WO2008016131A1 - Composé hétérocyclique à cycles fusionnés - Google Patents

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WO2008016131A1
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alkyl
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aromatic heterocyclic
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Osamu Uchikawa
Nozomu Sakai
Yoshito Terao
Hideo Suzuki
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an imidazopyridine compound having an inhibitory action on Apoptosis signal regulating kinase 1 (hereinafter sometimes abbreviated as "ASK1”) and useful as a therapeutic agent for diabetes, inflammatory diseases, and the like. It relates to imidazopyridazine compounds.
  • Mitogen-activated protein (MAP) kinase cascade is activated by physicochemical stress and inflammatory site force-in such as tumor necrosis factor-1a (TNF-a) and interleukin-1 (IL-1).
  • a signal transduction mechanism that activates activated MAP kinase kinase kinase (MAPKKK) force S, MAP kinase kinase (MAPKK), and MAP kinase (MAPK) sequentially. , Differentiation and death (apoptosis).
  • JN c-Jun N-terminal kinase
  • p38 MAP kinase
  • JNK and p38 are activated by MAPKKs MKK4 / MKK7 and MKK3 / MKK6, respectively. These MAPKKs are activated by MAPKKK called Apoptosis signal regulating kinase 1 (AS 1) (see, for example, Science, 275: 90-94 (1997)).
  • MAPKKK has many other reported forces besides ASK1 ASK1 is characterized by its ability to induce apoptosis in cells through signaling through activation of JNK and / or p38. Recently, it has been suggested that activation of ASK1 is also involved in cell differentiation such as keratinocyte differentiation and neurite outgrowth of PC 12 cells. ASK1 plays an important role not only in apoptosis but also in cell fate control It is becoming clear.
  • ASK1 is an important molecule that determines the subsequent fate of cells, it is considered that various factors are involved in its activation / inactivation and it is under complex control.
  • rotein phosphatase 5 PP5
  • thioredoxin a redox regulator, binds constitutively to the N-terminal domain of ASK1 and acts as an activation inhibitor of ASK1 when there is no oxidative stress.
  • ASK1 occurs (for example, see EMBO Journal, 17: 2 596-2606 (1998)), and 14_3_3 protein inhibits its activation by binding to the C-terminal domain of ASK1 (for example, Proceedings of National Academy of Sciences, USA, 96: 8511-8515 (1999)).
  • ASK1 knockout mice when cells of ASK1 knockout (KO) mice were treated with an endoplasmic reticulum stress inducer, apoptosis was significantly suppressed compared to cells of wild-type mice, and the KO mouse cells were treated with LPS.
  • ASK1 When stimulated, ASK1 is closely associated with endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and cytoforce-in chemokine production, since production of cytokinin-chemokine is significantly suppressed compared to wild-type mouse cells. Therefore, ASK1 inhibitors such as thioredoxin and 14-3-3 protein, ASK1 dominant negative mutants, ASK1 antisense oligonucleotides, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, polyglutamine diseases. It has been suggested to be effective in the prevention and treatment of endoplasmic reticulum stress-related and immune diseases (eg, WO 02/38179 and national See Japanese brochure Publication No. 03/00826).
  • Non-Patent Document 1 describes the following formulas (A), (B) and (C).
  • Patent Document 1 includes the following formula:
  • R is a force representing a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, or the like, or a general formula
  • X represents O or S; R represents a hydrogen atom or lower alkyl; R represents a hydrogen atom;
  • alkyl group monosubstituted with alkyl, an amino group disubstituted with lower alkyl, a cycloalkylamino, a lower alkoxy, a lower alkylthio, an aryloxy, an arylthio, a heteroaryloxy, and a heteroarylthio.
  • R represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, phenyl, naphthyl, phenoxy, naphthyloxy, nitro, amino, or a general formula
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/103991 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Pat. No. 3,701,780 specification
  • Non-Patent Document 1 Dopovidi Natsional'noi Akademii Nauk Ukraini (2005), (4), 128-133 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound having an ASK1 inhibitory action and useful as a pharmaceutical agent such as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, inflammatory diseases and the like.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) has an ASK1 inhibitory action that is excellent unexpectedly, and further has a medicinal property such as stability.
  • the present invention has also been found to be an excellent and safe physical agent, and the present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention provides:
  • Ring A represents a ring that may be further substituted
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 4 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 6 represents a hydrogen atom or a substituent
  • R 6 is an optionally substituted 2-piperidinyl] compound (where N imidazo [1,2-a] pyridine 2 iru 4-methyl-benzamide, N —Excluding imidazo [1, 2—a] pyridine-2 ilbenzamide and N— (7-methylimidazo [1,2—a] pyridine-2-yl) monobenzamide) or salts thereof (hereinafter “compounds”) (1) "may be abbreviated));
  • Z is a hydrogen atom, or C 1, optionally substituted by 1 to 3 hydroxy
  • a medicament comprising the compound according to [1] above or a prodrug thereof;
  • [17] A method for the prevention and treatment of diabetes and / or inflammatory diseases, comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] to a mammal.
  • [18] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and / or inflammatory disease;
  • the compound of the present invention has an excellent ASK1 inhibitory activity, and is useful as a pharmaceutical agent for prophylactic / therapeutic agents for diabetes, inflammatory diseases and the like.
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, an fluorine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • C alkylenedioxy means methylenedioxy unless otherwise specified.
  • c alkyl means, unless otherwise specified, methyl, ethyl, propyl,
  • C alkoxy in the present specification means methoxy, ethoxy,
  • C alkoxy carbonyl in the present specification means methoxycarbon.
  • Noreboninore Noreboninore, ethoxycanoleponinole, propoxycanoleponinole, tertbutoxynoreponinore, etc.
  • C alkyl carbonyl in this specification refers to acetyl
  • R 4 , R 5 , R 6 and z are the same or different and each represents a hydrogen atom or a substituent.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” include C
  • C alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • C alkenyl includes, for example, etul, 1-propenyl, 2-propenyl, 2
  • C Alkynyl includes, for example, Etul, 1 Probule, 2-Probule, 1
  • C cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl.
  • C cycloalkenyl examples include 2 cyclopentene 1-yl, 3 cyclo
  • Cycloalkadienyl includes, for example, 2,4-cyclopentagen-1-yl
  • nyl each may be condensed with a benzene ring.
  • condensed ring groups include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • Examples of the C aryl include phenyl, naphthyl, anthrinole, phenanthryl,
  • Examples include cenaphthylenyl and biphenylyl.
  • C aralkyl includes, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenyl.
  • C aryl alkenyl examples include styryl and the like.
  • C cycloalkyl C alkyl includes, for example, cyclohexylmethyl and the like.
  • Aromatic heterocyclic groups e.g., phenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, Pyrazol, quinolyl, indolyl, pyrimigel, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl;
  • Non-aromatic heterocyclic groups e.g., tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazil
  • Dioxolyl dioxolanyl, 1,3-dihydro-2-benzofuranyl, thiazolidinole, oxoxadiazolyl
  • Aromatic heterocyclic group e.g., cenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl
  • Ninole eg, Cenylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Oxazolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl, Oxadiazolylcarbonyl, Pyrazolcarbonyl, Quinolinolecanenoporinole, In Drill carbonyl, imidazolyl carbonyl, pyrazolyl carbonyl, thiadiazolyl carbonyl, isoxazolyl carbonyl),
  • aromatic heterocycle rubamoyl eg, cherylcarbamoyl, furyl rubamoinole, pyridylcarbamoyl, oxazolylcarbamoyl, thiazolylcarbamoyl, tetazolylcarbamoyl, oxadiazolylcarbamoyl, pyrajurcarbamoyl, quino Linolecaneno moinole, indolyl rubermoyl, imidazolylcarbamoyl, pyrazolylcarbamoyl, thiadiazolylcarbamoyl, isoxazolylcarbamoinole),
  • aromatic heterocycle rubamoyl eg, cherylcarbamoyl, furyl rubamoinole, pyridylcarbamoyl, oxazolylcarbamoyl, thiazolylcarbamoyl,
  • C aralkyl kills rubamoyl (eg, benzylcarbamoinole),
  • Aromatic heterocyclic groups e.g., chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrajur, quinolyl, indolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl
  • Aromatic heterocycle C alkyl eg, furfuryl
  • Canolevamoyl optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from:
  • C alkyl carbonyloxy eg, acetyloxy, tert butyl carbonate
  • C alkylsulfier eg, methylsulfier
  • Non-aromatic heterocyclic monocarbonyl eg, tetrahydrofurylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholini
  • Norecanoreponinore Norecanoreponinore, Piperidininorecanoleponinore, Pyrrolidinorecanoleponinore, Piperazunore force Nobonyl, Dioxolylcarbonyl, Dioxolanylcarbonyl, 1, 3 Dihydro-2 benzofuranorecanol Reponinore, thiazolidininorecanoleponore);
  • each substituent may be the same or different.
  • Methyl) aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 (eg, chenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazol, quinolyl, indolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, isoxazolyl) ,and
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, piperidinated tetrahydrobiranyl
  • each substituent may be the same or different.
  • Heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group Is mentioned.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include these 4 to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic heterocyclic rings containing 1 to 2 nitrogen atoms (e.g., Pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), 5-membered aromatic heterocycles containing one sulfur atom (eg, thiophene), or groups in which 1 or 2 benzene rings are condensed. It is done.
  • aromatic heterocyclic group As preferable examples of the aromatic heterocyclic group,
  • Furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • Cenyl eg, 2 Chenyl, 3 Chenyl
  • Pyridyl eg, 2 Pyridinore, 3 Pyridinole, 4 Pyridyl
  • Pyrimidinyl eg, 2 Pyrimidinyl, 4 Pyrimidininole, 5-Pyrimidininore
  • Pyridazininole series 3-pyridazinole, 4-pyridazinyl
  • pyrajur eg, 2-pyrazur
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolinole, 2-pyrrolinole, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolinore, 2-imidazolinore
  • 4-imidazolinole eg, 5 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4 pyrazolyl
  • Quinolyl eg, 2 quinolinol, 3 quinolyl, 4-quinolinol, 6 quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3 isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2 quinazolyl, 4 quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2 quinoxalyl, 6 quinoxalyl
  • benzofuranyl eg , 2 benzofuranyl, 3 benzofuraninore, 4-benzofuraninore, 5-benzofuraninore, 6-benzofuraninore, 7-benzofurinole
  • benzoceninore eg, 2 benzofurinole, 3 benzofurinole
  • ben Zoxazolinole eg, 2 Benzoxazolyl
  • Benzisoxazolinole eg, 7 Benzisoxazolinole
  • Benzothiazolinole eg, 2-
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5 or 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • fused non-aromatic heterocyclic group examples include these 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • Heterocycles eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidin
  • 5-membered aromatic or non-aromatic heterocycles containing one sulfur atom eg, thiophene or benzene ring
  • One or two condensed groups may be mentioned.
  • Pyrrolidinyl eg, 1 pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • piperidinyl eg, piperidinylated 2 piperidinyl, 3 piperidinyl, 4-piperidinyl
  • homopiperidinyl eg, homopiperidino, 2 homopiperidinyl, 3 homopiperidinyl, 4 homopiperidinyl
  • tetrahydropyridino Les 1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine 1-inore
  • monoreforinole ⁇ , morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazi Nil, 2 piperazil, 3 piperazil
  • hexamethyleneimine eg, 1-hexamethyleneimine
  • oxazolidinyl eg, oxazolidin-2-yl
  • thiazolidinyl eg, thi
  • 1,1-dioxide tetrahydrothiopyran-4-yl 1,1-dioxide tetrahydrothiopyran-4-yl
  • tetrahydrofuryl eg, tetrahydrofuran-1 yl, tetrahydrofuran 1-2-yl
  • virazolidinyl eg, virazolidin 1-yl, virazolidin 1-yl) 3-yl
  • virazolinyl eg, pyrazoline 1-yl
  • tetrahydropyrimidinyl eg, tetrahydropyrimidine 1-yl
  • dihydrotriazolyl eg, 2, 3-dihydro-1H-1, 2 , 3—Trizo, 1-nore 1-inore
  • Tetrahydrotrizo Linole ( ⁇ , 2, 3, 4, 5 Tetrahydro- 1H— 1, 2, 3 Triazole 1--yl
  • Dihydroindolyl eg, 2,3-dihydro-1H-indole-1-yl
  • dihydroisoindolyl eg, 1,3 dihydro-1-2isoindole-1-yl
  • dihydrobenzofuranyl eg, 2) , 3 dihydro-1 benzofuran-5 yl
  • dihydrobenzodioxyl eg 2, 3 dihydro-1, 4 benzodioxyl
  • dihydrobenzodioxepinyl eg 3, 4 -Dihydro-2H—1,5 benzodioxepinyl
  • tetrahydrobenzofuranyl eg, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl
  • chromenyl eg, 4 ⁇ -chromene —2 , 2 ⁇ ⁇ chromene 3 yl, 2 ⁇ chromene 7 gil
  • dihydroquinolinole ⁇
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” is a substitutable position.
  • substituents include C cycloalkyl as exemplified as the “hydrocarbon group” in the above-mentioned “substituted! /, May! /, Hydrocarbon group”.
  • substituents examples include! /, May! /, And the like. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different! /, May! /.
  • Examples of the "optionally substituted hydroxy" include, for example, C alkyl, C alkenyl, C cycloanolenoquine, C cycloalkene, which may be substituted, respectively.
  • the above “optionally substituted hydroxy” includes C aryl (eg, 5-oxotetrahydrobenzoa) condensed with C cycloalkane optionally substituted with oxo.
  • the power s illustrated as s.
  • Examples of the "optionally substituted mercapto" include, for example, each substituted It may be substituted with a substituent selected from carbonyl, heterocyclic group and the like.
  • the power s illustrated as s.
  • Examples of the "optionally substituted amino" include C alkyl, C alkenyl, C cycloanolequinole, C cycloalkenyl each optionally substituted.
  • Examples of “3- 10 6- 14 7- 13 8-13 thrylalkenyl” include those exemplified as the above-mentioned “substituted! /, May / !, hydrocarbon group”.
  • substituent of the above-mentioned “substituted les, may! /, Amino”, the “substituted! /, May! /, Heterocyclic group” may be the “substituent” represented by R 1 or the like.
  • a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group e.g., pyrrolidine, pipette, etc.
  • Lysine is preferred.
  • Examples of the “acyl” exemplified as the “substituent” represented by R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6, and Z include, for example, the formulas: — COR a , —CO— OR a, mono SO R a, one SOR a, one CO- NR a, R b,, one SO- NR a, R b,, one SO- NR a, (CO R b '), - CS- NR a, R b' [ formula R a is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group Or the heterocyclic group which may be substituted is shown.
  • R a ′ represents a hydrogen atom, hydroxy, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R b ′ represents a hydrogen atom, substituted les, may! /, A hydrocarbon group or substituted! /, May! /, A heterocyclic group.
  • R a ′ and R b ′ form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom, and the like.
  • the "nitrogen-containing heterocycle" in “substituted! /, May-! /, Nitrogen-containing heterocycle” formed by R a 'and R b ' together with the adjacent nitrogen atom is, for example, a ring structure It may contain at least one nitrogen atom in addition to carbon atoms, and may contain 1! / And 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms! / ⁇ 7-membered nitrogen-containing heterocycle.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the like!
  • each substituent may be the same or different! /.
  • C cycloalkyl carbonyl eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentyl
  • Nore eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl
  • Noreboninore eg, Fuenoreoxy canoleponinore, Naftinoreoxycanoleponinore
  • Carbonyl eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, carboxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl;
  • C alkylsulfier eg, methylsulfiel
  • C aralkyl carbonyl eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl
  • Aromatic heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (for example, furylcarbonyl, cenylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolylcanenobonole, pyridinorecanoleponinole, pyra Junolecanoreponinore, Benzofuranorecanoleponinole, Benzocheninorecanoreponinore, Quinoxalininorecanoleponinore, Thiasiazolinolecanenopononiore, Isoxazolylcarbonyl);
  • substituents selected from: (for example, furylcarbonyl, cenylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, pyrazolylcanenobonole, pyridinorecanoleponinole, pyra Junolecanoreponinore, Benzofuranorecanoleponinole, Benzochenin
  • Sulfamoyl optionally substituted mono- or di-substituted with a substituent selected from (e.g. methyl
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl eg, tetrahydrofurylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholino norecanolepo
  • Ninore Piperidinorecanoleponinore, Pyrrolidinorecanoleponinore, Piperazunore force nobonyl, Dioxolylcarbonyl, Dioxolanylcarbonyl, 1,3 Dihydro-2 Benzofuranorecanoleponore , Thiazolidinino recanole poninore);
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl (preferably
  • R 1 is more preferably
  • C alkyl carbonyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy and aromatic heterocyclic groups (eg, imidazolyl) (eg, acetyl, pro
  • C alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, oxoxadiazolinyl
  • C alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl
  • C alkyl-sulfonyl eg, methylsulfonanol
  • halogen atoms eg, chlorine atoms
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl (preferably
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl (preferably, Substituted! /, May! /, C alkyl), substituted! /, May! /, C aryl, substituted
  • R 6 is more preferably
  • Halogen atoms eg, fluorine atoms
  • a C aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • Aromatic heterocyclic groups e.g., phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, triazolyl, Pyridyl, pyridazinyl, indolyl;
  • a C aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg phenyl),
  • (C) an aromatic heterocyclic group e.g., pyridyl, pyrimigel
  • (e) may be mono- or disubstituted with C alkyl carbonyl (eg, acetyl)
  • Non-aromatic heterocyclic groups e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, tetrahydropyridyl, piperazil, Rufolinole, thiomorpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisoindolinole, tet Lahydrobenzazepininole;
  • Aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 (eg, hydroxymethyl) (eg, imidazolyl)
  • an aromatic compound optionally substituted with 1 to 3 C alkyl (eg, methyl).
  • a unicyclic group eg, imidazolyl, pyrazolyl
  • a non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl
  • C alkoxy eg, methoxy
  • substituents selected from (A) a halogen atom (eg, fluorine atom) and (B) carboxyl.
  • C C cycloalkyl carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl,
  • (D) (1 ') may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) alkyl (eg, methyl) (specific example, trifluoromethyl), (2') halogen atoms (E.g.
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • alkyl eg, methyl
  • 2' halogen atoms
  • C aryl carbonyl eg, benzoyl
  • 1 to 3 substituents selected from 3-10 cycloalkyl eg, 1-cyanocyclopropyl
  • Non-aromatic heterocycles which may be substituted with groups carbonyl (eg pyrrolidinylcarbonyl)
  • a C aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, benzofuraninole
  • Optionally substituted non-aromatic heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, chromeninole
  • 1-6 alkyl eg, methinore
  • methinore specific example, methinore, trifluoromethyl
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • Aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, imidazolinole, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl
  • Aromatic heterocyclic group eg, pyridyl, imidazolyl
  • C cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • a non-aromatic compound optionally substituted by 1 to 3 C alkyls (e.g. methyl).
  • Heterocyclic group eg, pyrrolidinyl, piperidinyl
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C aryl group eg, phenyl
  • 5-oxotetrahydrobenzovanylene 5-oxotetrahydrobenzovanylene
  • Z is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C alkyl (preferably
  • Is an optionally substituted c alkyl more preferably a hydrogen atom, or 1
  • Examples of the "ring" of the “optionally substituted ring” represented by ring A include “alicyclic hydrocarbon”, “aromatic hydrocarbon”, “heterocycle” and the like. It is done.
  • alicyclic hydrocarbon examples include C cycloalkane, C cycloalkene,
  • C Cycloalkane includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopenta
  • Cycloalkene includes, for example, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene. Ten, cyclootaten and the like can be mentioned.
  • Cycloalkadiene includes, for example, 2, 4 cyclopentadiene, 2, 4
  • Examples include oral hexagen.
  • aromatic hydrocarbon a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon is used.
  • C is an aromatic hydrocarbon. Specifically, for example, benzene, sodium
  • Heterocycle includes aromatic and non-aromatic heterocycles.
  • the aromatic heterocycle includes, for example, 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic aromatic heterocycles and fused aromatic heterocycles.
  • condensed aromatic heterocycle examples include these 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycles and 5- or 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 2 nitrogen atoms (eg, pyrrole, Midazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene), a ring fused with 1 to 2 benzene rings, and the like.
  • nitrogen atoms eg, pyrrole, Midazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • a ring fused with 1 to 2 benzene rings and the like.
  • non-aromatic heterocycle examples include 4 to 7 members (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. 6-membered) monocyclic non-aromatic heterocycles and fused non-aromatic heterocycles.
  • condensed non-aromatic heterocycle examples include these 4 to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycles and 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycles containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • non-aromatic heterocyclic ring As a suitable example of a non-aromatic heterocyclic ring,
  • R 1 group In addition to the group represented by the above and R 1 group, it may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the C cycloalkyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” and the like! /, May! / ⁇ ⁇
  • each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon beam (preferably benzene), or an optionally substituted 5-membered aromatic heterocyclic beam, preferably furan, thiophene. , Isoxazole).
  • aromatic hydrocarbon beam preferably benzene
  • 5-membered aromatic heterocyclic beam preferably furan, thiophene. , Isoxazole
  • Z and R 6 combine to form together with the carbon atom to which they are attached.
  • the “ring” of “V, ring” includes a vinylene structure in the ring among those exemplified as “ring” of “further substituted! /, May! /, Ring” in ring A. Things.
  • Such rings include those exemplified as “alicyclic hydrocarbons” or “aromatic hydrocarbons” (eg, benzene);
  • Monocyclic formulas such as tetrahydropyridine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, di-xantole, di-xoxolan, dihydric xixiazole, pyran, thiopyran, virazolidine, pyrazoline, tetrahydric oral pyrimidine, dihydrofuran (e.g.
  • Non-aromatic heterocycles dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzofuran, dihydrobenzodioxin, dihydrobenzodioxepin, tetrahydrobenzozofuran, chromene, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydro Condensed non-aromatic heterocycles such as benzozepine;
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” is preferably benzene, dihydrofuran or imidazolone.
  • the "ring" in the “optionally substituted ring” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include C cycloalkyl exemplified as the “hydrocarbon group” of the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • substituents examples include C alkyl.
  • each substituent may be the same or different.
  • An aromatic hydrocarbon preferably benzene
  • a heterocyclic ring preferably dihydrofuran, imidazolone
  • Ring A is an aromatic hydrocarbon (preferably benzene) or an aromatic heterocycle (preferably furan, thiophene, isoxazolinole, pyridine);
  • R 1 is
  • C alkyl carbonyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy and aromatic heterocyclic groups (eg, imidazolyl) (eg, acetyl, pro
  • Alkyl is 1! /, And has 3! /, May! /, Substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, dioxolyl) C alkyl (e.g. methyl, ethyl)
  • non-aromatic heterocyclic groups e.g, dioxolyl
  • C alkyl e.g. methyl, ethyl
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • di-C alkylphosphorinole eg, jetylphosphoryl
  • Non-aromatic heterocyclic group eg, oxoxadiazolyl
  • C alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl
  • aromatic heterocyclic groups eg, pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl
  • C alkyl-sulfonyl eg, methylsulfonanol
  • halogen atoms eg, chlorine atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, C alkyl (eg, methyl), or halogen atom (eg, bromine atom)
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Halogen atoms eg, fluorine atoms

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Description

明 細 書
縮合複素環化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 Apoptosis signal regulating kinase 1 (以下、「ASK1」と略記することがあ る）阻害作用を有し、糖尿病、炎症性疾患等の治療剤として有用なイミダゾピリジン化 合物およびイミダゾピリダジン化合物に関する。
発明の背景
[0002] Mitogen-activated protein (MAP)キナーゼカスケードは物理化学的ストレスや腫瘍 壊死因子一 a (TNF- a )、インターロイキン一 1 (IL-1)などの炎症性サイト力インによ つて活十生化された MAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAPKKK)力 S、 MAPキナーゼキ ナーゼ（MAPKK)、 MAPキナーゼ（MAPK)を逐次的に活性化するシグナル伝達機構 であり、細胞はこれらの刺激に応じて、生存、増殖、分化、死（アポトーシス）などの表 現型を示す。 c-Jun N- terminal kinase (JN )および p38 MAP kinase (p38)は、アポト 一シスを誘導するシグナル伝達経路の一部を担う MAPKとして知られて!/、る（例えば 、 Science, 270: 1326 (1995)参照）。
[0003] JNKおよび p38は、 MAPKKである MKK4/MKK7および MKK3/MKK6によってそれぞ れ活性化される。これらの MAPKKは、 Apoptosis signal regulating kinase 1 (AS 1)と 呼ばれる MAPKKKによって活性化される（例えば、 Science, 275: 90-94 (1997)参照） 。 MAPKKKは、 ASK1以外にも多数報告されている力 ASK1は、 JNKおよび/または p 38の活性化を介したシグナル伝達を通じて、細胞にアポトーシスを誘導する能力を 有することにより特徴づけられる。最近、 ASK1の活性化がケラチノサイトの分化や PC 12細胞の神経突起伸長などの細胞分化にも関与することが示唆されており、 ASK1は アポトーシスに限らず細胞の運命のコントロールに重要な役割を果たしていることが 明らかになってきている。
[0004] このように、 ASK1は細胞の以後の運命を左右する重要な分子であるが故に、その 活性化/不活性化には様々な因子が関与し、複雑な制御を受けていると考えられる 。例えば、 rotein phosphatase 5 (PP5)は H 0刺激下で ASK1に直接結合し、スレオ ニンを脱リン酸化することで活性化された ASK1を不活性状態に戻すと考えられてい る（例えば、 EMBO Journal, 20: 6028-6036 (2001)参照）。また、レドックス制御因子で あるチォレドキシンは、酸化ストレスのないときには ASK1の N末端側ドメインと恒常的 に結合して ASK1の活性化インヒビターとして働いており、酸化ストレスを与えると ASK 1から離れ、それにより ASK1の活性化が起こることや（例えば、 EMBO Journal, 17: 2 596-2606 (1998)参照）、 14_3_3蛋白質は ASK1の C末端側ドメインに結合することに よりその活性化を阻害すること（例えば、 Proceedings of National Academy of Science s， USA, 96: 8511-8515 (1999)参照）なども報告されている。
[0005] 一方、 ASK1ノックアウト（KO)マウスの細胞を小胞体ストレス誘発剤で処理すると、 野生型マウスの細胞に比べてアポトーシスが有意に抑制されること、また、該 KOマウ ス細胞を LPSで刺激すると、野生型マウス細胞に比べてサイト力イン 'ケモカインの産 生が有意に抑制されることから、 ASK1は小胞体ストレスによるアポトーシス誘導およ びサイト力イン 'ケモカイン産生と密接に関連しており、従って、上記のチォレドキシン や 14-3-3蛋白質等の ASK1阻害物質や、 ASK1ドミナントネガティブ変異体、 ASK1ァ ンチセンスオリゴヌクレオチドなどは、神経変性疾患（例、ポリグルタミン病等）などの 小胞体ストレス関連疾患および免疫疾患の予防'治療に有効であることが示唆されて いる（例えば、国際公開第 02/38179号パンフレットおよび国際公開第 03/00826号パ ンフレット参照）。
[0006] また、 ASK1ノックアウトマウスを用いた病態モデルの研究において、 ASK1ノックァゥ トマウスにストレプトゾシンを投与して作製した糖尿病モデルでは、同様に処置した野 生型マウスに比べて神経障害の進行が抑制されること、 ASK1ノックアウトマウスでは、 野生型マウスに比べて高脂肪食下での血糖値上昇が有意に抑制されること、並びに 糖尿病性腎症モデル（db/db)マウスでは、正常マウスに比べて腎臓での ASK1発現 量が増大していること、さらには、 ASK1ノックアウトマウスをタバコ煙に曝露させて作製 した慢性閉塞性肺疾患（COPD)モデルでは、同様に処置した野生型マウスに比べて 肺における炎症性変化が抑制され、さらに野生型マウスをタバコ煙に曝露することに よって、肺における活性化 ASK1の発現量が増大していることが報告されている（例え ば、国際公開第 2005/103288号パンフレット参照）。これらの結果は、 ASK1が糖尿病 およびその合併症ならびに COPDの発症.進行に深く関与しており、 ASK1の発現もし くは活性を阻害することは、糖尿病およびその合併症ならびに COPDのような炎症性 疾患の予防および治療に有効であることを示すものである。
[0007] 一方、イミダゾピリジン化合物としては、非特許文献 1に下記式 (A)、 (B)および (C )
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] [式中、 Meはメチルを、 Phはフエニルを表す]で表される化合物が記載され;
特許文献 1には、下記式
[0010] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0011] [式中、 Meはメチルを、 nPrは n—プロピルを、 Phはフエニルを表す]で表される化合 物が記載されている。
また特許文献 2では、下記一般式
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0013] [式中、 Rは 5または 6員の単環性芳香族複素環などを示す力、、または一般式
[0014] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0015] (式中、 Xは、 Oまたは Sを示し； Rは、水素原子、低級アルキルを示し； Rは、水素原
2 3 子、 C ァノレキル、シクロアルキル、ァリーノレ、ァラノレキル、ヘテロァリール、低級ァ
1 -8
ルキルでモノ置換されたァミノ、低級アルキルでジ置換されたァミノ、シクロアルキル ァミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ァリールォキシ、ァリールチオ、ヘテロァ リールォキシ、ヘテロァリールチオを示す。）を示し；
Rは、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フエニル、ナ フチル、フエノキシ、ナフチルォキシ、ニトロ、アミノを示す力、、または一般式
[0016] [化 5]
Figure imgf000006_0003
(X、 R、 Rは、上記と同義である。）を示す。 ]で表される化合物が、駆虫剤、防カビ
2 3
剤として有用であることが記載されている。
しかし、上記の文献には、イミダゾピリジン誘導体が ASK1阻害作用を有することは 開示されていない。
特許文献 1：国際公開第 2004/103991号パンフレット
特許文献 2：米国特許第 3701780号明細書
非特許文献 1 : Dopovidi Natsional'noi Akademii Nauk Ukraini (2005)，（4)， 128-133 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0018] 本発明は、 ASK1阻害作用を有し、糖尿病、炎症性疾患等の予防 ·治療剤等の医 薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0019] 本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式 (I)で表される化合物が、予 想外にも優れた ASK1阻害作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性におい ても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知 見に基づいて本発明を完成した。
[0020] 即ち、本発明は、
[1]式 (I) :
[0021] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0022] [式中、
環 Aは、さらに置換されていてもよい環を；
R1は、水素原子または置換基を；
R2は、水素原子または置換基を；
R3は、水素原子または置換基を；
R4は、水素原子または置換基を；
R5は、水素原子または置換基を；
R6は、水素原子または置換基を；
Xは、 =N—または = C (Z)—（Zは、水素原子または置換基を示す）を示し；
Xが = C (Z)—である場合、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置 換されてレ、てもよ!/、環を形成してもよレ、。 但し、 Xが = CH である場合、 R6は置換されていてもよい 2—ピペリジニルでない] で表される化合物（但し、 N イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィルー 4ーメチルーべ ンズアミド、 N—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィルーベンズアミドおよび N— (7— メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）一べンズアミドを除く。）またはその塩（ 以下、「化合物 (1)」と略称する場合がある）；
[2]Xが = C (Z) - (Zは、水素原子または置換基を示す）である上記 [1]記載の化合 物；
[3]Xが =N であり、環 Aがさらに置換基を有していてもよい芳香族炭化水素また は置換基を有していてもよい 5員の複素環である上記 [1]記載の化合物；
[4コ が、
(1)水素原子、
(2) (a)芳香族複素環基、
(b) (i) C アルキル、
1 -6
(ii)ヒドロキシおよび芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C アルキル カルボニル、
1 -6
(iii) C ァリール カルボニル、
6- 14
(iv) C アルキルースルホニル、および
1 -6
(V)芳香族複素環 カルボニル、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(c)シァノ、
(d)カルボキシル、
(e) C アルコキシ カルボニル、
1 -6
(f) N ヒドロキシカルバモイル、
(g) (i)シァ入（ii)ヒドロキシ、（iii)芳香族複素環基、および (iv)C アルキルを 1な!/、
1 - 6
し 3個有して!/、てもよ!/、非芳香族複素環基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換 されて!/、てもよ!/、C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル、
1 -6
(h)ハロゲン原子、
(0ジ c ァノレキノレホスホリノレ、 (j)ヒド、口キシ、ならびに
(k)非芳香族複素環基
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1-6
(3) (a) C アルコキシ カルボニル、および
1-6
(b)力ノレボキシノレ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル；
3-10
(4)芳香族複素環基；
(5) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ；
1-6
(6) (a) C アルキル、および
1-6
(b) C アルキルースルホニル
1-6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(7)シァノ;
(8)カルボキシル；
(9) C アルコキシ カルボニル；
1-6
(10) C アルキルースルホニル；
1-6
(11) (a) C アルキル、および
1-6
(b) C アルキル カルボニル
1-6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル;ある!/、は
(12)ハロゲン原子
である上記 [2]または [3]記載の化合物；
[5]R2が水素原子である上記 [2]または [3]記載の化合物；
[6]R3が水素原子、 C アルキルまたはハロゲン原子である上記 [2]または [3]記載
1-6
の化合物；
[7]R4が水素原子である上記 [2]または [3]記載の化合物；
[8]R5が水素原子である上記 [2]または [3]記載の化合物；
[9コ が、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ、 (b) C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、了 ノ、および
1-6
(C)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1-6
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1-6
(b) 1な！/、し 3個のハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、C アルコキシ、
1-6
(c) C アルコキシ カルボニル、
1-6
(d) (i)C アルキル、および
1-6
(ii) C アルキル カルボニル
1-6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(e) C アルキルースルホニル、
1-6
(f)シァノ、ならびに
(g) C アルキレンジォキシ
1-3
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール；
6-14
(4) (a) (i)非芳香族複素環基で置換されていてもよいヒドロキシ、および
(ii)シァノ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1-6
(b) C ァリール、
6-14
(c)芳香族複素環基、
(d) C アルコキシ、ならびに
1-6
(e)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基；
(5) (a) (i) C ァリール、
6-14
(ii)芳香族複素環基、および
(iii) C アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ
1-6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1-6
(b) C アルコキシ、およびノヽロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置
1-6
換されて！/、てもよ！/、C ァリール、
6-14
(c)芳香族複素環基、 (d)ヒドロキシ、
(e) C アルキル カルボニルでモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、
1 -6
(f)力ノレボキシノレ、
(g) C ァラルキルでモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル、
7- 13
(h) C アルキルースルホニル、ならびに
1 -6
(0 c ァリールースルホニル
6- 14
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基； (6) (a) (i) (A)ハロゲン原子、
(B) C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、および
1 - 6
(C) 1な！/、し 3個のヒドロキシで置換されて！/、てもよ！/、C アルキルで 1な！/ヽ
1 -6
し 3個置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(ii) lな!/、し 3個の C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、
1 -6
(iii)非芳香族複素環基、
(iv) (A)ハロゲン原子および (B)カルボキシルから選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C アルコキシ、
1 -6
(V) (A) C アルキル、
1 -6
(B) C アルキル カルボニル、
1 - 6
(C) C シクロアルキル カルボニル、
3— 10
(D) (1 ' )1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル
1 -6
、（2' )ハロゲン原子、および、（3' )1ないし 3個のシァノで置換されていてもよい C
3— 10 シクロアルキルから選ばれる 1なレ、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリ
6- 14 一ノレ一力ノレボニノレ、ならびに
(E) 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環一力
1 - 6
ノレボ: ^ノレ
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(vi)力ノレボキシノレ、ならびに
(vii) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され てレ、てもよ!/、非芳香族複素環 カルボニル
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール、
6 - 14
(b) (i) C アルキル、
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル、および
1 -6
(iii)力ノレボキシノレ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、ならび に
(c) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -6
てもよい非芳香族複素環基
から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ；
(7) (a) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 -6
(ii) C ァリーノレ、および
6- 14
(iii)芳香族複素環基
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、 で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト；
(8) (a) (i)芳香族複素環基、
(ii)ヒドロキシ、
(iii) C アルコキシ、および
1 -6
(iv) C アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(b) C シクロアルキル、
3 - 10
(c) C ァラルキル、ならびに
7- 13
(d) 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環基
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(9)シァノ;
(10) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル カルボニル；
1 -6
(11)ハロゲン原子；あるいは
(12)ォキソで置換されていてもよい C シクロアルカンと縮合した C ァリールで 置換されたヒドロキシである上記 [2]または [3]記載の化合物；
[10]Zが、水素原子、または 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルキルである力、、あるいは、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、そ れぞれ 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい、芳香族炭化水素または
1 -6
複素環を形成する上記 [2]記載の化合物；
[11]
下記化合物またはその塩。
4— tert ブチル N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ベンズアミド、
4— tert ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン一 2—ィノレ]ベンズアミド、
6 -tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィル]ニコチンアミド、
4一（2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド、
4 -tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾーノレ 4 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド、
4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） -N- [6 - (1H—イミダゾールー 1ーィノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド、
4 -tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィル]ベンズアミド。
[ 12]上記 [ 1 ]記載の化合物のプロドラッグ；
[13]上記 [1]記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬；
[14]ASK1阻害剤である上記 [13]記載の医薬；
[ 15]糖尿病の予防または治療剤である、上記 [ 13]記載の医薬；
[16]炎症性疾患の予防または治療剤である、上記 [ 13]記載の医薬；
[17]哺乳動物に対し上記 [1]記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与 することを特徴とする糖尿病および/または炎症性疾患の予防'治療方法。 [ 18]糖尿病および/または炎症性疾患の予防 ·治療剤を製造するための上記 [ 1 ] 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；等に関する。
発明の効果
[0023] 本発明の化合物は、優れた ASK1阻害活性を有し、糖尿病、炎症性疾患等の予防 •治療剤等の医薬として有用である。
発明の詳細な説明
[0024] 本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C アルキレンジォキシ」は、特に断りのない限り、メチレンジォキ
1 - 3
シ、エチレンジォキシ等を意味する。
本明細書中の「c アルキル」は、特に断りのない限り、メチル、ェチル、プロピル、
1 -6
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペン チノレ、ネオペンチル、 tert ペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシノレ 、 1 , 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3, 3—ジメチルブチル、 2—ェチ ルブチル等を意味する。
本明細書中の「C アルコキシ」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロボ
1 -6
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ等を意 味する。
本明細書中の「C アルコキシ カルボニル」は、特に断りのない限り、メトキシカ
1 -6
ノレボニノレ、エトキシカノレポニノレ、プロポキシカノレポニノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ等 を意味する。
本明細書中の「C アルキル カルボニル」は、特に断りのない限り、ァセチル、プ
1 -6
ロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、ペンタノィル、イソペンタノィル、へキサノィル 等を意味する。
[0025] 以下、式 (I)で用いられる各記号の定義について詳述する。
Figure imgf000014_0001
R4、 R5、 R6および zは同一または異なって、それぞれ水素原子または 置換基を示す。
Figure imgf000014_0002
R4、 R5、 R6および zで示される「置換基」としては、「置換されていても よい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロ キシ」、 「置換されていてもよいメルカプト」、 「置換されていてもよいァミノ」、 「シァノ」、 「ニトロ」、 「ァシル」、 「ハロゲン原子」等が挙げられる。
[0026] 前記「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、 C
1 10 ァノレキノレ、 C アルケニル、 C アルキニル、 C シクロアルキル、 C シクロア
2— 10 2— 10 3— 10 3— 10 ノレケニノレ、 C シクロアルカジエニル、 C ァリール、 C ァラノレキノレ、 C ァリ
4- 10 6- 14 7 - 13 8—13 ールァルケニル、 c シクロアルキル C アルキル等が挙げられる。
3— 10 1 -6
[0027] ここで、 C アルキルとしては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、
1 10
ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチル、 tert ペンチル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメ チルブチル、 2, 2 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2 ェチルブチル、へ プチル、ォクチル、ノエル、デシル等が挙げられる。
C アルケニルとしては、例えば、ェテュル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 2
2— 10
ーメチルー 1 プロぺニル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 3 メチルー 2 ブテュル、 1 ペンテュル、 2 ペンテュル、 3 ペンテュル、 4 ペンテュル、 4 ーメチノレー 3—ペンテニノレ、 1一へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 1 - ヘプテュル、 1—オタテュル等が挙げられる。
C アルキニルとしては、例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2—プロビュル、 1
2— 10
ブチュル、 2 ブチュル、 3 ブチュル、 1 ペンチュル、 2 ペンチュル、 3 ペン チュル、 4 ペンチュル、 1一へキシュル、 2 へキシュル、 3 へキシュル、 4一へキ シェル、 5—へキシュル、 1 ヘプチュル、 1—オタチュル等が挙げられる。
[0028] C シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
3— 10
ノレ、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオタチル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、 ビシクロ [2· 2. 2]ォクチル、ビシクロ [3· 2. 1]ォクチル、ビシクロ [3· 2. 2]ノエル、 ビシクロ [3· 3. 1]ノニノレ、ビシクロ [4· 2. 1]ノニノレ、ビシクロ [4· 3. 1]デシノレ、ァダ マンチル等が挙げられる。
C シクロアルケニルとしては、例えば、 2 シクロペンテン一 1—ィル、 3 シクロ
3— 10
ペンテン一 1—ィル、 2 シクロへキセン一 1—ィル、 3 シクロへキセン一 1—ィル等 が挙げられる。
C シクロアルカジエニルとしては、例えば、 2, 4—シクロペンタジェン 1ーィル
4 10
、 2, 4 シクロへキサジェン 1 ィル、 2, 5 シクロへキサジェン 1ーィル等が挙 げられる。
上記の C シクロアルキル、 C シクロアルケニルおよび C シクロアルカジエ
3— 10 3— 10 4— 10 ニルは、それぞれベンゼン環と縮合していてもよぐこのような縮合環基としては、例 えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルォレニル等が挙げら れる。
[0029] C ァリールとしては、例えば、フエニル、ナフチル、アントリノレ、フエナントリル、ァ
6- 14
セナフチレニル、ビフエ二リル等が挙げられる。
C ァラルキルとしては、例えば、ベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ビフエ
7- 13
二リルメチル等が挙げられる。
C ァリールアルケニルとしては、例えば、スチリル等が挙げられる。
8- 13
C シクロアルキル C アルキルとしては、例えば、シクロへキシルメチル等が
3- 10 1 -6
挙げられる。
[0030] 前記「炭化水素基」として例示した、 C アルキル、 C アルケニルおよび C
1— 10 2- 10 2- 10 アルキニルは、置換可能な位置に 1な!/、し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、。
このような置換基としては、例えば、
(1) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 - 6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル (例
3— 10
、シクロプロピル、シクロへキシル）；
(2) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 - 6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ノレ、ナフチノレ) ；
(3) (a)ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C アルキル、
1 -6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、チ ェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、 ピラジュル、キノリル、インドリル、ピリミジェル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリ ル、イソキサゾリル）；
(4) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 - 6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、 テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピぺ ラジュル、ジォキソリル、ジォキソラニル、 1 , 3—ジヒドロー 2—ベンゾフラニル、チアゾ リジニノレ、ォキソォキサジァゾリル）；
(5) (a) (i) C アルコキシ、
1 -6
(ii) C ァリールォキシ（例、フエノキシ）、
6- 14
(iii)力ノレボキシノレ、
(iv) C アルコキシ
1 -6 一カルボニル、および
(V)ヒド、ロキシ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(b) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ）、
7- 13
(c) (0ヒドロキシ、および
(ii)芳香族複素環基 (例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル 、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ピラジュル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ビラ ゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル一カルボ二
1 -6
ル、
(d) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロぺ
3— 10
ンチノレカノレポニノレ、シクロへキシノレカノレポニノレ）、
(e) C アルコキシ カルボニル、
1 - 6
(f) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル（例、トリ
1 -6
フルォロメチル）、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール一カルボ二
6 - 14
ノレ（f列、ベンゾィノレ）、
(g) C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボ
7- 13
二ル）、
(h) 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環 カルボ
1 -6
二ノレ（例、チェニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ォキサゾリル カルボニル、チアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ォキサジァゾリルカルボ ニル、ピラジュルカルボニル、キノリノレカノレポ二ノレ、インドリルカルボニル、イミダゾリル カルボニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボ 二ル）、
(0芳香族複素環一力ルバモイル（例、チェ二ルカルバモイル、フリル力ルバモイ ノレ、ピリジルカルバモイル、ォキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、テト ラゾリルカルバモイル、ォキサジァゾリルカルバモイル、ピラジュルカルバモイル、キノ リノレカノレノ モイノレ、インドリル力ルバモイル、イミダゾリルカルバモイル、ピラゾリルカル バモイル、チアジアゾリルカルバモイル、イソキサゾリルカルバモイノレ）、
(j) c アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル
1 -6
)、
(k) C ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル、 1 ナフチルカル バモイル、 2—ナフチルカルバモイル）、
(1) C ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバモイノレ）、
7- 13
(m) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、イソ
1 -6
プロピノレスノレホニノレ）、
(n) C ァリールースルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、 1
6- 14
—ナフタレンスルホニル、 2—ナフタレンスルホニル）、ならびに
(0) C ァラルキル スルホニル（例、ベンジルスルホニノレ）、
7- 13
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(6)アミジノ;
(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル カルボニル；
1 -6
(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ カルボ二
1 -6
ル；
(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルスルホニル（例
1 -6
、メチルスルホニル）；
(10) (a) (i)ハロゲン原子、
(ii)シァノ、
(iii)ヒドロキシ、および
(iv)芳香族複素環基 (例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリ ル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ピラジュル、キノリル、インドリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(b) C ァリーノレ（例、フエ二ル）、
6- 14
(c) C ァラルキル（例、ベンジル）、ならびに
7- 13
(d)芳香族複素環 C アルキル (例、フルフリル）
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカノレバモイル；
(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルでモノまたは
1 -6
ジ置換されてレ、てもよレ、チォ力ルバモイル；
(12) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルでモノまたは ジ置換されてレ、てもよ!/、スルファモイル；
(13)カノレポキシノレ；
(14)ヒドロキシ;
(15) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d) C アルコキシ カルボニル
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ；
1 -6
(16) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルケニルォキシ（例、
2-6
エテュノレ才キシ）；
(17) C シクロアルキルォキシ（例、シクロへキシルォキシ）；
3— 10
(18) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ）；
7 - 13
(19) C ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ）；
6 - 14
(20) C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセチルォキシ、 tert ブチルカルボ二
1 -6
ル才キシ）；
(21)メルカプト;
(22) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルチオ（例、メチ
1 -6
ノレチ才、ェチノレチ才）；
(23) C ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
7 - 13
(24) C ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）；
6 - 14
(25)スノレホ；
(26)シァノ；
(27)アジド;
(28)ニトロ;
(29)ニトロソ;
(30)ハロゲン原子；
(31) C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル）；
1 -6
(32) C シクロアルキル C アルキルォキシ（例、シクロプロピルメチルォキシ）； 1-3 キ ヽ
(34) N ヒドロキシカルバモイル；
(35)モノまたはジ C アルキルホスホリル（例、ジェチルホスホリル）；
1-6
(36) C ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル）；
6-14
(37) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1-6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1-6
(d)ハロゲン原子
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環一カル ボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニ ノレカノレポニノレ、ピぺリジニノレカノレポニノレ、ピロリジニノレカノレポニノレ、ピぺラジュノレ力ノレ ボニル、ジォキソリルカルボニル、ジォキソラニルカルボニル、 1, 3 ジヒドロー 2 べ ンゾフラニノレカノレポ二ノレ、チアゾリジニノレカノレポ二ノレ) ；
等が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていても よい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、 C シクロアルキル、 C シクロアルケ
3-10 3-10
ニル、 C シクロアルカジエニル、 C ァリール、 C ァラノレキノレ、 C ァリーノレ
4-10 6-14 7-13 8— 13 アルケニルおよび c シクロアルキル C アルキルは、置換可能な位置に 1ない
3-10 1-6
し 3個の置換基を有して!/、てもよ!/、。
このような置換基としては、例えば、
(1)前記した C アルキル等が有して!/、てもよ!/、置換基として例示した基；
1-10
(2) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル、
(c)非芳香族複素環基 (例、ピペリジ入テトラヒドロビラニル)で置換されていても よいヒドロキシ、
(d) C アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、
1-6
(e) C ァリーノレ（ί列、フエニル）、
6-14
(f) C アルコキシ カルボニル、 (g) C アルキル カルボニルォキシ（例、ァセチルォキシ、 tert ブチルカル
1 - 6
ボニノレ才キシ）、
(h)力ルバモイル、
(i) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル（例、ヒドロキシ
1 - 6
メチル)で 1ないし 3個置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、チェニル、フリル、 ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ピラジュル、キノ リル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル）、および
(j)非芳香族複素環基 (例、ピペリジ入テトラヒドロビラニル）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1 - 6
(3) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシル、
(c) C アルコキシ カルボニル、および
1 -6
(d)力ルバモイル
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルケニル (例、ェテ
2 - 6
：=■ノレ、 1—プロぺ: ^ノレ) ；
(4) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 - 6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァラルキル (例、ベ
7 - 13
ンジル）；
等が挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていても よい。
前記「置換されてレ、てもよ!/、複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素 環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜 7員 (好ましくは 5または 6員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基 が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式芳 香族複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員の芳香族複素環 (例、ピ ロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、 1個の硫黄原子を 含む 5員の芳香族複素環 (例、チォフェン）、あるいはベンゼン環等とが 1ないし 2個 縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、 2 フリル、 3 フリル）、チェニル（例、 2 チェニル、 3 チェニル）、ピリ ジル（例、 2 ピリジノレ、 3 ピリジノレ、 4 ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 ピリミジニル 、 4 ピリミジニノレ、 5—ピリミジニノレ）、ピリダジニノレ 列、 3—ピリダジニノレ、 4ーピリダ ジニル）、ピラジュル（例、 2—ピラジュル）、ピロリル（例、 1 ピロリノレ、 2—ピロリノレ、 3 —ピロリル）、イミダゾリル（例、 1—イミダゾリノレ、 2—イミダゾリノレ、 4—イミダゾリノレ、 5 イミダゾリル）、ピラゾリル（例、 1 ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4 ピラゾリル）、チア ゾリル（例、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、イソチアゾリル（例、 3— イソチアゾリル、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリル）、ォキサゾリル（例、 2 ォキ サゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソォキサゾリル（例、 3—イソォキサ ゾリル、 4 イソォキサゾリル、 5 イソォキサゾリル）、ォキサジァゾリル（例、 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル、 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル）、チアジア ゾ'リノレ（ί列、 1 , 3, 4 チ ジ ゾ'一ノレ 2 ィノレ）、 卜リ ゾ 'リノレ（ί列、 1 , 2, 4 卜リ 一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル、 1 , 2, 3—トリァゾール一 1—ィル 、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 2 ィノレ、 1 , 2, 3 卜リ 、ノ'一ノレ 4ーィノレ）、テ卜ラ、ノ'リノレ（ 例、テトラゾールー 1 ィル、テトラゾールー 5—ィル）、トリアジニル（例、 1 , 2, 4—トリ ァジン— 5 ィル、 1 , 2, 4 トリアジン— 3 ィル、 1 , 2, 4 トリアジン— 6 ィル）等 の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、 2 キノリノレ、 3 キノリル、 4ーキノリノレ、 6 キノリル）、イソキノリル（例、 3 イソキノリル）、キナゾリル（例、 2 キナゾリル、 4 キナゾリル）、キノキサリル（例、 2 キノキサリル、 6 キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、 2 ベンゾフラニル、 3 べ ンゾフラニノレ、 4—ベンゾフラ二ノレ、 5—ベンゾフラ二ノレ、 6—ベンゾフラ二ノレ、 7—ベン ゾフラニノレ）、 ベンゾチェニノレ（例、 2 べンゾチェニノレ、 3 べンゾチェニノレ）、 ベン ズォキサゾリノレ（例、 2 べンズォキサゾリル）、ベンズイソォキサゾリノレ（例、 7 ベン ズイソォキサゾリノレ）、ベンゾチアゾリノレ（例、 2—べンゾチアゾリノレ）、ベンズイミダゾリ ノレ（例、ベンズイミダゾールー 1 ィル、ベンズイミダゾールー 2—ィル、ベンズイミダゾ ール一 5 ィル）、ベンゾトリアゾリノレ（例、 1H— 1 , 2, 3 ベンゾトリアゾール 5 ィ ノレ）、インドリル（例、インドールー 1 ィル、インドールー 2 ィル、インドーノレ 3 ィ ノレ、インドールー 5—ィル）、インダゾリル（例、 1H—インダゾールー 3—ィル）、ピロ口 ピラジュル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン一 2 ィル、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピ ラジン 6 ィル）、イミダゾピリジニル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジンー2 ィ ル、 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジンー2 ィル、 2H—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー3 —ィル）、イミダゾピラジュル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピラジン一 2 ィル）、ビラ ゾロピリジニル（例、 1H—ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン一 3—ィル）、ビラゾロチェ二ル（ 例、 2H ピラゾ口 [3, 4— b]チォフェン一 2 ィル）、ビラゾロトリアジニル（例、ピラゾ 口 [5, l -c] [l , 2, 4]トリァジン— 3 ィル)等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子 、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7員（ 好ましくは 5または 6員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基 が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら 4〜7員の単環式 非芳香族複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員の芳香族または非 芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジ ン）、 1個の硫黄原子を含む 5員の芳香族または非芳香族複素環 (例、チ才フェン 、 あるいはベンゼン環等とが 1ないし 2個縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、 1 ピロリジニル、 2—ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジ入 2 ピペリジニル、 3 ピペリジニノレ、 4ーピペリジニル）、ホモピペリジニル（例、ホモ ピペリジノ、 2 ホモピペリジニル、 3 ホモピペリジニル、 4 ホモピペリジニル）、テト ラヒドロピリジノレ 列、 1 , 2, 3, 6 テトラヒドロピリジン 1ーィノレ）、 モノレホリニノレ（ί列、 モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、 1ーピペラジ ニル、 2 ピぺラジュル、 3 ピぺラジュル）、へキサメチレンイミニル（例、へキサメチ レンイミン 1 ィル）、ォキサゾリジニル（例、ォキサゾリジンー2—ィル）、チアゾリジ ニル（例、チアゾリジンー2—ィル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジンー2—ィル、ィ ミダゾリジン 3 ィル）、ォキサゾリニル（例、ォキサゾリン 2 ィル）、チアゾリ二ル（ 例、チアゾリン— 2—ィル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン— 2—ィル、イミダゾリン— 3—ィル）、ジォキソリル（例、 1 , 3—ジォキソールー 4 ィル）、ジォキソラニル（例、 1 , 3 ジォキソラン一 4 ィル）、ジヒドロォキサジァゾリル（例、 4, 5 ジヒドロ一 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル）、 2 チォキソ 1 , 3 ォキサゾリジン 5 ィル、 ビラニル（例、 4—ビラ二ル）、テトラヒドロビラニル（例、 2 テトラヒドロビラニル、 3 テ トラヒドロビラニル、 4ーテトラヒドロビラ二ル）、チォピラニル（例、 4 チォピラエル）、 テトラヒドロチォピラニル（例、 2 テトラヒドロチォピラエル、 3 テトラヒドロチォビラ二 ル、 4ーテトラヒドロチォビラ二ル）、 1ーォキシドテトラヒドロチォピラニル（例、 1ーォキ
