JP7025359B2 - ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 - Google Patents

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Description

＜関連出願の相互参照＞
本出願は、２０１６年７月２２日に出願された中国特許出願２１０６１０５８１０１２．７及び２０１７年６月２１日に出願された中国特許出願２０１７１０４７３７４４．９の恩恵を主張する。これらを参照により本明細書に援用する。
＜技術分野＞
本発明は、概して、ヘテロアリール化合物に関し、特に、哺乳類の炎症性疾患、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患（脳虚血及び脳卒中等）を含むネクローシス介在性疾患を標的とした治療法において有用な新規ヘテロアリール化合物に関する。
各種の細胞死は、多くの場合、形態学的基準により規定され、基本的にはアポトーシス及びネクローシスという２種類に分類される。アポトーシスは、細胞収縮、クロマチン凝縮、システイン－アスパラギン酸特異的プロテアーゼ又はカスパーゼの活性増加、及びアポトーシス小体への細胞分解の制御により特徴付けられる。アポトーシスは通常は生理学的異常であるため、炎症性ではない。ネクローシスは、細胞の恒常性維持能の障害から始まり、細胞膜統合性を損傷し続け、細胞質及びオルガネラ膨張、最終的には細胞溶解に至る。細胞質内容物が周囲の細胞外間隙へ放出されるため、通常、ネクローシスは炎症反応を生じる。
初期の研究では、ネクローシスは、シグナル伝達現象が根底にない偶発的で制御されない細胞死として考えられていた。しかしながら、その後の研究で、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）等の炎症性サイトカインに刺激されると、いくつかの細胞がアポトーシス経路ではなくネクローシス経路をとることが示された。このような細胞型として、Ｌ９２９マウス線維芽細胞及びＮＩＨ３Ｔ３Ｎマウス線維芽細胞が挙げられる。ＴＮＦ－αで促進されるネクローシス経路におけるＲＩＰ１／ＲＩＰ３の機能に関する最近の研究によって、ネクローシスのメカニズムを解明する土台が築かれた。非特許文献１～３を参照されたい。
例えば、致死的刺激によっては、細胞型及び／又は実験環境に応じてアポトーシス又はネクローシスのいずれかが誘発される。この現象の分子基盤に関して、受容体共役タンパク質キナーゼ（ＲＩＰ）ファミリーに属する２種ＲＩＰ１及びＲＩＰ３が、アポトーシス及びネクローシス細胞死の切り替えを制御することが明らかとなった。アポトーシス経路が機能不全になったり、阻害されたりすると、ネクローシス経路が活性化される。このように制御されたネクローシス細胞死又はネクロトーシスは、活性化されたＲＩＰ３及び混合系統キナーゼ様（ＭＬＫＬ）の相互作用によって仲介される。ＲＩＰ１は、ＲＩＰ３の機能を誘導してネクロトーシスを促進するが、ＲＩＰ１、Ｆａｓ関連デスドメイン（ＦＡＤＤ）、及びカスパ―ゼ－８で形成されたリポトソーム（ｒｉｐｏｔｏｓｏｍｅ）複合体のタンパク質分解活性が、ＲＩＰ３のネクロトーシス促進活性と拮抗する。ＭＬＫＬにおけるＴｈｒ３５７及びＳｅｒ３５８のＲＩＰ３リン酸化の際に、ヒトＭＬＫＬはその単量体状態から活性オリゴマー状態へと移行する。ＭＬＫＬオリゴマーがホスホイノシトール及び心筋リン脂質に結合することで、ネクロソーム（ｎｅｃｒｏｓｏｍｅ）複合体が細胞質から細胞膜又はオルガネラ膜へと移動し、膜構造に透過性チャネルを形成し、膜統合性を破壊し、細胞死を誘導する。
また、リン酸化ＲＩＰ３は、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＰＹＧＬ）、グルタミン酸アンモニアリガーゼ（ＧＬＵＬ）、及びグルタミン酸脱水素酵素１（ＧＬＵＤ１）を含む下流生体エネルギー酵素と相互作用することで、それらの触媒活性を高める。グリコーゲン分解及びグルタミン分解が高まると、リン酸化グルコース及びケトグルタレート等の追加の呼吸基質が供給され、ミトコンドリアクエン酸回路が促進され、最終的には活性酸素種（ＲＯＳ）が過剰生成されることになる。そして、過剰ＲＯＳがミトコンドリア膜透過化（ＭＭＰ）を引き起こすことで、ＴＮＦ誘導性プログラムネクローシスを仲介する。結果として、ネクローシスの阻害は、糖尿病等の代謝性疾患の治療に対する標的候補となり得る。
プログラムネクローシスは、中枢神経系の最も必須な成分であるニューロン及びグリア細胞の損傷を伴う細胞死に関与し得る。プログラムネクローシスの阻害が神経系を保護し得ることが多くの研究プロジェクトから示されている。いくつかの研究プログラムでは、ネクローシスを逆転させ、組織損傷を軽減することによって、神経系に対する害の低減を試みている。したがって、ネクローシスの阻害は、多くの場合、神経系の傷害に対して治療標的になる。例えば、虚血性脳卒中において、脳循環の減少によって、局所性又は全身性脳虚血低酸素が起こり得る。それによる多くのニューロン死に伴って、神経運動機能に影響が及ぼされ得る。結果として、ニューロン死の低減は、虚血性脳卒中の治療目標となり得る。
したがって、ネクローシスにより引き起こされる上述の疾患を改善するために、ネクローシスの効果的な阻害剤が求められている。
Ｃｈｏ Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９；１３７（６）：１１１２－２３ Ｚｈａｎｇ Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００９，３２５（５９３８）：３３２－６ Ｈｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏ．Ｃｅｌｌ ２００９；１３７（６）：１１００－１１
本開示は、ネクローシス阻害剤であるヘテロアリール化合物並びにその組成物及び用途を提供する。開示するヘテロアリール化合物並びにその組成物及び用途は、効果的にネクローシスを阻害でき、それにより、例えば炎症、腫瘍、代謝性疾患、及び神経変性疾患（脳虚血及び脳卒中等）を含むネクローシス経路関連疾患及び障害の治療に適用できる。
本開示の態様は、下記式Ｉで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。
Figure 0007025359000001
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、独立してＮ又はＣＲ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立してＮ又はＣＲ４であり、
Ｇ１及びＧ２は、独立してＮ又はＣであり、
Ｖ１及びＶ２は、独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、又はＣＲ３であり、
Ｗは、Ｖ３、Ｖ４－Ｖ５、又はＶ４＝Ｖ５であり、Ｖ３、Ｖ４、及びＶ５は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、又はＣＲ６であるが、但し、Ｖ４はＶ１と接続し、Ｖ５はＶ２と接続しており、
Ｌは、存在しないか、あるいはＯ、Ｓ、ＮＲ１２、又はＣＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１は、Ｈ、重水素、ハライド、アミノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ２－６アルキニルであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択された１～３個の基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１２スピロ環、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、１～３個のヘテロ原子を有する３～８員複素環、又は１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員スピロ複素環であり、非置換であるか、又は１～３個のＲ９で置換されているが、但し、各ヘテロ原子は独立してＮ、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、重水素、ハライド、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又は－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環からなる群から選択された１～３個の基で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＯＨ、オキシ、－ＣＮ、－アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＣ１－６アルコキシであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルコキシはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、及びＣ１－３アルキルからなる群から選択された１～３個の基で置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、３～６員複素環、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールからなる群から選択された１～３個の基で置換されているか；あるいはＲ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に第一の５～６員環を形成しているか；あるいはＲ１０及びＲ５は一緒になって、それらが結合する隣接原子と共に第二の５～６員環を形成しており、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立してＨ、重水素、ハライド、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－６アルコキシである。）
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ａ３がＣＨであり、ＷがＣ－ＮＲ７Ｒ８であることにより、下記式Ｉａに示す構造が得られる。
Figure 0007025359000002
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、
Figure 0007025359000003
 は、
Figure 0007025359000004
 からなる群から選択されるものであり、非置換であるか、あるいはＨ、重水素、ハライド、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択された１～３個の基で置換されている。
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、
Figure 0007025359000005
 は、
Figure 0007025359000006
 からなる群から選択されるものであり、非置換であるか、あるいはＨ、重水素、ハライド、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択された１～３個の基で置換されている。
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ｌは存在しないか、あるいはＣＨ２、Ｏ、又はＮＨである。本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007025359000007
 からなる群から選択される。
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、
Figure 0007025359000008
 からなる群から選択される。
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、上記化合物は、
Figure 0007025359000009
Figure 0007025359000010
Figure 0007025359000011
Figure 0007025359000012
Figure 0007025359000013
Figure 0007025359000014
 からなる群から選択される。
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、Ｇ１及びＧ２がＣであり、Ｖ１がＳであり、Ｖ２がＮであり、ＷがＣ－ＮＲ７Ｒ８であることにより、下記式Ｉｂに示す構造が得られる。
Figure 0007025359000015
本明細書に記載する態様のいくつかの実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２及びＡ３がＣＨであり、Ｇ１及びＧ２がＣであり、Ｖ１がＳであり、Ｖ２がＮであり、ＷがＣ－ＮＲ７Ｒ８であることにより、下記式Ｉｃに示す構造が得られる。
Figure 0007025359000016
本開示の他の態様は、治療上有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示のさらに他の態様は、哺乳類のネクローシス関連障害を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬組成物を治療上有効量で上記哺乳類に投与することを含み、上記ネクローシス関連障害は、全身性炎症反応、腫瘍、癌、代謝性疾患、又は神経変性疾患である、方法を提供する。