、 1 , 1—ジォキシドテトラヒドロチォピラン一 4—ィル）、テトラヒドロフリル (例、テトラヒド 口フラン一 3 ィル、テトラヒドロフラン一 2 ィル）、ビラゾリジニル（例、ビラゾリジン一 1 ィル、ビラゾリジン一 3—ィル）、ビラゾリニル（例、ピラゾリン一 1—ィル）、テトラヒド 口ピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン一 1—ィル）、ジヒドロトリァゾリル（例、 2, 3- ジヒドロー 1H— 1 , 2, 3—トリ ゾ、一ノレ 1ーィノレ）、テトラヒドロトリ ゾ、リノレ（ί列、 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ一 1H— 1 , 2, 3 トリァゾール一 1—ィル）、ォキソジヒドロォキサジ ァゾリノレ（例、 5 ォキソ 4, 5 ジヒドロ一 1 , 2, 4 ォキサジァゾール一 3 ィル） 等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、 2, 3—ジヒドロ一 1H—インドール一 1—ィル）、ジヒドロイソイン ドリル（例、 1 , 3 ジヒドロ一 2Η イソインドール一 2 ィル）、ジヒドロべンゾフラニル (例、 2, 3 ジヒドロー 1一べンゾフランー5 ィル）、ジヒドロベンゾジォキシュル（例、 2, 3 ジヒドロー 1 , 4 ベンゾジォキシュル）、ジヒドロべンゾジォキセピニル（例、 3, 4ージヒドロー 2H—1 , 5 ベンゾジォキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—ィル）、クロメニル（例、 4Η—クロメン —2 ィル、 2Η クロメン一 3 ィル、 2Η クロメン一 7 ィル）、ジヒドロキノリニノレ（ ί列、 1 , 2 ジヒドロキノリン 4ーィノレ）、テトラヒドロキノリニノレ（列、 1 , 2, 3, 4 テトラ ヒドロキノリン一 4 ィル）、ジヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 4— ィル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン一 4 ィル、 1 , 2, 3, 4 テトラヒドロイソキノリン 2 ィノレ）、ジヒドロフタラジュノレ（列、 1 , 4ージヒ ドロフタラジン一 4 ィル）、テトラヒドロベンゾァゼピニル（例、 2, 3, 4, 5 テトラヒドロ 1H ^ ^ンゾ [c]ァゼピン 1 ィル)等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
[0034] 前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に
1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「 置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアル
3- 10
キル等が有して!/、てもよ!/、置換基として例示したものが挙げられる。置換基が 2個以 上である場合、各置換基は同一でも異なって!/、てもよ!/、。
[0035] 前記「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、例えば、それぞれ置換されていて もよい、 C アルキル、 C アルケニル、 C シクロアノレキノレ、 C シクロアルケ
1 10 2— 10 3— 10 3— 10
ニル、 C ァリーノレ、 C ァラノレキノレ、 c ァリールアルケニル、 c アルキル
6- 14 7- 13 8- 13 1—6 カルボニル、複素環基等から選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシが挙 げられる。
[0036] さらに、前記「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、ォキソで置換されていても よい C シクロアルカンと縮合した C ァリール（例、 5—ォキソテトラヒドロベンゾァ
3— 10 6 - 14
ヌレン一 2—ィル）で置換されたヒドロキシを含む。
ここで、「それぞれ置換されていてもよい、 C アルキル、 C アルケニル、 C
1 10 2— 10 3— 10 シクロアルキル、 C シクロアルケニル、 C ァリール、 C ァラルキルおよび C
3- 10 6- 14 7- 13 8 ァリールァルケニル」としては、それぞれ前記「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」 13
として例示したあの力 s挙げられる。
[0037] 前記「置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ」の置換基としても「置換されて!/、てもよ!/ヽ複 素環基」としては、 R1などで示される「置換基」としての「置換されて!/、てもよ!/、複素環 基」として例示したもの力 S挙げられる。
[0038] 前記「置換されていてもよいメルカプト」としては、例えば、それぞれ置換されていて カルボニル、複素環基等から選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/ げられる。
ここで、「それぞれ置換されていてもよい、 C アルキル、 C アルケニル、 C
1 10 2— 10 3— 10 シクロアルキル、 C シクロアルケニル、 C ァリール、 C ァラルキルおよび C
3- 10 6- 14 7- 13 8 ァリールァルケニル」としては、それぞれ前記「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」 13
として例示したあの力 s挙げられる。
[0039] 前記「置換されて!/、てもよ!/、メルカプト」の置換基としても「置換されて!/、てもよ!/ヽ複 素環基」としては、 R1などで示される「置換基」としての「置換されて!/、てもよ!/、複素環 基」として例示したもの力 S挙げられる。
[0040] 前記「置換されていてもよいァミノ」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよ い、 C アルキル、 C アルケニル、 C シクロアノレキノレ、 C シクロアルケニル
1 10 2— 10 3— 10 3— 10
、 C ァリール、 C ァラルキル、 C ァリールアルケニルおよび複素環基；なら
6- 14 7 - 13 8- 13
びにァシル等から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァミノが挙 げられる。
ここで、「それぞれ置換されていてもよい C アルキル、 C アルケニル、 C
1— 10 2- 10 3- 10 シクロアルキル、 C シクロアルケニル、 C ァリール、 C ァラノレキノレ、 C ァ
3- 10 6- 14 7- 13 8— 13 リールァルケニル」としては、それぞれ前記「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」とし て例示したものが挙げられる。
前記「置換されてレ、てもよ!/、ァミノ」の置換基としても「置換されて!/、てもよ!/、複素環 基」としては、 R1などで示される「置換基」としての「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」 が挙げられ、なかでも、置換されていてもよい 5または 6員の非芳香族複素環基 (例、 ピロリジン、ピぺリジン）が好ましい。
[0041]
Figure imgf000027_0001
R2、 R3、 R4、 R5、 R6および Zで示 される「置換基」として例示した「ァシル」としては、例えば、式：— CORa、—CO— OR a、 一 SO Ra、 一 SORa、 一 CO— NRa， Rb， 、 一 SO— NRa， Rb， 、 一 SO— NRa， (CO Rb ' )、—CS— NRa， Rb' [式中、 Raは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す。 Ra'は、水素原子、ヒドロキシ、置換さ れていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 Rb'は、水 素原子、置換されてレ、てもよ!/、炭化水素基または置換されて!/、てもよ!/、複素環基を 示す。あるいは Ra'および Rb'は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含 窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。
Ra、 Ra'または Rb'で示される「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」および「置換され て!/、てもよ!/、複素環基」としては、それぞれ R1などで示される「置換基」として例示し た「置換されて!/、てもよ!/、炭化水素基」および「置換されて!/、てもよ!/、複素環基」と同 様のものが挙げられる。
[0042] Ra'および Rb'が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されて!/、てもよ!/、含窒素 複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以 外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1な!/、し 2個含有して!/、てもよい 5〜7員の含窒素複素環が 挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾ リジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ォキソピペラジン等が挙 げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に 1ないし 3個（好ましくは 1または 2個）の置 換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよい炭 化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等が有して!/、ても
3- 10
よい置換基として例示したものが挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換 基は同一でも異なって!/、てもよレ、。
[0043] 「ァシル」の好適な例としては、
(1)ホノレミノレ；
(2)カルボキシル；
(3)ヒドロキシおよび芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい C アルキル カルボニル；
1 -6
(4) (a)カルボキシル、
(b)力ルバモイル、 (c)チォカルバモイル、
(d) C アルコキシ カルボニル、および
1 -6
(e) C アルキル カルボニルォキシ
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ一カルボ
1 -6
：=■ノレ；
(5) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチ
3— 10
ノレ: ¾ノレポ:^ノレ、シク へキシノレ: ¾ノレポ: =■ノレ） ；
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)シァノ、
(c) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 -6
(d) C アルコキシ、
1 -6
(e)カルボキシル、
(f) C アルコキシ カルボニル、および
1 -6
(g)力ルバモイル
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール一カルボ二
6 - 14
ノレ（例、ベンゾィル、 1 ナフトイル、 2—ナフトイル）；
(7) (a)カルボキシル、
(b) C アルコキシ カルボニル、および
1 -6
(C)力ルバモイル
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリールォキシ一力
6 - 14
ノレボニノレ（例、フエニノレオキシカノレポニノレ、ナフチノレオキシカノレポニノレ）；
(8) (a)カルボキシル、
(b)力ルバモイル、
(c)チォカルバモイル、
(d) C アルコキシ カルボニル、
1 -6
(e)ハロゲン原子、
(f)シァノ、
(g)ニトロ、 (h) C アルコキシ、
1 -6
(i) C アルキルースルホニル、および
1 -6
(j) c ァノレキノレ
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァラルキルォキシ一
7 - 13
カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、カルボキ シベンジルォキシカルボニル、メトキシカルボニルベンジルォキシカルボニル、ビフエ 二リルメトキシカルボニル）；
(9)シァ入ヒドロキシ、芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリ ル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ピラジュル、キノリル、インドリル、ピリ ミジェノレ、イミダゾリノレ、ビラゾリノレ、チアジアゾリノレ、イソキサゾリノレ）、ハロゲン原子、 および C アルコキシから選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C
1 -6 1 アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル（例、メチルカルバモイ 6
ノレ、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチ ノレカノレバモイノレ、プロピノレカノレバモイノレ、イソプロピノレカノレバモイノレ、ブチノレカノレバモ ィル、イソブチルカルバモイル、トリフルォロェチルカルバモイル、 N メトキシェチノレ —N メチルカルバモイル）；
(10) (a)カルボキシル、
(b)力ルバモイル、および
(c) C アルコキシ カルボニル
1 -6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキルスルホニル
1 -6
(例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(11) C アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル）；
1 -6
(12)チォカルバモイル；
(13) C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボニル
7- 13
(14) (a) C アルキル、
1 - 6
(b) C ァリール、
6- 14
(c) C ァラルキル、 (f) c アルコキシ カルボニル、および
1 - 6
(g)力ルバモイル
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 カルボ二 ノレ（例、フリルカルボニル、チェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカ ノレボニノレ、ピリジノレカノレポニノレ、ピラジュノレカノレポニノレ、ベンゾフラニノレカノレポニノレ、 ベンゾチェニノレカノレポニノレ、キノキサリニノレカノレポニノレ、チアジアゾリノレカノレポニノレ、 イソキサゾリルカルボニル）；
(15) (a)ハロゲン原子および C アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置
1 -6
換されて！/、てもよ！/、C アルキル、および
1 -6
(b) C アルキル カルボニル
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル (例、メチル
(16) N ヒドロキシカルバモイル；
(17) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 - 6
(b)ヒドロキシ、
(c) C アルコキシ、および
1 -6
(d)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環 カル ボニル（例、テトラヒドロフリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニ ノレカノレポニノレ、ピぺリジニノレカノレポニノレ、ピロリジニノレカノレポニノレ、ピぺラジュノレ力ノレ ボニル、ジォキソリルカルボニル、ジォキソラニルカルボニル、 1 , 3 ジヒドロー 2 べ ンゾフラニノレカノレポ二ノレ、チアゾリジニノレカノレポ二ノレ) ；
等が挙げられる。 R1は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよい C アルキル (好ましくは、置
1 - 10
換されて！/、てもよ！/、C アルキル）、置換されて！/、てもよ！/、C シクロアルキル、置
1 -6 3- 10 換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されてい てもよぃァミノ、シァノ、カルボキシル、置換されていてもよい c アルコキシ カルボ
1 -6
ニル、置換されて!/、てもよ!/、C アルキルースルホニル、置換されて!/、てもよ!/、スル
1 -6
ファモイル、ハロゲン原子などである。
R1は、さらに好ましくは、
(1)水素原子、
(2) (a)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル、ォキサジァゾリル）、
(b) (i)C アルキル（例、プロピル）、
1 -6
(ii)ヒドロキシおよび芳香族複素環基 (例、イミダゾリル)から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、プロ
1 -6
ピオニル）、
(iii) C ァリール カルボニル（例、ベンゾィノレ）、
6- 14
(iv) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）、および
1 -6
(V)芳香族複素環 カルボニル (例、イミダゾリルカルボ二ル）、
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(c)シァノ、
(d)カルボキシル、
(e) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(f) N ヒドロキシカルバモイル、
(g) (i)シァ入（ii)ヒドロキシ、および (iii)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル）および (iv )C アルキルを 1ないし 3個有していてもよい非芳香族複素環基 (例、ジォキソリル）
1 -6
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル、プロピル）でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル、
(h)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(0ジ c アルキルホスホリノレ（例、ジェチルホスホリル）、
1 -6
0)ヒドロキシ、 (k)非芳香族複素環基 (例、ォキソォキサジァゾリニル）
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、プロピル、イソプロピル、 tert ブチル、 2—メチルブタンー2—ィル）；
(3) (a) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
1 - 6
(b)力ノレボキシノレ
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル (例
3— 10
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシノレ）；
(4)芳香族複素環基 (例、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル）；
(5) C アルキル（メチル）で置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ；
1 -6
(6) (a) C アルキル（例、メチル、ェチル）、および
1 - 6
(b) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(7)シァノ；
(8)カルボキシル；
(9) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）；
1 -6
(10) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）；
1 -6
(11) (a) C アルキル（例、メチル）、および
1 - 6
(b) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
力も選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル；
(12)ハロゲン原子（例、塩素原子）；
などである。
[0045] R2は、好ましくは、水素原子である。
R3は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよい C アルキル (好ましくは、置
1 - 10
換されていてもよい C アルキル）、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、水素
1 -6
原子、 C アルキル (例、メチル）、またはハロゲン原子（例、臭素原子）である。
1 -6
R4は、好ましくは、水素原子である。
R5は、好ましくは、水素原子である。
[0046] R6は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよい C アルキル (好ましくは、置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル）、置換されて!/、てもよ!/、C ァリール、置換され
1 -6 6- 14 ていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換され ていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいメルカプト、置換されていてもよいアミノ
、シァノ、置換されていてもよい C アルキル カルボニル、ハロゲン原子などである
1 -6
R6は、より好ましくは、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ、
(b) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、および
1 -6
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル）；
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルコキシ（例、メトキシ）（具体例、メトキシ、トリフルォロメトキシ）、
(c) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(d) (i) C アルキル（例、メチル）、および
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(e) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）、
1 -6
(f)シァノ、ならびに
(g) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ）
1 - 3
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル）；
(4) (a) (i)非芳香族複素環基 (例、テトラヒドロビラニル)で置換されていてもよいヒドロ キシ、および
(ii)シァノ から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチノレ、イソプロピノレ、 tert-ブチノレ）、
(b) C ァリーノレ（例、フエ二ル）、
6 - 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル)、
(d) C アルコキシ（例、メトキシ）、ならびに
1 -6
(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、チ ェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、トリァゾリル、ピリジ ル、ピリダジニル、インドリル）；
(5) (a) (i) C ァリール（例、フエニル）、
6- 14
(ii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）、および
(iii) C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ
1 -6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル）、
(b) C アルコキシ (例、メトキシ）、およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ば
1 -6
れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二ル）、
6- 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル、ピリミジェル)、
(d)ヒドロキシ、
(e) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）でモノまたはジ置換されていてもよ
1 -6
ぃァミノ、
(f)力ノレボキシノレ、
(g) C ァラルキル (例、ベンジル）でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバ
7- 13
モイノレ、
(h) C アルキルースルホニル（例、ェチルスルホニル）、ならびに
1 -6
(0 c ァリールースルホニル（例、ベンゼンスルホニル）
6- 14
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、モ ルホリニノレ、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリノレ、テト ラヒドロべンゾァゼピニノレ） ；
(6) (a) (i) (A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(B) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミ入
1 - 6
および
(C) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル（例、メチ
1 -6
ル）（具体例、ヒドロキシメチル)で 1ないし 3個置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、イミダゾリル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、ェチ
1 -6
ノレ、プロピル、ブチル）、
(ii) 1ないし 3個の C アルキル (例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複
1 - 6
素環基 (例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(iii)非芳香族複素環基 (例、モルホリニル）、
(iv) (A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）および (B)カルボキシルから選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ (例、メトキシ）、
1 -6
(V) (A) C ァノレキノレ（例、メチル、ェチル）、
1 -6
(B) C アルキル カルボニル（例、ァセチル、 tert ブチルカルボニル）
1 - 6
(C) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シ
3— 10
クロへキシノレカノレポニノレ）、
(D) (1 ' )1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよ いじ アルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、（2 ' )ハロゲン原子（例、フ
1 -6
ッ素原子、塩素原子）、および (3' )1ないし 3個のシァノで置換されていてもよい C
3 - 10 シクロアルキル（具体例、 1ーシァノシクロプロピル)から選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル）、ならびに
6- 14
(E) 1ないし 3個の C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香
1 - 6
族複素環—カルボニル（例、チェニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボ ニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、 (vi)力ノレボキシノレ、ならびに
(vii) C アルキル（例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換
1 -6
基で置換されていてもよい非芳香族複素環 カルボニル (例、ピロリジニルカルポ二 ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル)、
(b) (i) C アルキル（例、メチル）、
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）、および
1 -6
(iii)力ノレボキシノレ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、ベンゾフラ二ノレ）、ならびに
(c) C アルキル (例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で
1 -6
置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、ピペリジニル、クロメニノレ )
から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ；
(7) (a) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C
1 -6 アルキル（例、メチノレ）（具体例、メチノレ、トリフルォロメチル）、
(ii) C ァリーノレ（例、フエニル）、および
6- 14
(iii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、イミダゾリノレ、チアゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル）、
で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト；
(8) (a) (i)芳香族複素環基 (例、ピリジル、イミダゾリル）、
(ii)ヒドロキシ、
(iii) C アルコキシ（例、メトキシ）、および
1 -6
(iv) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
1 -6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチノレ、プロピノレ）、 (b) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
3— 10
(c) C ァラルキル（例、ベンジル）、ならびに
7- 13
(d) 1ないし 3個の C アルキル (例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複
1 -6
素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(9)シァノ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例
1 -6
、ァセチル）；
(11)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；
(12)ォキソで置換されていてもよい C シクロアルカン（例、シクロヘプタン）と縮合
3- 10
した C ァリール基（例、フエニル）（具体例、 5—ォキソテトラヒドロベンゾァヌレン
6- 14
2—ィル）で置換されたヒドロキシ；
などである。
[0047] Zは、好ましくは、水素原子、または置換されていてもよい C アルキル (好ましく
1 - 10
は、置換されていてもよい c アルキル）であり、より好ましくは、水素原子、または 1
1 -6
〜3個のヒドロキシで置換されて！/、てもよ！/、C アルキル基（例、メチノレ）である。
1 - 6
[0048] 環 Aで表される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、「脂環式 炭化水素」、「芳香族炭化水素」、「複素環」などが挙げられる。
「脂環式炭化水素」としては、例えば、 C シクロアルカン、 C シクロアルケン、
3 - 10 3 - 10
および C シクロアルカンジェン、ならびにこれらとベンゼンとの 2環式縮合環など
4- 10
の、飽和もしくは不飽和の単環式または縮合多環式の脂環式炭化水素が挙げられる
〇
C シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタ
3— 10
ン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプタン、ビシ クロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [3· 2. 1]オクタン、ビシクロ [3· 2. 2]ノナン、ビシク 口 [3· 3. 1]ノナン、ビシクロ [4· 2. 1]ノナン、ビシクロ [4· 3. 1]デカン、ァダマンタ ン等が挙げられる。
C シクロアルケンとしては、例えば、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプ テン、シクロオタテン等が挙げられる。
C シクロアルカジエンとしては、例えば、 2, 4 シクロペンタジェン、 2, 4 シク
4 10
口へキサジェン等が挙げられる。
「芳香族炭化水素」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が用いられ
、好ましくは、 C 芳香族炭化水素などである。具体的には、例えば、ベンゼン、ナ
6- 14
フタレン、アントラセン、フエナントレン、ァセナフチレン、フエナレン、ビフエ二ノレなど であり、好ましくは、ベンゼン、ナフタレンなどが用いられる。
「複素環」としては、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ここで、芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7 員 (好ましくは 5または 6員）の単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環が挙げ られる。該縮合芳香族複素環としては、例えば、これら 4〜7員の単環式芳香族複素 環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5もしくは 6員の芳香族複素環 (例、ピロール、ィ ミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、 1個の硫黄原子を含む 5員 の芳香族複素環 (例、チォフェン）、またはベンゼン環等とが、 1ないし 2個縮合した環 等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、
フラン、チ才フェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール 、ピラゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、才キサゾーノレ、イソキサゾ一ノレ、才キサジ ァゾール、チアジアゾール、トリァゾール、テトラゾール、トリアジン等の単環式芳香族 複素環；
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベン ズォキサゾーノレ、ベンズイソォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイミダゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、インドール、インダゾール、ピロロビラジン（例、 1H—ピロ口 [2, 3 b]ピラジン、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン）、イミダゾピリジン（例、 1H—イミダゾ [ 4, 5— b]ピリジン、 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン、 2H—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン）、イミダゾピラジン（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピラジン）、ピラゾ口ピリジン（例、 1 H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン）、ピラゾ口チェニル（例、 2H ピラゾ口 [3, 4— b]チ ォフェン一 2—ィル）、ビラゾロトリアジン（例、ピラゾ口 [5, l -c] [l , 2, 4]トリアジン） 等の縮合芳香族複素環；
が挙げられる。
[0050] 非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4〜7員（ 好ましくは 5または 6員）の単環式非芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙 げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えば、これら 4〜7員の単環式非芳香 族複素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5もしくは 6員の芳香族または非芳香族 複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、 1個 の硫黄原子を含む 5員の芳香族または非芳香族複素環 (例、チォフェン）、またはべ ンゼン環等とが、 1ないし 2個縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、
ピロリジン、ピぺリジン、ホモピぺリジン、テトラヒドロピリジン、モノレホリン、チ才モノレホリ ン、ピぺラジン、へキサメチレンィミン、才キサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、 才キサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジ才キソール、ジォキソラン、ジヒドロォキサジ ァゾーノレ、 2—チォキソー 1 , 3—才キサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チォビラ ン、テトラヒドロチォピラン、 1ーォキシドテトラヒドロチォピラン、 1 , 1ージ才キシドテト ラヒドロチォピラン、テトラヒドロフラン、ビラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール等の単環式非芳香族複素環； ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロベンゾジォ キシン、ジヒドロべンゾジォキセピン、テトラヒドロべンゾフラン、クロメン、ジヒドロキノリ ン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン 、テトラヒドロベンゾァゼピン等の縮合非芳香族複素環；
等が挙げられる。
[0051] 前記「さらに置換されて!/、てもよ!/、環」における「環」は、式 (I)にお!/、て
[0052] [化 7]
Figure imgf000041_0001
[0053] で表される基および R1基以外に、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有して いてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水 素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル基等が有して!/、てもよ!/ヽ
3- 10
置換基として例示したものが挙げられる。置換基が 2個以上である場合、各置換基は 同一でも異なってレ、てもよレ、。
[0054] 環 Aは、好ましくは、置換されていてもよい芳香族炭化水素はり好ましくは、ベンゼ ン）、または置換されていてもよい 5員の芳香族複素環はり好ましくは、フラン、チォ フェン、イソキサゾール）である。
[0055] Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されて!/、てもよ
V、環」の「環」としては、前記環 Aにおける「さらに置換されて!/、てもよ!/、環」の「環」とし て例示されたもののうち、環内にビニレン構造を含むものが挙げられる。
そのような環としては、「脂環式炭化水素」または「芳香族炭化水素」として例示され たもの（例、ベンゼン）；
フラン、チ才フェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール 、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソキサゾ一ノレ、 1 , 2, 3 ォキサジァゾール、 1 , 2, 5 ォキサジァゾール、 1 , 2, 3 チアジアゾール、 1 , 2 , 5 チアジアゾール、 1 , 2, 3 トリアゾール等の単環式芳香族複素環； キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベン ズォキサゾーノレ、ベンズイソォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイミダゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、インドール、インダゾール、ピロロビラジン（例、 1H—ピロ口 [2, 3 b]ピラジン、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピラジン）、イミダゾピリジン（例、 1H—イミダゾ [ 4, 5— b]ピリジン、 1H—イミダゾ [4, 5— c]ピリジン、 2H—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン）、イミダゾピラジン（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b]ピラジン）、ピラゾ口ピリジン（例、 1 H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン）、ピラゾ口チェニル（例、 2H ピラゾ口 [3, 4— b]チ ォフェン一 2 ィル）、ビラゾロトリアジン（例、ピラゾ口 [5, l -c] [l , 2, 4]トリアジン） 等の縮合芳香族複素環；
テトラヒドロピリジン、ォキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジ才キソーノレ、ジ才キソラ ン、ジヒド口才キサジァゾーノレ、ピラン、チォピラン、ビラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒド 口ピリミジン、ジヒドロフラン (例、 2, 3 ジヒドロフラン)等の単環式非芳香族複素環； ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロベンゾジォ キシン、ジヒドロべンゾジォキセピン、テトラヒドロべンゾフラン、クロメン、ジヒドロキノリ ン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン 、テトラヒドロベンゾァゼピン等の縮合非芳香族複素環；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい環」における「環」は、好ましくは、ベンゼン、ジヒドロフラ ン、イミダゾーノレである。
[0056] 前記「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の 置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されてい てもよレ、炭化水素基」の「炭化水素基」として例示した C シクロアルキル等が有し
3- 10
ていてもよい置換基として例示したものが挙げられ、中でも、 C アルキルが好まし
1 -6
い。置換基が 2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
[0057] Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されて!/、てもよ い環」は、好ましくは、それぞれ;!〜 3個の C アルキルで置換されていてもよい、芳
1 -6
香族炭化水素 (好ましくは、ベンゼン)または複素環 (好ましくは、ジヒドロフラン、イミ ダゾーノレ）である。
[0058] 下記 (i)〜（iv)に示される化合物は、化合物（I)の範囲から除かれる。
(i) Xが = CH である場合に、 R6は置換されていてもよい 2—ピペリジニルである化 合物、
(ii) N-イミダゾ [ 1， 2— a]ピリジン一 2 ィル一 4 メチル ベンズアミド、
(iii) N-イミダゾ [1,2— a]ピリジンー2 ィルーベンズアミド、および
(iv) N- (7 メチルイミダゾ [1,2— a]ピリジンー2 ィル）一べンズアミド。 [0059] 化合物（I)の好適な例は以下の通りである。
(イミダゾピリジン誘導体）
(1- 1)
環 Aが、芳香族炭化水素 (好ましくは、ベンゼン）、または芳香族複素環 (好ましくは 、フラン、チォフェン、イソキサゾ一ノレ、ピリジン）であり；
[0060] R1が、
(1)水素原子、
(2) (a)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル、ォキサジァゾリル）、
(b) (i) C アルキル（例、プロピル）、
1 -6
(ii)ヒドロキシおよび芳香族複素環基 (例、イミダゾリル)から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、プロ
1 -6
ピオニル）、
(iii) C ァリール カルボニル（例、ベンゾィノレ）、
6- 14
(iv) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）
1 -6 、および
(V)芳香族複素環 カルボニル (例、イミダゾリルカルボ二ル）、 力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(c)シァノ、
(d)カルボキシル、
(e) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(f) N ヒドロキシカルバモイル、
(g) (i)シァ入（ii)ヒドロキシ、（iii)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル）、および (iv)C
1 -6 アルキルを 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、ジォキソリル)から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル、ェチ
1 -6
ル、プロピル）でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル、
(h)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(i)ジ C アルキルホスホリノレ（例、ジェチルホスホリル）、
1 -6
0)ヒド、口キシ、ならびに
(k)非芳香族複素環基 (例、ォキソォキサジァゾリル） 力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、プロピル、イソプロピル、 tert ブチル、 2—メチルブタンー2—ィル）；
(3) (a) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
1 - 6
(b)力ノレボキシノレ
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル (例
3— 10
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシノレ）；
(4)芳香族複素環基 (例、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル）；
(5) C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ；
1 -6
(6) (a) C アルキル（例、メチル、ェチル）、および
1 - 6
(b) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(7)シァノ；
(8)カルボキシル；
(9) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）；
1 -6
(10) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）；
1 -6
(11) (a) C アルキル（例、メチル）、および
1 - 6
(b) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル;ある!/、は
(12)ハロゲン原子（例、塩素原子）；
であり、
[0061] R2が、水素原子であり、
R3が、水素原子、 C アルキル (例、メチル）、またはハロゲン原子（例、臭素原子）
1 -6
であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、水素原子であり、
[0062] R6が、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ、 (b) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、および
1 -6
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル）；
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルコキシ（例、メトキシ）（具体例、メトキシ、トリフルォロメトキシ）、
(c) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(d) (i)C アルキル（例、メチル）、および
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(e) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）、
1 -6
(f)シァノ、ならびに
(g) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ）
1 - 3
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル）；
(4) (a) (i)非芳香族複素環基 (例、テトラヒドロビラニル)で置換されていてもよいヒドロ キシ、および
(ii)シァノ
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
,ェチノレ、イソプロピノレ、 tert ブチノレ）、
(b) C ァリーノレ（例、フエ二ル）、
6 - 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル)、
(d) C アルコキシ（例、メトキシ）、ならびに
1 -6
(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、チ ェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、トリァゾリル、ピリジ ル、ピリダジニル、インドリル）；
(5) (a) (i) C ァリール（例、フエニル）、
6- 14
(ii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）、および
(iii) C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ
1 -6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル）、
(b) C アルコキシ (例、メトキシ）、およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ば
1 -6
れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二ル）、
6- 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル、ピリミジェル)、
(d)ヒドロキシ、
(e) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）でモノまたはジ置換されていてもよ
1 -6
ぃァミノ、
(f)力ノレボキシノレ、
(g) C ァラルキル (例、ベンジル）でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバ
7- 13
モイノレ、
(h) C アルキルースルホニル（例、ェチルスルホニル）、ならびに
1 -6
(0 c ァリールースルホニル（例、ベンゼンスルホニル）
6- 14
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、モ ルホリニノレ、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリノレ、テト ラヒドロべンゾァゼピニノレ） ；
(6) (a) (i) (A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(B) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、
1 - 6
および
(C) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル（例、メチ
1 -6
ル）（具体例、ヒドロキシメチル)で 1ないし 3個置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、イミダゾリル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、ェチ ノレ、プロピル、ブチル）、
(ii) lないし 3個の C アルキル (例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複
1 -6
素環基 (例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(iii)非芳香族複素環基 (例、モルホリニル）、
(iv) (A)ハロゲン原子 (例、フッ素原子)および (B)カルボキシルから選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ (例、メトキシ）、
1 -6
(V) (A) C ァノレキノレ（例、メチル、ェチル）、
1 -6
(B) C アルキル カルボニル（例、ァセチル、 tert ブチルカルボニル）
1 - 6
(C) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シ
3— 10
クロへキシノレカノレポニノレ）、
(D) (1 ' )1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよ いじ アルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、および (2' )ハロゲン原子
1 -6
(例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル）、ならびに
6- 14
(E) 1ないし 3個の C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香
1 - 6
族複素環—カルボニル（例、チェニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボ ニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(vi)力ノレボキシノレ、ならびに
(vii) C アルキル（例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換
1 -6
基で置換されていてもよい非芳香族複素環 カルボニル (例、ピロリジニルカルポ二 ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル)、
(b) (i) C アルキル（例、メチル）、
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）、および
1 -6
(iii)力ノレボキシノレ から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、ベンゾフラ二ノレ）、ならびに
(c) C アルキル (例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で
1 -6
置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、ピペリジニル、クロメニノレ )
から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ；
(7) (a) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C
1 -6 アルキル（例、メチノレ）（具体例、メチノレ、トリフルォロメチル）、
(ii) C ァリーノレ（例、フエニル）、および
6- 14
(iii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、イミダゾリノレ、チアゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル）、
で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト；
(8) (a) (i)芳香族複素環基 (例、ピリジル、イミダゾリル）、
(ii)ヒドロキシ、
(iii) C アルコキシ（例、メトキシ）、および
1 -6
(iv) C アルキル (例、メチル)でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/ヽァミノ
1 -6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチノレ、プロピノレ）、
(b) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
3 - 10
(c) C ァラルキル（例、ベンジル）、ならびに
7- 13
(d)；!〜 3個の C アルキル (例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環
1 -6
基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(9)シァノ;
(10) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例
1 -6
、ァセチル）；
(11)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；あるいは (12)ォキソで置換されていてもよい C シクロアルカン（例、シクロヘプタン）と縮合
3- 10
した C ァリーノレ（例、フエニル）（具体例、 5—ォキソテトラヒドロベンゾァヌレンー2
6- 14
一ィル）で置換されたヒドロキシ；
であり、
[0063] Xが、 =C (Z)—であり、
T i 水素原子、または 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキ
1 -6 ノレ（例、メチノレ）であるか、
あるいは、 Xが = C (Z)—である場合、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原 子と共に、それぞれ;!〜 3個の C アルキルで置換されていてもよい、芳香族炭化水
1 - 6
素（例、ベンゼン)または複素環 (例、ジヒドロフラン、イミダゾール)を形成してもよい 化合物。
[0064] 具体的には、
4— tert—ブチル一 N—（1 , 2—ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ベンズアミド、
4— tert—ブチル— N— [6— (1H—イミダゾール一 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン一 2—ィノレ]ベンズアミド、
6— tert—ブチル一 N— [6—（1H—イミダゾール一 1一ィル）イミダゾ [ 1， 2— a]ピリ ジン一 2—ィル]ニコチンアミド、
4一（2—ヒドロキシ一 1 , 1ージメチルェチル）一N— [6 - (1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド、
4 -tert-ブチル一 N— [6— (1H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド、
4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル）一N—[6—（1H—イミダゾールー 1一ィル）イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミドが好ましレ、例としてあげられる。
[0065] (イミダゾピリジン誘導体）
(1- 2)
環 Aが、芳香族炭化水素 (好ましくは、ベンゼン）、または 5員の芳香族複素環（好ま しくは、フラン、チォフェン、イソキサゾ一ノレ）であり； R1が、
(1)水素原子、
(2) (a)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル、ォキサジァゾリル）、
(b) (i) C アルキル（例、プロピル）、
1 -6
(ii)ヒドロキシおよび芳香族複素環基 (例、イミダゾリル)から選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、プロ
1 -6
ピオニル）、
(iii) C ァリール カルボニル（例、ベンゾィノレ）、
6- 14
(iv) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）、および
1 -6
(V)芳香族複素環 カルボニル (例、イミダゾリルカルボ二ル）、
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(c)シァノ、
(d)カルボキシル、
(e) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(f) N ヒドロキシカルバモイル、
(g) (i)シァ入（ii)ヒドロキシ、（iii)芳香族複素環基 (例、テトラゾリル）、および (iv)C
1 -6 アルキルを 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、ジォキソリル)から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル、ェチ
1 -6
ル、プロピル）でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル、
(h)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(i)ジ C アルキルホスホリノレ（例、ジェチルホスホリル）、
1 -6
0)ヒド、口キシ、ならびに
(k)非芳香族複素環基 (例、ォキソォキサジァゾリル）
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、プロピル、イソプロピル、 tert ブチル、 2—メチルブタンー2—ィル）；
(3) (a) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）、および
1 - 6
(b)力ノレボキシノレ
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル (例 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシノレ）；
(4)芳香族複素環基 (例、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル）；
(5) C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ；
1 -6
(6) (a) C アルキル（例、メチル、ェチル）、および
1 - 6
(b) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル）
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(7)シァノ；
(8)カルボキシル；
(9) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル）；
1 -6
(10) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）；
1 -6
(11) (a) C アルキル（例、メチル）、および
1 - 6
(b) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル;ある!/、は
(12)ハロゲン原子（例、塩素原子）；
であり、
[0067] R2が、水素原子であり、
R3が、水素原子、 C アルキル (例、メチル）、またはハロゲン原子（例、臭素原子）
1 -6
であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、水素原子であり、
[0068] R6が、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ、
(b) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、および
1 -6
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチル）；
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ ルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、
(b) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C ァ
1 -6 ルコキシ（例、メトキシ）（具体例、メトキシ、トリフルォロメトキシ）、
(c) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
1 -6
(d) (i)C アルキル（例、メチル）、および
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）
1 -6
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(e) C アルキルースルホニル（例、メチルスルホニノレ）、
1 -6
(f)シァノ、ならびに
(g) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ）
1 - 3
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル）；
(4) (a) (i)非芳香族複素環基 (例、テトラヒドロビラニル)で置換されていてもよいヒドロ キシ、および
(ii)シァノ
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
,ェチノレ、イソプロピノレ、 tert-ブチノレ）、
(b) C ァリーノレ（例、フエ二ル）、
6 - 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル)、
(d) C アルコキシ（例、メトキシ）、ならびに
1 -6
(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、チ ェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、トリァゾリル、ピリジ ル、ピリダジニル、インドリル）；
(5) (a) (i) C ァリール（例、フエニル）、
6- 14
(ii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）、および
(iii) C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいヒドロキシ
1 -6
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル 、ェチル）、
(b) C アルコキシ (例、メトキシ）、およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ば
1 -6
れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二ル）、
6- 14
(C)芳香族複素環基 (例、ピリジル、ピリミジェル)、
(d)ヒドロキシ、
(e) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）でモノまたはジ置換されていてもよ
1 -6
ぃァミノ、
(f)力ノレボキシノレ、
(g) C ァラルキル (例、ベンジル）でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバ
7- 13
モイノレ、
(h) C アルキルースルホニル（例、ェチルスルホニル）、ならびに
1 -6
(0 c ァリールースルホニル（例、ベンゼンスルホニル）
6- 14
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基 (例、 ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、モ ルホリニノレ、チオモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソインドリノレ、テト ラヒドロべンゾァゼピニノレ） ；
(6) (a) (i) (A)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(B) C アルキル（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、
1 - 6
および
(C) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル（例、メチ
1 -6
ル）（具体例、ヒドロキシメチル)で 1ないし 3個置換されていてもよい芳香族複素環基 (例、イミダゾリル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、ェチ
1 -6
ノレ、プロピル、ブチル）、
(ii) lないし 3個の C アルキル (例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複
1 -6
素環基 (例、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(iii)非芳香族複素環基 (例、モルホリニル）、
(iv) (A)ハロゲン原子 (例、フッ素原子)および (B)カルボキシルから選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ (例、メトキシ）、
1 -6
(V) (A) C ァノレキノレ（例、メチル、ェチル）、
1 -6
(B) C アルキル カルボニル（例、ァセチル、 tert ブチルカルボニル）
1 - 6
(C) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シ
3— 10
クロへキシノレカノレポニノレ）、
(D) (1 ' )1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよ いじ アルキル（例、メチル）（具体例、トリフルォロメチル）、および (2' )ハロゲン原子
1 -6
(例、フッ素原子、塩素原子）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル）、ならびに
6- 14
(E) 1ないし 3個の C アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい芳香
1 - 6
族複素環—カルボニル（例、チェニルカルボニル、フリルカルボニル、ピリジルカルボ ニル、ピラゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル） から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(vi)力ノレボキシノレ、ならびに
(vii) C アルキル（例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換
1 -6
基で置換されていてもよい非芳香族複素環 カルボニル (例、ピロリジニルカルポ二 ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール (例、フエ二
6 - 14
ル)、
(b) (i) C アルキル（例、メチル）、
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル（例、ァセチル）、および
1 -6
(iii)力ノレボキシノレ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、ベンゾフラ二ノレ）、ならびに
(c) C アルキル (例、メチル）およびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で
1 -6
置換されていてもよい非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、ピペリジニル、クロメニノレ ) から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ；
(7) (a) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい C
1 -6 アルキル（例、メチノレ）（具体例、メチノレ、トリフルォロメチル）、
(ii) C ァリーノレ（例、フエニル）、および
6- 14
(iii)芳香族複素環基 (例、ピリジル）
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 (例、ピリ ジル、イミダゾリノレ、チアゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル）、
で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト；
(8) (a) (i)芳香族複素環基 (例、ピリジル、イミダゾリル）、
(ii)ヒドロキシ、
(iii) C アルコキシ（例、メトキシ）、および
1 -6
(iv) C アルキル (例、メチル)でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/ヽァミノ
1 -6
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル
1 -6
、ェチノレ、プロピノレ）、
(b) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル）、
3 - 10
(c) C ァラルキル（例、ベンジル）、ならびに
7- 13
(d)；!〜 3個の C アルキル (例、メチル)で置換されていてもよい非芳香族複素環
1 -6
基（例、ピロリジニル、ピペリジニル）
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(9)シァノ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル カルボニル（例
1 -6
、ァセチル）；
(11)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；あるいは
(12)ォキソで置換されていてもよい C シクロアルカン（例、シクロヘプタン）と縮合
3- 10
した C ァリール（例、フエニル）（具体例、 5 ォキソテトラヒドロベンゾァヌレンー2
6- 14
ィル）で置換されたヒドロキシ；
であり、
Xが、 =N であり、 Z力 水素原子、または 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキ
1 -6 ノレ（例、メチノレ）であるか、
あるいは、 Xが = C (Z)—である場合、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原 子と共に、それぞれ;!〜 3個の C アルキルで置換されていてもよい、芳香族炭化水
1 - 6
素（例、ベンゼン)または複素環 (例、ジヒドロフラン、イミダゾール)を形成してもよい 化合物。
[0070] 具体的には、 4 tert ブチルー N— [6—（1H イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ
[1 , 2— b]ピリダジン一 2—ィル]ベンズアミドが好ましい例としてあげられる。
[0071] 化合物（I)における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましぐこのような塩と しては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニゥ ム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 N, N ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩 が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が 挙げられる。
[0072] 化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物（I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物である。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（I)のァミノがエイコサノ ィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチノレ一 2—ォキソ 1 , 3- ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ ノレ化、ビバロイルォキシメチル化、 tert ブチル化された化合物）；化合物（I)のヒドロ キシがァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（I)のヒド ロキシがァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、 フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（I )のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（I)のカルボキシが ェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミ ノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシ ェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ 1 , 3—ジォキソ レンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル 化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方 法によって化合物（I)力、ら製造すること力 Sできる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。
また、化合物（I)は、同位元素（例、 3H、 14C、 35S、 1251)等で標識されていてもよい。 さらに、化合物（I)は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（I)またはそのプロドラッグ (以下、単に本発明化合物と略記することがある） は、毒性が低ぐそのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成 物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、 ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができ ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有 機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、 崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛 化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等 の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デ ンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水 ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチル セノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、結 晶セノレロース、白糖、 D—マンニトーノレ、トレノヽロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン等が 挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等 が挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実 油等が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、トレハロース、安息香酸べンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレ ステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナト リウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム 、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビュルアルコール、ポリビ ニノレピロリドン、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシ メチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親 水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソ ルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる
〇
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩等が挙げられる。 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号 、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号等の食用色素）、水不溶性レー キ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、 /3—力口 チン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パルテーム、ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、 カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、 シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射 剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤 (例、経皮製剤、軟膏剤）、坐 剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経 口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤 (例、徐放性マ イク口カプセル）であってもよ!/、。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、 日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。 なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等 により異なる力 例えば、約 0.；!〜 100重量％である。
[0076] 本発明化合物は、優れた ASK1阻害作用を示すことから、これらの作用に基づく安 全な医薬品としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、 ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、アポトーシスま たは炎症関連疾患の予防'治療に有効である。ここで「アポトーシスまたは炎症関連 疾患」とは、アポトーシス誘導もしくは炎症性サイト力イン産生の不全または異常亢進 に起因する力、、あるレヽは結果としてそのような状態を生じる疾患または病態を!/、う。
[0077] 「アポトーシスまたは炎症関連疾患」としては、アポトーシス誘導もしくは炎症性サイ トカイン産生の異常亢進に関連する疾患、例えば、ウィルス感染症 (例、 AIDS、イン フルェンザ、不明熱等）、内分泌疾患（例、ホルモン欠乏症、サイト力イン欠乏症等）、 血液疾患 (例、血球減少症、腎性貧血等）、臓器形成不全 (例、甲状腺萎縮、口蓋裂 等）、移植臓器拒絶、移植片対宿主病、免疫不全、神経変性疾患 (例、ポリダルタミ ン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病、小脳 変性症、クロイツフェルト ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、脊髄小脳 失調症等）、精神疾患 (例、統合失調症、うつ病、不安障害等）、脳血管障害 (例、脳 血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作等）、放射線障害、紫外線障害 (例、 日焼け 等）、中毒性疾患 (例、重金属による腎尿細管細胞傷害、アルコールによる肝細胞傷 害等）、栄養障害 (例、ビタミン、微量元素欠乏による胸腺の萎縮等）、炎症性疾患（ 例、急性瞵炎、関節炎、歯周病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)等）、虚血性 神経障害、血管系疾患 (例、動脈硬化等）、呼吸器系疾患 (例、間質性肺炎、肺繊維 症等）、軟骨疾患 (例、変形性関節炎等)などが挙げられる。
[0078] また、「アポトーシスまたは炎症関連疾患」としては、アポトーシス誘導もしくは炎症 性サイト力イン産生の不全に関連する疾患、例えば、癌（例、白血病、食道癌、胃癌、 大腸癌、直腸癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノ 一マ、骨髄腫、骨肉腫、脳腫瘍等）、 自己免疫疾患 (例、全身性エリテマトーデス、強 皮症、慢性関節リウマチ、シエーダレン症候群、多発性硬化症、 1型糖尿病、乾癬、 潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病、クローン病、糸球体腎炎等）、ウィルス 感染症 (例、出血熱、 τ細胞白血病、力ポジ肉腫、伝染性単核症、リンパ腫、上咽頭 癌、子宮頸癌、皮膚癌、肝炎、肝癌等）、内分泌疾患（例、ホルモン過剰症、サイト力 イン過剰症等）、血液疾患（例、血球増加症、 B細胞リンパ腫、多血症等）、臓器過形 成 (例、半陰陽、停留睾丸、奇形腫、腎芽細胞癌、多発性嚢胞腎、心 ·大動脈奇形、 合指症等）、血管形成術後再狭窄、癌切除術後の再発なども挙げられる。
[0079] 本発明化合物は、糖尿病（例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病）およびその 合併症 (例、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害等）、肥満症、なら びに耐糖能不全の予防 ·治療に特に有効である。また、本発明化合物は、心不全 (う つ血性心不全など）、虚血性脳疾患（例、脳梗塞、脳卒中等）、虚血性心疾患（例、狭 心症、心筋梗塞等）、貧血 (ファンコ一二貧血など）、および高血圧（本態性高血圧、 肺高血圧など）の予防 ·治療にも有効である。
[0080] ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により 、発症の危険性が高!/、と予想される当該疾患を発症して!/、な!/、患者ある!/、は発症し て!/、るが自覚症状のな!/、患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、 あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化 合物を含む医薬を投与することを意味する。
[0081] 本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても 異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常 1回量として約 0. 01〜； 100mg/kg体重、好ましくは 0. 05〜30mg/kg体重、さらに好ましくは 0. 1 〜； 10mg/kg体重であり、この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。
[0082] 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降 圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、 抗痴呆剤、***不全改善剤、尿失禁 ·頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤 (以下 、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と 併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよ いし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それ ぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもょレ、し、両方の活性成分を 含む単一の製剤として投与されてもよ!/、。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象 疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒト である場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜； 100重量部用いれ ばよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの勝臓から抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成し たヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント または誘導体 (例、 INS_1)、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオ グリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ましくは マレイン酸塩）、ネトグリタゾン (Netoglitazone)、ェダグリタゾン (Edaglitazone)(BM_13.1 258)、リボグリタゾン (Rivoglitazone)(CS_011)、 FK_614、 WO01/38325に記載の化合 物、テサグリタザール（Tesaglitazar) (AZ— 242)、ラガグリタザール（Ragaglitazar) (NN -622)、ムラグリタザール（Muraglitazar) (BMS-298585)、メタグリダセン (Metaglidasen) (MBX-102),ナベグリタザール（Naveglitazar) (LY-519818)、 MX_6054、 LY-510929 、バラグリタゾン (Balaglitazone)(NN-2344)、 T-131またはその塩、 THR-0921)、 PPAR γァゴニスト、 PPAR γアンタゴニスト、 PPAR y / aデュアノレァゴニスト、 aーグノレコシ ダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート）、ビグァ ナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、 フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプ タミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グ リクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナ テグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、 GPR40ァゴニスト、 GLP-1 受容体ァゴニスト [例、 GLP-1、 GLP-1MR剤、 NN- 2211、 AC- 2993(exendin- 4)、 BIM- 51077、 Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH、 CJC_1131]、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチ ド）、フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジぺプ チジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 NVP_DPP-278、 PT_100、 Ρ32/98、ァログリプチ ン ベンゾエート（Alogliptin benzoate)、ヴィノレダグリプチン (Vildagliptin)(LAF_237)、 P 93/01、 TS_021、シタグリブチンフォスフェート (Sitagliptin phosphate)(MK_431)、サク サグリプチン (Saxagliptin)(BMS-477118)、 E_3024、 T_6666(TA_6666)、 823093、 8259 64、 815541)、 β 3ァゴニスト（例、 AJ-9677)、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリ ラーゼ阻害剤、グルコース 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、 T- 1095)、 11 β -HSD1阻害薬（例、 BV Τ-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、 ΙΚΚ阻害薬（例、 AS-2868)、レプチン抵 抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 WO01/25228、 WO03/42204、 W098 /44921、 W098/45285、 W099/22735に記載の化合物）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレ スタツト、エノ ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレ スタツト、 CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT- 3、 BDNF、 WOO 1/14372に記載のニューロトロフィン産生 '分泌促進剤（例、 4一（4 クロ口フエニル） 2—（2 メチルー 1 イミダゾリル） 5— [3—（2 メチルフエノキシ）プロピル]ォ キサゾール） )、神経再生促進薬（例、 Y-128)、 PKC阻害剤（例、ルポキシスタウリン メシレート (ruboxistaurin mesylate))、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、 N -フエ ナシルチアゾリゥム ブロマイド（ALT766)、 ALT-711、 EXO_226、ピリドリン（Pyridorin )、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド 、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 BIM23190)、アポトーシスシグナ ルレギュレーティングキナーゼ— 1 (ASK— 1)阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチ ン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトノレバスタチン、フノレバスタチン、ピタバスタチン 、ロスパスタチンまたはそれらの塩 (例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成 酵素阻害剤（例、 WO97/10224に記載の化合物、例えば、 N— [ [ (3R, 5S)— 1一（3 —ァセトキシ一 2, 2 ジメチルプロピル）一 7 クロ口一 5— (2, 3 ジメトキシフエ二 ル）一 2 ォキソ 1 , 2, 3, 5 テトラヒドロー 4, 1—ベンズォキサゼピン一 3 ィル] ァセチル]ピぺリジン 4 酢酸）、フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロ フイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 ACAT阻害剤（例、アバシマイブ（ Avasimibe)、エフルシマイブ（Eflucimibe) )、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、 プロブコーノレ、ニコチン酸系薬斉 IJ (例、ニコモーノレ (nicomol)、ニセリトローノレ (niceritrol ))、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール (soysterol)、ガンマオリ ザノール（γ—oryzanol))等が挙げられる。
[0085] 降圧剤としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェ ナラプリル、デラプリル）、アンジォテンシン Π受容体拮抗剤（例、カンデサルタン シ レキセチノレ、ロサノレタン、ェプロサノレタン、ノ ノレサノレタン、テノレミサノレタン、ィノレべサノレ タン、タソサルタン、 1— [ [2' - (2, 5—ジヒドロ一 5—ォキソ 4H— 1 , 2, 4—ォキサ ジァゾール一 3 ィノレ）ビフエ二ノレ 4 ィノレ]メチル] 2 エトキシ一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 7—力ルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、ァ ムロジピン、エホニジピン、二カルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマ カリム、 L- 27152、 AL 0671、 MP- 121)、クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ノレラミン、フエンテノレミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 SB -568849 ; SNAP-7941 ; WO01/82925および WO01/87834に記載の化合物）；ニューロ ペプチド Ύ拮抗薬（例、 CP-422935)；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、 SR_141716、 S R-147778)；グレリン拮抗薬）、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL-962)、 β 3 ァゴニスト (例、 AJ-9677)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神 経栄養因子））、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL-15849)、摂食抑 制薬 (例、 P-57)等が挙げられる。
[0086] 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン 、サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤（例、スピロノラタトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられ 化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフ アミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5—フルォロウラシルまたはその誘導体）、 抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンク リスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポシド等が挙 げられる。なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッ ロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導 体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、タレ スチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インター口 ィキン (IU )、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等 が挙げられ、なかでも IL— 1、 IL 2、 IL— 12等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、へパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、 ダルテパリンナトリウム (dalteparin sodium))、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、 抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (argatroban))、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (uro kinase)^チソキナーゼ (tisokinase入ァノレテプラーセ (alteplase)、ナテプラー T(nateplas e)、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼ (pamiteplase))、血小板凝集抑制薬（ 例、塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾーノレ (cilostazol)、ィコサ ペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サノレポグレラート (sar pogrelate hydrochloride))等カ挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol)、カルシトリ ォーノレ (calcitriol)、エノレカトニン elcatonin)、サケカノレシトニン (calcitonin salmon)、 エストリオール（estriol)、ィプリフラボン（ipriflavone)、リセドロン酸ニナトリウム（risedro nate disodium)、ノ ミドロン酸ニナトリウム (pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナ トリウム水和物（alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸ニナトリウム（incadrona te disodium)等力 S挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine)、ドネぺジル（don印 ezil)、リバスチグミ ン (rivastigmine)、ガランタミン (galanthamine)等カ挙げられる。 ***不全改善剤としては、例えば、アポモルフイン (apomOTphine)、タエン酸シルデ ナフィル（sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁 ·頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloric! e)、塩酸ォキシブチニン (oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン (propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチ グミン)等が挙げられる。
[0088] さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シ クロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体 (例、メグステ ロールアセテート）、糖質ステロイド (例、デキサメサゾン）、メトクロブラミド系薬剤、テト ラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸）、成長ホ ノレモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LIF、 IL— 6、 オンコスタチン Mに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。
[0089] 併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、 a ダルコシダ ーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤） 等である。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよ!/、。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性 改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルゥレア剤）およびビグアナイド剤 は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろ う反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症 治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであ ろう反対効果は効果的に防止できる。
[0090] 化合物（I)の製造法について、下記スキームを参照して説明する力、これらの製造 方法に限定されるものでない。化合物 (I)を合成するに際し、合成順序は以下に説明 するものに限定されず、適宜工程を入れ替えて行ってもよい。
また、特に説明はなくとも、官能基変換を行うために下記工程以外にエステル化、 アミド化、加水分解、還元、酸化などを行ってもよい。
さらに、反応の進行を促進させるために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いるこ と力できる。
[化 8]
スキーム 1
Figure imgf000067_0001
(I)
スキーム 2
Figure imgf000067_0002
(式中、 Rは、ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル（例、メチル、ェチ ノレなど）を示し、 Pは、トルエンスルホニル、メチルスルホニルなどの保護基を示し、他 の記号は前記と同義である。 )
以下において、上記スキームの、式（1)、式（11)、式（111)、式（IV)、式（V)、式（VI) で表される化合物を、それぞれ、「化合物（1)」、「化合物（11)」、「化合物（111)」、「化 合物 (IV)」、「化合物 (V)」、「化合物 (VI)」と略記する。
[0093] (閉環）
化合物（III)は、自体公知の方法、例えばジャーナル ォブ メディシナル ケミスト リー（J. Med. Chem.) , 21巻， 235頁 (1978)などに記載の方法、またはこれらに準じた 方法に従って製造することができる。詳しくは、化合物（III)は、化合物（II)と (ハロア セチル)力ルバミン酸エステルを反応させることにより製造される（スキーム 1)。
[0094] 化合物（11) 1モルに対し (ハロアセチル)力ルバミン酸エステルを約 1. 0—10. 0モル 、好ましくは約 1 · 0 5· 0モノレ用いる。（ハロアセチル)力ルバミン酸エステルとしては どが挙げられる。
[0095] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンな どの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど のエーテル類； Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのス ルホキシド類； Ν, Ν, Ν' , Ν' , Ν" , Ν" キサメチル亜リン酸トリアミドなどのリ ン酸アミド類；あるレ、はそれらの混合溶媒などが好まし!/、。
[0096] 反応時間は、通常 1時間〜 60時間、好ましくは 1時間〜 24時間である。反応温度 は通常 10 200°C、好ましくは 0〜； 150°Cである。
[0097] 生成物（III)は、反応液のままか、または粗製物として次の反応に用いることもでき るが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、例えば、洗浄、再結晶、蒸 留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0098] また、化合物（III)は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル ォブ メディシナノレ ケミストリー（J. Med. Chem.) , 46巻， 4333頁 (2003)やシンセシス（Synthesis) , 6巻， 86 7頁 (1998)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができ る。詳しくは、化合物（III)は、化合物 (VI)と酸無水物を反応させることにより製造さ れる（スキーム 2)。化合物（VI) 1モルに対し酸無水物を約 1. 0-100. 0モル、好ま しくは約 1. 0-10. 0モノレ用いる。酸無水物としては、例えば無水トリフルォロ酢酸、 無水酢酸などが挙げられる。
[0099] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンな どの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど のエーテル類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミ ド類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのス ルホキシド類；あるいはそれらの混合溶媒などが好まし!/、。
[0100] 反応時間は、通常 1時間〜 60時間、好ましくは 1時間〜 24時間である。反応温度 は、通常— 10〜200°C、好ましくは 0〜； 100°Cである。
[0101] 得られた化合物（III)は、反応液のまま力、、または粗製物として次の反応に用いるこ ともできる力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、例えば、洗浄、再結 晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0102] (加水分解）
化合物（IV)は、化合物（III)のアミドを酸加水分解またはアルカリ加水分解すること により製造される（スキーム 1および 2)。
酸加水分解には、一般に、塩酸、硫酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ 素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフイドの併用、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。
アルカリ加水分解には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無 機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナト リウムェトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリェチルァミン、 イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。 これら酸および塩基は、化合物（111) 1モルに対して約 0. 5〜； 10モル、好ましくは約 0. 5—6. 0モノレ用レヽる。
[0103] 本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この ような溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、ェタノ ール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素 類；シクロへキサン、へキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テ トラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類； N, N ジメ チノレホノレムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリ ル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類；ジ メチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒；あるいはそれらの混合溶媒 などが好ましい。
[0104] 反応時間は、通常 10分〜 60時間、好ましくは 10分〜 12時間である。反応温度は 通常 10〜200°C、好ましくは 0〜； 120°Cである。
[0105] 得られた化合物（IV)は、反応液のままか、または粗製物として次の反応に用いるこ ともできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、例えば、再結晶、蒸 留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0106] (ァシル化）
化合物（I)は、化合物（IV)と、カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体とを反 応させることにより製造される（スキーム 1および 2)。該カルボン酸としては、例えば、 下式 (VII)
[0107] [化 9]
Figure imgf000070_0001
[0108] (式中、環 Aおよび R1は前記と同意義を示す。）で表される化合物が挙げられる。以 下、式 (VII)で表される化合物またはその塩を「化合物 (VII)」と略記する。
[0109] 化合物 (VII)の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、 酸臭化物）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸ァ ミド）、酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などの C 脂肪族力
1 -6 ルボン酸無水物）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフエノ キシリン酸エステル、 p 二トロフエニルエステル、 2, 4 ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、 N ヒドロキシスクシンイミドと のエステル、 N ヒドロキシフタルイミドとのエステル、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール とのエステノレ、 6—クロロー 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレとのエステノレ、 1ーヒドロキ シ 1H 2—ピリドンとのエステル）、活性チォエステル（例、 2—ピリジルチオエステ ノレ、 2—べンゾチアゾリルチオエステル）などが用いられる。
[0110] また該反応性誘導体を用レ、る代わりに、化合物 (VII)を適当な縮合剤の存在下、 化合物（IV)と直接反応させても良い。このような縮合剤としては、例えば、 N, Ν' - ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3一（3—ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド (WSC)塩酸塩などの Ν, Ν'—ジ置換カルポジイミド類； Ν, Ν'—カルボ二 ルジイミダゾールなどのァゾライド類； Ν—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ 1 , 2— ジヒドロキノリン、ォキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤； 2—クロロメチ ルピリジニゥムョージド、 2—フルオロー 1 メチルピリジニゥムョージドなどの 2—ハロ ゲノピリジニゥム塩などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン 酸の反応性誘導体を経て進行し得る。
[0111] 化合物 (VII)またはその反応性誘導体は、化合物（IV) 1モルに対し、通常約 1 · 0 〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒 を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、反応が進行する限り特に限定され ないが、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシ ェタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどの炭化水素類； Ν, Ν ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン 、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァ セトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ シド類；水などの溶媒；あるいはそれらの混合溶媒などが好ましレ、。
[0112] カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロ ゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことがで きる。このような脱酸剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト リウムなどの塩基性塩類；ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類；トリェチルァミン、 トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4—ジメチルアミ ノビリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N メチルビペリジン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などを加えておくのが望ましい。
[0113] 反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常 30分〜 24時間、好ましくは 3 0分〜 4時間である。反応温度は、通常 0〜100°C、好ましくは 0〜70°Cである。
[0114] あるいは、 R6が 1—イミダゾリルの場合、化合物（I)は、ジャーナル ォブ ジ ァメリ カン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. So ）， 120巻， 12459頁 (1998)及び、ジ ヤーナノレ ォブ ジ アメリカン ケミカノレ ソサイエティー（J. Am. Chem. So ）， 124 巻， 7421頁 (2002)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造するこ と力 Sできる。また、 R6力 —イミダゾリル以外の 5員の複素環基の場合、化合物（I)は、 ケミカル レビュー（Chem. Rev) , 95巻， 2457頁 (1995)などに記載の方法、またはこれ らに準じた方法に従って製造することができる。
[0115] 得られた化合物（I)は、反応液のまま力、、または粗製物として次の反応に用いること もできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、例えば洗浄、再結晶、 蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0116] (アルキル化）
化合物（VI)は、 自体公知の方法、例えば、シンセシス（Synthesis) , 6巻， 867頁 (19 98)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる（ス キーム 2)。化合物 (VI)は、塩基の存在下、化合物 (V)とハロアセトアミド (例えば、ブ 口モアセトアミド、ョードアセトアミド）から製造される。
[0117] 化合物（V) lモルに対しハロアセトアミドを約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜
2. 0モノレ用レヽる。
[0118] 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類;炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類；ピリジ ン、ルチジンなどの芳香族ァミン類；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ト リプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N メチルビペリジン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、 化合物（V) lモルに対し約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いる。
[0119] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族 炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル 類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのス ルホキシド類もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
[0120] 反応時間は、通常 1時間〜 60時間、好ましくは 1時間〜 24時間である。反応温度 は、通常— 10〜200°C、好ましくは 0〜； 100°Cである。
[0121] 生成物 (VI)は反応液のまま力、、または粗製物として次の反応に用いることもできる 力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、例えば、洗浄、再結晶、蒸留 、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0122] (保護）
化合物（V)は、 自体公知の方法、例えば、シンセシス（Synthesis) , 6巻， 867頁 (199 8)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる（スキ ーム 2)。詳しくは、化合物 ）は、塩基の存在下、化合物（II)と塩化スルホニル (例 えば、塩化 p—トルエンスルホニル、塩化メチルスルホニルなど）から製造される。
[0123] 化合物（V) lモルに対し塩化スルホ二ルを約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜
2. 0モノレ用レヽる。
[0124] 塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類;炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類；ピリジ ン、ルチジンなどの芳香族ァミン類；トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ト リプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノ ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 N メチルビペリジン、 N メチルピロリジン、 N メチルモルホリンなどの第 3級ァミン類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、 化合物（V) lモルに対し約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いる。
[0125] 本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、 反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族 炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル 類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミドなどのアミド類；ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類；ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのス ルホキシド類；あるいはそれらの混合溶媒などが好まし!/、。
[0126] 反応時間は、通常 1時間〜 60時間、好ましくは 1時間〜 24時間である。反応温度 は、通常 10〜200°C、好ましくは 0〜； 100°Cである。生成物（VI)は、反応液のまま 、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物 力、ら単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段によ り容易に精製すること力できる。
[0127] 上記の各製造法において、原料化合物または化合物（I)が、アミ入カルボキシ、ヒ ドロキシまたはメルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用 いられるような保護基が導入されていてもよぐ該保護基は各反応式の任意の工程に おいて、通常の脱保護法により除去することができる。
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出 、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することが できる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の 公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離する ことなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（I)の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩と して用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（I)の塩として例示したもの が挙げられる。
化合物 (I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場 合には、これらも化合物 (I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手 法法にによよりりそそれれぞぞれれをを単単品品ととししてて得得るるここととががででききるる。。例例ええばば、、化化合合物物（（II))にに光光学学異異性性体体がが 存存在在すするる場場合合ににはは、、該該化化合合物物かからら分分割割さされれたた光光学学異異性性体体もも本本発発明明化化合合物物にに包包含含ささ れれるる。。
化化合合物物（（II))はは、、結結晶晶ででああっっててももよよレレ、、。。
化化合合物物 ((II))のの結結晶晶はは、、化化合合物物 ((II))にに自自体体公公知知のの結結晶晶化化法法をを適適用用ししてて、、結結晶晶化化すするるここ ととにによよっってて製製造造すするるここととカカででききるる。。
化化合合物物 ((II))のの結結晶晶はは、、物物理理化化学学的的性性質質 ((例例、、融融点点、、溶溶解解度度、、安安定定性性))おおよよびび生生物物学学 的的性性質質 ((例例、、体体内内動動態態（（吸吸収収性性、、分分布布、、代代謝謝、、排***泄））、、薬薬効効発発現現））にに優優れれ、、医医薬薬ととししてて 極極めめてて有有用用ででああるる。。
実実施施例例
[[00112288]] 本本発発明明はは更更にに、、以以下下のの参参考考例例、、実実施施例例、、製製剤剤例例おおよよびび実実験験例例にによよっってて詳詳ししくく説説明明 さされれるる力力 ここれれららはは単単ななるる例例示示ででああっってて、、本本発発明明をを限限定定すするるももののででははななぐぐままたた本本発発明明 のの範範囲囲をを逸逸脱脱ししななレレ、、範範囲囲でで変変化化ささせせててももょょレレ、、。。
以以下下のの参参考考例例、、実実施施例例中中のの「「室室温温」」はは、、通通常常、、約約 1100°°CCなないいしし約約 3355°°CCをを示示すす。。「「％％」」 はは特特記記ししなないい限限りり重重量量パパーーセセンントトをを示示すす。。但但しし、、収収率率はは mmooll//mmooll%%をを示示すす。。
[[00112299]] そそのの他他のの本本文文中中でで用用いいらられれてていいるる略略号号はは下下記記のの意意味味をを示示すす。。
ss：：シシンンググレレッットト ((ssiinngglleett))
dd ::ダダブブレレッットト（（ddoouubblleett))
tt ::トトリリププレレッットト（（ttrriipplleett))
qq：：力力ノノレレテテツツトト ((qquuaartrteett))
Figure imgf000075_0001
ddoouubblleett))
Figure imgf000075_0002
br :フロート (broad)
J :刀ップリング疋¾¾ (coupling constant)
Hz：ヘルツ（Hertz)
CDC1 ：重クロロホノレム
3
DMSO - d ：重ジメチルスルホキシド CD OD:重メタノール
3
'Η- NMR：プロトン核磁気共鳴
o：オノレ卜
m:メタ
P:パラ
n：ノノレマノレ
DMF:N, N ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
NMP:1—メチル 2—ピロリジノン
DME:1, 2—ジメトキシェタン
WSC:塩酸 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド
HOBt： 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ
DMAP: 4—ジメチルァミノピリジン
[0130] 以下の実施例における LC/MS分析は、以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社 LC/MSシステム
HPLC部：アジレント社 HP1100
MSき^マイクロマス社 ZMD
カラム： CAPCELL PA cl8UG120 S- 3 01、 1.5X35 mm (資生堂製）
溶媒： A液； 0.05%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0.04%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル 溶液
グラジェントサイクノレ：0分 (A液/ B液 =90/10)、 2.00分 (A液/ B液 =5/95)、 2.75分 (A液/ B液 =5/95)、 2.76分（A液/ B液 =90/10)、 3.60分（A液/ B液 =90/10)
注入量： 2 レ流速： 0.5 mL/min、検出法： UV 220 nm
MS条件 イオン化法： ESI
[0131] 以下の実施例における分取 HLPCによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep ODS- A S- 5 μ m、 50X20 mm又は YMC Hydrosphere C18 S_5 μ m 溶媒: A液； 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、 B液； 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶 液、又は A液；水、 B液；ァセトニトリル、又は A液； 0.1%ギ酸水溶液、 B液； 0.1%ギ酸ァ セトニトリル溶液
代表的グラジェントサイクル: 0分 (A液/ B液 =98/2)、 1.00分 (A液/ B液 =98/2)、 5.20分 (A液/ B液 =0/100)、 6.40分（A液/ B液 =0/100)、 6.50分（A液/ B液 =98/2)、 6.60分（A 液/ B液 =98/2)
流速： 25 mL/min、検出法： UV 220 nm
[0132] 参考例 1
4 （2 メトキシ 1,1 ジメチル 2 ォキソェチル）安息香酸
[0133] [化 10]
Figure imgf000077_0001
[0134] 過マンガン酸カリウム（94· 5g, 0. 60mol)を 2 メチルー 2—（4 メチルフエ二ノレ） プロパン酸メチル（23· Og, 0. 12mol, J. Am. Chem. Soc, 2002， 124， 12557·)のピ リジン（60mL) /水（ 575mL)混合溶液に加えた後、反応混合物を 100°Cで 3時間 攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、不溶物をろ過し、ろ液を酢酸ェチルで洗 浄した。水層を 6規定塩酸を用いて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（収量 14. 5g,収率 5 5%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.52 (6H， s)， 3.60 (3H， s)， 7.43 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.91 (
6
2H， d， J = 8.3 Hz), 12.92 (1H， br)。
元素分析値: C H Oとして
12 14 4
計算値： C， 64.85; H， 6.35。
実測値： C， 64.57; H， 6.21。
[0135] 参考例 2
4一（ 1一シァノ一 1ーメチルェチル)安息香酸
[0136] [化 11]
Figure imgf000077_0002
[0137] 2 メチル 2— (4 メチルフエ二ノレ）プロパン二トリル（24· Og, 0. 15mol, Tetrah edron, 2004， 60， 2843.)を用い、参考例 1と同様にして反応を行い、表題化合物（収 量 7. 8g,収率 27%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.71 (6H， s)， 7.65 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.99 (2H， d， J = 8.7
Hz), 13.10 (1H， br)。
[0138] 参考例 3
4一（3—シァノ 1， 1 ジメチルプロピル)安息香酸
[0139] [化 12]
Figure imgf000078_0001
[0140] 4 メチル 4— (4 メチルフエ二ノレ）ペンタン二トリル（12. 7g, 68mmol, Tetrahe dron Lett., 1977， 20， 1713.)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた 粗結晶をジェチルエーテル/へキサンから再結晶することにより、表題化合物（収量 7. 3g,収率 50%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.40 (6H， s)， 1.92-2.18 (4H， m)， 7.42 (2H， d, J = 8.3 Hz), 8.0
8 (2H， d， J = 8.3 Hz), 13.10 (1H， br)。
[0141] 参考例 4
3—メチル 3— (4—メチルフェニル）ブタン酸ェチノレ
[0142] [化 13]
Figure imgf000078_0002
[0143] 3 メチル 3— (4 メチルフエ二ノレ）ブタン酸（11 · 6g, 60mmol, Synth. Commu η·， 2001， 31， 679·)と濃硫酸（100 Uをエタノール（lOOmU中、 60°Cで終夜攪拌 した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（収量 12. 4g,収率 93%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.11 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.44 (6H， s)， 2.31 (3H， s)， 2.58 (2H s)， 3.99 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.25 (2H， d， J = 8.3 Hz)。
[0144] 参考例 5
4一（3—エトキシ 1 , 1 ジメチルー 3—ォキソプロピル)安息香酸
[0145] [化 14]
Figure imgf000079_0001
[0146] 参考例 4で得られた 3 メチルー 3—（4 メチルフエニル）ブタン酸ェチル（12. 4g , 56mmol)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（30— 80% 酢酸ェチル /へキサン）で精製することにより 表題化合物 (収量 3. 8g,収率 23%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.08 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.48 (6H， s)， 2.66 (2H， s)， 3.97 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), hidden (1H)。
[0147] 参考例 6
4一（4 エトキシー 1 , 1 ジメチルー 4ーォキソブチル)安息香酸
[0148] [化 15]
Figure imgf000079_0002
4 メチノレ一 4— (4 メチノレフエニノレ）ペンタン酸ェチノレ（5. 4g, 25mmol, Tetrah edron Lett., 1994， 35， 3017.)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25— 30% 酢酸ェチル /へキサン）で精 製することにより表題化合物（収量 4. 6g,収率 75%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.21 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.36 (6H， s)， 2.00-2.04 (4H， m)， 4.05
(2H， q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.7 Hz), hidden (1H) 〇
[0150] 参考例 7
1一（4 メチルフエニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
[0151] [化 16]
Figure imgf000080_0001
[0152] 1一（4 メチルフエニル）シクロプロパンカルボン酸（1. Og, 5. 6mmol)と濃硫酸（ 60 L)をメタノール（60mL)中で 1時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した 後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、 表題化合物（収量 0. 80g,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.13-1.19 (2H， m)， 1.54-1.60 (2H， m)， 2.34 (3H， s)， 3.62 (3H s)， 7.12 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.23 (2H， d， J = 8.0 Hz)。
[0153] 参考例 8
1一（4 メチルフエニル）シクロブタンカルボン酸メチル
[0154] [化 17]
Figure imgf000080_0002
[0155] 参考例 7と同様にして、 1一（4一メチルフエニル）シクロブタンカルボン酸（0. 45g, 2. 3mmol, J. Org. Chem., 1998， 63， 3814.)を用い、表題化合物（収量 0. 53g,収 率 89%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.69—2.01 (2H， s)， 2.27 (3H， s)， 2.33—2.47 (2H， m)， 2.63—2
.78 (2H， m)， 3.55 (3H， s)， 7.15 (4H， s)。
[0156] 参考例 9
1一（4 メチルフエニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
[0157] [化 18]
Figure imgf000081_0001
[0158] 参考例 7と同様にして、 1一（4 メチルフエニル）シクロペンタンカルボン酸（1. 6g, 7. 5mmol)を用い、表題化合物（収量 1. 5g,収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.63-1.81 (4H， m)， 1.81—1.99 (2H， m)， 2.32 (3H， s)， 2.56-2.6
9 (2H， m)， 3.60 (3H， s)， 7.11 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.25 (2H， d， J = 8.3 Hz)。
[0159] 参考例 10
1一（4 メチルフエニル）シクロへキサンカルボン酸メチル
[0160] [化 19]
Figure imgf000081_0002
[0161] 参考例 7と同様にして、 1一（4 メチルフエニル）シクロへキサンカルボン酸（1. 5g , 6. 5mmol)を用い、表題化合物（収量 1. 4g,収率 91 %)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.17-1.36 (1H， m)， 1.36-1.55 (2H， m)， 1.55-1.79 (5H， m)， 2.3
1 (3H， s)， 2.39-2.53 (2H， m)， 3.63 (3H， s)， 7.13 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.27 (2H， d， J
= 8.3 Hz)。
[0162] 参考例 11
4 [1 （メトキシカルボニル）シクロプロピル]安息香酸
[0163] [化 20]
Figure imgf000081_0003
[0164] 参考例 7で得られた 1一（4 メチルフエニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（0. 8 4g, 4. 3mmol)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（40— 50% 酢酸ェチル /へキサン）で精製することに より表題化合物 (収量 0. 29g,収率 31 %)を得た。 H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23—1.26 (2H， m)， 1.51—1.54 (2H， m)， 3.56 (3H， s)， 7.46 (
6
2H， d， J = 8.2 Hz), 7.88 (2H， d， J = 8.2 Hz), 12.92 (1H， br)。
[0165] 参考例 12
4 [1 （メトキシカルボニル）シクロブチル]安息香酸
[0166] [化 21]
Figure imgf000082_0001
[0167] 参考例 8で得られた 1一（4 メチルフエニル）シクロブタンカルボン酸メチル（0. 58 g, 2. 8mmol)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（40% 酢酸ェチル /へキサン)で精製することにより表題 化合物（収量 0. 48g,収率 73%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.74-1.91 (1H， m)， 1.91—2.07 (1H， m)， 2.40—2.53 (2H， m)，
6
2.68-2.84 (2H， m)， 3.59 (3H， s)， 7.39 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.92 (2H， d， J = 8.3 Hz),
12.93 (1H， br)。
[0168] 参考例 13
4 [1 （メトキシカルボニル）シクロペンチル]安息香酸
[0169] [化 22]
Figure imgf000082_0002
[0170] 参考例 9で得られた 1一（4 メチルフエニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（1. 5 g, 6. 8mmol)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた粗結晶をジイソ プロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（収量 1. Og,収率 59%)を 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.68-1.85 (4H， m)， 1.85—2.04 (2H， m)， 2.60—2.77 (2H， m)， 3.6
3
3 (3H， s)， 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz)。
[0171] 参考例 14 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロへキシル]安息香酸
[0172] [化 23]
Figure imgf000083_0001
[0173] 参考例 10で得られた 1一（4 メチルフエニル）シクロへキサンカルボン酸メチル（1 . 4g, 5. 8mmol)を用い、参考例 1と同様にして反応を行った。得られた粗結晶をジ イソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物（収量 0. 65g,収率 43
%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.16—1.50 (3H， m)， 1.50—1.82 (5H， m)， 2.28—2.45 (2H， m)，
6
3.60 (3H， s)， 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8.3 Hz), 12.91 (1H， br)。
[0174] 参考例 15
N— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジン一 5 ィル） 4 メチルベンゼンスルホン アミド
[0175] [化 24]
Figure imgf000083_0002
2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b」ピリジン— 5 ァミン（5. lg, 37mmol, Chem. Pharm. Bull., 1984, 32， 4914·)のピリジン（lOOmU溶液に塩化 4 メチルベンゼンスルホ ニル（7. 4g, 39mmol)を加えた後、反応混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した 。残渣をメタノールと酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物（収量 9. 4g,収率 87%)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.34 (3H， s)， 3.10 (2H， t， J = 8.8 Hz), 4.54 (2H， t， J = 8.8
6
Hz), 6.86 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.08 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.35 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7. 71 (2H， d， J = 8.3 Hz), 10.54 (1H， br)。
[0177] 参考例 16
2— [5— { [ (4 メチルフエ二ノレ）スルホ二ノレ]イミノ}— 3, 5 ジヒドロフロ [3, 2-b] ピリジン 4 (2H) ィル]ァセトアミド
[0178] [化 25]
Figure imgf000084_0001
参考例 15で得られた N— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジンー5 ィル）ー4 メチノレベンゼンスノレホンアミド（9. 4g, 32mmol)、 2 ョードアセトアミド（12. Og, 65 mmol)、ジイソプロピルェチルァミン（11 · 3mL, 65mmol)を DMF (150mL)に溶 解させ、反応混合物を 60°Cで 24時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をメ タノールで洗浄し、表題化合物（収量 6. 7g,収率 60%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.32 (3H， s)， 3.35 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.60 (2H， t， J = 8.9
Hz), 4.86 (2H， s)， 7.12 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.24 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.39-7.53 (2H
， m)， 7.62 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.85 (1H， s)。
[0180] 参考例 17
1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 ァミン
[0181] [化 26]
Figure imgf000084_0002
[0182] 参考例 16で得られた 2— [5— { [ (4 メチルフエニル）スルホニル]イミノ}—3, 5— ジヒドロフロ [3, 2 b]ピリジン一 4 (2H)—ィル]ァセトアミド（6. 7g, 19mmol)のジク ロロメタン（lOOmU溶液に無水トリフルォロ酢酸（50mUを加え、反応混合物を室 温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルと THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（lOOmL)に溶解させた。反応 混合液に n ブチルァミン（39mL, 340mmol)を加え、 100°Cで 3時間攪拌した。反 応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（5— 20% メタノール/酢酸ェチル）で精製することにより表題 化合物（収量 0. 66g,収率 19%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.35 (2H， t， J = 9.0 Hz), 4.66 (2H， t， J = 9.0 Hz), 5.03 (2H
， br)， 6.69 (1H， s)， 6.76 (1H， d， J = 9.2 Hz), 6.99 (1H， d， J = 9.2 Hz)。
[0183] 参考例 18
4 メチル N— ( 6 メチルピリジン 2 ィノレ）ベンゼンスルホンアミド
[0184] [化 27]
Figure imgf000085_0001
[0185] 参考例 15と同様にして、 6 メチルピリジンー2—ァミン（6. lg, 55mmol)を用い て、表題化合物（収量 13. 5g,収率 91 %)を得た。
[0186] 参考例 19
2— [ 6 メチル 2— { [ (4 メチルフエ二ノレ）スルホ二ノレ]イミノ }ピリジン 1 ( 2H)— ィル]ァセトアミド
[0187] [化 28]
Figure imgf000085_0002
[0188] 参考例 16と同様にして、 4 メチノレ一 N— (6 メチルピリジン一 2 ィル）ベンゼン スルホンアミド（13· 5g, 50mmol)を用いて、表題化合物（収量 10· lg,収率 63%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.33 (3H， s)， 2.39 (3H， s)， 4.96 (2H， br)， 6.66 (1H， d， J = 7
6
.2 Hz), 7.19 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.26 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.38 (1H， s)， 7.59 (1H， d d， J = 9.0, 7.2 Hz), 7.65 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.82 (1H， s)。 [0189] 参考例 20
5—メチノレイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ァミン
[0190] [化 29]
Figure imgf000086_0001
参考例 17と同様にして、 2 [6 メチルー 2— { [ (4 メチルフエニル）スルホニル] イミノ}ピリジン— 1 (2H)—ィル]ァセトアミド（0· 97g, 3. Ommol)を用いて、表題化 合物（収量 0. 35g,収率 81 %)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.44 (3H， s)， 5.04 (2H， s)， 6.58 (1H， d， J = 7.0 Hz), 6.71 (
1H， s)， 6.94-7.01 (1H， m)， 7.08 (1H， d， J = 8.7 Hz)。
[0192] 参考例 21
6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ァミン
[0193] [化 30]
Figure imgf000086_0002
[0194] 参考例 17と同様にして、 2— [5 クロロー 2— { [ (4 メチルフエニル）スルホニル] イミノ}ピリジン一 1 (2H)—ィノレ]ァセトアミド（78. Og, 0. 23mol, Synthesis, 1998， 6 867.)を用いて、表題化合物（収量 14. Og,収率 36%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.19 (2H， s)， 6.99—7.02 (1H， m)， 7.18 (1H， d， J = 9.5 Hz),
6
8.53 (1H， dd， J = 1.9, 0.8 Hz)。
[0195] 参考例 22
6 ブロモイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ァミン
[0196] [化 31]
Figure imgf000086_0003
[0197] 参考例 17と同様にして、 2— [5 ブロモー 2— { [ (4 メチルフエニル）スルホ二ノレ] イミノ}ピリジン一 1 (2H)—ィノレ]ァセトアミド（23. 6g, 61mmol, Tetrahedron Lett.,
2002， 43， 9051.)を用いて、表題化合物（収量 14g,収率 90%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.20 (2H， br)， 7.00 (1H， s)， 7.04—7.18 (2H， m)， 8.60 (1H， d
6
， J = 0.9 Hz)0
[0198] 参考例 23
6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ァミン
[0199] [化 32]
Figure imgf000087_0001
参考例 17と同様にして、 2— [5 ョード 2— { [ (4 メチルフエニル）スルホニル] イミノ}ピリジン一 1 (2H)—ィノレ]ァセトアミド（78g, 0. 23mol, Synthesis, 1998， 6， 86 7.)を用いて、表題化合物（収量 14. Og,収率 36%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.17 (2H， s)， 6.97 (1H， s)， 7.02 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.16 (
1H， dd， J = 9.1, 1.5 Hz), 8.63 (1H， d， J = 1.5 Hz)。
[0201] 参考例 24
4 メチル N— ( 5 メチルピリジン 2 ィノレ）ベンゼンスルホンアミド
[0202] [化 33]
Figure imgf000087_0002
[0203] 参考例 15と同様にして、 5 メチノレピリジン一 2—ァミン（5. Og, 46mmol)を用い て、表題化合物（収量 11. 6g,収率 86%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.13 (3H， s)， 2.33 (3H， s)， 7.05 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.32 (
6
2H， t， J = 8.3 Hz), 7.53 (1H， dd， J = 8.7, 2.3 Hz), 7.73 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.87 (1 H， s)， 11.53 (1H， s)。
[0204] 参考例 25
2— [ 5 メチル 2— { [ (4 メチルフエ二ノレ）スルホ二ノレ]イミノ }ピリジン 1 ( 2H)— ィル]ァセトアミド [0205] [化 34]
Figure imgf000088_0001
[0206] 参考例 16と同様にして、 4 メチノレ一 N— (5 メチルピリジン一 2 ィル）ベンゼン スルホンアミド（5. Og, 19mmol)を用いて、表題化合物（収量 5. 4g,収率 89%)を 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.10 (3H， s)， 2.32 (3H， s)， 4.79 (2H， s)， 7.23-7.26 (3H， m)
， 7.35 (1H， s)， 7.59 (1H， dd， J = 9.3, 2.1 Hz), 7.64 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.76 (1H， s): 7.84 (1H， s)。
[0207] 参考例 26
6—メチノレイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ァミン
[0208] [化 35]
Figure imgf000088_0002
[0209] 参考例 17と同様にして、 2— [5 メチルー 2— { [ (4 メチルフエニル）スルホ二ノレ] イミノ}ピリジン— 1 (2H)—ィル]ァセトアミド（6· 6g, 0. 21mol)を用いて、表題化合 物（収量 2. 6g,収率 84%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.28 (3H， s)， 4.12 (2H， br)， 6.83 (1H， s)， 6.93 (1H， d， J = 9.1
Hz), 7.26 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.73 (1H， s)。
[0210] 参考例 27
4 メチル N—キノリン 2 ィルベンゼンスルホンアミド
[0211] [化 36]
Figure imgf000088_0003
[0212] キノリンー2—ァミン（0. 34g, 2. 4mmol)のピリジン（10mU溶液に塩化 4 ルベンゼンスルホニル（0. 67g, 3. 5mmol)を加えた後、反応混合物を室温で 2時 間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20— 100 % 酢酸ェチル /へキサン）で精製することにより表題化合物（収量 0. 31g,収率 44 %)を得た。
MS (ESI+): 299 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.40 (3H， s)， 6.85 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.27 (2H， s)， 7.32-7.44
(2H， m)， 7.57-7.67 (2H， m)， 7.81—7.94 (3H， m)， 11.78 (1H， s)。
[0213] 参考例 28
イミダゾ [1 , 2— a]キノリン 2—ァミン
[0214] [化 37]
Figure imgf000089_0001
[0215] 参考例 27で得られた 4ーメチルー Ν—キノリンー2 ィルベンゼンスルホンアミド（0 • 31g, 1. 0mmol)、 2 ョードアセトアミド（0· 21g, 1. lmmol)、ジイソプロピノレエ チノレアミン（0. 16mg, 1. 2mmol)を DMF (150mL) (こ溶角早させ、反応混合物を 60
°Cで 24時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（20— 100% 酢酸ェチル /へキサン）で精製した。得られた残渣を 無水トリフルォロ酢酸（10mUのジクロロメタン（10mU溶液に溶解させ、室温で 30 分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣を 2規定のアンモニア 'メタノール溶液に溶解させ、マイク 口ウェーブ照射下、 80°Cで 30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（収量 0. 12g,収率 66%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.01 (2H， s)， 7.30 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.41 (1H， t， J = 7.5 Hz), 7.49 (1H， s)， 7.52 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.59-7.67 (1H， m)， 7.89 (1H， dd， J = 7.
9， 1.3 Hz), 8.06 (1H， d， J = 8.5 Hz)。
[0216] 参考例 29
N— (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 4—メチルベンゼンスルホンアミド
[0217] [化 38]
Figure imgf000090_0001
[0218] 参考例 27と同様にして、 6 クロ口ピリダジンー3 ァミン（10· Og, 77mmol)を用 いて、表題化合物（収量 8. 3g,収率 38%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.41 (3H， s)， 7.29 (2H， d， J = 7.9 Hz), 7.35 (1H， d， J = 9.4 Hz
)， 7.47 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.81 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.35-10.42 (1H， m)。
[0219] 参考例 30
6 クロ口一 3 メチノレイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン一 2 -ァミン
[0220] [化 39]
Figure imgf000090_0002
[0221] 参考例 28と同様にして、参考例 29で得られた N— (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル )—4 メチノレベンゼンスノレホンアミド（2· Og, 7. lmmol)、 2 ブロモプロパンアミド (1. 2g, 7. 8mmol)を用いて、表題化合物（収量 1 · Og,収率 77%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.33 (3H， s)， 5.67 (2H， s)， 6.94 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.63 (1H， d， J = 9.0 Hz)0
[0222] 参考例 31
N— (5 フルォロピリジン一 2 ィル） 4 メチルベンゼンスルホンアミド
[0223] [化 40]
Figure imgf000090_0003
[0224] 参考例 27と同様にして、 5 フルォロピリジン一 2—ァミン（4· 8g, 42mmol)を用 いて、表題化合物（収量 8. 5g,収率 75%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ： 2.38 (3H， s)， 7.22 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.35-7.51 (2H， m)， 7.6
8 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.31 (1H， d， J = 2.6 Hz), 10.04 (1H， s)。
[0225] 参考例 32
6—フルォロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ァミン
[0226] [化 41]
Figure imgf000091_0001
[0227] 参考例 28と同様にして、参考例 31で得られた N— (5 フルォロピリジン一 2—ィル )ー4 メチルベンゼンスルホンアミド（7. 4g, 28mmol)を用いて、表題化合物（収 量 0· 74g,収率 18%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 5.10 (2H， s)， 6.97—7.04 (2H， m)， 7.17 (1H， dd， J = 9.6, 5.3 Hz
)， 8.84 (1H， dd， J = 5.3, 2.0 Hz)。
[0228] 参考例 33
(6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル）力ルバミン酸ェチル
[0229] [化 42]
Figure imgf000091_0002
[0230] 6 クロ口ピリダジンー3 ァミン（40g, 0. 31mol, J. Med. Chem. 1981， 24， 59)を N, N ジメチルァセトアミド（310ml)に溶かし、（クロロアセチル）力ルバミン酸ェチ ノレ（51g, 0. 31mol)及びリン酸水素ニナトリウム（66g, 0. 46mol)をカロえた後 110 °Cで 3時間攪拌した。反応液を冷却後、水（930ml)を加えて析出した茶褐色の粉体 をろ取し、これを水（200ml)、ァセトニトリル（200ml)及びジェチルエーテル（200m 1)で順に洗浄した後乾燥して茶白色の表題化合物（収量 38. 5g,収率 52%)を得た [0231] 参考例 34
6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ァミン
[0232] [化 43]
Figure imgf000092_0001
[0233] 水酸化バリウム八水和物を水（750ml)に溶力もた後、 N メチルピロリジノン（250 ml)及び参考例 33で得られた（6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）力 ノレバミン酸ェチル（38. 5g, 0. 16mol)を加え 120°Cで 11時間攪拌した。反応液を 冷却後、テトラヒドロフラン（500ml) /酢酸ェチル（500ml)の混合溶媒で三回抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した後、溶媒を 減圧溜去して黄色の針状物を含む緑色油状粗製物を得た。この粗製物をトルエンで 共沸した後、残った針状物をジェチルエーテルで洗浄して黄色針状の表題化合物（ 収量 21. 7g,収率 81 %)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.67 (2H， s)， 7.04 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.37 (1H， s)， 7.69 (
1H， d， J = 9.2 Hz)。
[0234] 参考例 35
( 6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル）力ルバミン酸ェチル
[0235] [化 44]
Figure imgf000092_0002
参考例 33と同様にして、 6 ョードピリダジン一 3 ァミン（10· 5g, 48mmol, Tetr ahedron, 2000， 56， 1777)を用いて、表題化合物（収量 11. 6g,収率 74%)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1
H， d， J = 9.2 Hz), 7.71 (1H， dd， J = 9.2, 0.6 Hz), 8.08 (1H， s)， 10.52 (1H， s)。
[0237] 参考例 36 6 3—ド、イミ'ダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ァミン
[0238] [化 45]
Figure imgf000093_0001
[0239] 参考例 34と同様にして、参考例 35で得られた（6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン 2 ィル）力ルバミン酸ェチル（10· 2g, 31mmol)を用いて、表題化合物（収 量 7. Og,収率 87%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 5.61 (2H， s)， 7.23 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.37 (1H， s)， 7.39 (
6
1H， d， J = 9.0 Hz)。
[0240] 参考例 37
6— tert ブチルニコチン酸
[0241] [化 46]
Figure imgf000093_0002
6— tert フ'チノレニコチノ二トリノレ （10. 5g, 65. 5mmol, Tetrahedron, 1974， 30， 4201)を濃塩酸（55ml)に溶力もて 100°Cで 20分間攪拌した。反応溶液を冷却後、 溶媒を減圧溜去し、得られた粗製物にァセトニトリル（100ml)を加え、析出した白色 固体をろ取し、ァセトニトリルとジェチルエーテルで洗浄した。有機層を合わせて再 び減圧下濃縮し、同様にして白色固体を得た。これを数回繰り返して得られた白色 固体を合わせて、水（50ml)に溶かし 8規定水酸化ナトリウム水溶液で弱酸性になる ように pHを調整すると（pH = 3— 4)白色の沈殿が生成した。この懸濁液を減圧下濃 縮した後ァセトニトリルで共沸して蒸発乾固した。この白色固体の混合物に塩化メチ レン（500ml)を加えて無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下濃 縮して白色の油状粗製物を得た。これを酢酸ェチルに溶力、して減圧下濃縮すると白 色固体の表題化合物（収量 11. 4g, 収率 97%)が得られた。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.57 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， dd， J = 8.
3， 2.3 Hz), 9.01 (1H， d， J = 2.3 Hz), 12.50- 14·20(1Η， brs)。 [0243] 参考例 38
1— [2— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2 ィルォキシ）ェチル ]—4— (4, 4, 5, 5— テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン 2—ィル） 1H—ピラゾール
[0244] [化 47]
Figure imgf000094_0001
[0245] 4— (4, 4, 5, 5 テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル） 1H—ピ ラゾーノレ（400mg, 2. O6mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶かし、 水素ィ匕ナトリウム（ミネラノレ才ィノレ中 60%, 123. 7mg, 3. 09mmol)を室温でカロ免 5 分間攪拌後、 2—（2—ブロモエトキシ)テトラヒドロー 2H—ピランを加え室温で更に 1 時間攪拌した。その後反応溶液を水（10ml)中に注ぎ、ジェチルエーテル（50ml)で 3回抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 、ろ過後溶媒を減圧溜去して無色油状の粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製して無色油状の表題化合物（収量 126mg,収率 19. 0%)を得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 1.32 (12H, s)， 1·40- 1·85(6Η， m)， 3.39-3.48 (1Η， m)， 3.57-3.6
8 (1Η, m)， 3.73-3.83 (1H， m)， 4.00-4.08 (1H， m)， 4.30-4.37 (2H， m)， 4.49-4.54 (1 H， m)， 7.78 (1H， s)， 7.79 (1H， s)。
[0246] 参考例 39
4 tert ブチノレーN—（4 tert ブチノレべンゾィノレ） N— (5—メチノレイミダゾ [1 ， 2— a]ピリジン 2—ィル）ベンズアミド
[0247] [化 48]
Figure imgf000094_0002
実施例 65で得られた 4 tert ブチルー N—（5 メチルイミダゾ [1, 2— a]ピリジ ンー 2 ィノレ）ベンズアミド（1. Og, 3. 25mmol)をァセトニトリノレ（30ml) (こ人れ 80oG まで加熱して完全に溶かした。そこへ塩化 4 tert ブチルベンゾィル（783mg, 3 • 90mmol)及びトリュチノレアミン（672mg, 6. 64mmol)をカロ免て 5分間 ί覺持した。 薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認し、冷却後反応液を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（30ml)に注ぎ、酢酸ェチル（50 ml)で 3回抽出した。有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して橙 色の粗製固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（25— 30%酢酸ェチル / へキサン）で精製して黄緑色の固体を得た。更にこれをジェチルエーテルで洗浄し て白色固体の表題化合物（収量 1. 06g,収率 69. 7%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.27 (18H, s)， 2·49(3Η， s)， 6.62 (1H， d， J = 6.8 Hz), 7.15 (1H， dd， J = 9.1, 6.8 Hz), 7.34 (4H， d， J = 8.7 Hz), 7.39 (1H， s)， 7.49(1H, d， J = 9.1 Hz) ， 7.80 (4H， d， J = 8.7 Hz)。
[0249] 参考例 40
N— [3 ブロモー 5 （ブロモメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン
rtーブチルー N—（4 tert ブチルベンゾィノレ）ベンズアミド
[0250] [化 49]
Figure imgf000095_0001
[0251] 参考例 39で得られた 4 tert ブチルー N—（4 tert ブチルベンゾィル） N 一（5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ベンズアミド（1. 06g, 2. 22m mol)及び N ブロモスクシンイミド（928mg, 5. 21mmol)を四塩化炭素（100ml) に懸濁させて還流下 5分間攪拌すると黄色の溶液となり、反応原料は完全に消失し た。反応液を冷却後、更にジフエニルペルォキシ無水物（71. 8 mg, 0. 30mmol) を加えて還流下 15分間攪拌した。冷却後反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 100ml)に注ぎ、塩化メチレン（100ml)で 3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して橙色の粗製 固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（25— 30%酢酸ェチル /へキサン） で精製して黄白色固体の表題化合物 (収量 1. 10g,収率 79. 2%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.27 (18H， s)， 5· 11(3Η， s)， 6.90 (1H， dd， J = 9.0, 1.3 Hz), 7.17
(1H， dd， J = 9.0, 7.0 Hz), 7.35 (4H， d， J = 8.5 Hz), 7.59(1H, dd， J = 7.0, 1.3 Hz), 7
.79 (4H， d， J = 8.5 Hz)。
[0252] 参考例 41
2 アミノー 6 フエニノレイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン
[0253] [化 50]
Figure imgf000096_0001
[0254] 参考例 36で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ァミン（1. 56g, 6. Ommol)、フエ二ノレボロン酸（1. 44g, 12. Ommol)、炭酸カリウム（2. 46g, 18. Ommol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0. 69g, 0. 6mmol)を 1 , 2 ージメトキシェタン（30mL)、水（30mUの混合物に懸濁し、マイクロウエーブ反応 装置を用い、 160°Cで 300秒間加熱攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチ ルで抽出した。酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール 酢酸ェチル（1 : 9、体積比） 溶出部から表題化合物（1. 03g、収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.09 (2H， s)， 7.35 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.41 (1H， s)， 7.44 - 7.5
4(3H， m)， 7.69 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.91 (1H， d， J = 9.3 Hz)。
[0255] 参考例 41と同様にして、以下の化合物を合成した。
参考例 42
2 アミノー 6—（3 ピリジニル)イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン
[0256] [化 51]
Figure imgf000096_0002
[0257] 収率 61 %
:H-NMR (CDC1 ) δ： 4.14 (2H， s)， 7.35 (1H， dd， J = 9.2, 1.6 Hz), 7.38-7.49 (2H， m )， 7.73 (1H， d， J = 9.3 Hz), 8.24(1H, dd， J = 8.0, 1.8 Hz), 8.59-8.77 (1H， m)， 9.15 (
1H， s)0
[0258] 参考例 43
2 アミノー 6—（4ーメトキシフエニル）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン
[0259] [化 52]
Figure imgf000097_0001
[0260] 収率 21 %
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.88 (3H， s)， 4.05 (2H， s)， 7.01 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.30 (1H
3
d， J = 9.3 Hz), 7.37 (1H， s)， 7.65 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.86 (2H， d， J = 8.6 Hz)。
[0261] 参考例 44
2— tert ブチルー 5 メチルピリジン
[0262] [化 53]
Figure imgf000097_0002
[0263] 2N— tert ブチルマグネシウムクロリドー THF溶液（120mmol、 60mUをシアン 化銅（60mmol、 5400mg)の THF懸濁液（200mUに滴下し、—78°Cで 20分間攪 拌した。その後、 2 ブロモ 5 メチルピリジン（12mmol、 2060mg)をカロえ 78 °Cで 2時間攪拌させ、さらに室温で終夜攪拌した。 25%アンモニア水溶液（lOOmL) を加えて 30分間攪拌し、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後
4
、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン = 0 : 10〜； 1 : 9)で精製し、表題化合物（1 · 6g、 89%)を得た。
[0264] 参考例 46
5— tert ブチノレピリジン 2 力ノレボン酸
[0265] [化 54]
Figure imgf000097_0003
[0266] 参考例 44、続いて参考例 1に準じ、 5—ブロモー 2—メチルピリジンより表題化合物 を合成した。
[0267] 参考例 47
6 - (トリフルォロメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ァミン
[0268] [化 55]
Figure imgf000098_0001
[0269] N— [5—（トリフルォロメチル）ピリジンー2—ィル]メタンスルホンアミド（22· 5g, 91 . 8mmol, Chem. Pharm. Bull. 1995， 43， 1696)、 2—ョードアセトアミド（22. 50g, 1 19. 3mmol)およびジイソプロピルェチルァミン（21 · 2mL, 119. 3mmol)を DMF (180mL)に溶解し室温で 12時間攪拌した。その後溶媒を減圧溜去し、得られた油 状物に水（500mUを加えて析出した固体をろ取し、水、ァセトニトリル及びジェチル エーテルで洗浄後乾燥して黄白色固体（収量 21. 6g)を得た。この固体（20g)を塩 化メチレン（134mL)中に懸濁し、そこへ無水トリフルォロ酢酸（47. 4mL, 336mm ol)を室温で徐々に加えて 10分攪拌すると黄色の溶液となった。その後更に室温で 30分攪拌した後溶媒を減圧溜去し、 50%エタノール/トルエンの混合溶媒で共沸し て黄白色の固体を得た。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ½0mUを加えた後 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し溶媒を減圧溜去して黄白色の固体 (収量 21. Og)の粗製物を得た。この粗製物 を 20%n—ブチルァミン/エタノール溶液（350mUに溶かし 6時間加熱還流した。 反応液を冷却後トルエン（lOOmUを加えて反応溶液を減圧下濃縮し、橙色の油状 粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（80— 100%酢酸ェチル /へキサ ン)で精製して表題化合物 (収量 9. 8g,収率 64%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ :4.04 (2H， brs), 6.99 (1Η， s)， 7.21 (1Η， dd， J = 9.5, 1.9 Hz),
6
7.41 (1H， dd， J = 9.5, 0.8 Hz), 8.27-8.31 (1H， m)。
[0270] 参考例 48 4一（2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル）安息香酸ェチル
[0271] [化 56]
Figure imgf000099_0001
[0272] イソブチルアルデヒド（200mmol、 14. 4g)、 4 ブロモ安息香酸ェチル（100mm ol、 22. 9g)、醉酸ノ ラジウム（2· Ommol、 450mg)、トリ一 tert フ、、チノレホスフィン（ 4. Ommol、 809mg)、炭酸セシウム（120mmol、 39g)をジォキサン（200mL)中に 懸濁させた後に、窒素下、 110°Cで 4時間攪拌した。ジォキサン不溶物を、シリカゲ ルクロマトグラフィーを用いて除レ、た後に、溶媒およびイソブチルアルデヒドを減圧下 留去した。残留物（4一（1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル)安息香酸ェチル)を TH F (100mU中に溶解させた後に、水素化ホウ素酸ナトリウム（200mmol、 7. 5g)を 加えて、 1時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水を加えた後に、酢酸ェチルを用い て抽出した。
抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ
4
ラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 9〜3 : 7)で精製し、表題化合物（9· 8g、 22%) を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.34—1.42 (9H， m)， 3.65 (2H， d, J = 6.2 Hz), 4.37 (2H， q, J =
3
7.2 Hz), 7.44-7.49 (2H， m)， 7.98-8.04 (2H， m)， hidden (1H)。
[0273] 参考例 49
4一（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1 ジメチルェチル）安息 香酸ェチル
[0274] [化 57]
Figure imgf000099_0002
参考例 48で得られた 4一（2—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル)安息香酸ェチル (44. lmmol、 9. 8g)、 2, 6 ノレチジン（88. 2mmol、 9. 5g)をジクロロメタン（200 mU中に溶解させた後に、 TBDMSOTf (66. lmmol、 17. 5g)を加え 1時間攪拌 した。水を加えた後にジクロロメタンを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、
4 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン =0. 5 : 9. 5〜2： 8)で精製して表題化合物（13. 3g、 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： -0.07 (6H， s)， 0.83 (9H， s)， 1.31 (6H， s)， 1.38 (3H， t， J = 7.1
3
Hz), 3.55 (2H， s)， 4.36 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.96 (2H， d， J = 8·4Ηζ)。
[0276] 参考例 50
4一（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1 ジメチルェチル）安息 香酸
[0277] [化 58]
Figure imgf000100_0001
[0278] 参考例 49で得られた 4一（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1 ジメチルェチル）安息香酸ェチル（3· Ommol、 1040mg)に水酸化カリウム（9. Om mol、 505mg)、水（lOmU、丁 HF dOmU、メタノーノレ（lOmUをカロえ、 70。Cで 1 時間攪拌した。溶媒を留去した後に、希塩酸を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した 。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去して、表題化合物（770mg、 82%
4
)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： -0.07 (6H， s)， 0.82 (9H， s)， 1.32 (6H， s)， 3.56 (2H， s)， 7.48 (2
3
H， d， J = 8.5 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.5 Hz), hidden (1H)。
[0279] 参考例 51
4一（3—ヒドロキシー 1 , 1ージメチルプロピル）安息香酸ェチル
[0280] [化 59]
Figure imgf000100_0002
[0281] (メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム クロリド（114. 4mmol、 39. 2g)の THF 300mL懸濁液中に tert ブトキシカリウムを加え、 0°Cで 30分攪拌した。その後、参 考例 48で得られた中間体 4 (1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェチル)安息香酸ェチル (95. 3mmol、 21. Og)を加え、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水を加えた後に、酢 酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。
4
残留物に 2N— HC1水（50mUおよび THF (150mUを加え、 40°Cで 1時間攪拌し た。飽和食塩水を加えた後に、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgS O )後、溶媒を減圧下留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ
4
チル：へキサン =0· 5 : 9. 5〜3 : 7)で精製してアルデヒド体（11 · 7g)を得た。続いて THF (200mL)に溶解させた後に、 NaBH (50mmol、 1. 89g)をカロえて、室温で
4
終夜攪拌した。希塩酸を加えた後に、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥（ MgSO )後、溶媒を減圧下留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢
4
酸ェチル：へキサン = 1： 9〜； 1： 1)で精製して表題化合物（9· 9g、 41 %)を無色液体 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.22-1.39 (9H， m)， 1.78—1.86 (2H， m)， 1.99 (1H， s)， 3.13-
6
3.22 (2H， m)， 4.30 (2H， q, J = 6.7 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.89 (2H， d, J = 8. 3 Hz)。
[0282] 参考例 52
4- (3— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1ージメチルプロピル）安息 香酸
[0283] [化 60]
Figure imgf000101_0001
[0284] 参考例 49および参考例 50に準じ、参考例 51で得られた 4一（3 ヒドロキシー 1 , 1 ージメチルプロピル)安息香酸ェチルを用いて表題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： -0.04 (6H， s)， 0.83 (9H， s)， 1.35 (6H， s)， 1.90 (2H， t， J = 7
6
• 4 Hz), 3.41 (2H， t， J = 7.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8.5 Hz), hidden (1H)。
[0285] 参考例 53
4 [ェチル (メチルスルホニル）ァミノ]安息香酸
[0286] [化 61]
Figure imgf000102_0001
4ーメチルスルホニルァミノ安息香酸（5mmol、 1. 07g)、炭酸カリウム（20mmol、 2. 76g)およびヨウィ匕ェチノレ（20mmol、 3. 12g)の DMF (50mL)懸獨 ί夜を 60。Cで 終夜攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去後、飽和食塩水を加えて酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水洗、乾燥 (MgSO )後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
4
クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 5： 5〜； 10： 0)で精製し、表題化合物のェ チルエステルを得た（1. 19g、 88%)。その後、参考例 50に準じて表題化合物を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.02 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.47-7·
53 (2H， m)， 7.94-8.01 (2H， m)， 13.05 (1H， s)。
[0288] 参考例 54
6 - (3 アミノフエノキシ)イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ァミン
[0289] [化 62]
Figure imgf000102_0002
6 ョードイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン一 2 ァミン（390mg, 1. 5mmol)、 3 アミ ノフエノール（491mg, 4. 5mmol)、炭酸カリウム（415mg, 3. Ommol)、 N, N ジ メチルホルムアミド（3mUの混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、 180°Cで 4 0分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチル /テトラヒドロフラン（1 : 1)混 合溶媒で抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル，酢酸ェチル /メタノール = 100/0→60/40)に付した。 目的画分を減圧濃 縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル，酢酸ェチル /メタノール = 100/0→80/20)で精製、酢酸ェチルより析出させて、表題化合物（133mg,収 率 37%)を紫色固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 5.27 (2H， s)， 5.31 (2Η， s)， 6.23 (1Η， ddd, J= 7.8
6
2.4, 0.9 Hz), 6.27 (1H， t， J = 2.1 Hz), 6.38 (1H， ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz), 6.69 (1 H， d， J = 9.3 Hz), 7.02 (1H， t， J = 7.9 Hz), 7.14 (1H， s)， 7.68 (1H， dd， J = 9.3, 0.6
Hz)0
[0290] 参考例 55
6 - (3 アミノフエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 力ルボン酸ェチル
[0291] [化 63]
Figure imgf000103_0001
6 ョードイミダゾ [1 , 2 b」ピリダジンー2 力ルボン酸ェチル（951mg, 3. 00m mol)、 3 ァミノフエノーノレ（655mg, 6. OOmmol)、炭酸カリウム（622mg, 4. 50m mol)、 N, N ジメチルホルムアミド（9. OmUの混合物を、 150°Cで 6時間撹拌した 。反応液を室温まで冷却後に酢酸ェチル、水を加え、不溶物をセライトを用いて濾去 した。ろ液から有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/19→酢酸ェチルのみ）で精製し、表題化合物（350mg, 39%)を 得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.30 (3H， t， J = 7.2 Hz), 4.29 (2H， q, J = 7.2 Hz)
， 5.34 (2H， brs), 6.35-6.48 (3H， m)， 7.07 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.17 (1H， d， J = 9.9 H z)， 8.20 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.61 (1H， s)。
[0293] 参考例 56
6—（3— { [3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン 2—力ノレボン酸ェチノレ
[0294] [化 64]
Figure imgf000103_0002
6 - (3 アミノフエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 力ルボン酸ェチル（35 Omg, 1. 17mmol)、 3 （トリフノレ才ロメチノレ）安菌、香酸（342mg, 1. 80mmol)、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（243mg, 1. 80mmol)、 1 ェチル 3— (3 ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（345mg, 1. 80mmol)、 N, N ジメチル ホルムアミド（5. OmL)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重曹水 に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃 縮した。残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 19 ： 1から酢酸ェチルのみ）で精製し、得られた固形物を酢酸ェチルーへキサンで洗浄 して、表題化合物（496mg, 90%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ， 300 MHz) δ 1.29 (3H， t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H， q, J = 7.1 Hz),
7.10 (1H， dd， J = 1.5, 7.5 Hz), 7.29 (1H， d， J = 9.9 Hz), 7.49 (1H， t， J = 8.4 Hz), 7 .68-7.82 (3H， m)， 7.97-8.00 (1H， m)， 8.25-8.28 (3H， m)， 8.62 (1H， s)， 10.63 (1H， s
)。
[0296] 参考例 57
6—（3— { [3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン 2—力ノレボン酸
[0297] [化 65]
Figure imgf000104_0001
[0298] 6—（3— { [3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b ]ピリダジン 2 力ルボン酸ェチル（470mg, 1. 00mmol)、 8規定水酸化ナトリウ ム水溶液（2. OmL)、メタノール（6. OmUの混合物を室温で 4時間撹拌した。 6規定 塩酸（2. 7mL)、水（25mUを加えた後、酢酸ェチル（50mUで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、表題化合物（425mg, 96 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ， 300 MHz) δ 7.10 (1H， dd， J = 2.1, 7.8 Hz), 7.27 (1H， d， J = 9
.9 Hz), 7.48 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.69—7.82 (3H， m)， 7.98 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.23- 8.29 (3H， m)， 8.52 (1H， s)， 10.62 (1H， s)， 12.85 (1H， brs)。 [0299] 参考例 58
tert ブチル [6— (3— { [3—（トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]力ルバマート
[0300] [化 66]
Figure imgf000105_0001
[0301] 6—（3— { [3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2 -b ]ピリダジンー2 力ルボン酸（l l lmg, 0. 25mmol)、ジフエニルホスホリルアジド（1 03mg, 0. 375mmol)、トリエチノレアミン（51mg, 0. 5mmol)、 tーフ、、タノ一ノレ（5. 0 mUの懸濁液を室温で 5分間撹拌後、 100°Cに加温し、一晩撹拌した。反応液を室 温まで冷却後に酢酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 1/19→酢酸ェチルのみ）で精製し、表題化合物（79mg, 39 %)を白色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.47 (9H， s)， 7.00—7.05 (2Η， m)， 7.45 (1Η， t， J =
8.1 Hz), 7.65-7.81 (4H， m)， 7.96-8.03 (2H， m)， 8.24-8.28 (2H， m)， 10.04 (1H， brs) 10.58 (1H， brs)。
[0302] 参考例 59
N— { 3— [ ( 2 ァミノイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル）ォキシ]フェニル } - 3 （トリフルォロメチル）ベンズアミド
[0303] [化 67]
Figure imgf000105_0002
[0304] tert ブチル [6—（3— { [3 （トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）ィ ミダゾ、[1 , 2— b]ピリダジン 2 ィノレ]カノレノ マート（2· 37g, 4. 62mmol)、 4規定 塩酸 酢酸ェチル溶液（50mU、メタノール（50mL)の混合物を室温で 6時間撹拌 した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチルのみ→酢酸ェチル /メタノール =4： 1)で精製し、表題化 合物（1. 57g, 82%)を緑色固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 5.33 (2H， brs), 6.80 (1Η， d， J = 9.0 Hz), 6.94 (1H
6
， m)， 7.15 (1H， s)， 7.42 (1H， t， J = 7.8 Hz), 7.63—7.80 (4H， m)， 7.97 (1H， d， J = 7.5
Hz), 8.23-8.27 (2H， m)， 10.54 (1H， s)。
[0305] 参考例 60
N—（6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル）ァセトアミド
[0306] [化 68]
Figure imgf000106_0001
[0307] 6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ァミン（5· Og, 19. 2mmol)の N, N ージメチルァセトアミド（60mU溶液に塩化ァセチル（1. 64mL, 23. Ommol)の N , N ジメチルァセトアミド（30mL)溶液を加え、室温で 16時間攪拌した。反応混合 物に水を加え析出物をろ過し、水で洗浄し、表題化合物（5. 21g, 90%)を淡黄色 粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 2.09 (3H， s)， 7.49 (1Η， d， J = 9.2 Hz), 7.73 (1H，
6
d， J = 9.2 Hz), 8.25 (1H， s)， 10.90 (1H， s)。
[0308] 参考例 61
N— [6—（3 アミノフエノキシ)イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ァセトアミド
[0309] [化 69] 。 Χ'Ν-Ν*<0' ^ΝΗ2
[0310] Ν— (6 ョードイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ァセトアミド（5. 10g, 16.
8mmol)、 3 ァミノフエノーノレ（3. 68g, 33. 7mmol)、炭酸カリウム（5. 34g, 33. 7mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（70mUの混合物を 150°Cで 6時間攪拌した 。室温まで冷却後、酢酸ェチル、水を加え、不溶物をセライト上で濾去した。ろ液を 酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル/へキサン = 35/65→100/0)で精製し表題化合物（3· 73g, 78%)を淡橙 色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 2.07 (3H， s)， 5.30 (2Η， s)， 6.28-6.33 (1Η， m)， 6.