本開示の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明を読めば当業者にはすぐに明らかになるであろう。なお、該説明には、本開示の例示的な実施形態を示し、説明しているに過ぎない。理解されるだろうが、本開示は、他の異なる実施形態も許容し、いくつかの詳細については、本開示から逸脱しない限り、様々な明らかな点での改変を許容するものである。したがって、本図面及び明細書は、本質的に例示的なものとみなされるべきであり、限定的なものではない。
実施例５５の化合物Ａ５によるＨＴ２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導性ネクローシスの阻害を示す。 実施例５５の化合物Ａ５によるＬ９２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導性ネクローシスの阻害を示す。 実施例５５の化合物Ａ３６によるＨＴ２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導性ネクローシスの阻害を示す。 実施例５５の化合物Ａ３６によるＬ９２９細胞におけるＴＮＦ－α誘導性ネクローシスの阻害を示す。
詳細な説明に進む前に、以下の詳細な説明は本質的に例示に過ぎず、本発明又はその適用及び使用を限定するものではないことを理解されたい。ゆえに、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的実施形態に示されるように図示及び説明されるが、他の様々な実施形態及び等価物並びに他の様々なシステム及び環境で実施できることが理解されよう。また、上述の背景又は以下の詳細な説明に示すいかなる理論にも拘束されるものではない。
参照による援用
本明細書で言及した刊行物、特許、及び特許出願は全て、それぞれ個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的に及び個別に参照により援用されると提示される場合と同程度に本明細書に参照により援用される。
本発明の様々な実施形態を本明細書に示し、説明しているが、これら実施形態は例示に過ぎないことは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多くの変形、変更、及び置換を行うことができる。本明細書に記載した本発明の実施形態に対する様々な代替物を用いることができることを理解されたい。
定義
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。
本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明らかな場合を除き、指示物の複数を含む。したがって、例えば「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（分子）」と言及した場合、該分子の複数等を含む。
本明細書において「約」又は「略」という用語は、通常、指定した量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以内であることをいう。
化合物は、通常、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。不斉中心を有する化合物の場合、（特に断りのない限り）光学異性体及びその混合物が全て包含されることを理解されたい。また、炭素炭素二重結合を有する化合物はＺ型又はＥ型であってもよく、特に断りのない限り、該化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載した化合物はいかなる特定の一互変異性体にも限定されず、むしろ全ての互変異性体を包含することを意図している。
本明細書において「アルキル」という用語は、通常、直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素をいう。アルキル基としては、炭素原子を１～８個（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、１～６個（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又は１～４個（Ｃ１－Ｃ４アルキル）有する基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルが挙げられる。いくつかの例では、アルキル基の置換基が具体的に示されている。例えば、「シアノアルキル」とは、少なくとも１つのシアノ置換基で置換されたアルキル基をいう。
本明細書において「アルケニル」という用語は、通常、少なくとも１個の不飽和炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖アルケン基をいう。アルケニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ２－Ｃ８アルケニル、２～６個有するＣ２－Ｃ６アルケニル、２～４個有するＣ２－Ｃ４アルケニル基、例えば、エテニル、アリル、又はイソプロペニルが挙げられる。本明細書において「アルキニル」という用語は、通常、少なくとも１個が三重結合である１個以上の不飽和炭素炭素結合を有する直鎖又は分岐鎖アルキン基をいう。アルキニル基としては、炭素原子を２～８個有するＣ２－Ｃ８アルキニル、２～６個有するＣ２－Ｃ６アルキニル、２～４個有するＣ２－Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
本明細書において「シクロアルキル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の飽和環を有する基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は芳香環又は複素環を有さない。例えば、特定のシクロアルキル基として、全てが炭素である３～７環員の単環を含むＣ３－Ｃ７シクロアルキルが挙げられる。本明細書において「シクロアルケニル」という用語は、通常、全環員が炭素である１個以上の不飽和環を有する基をいう。
本明細書において「アルコキシ」という用語は、通常、酸素橋を介して結合した上述のアルキル基をいう。アルコキシ基としては、炭素原子を１～６個有するＣ１－Ｃ６アルコキシ、１～４個有するＣ１－Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、及び３－メチルペントキシ挙げられる。
本明細書において「アルキルアミノ」という用語は、通常、－ＮＨ－Ｒ１又は－Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立してアルキル、シクロアルキル、及び（シクロアルキル）アルキル基から選択される。）の一般構造を有する第二級又は第三級アミンをいう。このような基としては、例えば、モノ－及びジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノ基（各Ｃ１－Ｃ６アルキルは同じであっても異なっていてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」という用語で用いる「アルキル」の定義が、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基を含む他の全てのアルキル含有基で用いられる「アルキル」の定義と異なることは明らかであろう。
本明細書において「ハロゲン」という用語は、通常、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。本明細書において「ハロアルキル」という用語は、通常、独立して選択された１個以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいう（例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１～６個の炭素原子と少なくとも１個のハロゲンとを有する。）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－、又はトリ－フルオロメチル、モノ－、ジ－、又はトリ－クロロメチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－、又はペンタ－フルオロエチル、モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－、又はペンタ－クロロエチル、及び１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチル－エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ヘテロアリール」という用語は、通常、少なくとも１個の芳香環が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。ヘテロアリールとしては、例えば５～１２員ヘテロアリールが挙げられる。例としては、イミダゾール、フラン、フラザン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、テトラゾール、チアゾール、及びチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「複素環」という用語は、通常、少なくとも１個の環原子が炭素であり、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子である３～１２個の環原子を有する環構造をいう。複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。非芳香族複素環の例としてピペリジン及びオキセタンが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族複素環の例としてチアゾール及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「置換基」及び「置換された」という用語は、通常、分子基が所望の分子内の原子に共有結合していることを意味する。例えば、環置換基は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。芳香族基の置換基は、通常、炭素環原子に共有結合している。直鎖置換基は、直鎖の鎖員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の基であってもよい。
本明細書において「ビシクロヘテロアルキル」という用語は、通常、１又は２個の原子を共有する二重環構造であって、環中にＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する二重環構造をいう。本明細書において「ビシクロヘテロアルキレン」という用語は、通常、他の２個の基に結合できる２価のビシクロヘテロアルキル基をいう。
本明細書において「シクロアルキルアミン」という用語は、通常、環中の炭素原子に結合したアミノ基を有する環構造、又は環員として窒素原子を有する環構造のいずれかをいう。
本明細書において「シクロアルキルアミド」という用語は、通常、アミド炭素を介して環中の炭素原子に結合したアミド基を有する環構造、又は環員となるアミド窒素及びアミド炭素の両原子を有する環構造のいずれかをいう。
本明細書において「環状尿素」という用語は、通常、環員となる尿素炭素及び尿素窒素の両原子を有する環構造をいう。環状尿素の一例としてオキソイミダゾリジンが挙げられる。
本明細書において「薬学的に許容される」という用語は、通常、投与対象へ投与しても安全である化合物形態をいう。例えば、薬学的に許容されるものとして、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）等の所管官庁又は規制機関によって経口摂取等の投与経路による哺乳類での使用が承認されている式Ｉで表される化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又は誘導体が挙げられる。
式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂで表される化合物に含まれるものとして、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩形態が挙げられる。本明細書において「薬学的に許容される塩」という用語は、通常、規制機関により承認されているアルカリ金属塩又は遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般的に使用される塩をいう。塩は、イオン会合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯化、配位等によって形成される。薬学的に許容される限り、塩の性質は限定されない。
いくつかの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂの化合物は、該化合物を医薬組成物として投与して投与対象を治療するのに使用される。このため、一実施形態において、該化合物は、担体、希釈剤、又はアジュバント等の１種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて好適な組成物を形成する。該組成物については、本明細書でより詳細に説明する。
本明細書において「賦形剤」という用語は、通常、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント等の好適な成分をいい、典型的には製剤及び／又は投与目的で配合される。「希釈剤」及び「アジュバント」は、以下の明細書で定義する。