6
36 (1Η， t， J = 2.2 Hz), 6.41-6.46 (1H， m)， 6.95 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.05 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.96-8.02 (2H， m)， 10.78 (1H， s)。
[0311] 参考例 62
N— { 3— [ (2 ァセトアミドイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン 6 ィル）ォキシ]フエニル } - 3- (1ーシァノシクロプロピル）ベンズアミド
[0312] [化 70]
- Λ 。Χ ^¾
[0313] 3— (1—シァノシクロプロピル)安息香酸（1. 50g, 8. Olmmol)のテトラヒドロフラ ン（30mU溶液に N, N ジメチルホルムアミド（2滴）、ォキサリルクロライド（1. 16m L, 13. 3mmol)を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去、残渣と N— [6— (3 アミノフエノキシ)イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル]ァセトアミド（1 · 8 9g, 6. 67mmol)を N メチルピロリドン（30mUに溶解させ、室温で 3時間撹拌し た。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル /へキサン =0/100→100/0)で精製し、表題化合物（2· 25g, 75%)を淡茶色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.65 (2H， m)， 1.77-1.84 (2Η， m)， 2.07 (3Η，
6
s)， 6.99-7.11 (2Η， m)， 7.45 (1Η， t， J = 8.2 Hz), 7.51-7.60 (2H， m)， 7.62—7.68 (1H， m)， 7.72 (1H， t， J = 2.1 Hz), 7.82 (1H， s)， 7.84—7.90 (1H， m)， 8.00 (1H， s)， 8.05 (1H ， d， J = 9.6 Hz), 10.42 (1H， s)， 10.80 (1H， s)。
[0314] 参考例 63
N— { 3— [ ( 2 ァミノイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル）ォキシ]フェニル } - 3 [0315] [化 71]
Figure imgf000108_0001
[0316] N—{ 3—[ (2 ァセトァミドィミダゾ[l , 2 b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二 ノレ }ー3—（1ーシァノシクロプロピル）ベンズアミド（2· 20g, 4. 86mmol)、4規定塩 酸 酢酸ェチル溶液（35mU、メタノール（35mL)の混合物を室温で 14時間撹拌 した。 8規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒 を留去、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（1. 63g, 82%)を黄 色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.64 (2H， m)， 1.77-1.84 (2Η， m)， 5.34 (2Η，
6
brs), 6.80 (1Η， d， J = 9.3 Hz), 6.91—6.97 (1H， m)， 7.15 (1H， s)， 7.41 (1H， t， J = 8.3 Hz), 7.51-7.67 (4H， m)， 7.73 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.81 (1H， s)， 7.84-7.89 (1H， m)， 10.38 (1H， s)。
[0317] 参考例 64
N— (3— { [2 (ァセチルァミノ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル]ォキシ }フ
Figure imgf000108_0002
[0318] [化 72]
Figure imgf000108_0003
[0319] N— [6— (3 アミノフエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル]ァセトアミド
(17mg, 0. 06mmol)、シクロフ。ロノ ンカノレポニノレクロライド (9. 5mg, 0. 09mmol) 、 N, N ジメチルァセトアミド（0. 5mUの混合物を室温で 14時間撹拌した。反応混 合物を分取 HPLCで精製して表題化合物（10. 8mg, 51 %)を得た。
LC-MS 352(M+H). [0320] 参考例 65
N— { 3— [ (2 ァミノイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン一 6 ィル）ォキシ]フエ二， 口プロパンカルボキサミド
[0321] [化 73]
Figure imgf000109_0001
[0322] Ν— { 3— [ (2 ァセトアミドイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル）ォキシ]フェニ ノレ }シクロプロパンカルボキサミド（465mg, 1. 32mmol)、 4規定塩酸 酢酸ェチル 溶液（lOmL)、メタノール（lOmL)の混合物を室温で 14時間撹拌した。 8規定水酸 化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣を酢 酸ェチル /ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（376mg, 92%)を淡緑 色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 0.75—0.81 (4H， m)， 1.69—1.79 (1Η， m)， 5.33 (2Η， s)， 6.76 (1Η， d， J = 9.3 Hz), 6.80-6.86 (1H， m)， 7.14 (1H， s)， 7.28-7.39 (2H， m)， 7. 47 (1H， t， J = 1.9 Hz), 7.71 (1H， d， J = 9.3 Hz), 10.30 (1H， s)。
[0323] 実施例 1
4ーシァノー N— (6 フエ二ルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
[0324] [化 74]
Figure imgf000109_0002
参考例 41で得られた 2 アミノー 6 フエニノレイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン（ 1 lmg , 0. 05mmol)、 4 シァノベンゾイルク口ライド（10mg, 0. O6mmol)、 N, N ジメ チルァセトアミド（O. 5mL)の混合物を室温で 14時間攪拌した。反応混合物に水を 加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をテフロン (登録商標)製フィルターでろ過し 、濃縮して残留物を分取 HPLCで精製して表題化合物（10. lmg、収率 44%)を得 た。
LC-MS 340(M+H).
[0326] 実施例 2〜； 13
実施例 1と同様の方法に従い、各種アミン体と酸クロライドとの反応を行い、 目的生 成物を純度 80%以上 (LC/MS)で得た。実施例 2〜； 13で得られた化合物の構造 式およびマススペクトルのデータを表 1および表 2に示す。
[0327] [表 1]
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000111_0001
] 実施例番号 化学構造式 MS Cm/Z)
Figure imgf000112_0001
[0329] 実施例 14
4— tert ブチル N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ベンズアミド
[0330] [化 75]
Figure imgf000112_0002
[0331] 参考例 17で合成した 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 ーァミン（120mg, 0. 69mmol)、塩ィ匕 4— tert—フ、、チノレべンゾィノレ（0. 14mL, 0. 73 mmol)、 トリエチノレアミン（0. 24mL, 1. 7mmol)を THF (30m:L) ίこ溶角早させ、室温 で 2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチル /THFで抽出した。抽出 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（50— 100% 酢酸ェチル /へキサン)で精製した。得られた粗結晶を ァセトニトリルから再結晶することにより、表題化合物（収量 49mg,収率 21 %)を得た
〇
融点 266— 268°C
MS (ESI+): 336 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.32 (9H， s)， 3.53 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.75 (2H， t， J = 8.9 Hz), 7.06 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.31 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7. 97-8.06 (3H， m)， 11.13 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
20 21 3 2
計算値： C， 71.62; H， 6.31; N, 12.53。
実測値： C， 71.58; H， 6.35; N, 12.58。
[0332] 実施例 15
2— [4— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン一 7 ィルカルバ モイル）フエニル ] 2—メチルプロパン酸メチル
[0333] [化 76]
Figure imgf000113_0001
[0334] 参考例 1で合成した 4一（2 メトキシー 1 , 1 ジメチルー 2 ォキソェチル)安息香 酸（0. 35g, 1. 6mmol)をジクロロメタン（lOmL)に懸濁させ、二塩化ォキサリル（0 . 20mL, 2. 3mmol)と触媒量の DMFを加え、室温で 30分攪拌した。減圧下溶媒 を留去し、残渣にトルエンを加え、再び、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を T HF (20mUに溶解させ、参考例 17で合成した 1 , 2—ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ァミン（0. 24g, 1. 4mmol)とトリエチノレアミン（0. 59mL, 2 . 3mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチル / THFで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（50— 100% 酢酸ェチル /へキサン）で精製することに より、表題化合物（収量 0. 16g,収率 30%)を得た。
融点 235— 237°C
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55 (6Η， s)， 3.53 (2Η， t， J = 8.9 Hz), 3.62 (3H， s)， 4.75 (2
6
H， t， J = 8.9 Hz), 7.07 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.32 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 11.20 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして 計算値： C， 66.48; H， 5.58; N, 11.08。
実測値： C， 66.30; H， 5.50; N, 11.20。
[0335] 実施例 16
2— [4— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルカルバ モイル）フエニル ] 2—メチルプロパン酸
[0336] [化 77]
Figure imgf000114_0001
[0337] 実施例 15で合成した 2— [4— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジン 7 ィルカルバモイル）フエニル ] 2 メチルプロパン酸メチル（0. 14g, 0. 3 6mmol)のメタノーノレ（ 1 OmU /THF ( 1 OmL) /水（ 1 OmL)混合溶液に 8規定の 水酸化カリウム水溶液（0. 45mL, 3. 6mmol)を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。反 応混合物を減圧下濃縮し、これに水と酢酸ェチルを加えた。水層を 1規定塩酸で酸 性にし、生じた白色沈殿をろ取した。得られた白色沈殿をァセトニトリルとジェチルェ 一テルで洗浄し、 DMSO/エタノールから再結晶することにより、標題化合物（収量 0. 67g,収率 51 %)を得た。
融点 293— 295°C
MS (ESI+): 366 (M+H)0
'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.51 (6H， s)， 3.53 (2H， t, J = 9.1 Hz), 4.75 (2H， t, J = 9.1
Hz), 7.06 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.31 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8. 00 (1H， s)， 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 11.18 (1H， s)， 12.52 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
20 19 3 4
計算値： C， 65.74; H， 5.24; N, 11.50。
実測値： C， 65.52; H， 5.11; N, 11.41。
[0338] 実施例 17
6— tert ブチル N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ニコチンアミド [0339] [化 78]
Figure imgf000115_0001
[0340] 実施例 15と同様にして、参考例 37で合成した 6 tert ブチルニコチン酸（0· 11 g, 0. 63mmol)と参考例 17で合成した 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2 — a]ピリジンー7 ァミン（0. 10g, 0. 57mmol)を用い、表題化合物（収量 0. 10g, 収率 52%)を得た。
融点 246— 248°C
MS (ESI+): 337 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.53 (2H， t, J = 9.1 Hz), 4.76 (2H， t, J = 9.1
6
Hz), 7.08 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.33 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.58 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8. 01 (1H， s)， 8.35 (1H， dd， J = 8.3, 1.9 Hz), 9.13 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.39 (1H， s)。 元素分析値： C H N Oとして
19 20 4 2
計算値： C， 67.84; H， 5.99; N, 16.66。
実測値： C， 67.69; H， 5.99; N, 16.66。
[0341] 実施例 18
6— tert ブチル N— (1 , 2—ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ニコチンアミド 二塩酸塩
[0342] [化 79]
Figure imgf000115_0002
[0343] 実施例 17で合成した 6— tert ブチルー N—(l , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 ィル）ニコチンアミド（50mg, 0. 15mmol)をメタノールに 溶解させ、 10%HC1のメタノール溶液を加え、室温で 30分攪拌した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をメタノール/ジェチルエーテルから再結晶することにより、表題化合 物（収量 50mg,収率 81 %)を得た。 融点 199— 200。C
MS (ESI+): 337 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.39 (9H， s)， 3.68 (2H， t, J = 9.1 Hz), 4.86 (2H， t, J = 9.1
6
Hz), 7.54 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.72—7.76 (2H， m)， 8.12 (1H， s)， 8.51 (1H， dd， J = 8. 3， 1.9 Hz), 9.24 (1H， d， J = 1.9 Hz), 12.50 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O · 2Η( 1+0· 1Η Oとして
19 20 4 2 2
計算値： C， 55.51; H， 5.44; N, 13.63; CI, 17.25。
実測値： C， 55.15; H， 5.29; N, 13.67; CI. 17.23。
[0344] 実施例 19
2 メチルー 2— {4 [ (6 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}プロパン酸メチル
[0345] [化 80]
Figure imgf000116_0001
[0346] 実施例 15と同様にして、参考例 1で合成した 4— (2 メトキシ— 1, 1—ジメチル— 2 ーォキソェチル）安息香酸（1. 9g, 8. 7mmol)と参考例 26で合成した 6 メチルイミ ダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ァミン（1. lg, 7. 3mmol)を用い、表題化合物（収量 0 . 32g,収率 12%)を得た。
融点 228— 230。C
MS (ESI+): 352 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.54 (6H， s)， 2.28 (3H， s)， 3.61 (3H， s)， 7.10 (1H， dd， J =
6
9.1, 1.7 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.43 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.38 (1H， s)， 11.12 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
20 21 3 3
計算値： C， 68.36; H， 6.02; N, 11.96。
実測値： C， 68.24; H， 6.04; N, 11.96。
[0347] 実施例 20 2— [4— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィルカルバ モイル）フエニル ] 2—メチルプロパン酸
[0348] [化 81]
Figure imgf000117_0001
実施例 16と同様にして、実施例 19で合成した 2 メチル 2— {4— [ (6 メチルイ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル）力ルバモイル]フエ二ル}プロパン酸メチル（0· 2 Og, 0. 57mmol)を用い、表題化合物（収量 0. 12g,収率 62%)を得た。
融点 275— 277°C
MS (ESI+): 338 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 2.28 (3H， s)， 7. 10 (1H， dd， J = 9.0, 1.6 Hz),
7.36 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.46 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.19 (1 H， s)， 8.39 (1H， s)， 11.11 (1H， s)， 12.51 (1H， br)。
元素分析値： C H N O +0.1H Oとして
19 19 3 3 2
計算値： C， 67.28; H， 5.71; N, 12.39。
実測値： C， 67.11; H， 5.69; N, 12.24。
[0350] 実施例 21
4 メチルー 4 { 4 [ (6 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}ペンタン酸ェチル
[0351] [化 82]
Figure imgf000117_0002
実施例 15と同様にして、参考例 6で合成した 4— (4 エトキシ— 1 , 1—ジメチル— 4ーォキソブチル）安息香酸（0. 99g, 3. 7mmol)と参考例 26で合成した 6 メチル イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ァミン（0. 50g, 3. 4mmol)を用い、表題化合物（ 収量 0. 24g,収率 18%)を得た。
融点 152— 154°C
MS (ESI+): 394 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.12 (3H， t, J = 6.9 Hz), 1.30 (6H， s)， 1.81-2.08 (4H， m)，
6
2.28 (3H， s)， 3.97 (2H， q, J = 6.9 Hz), 7.10 (1H， dd， J = 9.1, 1.5 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.38 (1 H， s)， 11.07 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
23 27 3 3
計算値： C， 70.21; H， 6.92; N, 10.68。
実測値： C， 70.21; H， 6.92; N, 10.76。
[0353] 実施例 22
4 メチルー 4 { 4 [ (6 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}ペンタン酸
[0354] [化 83]
Figure imgf000118_0001
[0355] 実施例 16と同様にして、実施例 21で合成した 4 メチル 4— {4— [ (6 メチルイ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ }ペンタン酸ェチル（0· 2 lg, 0. 54mmol)を用い、表題化合物（収量 0· 15g,収率 76%)を得た。
融点 280— 282°C
MS (ESI+): 366 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (6H， s)， 1.88 (4H， s)， 2.28 (3H， s)， 7.08—7.11 (1H， m)
6
， 7.36 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 ( 1H， s)， 8.39 (1H， s)， 11.07 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 23 3 3
計算値： C， 69.02; H， 6.34; N， 11.50。 実測値： C， 68.93; H， 6.26; N, 11.55。
[0356] 実施例 23
2—{4 [ (6—ョードィミダゾ[1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイル]フエ二ノレ } 2—メチルプロパン酸メチル
[0357] [化 84]
Figure imgf000119_0001
実施例 15と同様にして、参考例 1で合成した 4— (2 メトキシ— 1, 1—ジメチル— 2 ーォキソェチル）安息香酸（4. 7g, 21mmol)と参考例 23で合成した 6 ョードイミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ァミン（5. Og, 19mmol)を用い、表題化合物（収量 3. 3g ,収率 37%)を得た。
融点 234— 235°C
MS (ESI+): 464 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.54 (6H， s)， 3.62 (3H， s)， 7.32 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.40-7
.45 (3H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.28 (1H， s)， 8.97 (1H， s)， 11.23 (1H， s)。 元素分析値： C H N O Iとして
19 18 3 3
計算値： C， 49.26; H， 3.92; N, 9.07。
実測値： C， 49.20; H， 3.86; N, 9.28。
[0359] 実施例 24
2—メチルー 2— (4— { [6— (3—チェニル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]力 ノレバモイル}フエ二ル）プロパン酸メチル
[0360] [化 85]
Figure imgf000119_0002
[0361] 実施例 23で合成した 2—{4 [ (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）力 ノレバモイル]フエ二ル} 2 メチルプロパン酸メチル（0. 50g, 1. lmmol)、 3 チ ェニルボロン酸（0. 41g, 3. 2mmol)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 0) (0. 12g, 0. l lmmol)、炭酸ナトリウム（0. 69g, 6. 5mmol)を 1 , 2—ジメトキシ ェタン（25mU /水（5mL)混合溶液に溶解させ、窒素雰囲気下、 100°Cで終夜攪 拌した。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸ェチル /THFで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20— 50% 酢酸ェチル /へ キサン）で精製した。得られた粗結晶をァセトニトリルから再結晶することにより、表題 化合物（収量 0. 28g,収率 67%)を得た。
融点 200— 201°C
MS (ESI+): 420 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55 (6H， s)， 3.62 (3H， s)， 7.45 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.51 (
6
1H， d， J = 9.1 Hz), 7.59 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.66—7.73 (2H， m)， 7.91—7.92 (1H， m)， 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 9.04 (1H， s)， 11.22 (1H， s)。
元素分析値： C H N O Sとして
23 21 3 3
計算値： C， 65.85; H， 5.05; N, 10.02。
実測値： C， 65.89; H， 5.06; N, 10.09。
[0362] 実施例 25
2—メチルー 2— (4— { [6— (3—チェニル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]力 ノレバモイル}フエ二ル）プロパン酸
[0363] [化 86]
Figure imgf000120_0001
実施例 16と同様にして、実施例 24で合成した 2—メチル—2— (4— { [6— (3—チ ェニル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]力ルバモイル}フエニル）プロパン酸メ チル（0. 20g, 0. 47mmol)を用い、表題化合物（収量 0. 10g,収率 53%)を得た。 融点 304— 306°C
MS (ESI+): 406 (M+H)。 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 7.46-7.52 (3H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 4.9, 1.3
6
Hz), 7.67 (IH, dd， J = 9.3, 1.7 Hz), 7.71 (1H， dd， J = 4.9， 2.8 Hz), 7.91 (1H， dd， J = 2.8, 1.3 Hz)，8.05 (2H, d， J = 8.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 9.04 (IH, s), 11.21 (1H， s)， 12 .51 (1H， br)。
元素分析値： C H N O Sとして
22 19 3 3
計算値： C， 65.17; H， 4.72; N, 10.36。
実測値： C， 64.93; H， 4.80; N, 10.32。
[0365] 実施例 26
2 メチノレー 2—（4 { [6—（3 フリル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]カル バモイル}フエニル）プロパン酸メチル
[0366] [化 87]
Figure imgf000121_0001
[0367] 実施例 24と同様にして、実施例 23で合成した 2— {4— [ (6 ョードイミダゾ [1， 2 a]ピリジン 2—ィル）力ルバモイル]フエ二ル} 2—メチルプロパン酸メチル（0. 50g, 1. lmmol)、 3 フリノレボロン酸（0. 36g, 3. 2mmol)を用レ、、表題ィ匕合物（ 収量 0. 26g,収率 61 %)を得た。
融点 202— 203°C
MS (ESI+): 404 (M+H)。
【H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55 (6H, s), 3.62 (3H, s)， 6.97 (IH, s), 7.43-7.57 (4H， m)
6
， 7.79 (1H， d， J = 1.5 Hz), 8.05 (2H， d, J = 8.3 Hz), 8.23-8.25 (2H， m)， 8.91 (IH, s)
， 11.21 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
23 21 3 4
計算値： C， 68.47; H， 5.25; N, 10.42。
実測値： C， 68.47; H, 5.32; N， 10.52。
[0368] 実施例 27
2—メチルー 2 （4 { [6— (3—フリル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]カル バモイル}フエ二ル）プロパン酸
[0369] [化 88]
Figure imgf000122_0001
[0370] 実施例 16と同様にして、実施例 26で合成した 2 メチル—2— (4— { [6— (3 フリ ル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]力ルバモイル}フエニル）プロパン酸メチル（ 0. 18g, 0. 43mmol)を用い、表題化合物（収量 76mg,収率 45%)を得た。
融点 307— 309°C
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 6.98 (1H， s)， 7.46-7.50 (3H， m)， 7.79 (1H， d，
6
J = 1.5 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.23-8.26 (2H， m)， 8.91 (1H， s)， 11.20 (1H， s )， 12.51 (1H， br)。
元素分析値： C H N O +0.1H Oとして
22 19 3 4 2
計算値： C， 67.54; H， 4.95; N, 10.74。
実測値： C， 67.31; H， 4.94; N, 10.58。
[0371] 実施例 28
2 -メチル 2— (4— { [ 6— ( 1 H ピラゾール一 4 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン - 2—ィル]力ルバモイル}フエ二ノレ）プロパン酸メチル
[0372] [化 89]
Figure imgf000122_0002
実施例 24と同様にして、実施例 23で合成した 2— {4— [ (6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ル} 2—メチルプロパン酸メチル（0· 50g, 1. lmmol)、 1H—ピラゾールー 4 ィルボロン酸（0. 36g, 3. 2mmol)を用 い、表題化合物（収量 90mg,収率 21 %)を得た。
融点 248— 249°C 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55 (6H， s)， 3.62 (3H, s)， 7.43-7.56 (4H， m)， 8.05 (2H， d，
6
J = 8.7 Hz), 8.16 (2H， br), 8.23 (1H， s)， 8.89 (1H， s)， 11.20 (1H， s)， 13.02 (1H， br)
[0374] 実施例 29
2 メチル 2— (4— { [6—（IH ピラゾール 4 ィル）イミダゾ [ 1， 2— a]ピリジン 2—ィル]力ルバモイル}フエニル）プロパン酸
[0375] [化 90]
Figure imgf000123_0001
[0376] 実施例 16と同様にして、実施例 28で合成した 2 メチル 2— (4— { [6— (1H— ピラゾールー 4 ィル）イミダゾ [1， 2— a]ピリジンー2 ィル]力ルバモイル}フエニル )プロパン酸メチル（0· l lg, 0. 27mmol)を用い、表題化合物（収量 76mg,収率 4 5%)を得た。
融点 306— 307°C
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 7.46-7.49 (3H， m)， 7.54 (IH, dd， J = 9.1, 1.9
6
Hz), 7.96-8.10 (4H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.88 (IH, s)， 11.17 (1H， s)， 12.76 (2H， br)。 元素分析値： C H N O +0.3H Oとして
21 19 5 3 2
計算値： C， 63.88; H， 5.00; N， 17.74。
実測値： C, 63.96; H， 4.99; N, 17.40。
[0377] 実施例 30
2— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイル]フエ二ル} 2—メチルプロパン酸メチル
[0378] [化 91]
Figure imgf000123_0002
[0379] 実施例 15と同様にして、参考例 1で合成した 4— (2 メトキシ— 1, 1—ジメチル— 2 ーォキソェチル）安息香酸（0. 36g, 1. 7mmol)と参考例 21で合成した 6 クロロイ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ァミン（0. 23g, 1. 4mmol)を用い、表題化合物（収 量 0. 21g,収率 41 %)を得た。
融点 245— 246。C
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.54 (6Η， s)， 3.61 (3Η， s)， 7.28 (1Η， dd， J = 9.3, 2.0 Hz),
6
7.43 (2H， d， J = 8.1 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.3 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.1 Hz), 8.32 (1 H， s)， 8.87-8.88 (1H， m)， 11.27 (1H， s)。
元素分析値： C H N O CIとして
19 18 3 3
計算値： C， 61.38; H， 4.88; N, 11.30。
実測値： C， 61.30; H， 4.99; N, 11.43。
[0380] 実施例 31
2— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ル} 2—メチルプロパン酸
[0381] [化 92]
Figure imgf000124_0001
[0382] 実施例 16と同様にして、実施例 30で合成した 2— {4— [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } 2—メチルプロパン酸メチル（1. 2g, 0. 27mmol)を用い、表題化合物（収量 0· 73g,収率 64%)を得た。
融点 311 - 313°C
MS (ESI+): 358 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 2.2 Hz), 7.46-7.52 (3H
6
， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， dd， J = 2.2, 0.9 Hz), 11.27 (1
H， s)， 12.52 (1H， br)。
元素分析ィ直： C H N O C1+0.2H Oとして
18 16 3 3 2
計算値： C， 59.82; H， 4.57; N, 11.63。 実測値： C， 59.81; H， 4.63; N, 11.41。
[0383] 実施例 32
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4ー（3—シァノー 1 , 1ージメ チルプロピル）ベンズアミド
[0384] [化 93]
Figure imgf000125_0001
実施例 15と同様にして、参考例 3で合成した 4— (3—シァノ—1, 1—ジメチルプロ ピル）安息香酸（0. 71g, 3. 3mmol)と参考例 21で合成した 6 クロロイミダゾ [1 , 2 — a]ピリジンー2 ァミン（0. 50g, 3. Ommol)を用い、表題化合物（収量 0. 60g, 収率 55%)を得た。
融点 198 - 199°C
MS (ESI+): 367 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 2.00 (2H， t, J = 8.3 Hz), 2.18 (2H， t, J = 8.3
Hz), 7.29 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.49-7.52 (3H， m)， 8.05 (2H， d， J
33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.24 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N OC1+0.5H Oとして
20 19 4 2
計算値： C， 63.91; H， 5.36; N, 14.91。
実測値： C， 63.94; H， 5.24; N, 15.17。
[0386] 実施例 33
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— [2— (ヒドロキシァミノ） - 1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル]ベンズアミド
[0387] [化 94]
Figure imgf000125_0002
[0388] 実施例 31で合成した 2—{4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）力 ルバモイル]フエ二ル} 2 メチルプロパン酸（0. 10g, 0. 28mmol)とヒドロキシル アミン'塩酸塩（53mg, 0. 42mmol)を用い、実施例 15と同様にして反応を行った。 得られた粗結晶をァセトニトリルから再結晶することにより、表題化合物（収量 40mg, 収率 12%)を得た。
融点 212— 213°C
MS (ESI+): 373 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.48 (6H， s)， 7.29 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.44 (2H， d， J
= 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.74 (1 H， s)， 8.89 (1H， d， J = 1.9 Hz), 10.34 (1H， s)， 11.25 (1H， s)。
元素分析値： C H N O CIとして
18 17 4 3
計算値： C， 57.99; H， 4.60; N, 15.03。
実測値： C， 58.36; H， 4.71; N, 14.82。
[0389] 実施例 34
N- (6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— { 2 [ (シァノメチル）アミ ノ]ーシァノー 1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル }ベンズァミド
[0390] [化 95]
Figure imgf000126_0001
[0391] 実施例 31で合成した 2—{4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）力 ノレバモイノレ]フエ二ル}— 2 メチルプロパン酸（0. 25g, 0. 70mmol)、アミノアセト 二トリノレ（0. 12g, 2. lmmol) , WSC (0. 16g, 0. 84mmol)、 HOBt (0. l lg, 0. 84mmol)を DMF (lOmL)に溶解させ、室温で 24時間攪拌した。反応混合液を水 で希釈し、酢酸ェチル /THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、減圧下溶媒を留去した。残渣をァセトニトリルから再結晶することにより、表題化合 物（収量 0. 13g,収率 45%)を得た。
融点 268— 269°C
MS (ESI+): 396 (M+H)0 H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.50 (6H， s)， 4.07 (2H， d， J = 5.5 Hz), 7.29 (1H， dd， J = 9.
6
5， 1.5 Hz), 7.42 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.20 (1H， t， J = 5.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.5 Hz), 11.27 (1H， s)。 元素分析値： C H N O CIとして
20 18 5 2
計算値： C， 60.68; H， 4.58; N, 17.69。
実測値： C， 60.41; H， 4.48; N, 17.67。
[0392] 実施例 35
N- (6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— { 2— [ (2 シァノエチル )ァミノ]ー1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル }ベンズアミド
[0393] [化 96]
Figure imgf000127_0001
[0394] 実施例 34と同様にして、実施例 31で合成した 2— {4— [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ル} 2—メチルプロパン酸（0· 20g, 0 • 56mmol)と 3—アミノプロノ ンニトリノレ（78mg, 1. Immol)を用い、表題ィ匕合物（ 収量 0. 19g,収率 84%)を得た。
融点 208— 209°C
MS (ESI+): 410 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.49 (6H， s)， 2.64 (2H， t, J = 6.4 Hz), 3.27—3.30 (2H， m)，
6
7.29 (1H， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7. 80 (1H， t， J = 5.7 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 2.3 H z)， 11.25 (1H， s)。
[0395] 実施例 36
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 [1 , 1 ジメチルー 3—（ 1 H テトラゾールー 5—ィノレ）プロピノレ]ベンズアミド
[0396] [化 97]
Figure imgf000128_0001
[0397] 実施例 32で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4一（ 3 シァノー 1 , 1 ジメチノレプロピノレ）ベンズアミド（0· 30g, 0. 82mmol)、アジドトリ メチノレシラン（3· OmL, 22. 6mmol)、酸ィヒジブチノレすず（IV) (40mg, 0. 16mmo 1)をトルエン（30mL)中で 24時間加熱還流した後、参考例 21で合成した 6 クロロイ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ァミン（0. 50g, 3. Ommol)を用い、表題化合物（収 量 0. 60g,収率 55%)を得た。減圧下溶媒を留去した後、残渣にメタノールをカロえ、 再び減圧下溶媒を留去した。残渣に 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5mL)を加え、 水で希釈した後、酢酸ェチルで洗浄した。得られた水層を 1規定塩酸で酸性にした 後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。残渣をァセトニトリルから再結晶することにより、表題化合物（収量 0. 15 g,収率 45%)を得た。
融点 250— 251°C
MS (ESI+): 410 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.37 (6H， s)， 2.06—2.11 (2H， m)， 2.57-2.62 (2H， m)， 7.33 (
6
1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.52-7.57 (3H， m)， 8.06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.90 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.27 (1H， s)。
元素分析値： C H N OC1として
20 20 7
計算値： C， 58.61; H， 4.92; N, 23.92。
実測値： C， 58.48; H， 4.87; N, 23.95。
[0398] 実施例 37
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 [1 , 1 ジメチルージメ チルー 3—（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィノレ）プ 口ピル]ベンズアミド
[0399] [化 98]
Figure imgf000129_0001
[0400] 実施例 32で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4一（ 3 シァノ 1 , 1—ジメチルプロピノレ）ベンズアミド（0. 15g, 0. 41mmol)、ヒドロキ シルァミン'塩酸塩（0. 28g, 4. lmmol)、炭酸水素ナトリウム（0. 41g, 4. 9mmol) を DMSO (7mU中、 60°Cで終夜攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸ェチル /THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣を THF (10mUに溶解させ、 N, N，一カルボニルジイミダゾール（ 0. 10g, 0. 61mmol)と 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（93mg , 0. 6 lmmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸ェチ ル/ THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 5% メタノール/酢酸 ェチル)で精製した。得られた粗結晶をァセトニトリルから再結晶することにより、表題 化合物（収量 24mg,収率 15%)を得た。
MS (ESI+): 426 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (6H， s)， 1.95—2.00 (2H， m)， 2.17-2.20 (2H， m)， 7.28 (
6
1H， dd， J = 9.5, 2.1 Hz), 7.48-7.52 (3H， m)， 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.23 (1H， s)， 12.10 (1H， br)。
元素分析値： C H N O CIとして
21 20 5 3
計算値： C， 59.23; H， 4.73; N, 16.44。
実測値： C， 59.18; H， 4.88; N, 16.65。
[0401] 実施例 38
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル） 4— (1—シァノ 1—メチル ェチル）ベンズアミド
[0402] [化 99]
Figure imgf000130_0001
[0403] 実施例 15と同様にして、参考例 2で合成した 4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） 安息香酸（1. 2g, 6. 6mmol)と参考例 21で合成した 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジン 2 ァミン（1. Og, 6. Ommol)を用レヽ、表題ィ匕合物（収量 0. 95g,収串 47 %)を得た。
融点 248— 250。C
MS (ESI+): 339 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.73 (6H， s)， 7.29 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.51 (1H， d， J = 9.4
6
Hz), 7.66 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.13 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.89 (1H，s)， 11.35 (1H，s)。
元素分析ィ直： C H N OC1+0.7H Oとして
18 15 4 2
計算値： C， 61.52; H， 4.70; N, 15.94。
実測値： C， 61.31; H， 4.40; N, 16.09。
[0404] 実施例 39
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル） 4— [1—メチル 1— (1H— テトラゾールー 5—ィノレ）ェチル]ベンズアミド
[0405] [化 100]
Figure imgf000130_0002
[0406] 実施例 36と同様にして、実施例 38で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジンー2 ィル）ー4ー（1ーシァノー 1ーメチルェチル）ベンズアミド（0· 20g, 0. 59 mmol)を用いて、表題化合物（収量 0. 10g,収率 43%)を得た。
融点 266— 267°C
MS (ESI+): 382 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.81 (6H， s)， 7.27-7.33 (3H， m)， 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz),
6
8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.5 Hz), 11.27 (1H， s)。 元素分析値： C H N OC1として
18 16 7
計算値： C， 56.09; H， 4.29; N, 25.44。
実測値： C， 55.95; H， 4.42; N, 25.27。
[0407] 実施例 40
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— [1—メチル 1— (5— ォキソ 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ェチノレ]ベンズアミ ド、
[0408] [化 101]
Figure imgf000131_0001
[0409] 実施例 37と同様にして、実施例 38で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジンー2 ィル）ー4 （1ーシァノー 1ーメチルェチノレ）ベンズアミド（68mg, 0. 20 mmol)を用いて、表題化合物（収量 13mg,収率 16%)を得た。
融点 310— 312°C
MS (ESI+): 397 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.63 (6H， s)， 7.26-7.32 (1H， m)， 7.43-7.54 (3H， m)， 8.07 (
6
2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.87-8.90 (1H， m)， 11.31 (1H， s)， 12.29 (1H， m)。
[0410] 実施例 41
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— { 1 , 1—ジメチル一 2— ォキソ— 2 [ ( 1 H テトラゾールー 5—ィルメチル）ァミノ]ェチル }ベンズアミド
[0411] [化 102]
Figure imgf000131_0002
[0412] 実施例 36と同様にして、実施例 34で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 a]ピ リジン一 2—ィル） 4 { 2— [ (シァノメチル）ァミノ]—シァノ 1 , 1—ジメチル 2— ォキソェチル }ベンズァミド（0· 50mg, 0. 13mmol)を用いて、表題化合物（収量 9· Omg,収率 16%)を得た。
MS (ESI+): 439 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 4.51 (2H， d， J = 5.3 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.
5， 1.9 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.23 (1H， t， J = 5.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.24 (1H， s)。
[0413] 実施例 42
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— (1 , 1—ジメチル一 2— ォキソ一 2— { [2— ( 1 H—テトラゾール 5—ィル）ェチル]アミノ }ェチル）ベンズアミ ド、
[0414] [化 103]
Figure imgf000132_0001
[0415] 実施例 36と同様にして、実施例 35で合成した N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジン 2 ィル） 4 { 2— [ ( 2 シァノエチル）ァミノ] 1 , 1 ジメチル 2 ォ キソェチル }ベンズァミド（0· 50mg, 0. 12mmol)を用いて、表題化合物（収量 9· 0 mg,収率 17%)を得た。
MS (ESI+): 453 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.44 (6H， s)， 3.02 (2H， t, J = 7.0 Hz), 3.38—3.46 (2H， m)，
6
7.29 (1H， dd， J = 9.7, 1.9 Hz), 7.36 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.51 (1H， d， J=9.5Hz), 7.63 (1H， t， J=5.7Hz), 8.00 (2H， d， J=8.7Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J=1.9Hz), 11.24 (1H， s)， 15.98 (1H， br)。
[0416] 実施例 43
2— (4— { [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル] 力ルバモイル}フエニル） 2—メチルプロパン酸
[0417] [化 104]
Figure imgf000133_0001
[0418] 実施例 23で合成した 2—{4 [ (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）力 ノレバモイル]フエ二ル} 2 メチルプロパン酸メチル（1 · 5g, 3. 2mmol)、イミダゾ 一ノレ（0. 44g, 6. 5mmol)、炭酸カリウム（0. 90g, 6. 5mmol)、ヨウィ匕同（I) (62m g, 0. 32mmol)を DMF (50mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、 160°Cで終夜攪拌し た。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（0— 10% メタノール/酢酸ェチル)で精製した。得られ た固体をメタノール（10mL) /THF (10mL) /水酸化カリウム水溶液（1. 6規定、 1 OmL)の混合溶液に溶解させ、 50°Cで 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を 加え、酢酸ェチルで洗浄した。水層を 1規定塩酸を用いて酸性にした。析出してきた 固体をろ取し、水、ァセトニトリル、ジェチルエーテルで洗浄した。得られた粗結晶を DMSO/エタノールから再結晶することにより、表題化合物（収量 0. 37g,収率 30 %)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.51 (6H， s)， 7.15 (1H， dd， J = 1.4, 1.0 Hz), 7.48 (2H， d， J
= 8.7 Hz), 7.58 (1H， dd， J = 9.5, 2.0 Hz), 7.63 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.70 (1H， t， J = 1.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.20 (1H， dd， J = 1.4, 1.0 Hz), 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， dd， J = 2.0, 1.0 Hz), 11.28 (1H， s)， 12.52 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
21 19 5 3
計算値： C， 64.77; H， 4.92; N, 17.98。
実測値： C， 64.75; H， 4.83; N, 17.91。
[0419] 実施例 44
N— (6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4ー（3—シァノー 1 , 1ージメ チルプロピル）ベンズアミド
[0420] [化 105]
Figure imgf000133_0002
[0421] 実施例 15と同様にして、参考例 3で合成した 4— (3 シァノ—1, 1—ジメチルプロ ピル）安息香酸（2. 8g, 12. 7mmol)と参考例 23で合成した 6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2 ァミン（3. Og, 11. 6mmol)を用い、表題化合物（収量 1. 7g,収 率 30%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 1.95—2.06 (2H， m)， 2.13—2.23 (2H， m)， 7.32 (
6
1H， d， J = 9.1 Hz), 7.42 (1H， dd， J = 9.1, 1.9 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.05 (2 H， d， J = 8.3 Hz), 8.28 (1H， s)， 8.97—8.98 (1H， m)， 11.19 (1H， s)。
[0422] 実施例 45
4— (3—シァノー 1 , 1 -ジメチルプロピル） N— [ 6 （ 1 H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0423] [化 106]
Figure imgf000134_0001
[0424] 実施例 44で合成した N— (6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー2 ィル）ー4一（ 3 シァノー 1 , 1ージメチルプロピル）ベンズアミド（0· 20g, 0. 45mmol)、イミダゾ 一ノレ（59mg, 0. 90mmol)、炭酸カリウム（0. 12g, 0. 90mmol)、ヨウィ匕同（I) (10 mg, 0. 050mmol)を DMF (10mUに溶解させ、窒素雰囲気下、 160°Cで 6時間 攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（0— 10% メタノール/酢酸ェチル）で精製した。得 られた残渣を酢酸ェチル /へキサンから再結晶することにより、表題化合物（収量 75 mg,収率 42%)を得た。
融点 233— 234°C
MS (ESI+): 399 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (6H， s)， 1.99—2.03 (2H， m)， 2.16—2.21 (2H， m)， 7.15 (
6
1H， s)， 7.52 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.70—7.71 (1H， m)， 8.07 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8. 19 (1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.26 (1H， s)。 元素分析値： C H N Oとして
23 22 6
計算値： C， 69.33; H， 5.57; N, 21.09。
実測値： C， 69.17; H， 5.50; N, 21.06。
[0425] 実施例 46
4 1 , 1 -ジメチル 3 ( 1 Η テトラゾール一 5—ィル）プロピル] Ν— [ 6 ( 1 Η -イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[0426] [化 107]
Figure imgf000135_0001
[0427] 実施例 36と同様にして、実施例 45で合成した 4一（3 シァノー 1 , 1ージメチルプ 口ピル） N— [6— (1H—イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィノレ]ベンズアミド（0. 20g, 0. 50mmol)を用レヽて、表題ィ匕合物（収量 50mg,収串 2 3%)を得た。
融点 266— 267°C
MS (ESI+): 442 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.38 (6H， s)， 2.06—2.12 (2H， m)， 2.57-2.63 (2H， m)， 7.16 (
6
1H， s)， 7.54-7.64 (4H， m)， 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.19 ( 1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.06-9.07 (1H， m)， 11.26 (1H， s)， 12.92 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
23 23 9
計算値： C， 62.57; H， 5.25; N, 28.55。
実測値： C， 62.46; H， 5.27; N, 28.55。
[0428] 実施例 47
4 tert ブチノレーN—（6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィノレ）ベンズアミ ド、
[0429] [化 108]
Figure imgf000136_0001
[0430] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— アミンを用いて表題化合物を合成した。
融点 250— 251°C
MS (ESI+): 328 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1·36(9Η， s)， 7.13 (1Η， dd， J = 9.4, 2.0 Hz), 7.31 (1H， d, J = 9.
3
4 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.87 (2H， d， J = 8.8 Hz), 8.15-8.16 (1H， m)， 8.22(1
H， s)， 8.92 (1H，s)。
元素分析値： C H C1N Oとして
18 18 3
計算値： C， 65.95; H， 5.53; N, 12.82。
実測値： C， 65.96; H， 5.56; N, 12.86。
[0431] 実施例 48
4 tert ブチルーN—（6 ブロモイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ベンズアミ ド、
[0432] [化 109]
Figure imgf000136_0002
[0433] 実施例 49に準じ、参考例 22で得られた 6 ブロモイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2— アミンを用いて表題化合物を合成した。
融点 249— 250。C
MS (ESI+): 372， 374 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1·32(9Η， s)， 7.32-7.38 (1Η， m)， 7.42-7.47 (1Η， m)， 7.53 (2
6
Η， d， J = 8.3 Hz), 8.01 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.95 (1H， s)， 11.19 (1H，s)
[0434] 実施例 49 4— tert ブチルー N— (6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル）ベンズアミ ド、
[0435] [化 110]
Figure imgf000137_0001
4 tert-ブチル安息香酸クロリド（28. Og、 108mmol)を参考例 23で得られた 6— ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 -ァミンおよびトリェチルァミンの THF溶液に滴 下した後に、室温下で 1時間攪拌した。その後、揮発性成分を減圧下で留去した後 に、残留物をジクロロメタン一へキサン（1/1)溶液で洗浄し、表題化合物（31 · 2g、収 率 69%)を得た。
MS (ESI+): 419 (M)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1·31(9Η， s)， 7.31 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.42 (1H， d， J = 9.3
Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.01 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.28 (1H， s)， 8.97 (1H， s)， 1 1.17 (1H ，s)。
[0437] 実施例 50
4— tert ブチル N— (イミダゾ [1 , 2— a]キノリン一 3 ィル）ベンズアミド
[0438] [化 111]
Figure imgf000137_0002
[0439] 実施例 49に準じ、参考例 28で得られたイミダゾ [1 , 2— a]キノリン 2 アミンを用 いて表題化合物を合成した。
融点 204— 205°C
MS (ESI+): 344 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1·33(9Η， s)， 7.50-7.57 (4Η， m)， 7.70-7.77 (2Η， m)， 8.00 (1
6
Η， dd， J = 7.9, 1.1 Hz), 8.03-8.08 (2H， m)， 8.34 (1H， d， J = 8.5 Hz), 8.78 (1H， s)， 1 1.18 (1H ，s)。 元素分析値： C H N Oとして
22 21 3
計算値： C， 76.94; H， 6.16; N, 12.24。
実測値： C， 76.78; H， 6.15; N, 12.28。
[0440] 実施例 51
4-tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0441] [化 112]
Figure imgf000138_0001
[0442] 実施例 49で得られた 4 tert ブチルー N （6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジ ンー 2 ィノレ）ベンズアミド（20. Og, 4. 77mmol)、イミダ、ノーノレ（6. 5g, 95. 4mmo 1)および Cul (908mg, 47. 7mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（500mU中、 窒素雰囲気下、 160°Cで 8時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、ろ過し、減 圧下揮発性成分を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタ ノール = 10： 0〜7： 3)で精製し、メタノールから再結晶することにより表題化合物（収 量 7. 3g,収率 42%)を得た。
融点 289— 291°C
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.15 (1H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.58—7
6
.64 (2H， m)， 7.70 (1H， s)， 8.03 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.34 (1H，s)， 9.07
(1H，s)， 11.23 (1H，s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 21 5
計算値： C， 70.17; H， 5.89; N, 19.48。
実測値： C， 70.08; H， 5.81; N, 19.39。
[0443] 実施例 52
4-tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィル]ベンズアミド 2塩酸塩 [0444] [化 113]
Figure imgf000139_0001
[0445] 実施例 51で得られた 4 tert ブチルー N— [6—（1H イミダゾールー 1 ィル） イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ベンズアミド（900mg, 2. 5mmol)をメタノー ルに溶解させた後に、 4規定塩酸ガス含有酢酸ェチル（5ml)を加えて 10分間攪拌し た。揮発性成分を減圧下留去した後に、メタノール 酢酸ェチルを用いて再結晶を 行ない、表題化合物（850mg)を得た。
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.56 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.72-7.83 (2H， m)，
6
7.98 (1H， s)， 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.25-8.29 (1H， m)， 8.43 (1H，s)， 9.35 (1H，d， J = 1.9 Hz), 9.74 (1H， s)， 11.46 (1H，s)。
元素分析ィ直： C H N 0 ' 2HC1'H Oとして
21 21 5 2
計算値： C， 56.00; H， 5.60; N, 15.55。
実測値： C， 56.08; H， 5.64; N, 15.55。
[0446] 実施例 53
4— tert ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン一 2—ィル]ベンズアミド 2メタンスルホン酸塩
[0447] [化 114]
Figure imgf000139_0002
実施例 51で得られた 4 tert ブチル N—[6 （1H—イミダゾール 1 ィル) イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ベンズアミド（180mg, 0. 5mmol)をメタノー ルに溶解させた後に、メタンスルホン酸（115mg, 1. 2mmol)を加えて 10分間攪拌 した。揮発性成分を減圧下留去した後に、メタノール 酢酸ェチルを用いて再結晶 を行ない、表題化合物（120mg)を得た。 MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.32 (6H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.67 (
6
1H， dd， J = 9.6, 2.1 Hz), 7.77 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.97 (1H， s)， 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.25-8.29 (1H， m)， 8.43 (IH，s)， 9.26 (IH，d， J = 1.3 Hz), 9.66 (1H， s)， 11.34 (IH ,s)0
元素分析ィ直： C H N O 2Ms0H'H Oとして
21 21 5 2
計算値： C， 48.49; H， 5.49; N, 12.29。
実測値： C， 48.33; H， 5.45; N, 12.33。
[0449] 実施例 54
4 tert ブチルー N （イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ベンズアミド
[0450] [化 115]
Figure imgf000140_0001
[0451] 実施例 51に準じ、実施例 48で得られた 4 tert ブチルー N （6 ブロモイミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル)ベンズアミドとイミダゾールとの反応による副生成物（ 収率 3%)として表題化合物を得た。
融点 230— 231°C
MS (ESI+): 294 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1·35(9Η， s)， 6.75-6.83 (1Η， m)， 7.06-7.15(1Η, m)， 7.17- 7·22(
3
1Η， m)， 7.48 (2Η， d， J = 8.7 Hz), 7.89 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.09-8.15 (1H， m)， 8.25
(1H， s)， 9.55 (IH，s)。
元素分析値： C H N 00.2H Oとして
18 19 3 2
計算値： C， 72.80; H， 6.58; N, 14.15。
実測値： C， 72.78; H， 6.56; N, 14.18。
[0452] 実施例 55
4— tert ブチノレー N— (6 クロロー 3—メチルイミダゾ [1 , 2—b]ピリダジンー2— ィノレ）ベンズアミド [0453] [化 116]
Figure imgf000141_0001
[0454] 実施例 49に準じ、参考例 30で得られた 6 クロロー 3 メチルイミダゾ [1 , 2— b]ピ リダジン 2—アミンを用 V、て表題化合物を合成した。
融点 269— 270°C
MS (ESI+): 342 (M)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.41 (3H， s)， 7.34 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.55 (
6
2H， d， J = 8.5 Hz), 7.99 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.15 (1H， d， J = 9.4 Hz), 10.66 (1H，s)
〇
元素分析値： C H N OC1として
18 19 4
計算値： C， 63.06; H， 5.59; N, 16.34。
実測値： C， 62.93; H， 5.53; N, 16.34。
[0455] 実施例 56
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル） 3—メチルイミダゾ [ 1 ， 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0456] [化 117]
Figure imgf000141_0002
[0457] 実施例 55で得られた 4 tert ブチルー N—（6 クロロー 3 メチルイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン一 2 ィル）ベンズアミド（0. 5mmol、 171mg)、イミダゾーノレ（1. Om mol、 68mg)および炭酸セシウム（1. 2mmol、 391mg)を N, N ジメチルホルムァ ミド（5mU中、マイクロウエーブを用いて、 160°Cで 30分撹拌した。反応液を室温ま で放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸 ェチル：メタノール = 8： 2)で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合 物（収量 10mg,収率 5%)を得た。 融点 302— 303°C
MS (ESI+): 375 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.47 (3H， s)， 7.21 (1H， s)， 7.56 (2H， d, J = 8.
6
5 Hz), 7.76 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.05 (1H， s)， 8.29 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.63 (1H， s)， 10.65 (1H ，s)。
[0458] 実施例 57
4-tert-ブチル N— [6 (ピリジン一 3 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィノレ]ベンズアミド
[0459] [化 118]
Figure imgf000142_0001
[0460] 実施例 48で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ブロモイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン一 2 ィル）ベンズアミド（0. 5mmol、 186mg)、ピリジン一 3 ボロン酸（1. Omm ol、 123mg)、 Pd (PPh ) (0. 05mmol、 58mg)、炭酸ナトリウム（2. Ommol、 212
3 4
mg)を 1 , 2—ジメトキシェタン（7mU—水（3mU溶液中、窒素雰囲気下、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。飽和食塩 水を加えて酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を水洗し、乾燥 (MgSO )後、減
4
圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 6： 4〜； 10： 0)で精製し、ジクロロメタン一へキサンから再結晶することにより表題化 合物（収量 70mg,収率 38%)を得た。
融点 288— 289°C
MS (ESI+): 371 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.37 (9H， s)， 7.36-7.56 (5H， m)， 7.84-7.93 (3H， m)， 8.30—8.3
3
5 (2H， m)， 8.66 (1H， dd， J = 4.8, 1.4 Hz), 8.85 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.94 (1H ，s)。 元素分析値： C H N Oとして
23 22 4
計算値： C， 74.57; H， 5.99; N, 15.12。
実測値： C， 74.44; H， 5.99; N, 15.06。 [0461] 実施例 58
4— tert ブチル N— [6— (ピリジン一 3—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィル]ベンズアミド 2塩酸塩
[0462] [化 119]
Figure imgf000143_0001
[0463] 実施例 52に準じ、実施例 57で得られた 4— tert ブチル—N— [6— (ピリジン— 3 ィル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミドより表題化合物を合成した
MS (ESI+): 371 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.58 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.78-7.97 (3H， m)，
8.05 (2H， d， J = 8.4 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.57 (1H， d， J = 7.7 Hz), 8.81 (1H， d， J = 5.1 Hz), 9.17 (1H， s)， 9.29 (1H， s)， 11.54 (1H， s)。
[0464] 実施例 59
4— tert ブチル N— [6— (ピリジン一 4—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィノレ]ベンズアミド
[0465] [化 120]
Figure imgf000143_0002
[0466] 実施例 57に準じ、ピリジン 4 ボロン酸を用いて表題化合物を合成した。
融点 293— 294°C
MS (ESI+): 371 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.35-7.46 (2H， m)， 7.47-7.55 (4H， m)， 7.87-7.9
6 (2H， m)， 8.34 (1H， s)， 8.42 (1H， s)， 8.68-8.75 (2H， m)， 9.27 (1H， s)。
[0467] 実施例 60
4— tert ブチノレー N— (6 フノレオロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）ベンズ アミド
[0468] [化 121]
Figure imgf000144_0001
[0469] 実施例 49に準じ、参考例 32で得られた 6 フルォロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 アミンを用レ、て表題化合物を合成した。
融点 250— 251°C
MS (ESI+): 312 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.13 (1H， dd， J = 9.4, 2.0 Hz), 7.31 (1H， d， J = 9
3
• 4 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.8 Hz), 7.87 (2H， d， J = 8.8 Hz), 8.15-8.16 (1H， m)， 8.22 (
1H， s)， 8.92 (1H，s)。
元素分析値： C H C1N Oとして
18 18 3
計算値： C， 65.95; H， 5.53; N, 12.82。
実測値： C， 65.96; H， 5.56; N, 12.86。
[0470] 実施例 61
4-tert-ブチル N— [6—（3 フリル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベン ズアミド
[0471] [化 122]
Figure imgf000144_0002
[0472] 実施例 57に準じ、 3 フリルボロン酸を用いて表題化合物を合成した。
融点 258— 259°C
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 6.98 (1H， s)， 7.45-7.58 (4H， m)， 7.80 (1H， s)
6
， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.25 (1H， s)， 8.91 (1H， s)， 11.15 (1H， s)。
[0473] 実施例 62 4— tert ブチル N— [6— (1H—ピロール— 2 ィル）—イミダゾ [1 , 2— a]ピリダ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0474] [化 123]
Figure imgf000145_0001
[0475] 実施例 57に準じ、 1 tert （ブトキシカルボニル）ピロ一ルー 2 ボロン酸を用い て反応を行なレ、2— { 2— [ (4 tert ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2— a]ピ リジン 6—ィル } 1H—ピロ一ルー 1一力ルボン酸 tert ブチルを合成した。そ の後に、メタノール中 4規定塩酸ガス含有酢酸ェチル（5ml)を加えて終夜攪拌した。 揮発性成分を減圧下で留去後、飽和食塩水および重曹水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水洗、乾燥 (MgSO )後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロ
4
マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 8： 2〜； 10： 0)で精製し、酢酸ェチルから再結 晶することにより表題化合物を得た。
融点 279— 280。C
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9Η， s)， 6. 15 (1Η， s)， 6.50 (1Η， s)， 6.89 (1Η， s)， 7.40
6
-7.61 (4Η， m)， 8.03 (2Η， d， J = 8.3 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.78 (1H， s)， 1 1. 13 ( 1H，s)， 1 1.32 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 22 4
計算値： C， 73.72; H， 6. 19; N, 15.63。
実測値： C， 73.61 ; H， 6.22; N, 15.61。
[0476] 実施例 63
4— tert ブチル—N— [6— (1H—ピロール— 2—ィル）—イミダゾ [1 , 2— a]ピリダ ジン 2—ィル]ベンズアミド 塩酸塩
[0477] [化 124]
Figure imgf000145_0002
[0478] 実施例 52に準じ、実施例 62で得られた 4 tert ブチルー N— [6—（1H ピロ 一ルー 2—ィル） イミダゾ [1 , 2— a]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミドより表題化合 物を合成した。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 6.16—6.20 (1H， m)， 6.55-6.60 (1H， m)， 6.92-
6
6.96 (1H， m)， 7.59 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.69 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.85 (1H， d, J = 9. 1 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.94 (1H， s)， 11.50 (2H， br)。
元素分析ィ直： C H N OHC1'0.5H Oとして
22 22 4 2
計算値： C， 65.42; H， 5.99; N, 13.87。
実測値： C， 65.45; H， 5.96; N, 13.72。
[0479] 実施例 64
4— tert ブチル—N— [6— (1H—ピロール— 1—ィル）—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド
[0480] [化 125]
Figure imgf000146_0001
[0481] 実施例 51に準じ、実施例 49で得られた 4 tert ブチルー N （6 ョードイミダゾ
[1 , 2— a]ピリジンー2—ィル)ベンズアミドとピロールとの反応を行ない、表題化合物 を合成した。
融点 274— 275°C
MS (ESI+): 359 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 6.31 (2H， t, J = 2.2 Hz), 7.32 (2H， t, J = 2.2
6
Hz), 7.51-7.59 (4H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.96 (1H， t， J = 1.5
Hz), 11.18 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 22 4
計算値： C， 73.72; H， 6.19; N, 15.63。
実測値： C， 73.61; H， 6.22; N, 15.66。
[0482] 実施例 65 4 tert ブチル N— [ 5 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミ
[0483] [化 126]
Figure imgf000147_0001
[0484] 実施例 49に準じ、参考例 20で得られた 5 メチルイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2— アミンを用いて表題化合物を合成した。
融点 204— 205°C
MS (ESI+): 308 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.62 (3H， s)， 6.80 (1H， d， J = 7.0 Hz), 7.23 (
1H， dd， J = 8.9, 7.0 Hz), 7.37 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.04 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 8.07 (1H， s)， 11.16 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 21 3
計算値： C， 74.24; H， 6.89; N, 13.67。
実測値： C， 74.14; H， 6.83; N, 13.65。
[0485] 実施例 66
4 tert ブチル N— [ 5 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミ ド 塩酸塩
[0486] [化 127]
Figure imgf000147_0002
実施例 52に準じ、実施例 65で得られた 4 tert ブチルー N— [5 メチルイミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミドより表題化合物を合成した。
融点 204— 205°C
MS (ESI+): 308 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.71 (3H， s)， 7.16 (1H， d， J = 6.8 Hz), 7.57-7 .70 (4H， m)， 8.02-8.07 (3H， m)， 11.69 (1H， s)。
[0488] 実施例 67
4-tert-ブチル N— [6 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミ ド、
[0489] [化 128]
Figure imgf000148_0001
[0490] 実施例 49に準じ、参考例 26で得られた 6 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2— アミンを用いて表題化合物を合成した。
融点 259— 260。C
MS (ESI+): 308 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 2.33 (3H， s)， 7.00 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.20-7.29
3
(1H， m)， 7.51 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.87 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.89—7.91 (1H， m)， 8.1 4 (1H， s)， 9.01 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 21 3
計算値： C， 74.24; H， 6.89; N, 13.67。
実測値： C， 74.03; H， 6.95; N, 13.69。
[0491] 実施例 68
4-tert-ブチル N— [6—フエ二ルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ]ベンズ アミド
[0492] [化 129]
Figure imgf000148_0002
[0493] 実施例 57に準じ、フエ二ルポロン酸を用いて表題化合物を合成した。
融点 252— 253。C
MS (ESI+): 370 (M+H)0 H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.36—7.44 (IH, m)， 7.47—7.57 (5H， m)， 7.61 (
6
1H， dd， J = 9.4, 1.7 Hz), 7.70-7.75 (2H， m)， 8.04 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.98 (1H， s)， 11.17 (IH, s)。
元素分析値： C H N Oとして
24 23 3
計算値： C， 78.02; H， 6.27; N， 11.37。
実測値： C， 77.96; H， 6.14; N, 11.34。
[0494] 実施例 69
4 -tert-ブチル N— [6—フエ二ルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ]ベンズ アミド 塩酸塩
[0495] [化 130]
Figure imgf000149_0001
[0496] 実施例 52に準じ、実施例 68で得られた 4 tert ブチルー N— [6 フエニルイミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミドより表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 370 (M+H)。
【H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.41-7.49 (1H， m), 7.51-7.62 (4H， m)， 7.72-
6
7.81 (3H， m)， 7.91 (IH, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 9.14 (
1H， s)， 11.58 (1H， s)。
元素分析値： C H N O ' lHClとして
24 23 3
計算値： C， 71.01; H， 5.96; N, 10.35。
実測値： C， 70.96; H， 5.88; N, 10.43。
[0497] 実施例 70
4 -tert ブチル N— [6 ヒドロキシメチルイミダゾ [ 1， 2— a]ピリジン 2 ィル] ベンズアミド
[0498] [化 131]
Figure imgf000149_0002
[0499] 実施例 49で合成した 4 tert ブチルー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ンー 2 ィル）ベンズアミド（2· Og, 4. 77mmol)を窒素雰囲気下、 THF (60mU中 に懸濁させた後に、イソプロピルマグネシウムクロリド（1M THF溶液）（24mL, 24. Ommol)を加え、— 20°Cで 2時間撹拌した。その後、 N, N ジメチルホルムアミド（1 . 75g、 24mmol)を加え、 10°Cで 3時間撹拌した後に、飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて、室温下で 30分攪拌、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )
4 後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、 4— tert ブチルー N— (6—ホルミノレイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）ベンズ アミド（1. 4g、純度約 50%、 4— tert ブチルー N—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル)ベンズアミド（実施例 54)との混合物）を得た。この化合物（168mg (純度約 5 0%)、約 0. 25mmol)を THF (10mU中に溶解させた後にテトラヒドロホウ酸リチウ ム（5. 7mg、 0. 26mmol)を加え、 5°Cで 10分間攪拌した。水を加えた後、酢酸ェチ ルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物
4
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 6： 4〜； 10： 0)で精製し、酢酸 ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（21mg、収率 50%)を得た。 融点 249— 250。C
MS (ESI+): 324 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 4.49 (2H， d， J = 5.7 Hz), 5.32 (1H， t， J = 5.7
6
Hz), 7.20 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H， d, J = 9.2 Hz), 7.52 (2H， d, J = 8.5 Hz), 8. 01 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.49 (1H， s)， 11.07 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 21 3 2
計算値： C， 70.57; H， 6.55; N, 12.99。
実測値： C， 70.43; H， 6.66; N, 13.05。
[0500] 実施例 71
4 tert ブチル N— [6—（ 1ーヒドロキシェチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ーィノレ]ベンズアミド
[0501] [化 132]
Figure imgf000151_0001
[0502] 実施例 70で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ホノレミノレイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジンー2 ィル）ベンズアミド（168mg (純度約 50%)、約 0· 25mmol)を THF (20m Uに溶解させた後に、メチルマグネシウムブロミド（1M THF溶液）（lmL, 1. Omm ol)を加え、 5°Cで 30分攪拌した。水を加えた後、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽 出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
4
ィー（酢酸ェチル：へキサン = 6： 4〜； 10： 0)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再 結晶することにより表題化合物（55mg、収率 65%)を得た。
融点 249— 250。C
MS (ESI+): 338 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.39 (3H， d, J = 6.4 Hz), 4.69-4.81 (1H， m)，
6
5.33 (1H， d， J = 4.1 Hz), 7.25 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.41 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.52 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 8.01 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.25 (1H， s)， 8.50 (1H， s)， 11.05 (1H， s)
〇
元素分析値： C H N Oとして
20 23 3 2
計算値： C， 71.19; H， 6.87; N, 12.45。
実測値： C， 71.11; H， 6.69; N, 12.44。
[0503] 実施例 72
4 -tert-ブチル N— [6 (メチノレアミノメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィ ノレ]ベンズアミド
[0504] [化 133]
Figure imgf000151_0002
[0505] 実施例 70で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ホノレミノレイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジンー2 ィル）ベンズアミド（168mg (純度約 50%)、約 0· 25mmol)、メチルァミン (40%メタノール用溶液、 102 レ 1. Ommol)および酢酸（500 をジクロ口メタ ン（2· 5mL) -N, N ジメチルホルムアミド（2· 5mU中に溶解させ、室温下で 30 分攪拌し、その後水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（212mg、 1. Ommol)を加え て更に 3時間攪拌した。水を加えた後、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
4
ェチル：メタノール = 10： 0〜8： 2)で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶する ことにより表題化合物（60mg、収率 71 %)を得た。
融点 204— 205°C
MS (ESI+): 337 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.28 (3H， s)， 3.62 (2H， s)， 7.23 (1H， d, J = 9.