本明細書において「治療する」、「治療」、及び「治療法」という用語は、通常、治療的治療及び予防的治療を含む治療をいうが、これらに限定されない。予防的処置は、通常、完全に障害の発症を予防すること、あるいは個体の前臨床的に明らかな段階の障害の発症を遅延させることのいずれかに相当する。
本明細書において「有効量」という用語は、通常、他の治療法に典型的に伴う有害な副作用を回避しつつ、各薬剤自体の処置中の障害重症度及び発生頻度を改善するという目標を達成できる各薬剤の量を定量することをいう。一実施形態において、有効量は、単回投与形態又は複数回投与形態で投与される。
選択した投与経路に関わらず、本発明の化合物は、好適な水和物及び／又は本発明の医薬組成物として使用できるが、薬学的に許容される投与形態に製剤化されるか、あるいは当業者に従来公知の他の方法で製剤化される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実投与量は、患者に対して毒性を示すことなく、個々の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療反応を達成できる有効成分の有効量が得られるように変更できる。
選択される投与量は、用いる本発明の個々の化合物の活性、投与経路、投与時間、用いる個々の化合物の排出速度、処置時間、用いる個々のヘッジホッグ阻害剤と併用する他の薬物、化合物、及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態、及び前病歴等の医療分野で周知の要因を含む様々な要因により異なることとなる。
当該技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定及び処方できる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物中で用いる本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成するのに必要な量よりも少ない量で開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことも考えられる。
一般的に、本発明の化合物の好適な日用量は、治療効果を発揮するのに有効な最低量である化合物の量となる。このような有効量は、通常、上述した要因によって異なることとなる。通常、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内、及び皮下投与量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲となる。投与様式は、投与量に大きく影響し得る。局所的な送達経路ではより高用量を使用できる。
活性化合物の有効な日用量は、必要に応じて、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与してもよく、場合によっては単回投与形態で投与してもよい。当業者であれば、個々の化合物、症状の重症度、及び投与対象の副作用の受けやすさに応じて投与量が変動することをすぐに理解するだろう。本明細書に開示する特定の化合物の投与量は、様々な手段を用いて当業者が容易に決定できる。
医薬組成物／製剤
一実施形態は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｗｎｔシグナル経路の制御及び／又は哺乳類のＷｎｔ介在性障害の治療のための方法を提供する。該方法は、治療上有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を、場合によっては第二の治療剤と組み合わせて哺乳類の投与対象に投与することを含む。該方法は、全身性硬化症、皮膚線維症、特発性肺線維症、腎線維症、肝線維症、薬物性線維症、放射線誘発線維症、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、メラノーマ、頭頸部癌、子宮頸癌、及び前立腺癌からなる群から選択される細胞増殖性障害を治療又は予防することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、医薬品として使用できる製剤へと活性化合物を加工しやすくする１種以上の薬学的に許容される不活性成分を使用して従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択する投与経路によって異なる。本明細書に記載する医薬組成物の概要は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）で確認できる。これらの文献の記載を参照により本明細書に援用する。
本明細書において医薬組成物とは、式Ｉの化合物と他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物をいい、該他の化学成分としては、担体、賦形剤、結合剤、充填材、懸濁化剤、フレーバー剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１つ以上の組み合わせが挙げられる。医薬組成物とすることで、化合物を生物に投与しやすくなる。本明細書に記載する治療又は使用方法を実施する上で、治療上有効量の本明細書に記載の化合物が、治療対象の疾患、障害、又は異常を有する哺乳類に医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記哺乳類はヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、投与対象の年齢及び相対的健康状態、使用化合物の効力等の要因に応じて幅広く変動し得る。上記化合物は、単独で使用してもよく、混合物の成分として１種以上の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
本明細書に記載する医薬製剤は、適当な投与経路で投与対象に投与される。該投与経路としては、経口、非経口（静脈内、皮下、筋肉内等）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮投与経路が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載する医薬製剤としては、水性分散液、自己乳化性分散体、固溶体、リポソーム型分散体、エアロゾル、固体投与形態、粉末、即放性製剤、徐放性製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、及び即放性・徐放性混合製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与用製剤は全て該投与に適した投与量である。そのような投与単位の例として錠剤又はカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態において、これらに含まれる有効成分量は約１～２０００ｍｇ、有利には約１～５００ｍｇ、典型的には約５～１５０ｍｇである。ヒト等の哺乳類に好適な日用量は、患者の状態等の要因に応じて幅広く変動するものの、繰り返しになるが、通常の方法及びやり方で決定できる。
従来の製剤化方法としては、例えば、下記方法（１）～（６）のうちの１つ又はそれらの組み合わせが挙げられる。（１）乾燥混合、（２）直打、（３）粉砕、（４）乾燥若しくは非水系造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融合。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥若しくはコーティング（ワースターコーティング等）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出し等が挙げられる。
合成法
本発明の方法は、幅広い範囲の細胞、組織、及び器官の修復及び／又は機能性能の制御においてネクローシスを阻害する式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂの化合物のうち少なくとも１種を使用するものであってもよく、神経組織の制御、骨及び軟骨形成及び修復、***形成の制御、平滑筋の制御、原腸由来の胃及び肝臓等の器官の制御、造血機能の制御、皮膚及び毛髪成長の制御等にわたる治療用途及び化粧用途に使用できる。したがって、本発明の方法及び組成物は、これら全ての用途において関係し得るネクローシス阻害剤として主題の阻害剤を使用するものである。また、主題の方法は、培養物として提供された細胞（インビトロ）又は動物個体中の細胞（インビボ）に対して実施できる。
以下の実施例及び製造例によって、本明細書に記載の化合物及び該化合物の製造方法を説明及び例示する。通常、本明細書に記載の化合物は、一般化学分野で公知の方法で製造できる。
本発明の化合物は、市販の材料を出発材料として、以下に記載するものを含む様々な合成経路を用いて製造できる。本発明の出発材料は公知の市販品であってもよく、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成してもよい。多くの出発材料を公知方法に従って調製できるが、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護されている場合もある。官能基は、当該分野で公知の手順に従って除去できる。
保護基による官能基の保護、保護基自体、及びその除去反応（一般的に「脱保護」という）は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ３，Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）等の標準的な参考文献に説明されている。
本明細書に記載する合成手順はいずれも、溶媒又は希釈剤を使用せずに又は使用して（通常）、公知の反応条件、有利には本明細書に記載する条件で実施できる。
本発明は、所望の最終化合物を得る前の「中間」化合物（記載した合成手順で得られた単離された又はされていない構造物等）をさらに包含する。過渡的な出発材料を用いて各工程を実施して得られた構造体、記載の方法の任意の段階を変更して得られた構造体、及び反応条件下で出発材料を形成する構造体は、いずれも本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応誘導体若しくは塩である出発材料、又は本発明に係る方法を用いて得られる化合物を使用して得られた構造体、並びに本発明の化合物をその場で処理して得られた構造体も本発明の範囲内に含まれる。
同様に、新規の出発材料及び／又は中間体やそれらの製造方法も本発明の主題である。選択した実施形態において、そのような出発材料は、所望の化合物が得られるように選択された反応条件で使用される。
本発明の出発材料は公知の市販品であってもよく、あるいは当該技術分野で公知の方法と同様に又はそれに従って合成してもよい。多くの出発材料を公知方法に従って調製できるが、特に実施例に記載する方法を用いて調製できる。出発材料の合成において、官能基は、必要に応じて好適な保護基で保護されている場合もある。保護基、その導入及び除去は上述した通りである。
全ての試薬及び溶媒は市販品を用いた。必要な場合、全ての試薬及び溶媒は以下の標準的な方法で精製した。テトラヒドロフランは、ナトリウムを用いた蒸留により精製した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００～２００メッシュ）は、いずれも石油エーテル（沸点６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を溶離液としてシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．又はＹａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）を用いて行い、スポットは、２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＩ２蒸気若しくはリンモリブデン酸を用いて検出した。核磁気共鳴スペクトルは、いずれも内部標準をＴＭＳとしてＢｒｕｃｋ－４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＬＣ－ＭＳは、ＬＣ－ＭＳＤＴｒａｐ記録装置、検出波長２１４ｎｍ及び２５４ｎｍのダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、並びにＥＳＩ源を使用したＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムで行った。ＨＰＣＬカラムは、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムである。グラジエントは、０．１ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びアセトニトリルを５／９５→９５／５の勾配で記載ランタイム（例えば５分）で使用し、流量１．８ｍＬ／分として行った。
合成方法の大きさ及びスケールは、最終産物の所望量に応じて変動する。実施例には特定の反応物及び量が記載されているが、当業者には、同じ化合物を生成する同様に実行可能な他の代替の反応物が明らかであることが理解されよう。したがって、通常の酸化剤、還元剤、様々な性質（非プロトン性、無極性、極性等）の溶媒が用いられる場合、等価物は当該分野で公知であり、本方法で使用するために本明細書で考慮される。