6
0 Hz), 7.40 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.22 (1H， s)， 8.46 (1H， s)， 11.06 (1H， s)， hidden (1H)。
元素分析値： C H N Oとして
20 24 4
計算値： C， 71.40; H， 7.19; N, 16.65。
実測値： C， 71.12; H， 7.16; N, 16.52。
[0506] 実施例 73
4-tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール 2 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0507] [化 134]
Figure imgf000152_0001
実施例 70で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ホルミルイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジンー2 ィル）ベンズアミド（337mg (純度約 50%)、約 0· 5mmol)にグリオキサー ル（lmL)を 2規定アンモニアガス含有メタノール（lOOmUに溶解させ、室温下で終 夜攪拌した。減圧下、揮発性成分を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0〜8： 2)で精製し、酢酸ェチルから再結晶するこ とにより表題化合物（75mg、収率 42%)を得た。 融点 300 301°C
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.05 (1H， s)， 7.29 (1H， s)， 7.29—7.60 (3H， m)
6
， 7.79 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.34 (1H， s)， 9.08 (1H， s)， 11.1 7 (1H， s)， 12.57 (1H， s)。
[0509] 実施例 74
4 tert ブチルーN—[6—（l , 3 ォキサゾールー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピ リダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0510] [化 135]
Figure imgf000153_0001
[0511] 実施例 70で得られた 4 tert ブチルー N （6 ホルミルイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジンー2 ィル）ベンズアミド（168mg (純度約 50%)、約 0· 25mmol)および（パラト リルスルホ二ノレ）メチルイソシアニド（73mg、 0. 38mmol)をメタノール（25mU中に 溶解させた後に、ナトリウムメトキサイド（54mg、 1. Ommol)を加え、 100°Cで 3時間 攪拌した。減圧下、揮発性成分を留去した後に、水を加えて、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマト
4
グラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜7： 3)で精製し、ジクロロメタン一へキサン 力 再結晶することにより表題化合物（35mg、収率 39%)を得た。
融点 265- 266°C
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.56-7.65 (2H， m)，
6
7.70 (1H， s)， 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.40 (1H， s)， 8.51 (1H， s)， 9.04 (1H， s)， 11.2 0 (1H， s)0
元素分析値： C H N Oとして
21 20 4 2
計算値： C， 69.98; H， 5.59; N, 15.55。
実測値： C， 69.83; H， 5.61; N, 15.50。 [0512] 実施例 75
4— tert ブチルー N—[6—(l , 3 ォキサゾールー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピ リダジン 2—ィル]ベンズアミド 2塩酸塩
[0513] [化 136]
Figure imgf000154_0001
[0514] 実施例 52に準じ、実施例 74で得られた 4 tert ブチルー N [6— (1 , 3 ォキ サゾールー 5—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミドより表題化 合物を合成した。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.59 (2H， d， J = 8.4 Hz), 7.78-7.84 (2H， m)，
6
7.93 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.41 (1H， s)， 8.58 (1H， s)， 9.21 ( 1H， s)， 11.68 (1H， s)。
[0515] 実施例 76
4— tert ブチル N— [6— (1H—イミダゾール 5 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0516] [化 137]
Figure imgf000154_0002
[0517] 実施例 70で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ホルミルイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジンー2 ィル）ベンズアミド（500mg (純度約 50%)、約 0· 75mmol)および（パラト リルスルホ二ノレ）メチルイソシアニド（195mg、 1. Ommol)をメタノール（200mU中 に溶解させた後に、シアン化ナトリウム（20mg、 0. 55mmol)を加え、室温下で 4時 間攪拌した。減圧下、揮発性成分を留去した後に、 2規定アンモニアガス含有メタノ ール（15mL)に溶解させ、マイクロウエーブを用いて 110°Cで 40分間攪拌した。減 圧下、揮発性成分を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：メタノール = 10 : 0〜8 : 2)で精製することにより、表題化合物（90mg、収率 34%
)を得た。
融点 297— 298°C
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.45 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.6
Hz), 7.61-7.70 (2H， m)， 7.75 (1H， s)， 8.03 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.93 ( 1H， s)， 11.09 (1H， s)， 12.23 (1H， s)。
元素分析値： C H N 00.2H Oとして
21 21 5 2
計算値： C， 69.48; H， 5.94; N, 19.29。
実測値： C， 69.43; H， 6.03; N, 18.93。
[0518] 実施例 77
4— tert ブチル N— [6— (1H—イミダゾール 5 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィル]ベンズアミド 2塩酸塩
[0519] [化 138]
Figure imgf000155_0001
[0520] 実施例 52に準じ、実施例 76で得られた 4 tert ブチルー N— [6—（1H イミダ ゾールー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミドより表題化合物 を合成した。
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.67—7.72 (2H， m)，
6
8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.13 (1H， s)， 8.33 (1H， s)， 9.11-9.23 (2H， m)， 11.33 (1H， s)， hidden (1H)。
[0521] 実施例 78
4 tert ブチル N— [ 6 シァノイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミ ド、
[0522] [化 139]
Figure imgf000156_0001
[0523] 実施例 49で合成した 4 tert ブチルー N （6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジ ンー 2 ィル）ベンズアミド（839mg, 2. Ommol)を窒素雰囲気下、 THF (50mU中 に懸濁させた後に、イソプロピルマグネシウムクロリド（1M THF溶液）（8mL, 8. 0 mmol)を加え、 20°Cで 2時間撹拌した。その後、 70°Cでパラトルエンスルホニ ルシアニド（725mg、 4mmol)を加え、—20°Cで 4時間撹拌した。水を加えた後に、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留
4
物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3： 7〜7： 3)で精製し、酢 酸ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（90mg、収率 14%)を得 た。
融点 300— 301°C
MS (ESI+): 319 (M+H)0
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (9H， s)， 7.13-7.24 (2H， m)， 7.51 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.8
3
9 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.38 (1H， s)， 8.56 (1H， s)， 9.63 (1H， s)。
[0524] 実施例 79
4 tert ブチル N— [ 6 ァセチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ]ベンズ アミド
[0525] [化 140]
Figure imgf000156_0002
実施例 49で合成した 4 tert ブチルー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン一 2 ィノレ）ベンズアミド（210mg, 0. 5mmol)、醉酸ノ ラジウム（l lmg, 0. 05m mol)、塩化リチウム（l lmg, 0. 25mmol)、 n ブチノレビニノレエーテノレ（150mg, 1 . 5mmol)および炭酸カリウム（173mg, 1. 25mmol)を窒素雰囲気下、 DMF (10 mL)中、 100°Cで終夜攪拌した。その後、溶媒を減圧下留去した。残留物に飽和食 塩水を加えた後に、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減
4
圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7 〜8 : 2)で精製した。その後、生成物をジクロロメタン（lOmL)に溶解させ、 10%塩酸 含有メタノール（5mUを加え、 10分間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残留 物に重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を
4
減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7〜8 : 2)で精製し、表題化合物（18mg、収率 11 %)を得た。
MS (ESI+): 336 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.60 (3H， s)， 7.49-7.56 (3H， m)， 7.69 (1H， d，
6
J = 9.4 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.42 (1H， s)， 9.49 (1H， s)， 11.26 (1H， s)。
[0527] 実施例 80
4-tert-ブチル N— [6 (ジメチノレアミノメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ーィノレ]ベンズアミド
[0528] [化 141]
Figure imgf000157_0001
[0529] 実施例 72に準じて、ジメチルァミンを用いて表題化合物を合成した。
融点 236— 237°C
MS (ESI+): 351 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.17 (6H， s)， 3.37 (2H， s)， 7.20 (1H， d, J = 9.
6
0 Hz), 7.40 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.24 (1H， s)， 8.47 (1H， s)， 11.07 (1H， s)。
[0530] 実施例 81
4 ジメチルアミノー N— [6 ョード [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミド
[0531] [化 142]
Figure imgf000157_0002
[0532] 実施例 49に準じ、 4ージメチルァミノ安息香酸クロリドを用いて表題化合物を合成し た。
融点 237— 238。C
MS (ESI+): 406 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.00 (9H， s)， 6.73 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.29 (1H， d， J = 9.2 Hz
3
)， 7.39 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.97 (2H， d， J = 9.0 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.94 (1H， s)， 10.8 1 (1H， s)。
[0533] 実施例 82
4— [6— ( 1 H イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリダジン 2 ィル]アミ ノカルボニル安息香酸カリウム
[0534] [化 143]
Figure imgf000158_0001
実施例 99で得られた 4 { [6—（ 1 H—イミダゾールー 1 ィル)イミダゾ [ 1 , 2 a] ピリジンー2 ィル]力ルバモイル}安息香酸メチル（60mg、 0. 17mmol)を THF (1 OmL) メタノール（5mU—水（5mL)に溶解させた後に、水酸化カリウム（28mg、 0. 5mmol)を加えて、 80°Cで 3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後に、ァセ トニトリル一水を用いて再結晶を行ない、表題化合物（33mg、 45%)を合成した。 融点〉400°C
MS (ESI+): 347 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.15 (1H， s)， 7.56 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.63 (1H， d， J = 9.5
Hz), 7.70 (1H， s)， 7.88 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.94 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s) 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.07 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O K+2.5H Oとして
18 12 5 3 2
計算値： C， 50.22; H， 3.98; N, 16.27。
実測値： C， 50.45; H， 3.98; N, 16.38。 [0536] 実施例 83
4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） -N- [6 - (1H—イミダゾールー 1ーィノレ）ィ ミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0537] [化 144]
Figure imgf000159_0001
実施例 99で得られた 4 { [6—（ 1 H—イミダゾールー 1 ィル)イミダゾ [ 1 , 2 a] ピリジン 2 ィル]力ルバモイル}安息香酸メチル（60mg、 0. 17mmol)を THF (2
OmL)中に溶解させた後に、
Figure imgf000159_0002
THF溶液（3· 4mL
、 3. 4mmol)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え た後に、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下
4
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0〜8 : 2)で精製した後に、酢酸ェチルーメタノールを用いて再結晶を行ない、表題化合 物（28mg、 41 %)を合成した。
融点 281— 282°C
MS (ESI+): 362 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.46 (6H， s)， 5.16 (1H， s)， 7.15 (1H， s)， 7.55-7.64 (4H， m)
6
， 7.70 (1H， s)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11. 22 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
20 19 5 2
計算値： C， 66.47; H， 5.30; N, 19.38。
実測値： C， 66.37; H， 5.30; N, 19.29。
[0539] 実施例 84
4一（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） -N- [6 - (1H—イミダゾールー 1 ィル） イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド 2塩酸塩
[0540] [化 145]
Figure imgf000160_0001
[0541] 実施例 52に準じ実施例 83で得られた 4一（1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） N
[ 6—（ 1 H—イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズ アミドを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 362 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.46 (6H， s)， 5.06 (1H， s)， 7.61 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.69 (
6
1H， dd， J = 9.6, 2.1 Hz), 7.77 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.96 (1H， t， J = 1.7 Hz), 8.04 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 8.24 (1H， t， J = 1.7 Hz), 8.43 (1H， s)， 9.28 (1H， t， J = 1.3 Hz), 9. 68 (1H， s)， 11.36 (1H， s)。
[0542] 実施例 85
4 -ジメチルァミノ一 N— [6— ( 1 H イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0543] [化 146]
Figure imgf000160_0002
実施例 51に準じ、実施例 81で得られた 4 ジメチルァミノ N— [6 ョード [1 , 2 a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミドを用いて表題化合物を合成した。
融点 247— 248。C
MS (ESI+): 347 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.01 (6H， s)， 6.74 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7.15 (1H， s)， 7.50-7·
62 (2H， m)， 7.69 (1H， s)， 7.99 (2H， d， J
1H，s)， 10.86 (1H，s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 18 6
計算値： C， 65.88; H， 5.24; N, 24.26。
実測値： C， 65.64; H， 5.22; N, 24.12。 [0545] 実施例 86
6 -tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィル]ニコチンアミド
[0546] [化 147]
Figure imgf000161_0001
[0547] 実施例 49に準じ、参考例 23で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 45で合成した 6— tert ブチルニコチン酸より得られた塩化 6 tert ブチルニコチノィルを用いて 6— tert ブチルー N—（6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 ィル)ニコチンアミドを合成した。実施例 51に準じ、この化合物 を用いて表題化合物を合成した。
融点 242— 245°C
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.16 (s， 1H)， 7.56—7.66 (3H， m)， 7.71 (1H， s)
6
， 8.20 (1H， s)， 8.32-8.38 (2H， m)， 9.07-9.09 (1H， m)， 9.14 (1H， d)， 11.46 (1H， s)。 元素分析値： C H N 00.6H Oとして
20 20 6 2
計算値： C， 64.71; H， 5.76; N, 22.64。
実測値： C， 64.45; H， 5.69; N, 22.35。
[0548] 実施例 87
6 -tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2 ィル]ニコチンアミド 3塩酸塩
[0549] [化 148]
Figure imgf000161_0002
実施例 52に準じ実施例 86で得られた 6— tert ブチル—N— [6— (1H—イミダゾ 一ルー 1 ィル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ニコチンアミドを用いて表題 化合物を合成した。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.39 (9H， s)， 7.69—7.75 (2H， m)， 7.80 (1H， d， J = 9.6 Hz),
6
7.98 (1H， t， J = 1.7 Hz), 8.26 (1H， t， J = 1.7 Hz), 8.44 (1H， s)， 8.51 (1H， dd， J = 8. 4， 2.2 Hz), 9.20 (1H， d, J = 1.9 Hz), 9.30-9.34 (1H， m)， 9.73 (1H， t, J = 1.4 Hz), 11 .74 (1H， s)0
元素分析値： C H N O - 3HC1として
20 20 6
計算値： C， 51.13; H， 4.93; N, 17.89。
実測値： C， 51.01; H， 5.00; N, 17.90。
[0551] 実施例 88
4- (1H—イミダゾール一 2 ィル） N— [6— (1H—イミダゾール一 1—ィノレ）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド
[0552] [化 149]
Figure imgf000162_0001
[0553] 実施例 49に準じ、参考例 23で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび塩化 4 ブロモベンゾィルを用いて 4ーブロモー N— (6—ョードイミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 ィル)ベンズアミドを合成した。実施例 51に準じ、この化合 物（3. 5g、 7. 9mmol)を用いて反応を行なったところ、 4ーブロモー Ν—[6—(1Η -イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド（350m g、 12%)および表題化合物（120mg、 4%)が得られた。
融点 276— 279。C (decomposed)
MS (ESI+): 370 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.16 (2H， s)， 7.56-7.67 (2H， m)， 7.70 (1H， s)， 7.86 (2H， d，
6
J = 8.7 Hz), 7.91 (1H， s)， 8.20 (1H， s)， 8.25 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 9.08 (1H， d)， 11.42 (1H， s)。
元素分析値： C H N O+H Oとして 計算値： C， 62.01; H， 4.42; N, 25.31。
実測値： C， 61.92; H， 4.62; N, 25.22。
[0554] 実施例 89
4一（3 フリル） N— [6 - (1H—イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド
[0555] [化 150]
Figure imgf000163_0001
[0556] 実施例 57に準じ、実施例 88で得られた 4ーブロモー N— [6—（1H—イミダゾール —1—ィル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]ベンズアミドを用いて、表題化合物 を合成した。
融点 261— 263°C
MS (ESI+): 370 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.07—7.10 (1H， m)， 7.14-7.17 (1H， m)， 7.56-7.65 (2H， m)，
6
7.70 (1H， t， J = 1.4 Hz), 7.76—7.81 (3H， m)， 8.12 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.20 (1H， s)， 8.36 (2H， br)， 9.07-9.09 (1H， m)， 11.31 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 15 5 2
計算値： C， 68.28; H， 4.09; N, 18.96。
実測値： C， 68.00; H， 4.10; N, 18.86。
[0557] 実施例 90
N— [6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル ]ー4ー（2 ヒドロキシ 1 , 1 ジメチルェチル）ベンズアミド
[0558] [化 151]
Figure imgf000163_0002
[0559] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび 4一（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1ージメチルェ チル)安息香酸より得られる塩化 4一（2— { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }一 1 , 1ージメチルェチル）ベンゾィルを用いて 4一（2— { [tert ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ } 1 , 1ージメチルェチル） N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン 2 ィル）ベンズアミドを合成した。得られたこの化合物（330mg、 0. 72mmol) を THF (50mUに溶解させ、 1M—テトラ一 N ブチルアンモニゥムフルオリドー TH F溶液（14. 4mL、 14. 4mmol)を加え、 45°Cで 4時間、攪拌した。減圧下、溶媒を 留去した後に、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出液を乾燥（ MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ
4
チル：へキサン = 6 : 4〜10 : 0)で精製し、酢酸ェチルを用いて再結晶を行ない、表 題化合物（110mg、 44%)を得た。
融点 240— 242。C
MS (ESI+): 344 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.46 (2H， d， J = 5.5 Hz), 4.73 (1H， t， J = 5.5
Hz), 7.28 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.47-7.53 (3H， m)， 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H ， s)， 8.88 (1H，s)， 11.19 (1H，s)。
元素分析値： C H N O CIとして
18 18 3 2
計算値： C， 62.88; H， 5.28; N, 12.22。
実測値： C， 62.79; H， 5.35; N, 12.18。
[0560] 実施例 91
N— [6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル ]ー4ー（2 ヒドロキシ 1 , 1 ジメチルェチル）ベンズアミド 塩酸塩
[0561] [化 152]
Figure imgf000164_0001
実施例 52に準じ、実施例 90で得た N— [6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル， （2ーヒドロキシー 1 ジメチルェチル）ベンズアミドを用レ、て表題化 合物を合成した。
MS (ESI+): 344 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， s)， 7.42—7.68 (4H， m)， 8.01 (2H， d
6
J = 8.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 8.98 (1H，s)， 11.47 (1H，s)， hidden (1H)。
元素分析値： C H N O Cl ' HClとして
18 18 3 2
計算値： C， 56.85; H， 5.04; N, 11.05。
実測値： C， 56.75; H， 5.29; N, 11.32。
[0563] 実施例 92
4— ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル） N— (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ーィノレ）ベンズアミド
[0564] [化 153]
Figure imgf000165_0001
[0565] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび塩化 4 シァノベンゾィルを用いて 4ーシァノー N— [6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミドを合成した。セリウムクロリド（60mmol、 4 . 9g)の THF (60mU懸濁溶液（一 60°C)にメチルリチウム（1. 5M— THF溶液）（6 Ommol、 40mL)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。その後、 4 シァノ N— [6— クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル]ベンズアミド（3· Ommol、 890mg)をカロ え、室温下で 4時間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後に、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を
4
減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 8： 2〜； 10 : 0)で精製し、メタノールを用いて再結晶を行ない、表題化合物（90mg、 9%
)を得た。
融点 235— 237°C
MS (ESI+): 329 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.39 (6H， s)， 1.98 (2H， s)， 7.28 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.50 ( 1H， d， J = 9.5 Hz), 7.66 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.01 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H，s)， 11.19 (1H，s)。
元素分析値： C H N OC1として
17 17 4
計算値： C， 62.10; H， 5.21; N, 17.04。
実測値： C， 61.93; H， 5.12; N, 16.98。
[0566] 実施例 93
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル） 4— (1—シァノ 1—メチル ェチル）ベンズアミド
[0567] [化 154]
Figure imgf000166_0001
[0568] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 2で得られた 4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル)安息香酸より得 られる塩化 4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル）ベンゾィルを用いて表題化合物を 合成した。
融点 248— 250。C
MS (ESI+): 339 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.73 (6H， s)， 7.29 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.51 (1H， d， J = 9.4
6
Hz), 7.66 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.13 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.89 (1H，s)， 11.35 (1H，s)。
元素分析ィ直： C H N OC1+0.7H Oとして
18 15 4 2
計算値： C， 61.52; H， 4.70; N, 15.94。
実測値： C， 61.31; H， 4.40; N, 16.09。
[0569] 実施例 94
4一（2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）ベンズアミド
[0570] [化 155]
Figure imgf000167_0001
[0571] 実施例 93で得られた N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4一（ 1—シァノ 1—メチルェチノレ）ベンズアミド（0· 3mmol、 lOOmg)を 3N—アンモニ ァ含有メタノール（50mUに溶解させ、 Raney Co (l . Og)を加えて、水素雰囲気 下、 50°Cで 10分間攪拌した。 Raney— Coをろ過により除いた後に溶媒を減圧下留 去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0〜9： 1 )で精製し、ジクロロメタン一へキサンを用いて再結晶を行ない、表題化合物（60mg 、 58%)を得た。
融点 245— 247°C
MS (ESI+): 343 (M+H)0
:H-NMR (CDCl ) δ ： 1.34 (6H， s)， 2.85 (2H， s)， 7.12 (1H， d, J = 9.4Hz), 7.21-7.26
3
(1H， m)， 7.47 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.17 (1H， s)， 8.23 (1H ， s)， 9.15 (1H ，s)， hidden (2H)。
元素分析値： C H N OC1として
18 19 4
計算値： C， 63.06; H， 5.59; N, 16.34。
実測値： C， 62.83; H， 5.60; N, 16.31。
[0572] 実施例 95
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— (1H—ピラゾール一 1— ィノレ）ベンズアミド
[0573] [化 156]
Figure imgf000167_0002
実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび塩化 4一（1H—ピラゾールー 1 ィル）ベンゾィルを用いて表題化合物 を合成した。 融点 287— 289°C
MS (ESI+): 338 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.61 (1H， t， J = 2.1 Hz), 7.29 (1H， dd， J = 9.4, 2.1 Hz), 7.
6
52 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.00 (2H， d， J = 8.8 Hz), 8.22 (2H， d， J = 8.8 Hz), 8.35 (1H， s)， 8.66 (IH，s)， 8.89 (IH，s)， 11.35 (1H， s)。
元素分析値： C H N OC1として
17 12 5
計算値： C， 60.45; H， 3.58; N, 20.73。
実測値： C， 60.38; H， 3.57; N, 20.84。
[0575] 実施例 96
5-tert-ブチル N— [6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル]ピリジン 2—力ノレボキサミド
[0576] [化 157]
Figure imgf000168_0001
[0577] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 46から得られる塩化 5— tert ブチルピリジン 2 カルボ二 ルを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 329 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.40 (9H， s)， 7.15 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.43 (1H， d， J = 9.5 Hz
3
)， 7.88 (1H， dd， J = 8.2, 2.4 Hz), 8.16-8.24 (3H， m)， 8.67 (1H， d, J = 2.4 Hz), 10.35 (1H， s)0
[0578] 実施例 97
N— [ 6— ( 1 H イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]― 4 イソプロピルべンズアミド
[0579] [化 158]
Figure imgf000168_0002
[0580] 実施例 49に準じ、 4 イソプロピル安息香酸クロリドを用いて N—（6 ョードイミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4 イソプロピルべンズアミドを合成した後に、実 施例 51に準じ表題化合物へと変換した。
融点 291— 293°C
MS (ESI+): 346 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (6H， d, J = 7.0 Hz), 2.92—3.03 (1H， m)， 7.15 (1H， s)，
6
7.39 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.54-7.65 (2H， m)， 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 9.05-9.08 (1H， m)， 11.22 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
20 19 5
計算値： C， 69.55; H， 5.54; N, 20.28。
実測値： C， 69.32; H， 5.48; N, 20.28。
[0581] 実施例 98
N— [ 6— ( 1 H イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]― 4 イソプロピルべンズアミド 2メタンスルホン酸塩
[0582] [化 159]
Figure imgf000169_0001
[0583] 実施例 53に準じ、実施例 97で得られた N— [6— (1H イミダゾール— 1 ィル)ィ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル] 4 イソプロピルべンズアミドを用いて表題化 合物を合成した。
MS (ESI+): 346 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.24 (6H， d， J = 6.8 Hz), 2.34 (6H， s)， 2.93—3.04 (1H， m)，
6
7.41 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 9.5, 2.1 Hz), 7.78 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7. 96-7.98 (1H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.25 (1H， t， J = 1.7 Hz), 8.43 (1H， s)， 9. 27 (1H， d， J = 1.3 Hz), 9.67 (1H， s)， 11.35 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O ' 2MsOH'0.5H Oとして 計算値： C， 69.55; H， 5.54; N, 20.28。
実測値： C， 69.32; H， 5.48; N, 20.28。
[0584] 実施例 99
4 - { [6 - (1Η-イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]カル バモイル}安息香酸メチル
[0585] [化 160]
Figure imgf000170_0001
実施例 49に準じ、 4 （クロ口カルボニル）安息香酸メチルを用いて 4 [ (6—ョード イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル)力ルバモイル]安息香酸メチルを合成した後に 、実施例 51に準じ表題化合物へと変換した。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.90 (3H， s)， 7.16 (1H， s)， 7.59 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.65 (
1H， d， J = 9.5 Hz), 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.08 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.17-8.22 (3 H， m)， 8.37 (1H， s)， 9.07-9.10 (1H， m)， 11.55 (1H， s)。
[0587] 実施例 100
6— tert ブチルー N— [6— (1 , 3—ォキサゾールー 5—ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピ リジン 2—ィル]ニコチンアミド
[0588] [化 161]
Figure imgf000170_0002
実施例 74に準じ、実施例 86で得られた 6— tert ブチルー N—（6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル)ニコチンアミドを用いて表題化合物を合成した。
融点 251— 253°C
MS (ESI+): 362 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (9H， s)， 7.56-7.66 (3H， m)， 7.70 (1H， s)， 8.32-8.37 ( 1H， m)， 8.41 (1H， s)， 8.51 (1H， s)， 9.06 (1H， s)， 9.14 (1H， s)， 11.44 (1H， s)。
[0590] 実施例 101
6— tert ブチルー N— [6— (1 , 3 ォキサゾールー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピ リジン 2—ィル]ニコチンアミド 2塩酸塩
[0591] [化 162]
Figure imgf000171_0001
[0592] 実施例 52に準じ、実施例 100で得られた 6— tert ブチルー N— [6— (1 , 3 ォ キサゾ一ルー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ニコチンアミドを用いて 表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 362 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.39 (9H， s)， 7.70-7.79 (3H， m)， 7.80—7.86 (1H， m)， 8.44 (
6
1H， s)， 8.51 (1H， dd， J = 8.5, 2.3 Hz), 8.56 (1H， s)， 9.15-9.22 (2H， m)， 11.89 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O · 2Η0 1.5Η Oとして
20 19 5 2 2
計算値： C， 69.55; H， 5.54; N, 20.28。
実測値： C， 69.32; H， 5.48; N, 20.28。
[0593] 実施例 102
6— tert ブチル N— (6— (ピリジン一 3 ィル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2— ィル)ュコチンアミド
[0594] [化 163]
Figure imgf000171_0002
実施例 57に準じ、実施例 86で得られた 6— tert ブチルー N— [6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ニコチンアミドを用レ、て表題化合物を合成した。
融点 272— 274°C MS (ESI+): 372 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ 1.36 (9H s)， 7.50-7.70 (4H m)， 8.12—8.16 (1H m)， 8.33-
6
8.39 (2H m)， 8.61 (1H dd J = 4.8, 1.6 Hz), 8.96 (1H d J = 1.7 Hz), 9.08-9.10 (1 H m)， 9.15 (1H d J = 1.7 Hz), 11.43 (1H s)。
元素分析値： C H N00.2HOとして
22 21 5 2
計算ィ直： C 70.46; H 5.75; N, 18.67
実測値： C 70.69; H 5.60; N, 18.67
[0596] 実施例 103
4 2 ヒドロキシ 1, 1ージメチルェチル） N—[6— 1H—イミダゾールー 1ーィ イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0597] [化 164]
Figure imgf000172_0001
[0598] 実施例 49に準じ、参考例 23で得られた 6 ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー2— ァミン（1.03g 4.011111101)ぉょび参考例50で得られた4 2—{ 61ーブチル（ ジメチル）シリル]ォキシ } 1, 1ージメチルェチル）安息香酸（1.23g 4. Ommol) より得られる塩化 4一（2— {[tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } 1, 1ージメ チルェチル）ベンゾィルを用いて 4一（2— { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -1, 1ージメチルェチル） N— (6—ョードイミダゾ [1, 2— a]ピリジンー2—ィル）ベ ンズアミド（770mg 1.40mmol)を合成した。得られたこの化合物を実施例 51に準 じ、反応を行ない、 4 2— {[tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } 1, 1ージメ チルェチル） N— [ 6— 1 H イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィ ベンズアミド（370mg 0.76mmol)を合成した。その後、 1M テトラ一 N ブチルアンモニゥムフルオリドー THF溶液（2· 28mUを加え、 45°Cで 4時間、 攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：メタノール = 10 0 8 2)で精製し、ジクロロメタン キサンを用いて再 結晶を行ない、表題化合物（210mg 74%)を得た。 融点 278— 280。C
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d， J = 5.3 Hz), 4.74 (1H， t， J = 5.3
6
Hz), 7.15 (1H， s)， 7.51 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.55-7.64 (2H， m)， 7.70 (1H， t， J = 1.2 Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 9.05-9.08 (1H， m)， 11.22 ( 1H， s)0
元素分析値： C H Ν Ο ·0.5Η Οとして
21 21 5 2 2
計算値： C， 65.61; H， 5.77; N, 18.22。
実測値： C， 65.30; H， 5.76; N, 18.03。
[0599] 実施例 104
4一（2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6 （1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド 2塩酸塩
[0600] [化 165]
Figure imgf000173_0001
[0601] 実施例 52に準じ、実施例 103で得られた 4一（2 ヒドロキシー 1 , 1 ジメチルェチ ノレ）一 N— [ 6— ( 1 H イミダゾール一 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル ]ベンズァミドを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， s)， 7.52 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.67 (
6
1H， dd， J = 9.6, 2.1 Hz), 7.76 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.95 (1H， s)， 8.02 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.42 (1H， s)， 9.24-9.27 (1H， m)， 9.64 (1H， s)， 11.22 (1H， s)， hid den (1H)。
元素分析ィ直： C H N O · 2Η0 1.4Η Oとして
21 21 5 2 2
計算ィ直： C， 53.26; H， 5.49; N, 14.79。
実測値： C， 53.58; H， 5.77; N, 14.69。
[0602] 実施例 105 6 -tert-ブチル N— [6 ( 1—メチル 1 H ピラゾーノレ 4—ィノレ）イミダゾ [ 1 2— a]ピリジン 2—ィル]ニコチンアミド
[0603] [化 166]
Figure imgf000174_0001
実施例 57に準じ、実施例 86で得られた 6— tert ブチルー Ν— [6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ニコチンアミドおよび 1ーメチルー 4ー（4, 4, 5, 5 テ トラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル） 1H—ピラゾールを用いて表題 化合物を合成した。
融点 228— 230。C
MS (ESI+): 375 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.89 (3H， s)， 7.49 (2H， br)， 7.58 (1H， dd， J =
8.5, 0.8 Hz), 7.87 (1H， d， J = 0.8 Hz), 8.14 (1H， s)， 8.24 (1H， s)， 8.35 (1H， dd， J = 8.3, 2.4 Hz), 8.86 (1H， t， J = 1.3 Hz), 9.12-9.15 (1H， m)， 11.36 (1H， s)。
元素分析値： C H N 00.2H Oとして
21 22 6 2
計算値： C， 66.72; H， 5.97; N, 22.23。
実測値： C， 66.89; H， 5.90; N, 22.22。
[0605] 実施例 106
4 tert ブチル N— [6—（6 メトキシピリジン 3 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0606] [化 167]
Figure imgf000174_0002
実施例 57に準じ、 2 メトキシー5—（4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキ サボロラン— 2—ィル)ピリジンを用いて表題化合物を合成した。
融点 245— 247°C MS (ESI+): 401 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 4.00 (3H， s)， 6.87 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.28-7.30
3
(2H， m)， 7.50 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.75 (1H， dd， J = 8.7, 2.6 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8 .6 Hz), 8.23 (1H， t， J = 1.4 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.36 (1H，d， J = 2.1 Hz), 9.45 (1H， s) 元素分析値： C H N Oとして
24 24 4 2
計算値： C， 71.98; H， 6.04; N, 13.99。
実測値： C， 71.22; H， 6.13; N, 13.81。
[0608] 実施例 107
4-tert-ブチル N— [6—（2 チェニル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル] ベンズアミド
[0609] [化 168]
Figure imgf000175_0001
[0610] 実施例 57に準じ、 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 2—（2 チェニル） 1 , 3, 2 ジォ キサボロランを用いて表題化合物を合成した。
融点 273— 275°C
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 7.10-7.14 (1H， m)， 7.27-7.34 (2H， m)， 7.37 (1H，
3
d， J = 9.3 Hz), 7.43 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.89 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 9.01 (1H， s)。
元素分析値： C H N OSとして
22 21 3
計算値： C， 70.37; H， 5.64; N, 11.19。
実測値： C， 70.07; H， 5.60; N, 11.16。
[0611] 実施例 108
4-tert-ブチル N— [6—（3 チェニル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル] ベンズアミド [0612] [化 169]
Figure imgf000176_0001
[0613] 実施例 57に準じ、 4, 4, 5, 5 テトラメチルー 2—（3 チェニル） 1 , 3, 2 ジォ キサボロランを用いて表題化合物を合成した。
融点 261— 263°C
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.31-7.48 (5H， m)， 7.51 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.9
3
0 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.31-8.34 (1H， m)， 9.12 (1H， s)。
元素分析値： C H N OSとして
22 21 3
計算値： C， 70.37; H， 5.64; N, 11.19。
実測値： C， 70.02; H， 5.54; N, 11.13。
[0614] 実施例 109
N— [6 （ベンジルァミノ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル] 4 tert ブチル ベンズアミド
[0615] [化 170]
Figure imgf000176_0002
[0616] 実施例 51に準じ、ベンジルァミンを用いて表題化合物を得た。
MS (ESI+): 399 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.20 (2H， d， J = 6.0 Hz), 5.99 (1H， t， J = 6.0
Hz), 6.92 (1H， dd， J = 9.5, 2.2 Hz), 7.20-7.30 (2H， m)， 7.32-7.39 (2H， m)， 7.41-7· 46 (2H， m)， 7.50 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.66 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.99 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.02 (1H， s)， 10.89 (1H， s)。
[0617] 実施例 110
N- (6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4 [ (メチルスルホニル）アミ ノコべンズァミド、
[0618] [化 171]
Figure imgf000177_0001
[0619] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび塩化 4 [ (メチルスルホニル）ァミノ]ベンゾィルを用いて表題化合物を 合成した。
融点 293— 295°C
MS (ESI+): 365 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.09 (3H， s)， 7.24—7.31 (3H， m)， 7.50 (1H， d， J = 9.4 Hz),
6
8.05 (2H， d， J = 8.9 Hz), 8.31 (1H， s)， 8.86-8.89 (1H， m)， 10.22 (1H， s)， 11.16 (1H， s)。
元素分析値： C H N O SCIとして
15 13 4 3
計算値： C， 49.39; H， 3.59; N, 15.36。
実測値： C， 49.36; H， 3.65; N, 15.39。
[0620] 実施例 11 1
4 -tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾーノレ 4 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド
[0621] [化 172]
Figure imgf000177_0002
実施例 57に準じ、 4 （4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル） 1H—ピラゾールを用いて表題化合物を合成した。
融点 278— 280。C
MS (ESI+): 360 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.44-7.57 (4H， m)， 7.98-8.24 (5H， m)， 8.88 ( 1H， s)， 11.11 (1H， s)， 13.01 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 21 5
計算値： C， 70.17; H， 5.89; N, 19.48。
実測値： C， 70.04; H， 6.04; N, 19.20。
[0623] 実施例 112
4 -tert-ブチル N— [6 ( 1—フエ二ノレ 1 H ピラゾーノレ 4—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0624] [化 173]
Figure imgf000178_0001
[0625] 実施例 111で得られた、 4 tert ブチルー N— [6—（1H ピラゾールー 4ーィル )イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル]ベンズアミド（0· 25mmol、 90mg)、酢酸銅（
0. 25mmol、 45mg)、ピリジン（0. 375mmol、 30mg)、フエ二ノレボロン酸（0. 5mm
01、 61mg)を DMF (3mUに懸濁させ、マイクロウエーブを用いて 100°Cで 20分間 攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後に、アンモニア水を加えた後に、酢酸ェチルを 用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ
4
力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0〜9： 1)で精製し、表題化 合物（8mg、 7%)を合成した。
MS (ESI+): 436 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.35 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.51-7.70 (6H， m)，
6
7.90 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.25 (2H， d， J = 6.8 Hz), 9.00 (1 H， s)， 9.04 (1H， s)， 11.16 (1H， s)。
[0626] 実施例 113
4— tert ブチル N— [6— (1—ピリジン一 3—ィル一 1H—ピラゾール一 4—ィル） イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[0627] [化 174]
Figure imgf000179_0001
[0628] 実施例 112に準じ、 3 ピリジンボロン酸を用いて表題化合物（8mg、 7%)を合成 した。
MS (ESI+): 437 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.50—7.66 (5H， m)， 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz),
6
8.26-8.33 (3H， m)， 8.55-8.58 (1H， m)， 9.02 (1H， s)， 9.13 (1H， s)， 9.17 (1H， d， J = 2 .5 Hz), 11.17 (1H， s)。
[0629] 実施例 114
6 -tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾール 4 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジ ン 2—ィノレ]ニコチンアミド
[0630] [化 175]
Figure imgf000179_0002
[0631] 実施例 57に準じ、 4一（4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2—ジォキサボロラン 2 ィル） 1H—ピラゾールおよび実施例 86で得られた 6— tert ブチルー N— (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル)ニコチンアミドを用いて表題化合物を 合成した。
融点 238— 240°C
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (9H， s)， 7.48 (1H， d, J = 9.1 Hz), 7.52-7.60 (2H， m)，
6
7.92-8.16 (2H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.35 (1H， d， J = 8.3 Hz), 8.89 (1H， s)， 9.13 (1H， d J = 1.9 Hz), 11.36 (1H， s)， 13.01 (1H， s)。
[0632] 実施例 115
4-tert-ブチル N— [6 (ジメチノレアミノ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィ ル]ベンズアミド 塩酸塩 [0633] [化 176]
Figure imgf000180_0001
[0634] 実施例 138で得られた 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダ ジン 2 ィノレ）ベンズアミド（0. 73mmol、 240mg)、ベンジノレアミン塩酸塩（1. 46 mmol、 209mg)、炭酸カリウム（2. 92mmol、 403mg)を DMF (4mL)中に懸濁さ せ、マイクロウエーブを用いて、 130°Cで 30分間攪拌した。減圧下、溶媒を留去した 後に、飽和食塩水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )
4 後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 8 : 2〜； 10 : 0)で精製した後に、実施例 52に準じ、表題化合物（60mg、 22
%)を得た。
融点 259— 260。C
MS (ESI+) : 338 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 3.20 (6H， s)， 7.09 (1H， d， J = 10.0 Hz), 7.56 (2H
3
， d， J = 8.6 Hz), 7.79 (1H， d， J = 10.0 Hz), 8. 16 (2H， d， J = 8.6 Hz), 8.30-8.37 (1H， m)， 1 1.68 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O HC1 ' 0.4H Oとして
19 23 5 2
計算値： C， 59.88; H， 6.56; N, 18.38。
実測値： C， 59.69; H， 6.53; N, 18.28。
[0635] 実施例 1 1 6
2— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ ニル） 2—メチルプロパン酸
[0636] [化 177]
Figure imgf000180_0002
[0637] 実施例 15と同様にして、参考例 1で合成した 4— (2 メトキシ一 1 , 1—ジメチル一 2 ォキソェチル)安息香酸と参考例 21で合成した 6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジンー2—ァミンを用ぃ2 メチルー2—{4 [ (6—クロロィミダゾ[1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイル]フエ二ル}プロパン酸メチルを得、これを実施例 116と同様 に処理して表題化合物を合成した。
融点 311— 313°C (decomp.)
MS (ESI+): 357 。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.50 (6Η， s)， 7.28 (1Η， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.44-7.53 (3H
6
， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.86-8.89 (1H， m)， 11.24 (1H， s)， hidde n (1H)。
元素分析値： C H N O CIとして
18 16 3 3
計算値： C， 60.42; H， 4.51; N, 11.74。
実測値： C， 60.51; H， 4.81; N, 11.35。
[0638] 実施例 117
3— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ ニル） 3—メチルブタン酸
[0639] [化 178]
Figure imgf000181_0001
[0640] 実施例 119で得られた 3—（4 { [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル )ァミノ]カルボ二ル}フエニル）ー3 メチルブタン酸ェチル（0. 15mmol、 60mg)の THF (3mL) メタノール（3mL)溶液に 1規定水酸化リチウム水溶液（1. 5mL)を加 えて 80°Cで 3時間攪拌した。減圧下で揮発性溶媒を留去した後に、残留物に塩酸を 加え、表題化合物を固化させた。その固体をろ取した後に、 DMSO 水を用いて再 結晶を行って表題化合物（45mg、 81 %)を得た。
融点 304— 306°C (decomp.)
MS (ESI+): 371(M+)。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.40 (6H， s)， 2.63 (2H， s)， 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.47-7.55 (3H， m)， 8.00 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.20 (1H， s)， hidden (1H)。
元素分析値： C H N O CIとして
19 18 3 3
計算値： C， 61.38; H， 4.88; N, 11.30。
実測値： C， 61.34; H， 4.60; N, 11.28。
[0641] 実施例 118
4— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ ニル） 4ーメチルペンタン酸
[0642] [化 179]
Figure imgf000182_0001
[0643] 実施例 117に準じ、実施例 120で得られた 4— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a ]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエニル） 4 メチルペンタン酸ェチルを 用いて表題化合物を合成した。
融点 309— 311°C (decomp.)
MS (ESI+): 385 。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.30 (6Η， s)， 1.86—1.93 (4Η， m)， 7.28 (1Η， dd， J = 9.4, 2.1
6
Hz), 7.43-7.54 (3H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.21 (1H， s)， 11.99 (1H， s)。
元素分析値： C H N O CIとして
20 20 3 3
計算値： C， 62.26; H， 5.22; N, 10.89。
実測値： C， 62.14; H， 5.23; N, 10.80。
[0644] 実施例 119
3— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ ニル） 3—メチルブタン酸ェチノレ
[0645] [化 180]
Figure imgf000182_0002
[0646] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 5で得られた 4一 （3—エトキシ一 1 , 1一ジメチルー 3—ォキソプロ ピル）安息香酸より得られる 3— [4 （クロ口カルボニル）フエニル ]ー3—メチルブタン 酸ェチルを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 365 。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.02 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.46 (6H， s)， 2.70 (2H， s)， 3.90 (2
H， q， J = 7.2 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.48-7.53 (3H， m)， 8.01 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.21 (1H， s)。
[0647] 実施例 120
4— (4— { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ ニル） 4ーメチルペンタン酸ェチル
[0648] [化 181]
Figure imgf000183_0001
[0649] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 6で得られた 4一（4 エトキシ 1 , 1 ジメチルー 4ーォキソブ チル）安息香酸より得られる 4 [4 （クロ口カルボニル）フエニル] 4ーメチルペン タン酸ェチルを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 399 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.21 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.35 (6H， s)， 1.97-2. 13 (4H， m)， 4.06
(2H， q， J = 7.2 Hz), 7. 1 1 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.21 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.2 Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.2 Hz), 8. 17 ( 1H， s)， 8.24 (1H， s)， 9.42 (1H， s)。
[0650] 実施例 121
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— [1—メチル 1— (5— ォキソ 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ）ェチノレ]ベンズアミ ド、 [0651] [化 182]
Figure imgf000184_0001
[0652] ヒドロキシルァミン（2· Ommol、 139mg)および炭酸水素ナトリウム（2· 4mmol、 2 Olmg)を DMSO (3mL)中に懸濁させ 40°Cで 10分間攪拌した。その後に実施例 9 3で得られた N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— (1—シァノ —1—メチルェチル）ベンズアミド（0· 2mmol、 68mg)を加え、 60°Cで終夜攪拌した 。水を加えた後に、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧
4
下留去した。残留物（60mg)を THF (10mU中に溶解させた後に N, N，一カルボ ニノレジイミダゾーノレ（0· 3mmol、 49mg)および 1 , 8 ジァザビシクロ [5· 4. 0]ゥン デカー 7 ェン（0. 3mmol、 46mg)を加え、 3時間攪拌した。水を加えた後に、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物を
4
DMSO 水で再結晶を行ない、表題化合物（13mg、 16%)を合成した。
融点 310— 312°C (decomp.)
MS (ESI+): 397 (M)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.63 (6H， s)， 7.26-7.32 (1H， m)， 7.43-7.54 (3H， m)， 8.07 (
6
2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.87-8.90 (1H， m)， 11.31 (1H， s)， 12.29 (1H， m)。
[0653] 実施例 122
4— [2 （ァセチルァミノ） 1 , 1ージメチルェチル]—N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 — a]ピリジン一 2—ィル）ベンズアミド
[0654] [化 183]
Figure imgf000184_0002
[0655] 実施例 94で得られた 4 （2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル）—N— (6 クロ口イミ ダゾ [1 , 2 a]ピリジン一 2 ィノレ）ベンズアミド（0. lmmol、 34mg)、トリェチノレアミ ン（0· 2mmol、 20mg)を THF (20mUに溶解させた後に、ァセチルクロリド（0· 2m mol、 16mg)を加え、 2時間攪拌した。減圧下、揮発性成分を留去した後に、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 10： 0〜8： 2)で精製し、メタ ノール 酢酸ェチルを用いて再結晶を行ない、表題化合物（24mg、 63%)を得た。 融点 220— 222。C
MS (ESI+): 384 (M)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (6H， s)， 1.78 (3H， s)， 3.27-3.33 (2H， m)， 7.29 (1H， d，
6
J = 9.4, 2.1 Hz), 7.46-7.54 (3H， m)， 7.62—7.69 (1H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8 .33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 2.1 Hz), 11.22 (1H， s)。
[0656] 実施例 123
4— (アミノスルホニル） N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィノレ）ベン ズアミド
[0657] [化 184]
Figure imgf000185_0001
[0658] 実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび 4 カルボキシベンゼンスルホンアミドより得られる塩化 4 （アミノスル ホニル)ベンゾィルを用いて表題化合物を合成した。
融点〉320°C
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 7.30 (1Η， dd， J = 9.4, 2.1 Hz), 7.49-7.57 (3H， m)， 7.94 (2
6
H， d， J = 8.3 Hz), 8.20 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.30 (1H， s)， 8.90 (1H， d， J = 2.1 Hz), 1 1.52 (1H， s)。
[0659] 実施例 124
4 - [ (ァセチルァミノ）スルホニル] N— (6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィノレ）ベンズアミド
[0660] [化 185]
Figure imgf000186_0001
[0661] 実施例 123で得られた 4 （アミノスルホニル） N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 2 ィル）ベンズアミド（0· 23mmol、 80mg)をピリジン（10mUに溶解さ せた後に、無水酢酸 (0. 5mL)を加え、 80°Cで終夜攪拌した。減圧下で揮発性成分 を留去した後に、塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、
4 溶媒を減圧下留去した。残留物を DMSO 水で再結晶を行ない、表題化合物（10 mg、 11 %)を合成した。
MS (ESI+): 392 。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.93 (3H， t， J = 7.8 Hz), 7.30 (1H， dd， J = 9.5, 2.1 Hz), 7.
6
52 (1H， d, J = 9.5 Hz), 8.01 (2H， d, J = 8.5 Hz), 8.22 (2H， d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H， s)， 8.90 (1H， d， J = 1.5 Hz), 11.56 (1H， s)， 12.25 (1H， s)。
[0662] 実施例 125
N— [ 6— ( 1 H イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2 ィル]― 4 （メチルスルホニル）ベンズアミド
[0663] [化 186]
Figure imgf000186_0002
実施例 49に準じ、参考例 23で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミン（2. 59g、 10. Ommol)および塩ィ匕 4 （メチノレスノレホュノレ）ベンゾィノレ（2. Og 、 10. Ommol)を用いて N— (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 (メチルスルホニル)ベンズアミド（2· 4g、 54%)を合成した。実施例 51に準じ、この 化合物（1. Ommol、 440mg)を用いて表題化合物（130mg、 34%)を合成した。 融点 305— 308°C (decomp.)