以下に示す工程の多くは、反応終了後の様々なワークアップを示している。ワークアップとしては、通常の方法で反応をクエンチして、残留した触媒活性及び出発試薬を終止することが挙げられる。その後、通常は、有機溶媒を添加し、有機層から水層を分離する。生成物は典型的には有機層から得られ、未使用反応物等の偽の副生成物及び不要な薬品は通常は水層に捕捉されて廃棄される。文献中に見られる標準的な有機合成手順におけるワークアップの後には、通常、無水Ｎａ２ＳＯ４等の乾燥剤に曝露して生成物を乾燥して、有機層に部分的に溶解したままの余分な水又は水性副生成物を除去し、残りの有機層の濃縮を行う。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、例えば加圧蒸発、加温及び加圧下の蒸発等の任意の公知手段で実行できる。このような濃縮は、例えばロータリーエバポレーター蒸留等の標準的な実験装置を用いて実行できる。その後、場合によっては、精製工程が１回以上行われる。該精製工程としては、フラッシュカラムクロマトグラフィー、様々な媒体による濾過、及び／又は当該技術分野で公知の他の分取方法、及び／又は結晶化／再結晶が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”６ｔｈ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９８，Ａｎｎ Ｂ．ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｅｄ．，ｐｐ．４５－５９を参照）。
一般的な合成経路
以下に示す方法Ａ～Ｆは、式Ｉ、Ｉａ、及びＩｂで表される化合物が得られるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。各方法の詳細な反応条件は下記実施例で確認できる。
Figure 0007025359000017
６－ブロモベノチアゾール保護体を宮浦ホウ素化反応に供して、ボロン酸生成物を得る（工程ａ）。ボロン酸生成物をハロゲン化ヘテロアリールと鈴木カップリング反応により反応させて、ヘテロアリール置換ベノチゾール化合物を得る（工程ｂ）。最後に、ヘテロアリール環の遊離アミンをアシル化して、最終生成物を得る（工程ｃ）。
Figure 0007025359000018
アセトアミド生成物を加水分解して、置換ベノチゾールアミンを得る（工程ｄ）。最後に、ベノチアゾール環の遊離アミンをアシル化して、最終生成物を得る（工程ｅ）。
Figure 0007025359000019
ハライド置換ヘテロアリールアミンをアシル化して、ハライド置換ヘテロアリールアミドを得る（工程ｆ）。次に、ハライド置換ヘテロアリールアミドを宮浦ホウ素化反応に供して、ボロン酸生成物を得る（工程ｇ）。ボロン酸生成物をハロゲン化ヘテロアリールと鈴木カップリング反応により反応させて、最終生成物を得る（ｈ）。
Figure 0007025359000020
ハライド置換ビヘテロアリール環を宮浦ホウ素化反応に供して、ボロン酸生成物を得る（工程ｉ）。次に、ボロン酸生成物を臭化ヘテロアリールと鈴木カップリング反応により反応させて、最終生成物を得る（工程ｊ）。
Figure 0007025359000021
３－メチルピコリン酸をエステル化して、３－メチルピコリン酸エチルを得る（工程ｋ）。次に、２－（エトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシドにｍ－ＣＰＢＡ酸化を施す（工程ｌ）。次に、２－（エトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシドを三塩化ホスホリルで塩素化させることで、６－クロロ－３－メチルピコリン酸エチルが生成される（工程ｍ）。６－クロロ－３－メチルピコリン酸エチルを加水分解して、ピコリン酸を得る。このピコリン酸をクルチウス転位反応に供して、シクロヘキシル６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イルカルバメートを得る（工程ｎ及びｏ）。クロロピリジン中間体をボロン酸生成物と鈴木カップリング反応により反応させて、最終生成物を得る（工程ｐ）。
Figure 0007025359000022
市販試薬１－（４－アミノフェニル）エタノンをチオシアン酸カリウムと反応させて、１－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）エタノンを得る（工程ｑ）。ベノチアゾールの遊離アミンをアシル化して、Ｎ－（６－アセチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミドを得る（工程ｒ）。次いで、アセトアミドをＢｒ２で臭素化することで、Ｎ－（６－（２－ブロモアセチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミドが生成される（工程ｓ）。α－ブロモケトン中間体をアセト酢酸エチルを用いてアルキル化して、４－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－アセチル－４－オキソブタン酸エチルを得る（工程ｔ）。ベンゾチアゾール保護体をヒドラジンを用いて環化して、６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチル－４，５－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸エチルを得る（工程ｕ）。次いで、ジヒドロピリダジンを臭素で酸化することで、ピリダジン化合物が生成される（工程ｖ）。ピリダジン化合物を加水分解して（工程ｗ）、ピリダジン酸を得る。このピリダジン酸をクルチウス転位反応に供して、最終生成物を得る（工程ｘ）。
Figure 0007025359000023
工程１：Ｎ－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミド
６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン２０ｍＬの攪拌溶液にＡｃ２Ｏ（１．２３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩行った後、混合物に１Ｎ ＨＣｌ１００ｍＬを加えてクエンチした。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、白色固体のＡ４２－１を得た（２．３０ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）
工程２：Ｎ－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ－［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミド