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.31 (3Η， s)， 7.16 (1Η， s)， 7.57-7.68 (2Η， m)， 7.71 (1Η， s)
6
， 8.07 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.20 (1H， s)， 8.30 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.38 (1H， s)， 9.09 ( 1H， s)， 1 1.64 (1H， s)。
[0665] 実施例 126
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 [1 , 1 ジメチルー 2—（ プロピオニルァミノ）ェチル]ベンズアミド
[0666] [化 187]
Figure imgf000187_0001
[0667] 実施例 122に準じ、プロパン酸無水物を用いて表題化合物を合成した。
融点 225— 227°C
MS (ESI+) : 399 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.93 (3H， t， J = 7.8 Hz), 1.26 (6H， s)， 1.97—2.09 (2H， m)，
6
3.30 (2H， d， J = 6.4 Hz), 7.29 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.47-7.53 (3H， m)， 7.58 ( 1 H， t， J = 6.3 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 1 1.22 (1H， s)。
[0668] 実施例 127
N- (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 [2 （ェチルァミノ） 1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル]ベンズアミド
[0669] [化 188]
Figure imgf000187_0002
実施例 116で合成した 2—（4 { [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル )ァミノ]カルボ二ノレ }フエニル） 2 メチルプロパン酸（0· 3mmol、 lOOmg)をジク ロロメタン（30mL)に懸濁させた後に、二塩化オギザリル（lmmol、 127mg)、 DMF (0. ImL)を加え、 1時間攪拌した。減圧下、揮発性成分を留去した後に、残留物を 、 2規定ェチルァミン含有 THF溶液（3mmol、 1. 5mUおよびトリェチルァミン（1. 2 mmol、 121mg)の THF (30mU溶液に加えた後に、終夜攪拌した。減圧下で揮発 性成分を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノー ル = 10： 0〜8： 2)で精製し、メタノール 酢酸ェチルを用いて再結晶を行ない、表 題化合物（70mg、 61 %)を得た。
融点 228— 230。C
MS (ESI+): 385 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.47 (6H， s)， 3.00-3.12 (2H， m)，
6
7.29 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.39-7.53 (4H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1 H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.23 (1H， s)。
[0671] 実施例 128
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4 [1 , 1 ジメチルー 3—（ メチルァミノ） 3—ォキソプロピル]ベンズアミド
[0672] [化 189]
Figure imgf000188_0001
[0673] 実施例 127に準じ、実施例 117で得られた 3—（4 { [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a ]ピリジンー2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエニル）ー3 メチルブタン酸を用いて表 題化合物を得た。
融点 228— 230。C
MS (ESI+): 385 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.38 (6H， s)， 2.41 (2H， s)， 2.47 (3H， s)， 7.28 (1H， dd， J =
6
9.7, 2.1 Hz), 7.46-7.53 (3H， m)， 7.61—7.69 (1H， m)， 8.01 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 ( 1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.20 (1H， s)。
[0674] 実施例 129
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4 [1ーメチルー 1 （プロ ピオニルァミノ）ェチル]ベンズアミド
[0675] [化 190]
Figure imgf000188_0002
実施例 126に準じ、実施例 92で得られた 4一（1 アミノー 1ーメチルェチル） N 一（6一クロロイミダゾ [； L , 2一 a]ピリジン一 2一ィル）ベンズアミドを用いて表題化合物 を得た。
融点 249— 252。C
MS (ESI+): 385 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 0.96 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.55 (6H， s)， 2.13 (2H， q， J = 7.6
Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.42 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 H z)， 7.98 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.07 (1H， s)， 8.33 (1H， s)， 8.87 (1H， d， J = 1.5 Hz), 11. 19 (1H， s)0
[0677] 実施例 130
4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） -N- [6 - (1H—イミダゾールー 1ーィノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0678] [化 191]
Figure imgf000189_0001
[0679] 実施例 49および 51に準じ、参考例 2で得られた 4一（1ーシァノー 1 メチルェチル )安息香酸から得られる塩化 4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル)ベンゾィルを用い て表題化合物を合成した。
融点 241— 244。C
MS (ESI+): 371 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.74 (6H， s)， 7.14-7.16 (1H， m)， 7.56—7.63 (2H， m)， 7.65-
6
7.71 (3H， m)， 8.14 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.19-8.20 (1H， m)， 8.35 (1H， s)， 9.06-9.09 ( 1H， m)， 11.38 (1H， s)。
[0680] 実施例 131
N- (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ー4—[ェチル（メチルスルホニ ル）ァミノ]ベンズアミド [0681] [化 192]
Figure imgf000190_0001
実施例 49に準じ、参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2— ァミンおよび参考例 53で得られた 4 [ェチル (メチルスルホニル）ァミノ]安息香酸よ り得られる塩化 4 [ェチル (メチルスルホニル）ァミノ]ベンゾィルを用いて合成した 融点 245— 247°C
MS (ESI+): 392 (M)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.01 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.03 (3H， s)， 3.75 (2H， q， J = 7.2
Hz), 7.29 (1H， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.49-7.55 (3H， m)， 8.12 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8. 32-8.36 (1H， m)， 8.89 (1H， d， J = 1.5 Hz), 11.35 (1H， s)。
[0683] 実施例 132
4一（2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H—イミダゾールー 1ーィノレ) イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[0684] [化 193]
Figure imgf000190_0002
[0685] 実施例 94に準じ、実施例 130で得られた 4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） N
[ 6—（ 1 H—イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズ アミドを用いて表題化合物を合成した。
融点 258— 260。C
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6Η， s)， 2.69 (2Η， s)， 7.14-7.17 (1Η， m)， 7.48 (2Η， d,
6
J = 8.5 Hz), 7.55-7.65 (2H， m)， 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.18-8.20 (1H， m)， 8.34 (1H， s)， 9.05-9.09 (1H， m)， 11.22 (1H， s)， hidden (2H)。
[0686] 実施例 133 4一 { 1 , 1 ジメチル 2 [ (メチルスルホニノレ）ァミノ]ェチル }—Ν—[6—(1Η—ィ ミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[0687] [化 194]
Figure imgf000191_0001
[0688] 実施例 132で得られた 4 （2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル）—Ν— [6—（1H— イミダゾーノレ 1ーィノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド（0· 2mm ol、 74mg)およびトリエチノレアミン（0· 6mmol、 47mg)を THF (60mL) (こ溶角早させ た後に、塩化メタンスルホニル（0. 3mmol、 34mg)を加えて終夜攪拌した。減圧下 で揮発性成分を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール = 10： 0〜7： 3)で精製し、へキサン 酢酸ェチルを用いて再結晶を行な い、表題化合物（34mg、 38%)を得た。
MS (ESI+): 453 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (6H， s)， 2.76 (3H， s)， 3.14 (2H， d， J = 6.4 Hz), 6.84-6
6
.90 (1H， m)， 7.15 (1H， s)， 7.50-7.65 (4H， m)， 7.70 (1H， s)， 8.06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.26 (1H， s)。
[0689] 実施例 134
4 [2—（ベンゾィルァミノ） 1 , 1ージメチルェチル] N— [6—（1H—イミダゾー ル一 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[0690] [化 195]
Figure imgf000191_0002
[0691] 実施例 133に準じ、塩化ベンゾィルを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 479 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (6H， s)， 3.51 (2H， d， J = 6.4 Hz), 7. 15 (1H， s)， 7.40—7
.79 (10H, m)， 8.06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.28 (1H， t， J = 6.3 Hz), 8.34 ( 1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.25 (1H， s)。
[0692] 実施例 135
4 [2—（ァセチルァミノ） 1 , 1ージメチルェチル] N— [6—（1H—イミダゾール — 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]ベンズアミド
[0693] [化 196]
Figure imgf000192_0001
[0694] 実施例 133に準じ、塩化ァセチルを用いて表題化合物を合成した。
融点 242— 244。C
MS (ESI+): 417 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (6H， s)， 1.78 (3H， s)， 3.27-3.31 (2H， m)， 7.15 (1H， s)
6
， 7.50 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.55-7.68 (3H， m)， 7.70 (1H， s)， 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz) ， 8.19 (1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.24 (1H， s)。
[0695] 実施例 136
4- [l , 1 ジメチルー 2 （プロピルァミノ）ェチル]—N— [6—（1H—イミダゾール — 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]ベンズアミド
[0696] [化 197]
Figure imgf000192_0002
実施例 132で得られた 4一（2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H— イミダゾーノレ 1ーィノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド（0· 2mm ol、 75mg)、プロピ才ンァノレデヒド（0. 2mmol、 12mg)、酢酸（0. 03mL) ¾DMF ( 5mL)ージクロロメタン（5mUに溶解させ、 30分間攪拌した後に、トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（0. 8mmol、 170mg)を加え、終夜攪拌した。減圧下で揮発性成 分を留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 10 : 0〜8 : 2)で精製し、へキサンージクロロメタンを用いて再結晶を行ない、表題化 合物（30mg、 36%)を得た。
融点 162— 164°C
MS (ESI+): 417 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.78 (3H， t， J
= 7.1 Hz), 2.68 (2H， s)， 7.14-7.17 (1H， m)， 7.50 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.55-7.65 (2H ， m)， 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.34 (1H， s)， 9 .05-9.08 (1H， m)， 11.22 (1H， s)， hidden (1H)。
[0698] 実施例 137
4 tert ブチルーN—（2— tert ブチルージィミダゾ[l , 2— a : 4，， 5，—e]ピリジ ン— 7—ィル）ベンズアミド
[0699] [化 198]
Figure imgf000193_0001
[0700] 6 クロロー 3 二トロピリジン 2 ァミン（9· 8g, 56. 5mmol)を 2, 2 ジメチノレ プロパン酸 無水物（60ml)に溶解させた後に、濃硫酸（lmL)を加えて 90°Cで 1時 間攪拌した。放冷後、水 ½0mL)を加えて 30分攪拌した。析出した固体をろ過し、水 —ァセトニトリル混合溶媒を用いて洗浄し、 N— (6 クロ口 3 ニトロピリジン— 2— ィル） 2, 2 ジメチルプロパンアミド（14g、 94%)を合成した。この化合物（257mg , lmmol)、 4 メチルベンゼンスルホンアミド（342mg, 2mmol)、炭酸セシウム（48 9mg, 1. 5mmol)、酢酸ノ ラジウム（1 lmg, 0. 05mmol)、 9, 9ージメチノレー 4, 5 ビス（ジフエニルホスフイノ）キサンテン（43mg, 0. 075mmol)をジォキサン（6mL )に懸濁させ、窒素下、 100°Cで 1時間攪拌した。水を加えた後にジクロロメタンを用 いて抽出した。抽出液を乾燥 (MgSO )後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカ
4
ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 7〜6： 4)で精製した。得られた粗 生成物（350mg、 2, 2 ジメチルー N—（6— { [ (4 メチルフエニル）スルホニル]ァ ミノ }— 3 ニトロピリジン一 2 ィル）プロパンアミドおよび 4 メチルベンゼンスルホン アミド混合物）をメタノールに溶解させた後に、 10%パラジウム カーボン粉末（150 mg)を加え水素雰囲気下で 2時間攪拌した。 10%パラジウム—カーボン粉末をろ過 後、ろ液を濃縮した。残留物に酢酸（5mUを加えて、 60°Cで 2時間攪拌した。溶媒 を減圧下留去した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン = 5： 5〜 8： 2)で精製し、 N （ 2— tert ブチル 1 H—イミダゾ [4 , 5 b]ピリジ ン一 5 ィル） 4 メチルベンゼンスルホンアミド（150mg)を合成した。続いてこの 化合物を、参考例 16および 17に準じて反応を行い、 2 tert ブチルー 3H—ジィ ミダゾ [1 , 2-a : 4' , 5'—e]ピリジンー7 ァミンを合成、さらに塩化 4— tert ブチ ルベンゾィルを用いてァシル化を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (9H， s)， 1.42 (9H， s)， 7.27 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.46 (
6
1H， d， J = 9.4 Hz), 7.60 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.67 (1H， s)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.89 (1H， s)， 12.79 (1H， s)。
[0701] 実施例 138
4 tert ブチノレー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズァ ミド、
[0702] [化 199]
Figure imgf000194_0001
参考例 34で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ァミン（5. lg, 3 Ommol)を N, N ジメチルァセトアミド（100ml)中に溶かした後、塩化 4— tert ブ チルベンゾィル（6. 5g, 33mmol)を加えて室温で攪拌すると 30分後沈殿が生成し た。その後更に 30分攪拌した後反応液中に水（100ml)を加えて沈殿物をろ過し、 水（100ml)、ァセトニトリル（30ml)で二回、更にジェチルエーテル（50ml)で洗浄し 緑白色蛍光の表題化合物（収量 9. 6g、収率 96%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.37 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.55(2H, d， J = 8.5
Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.12 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.50 (1H， s)， 11.40 (1H， s)。 [0704] 実施例 139
4 tert ブチノレー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズ アミド
[0705] [化 200]
Figure imgf000195_0001
実施例 138と同様にして参考例 36で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジ ンー 2 ァミン（3. 6g, 14mmol)を用いて、表題化合物（収量 5· 4g、収率 93%)を 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 7.53 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.54(2H, d， J = 8.5
Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.2 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.49 (1H， s)， 11.36 (1H， s)。
[0707] 実施例 140
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0708] [化 201]
Figure imgf000195_0002
実施例 138で得られた 4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン 2 ィノレ）ベンズアミド（400mg, 1. 2mmol)、イミダ、ノーノレ（331mg, 4. 9m mol)及び炭酸カリウム（673mg, 4. 9mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10ml) に懸濁し、マイクロウエーブを用いて 180°Cで 20分間攪拌した。反応液を冷却後水（ 50ml)を加えて析出してきた沈殿をろ取してァセトニトリルで洗浄した。その後この沈 殿物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1 5% メタノール/酢酸ェチル） で精製して表題化合物（収量 280mg,収率 64%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.21 (1H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.80 (
1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.27 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.48 (1H， s)， 8.59 (1H， s)， 11.40 (1H， s)。
[0710] 実施例 141
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィル]ベンズアミド · 2塩酸塩
[0711] [化 202]
Figure imgf000196_0001
[0712] 実施例 140で得られた 4 tert ブチルー N— [6—（1H イミダゾールー 1ーィル )イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル]ベンズアミド（200mg, 0. 555mmol)をメ タノール（5ml)中に懸濁し 10%塩酸メタノール溶液（2ml)を加えて溶液とした。これ を活性炭で脱色してろ液を減圧下濃縮して蒸発乾固した後再び 10%塩酸メタノール 溶液（2ml)に溶かし、ジェチルエーテル (4ml)を加えて析出した黄白色の粉体をろ 取し、ジェチルエーテルで洗浄後乾燥して表題化合物（収量 347mg、収率 80%)を 得た。
融点 298— 300。C
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.56 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.98 (1H， d， J = 9.6
Hz), 7.99 (1H， s)， 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.46 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.50 (1H， t， J = 1.5 Hz), 8.58 (1H， s)， 10.12 (1H， s)， 11.53 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N O 2HCl'0.8H Oとして
20 20 6 2
計算値： C， 53.65; H， 5.31; N, 18.77; CI, 15.84。
実測値： C， 53.61; H， 5.31; N, 18.75; CI, 15.63。
[0713] 実施例 142
4— tert ブチルー N— { 6— [4 （シァノメチル） 1H—イミダゾールー 1 ィル]ィ ミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0714] [化 203]
Figure imgf000197_0001
[0715] 実施例 140と同様にして 4— tert—ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジン一 2—ィル）ベンズアミド（500mg， 1. 5mmol)、 1H—イミダゾーノレ一 4—ィル ァセトニトリノレ（552mg, 5. 2mmol)及び炭酸カリウム（841mg， 6. Immol)を用!/、 て表題化合物（収量 340mg、収率 62%)を得た。
融点 314— 316°C (decomp.)
MS (ESI+): 400 (M+H)。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ： 1.33 (9H， s), 4.00 (2H， s)， 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (
6
1H， d， J = 9.6 Hz), 7.94 (1H， d， J = 1.3 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.27 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.49 (1H， s)， 8.61 (1H， d， J = 1.3 Hz), 11.4 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 21 7
計算値： C， 66.15; H， 5.30; N， 24.55。
実測値： C， 65.62; H， 5.32; N, 24.27。
[0716] 実施例 143
4— tert—ブチル—N— [6—（2, 4—ジメチル一 1 H—イミダゾールー 1一ィル）イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン一 2—ィル]ベンズアミド
[0717] [化 204]
Figure imgf000197_0002
実施例 140と同様にして 4— tert—ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジンー2—ィル）べンズァミド（50011¾， 1. 5mmol)、 2， 4一ジメチルー 1H—イミダ ゾール（731mg， 7. 6mmol)及び炭酸カリウム（841mg， 6. Immol)を用いて 200 °Cで 40分間攪拌して表題化合物（収量 210mg,収率 36%)を得た。
融点 254— 255°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 389 (M+H)0 Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.13 (3H， d, J = 1.1 Hz), 2.49 (3H， s)， 7.32 (
6
1H， d， J = 1.1 Hz), 7.48 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.21 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.50 (1H， s)， 11.40 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 24 6
計算値： C， 68.02; H， 6.23; N, 21.63。
実測値： C， 67.77; H， 6.19; N, 21.67。
[0719] 実施例 144
4 tert ブチルーN—[6—（2 ェチルー 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1ーィ ル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0720] [化 205]
Figure imgf000198_0001
[0721] 実施例 140と同様にして 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリ ダジンー2 ィル）ベンズアミド（500mg, 1. 5mmol)、 2 ェチルー 4ーメチルー 1H イミダゾーノレ（670mg, 6. Immol)及び炭酸カリウム（631mg, 4. 6mmol)を用 Vヽて 200°Cで 60分間攪拌して表題化合物（収量 242mg,収率 40%)を得た。
融点 220— 221°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 403 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.21 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.33 (9H， s)， 2. 15 (3H， s)， 2.86 (2
6
H, q, J = 7.4 Hz), 7.29 (1H， d， J = 0.9 Hz), 7.46 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.21 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.50 (1H， s)， 1 1.41 (1 H， s)0
元素分析値： C H N Oとして
23 25 6
計算値： C， 68.63; H， 6.51 ; N, 20.88。
実測値： C， 68.64; H， 6.50; N, 20.93。
[0722] 実施例 145
4— tert ブチルー N— { 6— [4 （ヒドロキシメチル） 1H—イミダゾールー 1ーィル ]イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン- - 2—ィル }ベンズァミド
[0723] [化 206]
Figure imgf000199_0001
[0724] 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（500mg, 1. 5mmol)、 1H イミダゾーノレ 4ーィノレメタノーノレ（614mg, 4. 6 mmol)、水素化ナトリウム（60%/ミネラルオイル， 243mg, 6. Immol)及びテトラ ブチルアンモニゥムョージド（281mg, 0. 76mmol)を N メチルピロリジノン（10ml )に懸濁して 110°Cで 12時間攪拌した。冷却後水（20ml)を加えて 50%酢酸ェチル /テトラヒドロフランの混合溶媒（50ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。こうして得られた粗製物にジェチルェ 一テルを加えて析出した橙色固体をろ取した。これをメタノールから再結晶して薄黄 色の表題化合物（収量 88mg,収率 15%)を得た。
融点 298— 301。C (メタノーノレ）
MS (ESI+): 391 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.45 (2H， d， J = 5.7 Hz), 5.10 (1H， t， J = 5.7
6
Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.81 (1H， s)， 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.25 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.52 (1H， d， J = 1.1 Hz), 11.38 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 22 6 2
計算値： C， 64.60; H， 5.68; N, 21.52。
実測値： C， 63.58; H， 5.69; N, 21.24。
[0725] 実施例 146
4— tert ブチル N— [ 6—（4 , 5—ジクロロー 1 H—イミダゾーノレ 1 ィノレ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン— 2—ィル]ベンズアミド
[0726] [化 207]
Figure imgf000199_0002
実施例 143と同様にして 4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジン 2 ィノレ）ベンズアミド（500mg, 1. 5mmol)、 4, 5 ジクロロー 1H—イミダ ゾーノレ（625mg, 4. 6mmol)及び炭酸カリウム（631mg, 4. 6mmol)を用いて反応 を行った後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50%塩化メチレン/酢酸ェチル） で精製後ァセトニトリルから再結晶して表題化合物（収量 133mg,収率 20%)を得た 融点 281— 282°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 429 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.56 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.62 (2H， d， J = 9.4
Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.36 (1H， dd， J = 9.4, 0.6 Hz), 8.37 (1H， s)， 8.59 (1 H， d， J = 0.6 Hz), 11.50 (1H， s)。
元素分析値： C H CI N Oとして
20 18 2 6
計算値： C， 55.95; H， 4.23; N, 19.58。
実測値： C， 56.09; H， 4.26; N, 19.66。
[0728] 実施例 147
N— [ 6—（4ーブロモー 1 H—イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル] 4— tert ブチルベンズアミド
[0729] [化 208]
Figure imgf000200_0001
実施例 140と同様にして 4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジン 2 ィノレ）ベンズアミド（500mg, 1. 5mmol)、 4ーブロモー 1H—イミダゾー ル（670mg, 4. 6mmol)及び炭酸カリウム（840mg, 6. Immol)を用いて反応を行 つた後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（100%THF)で精製後テトラヒドロフラン から再結晶して白色の表題化合物（収量 180mg,収率 27%)を得た。 MS (ESI+): 441 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.78 (1H， d， J = 9.6
6
Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.18 (1H， d， J = 1.3 Hz), 8.30 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8. 48 (1H， s)， 8.59 (1H， d， J = 1.3 Hz), 11.42 (1H， s)。
元素分析値： C H N OBrとして
20 19 6
計算ィ直： C， 54.68; H， 4.36; N, 19.13; Br, 18.19。
実測値： C， 54.58; H， 4.30; N, 19.18; Br, 18.06。
[0731] 実施例 148
N- (6—ァミノイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル） 4— tert ブチルベンズァ ミド、
[0732] [化 209]
Figure imgf000201_0001
[0733] 実施例 138で得られた 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダ ジン 2 ィノレ）ベンズアミド（1 · Og, 3. Ommol)およびアジィ匕ナトリウム（590mg, 9 . lmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（30ml)に懸濁し、 110°Cで 48時間攪拌し た。その後減圧下溶媒を溜去した後得られた褐色粗製物を 50%テトラヒドロフラン/ 酢酸ェチル混合溶媒（100ml)に溶かし、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後ろ過して、溶媒を減圧下溜去して得られた褐色固体を塩基性シリ 力ゲルクロマトグラフィー（100%テトラヒドロフラン）で精製して N— (6 アジドイミダ ゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル） 4 tert ブチルベンズアミドを反応原料との 混合物として得た（830mg)。
この混合物（480mg)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶かし 10%活性炭パラジウム（ 400mg)を加えて水素雰囲気下室温で 30分攪拌した。その後反応液をろ過して、ろ 液を減圧下濃縮して得られた黄色個体を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（80% 酢酸ェチル /へキサン一 100%酢酸ェチル）で精製して白色の表題化合物（収量 2 70mg,収率 49%)を得た。 融点 267— 268°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 310 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 6.29 (2H， s)， 6.62 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.52 (
6
2H， d， J = 8.5 Hz), 7.61 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.99 (1H， s)， 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 11.01 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
17 19 5
計算値： C， 66.00; H， 6.19; N, 22.64。
実測値： C， 65.95; H， 6.16; N, 22.69。
[0734] 実施例 149
N- (6 ァミノイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル） 4— tert ブチルベンズァ ミド ·塩酸塩
[0735] [化 210]
Figure imgf000202_0001
[0736] 実施例 148で得られた N— (6 ァミノイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ー4 — tert ブチルベンズアミド（l lOmg, 0. 36mmol)にテトラヒドロフラン（5ml)を加 え、 1. 5規定塩酸メタノール溶液（10ml)を加えて完全に溶力、した後、溶媒を減圧下 溜去して白色の固体を得た。この固体をメタノールで数回共沸した。その後この白色 固体をエタノール中に溶力もてへキサンを加えることにより再結晶し、表題化合物（収 量 41mg,収率 33%)を得た。
融点 312— 313°C (エタノール/へキサン）
MS (ESI+): 310 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 3.65—5.24 (3H， brs), 6.94 (1H， d， J = 9.6 Hz)
6
， 7.58(2H, d， J = 8.5 Hz), 7.86 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.97 (1H， s)， 8.04 (2H， d, J = 8.
5 Hz), 11.69 (1H， s)。
元素分析値： C H N OHC1として
17 19 5
計算値： C， 59.04; H， 5.83; N, 20.25。 実測値： C， 58.78; H， 5.85; N, 20.09。
[0737] 実施例 150
4-tert-ブチル N—（6—ピロリジン 1 ィルイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミド ' ·塩酸塩 · 1水和物
[0738] [化 211]
Figure imgf000203_0001
[0739] 実施例 140と同様にして 4 tert ブチルー Ν—（6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジン 2 ィノレ）ベンズアミド（400mg, 1. 2mmol)、ピロリジン（865mg, 12. 2m mol)及び炭酸カリウム（504mg, 3. 7mmol)を用いて反応を行った後、水（60ml) を加えて析出した黄色固体をろ取し 30%ァセトニトリル/ジェチルエーテルで洗浄し た。さらにこれをメタノール（10ml)中に懸濁後、 10%塩酸メタノール溶液（4ml)を加 えて完全な溶液とした。その後メタノールを減圧下溜去して、メタノール/トルエン混 合溶媒で共沸して白色の固体を得た。これをァセトニトリルで再結晶して針状白色の 表題化合物（収量 210mg,収率 43%)を得た。
融点 257— 259°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 364 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 1.92-2.03 (4H， m)， 3.41—3.51 (4H， m)， 7.18 (
6
1H， d， J = 10.0 Hz), 7.59 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.99 (1H， d， J = 10.0 Hz), 8.07 (1H， s )， 8.09 (2H， d， J = 8.5 Hz), 12.03 (1H， s)。
元素分析値： C H N OH OHC1として
21 26 5 2
計算値： C， 60.35; H， 6.75; N, 16.76; CI, 8.48。
実測値： C， 60.38; H， 6.72; N, 16.87; CI, 8.40。
[0740] 実施例 151
N- (6 ァセチルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）—4 tert ブチルベン ズアミド
[0741] [化 212]
Figure imgf000204_0001
[0742] 実施例 138で得られた 4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジンー2 ィノレ）ベンズアミド（13g, 39. 5mmol)、トリブチル（1 エトキシビ二ノレ）ス ズ（15· 7g, 43. 5mmol)及びビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II)塩化物（1 • 4g, 2. Ommol)を N, N ジメチノレホノレムアミド（130ml)に溶力、し、 100。Cで 18日寺 間攪拌した。反応後フッ化カリウム（5g, 86. 3mmol)を水（150ml)に溶かして加え 、出てきた固体をろ取し、ァセトニトリル、ジェチルエーテルで順次洗浄して緑色固体 を得た。この固体をメタノール/塩化メチレン（100ml/200ml)混合溶媒に溶かし、 3規定塩酸（100ml)を加えて室温で 5時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後塩化メチレンで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減 圧溜去して緑色の固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル /塩化メチレン)で精製後得られた緑色固体をジェチルエーテルで洗浄して薄黄色 粉体の表題化合物 (収量 9. 7g,収率 72%)を得た。
融点 237— 238°C
MS (ESI+) : 337 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.69 (3H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.70 (
6
1H， d， J = 9.4 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 14 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.58 (1H， s)， 1 1.49 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 20 4 2
計算値： C， 67.48; H， 5.99; N, 16.66。
実測値： C， 67.74; H， 5.98; N, 16.64。
[0743] 実施例 1 52
4 tert ブチルーN—（6 グリコロイルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベ ンズアミド
[0744] [化 213]
Figure imgf000205_0001
[0745] 実施例 151で得られた N—（6 ァセチルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル） — 4— tert ブチルベンズアミド（3· 2g, 9. 6mmol)を 50%メタノール/塩化メチレ ン（100ml)に溶かし、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液， 1 · 3g, 24mmol)及 びョードソベンゼン（3. 2g, 14mmol)を順次室温で加えて 10分間攪拌した。その後 反応溶液中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml)を加えて溶媒を減圧溜去し、 得られた残渣を水、ァセトニトリル及びジェチルエーテルで洗浄して黄白色の固体（ 2. 9g)を得た。この固体（2. 9g)をアセトン（150ml)に入れ更に p トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（2. 8g, 15mmol)及び水（45ml)を加えて 80°Cで 6時間加熱した。 反応溶液を冷却後、アセトンを減圧溜去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 50ml)を加えて 50%テトラヒドロフラン/酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して溶媒を減圧溜去して得られた 橙色の粗製物を酢酸ェチルで洗浄して黄色粉体の表題化合物（収量 1. 9g,収率 5 6%)を得た。
MS (ESI+): 353 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.99 (2H， d， J = 6.0 Hz), 5.26 (1H， t， J = 6.0
Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.69 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.01 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 16 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.56 (1H， s)， 11.50 (1H， s)。
[0746] 実施例 153
4— tert ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 5 ィル）イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリ ダジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0747] [化 214]
Figure imgf000205_0002
[0748] 実施例 152で得られた 4 tert ブチルー N （6 グリコロイルイミダゾ [1 , 2 ピリダジン— 2 ィノレ）ベンズアミド（160mg, 0. 45mmol)、二酢酸銅（II) (820mg, 4. 5mmol)及びホルムアルデヒド（37%水溶液， 74mg, 0. 91mmol)を N, N ジ メチルホルムアミド/ 28%アンモニア水溶液（8ml/24ml)混合溶媒に入れ 100°C で 30分攪拌した。反応溶媒を冷却後、水（10ml)を加えて析出した黄褐色の固体を ろ取し、ァセトニトリル、ジェチルエーテルで順次洗浄した。この黄褐色固体をェタノ ール（50ml)に入れ 80°Cに加熱しながら硫化水素を 10分間吹き込んだ。その後析 出してきた硫化銅を熱時ろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して黄色の粗製物固体を得 た。これを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル /塩化メチレン 10 %メタノール/塩化メチレン）で精製して黄色の表題化合物（収量 90mg,収率 66% )を得た。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ : 1.33 (9H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.80 (1H， d， J = 9.4
Hz), 7.85(1H, s)， 7.88 (1H， s)， 8.00 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 39 (1H， s)， 11.29 (1H， s)。
[0749] 実施例 154
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 5 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィル]ベンズアミド ·塩酸塩
[0750] [化 215]
Figure imgf000206_0001
実施例 150と同様にして実施例 153で得られた 4 tert ブチル—N— [6— (1H イミダゾール 5 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ベンズアミド（90 mg, 0. 25mmol)から塩酸塩を調製し、クロ口ホルムから再結晶した。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 4.20-4.80 (4H， brs), 7.56 (2H， d， J = 8.5 Hz)
7.86 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.26 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.53 ( 1H， s)， 8.57 (1H， d， J = 0.8 Hz), 9.33 (1H， d， J = 0.8 Hz), 11.47 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N 0 · 1 ·7Η 0 1.7HC1として
21 26 5 2
計算値： C， 53.02; H， 5.58; N, 18.55; CI, 13.30。
実測ィ直： C， 52.50; H， 5.23; N, 18.30; CI, 13.31。
[0752] 実施例 155
4 -tert-ブチル N— [6—（2 メチル 1 H イミダゾール 5 ィノレ）イミダゾ [ 1 ， 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0753] [化 216]
Figure imgf000207_0001
実施例 153と同様にして 4 tert ブチルー N—（6 グリコロイルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル）ベンズアミド（200mg, 0. 57mmol)、二酢酸銅（II) (1000 mg, 5.
Figure imgf000207_0002
56mg, 1. lmmol)を用いて 表題化合物（収量 89mg,収率 53%)を得た。
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.80 (1H， d， J = 9.4
Hz), 7.85(1H, s)， 7.88 (1H， s)， 8.00 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8 .39 (1H， s)， 11.29 (1H， s)。
[0755] 実施例 156
4 -tert-ブチル N— [6—（2—メチル 1 H イミダゾール 5—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド ·塩酸塩
[0756] [化 217]
Figure imgf000207_0003
[0757] 実施例 150と同様にして実施例 155で得られた 4— tert ブチル メチル 1 H イミダゾール 5—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベン ズアミド（87mg, 0. 23mmol)から塩酸塩を調製し、メタノール/ァセトニトリルから再 結晶して表題化合物 (収量 39mg,収率 41 %)を得た。
融点 295— 297°C (decomp.)
MS (ESI+): 375 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 2.66 (3H， s)， 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.80 (
6
1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.24 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.43 (1H， s)， 8.52 (1H， s，)， 9.33 (1H， d， J = 0.8 Hz), 11.45 (1H， s)， 14.52-15.17 (2H， brs)。
元素分析ィ直： C H N 0 · 1 ·3Η O HC1として
21 22 6 2
計算値： C， 58.07; H， 5.94; N, 19.35; CI, 8.16。
実測ィ直： C， 57.44; H， 5.34; N, 19.10; CI, 8.57。
[0758] 実施例 157
4 -tert -ブチル N— [6— (2—イソプロピル 1 H—イミダゾールー 5—ィノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0759] [化 218]
Figure imgf000208_0001
実施例 153と同様にして 4 tert ブチルー N—（6 グリコロイルイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン— 2 ィル）ベンズアミド（200mg, 0. 57mmol)、二酢酸銅（II) ( 1000 mg, 5. 7mmol)及び 2 メチルプロパナール（82mg, 1. lmmol)を用いて表題化 合物（収量 l OOmg,収率 56 %)を得た。
MS (ESI+): 403 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25-1.37 (15H， m)， 3.04 (1H， sept, J = 7.0 Hz), 7.54 (2H: d， J = 8.5 Hz), 7.72-7.80 (2H， m)， 7.96(1H, d， J = 9.5 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz) 8.38 (0.7H, s)， 8.41 (0.3H, s)， 11.28 (0.7H, s)， 11.32 (0.3H, s), 12.20 (0.7H, s)， 12. 50 (0.3H, s)。 [0761] 実施例 158
4 -tert-ブチル N— [6— (2—イソプロピル 1 H—イミダゾールー 5—ィノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド ·塩酸塩
[0762] [化 219]
Figure imgf000209_0001
[0763] 実施例 156と同様に実施例 157で得た 4 tert ブチルー Ν— [6—（2 イソプロ ピル 1 H イミダゾール 5—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズ アミド（lOOmg, 0. 27mmol)から塩酸を調製し表題化合物（収量 40mg,収率 36%
)を得た。
融点 304— 305°C (decom.)
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 1.42 (6H， d, J = 7.0 Hz), 3.42 (1H， m, J = 7.0
Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.84 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 23 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.46 (1H， s)， 8.53 (1H， s)， 11.45 (1H， s)， 14.83(1.5H, brs)。 元素分析値： C H N OH OHC1として
23 26 6 2
計算値： C， 60.45; H， 6.40; N, 18.39; CI, 7.76。
実測値： C， 60.33; H， 6.23; N, 18.42; CI, 7.42。
[0764] 実施例 159
4— tert ブチルー N—{ 6 [ (ピリジンー4 ィルメチル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2 b] ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0765] [化 220]
Figure imgf000209_0002
[0766] 実施例 139で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン一 2 ィノレ）ベンズアミド（l lOmg, 0. 26mmol) ,ヨウィ匕同（I) (25. 4mg, 0. 13 mmol) ,プロリン（15. 4mg, 0. 13mmol)、 1 ピリジン一 4 ィルメタンァミン（86. 7mg, 0. 79mmol)及び炭酸カリウム（148mg, 1. Ommol)をジメチルスルホキシド (2. Oml)に入れ、窒素雰囲気下 80°Cで 2. 5時間攪拌した。その後反応液を 50% テトラヒドロフラン/酢酸ェチル（50ml)で希釈し、 28%アンモニア水溶液（5ml)で 3 回洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過
Figure imgf000210_0001
(0— 5%メタノール/酢酸ェチル）で精製して薄黄色の表題化合物（収量 44mg,収 率 42%)を得た。
融点 222— 223°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 401 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.49 (2H， d， J = 6.0 Hz), 6.74 (1H， d， J = 9.6
Hz), 7.39 (2H， d， J = 5.8 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.55 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7. 65 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.97 (1H， s)， 7.99 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.52 (2H， d， J = 5.8 Hz), 10.99 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
23 24 6
計算値： C， 68.98; H， 6.04; N, 20.99。
実測値： C， 68.56; H， 5.88; N, 20.79。
[0767] 実施例 160
4 tert ブチルーN—{ 6—[ (ピリジンー3 ィルメチル）ァミノ]ィミダゾ[l , 2 b] ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0768] [化 221]
Figure imgf000210_0002
[0769] 実施例 139で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン一 2 ィノレ）ベンズアミド（200mg, 0. 48mmol) ,ヨウィ匕同（I) (46. 2mg, 0. 24 mmol) ,プロリン（28· Omg, 0. 24mmol)、 1 ピリジン一 3 ィノレメタンアミン（157 . 5mg, 1. 43mmol)及び炭酸カリウム（268mg, 1. 9mmol)をジメチノレスノレホキシ ド（5. Oml)に入れ、窒素雰囲気下 80°Cで 3. 0時間攪拌した。その後反応液を 50% テトラヒドロフラン/酢酸ェチル（ 100ml)で希釈し、 28 %アンモニア水溶液（ 1 Oml) で 3回洗浄した後飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後溶媒を減圧溜去して褐色の粗製物を得た。これを塩基性シリカゲルクロマトグ ラフィー (90— 100%酢酸ェチル /へキサン）で精製後再びシリカゲルクロマトグラフ ィー（0— 5%メタノール/酢酸ェチル）で精製して薄黄色の表題化合物（収量 100m g,収率 53%)を得た。
融点 232— 233°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 401 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.47 (2H， d， J = 5.7 Hz), 6.70 (1H， d， J = 9.6
Hz), 7.38 (1H， dd， J = 7.7, 4.7 Hz), 7.46 (1H， t， J = 5.7 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 H z)， 7.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.83 (1H， ddd, J = 7.7, 7.4, 1.7 Hz), 8.00 (2H， d, J = 8. 5 Hz), 8.02 (1H， s)， 8.48 (1H， dd， J = 4.7, 1.3 Hz), 8.64 (1H， d， J = 1.7 Hz), 10.99 ( 1H， s)0
元素分析値： C H N Oとして
23 24 6
計算値： C， 68.98; H， 6.04; N, 20.99。
実測値： C， 68.56; H， 5.88; N, 20.79。
[0770] 実施例 161
4 tert ブチルーN—{ 6—[ (ピリジンー2 ィルメチル）ァミノ]ィミダゾ[l , 2— b] ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0771] [化 222]
Figure imgf000211_0001
[0772] 実施例 160と同様に 1—ピリジン一 2—ィノレメタンァミン（157. 5mg, 1. 43mmol) を用いて表題化合物（収量 123mg,収率 65%)を得た。 融点 196— 197°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 401 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (9H， s)， 4.55 (2H， d， J = 5.7 Hz), 6.81 (1H， d， J = 9.6
6
Hz), 7.28 (1H， dd， J = 7.5, 4.9 Hz), 7.44 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.47-7.54 (1H， m)， 7. 51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.77 (1H， td， J = 7.7, 1.7 Hz), 7.97
(1H， s)， 7.99 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.55 (1H， m)， 10.89 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
23 24 6
計算値： C， 68.98; H， 6.04; N, 20.99。
実測値： C， 68.84; H， 5.99; N, 20.97。
[0773] 実施例 162
4-tert-ブチル N— { 6— [ (2 ピリジン 4 ィルェチル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0774] [化 223]
Figure imgf000212_0001
[0775] 実施例 160と同様に 2 ピリジン一 4 イノレエタンアミン（177· 9mg, 1. 43mmol) を用いて表題化合物（収量 135mg,収率 68%)を得た。
融点 279°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 415 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.94 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.30 (2H， td， J = 7.0
6
， 5.5 Hz), 6.62 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.01 (1H， t， J = 5.5 Hz), 7.32 (2H， d， J = 5.8 Hz )， 7.52 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.59 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.05 ( 1H， s)， 8.48 (2H， d， J = 5.8 Hz), 10.99 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
24 26 6
計算値： C， 69.54; H， 6.32; N, 20.27。
実測値： C， 69.46; H， 6.26; N, 20.24。
[0776] 実施例 163 4— t ert プチル N— { 6— [ (2 ピリジン一 3 ィルェチル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[化 224]
Figure imgf000213_0001
[0778] 実施列 160と同様に 2 ピリジン 3 イノレエタンアミン（177. 9mg, 1. 43mmol) を用いて表題化合物（収量 138mg,収率 70%)を得た。
融点 231°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 415 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 2.93 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.49 (2H， td， J = 7.0
6
， 5.5 Hz), 6.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.01 (1H， t， J = 5.5 Hz), 7.34 (1H， dd， J = 7.7, 4.7 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.59 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.72 (1H， ddd, J = 7.7, 2.1, 1.5 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.04 (1H， s)， 8.43 (1H， dd， J = 4.7, 1.5 Hz), 8.51 (1H， d， J = 2.1 Hz), 10.99 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
24 26 6
計算値： C， 69.54; H， 6.32; N, 20.27。
実測値： C， 69.45; H， 6.28; N, 20.37。
[0779] 実施例 164
4 tert ブチルー N— [6—（シクロへキシノレアミノ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0780] [化 225]
Figure imgf000213_0002
[0781] 実施例 160と同様にシクロへキシルァミン（144· 5mg, 1. 43mmol)を用いて反応 を行った後、反応液を 28%アンモニア水溶液（25ml)に注ぎ、 50%テトラヒドロフラン /酢酸ェチル (40ml)で 3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して粗製物を得た。これを塩基 性シリカゲルクロマトグラフィー（50— 75%酢酸ェチル /へキサン）にて精製して表 題化合物（収量 l lOmg,収率 59%)を得た。
融点 296— 297。C (ァセトニトリノレ）
MS (ESI+): 392 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.14—1.46 (5H， m)， 1.32 (9H， s)， 1.54-1.67 (1H， m)， 1.67-
6
1.81 (2H， m)， 1.93-2.05 (2H， m)， 3.53-3.73 (1H， m)， 6.63 (1H， d, J = 9.6 Hz), 6.71 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.56 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.98 (1H， s)， 7.99 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.95 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
23 29 5
計算値： C， 70.56; H， 7.47; N, 17.89。
実測値： C， 70.49; H， 7.44; N, 18.01。
[0782] 実施例 165
4 tert ブチルー N— [6—（シクロペンチルァミノ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0783] [化 226]
Figure imgf000214_0001
[0784] 実施例 164と同様にシクロペンチルァミン（124mg, 1. 43mmol)を用いて反応を 行い、粗製物を得た。これを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル / へキサン 100%酢酸ェチル）にて精製して表題化合物（収量 120mg,収率 66. 8
%)を得た。
融点 272— 273°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 392 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.40—1.78 (6H， m)， 1.90—2.06 (2H， m)， 4.03 (
6
1H， m， J = 6.4 Hz), 6.61 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.85 (1H， d， J = 6.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.56 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.95 ( 1H， s)0
元素分析値： C H N Oとして
計算値： C， 70.00; H， 7.21; N, 18.55。
実測値： C， 70.03; H， 7.19; N, 18.65。
[0785] 実施例 166
4 tert ブチルーN—[6—（シクロプロピルァミノ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ーィノレ]ベンズアミド
[0786] [化 227]
Figure imgf000215_0001
[0787] 実施 ί列 164と同様にシクロプロピノレアミン（138. 6mg, 2. 38mmol)を用いて表題 化合物（収量 124mg,収率 74. 6%)を得た。
融点 274— 275°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 350 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.43—0.51 (2H， m)， 0.74 (2H， td， J = 6.8, 4.7 Hz), 1.32 (9
H， s)， 2.57-2.67 (1H， m)， 6.63 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.15 (1H， d， J = 2.8 Hz), 7.52 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 7.61 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.05 (1H， s)， 1 0.99 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
計算値： C， 68.74; H， 6.63; N, 20.04。
実測値： C， 68.59; H， 6.62; N, 20.18。
[0788] 実施例 167
4-tert-ブチル N— [6 （プロピルァミノ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィ ノレ]ベンズアミド
[0789] [化 228]
Figure imgf000215_0002
実施例 164と同様にプロピルアミン（143. 5mg, 2. 38mmol)を用いて表題化合 物（収量 120mg,収率 71. 8%)を得た。
融点 243— 244°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 352 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.32 (9H， s)， 1.61 (2H， qt, J = 7.4
， 6.8 Hz), 3.18 (2H， td， J = 6.8, 5.3 Hz), 6.64 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.85 (1H， t， J = 5 .3 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.96 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
計算値： C， 68.35; H， 7.17; N, 19.93。
実測値： C， 68.39; H， 7.14; N, 20.10。
[0791] 実施例 168
4-tert-ブチル N— { 6— [ ( 1 メチルビペリジン 4 ィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0792] [化 229]
Figure imgf000216_0001
[0793] 実施列 164と同様に 1ーメチノレビペリジン 4 イノレアミン（271. 3mg, 1. 43mm ol)を用いて表題化合物（収量 118mg,収率 61. 0%)を得た。
[0794] 融点 275— 277°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 407 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.37-1.55 (2H， m)， 1.89—2.11 (4H， m)， 2.18 (
3H， s)， 2.67-2.79 (2H， m)，3.50_3.66 (1H， m)， 6.62 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.76 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.99 (1H， s)， 7.99 ( 2H， d， J = 8.5 Hz), 10.96 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして 計算値： C， 67.95; H， 7.44; N, 20.67。
実測値： C， 67.25; H， 7.46; N, 20.50。
[0795] 実施例 169
4 -tert-ブチル N— { 6— [ (2 ヒドロキシェチル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダ ジン— 2—ィル }ベンズアミド
[0796] [化 230]
Figure imgf000217_0001
[0797] 実施例 164と同様に 2 アミノエタノール（89. Omg, 1. 43mmol)を用いて粗製物 を得た後、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（80%酢酸ェチル /へキサン 3%メ タノール/酢酸ェチル）で精製し表題化合物（収量 146mg,収率 86. 8%)を得た。 融点 231— 233°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 354 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 3.31 (2H， q， J = 5.7 Hz), 3.61 (2H， q， J = 5.7
6
Hz), 4.76 (1H， t， J = 5.5 Hz), 6.69 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.90 (1H， t， J = 5.5 Hz), 7. 51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.00 (1H， s)， 10.97 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 23 5 2
計算値： C， 64.57; H， 6.56; N, 19.82。
実測値： C， 64.53; H， 6.56; N, 19.96。
[0798] 実施例 170
4 -tert-ブチル N— { 6— [ (ピロリジン— 3 ィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダ ジン— 2—ィル }ベンズアミド
[0799] [化 231]
Figure imgf000217_0002
[0800] 実施例 164と同様に 3 ァミノピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（ 271. 3mg, 1. 43mmol)を用いて粗製物を得た後、塩基性シリカゲルクロマトグラフ ィー（30— 50%酢酸ェチル /へキサン）で精製し 3—（ { 2— [ (4 -tert ブチルベン ゾィル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン一 6—ィル }ァミノ）ピロリジン一 1—カルボ ン酸 tert ブチルエステル（収量 154mg)を得た。更にこれを 20%トリフルォロ酢 酸/ジクロロメタン（10ml)中で一昼夜攪拌した後、溶媒を減圧溜去し、残渣を 10% メタノール/酢酸ェチル（50ml)で希釈して 1規定水酸化ナトリウム水溶液（5ml)で 洗浄後更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を減 圧溜去して粗製物を得た。これを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（100%酢酸ェ チルー 20%メタノール/酢酸ェチル）で精製して表題化合物（収量 78mg,収率 43 . 3%)を得た。
融点 264— 265。C (ァセトニトリノレ）
MS (ESI+): 379 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.49—1.76 (1H， m)， 1.96—2.12 (1H， m)， 2.63 (
6
1H， dd， J = 11.3, 4.3 Hz), 2.72-2.95 (2H， m)， 3.07 (1H， dd， J = 11.3, 6.4 Hz), 6.62 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.95 (1H， d， J = 6.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.01 (1H， s)， 10.97 (1H， s)。
元素分析値： C H N 00.5H Oとして
21 26 6 2
計算値： C， 65.09; H， 7.02; N, 21.69。
実測値： C， 65.03; H， 6.95; N, 21.56。
[0801] 実施例 171
4 tert ブチル N— [6—（ピペリジン 4 ィルァミノ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジ ン— 2—ィル]ベンズアミド
[0802] [化 232]
Figure imgf000218_0001
[0803] 実施例 164と同様に 4 アミノビペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル (291. 8mg, 1. 43mmol)を用いて反応を行い、粗製物を得た後、塩基性シリカゲ ルクロマトグラフィー（30— 80%酢酸ェチル /へキサン）で精製し 4一（ { 2— [ (4一 te rt ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 6—ィル }ァミノ）ピペリ ジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（収量 210mg)を得た。更にこれを 10 %濃塩酸/エタノール ½ml)に溶力もて 70°Cで 30分攪拌した。冷却後、反応液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml)に注ぎ、 10%メタノール/ジクロロメタン (40 ml)で 3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して得られた粗製物を塩基性シリカゲルクロマトグ ラフィー（5— 15%メタノール/酢酸ェチル）で精製して表題化合物（収量 133mg, 収率 41. 3%)を得た。
融点 242— 243°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 393 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.19—1.37 (2H， m)， 1.32 (9H， s)， 1.86—1.98 (2H， m)， 1.96-
6
2. 12 (1H， brs), 2.51-2.62 (2H， m)， 2.89-3.01 (2H， m)，3.57- 3.74 (1H， m)， 6.62 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.76 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9 .6 Hz), 7.98 (1H， s)， 7.99 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.96 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 28 6
計算値： C， 67.32; H， 7.19; N, 21.41。
実測ィ直： C， 67.38; H， 7.21 ; N, 21.56。
[0804] 実施例 172
4 -tert-ブチル N—（ 6— { [ 2 （メチノレアミノ）ェチル]アミノ }イミダゾ [ 1 , 2 b] ピリダジン 2—ィル）ベンズアミド
[0805] [化 233]
Figure imgf000219_0001
[0806] 実施例 164と同様に（2 アミノエチル）メチルカルバミン酸 tert ブチルエステル
(253. 8mg, 1. 43mmol)を用いて反応を行い、粗製物を得た後、塩基性シリカゲ ルクロマトグラフィー（30— 80%酢酸ェチル /へキサン）で精製し [2—（ { 2— [ (4 t ert ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン 6 ィル }ァミノ）ェチ ル]メチルカルバミン酸 tert ブチルエステル（収量 192mg)を得た。更にこれを実 施例 171と同様に脱保護を行い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（5— 15%メタ ノール/酢酸ェチル）で精製して表題化合物（収量 108mg,収率 59. 2%)を得た。 融点 200— 201。C (トノレェン）
MS (ESI+): 367 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 1.81 (1H， brs), 2.32 (3H， s)， 2.70 (2H， t， J =
6
6.2 Hz), 3.29 (2H， td， J = 6.2, 5.3 Hz), 6.67 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.81 (1H， t, J = 5. 3 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.00 (1H， s)， 8.00 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.97 (1H， s)。
元素分析値： C H N 00.2H Oとして
20 26 6 2
計算値： C， 64.91; H， 7.19; N, 22.71。
実測値： C， 64.72; H， 7.14; N, 22.64。
[0807] 実施例 173
4 -tert-ブチル N— [6 ( 1—メチル 1 H ピラゾーノレ 4—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0808] [化 234]
Figure imgf000220_0001
実施例 139で得られた 4 tert ブチルー N—（6 ョードイミダゾ [1 , 2 b]ピリダ ジンー2 ィノレ）ベンズアミド（200mg, 0. 48mmol)を N, N ジメチルホルムアミド /1 , 2 ジメトキシェタン（1/2)混合溶媒（7· 5ml)に入れ、更に 1ーメチルー 4一（ 4, 4, 5, 5 テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル） 1H—ピラゾー ノレ（197mg, 0. 93mmol)、 二醉酸ノ ラジウム（II) (9. Omg, 0. 05mmol)、 2M— 炭酸ナトリウム水溶液（0. 46ml, 0. 93mmol)及びトリフエニルホスフィン（37. 3mg , 0. 14mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、 80°Cで 1. 5時間攪拌した。冷却後反応 溶液を水（10ml)に注ぎ 50%テトラヒドロフラン/酢酸ェチル（40ml)で 3回抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を 減圧溜去して粗製物を得た。これを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50— 70% 酢酸ェチル /へキサン）で精製し薄黄色の表題化合物（収量 168mg、収率 96. 5%
)を得た。
融点 245— 246。C (ァセトニトリノレ）
MS (ESI+): 375 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 3.93 (3H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (
6
1H， d， J = 9.4 Hz), 8.01 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.09 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 11.29 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 22 6
計算値： C， 67.36; H， 5.92; N, 22.44。
実測値： C， 67.14; H， 5.93; N, 22.43。
[0810] 実施例 174
4-tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾーノレ 4 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0811] [化 235]
Figure imgf000221_0001
実施例 173と同様に 4— (4, 4, 5, 5 テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル） 1H ピラゾーノレ（184mg, 0. 93mmol)を用いて反応を行った後、得ら れた粗製物をテトラヒドロフランで洗浄して薄黄色の表題化合物（収量 64mg,収率 3 8%)を得た。
融点 358— 362°C
Figure imgf000221_0002
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.63 (1H， d， J = 9.4
Hz), 8.01 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.15 (1H， brs), 8.40 (1H， s) ， 8.48 (1H， brs), 11.78 (1H， s)， 13.28 (1H， s)。
元素分析値： C H N 00.3H Oとして
20 20 6 2
計算値： C， 65.67; H， 5.68; N, 22.97。
実測値： C， 66.00; H， 5.66; N, 22.59。
[0813] 実施例 175
6 tert ブチルーN—（6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ニコチン アミド
[0814] [化 236]
Figure imgf000222_0001
参考例 37で得られた 6— tert ブチルニコチン酸（179mg, 1. Ommol)及び参考 例 36で得られた 6 ョードイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン— 2 ァミン（200mg, 0. 77 mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（4mL)に溶かし、そこヘシアノリン酸ジェチル (900/0溶 ί夜， 266mg, 1. 15mmol)次!/ヽでトリエチノレアミン（238mg, 2. 31 mmol) を室温で加え、終夜攪拌した。反応後溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣を塩基性 シリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチル /へキサン)で精製し黄白色の表題 化合物（収量 88mg,収率 27%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (9H， s)， 7.55 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.59 (1H， d， J = 8.3
Hz), 7.81 (1H， d， J = 9.3 Hz), 8.36 (1H， dd， J = 8.3, 2.4 Hz), 8.49 (1H， s)， 9.14 (1 H， d， J = 2.4 Hz), 11.61 (1H， s)。
[0816] 実施例 176
6 -tert-ブチル N— [6 ( 1—メチル 1 H ピラゾーノレ 4—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ニコチンアミド
[0817] [化 237]
Figure imgf000222_0002
[0818] 実施例 175で得られた 6 tert ブチルー N （6 ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジンー2 ィル）ニコチンアミド（82mg, 0. 19mmol)を用いて実施例 173と同様に 表題化合物（収量 68mg,収率 93. 3%)を得た。
融点 251— 252°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.36 (9H， s)， 3.93 (3H， s)， 7.59 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.59 (
6
1H， d， J = 8.5 Hz), 8.03 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.09 (1H， s)， 8.36 (1H， dd， J = 8.5, 2.5 Hz), 8.39 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 9.15 (1H， d， J = 2.5 Hz), 11.51 (1H， s)。
元素分析値： C H Ν Ο ·Η Οとして
20 21 7 2
計算値： C， 61.05; H， 5.89; N, 24.92。
実測値： C， 60.75; H， 5.83; N, 24.84。
[0819] 実施例 177
4— tert ブチル N— (6— { 1— [2— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ )ェチル] 1 H ピラゾールー 4ーィル }イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル）ベ ンズアミド
[0820] [化 238]
Figure imgf000223_0001
参考例 38で得られた 1 [ 2 （テトラヒドロー 2H—ピラン 2 ィルォキシ）ェチル ]—4— (4, 4, 5, 5 テトラメチル一 1 , 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル） 1H— ピラゾール（125mg, 0. 93mmol)を用いて実施例 173と同様に反応を行った後、 得られた粗製物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50— 80%酢酸ェチル /へキ サン）で精製して黄色の固体を得た。これをジェチルエーテルで洗浄して薄黄色の 表題化合物（収量 90mg,収率 77. 4%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 1.35-1.50 (4H， m)， 1.51-1.75 (2H， m)， 3.34-
6
3.44 (1H， m)， 3.51-3.64 (1H， m)， 3.74-3.86 (1H， m)， 3.92-4.06 (1H， m)， 4.31-4.45 (2H， m)， 4.54-4.61 (1H， m)， 7.54 (2H， d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H， d, J = 9.4 Hz), 8.01 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.13 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.48 (1H， s)， 11.28 (1H， s)。
[0822] 実施例 178
4-tert-ブチル N— { 6— [ 1一（2—ヒドロキシェチル） 1 H ピラゾーノレ 4 ィル]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズアミド
[0823] [化 239]
Figure imgf000224_0001
[0824] 実施例 177で得られた 4一 tert ブチルー N { 6— [1一（2 ヒドロキシェチル）一 1H-ピラゾーノレ 4 ィル]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 イノレ }ベンズアミド（8 5mg, 0. 17mmol)を 10%濃塩酸/エタノール（3ml)に溶かして 70°Cで 15分攪拌 した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml)に注ぎ、酢酸ェチル (30ml)で 3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して得られた粗製物を塩基性シリカゲルクロマ トグラフィー（0— 5%メタノール/酢酸ェチル）で精製して表題化合物（収量 63mg, 収率 89. 5%)を得た。
融点 226— 229°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 405 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 3.79 (2H， td， J = 5.5, 4.7Hz), 4.22 (2H， t， J =
5.5 Hz), 4.98 (1H， t， J = 4.7 Hz), 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.60 (1H， d， J = 9.4 Hz) ， 8.01 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.11 (1H， s)， 8.39 (1H， s)， 8.44 (1H， s)， 11.28 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 24 6 2
計算値： C， 65.33; H， 5.98; N, 20.78。
実測値： C， 65.26; H， 6.01; N, 20.87。
[0825] 実施例 179 2 メチルー 2— {4 [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}プロパン酸メチル
[0826] [化 240]
Figure imgf000225_0001
[0827] 参考例 1で得られた 4一（2—メトキシー 1 , 1 ジメチルー 2—ォキソェチル)安息香 酸（200mg, 0. 88mmol)をジクロロメタン（8ml)に溶かし二塩化ォキザリル（171m g, 1. 35mmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（13mg, 0. 18mmol)を加え、室 温で 30分攪拌した。その後溶媒を減圧溜去し、残渣をトルエン混合溶媒で共沸して 無色の酸塩化物を得た。一方、参考例 20で得られた 5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジン— 2 ァミン（125mg, 0. 85mmol)及びトリェチノレアミン（263mg, 2. 60mm ol)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶かし、そこへ先ほど得られた酸塩化物をテトラヒド 口フラン（5ml)に溶力もて室温で加えた。 30分間攪拌後、反応溶液に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液（15ml)を加え、酢酸ェチル（50ml)で 3回抽出した。有機層を合わ せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去し て黄白色の粗製固体を得た。これを塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸 ェチル /へキサン）で精製し白色固体の表題化合物（収量 273mg,収率 91. 6%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.58 (6H， s)， 2.63 (3H， s)， 3.66 (3H， s)， 6.62(1H, d， J = 7.0 H z)， 6.85 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.02 (1H， dd， J = 9.0, 7.0 Hz), 7.38 (2H， d， J = 8.5 Hz) ， 7.95 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.18 (1H， s)， 10.60 (1H， s)。
[0828] 実施例 180
4ーメチルー 4 {4 [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}ペンタン酸ェチル
[0829] [化 241]
Figure imgf000226_0001
[0830] 参考例 6で得られた 4一（4 エトキシー 1 , 1 ジメチルー 4ーォキソブチル)安息香 酸（400mg, 1. 48mmol)を用いて、実施例 179と同様に反応を行い表題化合物（ 収量 551mg,収率 95. 9%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.13 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.31 (6H， s)， 1.86-2.10 (4H， m)，
2.62 (3H， s)， 3.97 (2H， q, J = 7.2 Hz), 6.80 (1H， d， J = 7.0 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 9. 0， 7.0 Hz), 7.38 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.07 (1H， s)， 11.18 (1H， s)。
[0831] 実施例 181
1 {4 [ (5—メチルィミダゾ[1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ル} [0832] [化 242]
Figure imgf000226_0002
[0833] 参考例 12で得られた 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロブチル]安息香酸（191 mg, 0. 80mmol)を用いて実施例 179と同様に反応を行い表題化合物（収量 264 mg,収率 90· 8%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.80-1.95 (1H， m)， 2.00—2.16 (1H， m)， 2.40—2.55 (2H， m)， 2.6
3 (3H， s)， 2.78-2.91 (2H， m)， 3.65 (3H， s)， 6.61(1H, d， J = 7.0 Hz), 6.75 (1H， d， J = 9.0 Hz), 6.99 (1H， dd， J = 9.0, 7.0 Hz), 7.32 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.97 (2H， d， J = 8 .3 Hz), 8.19 (1H， s)， 11.08 (1H， s)。
[0834] 実施例 182
1— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ }
Figure imgf000226_0003
[0835] [化 243]
Figure imgf000227_0001
[0836] 参考例 11で得られた 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロプロピル]安息香酸（250 mg, 1. l lmmol)及び参考例 21で得られた 6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 ーァミン（150mg, 0. 89mmol)を用いて実施例 179と同様に反応を行い表題化合 物（収量 202mg,収率 61. 0%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.21 (2H， dd， J = 7.2, 4.2 Hz), 1.67(2H, dd， J = 7.2, 4.2 Hz),
3.65 (3H， s)， 7.03-7.11 (2H， m)， 7.44 (2H， d， J = 8.3Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.16 (1H， t， J = 1.5 Hz), 8.25 (1H， s)， 9.74 (1H， s)。
[0837] 実施例 183
1— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } [0838] [化 244]
Figure imgf000227_0002
[0839] 参考例 12で得られた 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロブチル]安息香酸（270 mg, 1. 13mmol)を用いて実施例 182と同様に反応を行い表題化合物（収量 232 mg,収率 67· 5%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.82-1.98 (1H， m)， 2.01—2.19 (1H， m)， 2.43—2.58 (2H， m)， 2.8
1-2.95 (2H， m)， 3.66 (3H， s)， 6.93 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 H z)， 7.38 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.92 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.16 (1H， d， J = 1.9 Hz), 8.26 (1H， s)， 10.12 (1H， s)。
[0840] 実施例 184
1— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } シクロペンタンカルボン酸メチル
[0841] [化 245]
Figure imgf000228_0001
[0842] 参考例 13で得られた 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロペンチル]安息香酸（20 Omg, 0. 79mmol)を用いて実施例 182と同様に反応を行い表題化合物（収量 200 mg,収率 70· 2%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ： 1.71-1.82 (4H， m)， 1.84—1.99 (2H， m)， 2.60—2.72 (2H， m)， 3.6
3 (3H， s)， 6.90 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.02 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.43 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.16 (1H， dd， J = 1.9, 0.8 Hz), 8.26 (1H， s)， 10.1 8 (1H， s)0
[0843] 実施例 185
l - (4 - { [ (6 -クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ 二ノレ）シクロへキサンカルボン酸メチル
[0844] [化 246]
Figure imgf000228_0002
[0845] 参考例 14で得られた 4 [1 （メトキシカルボニル）シクロへキシル]安息香酸（25 Omg, 0. 99mmol)を用いて実施例 182と同様に反応を行い表題化合物（収量 140 mg,収率 70· 1 %)を得た。
MS (ESI+): 412 (M+H)0
'H-NMR (CDCl ) δ ： 1.21-1.39 (1H， m)， 1.40—1.58 (2H， m)， 1.59—1.82 (5H， m)， 2.4
1-2.54 (2H， m)， 3.65 (3H， s)， 6.95 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.04 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 H z)， 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.16 (1H， dd， J = 1.9, 0.8 Hz) ， 8.25 (1H， s)， 10.03 (1H， s)。 元素分析値： C H N O CIとして
22 22 3 3
計算値： C， 64.15; H， 5.38; N, 10.20。
実測値： C， 64.09; H， 5.40; N, 10.23。
[0846] 実施例 186
2 メチルー 2— {4 [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）力ルバモイ ノレ]フエ二ル}プロパン酸
[0847] [化 247]
Figure imgf000229_0001
[0848] 実施例 179で得られた 2 メチルー 2— {4 [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ンー2 ィノレ）力ルバモイル]フエ二ル}プロパン酸メチル（220mg, 0. 61mmol)を 5 0%テトラヒドロフラン/メタノール（6. Oml)に入れ、更に 2規定水酸化カリウム水溶 液（3. Oml, 6. 0 mmol)を加えて 45— 50°Cで 3時間攪拌した。その後溶媒を減 圧溜去して得られた白色の粗製固体に水（ 5ml)を加え、 1規定塩酸で pH4— 5の弱 酸性にすると白色の沈殿が析出した。この沈殿物をろ取して、水、ァセトニトリル次い でジェチルエーテルで順に洗浄し、乾燥後白色の表題化合物（収量 98mg,収率 47 %)を得た。
融点 282— 283°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 338 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.52 (6H， s)， 2.62 (3H， m)， 6.80 (1H， d， J = 6.8Hz)， 7.23 (
6
1H， dd， J = 8.9, 6.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.48 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.06 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 8. 07 (1H， s)， 11.23 (1H， s)， 12.50 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
19 19 3 3
計算値： C， 67.64; H， 5.68; N, 12.46。
実測値： C， 67.52; H， 5.54; N, 12.43。
[0849] 実施例 187
4ーメチルー 4— (4— { [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ァミノ]力 ノレボニノレ }フエニノレ)ぺ
[0850] [化 248]
Figure imgf000230_0001
[0851] 実施例 180で得られた 4ーメチルー 4 {4 [ (5 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ンー2 ィノレ）力ルバモイル]フエ二ル}ペンタン酸ェチル（220mg, 0. 56mmol)を 5 0%テトラヒドロフラン/エタノール（4· Oml)に入れ、更に 5規定水酸化カリウム水溶 液（1. 0ml, 5mmol)を加えて室温で一昼夜攪拌した。その後溶媒を減圧溜去して 得られた白色の粗製固体に水（ 5ml)を加え、 1規定塩酸で pH4— 5の弱酸性にする と白色の沈殿が析出した。この沈殿物をろ取して、水、ァセトニトリル次いでジェチノレ エーテルで順に洗浄し、乾燥後白色の表題化合物（収量 148mg,収率 72%)を得 た。
融点 260°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 366 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (6H， s)， 1.91 (4H， s)， 2.62 (3H， m)， 6.80 (1H， d， J = 6
6
.8 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 8.9, 6.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 07 (1H， s)， 11.17 (1H， s)， 12.04 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 23 3 3
計算値： C， 69.02; H， 6.34; N, 11.50。
実測値： C， 69.02; H， 6.33; N, 11.51。
[0852] 実施例 188
1 {4 [ (5—メチルィミダゾ[1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ル} [0853] [化 249]
Figure imgf000230_0002
[0854] 実施例 181で得られた 1一 { 4 [ ( 5 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル) 力ルバモイル]フエ二ル}シクロブタンカルボン酸メチル（252mg, 0. 69mmol)を 50 %テトラヒドロフラン/エタノール（6· 0ml)に入れ、更に 5規定水酸化カリウム水溶液 (1. 0ml)を加えて 50°Cで 1. 5時間攪拌した。以下実施例 186と同様にして白色の 表題化合物（収量 169mg,収率 70%)を得た。
融点 272°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 350 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.73—1.89 (1H， m)， 1.89—2.07 (1H， m)， 2.38—2.49 (2H， m)，
6
2.62(3H, s)， 2.68-2.82 (2H， m)， 6.80(1H, d， J = 6.8 Hz), 7.23 (1H， dd， J = 9.1, 6.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.40 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.0 7 (1H， s)， 11.23 (1H， s)， 12.52 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 23 3 3
計算値： C， 68.75; H， 5.48; N, 12.03。
実測値： C， 68.82; H， 5.44; N, 12.00。
[0855] 実施例 189
1— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } [0856] [化 250]
Figure imgf000231_0001
[0857] 実施例 182で得られた 1 {4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル） 力ルバモイル]フエ二ル}シクロプロパンカルボン酸メチル（198mg, 0. 54mmol)を 5 0%テトラヒドロフラン/エタノール（6. Oml)に入れ、更に 5規定水酸化カリウム水溶 液（1. Oml)を加えて 40— 50°Cで 3時間攪拌した。以下実施例 186と同様にして白 色の表題化合物（収量 152mg,収率 79. 8%)を得た。
融点 330— 331°C (ジメチルスルホキシド/エタノール） MS (ESI+): 356 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.15-1.25 (2H， m)， 1.45-1.53 (2H， m)， 7.29 (1H， dd， J = 9.
6
5， 1.9 Hz), 7.46 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.00 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.28 (1H， s)， 12.48 (1H， s)。
元素分析値： C H N O CIとして
18 14 3 3
計算値： C， 60.77; H， 3.97; N, 11.81。
実測値： C， 60.36; H， 4.12; N, 11.57。
[0858] 実施例 190
1— { 4— [ (6 クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } [0859] [化 251]
Figure imgf000232_0001
[0860] 実施例 183で得られた 1 {4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル） 力ルバモイル]フエ二ル}シクロブタンカルボン酸メチル（218mg, 0. 57mmol)を用 いて実施例 189と同様に行い白色の表題化合物（収量 163mg,収率 77. 6%)を得 た。
融点 317· 7°C (decompose) (ジメチルスルホキシド/エタノール）
MS (ESI+): 370 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.71—2.08 (2H， m)， 2.36-2.52 (2H， m)， 2.68—2.82 (2H， m)，
6
7.29 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.40 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.51 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8. 05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.89 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.28 (1H， s)， 12.54 ( 1H， s)0
元素分析値： C H N O CIとして
19 16 3 3
計算値： C， 61.71; H， 4.36; N, 11.36。
実測ィ直： C， 61.55; H， 4.35; N, 11.31。
[0861] 実施例 191 1 { 4 [ (6—クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ）力ルバモイノレ]フエ二ノレ } シクロペンタン力ノレボン酸
[0862] [化 252]
Figure imgf000233_0001
[0863] 実施例 184で得られた 1 {4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル） 力ルバモイル]フエ二ル}シクロペンタンカルボン酸メチル（200mg, 0. 50mmol)を 用いて実施例 189と同様に行い白色の表題化合物（収量 153mg,収率 79. 3%)を 得た。
融点 313°C (decompose) (ジメチルスルホキシド/エタノール）
MS (ESI+): 384 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.55-1.77 (4H， m)， 1.77-1.95 (2H， m)， 2.50—2.65 (2H， m)，
6
7.29 (1H， dd， J = 9.5, 2.3 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.51 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8. 02 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 2.3 Hz), 11.26 (1H， s)， 12.45 ( 1H， s)0
元素分析値： C H N O CIとして
20 18 3 3
計算値： C， 62.58; H， 4.73; N, 10.95; CI, 9.24。
実測値： C， 62.20; H， 4.69; N, 10.81; CI, 9.19。
[0864] 実施例 192
l - (4 - { [ (6 -クロロイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}フエ 二ノレ）シクロへキサンカルボン酸
[0865] [化 253]
Figure imgf000233_0002
[0866] 実施例 185で得られた 1一（4一 { [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル )ァミノ]カルボ二ル}フエ二ノレ）シクロへキサンカルボン酸メチル（145mg, 0. 36mm ol)を用いて実施例 189と同様に行い白色の表題化合物（収量 98mg,収率 70. 1 %
)を得た。
Figure imgf000234_0001
MS (ESI+): 398 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.16—1.81 (8H， m)， 2.25-2.34 (2H， m)， 7.29 (1H， dd， J = 9.
6
4， 2.1 Hz), 7.51 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.88 (1H， d， J = 2.1 Hz), 11.26 (1H， s)， 12.52 (1H， s)。
元素分析値： C H N O CIとして
21 20 3 3
計算値： C， 63.40; H， 5.07; N, 10.56。
実測値： C， 63.16; H， 5.03; N, 10.37。
[0867] 実施例 193
N— [3—ブロモー 5—（ヒドロキシメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル] 4 tert ブチルベンズアミド
[0868] [化 254]
Figure imgf000234_0002
[0869] 参考例 40で得られた N— [3 ブロモー 5 （ブロモメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジン 2 ィル] 4 tert ブチル N—（4 tert ブチルベンゾィノレ）ベンズアミ ド（1. 00g, 1. 57mmol)及び酢酸カリウム（1. 57g, 15. 7mmol)を 25%クロ口ホル ム/エタノール混合溶媒 (20ml)に入れ、還流下 60分攪拌した。冷却後溶媒を減圧 溜去し、得られた粗製物を塩化メチレン（200ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を 減圧溜去して黄色の粗製固体を得た。この粗製物をメタノール（20ml)に溶力もてナ 卜リウムメ卜キシド、（28%メタノーノレ溶 ί夜， 1. 51g, 7. 84mmol)をカロえて室温で 60分 攪拌した。その後反応溶液に水（50ml)を加え、析出した黄白色の固体をろ取し、水 、ァセトニトリル及びジェチルエーテルで洗浄して乾燥後黄白色の表題化合物（収量 506mg,収率 80%)を得た。
MS (ESI+): 402 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 5.23 (2H， d， J = 5.5 Hz), 5.71 (1H， t， J = 5.5
Hz), 7.08 (1H， dd， J = 7.0, 0.8 Hz), 7.33 (1H， dd， J = 8.9, 7.0 Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.9, 0.8 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.95 (2H， d， J = 8.5 Hz), 10.33 (1H， s)。 元素分析ィ直： C H BrN O · 0.3Η Οとして
19 20 3 2 2
計算値： C， 55.97; H， 5.09; N, 10.31。
実測値： C， 55.95; H， 5.08; N, 10.39。
[0870] 実施例 194
4-tert-ブチル N— [ 5 （ヒドロキシメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィ ノレ]ベンズアミド
[0871] [化 255]
Figure imgf000235_0001
[0872] 実施例 193で得られた N [3 ブロモー 5 （ヒドロキシメチル）イミダゾ [1 , 2 a] ピリジンー2 ィル ]—4— tert ブチルベンズアミド（200mg, 0. 49mmol)をテトラ ヒドロフラン（15ml)中に懸濁し、超音波洗浄機にて細力べ粉砕した。その後この懸濁 液を— 78°Cに冷却し、 n ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液， 1. 37ml, 2. 19m mol)を加えた後 30分間攪拌すると懸濁液は橙色の溶液となった。その後反応溶液 にメタノール（lml)を加え、水（40ml)に注いだ。塩化メチレン（50ml)で 3回抽出し た後有機層を合わせ、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液（10ml)及び飽和食塩水で順 に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を減圧溜去して黄色の粗製固 体を得た。この粗製物をトルエン/ジェチルエーテル（1/2)混合溶媒（12ml)で洗 浄して白色固体の表題化合物（収量 147mg,収率 93. 6%)を得た。
融点 229— 230°C (ァセトュトリル）
MS (ESI+): 324 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (9H， s)， 4.77 (2H， d， J = 5.5 Hz), 5.73 (1H， t， J = 5.5 Hz), 6.93 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 8.9, 8.0 Hz), 7.43 (1H， d， J = 8.9 H z)， 7.54 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8. 20 (1H， s)， 11.15 (1H， s)。
[0873] 実施例 195
4 tert ブチノレーN—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズァ ミド、
[0874] [化 256]
Figure imgf000236_0001
[0875] 6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン一 2 ァミン（3· 37g, 20. Ommol)、 4 t ert ブチルベンゾイルクロリド（4. OOg, 20. 3mmol)、 N, N ジメチルァセトアミド (50mL)の混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体 をろ取し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（5· 88g, 89%) を淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.36 (9H， s)， 6.99 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.43 (1H， d， J = 9.2 Hz
)， 7.48-7.53 (2H， m)， 7.90—7.96 (2H， m)， 8.62 (1H， s)， 9.80 (1H， s)。
LC-MS 329(M+H), 351(M+Na).
[0876] 実施例 196
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0877] [化 257]
Figure imgf000236_0002
4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（86mg, 0. 26mmol)、 1H イミダゾーノレ（340mg, 5. Ommol)、炭酸力リウ ム（690mg, 5. Ommol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの混合物を 120°Cで 5時間加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、次いでィ ソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（55mg, 59%)を淡黄色結晶として得た
〇
:H NMR (CDCl ) δ： 1.37 (9Η， s)， 7.20 (1Η， d， J = 9.6 Hz), 7.54 (2H， d， J = 8.3 Hz)
， 7.66 (1H， s)， 7.76 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.26 (1H， s)， 8.64 (1H， s)， 9.11 (1H， s).
LC-MS 361(M+H), 383(M+Na).
[0879] 実施例 197
4-tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾーノレ 1—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダ ジン 2—ィノレ]ベンズアミド
[0880] [化 258]
Figure imgf000237_0001
[0881] 実施例 196と同様にして、 4— tert ブチノレー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピ リダジン— 2 ィル)ベンズアミドから収率 61 %で表題化合物を合成した。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 6.55 (1H， dd， J = 2.6, 1.7 Hz), 7.49-7.55 (2H， m
)， 7.65 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.79 (1H， d， J = 1.1 Hz), 7.85—7.95 (3H， m)， 8.50 (1H， d , J = 2.1 Hz), 8.58 (1H， s)， 9.28 (1H， s)。
LC-MS 361(M+H), 383(M+Na).
[0882] 実施例 198
4— tert ブチル N— [6— (1H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 1—ィノレ）イミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0883] [化 259]
N N [0884] 実施例 196と同様にして、 4 tert ブチノレー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピ リダジン— 2 ィル)ベンズアミドから収率 39%で表題化合物を合成した。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.49-7.57 (2H， m)， 7.66-7.79 (2H， m)， 7.87-7.9
7 (2H， m)， 8.16 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 9.13 (1H， s)， 9.40 (1H， s)。
LC-MS 362(M+H), 384(M+Na).
[0885] 実施例 199
4— tert ブチル N— [6 （2—メチル 1 H イミダゾール 1 ィノレ）イミダゾ [ 1 ， 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[0886] [化 260]
Figure imgf000238_0001
[0887] 実施例 196と同様にして、 4— tert ブチノレ一 N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピ リダジン— 2 ィル)ベンズアミドから収率 25%で表題化合物を合成した。
LC-MS 375(M+H).
[0888] 実施例 200
4 tert ブチルー N— (6 フエ二ルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィノレ）ベン ズアミド
[0889] [化 261]
Figure imgf000238_0002
4— tert ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（71mg, 0. 22mmol)、ジヒドロキシフエニルボラン（40mg, 0. 33mmol)、炭 酸カリウム（30mg, 0. 22mmol) , PS— PPh— Pd (50mg、 0. 005mmol of Pd)
3
、 1 , 2 ジメトキシェタン（lOmL)、エタノール（5mL)、水（5mUの混合物を 100°C で 14時間攪拌した。樹脂試薬をろ過で除き、ろ液を濃縮して残留物を分取 HPLCで 精製して表題化合物 (22mg, 27%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 7.44-7.59 (6H， m)， 7.68 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.8
8-8.00 (4H， m)， 8.67 (1H， s)， 9.28 (1H， s)。
LC-MS 371(M+H), 393(M+Na).
[0891] 実施例 201
4-tert-ブチル N—イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィルベンズアミド
[0892] [化 262]
Figure imgf000239_0001
[0893] 4 tert ブチルー N—(6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（50mg, 0. 152mmol)、ノ ラジウム炭素（20mg)、エタノーノレ（5mL)、テトラヒ ドロフラン（5mL)の混合物を大気圧の水素雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。不 溶物をろ過で除き、ろ液を濃縮して残留物を分取 HPLCで精製して表題化合物（22 mg, 27%)を黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 6.99 (1H， dd， J = 9.1, 4.6 Hz), 7.47-7.60 (3H， m
)， 7.86-7.95 (2H， m)， 8.30 (1H， dd， J = 4.6, 1.6 Hz), 8.64 (1H， s)， 9.27 (1H， s)。 LC-MS 295(M+H), 317(M+Na).
[0894] 実施例 202
4 tert ブチルーN—（6 ピリジンー3 ィルイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2— ィノレ）ベンズアミド
[0895] [化 263]
Figure imgf000239_0002
[0896] 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（330mg, 1. Ommol)、ピリジン一 3 イノレポロン酸（190mg, 1. 5mmol)、 1 規定炭酸カリウム水溶液（lmL, 1. Ommol) , PS— PPh— Pd (100mg、 0. Olmm
3
ol of Pd)、 1 , 2—ジメトキシェタン（2mUの混合物を封管中、マイクロウエーブ反 応装置を用い 160°Cで 20分間攪拌した。樹脂試薬をろ過で除き、ろ液を酢酸ェチル で希釈、水で洗浄後、濃縮して残留物を分取 HPLCで精製して表題化合物（55mg , 17%)を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.37 (9H， s)， 7.41-7.59 (4H， m)， 7.75 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.9
2 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.29-8.37 (1H， m)， 8.70 (1H， s)， 8.74 (1H， dd， J = 4.7, 1.5 H z)， 9.03-9.12 (1H， m)， 9.18 (1H， d， J = 1.7 Hz)。
LC-MS 372(M+H), 394(M+Na).
[0897] 実施例 203
4 tert ブチノレー N—（6 メチノレイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズ アミド
[0898] [化 264]
Figure imgf000240_0001
[0899] 4— tert ブチルー N—(6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. Immol)、メチルポロン酸（30mg, 1. Ommol)、炭酸カリウム（27 mg, 0. 2mmol) , PS— PPh— Pd (50mg、 0. 005mmol of Pd)、 1 , 4 ジォキ
3
サン (3mUの混合物を 100°Cで 12時間攪拌した。樹脂試薬をろ過で除き、ろ液を 酢酸ェチルで希釈、水で洗浄後、濃縮して残留物を分取 HPLCで精製して表題化 合物（5. Omg, 16%)を淡黄色油状物として得た。
LC-MS 309(M+H), 331(M+Na).
[0900] 実施例 204
4 -tert-ブチル N—{ 6—[3 （トリフルォロメチル）フエニル]イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン 2—ィル }ベンズァミド トリフルォロ酢酸塩
[0901] [化 265]
Figure imgf000241_0001
[0902] 4— tert ブチルー N—(6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（25mg, 0. 076mmol)、 [3 （トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ]ボロン酸（57mg, 0. 3mmol)、炭酸カリウム（138mg, 1. Ommol)、 PS— PPh — Pd (50mg、 0. 005
3
mmol of Pd)、 1 , 2—ジメトキシェタン（2mL)、エタノール（lmL)、水（lmL)の 混合物を 100°Cで 14時間攪拌した。樹脂試薬をろ過で除き、ろ液を濃縮して残留物 を分取 HPLCで精製して表題化合物（7. Omg, 17%)を得た。
LC-MS 439(M+H), 461(M+Na).
[0903] 実施例 204と同様の方法に従い、実施例 205〜213の化合物を合成した。
[0904] 実施例 205
4— { 2— [ (4— tert -ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン— 6—ィ ノレ }安息香酸メチル トリフルォロ酢酸塩
[0905] [化 266]
Figure imgf000241_0002
[0906] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと [4 （メトキシカルボニル）フエニル]ボロン 酸の反応により、収率 11 %で表題化合物を合成した。
LC-MS 429(M+H), 451(M+Na).
[0907] 実施例 206
4— { 2— [ (4 tert -ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィ ノレ }安息香酸ェチル トリフルォロ酢酸塩 [0908] [化 267]
Figure imgf000242_0001
[0909] 実施例 205の反応における副生成物（溶媒のエタノールによるエステル交換反応 の結果）として表題化合物を収率 6%で得た。
LC-MS 443(M+H), 465(M+Na).
[0910] 実施例 207
N— { 6— [3— (ァセチルァミノ）フエニル]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン— 2—ィル } - 4 tert ブチルベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
[0911] [化 268]
Figure imgf000242_0002
[0912] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと [3 （ァセチルァミノ）フエニル]ボロン酸の 反応により、収率 24%で表題化合物を合成した。
LC-MS 428(M+H).
[0913] 実施例 208
4 tert ブチルー N—{ 6—[3 （トリフルォロメトキシ）フエニル]イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン 2—ィル }ベンズァミド トリフルォロ酢酸塩
[0914] [化 269]
Figure imgf000242_0003
[0915] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと [3
Figure imgf000243_0001
酸の反応により、収率 2. 3%で表題化合物を合成した。
LC-MS 455(M+H), 477(M+Na).
[0916] 実施例 209
4 tert ブチルー N—{ 6—[4—(ジメチルァミノ）フエニル]イミダゾ [1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィル }ベンズァミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0917] [化 270]
Figure imgf000243_0002
[0918] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと [4 （ジメチルァミノ）フエニル]ボロン酸の 反応により、収率 2. 5%で表題化合物を合成した。
LC-MS 414(M+H), 436(M+Na).
[0919] 実施例 210
4 tert ブチル N— [6—（4ーメトキシフエニル）イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル]ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
[0920] [化 271]
Figure imgf000243_0003
[0921] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6—クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと（4ーメトキシフエニル）ボロン酸の反応により 、収率 25%で表題化合物を合成した。 H-NMR (CDCl ) δ： 1.37 (9H， s)， 3.91 (3H， s)， 7.05-7.10 (2H， m)， 7.57 (2H， d， J =
8.7 Hz), 7.78 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.94-7.99 (2H， m)， 8.06 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.1 1 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.75 (1H， s)， 11.87 (1H， s)。
LC-MS 401(M+H).
[0922] 実施例 211
4 tert ブチル N— [6—（4 シァノフエニル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
[0923] [化 272]
Figure imgf000244_0001
[0924] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと（4 シァノフエニル）ボロン酸の反応により、 収率 10 %で表題化合物を合成した。
LC-MS 396 (M+H), 418(M+Na).
[0925] 実施例 212
4 tert ブチル N { 6— [4 （メチルスルホニノレ）フエニル]イミダゾ [ 1 , 2 b] ピリダジン 2—ィル }ベンズァミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0926] [化 273]
Figure imgf000244_0002
[0927] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N （6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと [4 （メチルスルホニル）フエニル]ボロン酸 の反応により、収率 22%で表題化合物を合成した。
LC-MS 449(M+H), 471(M+Na). [0928] 実施例 213
4— tert ブチルー N— (6 ピリミジンー5 ィルイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2— ィル）ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0929] [化 274]
Figure imgf000245_0001
[0930] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン— 2 ィル）ベンズアミドと（ピリミジン— 5 ィル）ボロン酸の反応により 、収率 3. 5%で表題化合物を合成した。
LC-MS 373(M+H), 395(M+Na).
[0931] 実施例 214
4 tert ブチル Ν—[6—(1Η—ピロ一ノレ 2 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジ ン 2—ィル]ベンズアミド ギ酸塩
[0932] [化 275]
Figure imgf000245_0002
[0933] 実施例 204と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N （6 クロロイミダゾ [1 , 2 一 b]ピリダジン一 2—ィル）ベンズアミドと [ 1一（tert ブトキシカルボニル）一 1 H— ピロ一ルー 2—ィル]ボロン酸の反応を行った。反応混合物を分取 HPLC (グラジェ ントサイクル: B)で精製して、収率 3. 4%で表題化合物を合成した。
LC-MS 360 (M+H), 382 (M+Na).
[0934] 実施例 215
4 tert ブチル N— [6—（3 フリル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ベ ンズアミド ギ酸塩 [0935] [化 276]
Figure imgf000246_0001
[0936] 実施例 214と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジンー2 ィル）ベンズアミドと 3 フリルボロン酸の反応により、収率 2. 5 %で表題化合物を合成した。
LC-MS 361 (M+H), 383 (M+Na).
[0937] 実施例 216
N- [6 - (l , 3 ベンゾジォキソールー 5 ィル）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2— ィル] 4 tert ブチルベンズアミド ギ酸塩
[0938] [化 277]
Figure imgf000246_0002
[0939] 実施例 214と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと（ 1 , 3 ベンゾジォキソール 5 ィル）ポロ ン酸の反応により、収率 4. 3%で表題化合物を合成した。
LC-MS 415 (M+H).
[0940] 実施例 217
4— tert ブチルー N— (6—モルホリンー4ーィルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベンズアミド 2ギ酸塩
[0941] [化 278]
0 N-^ ^N o [0942] 4 tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. lOmmol)、モルホリン（0· 2mL)、 Ν, N ジメチルホルムアミド（3 mL)の混合物を封管中、マイクロウエーブ反応装置を用い 180°Cで 20分間攪拌した 。反応混合物を分取 HPLCで精製して表題化合物（10. lmg、収率 21 %)を黄色油 状物として得た。
LC-MS 380(M+H), 402(M+Na).
[0943] 実施例 218
4— tert ブチルー N—{ 6—[メチル（ピリジンー2 ィルメチル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 イノレ }ベンズアミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0944] [化 279]
Figure imgf000247_0001
[0945] 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. lOmmol)、メチル（ピリジン一 2 ィルメチノレ）ァミン（41mg)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの混合物を封管中、マイクロウェーブ反応装置を用 い 220°Cで 10分間攪拌した。反応混合物を分取 HPLCで精製して表題化合物（7. 7mg,収率 10%)を黄色油状物として得た。
LC-MS 415(M+H).
[0946] 実施例 219
4-tert-ブチル N— { 6 [メチル（ 2 ピリジン 2 ィルェチル）アミノ]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル }ベンズァミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0947] [化 280]
Figure imgf000247_0002
[0948] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドとメチノレ（ 2—ピリジン 2—ィルェチル）ァミン から収率 10%で表題化合物を合成した。
LC-MS 429(M+H), 451(M+Na).
[0949] 実施例 220
4 t ert ブチルー N— [ 6—（ 2 ピリジン 2 ィルピロリジン 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル]ベンズアミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0950] [化 281]
Figure imgf000248_0001
[0951] 実施例 218と同様の方法に従い、 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン— 2—ィル）ベンズアミドと 2— (ピロリジン— 2—ィル）ピリジンから収率 13 %で表題化合物を合成した。
LC-MS 441(M+H), 463(M+Na).
[0952] 実施例 221
4 t ert ブチルー N— [ 6—（ 2 ピリジン 3 ィルピロリジン 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル]ベンズアミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0953] [化 282]
Figure imgf000248_0002
[0954] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 3 (ピロリジン— 2 ィル）ピリジンから収率 1. 4%で表題化合物を合成した。
LC-MS 441(M+H), 463(M+Na). [0955] 実施例 222
4 t ert ブチルー N— [ 6—（ 2 ピリジン 4ーィルピロリジン 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン一 2 ィル]ベンズアミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0956] [化 283]
Figure imgf000249_0001
[0957] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4 (ピロリジン— 2 ィル）ピリジンから収率 0. 6%で表題化合物を合成した。
LC-MS 441(M+H), 463(M+Na).
[0958] 実施例 223
4— tert ブチルー N—{ 6—[2 （ピリジンー3—ィルメチノレ）ピロリジン 1 ィル] イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0959] [化 284]
Figure imgf000249_0002
[0960] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N （6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 3 (ピロリジン一 2
ら収率 5. 8%で表題化合物を合成した。
LC-MS 455(M+H), 477(M+Na).
[0961] 実施例 224
4 tert ブチル N— { 6— [4 （ピリジン 2 ィルメチノレ）ピぺラジン 1 ィノレ] イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 4トリフルォロ酢酸塩
[0962] [化 285]
Figure imgf000250_0001
[0963] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドと 1 （ピリジン 2—ィルメチル）ピぺラジンか ら収率 14%で表題化合物を合成した。
LC-MS 470(M+H), 492(M+Na).
[0964] 実施例 225
4 tert ブチル N— { 6— [4 （ピリジン 3—ィルメチノレ）ピぺラジン 1 ィル] イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 4トリフルォロ酢酸塩
[0965] [化 286]
Figure imgf000250_0002
[0966] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 1 （ピリジン 3 ィルメチル）ピぺラジンか ら収率 24%で表題化合物を合成した。
'HNMR (CDCl ) δ： 1.36 (9H， s)， 3.20—3.27 (4H， m)， 3.85—3.95 (4H， m)， 4.32 (2H， s)， 7.14 (1H， d， J = 10.0 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.88 (1H， dd， J = 7.9, 5.3 Hz )， 7.99 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.47 (1H， s)， 8.49 (1H， s)， 8.81 (1H， dd， J = 5.6, 1.2 Hz), 9.11 (1H， d， J = 1.7 Hz), 12.00 (1H， s)。
LC-MS 470(M+H), 492(M+Na).
[0967] 実施例 226
4 tert ブチル N— { 6— [4 （ピリジン 4 ィルメチノレ）ピぺラジン 1 ィル] イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 4トリフルォロ酢酸塩
[0968] [化 287]
Figure imgf000251_0001
[0969] 実施例 218と同様の方法に従レ、、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 1 （ピリジン 4 ィルメチル）ピぺラジンか ら収率 17%で表題化合物を合成した。
LC-MS 470(M+H), 492(M+Na).
[0970] 実施例 227
実施例 218と同様の方法に従い、 4 tertーブチルー N— { 6— [4 （ピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 1 ィル]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—イノレ }ベンズ アミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0971] [化 288]
Figure imgf000251_0002
[0972] 実施例 218と同様の方法に従い、 4— tert ブチルー N—(6 クロロイミダゾ [1， 2 -b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4 （ピリジン 2 ィルメチル）ピぺリジンか ら収率 7. 2%で表題化合物を合成した。
LC-MS 469(M+H), 491(M+Na).
[0973] 実施例 228
4 tert ブチルー N— { 6— [4 （ピリジン 3—ィルメチル）ピペリジン 1 ィル] イミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0974] [化 289]
Figure imgf000251_0003
[0975] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4 - (ピリジン一 3 ィルメチル）ピぺリジンか ら収率 5. 2%で表題化合物を合成した。 LC-MS 469(M+H), 491(M+Na).
[0976] 実施例 229
4 tert ブチル N— { 6— [4 （ピリジン 4 ィルメチノレ）ピペリジン 1 ィル] イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ベンズァミド 3トリフルォロ酢酸塩
[0977] [化 290]
Figure imgf000252_0001
[0978] 実施例 218と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4 - (ピリジン一 4 ィルメチル）ピぺリジンか ら収率 3. 5%で表題化合物を合成した。 LC-MS 469(M+H), 491(M+Na).
[0979] 実施例 230
4 tert ブチルー N— { 6— [4 （フエニルスルホニノレ）ピぺリジン 1 ィル]イミダ ゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル }ベンズァミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0980] [化 291]
Figure imgf000252_0002
[0981] 実施例 218と同様の方法に従い、 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4 （フエニルスルホニル）ピペリジンから収 率 2. 0%で表題化合物を合成した。
LC-MS 518(M+H).
[0982] 実施例 231 4 tert ブチルー N— (6 チオモルホリン— 4ーィルイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ィノレ）ベンズアミド
[0983] [化 292]
Figure imgf000253_0001
[0984] 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（165mg, 0. 5mmol)、チォモノレホリン（3 lmg, 0. 3mmol)、 1 , 3 ジメチノレ 2—イミダゾリジノン（2mL)の混合物をマイクロウエーブ反応装置を用い、 220°Cで 10分間加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ ル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =
1： 9〜4 : 1、容積比）で精製して表題化合物（90mg,収率 46%)を得た。淡黄色結 曰
曰曰 o
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.35 (9H， s)， 2.69—2.76 (4H， m)， 3.85—3.91 (4H， m)， 6.65 (1H，
3
d， J = 10.0 Hz), 7.20 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.48 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.89 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.32 (1H， s)， 9.63 (1H， s)。
[0985] 実施例 232
4 tert ブチル N （6 ピロリジン 1 ィルイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 —ィル）ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0986] [化 293]
Figure imgf000253_0002
4— tert ブチルー Ν— (6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. Immol)、ピロリジン（10. 5mg, 0. 15mmol)、炭酸カリウム（28. Omg, 0. 2mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの混合物をマイクロウエーブ 反応装置を用い、 220°Cで 500秒間加熱攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分 取 HPLCで精製して表題化合物（11. 7mg,収率 20%)を得た。淡黄色結晶。
LC-MS 364(M+H).
[0988] 実施例 233
4 tert ブチルー N—[6—(3 ヒドロキシピロリジンー1 ィル）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0989] [化 294]
Figure imgf000254_0001
[0990] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 3 ヒドロキシピロリジン力も収率 15 %で表 題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 380(M+H).
[0991] 実施例 234
4 tert ブチル—N— [6 （ピロリジン 3 ィルォキシ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダ ジン— 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0992] [化 295]
Figure imgf000254_0002
[0993] 実施例 233の反応の副生成物として、収率 10%で表題化合物を合成した。淡黄色
'口曰曰
LC-MS 380(M+H).
[0994] 実施例 235
4 tert ブチル N [6—（4ーヒドロキシピペリジン 1 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2 b ]ピリダジン— 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩 [0995] [化 296]
Figure imgf000255_0001
[0996] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 4—ヒドロキシピペリジン力、ら収率 8 · 7 %で 表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 394(M+H).
[0997] 実施例 236
4 tert ブチルー N—[6 （ピペリジンー4 ィルォキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン— 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[0998] [化 297]
Figure imgf000255_0002
[0999] 実施例 235の反応の副生成物として、収率 6. 4%で表題化合物を合成した。淡黄 色結晶。
LC-MS 394(M+H).
[1000] 実施例 237
4 tert ブチル N— [ 6—（ 3 ヒドロキシピペリジン 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b ]ピリダジン— 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1001] [化 298]
Figure imgf000255_0003
[1002] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 — b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 3 ヒドロキシピペリジン力、ら収率 9 · 5 %で 表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 394(M+H).
[1003] 実施例 238
4 tert ブチルー N—[6 （ピペリジン 3 ィルォキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダ ジン— 2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1004] [化 299]
Figure imgf000256_0001
[1005] 実施例 237の反応の副生成物として、収率 5. 8%で表題化合物を合成した。淡黄 色結晶。
LC-MS 394(M+H).
[1006] 実施例 239
4 tert ブチルー N— { 6— [ (2S)— 2
Figure imgf000256_0002
ィル]イミ ダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル }ベンズァミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1007] [化 300]
Figure imgf000256_0003
[1008] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b ]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドと（ 2 S )— 2
Figure imgf000256_0004
収率 2. 0%で表題化合物を合成した。淡黄色結晶
LC-MS 408(M+H). [1009] 実施例 240
4 tert ブチル N— [6— (1 , 3 ジヒドロ一 2H イソインドール一 2 ィノレ）イミ ダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル]ベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1010] [化 301]
Figure imgf000257_0001
[1011] 実施例 232と同様の方法に従い、 4— tert ブチルー N— (
— b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミドと 1 , 3 ジヒドロー 2H
率 2. 7%で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 412(M+H).
[1012] 実施例 241
1 { 2— [ (4 tert ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [1 , 2
ル}ピペリジンー4 カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1013] [化 302]
Figure imgf000257_0002
[1014] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジンー2 ィル）ベンズアミドとピペリジンー4 カルボキサミド力、ら収率 5. 7%で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 421(M+H).
[1015] 実施例 242
1— { 2— [ (4— tert -ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジン 6 ィ ル}ピペリジンー3 カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1016] [化 303]
Figure imgf000258_0001
[1017] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジンー2 ィル）ベンズアミドとピペリジンー3 カルボキサミド力、ら収率 4· 9%で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 421(M+H).
[1018] 実施例 243
N— { 6— [3 （ァセチルァミノ）ピロリジン 1 ィル]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン 2 ィル }ー4— tert ブチルベンズアミド 2トリフノレオ口酢酸塩
[1019] [化 304]
Figure imgf000258_0002
[1020] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドと 3—（ァセチルァミノ）ピロリジンから収率 11 %で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 421(M+H).
[1021] 実施例 244
4 tert ブチル N— { 6— [2—（2 ヒドロキシェチノレ）ピぺリジン 1 ィル]イミ ダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル }ベンズァミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1022] [化 305]
Figure imgf000258_0003
[1023] 実施例 232と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドと 2—（2—ヒドロキシェチル）ピペリジンから収 率 26%で表題化合物を合成した。淡黄色結晶。
LC-MS 422(M+H).
[1024] 実施例 245
1— { 2— [ (4 tert -ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィ ル}ピペリジン 3 力ルボン酸 2トリフルォロ酢酸塩
[1025] [化 306]
Figure imgf000259_0001
[1026] 4— tert ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. lmmol)、ピペリジン— 3 カルボン酸ェチル（23· Omg, 0. 15m mol)、炭酸カリウム（28· Omg, 0. 2mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの 混合物をマイクロウエーブ反応装置を用い、 220°Cで 500秒間加熱攪拌した。反応 混合物をろ過し、ろ液を分取 HPLCで精製して表題化合物（6. 9mg,収率 11 %)を 得た。淡黄色結晶。
LC-MS 422(M+H).
[1027] 実施例 246
4— tert ブチル N— [6— (5—フルォロ一 1H—インドール一 1—ィノレ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド トリフルォロ酢酸塩
[1028] [化 307]
Figure imgf000259_0002
[1029] 4— tert ブチルー N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. lmmol)、 5 フノレオ口インドリン（20· 5mg, 0. 15mmol)、炭酸 カリウム（28· Omg, 0. 2mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの混合物をマ イク口ウェーブ反応装置を用い、 220°Cで 500秒間加熱攪拌した。反応混合物をろ 過し、ろ液を分取 HPLCで精製して表題化合物（2. 8mg,収率 5. 2%)を得た。淡 黄色結晶。
LC-MS 428(M+H).
[1030] 実施例 247
[3— ( { 2— [ (4 tert -ブチルベンゾィル）ァミノ]イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン― 6 ーィル }ォキシ）フヱノキシ]酢酸 トリフルォロ酢酸塩
[1031] [化 308]
Figure imgf000260_0001
[1032] 4— tert ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（33mg, 0. lmmol)、 （3 ヒドロキシフエノキシ）酢酸ェチル（29· Omg, 0. 15 mmol)、炭酸カリウム（28· Omg, 0. 2mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mU の混合物をマイクロウエーブ反応装置を用い、 220°Cで 500秒間加熱攪拌した。反 応混合物をろ過し、ろ液を分取 HPLCで精製して表題化合物（12. 8mg,収率 22% )を得た。淡黄色結晶。
LC-MS 46KM+H).
[1033] 実施例 248〜271
実施例 247と同様の方法に従い、 4 tert ブチルー N—（6 クロロイミダゾ [1 , 2 —b]ピリダジン 2—ィル）ベンズアミドと各種フエノール、ァミン、メルカプタンとの反 応を行い、 目的生成物を純度 80%以上 (LC/MS)で得た。実施例 248〜271で得 られた化合物の構造式およびマススペクトルのデータを表 3〜表 6に示す
[1034] [表 3] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000261_0001
] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000262_0001
] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000263_0002
] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000264_0001
[1038] 実施例 272
4— tert ブチルー N—[6—（4— tert ブチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]ベンズアミド
[1039] [化 309]
Figure imgf000265_0001
[1040] 4— tert ブチルー N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ベンズ アミド（164mg)、 4— tert ブチルイミダゾール（124mg, 1. Ommol)、炭酸カリウム (138mg, 1. Ommol)、N, N ジメチルホルムアミド（5mUの混合物を、マイクロウ エーブ反応装置を用い、 180°Cで 500秒間加熱攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、へキサン 酢酸ェチル（体積比 4 : 1から 0： 1までグラジェント）で展開して目的物（70mg、収率 34%)を無色結晶として 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ 1.36 (18H， s)， 7.17 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.35 (1H， d， J = 1.1 Hz
)， 7.53 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.68 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.91 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.15 (
1H， s)， 8.62 (1H， s)， 9.23 (1H， s)。
[1041] 実施例 273〜278
実施例 195と同様の方法に従い、 6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 アミ ンと各種酸クロライドの反応により、実施例 273〜278の化合物を合成した。合成した 化合物を表 7に示した。
[1042] [表 7]
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000266_0001
[1043] 実施例 279
N— (6—クロロイミダゾ [1， 2— b]ピリダジンー2—ィル）ー4 [(ジメチルア ホニル]ベンズアミド
[1044] [化 310]
Figure imgf000266_0002
[1045] 6 クロロイミダゾ [1, 2 b]ピリダジン一 2 ァミン（168mg, 1.0mmol)、4— [( ジメチルァミノ）スルホニル]安息香酸（230mg, 1. Ommol)、シアノリン酸ジェチル（ 180mg, 1. lmmol)、トリエチノレアミン（l lOmg, 1. lmmol)、 N, N ジメチノレホノレ ムアミド（3mL)の混合物を室温で 3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、へキサン 酢酸ェチル（体積比 4 : 1から 0 : 1までグラジェント）で展開して目的物（21mg、収率 5. 5%)を淡黄色結晶として得た
H-NMR (DMSO-d ) δ 2.66 (6H， s)， 7.40 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.90 (2H， d， J = 8.5
Hz), 8.15 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.30 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.52 (1H， s)， 11.77 (1H， s)。
[1046] 実施例 280
(4- { [ (6 -クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン 2 ィル）ァミノ]カルボ二ル}ベンジ ノレ）ホスホン酸ジェチノレ
[1047] [化 311]
Figure imgf000267_0001
[1048] 実施例 279と同様の方法に従い、 6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 アミ ンと 4 [ (ジェチルホスホノエチル)メチル]安息香酸から表題化合物を収率 12%で 合成した。
LC-MS 423(M+H).
[1049] 実施例 281
2, 5 ジメチルー N— { 6— [ (1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2 ィノレ）チォ]イミダ ゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル }ー3—フルアミド
[1050] [化 312]
Figure imgf000267_0002
[1051] N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ー2, 5 ジメチルー 3 フ ノレアミド（29mg, 0. lmmol)、 2 メノレカプト 1ーメチノレイミダゾーノレ（23mg, 0. 2 mmol)、炭酸カリウム（27mg, 0. 2mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（2mUの 混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、 180°Cで 500秒間加熱攪拌した。反応 混合物をろ過し、ろ液を分取 HPLCで精製して表題化合物（23. 3mg,収率 63%) を得た。
LC-MS 369(M+H).
[1052] 実施例 282〜313
実施例 281と同様の方法に従い、実施例 282— 313で得られた化合物と各種フエ ノール、ァミン、メルカプタンとの反応を行い、 目的生成物を純度 80%以上（LC/M
S)で得た。実施例 282〜313で得られた化合物の構造式およびマススペクトルのデ 一タを表 8〜表 11に示す。
[1053] [表 8]
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000269_0001
] 実施例番 ^ 化学構造式 MS (m/2)
Figure imgf000270_0001
10]
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000271_0001
1] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000272_0001
[1057] 実施例 314
N- (6 ョードイミダゾ [1， 2— b]ピリダジンー2 ィル）ー4 プロピルべンズアミド [1058] [化 313]
Figure imgf000273_0001
[1059] 6—ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ァミン（520mg, 2. 0mmol)、 4ープ 口ピルべンゾイルクロリド（390mg, 2. 2mmol)、N, N—ジメチルァセトアミド（2. 5m L)の混合物を室温で 1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出する固体をろ取 し、水、ついでイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物（0. 72g,収率 89%)を 淡黄色結晶として得た。
:H-NMR (400 MHz, CDCl ) δ 0.96 (3Η， t, J = 7.3 Hz), 1.63—1.73 (2H， m)， 2.66 (2
H， t， J = 7.7 Hz), 7.17-7.32 (4H， m)， 7.87 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.63 (1H， s)， 9.38 (1 H， s)0
[1060] 実施例 314と同様の方法で、実施例 315〜317の化合物を合成した。
実施例 315
3—トリフルォロメチルー N— (6—ョードイミダゾ [1 , 2—b]ピリダジンー2—ィル）ベン ズアミド
[1061] [化 314]
Figure imgf000273_0002
[1062] 収率 91 %
'H-NMR (CDCl ) δ 7.12 (1H， d, J = 9.3 Hz), 7.24-7.31 (1H， m)， 7.62 (1H， t, J = 7.
8 Hz), 7.82 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.16 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.24 (1H， s)， 8.66 (1H， s)， 10.05 (1H， s)。
[1063] 実施例 316
N- (6—ョードイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル）ニコチンアミド
[1064] [化 315]
Figure imgf000274_0001
[1065] 収率 78 %
'H-NMR (DMSO-d ) δ 7.49—7.60 (2H， m)， 7.80 (1Η， d， J = 9.3 Hz), 8.40 (1H， d， J
= 8.1 Hz), 8.49 (1H， s)， 8.76 (1H， d， J = 3.7 Hz), 9.20 (1H， d， J = 1.7 Hz)。
[1066] 実施例 31 7
2 クロロー N— (6 ョードイミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジン 2 ィル）ベンズアミド [1067] [化 316]
Figure imgf000274_0002
[1068] 収率 87 %
'H-NMR (CDCl ) δ 7.18 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.29 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.36—7.48 (
3H， m)， 7.83 (1H， d， J = 7.8 Hz), 8.62 (1H， s)， 9.61 (1H， s)。
[1069] 実施例 318
N - (6 モルホリンー4ーィルイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル）ー4 プロピ ルベンズアミド 2トリフルォロ酢酸塩
[1070] [化 317]
Figure imgf000274_0003
[1071] N- (6 ョードイミダゾ [ 1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル）ー4 プロピルべンズアミド
(24mg, 0. 06mmol)、モノレホリン（43mg, 0. 5mmol)、 1—メチノレ一 2 ピロリドン (0. 5mL)の混合物を、マイクロウエーブ反応装置を用い、 230°Cで 720秒間加熱攪 拌した。反応混合物を分取 HPLCで精製して表題化合物（23. 3mg,収率 33 %)を 得た。
LC-MS 366(M+H).
[1072] 実施例 319〜398
実施例 318と同様の方法に従!/、反応を行い、 目的生成物を純度 80%以上 (LC/
MS)で得た。実施例 319〜398で得られた化合物の構造式およびマススペクトルの データを表 12〜表 21に示す
[1073] [表 12]
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000276_0001
3]
Figure imgf000277_0001
3CF3COOH
Figure imgf000277_0002
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000278_0002
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000279_0001
2CF.COOH
実施例番" 5 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000280_0001
3CF3COOH
実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000281_0001
8] 実施例番号 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000282_0001
3F3COOH
368 415
HO N-N
人
3CF3COOH H
Figure imgf000282_0002
O CI 399
372 N-N 人
2CF3COOH
Figure imgf000282_0003
19]
Figure imgf000283_0001
s (m
Figure imgf000284_0001
Figure imgf000284_0002
將^ ^啡^d f
Figure imgf000285_0001
Figure imgf000285_0002
[1083] 実施例 399
N— (6— { 3 [ (シクロプロピルカルボニル）ァミノ]フエノキシ }イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2 ィル） 3 メチルチオフェン 2 カルボキサミド
[1084] [化 318]
Figure imgf000285_0003
[1085] N— [6— (3—アミノフエノキシ）イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2—ィル ]ー3—メチ ノレチォフェンー2—カルボキサミド（22mg, 0. 06mmol)、シクロプロパンカルボニル クロライド（95mg, 0. 09mmol)、N, N—ジメチルァセトアミド（0. 5mUの混合物を 室温で 14時間攪拌した。反応混合物を HPLCで精製して表題化合物（11. 8mg、 収率 45%)を得た。
LC-MS 434(M+H).
[1086] 実施列 403— 436
実施例 399と同様の方法に従い、各種アミン体と酸クロライドとの反応を行い、 目的 生成物を純度 80%以上 (LC/MS)で得た。実施例 403〜436で得られた化合物 の構造式およびマススペクトルのデータを表 22〜表 25に示す。
[1087] [表 22]
実施例番 化学構造式
Figure imgf000286_0001
[1088] [表 23] 実施例番 化学構造式 MS (m/Z)
Figure imgf000287_0001
4]
Figure imgf000288_0001
[1090] [表 25]
Figure imgf000289_0001
実施例 437
4-[l, 1 ジメチルー 3—（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1, 2, 4 ォキサジァゾー ノレ一 3—ィノレ）プロピル] N— [ 6— ( 1 H イミダゾール一 1—ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a ]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド [1092] [化 319]
Figure imgf000290_0001
[1093] 実施例 37と同様にして、実施例 45で合成した 4一（3 シァノー 1 , 1ージメチルプ 口ピル） N— [6— (1H—イミダゾール 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2— ィノレ]ベンズアミド（0. 20g, 0. 50mmol)を用レヽて、表題ィ匕合物（収量 64mg,収串 2 8%)を得た。
融点 283— 284°C
MS (ESI+): 458 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (6H， s)， 1.95—2.01 (2H， m)， 2.18—2.24 (2H， m)， 7.14-
6
7.15 (1H， m)， 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.5, 2.0 Hz), 7.62 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.69 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.18-8.19 (1H， m)， 8 .34 (1H， s)， 9.06 (1H， dd， J = 2.0, 1.0 Hz), 11.25 (1H， s)， 12.11 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
24 23 7 3
計算値： C， 63.01; H， 5.07; N, 21.43。
実測値： C， 62.98; H， 5.10; N, 21.64。
[1094] 実施例 438
4— (3—シァノー 1 , 1ージメチルプロピル） N— (6—メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィノレ）ベンズアミド
[1095] [化 320]
Figure imgf000290_0002
実施例 15と同様にして、参考例 3で合成した 4— (3—シァノ—1 , 1—ジメチルプロ ピル）安息香酸（1. 5g, 7. Ommol)と参考例 26で合成した 6 メチルイミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2 ァミン（1. Og, 3. Ommol)を用い、表題化合物（収量 0. 57g,収 率 24%)を得た。
融点 194— 195°C
MS (ESI+): 347 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 2.00 (2H， t， J = 8.0 Hz), 2.19 (2H， t， J = 8.0
Hz), 2.28 (3H， s)， 7.10 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.38 (1H， s)， 11.09 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
21 22 4
計算値： C， 72.81; H， 6.40; N, 16.17。
実測値： C， 72.78; H， 6.36; N, 16.26。
[1097] 実施例 439
4- [l , 1 ジメチルー 3 （1H—テトラゾールー 5—ィノレ）プロピル] N— (6—メチ ルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル）ベンズアミド
[1098] [化 321]
Figure imgf000291_0001
[1099] 実施例 36と同様にして、実施例 438で合成した 4— (3—シァノ 1 , 1—ジメチノレ プロピル）— N— (6 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 ィル）ベンズアミド（0· 2 Og, 0. 58mmol)を用いて、表題化合物（収量 56mg,収率 25%)を得た。
融点 245— 246。C
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.37 (6H， s)， 2.05—2.11 (2H， m)， 2.28 (3H， s)， 2.55—2.62 (
6
2H， m)， 7.10 (1H， dd， J = 9.1, 1.7 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.54 (2H， d, J = 8. 3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.38 (1H， s)， 11.09 (1H， s)， 15.91 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
21 23 7
計算値： C， 64.79; H， 5.95; N, 25.18。
実測値： C， 64.62; H， 5.95; N, 25.12。 [1100] 実施例 440
4- [l , 1 ジメチルー 3—（5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1 , 2, 4 ォキサジァゾー ルー 3 ィル）プロピル] N—（ 6 メチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル）ベ ンズアミド
[1101] [化 322]
Figure imgf000292_0001
[1102] 実施例 37と同様にして、実施例 438で合成した 4— (3—シァノ 1 , 1—ジメチノレ プロピル）— N— (6 メチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2 ィル）ベンズアミド（0· 1 7g, 0. 50mmol)を用いて、表題化合物（収量 35mg,収率 17%)を得た。
融点 267— 268°C
MS (ESI+): 406 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (6H， s)， 1.95—2.01 (2H， m)， 2.18—2.24 (2H， m)， 2.28 (
3H， s)， 7.10 (1H， dd， J = 9.2, 1.6 Hz), 7.36 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.38 (1H， s)， 11.08 (1H， s)， 12.11 (1H， br)。
元素分析値： C H N Oとして
計算値： C， 65.17; H， 5.72; N, 17.27。
実測値： C， 65.15; H， 5.57; N, 17.46。
[1103] 実施例 441
4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチルプロピル）一 N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミ ダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 ィル）ベンズアミド
[1104] [化 323]
Figure imgf000292_0002
[1105] 実施例 15と同様にして、参考例 3で合成した 4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチルプロ ピル）安息香酸（0. 46g, 2. Immol)と参考例 17で合成した 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 ァミン（0. 35g, 2. Ommol)を用い、表題化 合物（収量 0. 29g,収率 37%)を得た。
融点 227— 228。C
MS (ESI+): 375 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 1.97—2.04 (2H， m)， 2.16—2.21 (2H， m)， 3.53 (
6
2H， t， J = 9.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 7.06 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.31 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.01 (1H， s)， 8.06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 11.16 (1 H， s)0
元素分析値： C H N Oとして
22 22 4 2
計算値： C， 70.57; H， 5.92; N, 14.96。
実測値： C， 70.43; H， 5.89; N, 15.19。
[1106] 実施例 442
N- (l , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 ィル）ー4 [1 , 1 ジメチルー 3—（5—ォキソ 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3— ィノレ）プロピノレ]ベンズアミド
[1107] [化 324]
Figure imgf000293_0001
実施例 37と同様にして、実施例 441で合成した 4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチノレ プロピル）一 N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7 ィル )べンズアミド（0. 19g, 0. 50mmol)を用レヽて、表題ィ匕合物（収量 25mg,収串 12%
)を得た。
MS (ESI+): 434 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (6H， s)， 1.94-2.01 (2H， m)， 2.17-2.24 (2H， m)， 3.53 ( 2H， t， J = 9.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 7.06 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.31 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.01 (1H， s)， 8.07 (2H， d， J = 8.7 Hz), 11.14 (1 H， s)， 12.09 (1H， br)。
[1109] 実施例 443
4— (3—シァノー 1 , 1ージメチルプロピル） N— [6 （3—チェニル）イミダゾ [1 , 2 — a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[1110] [化 325]
Figure imgf000294_0001
[1111] 実施例 24と同様にして、実施例 44で合成した N—（6—ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピ リジンー2 ィル）ー4ー（3 シァノー 1 , 1ージメチルプロピル）ベンズアミド（0· 60g , 1. 3mmol)、 3 チェ二ルポロン酸（0. 50g, 3. 9mmol)を用い、表題化合物（収 量 0. 44g,収率 82%)を得た。
MS (ESI+): 415 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (6H， s)， 1.97—2.04 (2H， m)， 2.16—2.22 (2H， m)， 7.49-
6
7.53 (3H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 5.1, 1.9 Hz), 7.67 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.71 (1 H， dd， J = 5.1, 3.0 Hz), 7.91 (1H， dd， J = 3.0, 1.1 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.2 9 (1H， s)， 9.03 (1H， s)， 11.18 (1H， s)。
元素分析ィ直： C H N OS+0.1H Oとして
24 22 4 2
計算値： C， 69.24; H， 5.37; N, 13.46。
実測値： C， 69.47; H， 5.66; N, 13.08。
[1112] 実施例 444
4- [l , 1 ジメチルー 3— (5—ォキソ 4, 5—ジヒドロー 1 , 2, 4—ォキサジァゾー ルー 3 ィル）プロピル] N— [ 6—（ 3 チェニル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2— ィノレ]ベンズアミド
[1113] [化 326]
Figure imgf000295_0001
[1114] 実施例 37と同様にして、実施例 443で合成した 4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチノレ プロピル） N— [6—（3 チェニル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズァ ミド（0. 21g, 0. 50mmol)を用いて、表題化合物（収量 90mg,収率 38%)を得た。 MS (ESI+): 474 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (6H， s)， 1.95—2.01 (2H， m)， 2.18—2.24 (2H， m)， 7.49-
6
7.53 (3H， m)， 7.59 (1H， dd， J = 5.1, 1.3 Hz), 7.66 (1H， dd， J = 9.3, 1.7 Hz), 7.71 (1 H， dd， J = 5.1, 2.8 Hz), 7.91 (1H， dd， J = 2.8, 1.3 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.2 9 (1H， s)， 9.03 (1H， s)， 11.16 (1H， s)， 12.10 (1H， br)。
[1115] 実施例 445
4一（3—シァノー 1 , 1ージメチルプロピル） N— [6—（トリフルォロメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1116] [化 327]
Figure imgf000295_0002
[1117] 実施例 15と同様にして、参考例 3で合成した 4— (3 シァノ— 1 , 1—ジメチルプロ ピル）安息香酸（1. 27g, 5. 9mmol)と参考例 47で合成した 6 （トリフルォロメチル )イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ァミン（1. lg, 5. 3mmol)を用い、表題化合物（収 量 0. 85g,収率 40%)を得た。
融点 233— 234°C
MS (ESI+): 401 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 1.98—2.03 (2H， m)， 2.16—2.21 (2H， m)， 7.47 (
6
1H， dd， J = 9.4, 1.9 Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.65 (1H， dd， J = 9.4, 0.8 Hz), 8. 06 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.47 (1H， s)， 9.26-9.28 (1H， m)， 11.31 (1H， s)。 元素分析値： C H N OFとして
21 19 4 3
計算値： C， 62.99; H， 4.78; N, 13.99。
実測値： C， 62.91; H， 4.81; N, 14.09。
[1118] 実施例 446
4 [1 , 1 ジメチルー 3 （1H—テトラゾールー 5—ィル）プ口ピル] N— [ 6—（トリ フルォロメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1119] [化 328]
Figure imgf000296_0001
[1120] 実施例 36と同様にして、実施例 445で合成した 4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチル プロピル） N— [6 （トリフルォロメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベン ズアミド（0. 30g, 0. 75mmol)を用いて、表題化合物（収量 0· 17g,収率 50%)を 得た。
融点 250— 251°C
MS (ESI+): 444 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.38 (6H， s)， 2.05—2.12 (2H， m)， 2.55—2.63 (2H， m)， 7.47 (
6
1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.55 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.08 (2 H， d， J = 8.3 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.28(1H, s)， 11.31 (1H， s)。
元素分析値： C H N OFとして
21 20 7 3
計算値： C， 56.88; H， 4.55; N, 22.11。
実測値： C， 56.48; H， 4.75; N, 22.48。
[1121] 実施例 447
4 - [l , 1 ジメチルー 3— (5 ォキソ 4, 5 ジヒドロー 1 , 2, 4 ォキサジァゾー ルー 3—ィル）プロピル] N— [6—（トリフルォロメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1122] [化 329]
Figure imgf000297_0001
[1123] 実施例 37と同様にして、実施例 445で合成した 4— (3 シァノ 1 , 1—ジメチノレ プロピル） N— [6 （トリフルォロメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベン ズアミド（0. 30g, 0. 75mmol)を用レヽて、表題ィ匕合物（収量 0. 16g,収串 47%)を 得た。
融点 268— 270°C
MS (ESI+): 460 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.35 (6H， s)， 1.95—2.02 (2H， m)， 2.18-2.25 (2H， m)， 7.48 (
6
1H， d， J = 9.5 Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.29 (1H， s)， 11.30 (1H， s)， 12.09 (1H， br)。
元素分析値： C H N O Fとして
22 20 5 3 3
計算値： C， 57.51; H， 4.39; N, 15.24。
実測値： C， 57.44; H， 4.36; N, 15.31。
[1124] 実施例 448
4- { 2 - [ (2, 3—ジヒドロキシプロピル）ァミノ]— 1 , 1—ジメチル一 2—ォキソェチル }— N— [ 6— ( 1 H イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル] ベンズアミド
[1125] [化 330]
Figure imgf000297_0002
実施例 43で合成した 2 （4 { [6 （1H—イミダゾールー 1 ィル)イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 2—ィノレ]力ルバモイノレ }フエ二ル）ー2—メチルプロパン酸（8411¾, 0 • 21mmol)、 3 アミノプロノ ン一 1 , 2 ジォーノレ（39· 3mg, 0. 43mmol)、 WSC (82. 7mg, 0. 43mmol)及び HOBt (49. 6mg, 0. 32mmol)を用いて実施例 34 と同様に行い、得られた粗製物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（0— 20%メタノ ール/酢酸ェチル)で精製して表題化合物（収量 34mg,収率 35%)を得た。
MS (ESI+): 463 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.50 (6H， s)， 2.96-3.09 (1H， m)， 3.12—3.28 (3H， m)， 3.42-
6
3.57 (1H， m)， 4.48 (1H， t， J = 5.7 Hz), 4.70 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.15 (1H， s)， 7.28 ( 1H， t， J = 5.5 Hz), 7.45 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.8, 1.9 Hz), 7.63 (1 H， d， J = 7.6 Hz), 7.68-7.73 (1H， m)， 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.35 (1 H， s)， 9.04-9.10 (1H， m)， 11.27 (1H， s)。
[1127] 実施例 449
4— [2—（グリセ口イノレアミノ） 1 , 1ージメチルェチル]—N— [6 （1H—イミダゾー ル一 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[1128] [化 331]
Figure imgf000298_0001
実施例 132で得られた 4一（2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H— イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル]ベンズアミド（ 90mg , 0. 24mmol)、グリセリン酸（40%水溶液 125mg, 0. 48mmol)、 WSC (92. 2mg, 0. 48mmol)及び HOBt (55. 2mg, 0. 36mmol)を用いて実施 ί列 448と同様に fi V、表題化合物（収量 42mg,収率 39%)を得た。
MS (ESI+): 463 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.28 (6H， s)， 3.36 (2H， d， J = 6.4 Hz), 3.48—3.58 (1H， m)，
3.80-3.90 (1H， m)， 4.68 (1H， t， J = 5.7 Hz), 5.52 (1H， d， J = 5.3 Hz), 7.15 (1H， s)， 7.17 (1H， t， J = 6.4 Hz), 7.53 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7. 63 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.70 (1H， t， J = 1.3 Hz), 8.06 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.35 (1H， s)， 9.07 (1H， s)， 11.26 (1H， s)。
[1130] 実施例 450 N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル）—4— [2— (グリセロイルァミノ) 1 , 1ージメチルェチル]ベンズアミド
[化 332]
Figure imgf000299_0001
実施例 94で得られた 4一（2—アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N— (6—クロ口イミ ダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィノレ）ベンズアミド（65· lmg, 0. 19mmol)、グリセリン 酸（40%水溶液 126mg, 0. 48mmol)、 WSC (82. 2mg, 0. 43mmol)及び HOB t (45mg, 0. 29mmol)を用いて実施例 448と同様に行い表題化合物（収量 31mg, 収率 38%)を得た。
融点 228_229°C
MS (ESI+): 431 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.28 (6H， s)， 3.36 (2H， d, J = 6.4 Hz), 3.41 (1H， t, J = 6.1
Hz), 3.48-3.59 (1H， m)， 3.79-3.91 (1H， m)， 4.66 (1H， dd， J = 6.1 Hz), 5.50 (1H， d， J = 5.3 Hz), 7.16 (1H， t， J = 6.4 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.52 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.05 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.88 (1H ， d， J = 1.9 Hz), 11.23 (1H， s)。
[1133] 実施例 451
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— { 2— [ (1H—イミダゾー ルー 5—ィルァセチル）ァミノ] 1 , 1 ジメチルェチル}ベンズアミド
[1134] [化 333]
Figure imgf000299_0002
[1135] 実施例 94で合成した 4 （2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N— (6 クロ口イミ ダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィノレ）ベンズアミド（65· lmg, 0. 19mmol)、 1H—イミ ダゾ、一ノレ 5 ィノレ酢酸 塩酸塩（154mg, 0. 38mmol) , WSC (82. 2mg, 0. 43 mmol)、 HOBt (45mg, 0. 29mmol)及びトリエチノレアミン（59mg, 0. 58mmol)を 用いて実施例 448と同様に行い表題化合物（収量 82mg,収率 96%)を得た。
融点 270°C (decomp.)
MS (ESI+): 451 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.25 (6H， s)， 3.16—3.55 (4H， m)， 6.60 (0.3H, s)， 6.87 (0.7
6
H， brs), 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 1.89 Hz), 7.47 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9 .5 Hz), 7.54 (1H， brs), 7.69 (1H， t， J = 6.1Hz), 8.02 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.34 (1H， s )， 8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.21 (1H， brs), 11.86 (1H， brs)。
[1136] 実施例 452
4— tert ブチルー N— [6 （トリフルォロメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィ ノレ]ベンズアミド
[1137] [化 334]
Figure imgf000300_0001
[1138] 参考例 47で合成した 6 （トリフルォロメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 アミ ン（70mg, 0. 3511111101)、塩ィ匕4 161^—プ、チノレべンゾィノレ（83. 8mg, 0. 42mmo 1)、トリェチルァミン（53. 9mg, 0. 53mmol)を用いて実施例 14と同様に反応を行 い、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（25— 30%酢酸ェチル /へキサ ン）で精製して白色固体の表題化合物（収量 80mg,収率 64%)を得た。
融点 234— 235°C
MS (ESI+): 362 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32, (9H， s)， 7.47 (1H， dd， J = 9.5, 1.5 Hz), 7.54 (2H， d，
6
J = 8.3 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.47 (1H， s)， 9.29 (1 H， s)， 11.29 (1H， s)。
[1139] 実施例 453
N— (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル） 4— (2— { [ (2, 2 ジメチル - 1 , 3 ジォキソラン— 4 ィル）メチル]アミノ}—1 , 1—ジメチル— 2 ォキソェチ ノレ）ベンズアミド
[1140] [化 335]
Figure imgf000301_0001
[1141] 実施例 116で合成した 2—{4 [ (6 クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル） 力ルバモイル]フエ二ル}— 2 メチルプロパン酸（80mg, 0. 22mmol)、 1— (2, 2 —ジメチル一 1 , 3 ジォキソラン一 4 ィノレ）メタンァミン（74· 8mg, 0. 57mmol)、 WSC (96. 2mg, 0. 50mmol)及び HOBt (52. 4mg, 0. 34mmol)を用いて実施 例 448と同様に行い、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（80— 100%酢 酸ェチル /へキサン)で精製し表題化合物（収量 83mg,収率 79%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.23 (3H， s)， 1.27 (3H， s)， 1.48 (6H， s)， 3.04-3.16 (1H， m)
6
， 3.19-3.31 (1H， m)， 3.54 (1H， dd， J = 8.3, 6.1 Hz), 3.85 (1H， dd， J = 8.3, 6.1 Hz), 3.99-4.11 (3H， m)， 7.28 (2H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.43 (5H， d， J = 8.3 Hz), 7.49 (1 H， t， J = 5.9 Hz), 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz),8.88 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.24 (1H， s)。
[1142] 実施例 454
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 2—ィル） 4— { 2— [ (2, 3—ジヒドロキ シプロピル）ァミノ]— 1 , 1—ジメチルー 2—ォキソェチル }ベンズァミド
[1143] [化 336]
Figure imgf000301_0002
[1144] 実施例 453で合成した N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4
(2— { [ (2, 2 ジメチル一 1 , 3 ジォキソラン一 4 ィル)メチル]アミノ}—1 , 1—ジ メチルー 2 ォキソェチル）ベンズアミド（78mg, 0. 16mmol)をメタノール（6mL)に 溶かし、そこへ p—トルエンスルホン酸 1水和物（15. 8mg, 0, 08mmol)を加えて 室温で終夜（18時間）攪拌した。その後溶媒を減圧溜去し、得られた白色個体に水（ lOmL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5mUを加えた後 10%メタノール/酢酸ェ チル混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後溶媒を減圧溜去して得られた粗製物をァセトニトリルで再結晶して白色針状結晶 の表題化合物（収量 64mg,収率 92%)を得た。
融点 198 - 199°C
MS (ESI+): 431 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.49 (6H， s)， 2.96—3.08 (1H， m)， 3.11—3.20 (1H， m)， 3.23 (
6
2H， t， J = 5.5 Hz), 3.42-3.55 (1H， m)， 4.47 (1H， t， J = 5.7 Hz), 4.69 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.27 (1H， t， J = 5.7 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.44 (2H， d， J = 8.3 H z)， 7.50 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.82-8.95 (1H， m)， 11.24 (1H， s)。
[1145] 実施例 455
4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） -N- [6 - (トリフルォロメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1146] [化 337]
Figure imgf000302_0001
実施例 15と同様にして、参考例 2で得られた 4— (1—シァノ 1—メチルェチル） 安息香酸（1 · Og, 5. 2mmol)と参考例 47で得られた 6 （トリフルォロメチル）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ァミン（0. 96g, 4. 7mmol)を用いて反応を行い、得られ た粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（30— 40%酢酸ェチル /へキサン）で精製 し表題化合物 (収量 1. 4g,収率 63%)を得た。
融点 230— 231°C
MS (ESI+): 373 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.74 (6H， s)， 7.48 (1H， dd， J = 9.4, 1.7 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.68 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.15 (2H， d， J =8.7Hz), 8.48 (1H， s)， 9.27-9.32 (1H， m)， 11.44 (1H， s)。
[1148] 実施例 456
N— [2 メチルー 2—（4 { [6 （トリフルォロメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ーィノレ]力ルバモイノレ }フエ二ノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 4 (5)—カルボキサ ミド、
[1149] [化 338]
Figure imgf000303_0001
ラネーコバルト（300mg)を水、メタノールで洗浄後、実施例 455で合成した 4 (1 シァノ 1ーメチルェチル） N— [6—（トリフルォロメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン一 2 ィル]ベンズアミド（150mg, 0. 40mmol)とともに 2規定アンモニア/メ タノール溶液中にて水素雰囲気下で 8時間攪拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮 して白色固体の 4一（2 アミノー 1 , 1ージメチルェチル） N—[6 （トリフルォロメ チル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 2—ィル]ベンズアミドを得た。これを予め調製した 1H イミダゾールー 4 (5) カルボン酸（68· 4mg, 0. 61mmol) , WSC (117mg, 0. 61mmol)及び HOBt (74. 7mg, 0. 49mmol)の DMF (5mL)溶液に加えて室 温で終夜攪拌した。その後反応液に水（10mUを加えて 50%THF/酢酸ェチル混 合溶媒で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去して褐色の粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（0— 1 0%メタノール/酢酸ェチル）で精製して表題化合物（収量 173mg、収率 92%)を得 た。
融点 174— 176°C (ァセトニトリル）
MS (ESI+): 471 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.32 (6H， s)， 3.54 (2H， d, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H， t, J = 6.4
Hz), 7.47 (1H， dd， J = 9.4, 1.7 Hz,) 7.53-7.62 (3H， m)， 7.63—7.71 (2H， m)， 8.07 (2 H， d， J = 8.5 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.29 (1H， s)， 11.33 (1H， s)， 12.46 (1H， brs)。
[1151] 実施例 457
N— [2 メチルー 2—（4 { [6 （トリフルォロメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ーィノレ]力ルバモイノレ }フエ二ノレ）プロピル] 1H—イミダゾールー 2—カルボキサミド [1152] [化 339]
Figure imgf000304_0001
1H イミダゾールー 2 力ルボン酸（68. 4mg, 0. 61mmol)を用いて実施例 456 と同様にして表題化合物（収量 123mg,収率 66%)を得た。
融点 292— 293°C
MS (ESI+): 471 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (6H， s)， 3.54 (2H， d， J = 6.6 Hz), 7.11 (2H， brs) 7.47
(1H， dd， J = 9.4, 1.9 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.4 Hz), 7.76 (1 H， t， J = 6.6 Hz), 8.07 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.25-9.33 (1H， m)， 11.33 ( 1H， brs), 13.01 (1H， brs)。
[1154] 実施例 458
4— { 2— [ (1H—イミダゾールー 5 ィルァセチノレ）ァミノ] 1 , 1 ジメチルェチル} -N- [6 - (トリフルォロメチノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミド [1155] [化 340]
Figure imgf000304_0002
1H イミダゾールー 4 ィル酢酸 塩酸塩（362mg, 0. 89mmol)及びトリェチル ァミン（138mg, 1. 37mmol)を用いて実施例 456と同様にして粗製物を得た後、塩 基性シリカゲルクロマトグラフィー（0— 10%メタノール/酢酸ェチル)で精製して表 題化合物（収量 67mg,収率 31 %)を得た。
融点 261— 263°C
MS (ESI+) : 485 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.28—3.37 (4H， m)， 6.80 (1H， s)， 7.44-7.56 (
6
4H， m)， 7.66 (1H， d， J = 9.2 Hz), 7.69 (1H， t, J = 6. 1 Hz), 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.29 (1H， s)， 1 1.31 (1H， s)， 1 1.87 (1H， brs)。
[1 157] 実施例 459
4一（3—ヒドロキシ一 1 , 1ージメチルプロピル）一N—[6—（トリフルォロメチル）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド
[1 158] [化 341]
Figure imgf000305_0001
[1 159] 参考例 47で合成した 6 （トリフルォロメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 アミ ン（1. Og, 3. 9mmol)を実施例 21と同様にァシル化し、シリカゲルクロマトグラフィ 一（40— 50%酢酸ェチル /へキサン）で精製して 4ーメチルー 4一（4 { [6 （トリフ ノレォロメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィノレ]力ルバモイル }フェニル）ブタン 酸ェチルを得た（収量 1 · 39g,収率 82%)。この化合物（1. lg, 2. 5mmol)をテト ラヒドロフラン（30mUに溶かして、氷冷下ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1Mへキ サン溶液， l lmL, l lmmol)を 3分間掛けて滴下し、さらに氷冷下 15分間攪拌した 。その後 10%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で 30分間攪拌後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、溶媒を減圧溜去して得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（60— 80%酢 酸ェチル /へキサン）で精製して白色固体の表題化合物（収量 930mg,収率 79%) を得た。
融点 152— 153°C
MS (ESI+) : 392 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (6H， s)， 1.75- 1.94 (2H， m)， 3. 12-3.28 (2H， m)， 4.27 ( 1H， t， J = 5.1 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 9.2, 1.9 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.66 (1 H， d， J = 9.2 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.47 (1H， s)， 9.25-9.33 (1H， m)， 11.29 ( 1H， s)0
[1160] 実施例 460
4一（4ーヒドロキシー 1 , 1ージメチルブチル） N— [6—（トリフルォロメチル）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド
[1161] [化 342]
Figure imgf000306_0001
[1162] 参考例 47で合成した 6 （トリフルォロメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—アミ ン（1. 14g, 5. 6mmol)を実施例 180と同様にァシル化し、シリカゲルクロマトグラフ ィー（40— 50%酢酸ェチル /へキサン）で精製して 4ーメチルー 4一（4 { [6 （トリ フルォロメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2-a]ピリジン 2—ィノレ]力ルバモイノレ }フエ二ノレ）ペン タン酸ェチルを得た（収量 1. 94g,収率 78%)。この化合物（1. 93g, 4. 23mmol) を実施例 459と同様に還元し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（60— 80%酢酸ェチル /へキサン)で精製して表題化合物（収量 1. 5g,収率 87%)を得 た。
MS (ESI+): 406 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.07—1.24 (2H， m)， 1.30 (6H， s)， 1.56-1.69 (2H， m)， 3.30 (
6
2H， td， J = 6.4, 5.3 Hz), 4.33 (1H， t， J = 5.3 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 9.4, 1.9 Hz), 7. 48 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.66 (1H， d， J = 9.4 Hz), 8.04 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.28 (1H， s)， 11.29 (1H， s)。
[1163] 実施例 461
4一（2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） N— [6 （トリフルォロメチル）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル]ベンズアミド
[1164] [化 343]
Figure imgf000307_0001
[1165] 参考例 47で合成した 6 （トリフルォロメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 アミ ン（929mg, 4. 511111101)を実施例90と同様にァシル化し、精製して4ー（2—{ 6 1
Figure imgf000307_0002
ジメチルェチル） N— [6 - (トリフノレオ ロメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ベンズアミドを得た（収量 1 · 7g, 収 率 88 %)。この化合物を THF (30mUに溶かし、テトラプチルアンモニゥムフルオリド (1M THF溶液， 6. 9mL, 6. 9mmol)を室温で徐々に加えて終夜攪拌した。その 後反応液へ飽和塩化アンモユウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧溜去して橙色の 油状粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（60— 80%酢酸ェチル /へ キサン)で精製して白色の表題化合物 (収量 1. 2g,収率 95%)を得た。
融点 227— 229。C
MS (ESI+): 378 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d， J = 5.3 Hz), 4.74 (1H， t， J = 5.3
Hz), 7.51 (2H， d， J = 8.5 Hz), 7.47 (1H， dd， J = 9.4, 1.9 Hz), 7.65 (1H， d， J = 9.4 H z)， 8.03 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.48 (1H， s)， 9.27-9.30 (1H， m)， 11.29 (1H， s)。
[1166] 実施例 462
4一（2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1ーメチルー 1H—ピラゾ 一ルー 4 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2 ィル]ベンズアミド
[1167] [化 344]
Figure imgf000307_0003
[1168] 実施例 103に準じ、 4一（2 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1ージ メチルェチル） -N- (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ベンズアミドを 合成した後に、実施例 57および実施例 103に準じ、 1—メチル—4— (4, 4, 5, 5— テトラメチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル） 1H—ピラゾールを用いて表 題化合物を合成した。
融点 275— 277°C
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d， J = 5.5 Hz), 3.89 (3H， s)， 4.73 (
6
1H， t， J = 5.5 Hz), 7.45-7.53 (4H， m)， 7.87 (1H， s)， 8.01 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.14 ( 1H， s)， 8.23 (1H， s)， 8.84 (1H， s)， 11.11 (1H， s)。
[1169] 実施例 463
4一（2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1ーメチルー 1H—ピラゾ 一ルー 4 ィル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル]ベンズアミド 塩酸塩
[1170] [化 345]
Figure imgf000308_0001
実施例 52に準じ、実施例 462で得た 4一（2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） — N— [6— ( 1—メチル 1 H ピラゾーノレ 4—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 2 ィル]ベンズアミドを用いて表題化合物を合成した。
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.27 (6H， s)， 3.48 (2H， s)， 3.91 (3H， s)， 7.58 (2H， d, J = 8.
7 Hz), 7.83 (1H， d， J = 9.1 Hz), 7.93—7.98 (2H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.22-8 .25 (2H， m)， 9.11 (1H， s)， 11.82 (1H， s)， hidden (1H)。
[1172] 実施例 464
4一（2 ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H—ピラゾールー 4ーィ ノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1173] [化 346]
Figure imgf000308_0002
[1174] 実施例 103に準じ、 4一（2 { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } 1 , 1ージ メチルェチル） -N- (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ベンズアミドを 合成した後に、実施例 57および 103に準じ、 4 （4, 4, 5, 5 テトラメチルー 1 , 3, 2—ジォキサボロラン 2—ィル） 1H—ピラゾールを用いて表題化合物を合成した
〇
融点 293— 296°C
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d， J = 5.3 Hz), 4.73 (1H， t， J = 5.3
6
Hz), 7.44-7.57 (4H， m)， 8.01 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.22 (1H， s)， 8.88 (1H， s)， 11.11 ( 1H， s)， 13.01 (1H， s)， hidden (2H)。
[1175] 実施例 465
N— [6— (3 フリル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル ]ー4 （2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル）ベンズアミド
[1176] [化 347]
Figure imgf000309_0001
[1177] 実施例 103に準じ、 4一（2 { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }一 1 , 1ージ メチルェチル） -N- (6 ョードイミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー2 ィル）ベンズアミドを 合成した後に、実施例 57および 103に準じ、 3 フリルボロン酸を用いて表題化合物 を合成した。
融点 246— 248°C
MS (ESI+): 376 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d, J = 5.1 Hz), 4.73 (1H， t, J = 5.1
6
Hz), 6.98 (1H， d， J = 1.5 Hz), 7.46-7.56 (4H， m)， 7.79 (1H， s)， 8.01 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.22 (1H， s)， 8.25 (1H， s)， 8.90 (1H， s)， 11.14 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 21 3 3
計算値： C， 70.38; H， 5.64; N， 11.19。 実測ィ直： C， 70.27; H， 5.52; N, 11.31。
[1178] 実施例 466
4一（2 ヒドロキシー 1 , 1ージメチルェチル） N— [6—（3 チェニル）イミダゾ [1 2— a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[1179] [化 348]
Figure imgf000310_0001
[1180] 実施例 103に準じ、 4一（2 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 1 , 1ージ メチルェチル） -N- (6 ョードイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィル）ベンズアミドを 合成した後に、実施例 57および 103に準じ、 3 チェ二ルポロン酸を用いて表題化 合物を合成した。
融点 250— 252。C
MS (ESI+): 392 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.26 (6H， s)， 3.47 (2H， d， J = 5.4 Hz), 4.73 (1H， t， J = 5.4
6
Hz), 7.47-7.53 (3H， m)， 7.59 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.63—7.74 (2H， m)， 7.89—7.92 (1H ， m)， 8.02 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.28 (1H， s)， 9.03 (1H， s)， 11.14 (1H， s)。
元素分析値： C H N O Sとして
22 21 3 2
計算ィ直： C， 67.50; H， 5.41; N, 10.73。
実測ィ直： C， 67.44; H， 5.33; N, 10.87。
[1181] 実施例 467
N— (6—クロロイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィル）ー4ー（3—ヒドロキシ 1 , 1 ジメチルプロピル）ベンズアミド
[1182] [化 349]
Figure imgf000310_0002
[1183] 実施例 90に準じ、参考例 52で得られた 4一（3— { [tert ]ォキシ } 1 , 1ージメチルプロピル)安息香酸を用いて表題化合物を合成した。 融点 182— 184°C
MS (ESI+): 358 (M+H)0
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (6H， s)， 1.80—1.87 (2H， m)， 3.15—3.24 (2H， m)， 4.27 (
6
1H， t， J = 5.1 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 9.6, 2.1 Hz), 7.45-7.53 (3H， m)， 8.02 (2H， d， J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， s)， 8.86-8.89 (1H， m)， 11.19 (1H， s)。
[1184] 実施例 468
4一（3—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルプロピル） N—[6 （1H—イミダゾールー 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド
[1185] [化 350]
Figure imgf000311_0001
[1186] 実施例 103に準じ、参考例 52で得られた 4一（3— { [tert ブチル (ジメチル)シリ ノレ]ォキシ } 1 , 1ージメチルプロピル)安息香酸を用いて表題化合物を合成した。 融点 225— 227°C
MS (ESI+): 390 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.31 (6H， s)， 1.81—1.88 (2H， m)， 3.17-3.25 (2H， m)， 4.26 (
6
1H， t， J = 4.9 Hz), 7.49 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 9.5, 1.9 Hz), 7.62 (1 H， d， J = 9.5 Hz), 7.69-7.70 (1H， m)， 8.04 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.19 (2H， s)， 8.34 (1 H， s)， 9.06 (1H， s)， 11.21 (1H， s)。
元素分析値： C H N Oとして
22 23 5 2
計算値： C， 67.85; H， 5.95; N, 17.98。
実測値： C， 67.77; H， 5.90; N, 18.03。
[1187] 実施例 469
4— tert ブチル N— [6— (1H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 1—ィノレ）イミダゾ [1 , 2 — a]ピリジン一 2—ィル]ベンズアミド
[1188] [化 351]
Figure imgf000312_0001
実施例 51に準じ、 1 , 2, 4 トリァゾールを用いて表題化合物を合成した。 融点 274— 276°C
MS (ESI+): 361 (M+H)0
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.33 (9H， s)， 7.54 (2H， d， J = 8.3 Hz), 7.66 (1H， d， J
Hz), 7.73-7.78 (1H， m)， 8.03 (2H， d， J = 8.3 Hz), 8.29 (1H， s)， 8.43 (1H， s)， 9.21- 9.25 (2H， m)， 11.21 (1H， s)。
[1190] 実施例 470
N— [6—（3 アミノフエノキシ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル] 4 （トリフ ノレオロメチル）ベンズアミド
[1191] [化 352]
Figure imgf000312_0002
[1192] 実施例 138に準じ、表題化合物を合成した。
MS (m/Z) 414
[1193] 実施例 471
N— { 3— [ ( 2— { [ ( 1 , 3—ジメチル一 1 H ピラゾール一 5—ィル）カルボニル]ァミノ }イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー6—ィル）ォキシ]フエ二ル}ー1 , 3—ジメチルー 1H ピラゾーノレ 5—カノレポキサミド
[化 353]
Figure imgf000312_0003
[1194] 6—（3 アミノフエノキシ）イミダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ァミン（lOOmg, 0. 4 lmmol)の N メチルピロリドン（2mU溶液に 1 , 3—ジメチルー 1H—ピラゾールー 5 カルボニル クロリド（163mg, 1. 03mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。反 応混合物に酢酸ェチルを加え、沈殿物をろ取、エタノールより再結晶化させて、表題 化合物（ 13 lmg,収率 65 %)を白色固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ， 300 MHz) δ 2.18 (3H， s)， 2.19 (3Η， s)， 3.98 (3Η， s)， 4.03 (3Η
6
， s)， 6.85 (1H， s)， 7.00-7.07 (1H， m)， 7.03 (1H， s)， 7.13 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.44 (1 H， t， J = 8.2 Hz), 7.60-7.66 (1H， m)， 7.71 (1H， t， J = 2.2 Hz), 8.11 (1H， dd， J = 9.6 ， 0.6 Hz), 8.17 (1H， s)， 10.28 (1H， s)， 11.28 (1H， s)。
[1195] 実施例 472
N— [6— (3— { [3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2 b ]ピリダジン 2 ィル]ピロリジン 3 カルボキサミド
[1196] [化 354]
Figure imgf000313_0001
[1197] N— { 3— [ (2 ァミノイミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン一 6 ィル）ォキシ]フエ二ル}— 3— (トリフルォロメチノレ）ベンズアミド（150mg, 0. 363mmol)の N, N ジメチルホ ルムアミド（ 5mU溶液に 1 (tert ブトキシカルボニル）ピロリジン 3—力ルボン酸 (117mg, 0. 544mmol)、 N—[3—(ジメチルァミノ）プロピル]—N，一ェチルカル ポジイミド 塩酸塩（104mg, 0. 544mmol)、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（74m g, 0. 544mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ ユウム水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫 酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→100/0)で精製し淡黄色油状物を 得た。この油状物とトリフルォロ酢酸（5mL)の混合物を室温で 1. 5時間攪拌した。反 応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をエタノールで洗浄し、表題化合 物（134mg, 72%)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d ， 300 MHz) δ 1.95—2.10 (1H， m)， 2.16—2.31 (1Η， m)， 3.13—3.2
6
6 (2Η， m)， 3.34-3.43 (3Η， m)， 7.01—7.07 (1Η， m)， 7.12 (1Η， d， J = 9.6 Hz), 7.47 (1 H， t， J = 8.3 Hz), 7.66 (1H， d， J = 8.3 Hz), 7.74-7.83 (2H， m)， 7.94-8.13 (3H， m)， 8 .22-8.31 (2H， m)， 8.84 (1H， brs), 10.62 (1H， s)， 11.15 (1H， s)。
[1198] 実施例 473
1ーメチルー N— [6 - (3— { [3—（トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ） イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ピロリジン 3 カルボキサミドの製造
[1199] [化 355]
Figure imgf000314_0001
[1200] N— [6— (3— { [3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダゾ [1 , 2 b]ピリダジン一 2 ィル]ピロリジン一 3 カルボキサミド（139mg, 0. 273mmo 1)、ホルムアルデヒド（228mg, 2. 73mmol)、酢酸（lmL)、メタノール（5mL)の混 合物にシァノトリヒドロホウ酸ナトリウム（103mg, 1. 63mmol)を加え、室温で 20時 間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 100/0→90/1 0)で精製し淡黄色粉末 (46mg, 32%)として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.92—2.03 (2H， m)， 2.23 (3Η， s)， 2.32-2.47 (2Η，
6
m)， 2.54-2.62 (1Η， m)， 2.74-2.82 (1Η， m)， 3.08-3.23 (1Η， m)， 7.00—7.11 (2Η， m)， 7 .46 (1Η， t, J = 8.2 Hz), 7.63—7.83 (3H， m)， 7.94-8.08 (3H， m)， 8.21-8.31 (2H， m)， 1 0.59 (1H， s)， 10.78 (1H， s)。
[1201] 実施例 474
3- ({ [6 - (3- { [3- (1—シァノシクロプロピル)ベンゾィル]アミノ}フエノキシ)イミ ダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]アミノ }カルボニル）ピロリジン一 1—カルボン酸 t ert ブチノレ
[1202] [化 356]
Figure imgf000314_0002
[1203] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2— b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（300mg, 0. 731mmol)の N, N ジメ チルホルムアミド（ 1 OmU溶液に 1一（tert ブトキシカルボニル）ピロリジン 3—力 ノレボン酸（188mg, 0. 877mmol)、 N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]— N，一ェ チノレカノレポジイミド 塩酸塩（210mg, 1. 09mmol)、 1 ヒドロキシベンゾトリァゾー ノレ（148mg, 1. 09mmol)を加え室温で 16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化 アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルを用いて抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 0/100→100/0)で精製し表 題化合物（345mg, 77%)を緑色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d 、 300 MHz) δ 1.40 (9Η， s)， 1.57-1.65 (2Η， m)， 1.77-1.85 (2Η，
6
m)， 1.93-2.17 (2Η， m)， 3.16-3.28 (2Η， m)， 3.33-3.43 (2Η， m)， 3.46-3.57 (1Η， m)， 7 .02 (1Η， dd， J = 8.2, 2.0 Hz), 7.09 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.45 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.5 1-7.61 (2H， m)， 7.65 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.72 (1H， t， J = 2.0 Hz), 7.82 (1H， s)， 7.8
4- 7.91 (1H， m)， 8.01-8.11 (2H， m)， 10.42 (1H， s)， 10.97 (1H， brs)。
[1204] 実施例 475
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]ピロリジン一 3 カルボキサミド
[1205] [化 357]
Figure imgf000315_0001
tert ブチル 3—（{ [6—（3— { [3 （1ーシァノシクロプロピル）ベンゾィル]ァミノ }フエノキシ）イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン一 2—ィル]アミノ}カルボニル）ピロリジン一 1一力ノレボキシラート（290mg, 0. 477mmol)とトリフルォロ酢酸（5mUの混合物を 室温で 4時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。残渣をェタノ ールで洗浄し表題化合物（133mg, 55%)を白色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d ， 300 MHz) δ 1.57—1.64 (2H， m)， 1.77-1.85 (2Η， m)， 1.96—2.1
6
4 (1Η， m)， 2.17-2.36 (1Η， m)， 3.15-3.27 (2Η， m)， 3.38 (3Η， s)， 7.02 (1Η， dd， J = 8. 0， 1.8 Hz), 7.11 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.45 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.53-7.59 (2H， m)， 7. 63 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.76 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.82 (1H， s)， 7.84—7.89 (1H， m)， 8. 03 (1H， s)， 8.09 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.78 (1H， brs), 10.44 (1H， s)， 11.16 (1H， s)。
[1207] 実施例 476
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル] 1—メチルビ口リジン一 3—カルボキサミド
[1208] [化 358]
Figure imgf000316_0001
[1209] N- [6 - (3- { [3 - (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミ ダゾ [1 , 2 b]ピリダジンー2 ィル]ピロリジンー3 カルボキサミド（140mg, 2. 75 mmol)、ホノレムァノレデヒド（230mg, 2. 75mmol)、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム（ 104mg, 1. 65mmol)、酢酸（1. 5mL)、メタノーノレ（3. 5mUを原料として用い、実 施例 473と同様にして表題化合物（ 16mg , 12 % )を淡橙色粉末として得た。
:H-NMR (CDC1， 300 MHz) δ 1.45—1.52 (2H， m)， 1.75—1.83 (2H， m)， 2.05—2.17 (1
H， m)， 2.22-2.43 (2H， m)， 2.50 (3H， s)， 2.96-3.15 (2H， m)， 3.42-3.50 (1H， m)， 3.59 -3.70 (1H， m)， 6.86 (1H， d， J = 9.6 Hz), 6.97—7.05 (1H， m)， 7.37-7.63 (4H， m)， 7.6 9 (1H， t， J = 1.9 Hz), 7.71-7.79 (3H， m)， 7.95-8.02 (1H， m)， 8.15 (1H， s)， 9.87 (1H， brs)。
[1210] 実施例 477
N—（ 3— { [ 2 （ベンゾィルァミノ）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル]ォキシ }フ ェニル） - 3- (1—シァノシクロプロピル）ベンズアミド
[1211] [化 359]
Figure imgf000316_0002
[1212] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2— b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（150mg, 0. 365mmol)の N, N ジメ チルァセトアミド（3mU溶液に塩化ベンゾィル（51 L, 0. 438mmol)を加え、室温 で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、表 題化合物（154mg, 82%)を淡緑色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.56—1.65 (2H， m)， 1.77-1.85 (2Η， m)， 7.05 (1Η
6
dd， J = 8.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.41-7.63 (6H， m)， 7.67 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.75 (1H， t， J = 1.8 Hz), 7.83 (1H， s)， 7.85—7.91 (1H， m)， 8.03-8.15 (3H， m)， 8.24 (1H， s)， 10.44 (1H， s)， 11.33 (1H， s)。
[1213] 実施例 478
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル] 1 , 3 ォキサゾールー 4 カルボキサミド
[1214] [化 360]
Figure imgf000317_0001
[1215] 1 , 3 ォキサゾールー 4一力ルボン酸（44mg, 0. 394mmol)のテトラヒドロフラン（
3mU溶液に N, N ジメチルホルムアミド（1滴）、ォキサリルクロライド（57 L, 0. 6 57mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去、残渣および N—{
3— [ (2 ァミノイミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 6 ィル）ォキシ]フエ二ノレ } 3— ( 1 —シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（135mg, 0. 328mmol)を N メチルピロリドン (3mL)に溶解させ、室温で 18時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル/へキサン = 30/70→100/0)で精製し、表題化合物（115mg, 69%)を淡 褐色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.65 (2H， m)， 1.77-1.84 (2Η， m)， 7.05 (1Η，
6
dd， J = 8.2, 2.0 Hz), 7.14 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.51-7.60 ( 2H， m)， 7.64-7.70 (1H， m)， 7.74 (1H， t， J = 2.0 Hz), 7.81—7.84 (1H， m)， 7.85—7.90 ( 1H， m)， 8.09-8.18 (2H， m)， 8.59 (1H， d, J = 0.8 Hz), 8.89 (1H， d, J = 0.8 Hz), 10.4
4 (1H， s)， 10.75 (1H， s)。
[1216] 実施例 479
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル] 3—フルアミド
[1217] [化 361]
Figure imgf000318_0001
[1218] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2 b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3—（1ーシァノシクロプロピル）ベンズアミド（135mg, 0. 328mmol)、 3 フロ酸（4 4mg, 0. 394mmol)、才キサリノレクロライド（57 : L, 0. 657mmol)、 N, N ジメチ ルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラン（3mU、 N メチルピロリドン（3mUを原料と して用い、実施例 478と同様にして表題化合物（85mg, 51 %)を淡褐色粉末として 得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.65 (2H， m)， 1.78—1.84 (2Η， m)， 7.01-7.1
6
5 (3Η， m)， 7.46 (1Η， t， J = 8.2 Hz), 7.52-7.61 (2H， m)， 7.64—7.70 (1H， m)， 7.73 (1H ， t， J = 2.1 Hz), 7.78 (1H， t， J = 1.7 Hz), 7.81—7.84 (1H， m)， 7.85—7.90 (1H， m)， 8.0 9 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.15 (1H， s)， 8.50 (1H， s)， 10.43 (1H， s)， 11.13 (1H， s)。
[1219] 実施例 480
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2 ィル]チォフェン 3 カルボキサミド
[1220] [化 362]
Figure imgf000318_0002
[1221] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2 b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（170mg, 0. 381mmol)、チォフェン一 3 力ノレボン酸（58mg, 0. 457mmol)、才キサリノレクロライド（66 し， 0. 762mmo 1)、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラン（3mU、 N, N ジメチル ァセトアミド（3mL)を原料として用い、実施例 478と同様にして表題化合物（56mg, 29%)を淡緑色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 ΜΗζ,) δ 1.58-1.65 (2H， m)， 1.77-1.85 (2Η， m)， 7.04 (1Η
6
， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 7.12 (1H， d， J = 9.5 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.52-7.60 (2H， m)， 7.61-7.76 (4H， m)， 7.80—7.84 (1H， m)， 7.85—7.91 (1H， m)， 8.10 (1H， d， J = 9.5 Hz), 8.18 (1H， s)， 8.52 (1H， d， J = 2.0 Hz), 10.44 (1H， s)， 11.20 (1H， s)。
[1222] 実施例 481
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [1 , 2— b]ピリダジンー2 ィル ]ー1 , 3 チアゾールー 4 カルボキサミド
[1223] [化 363]
Figure imgf000319_0001
[1224] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2 b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（lOOmg, 0. 224mmol)、 1 , 3 チアゾ 一ノレ 4一力ノレボン酸（37mg, 0. 291mmol)、才キサリノレクロライド（39 し， 0. 44 8mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラン（3mU、 N, N ジ メチルァセトアミド（3mL)を原料として用い、実施例 478と同様にして表題化合物（7 6mg, 65%)を淡緑色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 ΜΗζ,) δ 1.59-1.65 (2H， m)， 1.78-1.85 (2Η， m)， 7.02-7.0
6
8 (1Η， m)， 7.15 (1Η， d， J = 9.6 Hz), 7.47 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.54-7.60 (2H， m)， 7.6 5-7.70 (1H， m)， 7.74 (1H， t， J = 2.0 Hz), 7.81—7.83 (1H， m)， 7.85—7.91 (1H， m)， 8.1 3 (1H， dd， J = 9.6, 0.6 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.60 (1H， d， J = 2.0 Hz), 9.27 (1H， d， J = 2.0 Hz), 10.45 (1H， s)， 10.58 (1H， s).
[1225] 実施例 482
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]— 1—メチル 1 H ピラゾーノレ 4—カルボキサ ミド、
[1226] [化 364]
Figure imgf000319_0002
[1227] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2— b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（lOOmg, 0. 224mmol)、 1—メチル 1 H ピラゾールー 4一力ルボン酸（36mg, 0. 291mmol)、ォキサリルクロライド（39 li h, 0. 448mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラン（3mL) 、 N, N ジメチルァセトアミド（3mL)を原料として用い、実施例 478と同様にして表 題化合物（25mg, 22%)を淡緑色粉末として得た。
:H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.65 (2H， m)， 1.77-1.85 (2Η， m)， 3.88 (3Η，
6
s)， 7.04 (1Η， dd， J = 7.8, 2.0 Hz), 7.10 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.1 Hz) ， 7.51-7.61 (2H， m)， 7.63—7.70 (1H， m)， 7.71—7.75 (1H， m)， 7.80—7.84 (1H， m)， 7.8 5-7.91 (1H， m)， 8.05-8.15 (3H， m)， 8.39 (1H， s)， 10.44 (1H， s)， 11.00 (1H， s).
[1228] 実施例 483
N— [6— (3— { [3— (1—シァノシクロプロピル）ベンゾィル]アミノ}フエノキシ）イミダ ゾ [ 1 , 2— b]ピリダジン 2—ィル]— 1—メチル 1 H イミダゾール 4—カルボキ サミド
[1229] [化 365]
Figure imgf000320_0001
[1230] N—{ 3—[ (2 ァミノィミダゾ[l , 2— b]ピリダジンー6 ィル）ォキシ]フエ二ル} 3— (1—シァノシクロプロピノレ）ベンズアミド（170mg, 0. 381mmol)、 1—メチル 1 H イミダゾールー 4 カルボン酸（62mg, 0. 496mmol)、ォキサリノレクロライド（66 li h, 0. 762mmol)、 N, N ジメチルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラン（3mL) 、 N, N ジメチルァセトアミド（3mL)を原料として用い、実施例 478と同様にして表 題化合物（144mg, 73%)を淡緑色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 1.58—1.65 (2H， m)， 1.78—1.85 (2Η， m)， 3.73 (3Η，
6
s)， 7.01-7.07 (1Η， m)， 7.12 (1Η， d， J = 9.6 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.51-7.60 (2H， m)， 7.64-7.70 (1H， m)， 7.73 (1H， t， J = 2.1 Hz), 7.76—7.83 (2H， m)， 7.85—7.91 (2H， m)， 8.07-8.14 (2H， m)， 9.84 (1H， s)， 10.44 (1H， s)。
[1231] 実施例 484
3 （1ーシァノー 1ーメチルェチル） -N- (6— { 3— [ (シクロプロピルカルボニル） ァミノ]フエノキシ }イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン一 2—ィル）ベンズアミド [1232] [化 366]
Figure imgf000321_0001
[1233] 3—（1ーシァノー 1ーメチルェチル）安息香酸（37mg, 0. 19mmol)、ォキサリルク 口ライド（21〃 0. 24mmol)、 N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）、テトラヒドロフラ ン（2· 0mL)、 N—{ 3—[ (2—ァミノイミダゾ [1 , 2— b]ピリダジンー6—ィル）ォキシ] フエ二ル}シクロプロパンカルボキサミド（50mg, 0. 16mmol)、N, N—ジメチルァセ タミド（1. OmUを原料として用い、実施例 478と同様にして、表題化合物（55mg, 7 1 %)を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO-d， 300 MHz) δ 0.79 (4H， d, J = 6.3 Hz), 1.64-1.85 (7H， m)， 6.9
6
4 (1H， dt， J = 6.6, 2.4 Hz), 7.10 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.29-7.47 (2H， m)， 7.50-7.66 ( 2H， m)， 7.70-7.82 (1H， m)， 8.03 (1H， ddd, J= 7.8, 1.2, 0.9 Hz), 8.10 (1H， d， J = 9.6 Hz), 8.17-8.26 (2H， m)， 10.38 (1H， s)， 11.52 (1H， s)。
[1234] 参考例 1A :ヒト ASK1遺伝子のクローユングと組換えバキュロウィルスの調製
ヒト ASK1遺伝子のクローニングは、ヒト心臓 cDNA (ベタトンディッキンソン； 商品名： QUIC -Clone cDNA)を铸型とし、 GenBankにァクセッション番号 NM_005923で登 録されて!/、る ASK1遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
AS 1-U： 5 -aaaagtcgacatggactacaaggacgacgatgacaaggtgaacaccattaccgaagagaagggg a - 3' (配列番号： 1)および
ASK1-L : 0 - aaagcggccgctcaagtctgtttgtttcgaaagtcaatg- J ' (目 ti列番^ " : 2) を用いた PCR法により行った。
PCRは KOD plus DNAポリメラーゼ (東洋紡)添付のプロトコールに従って行った。得 られた PCR産物をァガロースゲル (1%)で電気泳動し、 ASK1遺伝子を含む 2.2kbの DN A断片をゲルから回収した後、制限酵素 Not Iおよび Sal Iで消化した。制限酵素処理 した DNAをァガロースゲル (1%)で電気泳動し、得られた DNA断片を回収し、制限酵素 し、発現プラスミド pFB-ASKlを作製した。揷入断片の塩基配列を確認したところ、 目 的の配列と一致していた。さらに、 BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (ィ ンビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウィルスのウィルスストック BAC-ASK1を調製 した。
[1235] 参考例 2A :組換え型 ASK1酵素の調製
Sf-21細胞（インビトロジェン）を 10%牛胎児血清を含む 150ml Sf-900 II SFM培地（ インビトロジェン)に lxlO6 cells/mlとなるように播種した後、 27°Cで 24時間培養した。 得られる培養液に、参考例 1Aで得られた組換えバキュロウィルスのウィルスストック B AC-ASK1をそれぞれ 150 1添加した後、さらに 60時間培養した。培養液を遠心分離 (3000rpm、 lOmin)して細胞を分離した後、 PBSで細胞を 1回洗浄した。細胞を 10mlの 細胞溶解緩衝液（25mM HEPES ( H 7.5), 1% TritonX, 130mM塩化ナトリウム， ImM EDT , 丄 mM Dithiothreitoi, 2omM β -glycerophospnate, Protease inhibitor し omplet e (ベーリンガー)， ImM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー（POL YTRON)で 20000rpm、 30秒間処理を 4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠 心分離（40000rpm、 45分間）し、得られる上清から Anti-FLAG M2 Affinity Gel (シグ マ社)を用いて、 ASK1を精製した。
[1236] 実験例 2： ASK1阻害活性の測定
参考例 2Aで得られた ASK1酵素 30ngとミエリンベーシックプロテイン (和光純薬) 1 μ g を含む 37.5 1反応溶液（25mM HEPES (pH 7.5), 10 mM酢酸マグネシウム、 ImM D TT)に DMSOに溶解した試験化合物を 2.5 1添加した後、室温で 5分間保温した。得 られる混合液に ATP溶液（2.5 M ATP、 0.1 ^ Ci [ γ -32P]ATP)を 10 1添カロし、室温 で 30分間反応させた。反応溶液に氷冷した 20%トリクロ口酢酸（和光純薬)を 50 1添カロ して反応を停止させた。 4°Cで 30分間静置させた後、セルノヽ一べスター（パッカード） を用いて GF/Cフィルタープレート（ミリポア）へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プ レートを 45°Cで 60分間乾燥させ、マイクロシンチ 0(パッカード)を 40 し添加し、トップ カウント (パッカード）を用いて放射活性を測定した。 32Pの酸不溶画分への取り込み を 50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度 (IC 値)を PRISM3.0(グラフパッドソフト ウェア)にて算出した結果を表 26に示す。
[1237] [表 26] 試験化合物 I C5 fl値
(実施例番号） し M)_
1 6 3 5
1 7 1 3 0
2 5 1 9
4 2 1 3
5 0 1 5
5 1 1 4
8 6 1 6 0
1 0 3 3 2
1 0 7 4 1
1 4 0 1 6 0
1 5 3 3 2
1 7 4 3 4
1 9 4 3 0
製剤例 1 (カプセルの製造)
1)実施例 1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
lm£
計 60 mg
1)、 2)、 3)および 4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する
製剤例 2 (錠剤の製造）
1)実施例 1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
Figure imgf000323_0001
M
1000錠 計 140 g
1)、 2)、 3)の全量および 30gの 4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整 粒末に 14gの 4)および lgの 5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠 あたり実施例 1の化合物 30mgを含有する錠剤 1000錠を得る。
産業上の利用可能性
[1240] 本発明の ASK1阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病、炎症性疾患等の予防'治 療剤等の医薬として有用である。
[1241] 本願は、 日本で出願された特願 2006— 213960を基礎としており、その内容は本 明細書にすべて包含されるものである。

Claims

[式中、 環 Aは、さらに置換されていてもよい環を； R1は、水素原子または置換基を； R2は、水素原子または置換基を； R3は、水素原子または置換基を； R4は、水素原子または置換基を； R5は、水素原子または置換基を； R6は、水素原子または置換基を； Xは、 =N または = C (Z)—（Zは、水素原子または置換基を示す）を示し；Xが = C (Z)—である場合、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置 換されてレ、てもよ!/、環を形成してもよレ、。 但し、 Xが = CH である場合、 R6は置換されていてもよい 2—ピペリジニルでない] で表される化合物（但し、 N イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 2 ィルー 4ーメチルーべ ンズアミド、 N—イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2 ィルーベンズアミドおよび N— (7— メチノレイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー2—ィノレ）一べンズアミドを除く。）またはその塩。 [2] Xが = C (Z)—（Zは、水素原子または置換基を示す)である請求項 1記載の化合物〇 [3] Xが =N—であり、環 Aがさらに置換基を有していてもよい芳香族炭化水素または 置換基を有して!/、てもよい 5員の複素環である請求項 1記載の化合物。 [4] R1が、 (1)水素原子、 (2) (a)芳香族複素環基、 (b) (i) C アルキル、 1-6 (ii)ヒドロキシおよび芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい C アルキル カルボニル、 1-6 (iii) C ァリール カルボニル、 6-14 (iv) C アルキルースルホニル、および 1-6 (V)芳香族複素環 カルボニル、 から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、 (c)シァノ、 (d)カルボキシル、 (e) C アルコキシ カルボニル、 1-6 (f) N ヒドロキシカルバモイル、 (g) (i)シァ入（ii)ヒドロキシ、（iii)芳香族複素環基、および (iv)C アルキルを 1な!/、 1-6 し 3個有して!/、てもよ!/、非芳香族複素環基から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換 されて!/、てもよ!/、C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル、 1-6 (h)ハロゲン原子、 (0ジ c ァノレキノレホスホリノレ、 1-6 0)ヒド、口キシ、ならびに (k)非芳香族複素環基 から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル； 1-6 (3) (a) C アルコキシ カルボニル、および 1-6 (b)力ノレボキシノレ から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C シクロアルキル； 3-10 (4)芳香族複素環基； (5) C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、ヒドロキシ； 1-6 (6) (a) C アルキル、および 1-6 (b) C アルキルースルホニル 1-6 から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ； (7)シァノ； (8)カルボキシル； (9) C アルコキシ カルボニル； 1 -6 (10) C アルキルースルホニル； 1 -6 (11) (a) C アルキル、および 1 - 6 (b) C アルキル カルボニル 1 -6 力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル;ある!/、は(12)ハロゲン原子 である請求項 2または 3記載の化合物。 [5] R2が水素原子である請求項 2または 3記載の化合物。 [6] R3が水素原子、 C アルキルまたはハロゲン原子である請求項 2または 3記載の化 1 -6 合物。 [7] R4が水素原子である請求項 2または 3記載の化合物。 [8] R5が水素原子である請求項 2または 3記載の化合物。 [9] R6が、
(1)水素原子；
(2) (a)ヒドロキシ、
(b) C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、および
1 -6
(C)ハロゲン原子
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル；
1 -6
(3) (a) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、
1 -6
(b) 1な！/、し 3個のハロゲン原子で置換されて！/、てもよ！/、C アルコキシ、
1 -6
(c) C アルコキシ カルボニル、
1 -6
(d) (i)C アルキル、および
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(e) C アルキルースルホニル、
1 -6
(f)シァノ、ならびに (g) c アルキレンジォキシ
1-3
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール；
6-14
(4) (a) (i)非芳香族複素環基で置換されていてもよいヒドロキシ、および
(ii)シァノ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1-6
(b) C ァリール、
6- 14
(c)芳香族複素環基、
(d) C アルコキシ、ならびに
1-6
(e)ハロゲン原子
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基；
(5) (a) (i) C ァリール、
6-14
(ii)芳香族複素環基、および
(iii) C アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ
1-6
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1-6
(b) C アルコキシ、およびノヽロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置
1-6
換されて！/、てもよ！/、C ァリール、
6-14
(c)芳香族複素環基、
(d)ヒドロキシ、
(e) C アルキル カルボニルでモノまたはジ置換されていてもよいァミノ、
1-6
(f)力ノレボキシノレ、
(g) C ァラルキルでモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル、
7- 13
(h) C アルキルースルホニル、ならびに
1-6
(0 c ァリールースルホニル
6-14
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、非芳香族複素環基；
(6) (a) (i) (A)ハロゲン原子、
(B) C アルキルでモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、および
1-6
(C) 1な！/、し 3個のヒドロキシで置換されて！/、てもよ！/、C アルキルで 1な！/ヽ
1-6
し 3個置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基 から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(ii) lな!/、し 3個の C アルキルで置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、
1 -6
(iii)非芳香族複素環基、
(iv) (A)ハロゲン原子および (B)カルボキシルから選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい C アルコキシ、
1 -6
(V) (A) C アルキル、
1 -6
(B) C アルキル カルボニル、
1 - 6
(C) C シクロアルキル カルボニル、
3— 10
(D) (1 ' )1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル
1 -6
、（2' )ハロゲン原子、および (3' )1ないし 3個のシァノで置換されていてもよい C シ
3— 10 クロアルキルから選ばれる 1なレ、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリー
6- 14 ノレ一力ノレボニノレ、ならびに
(E) 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい芳香族複素環一力
1 - 6
ノレボ: ^ノレ
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ、
(vi)力ノレボキシノレ、ならびに
(vii) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され
1 -6
てレ、てもよ!/、非芳香族複素環 カルボニル
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C ァリール、
6 - 14
(b) (i) C アルキル、
1 -6
(ii) C アルキル カルボニル、および
1 -6
(iii)力ノレボキシノレ
から選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、ならび に
(c) C アルキルおよびォキソから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されてい
1 -6
てもよい非芳香族複素環基
から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ヒドロキシ；
(7) (a) (i) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル、 (ii) c ァリーノレ、および
6- 14
(iii)芳香族複素環基
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、芳香族複素環基、 で置換されて!/、てもよ!/、メルカプト；
(8) (a) (i)芳香族複素環基、
(ii)ヒドロキシ、
(iii) C アルコキシ、および
1 -6
(iv) C アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ
1 -6
力、ら選ばれる 1な!/、し 3個の置換基で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル、
1 -6
(b) C シクロアルキル、
3 - 10
(c) C ァラルキル、ならびに
7- 13
(d) 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環基
1 -6
力、ら選ばれる置換基でモノまたはジ置換されて!/、てもよ!/、ァミノ；
(9)シァノ；
(10) 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキル カルボニル；
1 -6
(11)ハロゲン原子；あるいは
(12)ォキソで置換されていてもよい C シクロアルカンと縮合した C ァリールで
3- 10 6- 14 置換されたヒドロキシである請求項 2または 3記載の化合物。
[10] Z力 S、水素原子、または 1ないし 3個のヒドロキシで置換されていてもよい C アルキ
1 -6 ルであるか、あるいは、 Zと R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に、それぞ れ 1ないし 3個の C アルキルで置換されていてもよい、芳香族炭化水素または複素
1 -6
環を形成する請求項 2記載の化合物。
[11] 下記化合物またはその塩。
4— tert ブチル N— (1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 7—ィル）ベンズアミド、
4— tert ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン一 2—ィノレ]ベンズアミド、
6 -tert-ブチル N— [6— (1H—イミダゾール— 1—ィル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 2—ィル]ニコチンアミド、
4一（2—ヒドロキシ 1 , 1ージメチルェチル） N—[6—（1H—イミダゾールー 1ーィ ノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド、
4-tert-ブチル N— [6— (1H—ピラゾーノレ 4 ィノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジ ン— 2—ィル]ベンズアミド、
4一（1ーシァノー 1ーメチルェチル） -N- [6 - (1H—イミダゾールー 1ーィノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 2—ィル]ベンズアミド、
4-tert-ブチル Ν—[6—(1Η—イミダゾール 1 ィル）イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリ ダジン 2—ィル]ベンズアミド。
[12] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[13] 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
[14] ASK1阻害剤である、請求項 13記載の医薬。
[15] 糖尿病の予防または治療剤である、請求項 13記載の医薬。
[16] 炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項 13記載の医薬。
[17] 哺乳動物に対し請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする糖尿病および/または炎症性疾患の予防'治療方法。
[18] 糖尿病および/または炎症性疾患の予防'治療剤を製造するための請求項 1記載 の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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