１００ｍＬフラスコにＡ４２－１（２．１０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでＤＭＳＯ５０ｍＬを加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を９０℃で８時間行った。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体のＡ４２－２を得た（２．４０ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）
工程３：Ｎ－（６－（５－アミノ－６－メチルピリジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミド
２５ｍＬフラスコにＡ４２－２（３１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ａ４２－３として５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／０．５ｍＬ）を加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を８０℃で８時間行った。室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄して、白色固体のＡ４２－４を得た（１５０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）
工程４：Ｎ－（５－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）－２－シクロプロピルアセトアミド
Ａ４２－４（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル酢酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ２ｍＬの混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、白色固体のＡ４２を得た（１７ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１３－１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．５２－０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．２５－０．２４（ｍ，２Ｈ）
Figure 0007025359000024
工程１：シクロヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート
シクロヘキサノール（１２．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ５０ｍＬの撹拌溶液にＡ３６－１としてカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。反応を室温で４時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：２）で精製して、白色固体のＡ３６－２を得た（１２．４ｇ、４７％）。
工程２：シクロヘキシル（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート
５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含む０℃の無水ＴＨＦ２０ｍＬの撹拌溶液にＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌した後、Ａ３６－２（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ５ｍＬの溶液を滴下した。反応を０℃でさらに１５分間行った。その後、水を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）で精製して、黄色固体のＡ３６－３を得た（２．３ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８７－４．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．２０（ｍ，６Ｈ）
工程３：シクロヘキシル（５－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（Ａ３６）
５０ｍＬフラスコにＡ３６－３（１．９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、Ａ４２－２（１．９６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ／４ｍＬ）を加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を８０℃で１２時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、白色固体のＡ３６を得た（７５０ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．２５（ｍ，６Ｈ）
Figure 0007025359000025
工程１：シクロヘキシル（５－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（Ａ７０）
Ａ３６（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び１滴の濃ＨＣｌを含むＭｅＯＨの混合物を６０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去して、白色固体を得た（２２０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．２１（ｍ，６Ｈ）
工程２：シクロヘキシル（２－メチル－５－（２－プロピオンアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート（Ａ３７）
Ａ７０（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ１ｍＬの混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、白色固体を得た（５ｍｇ、１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）
Figure 0007025359000026
工程１：シクロヘキシル（２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）カルバメート
２５ｍＬフラスコにＡ３６－３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでジオキサン３ｍＬを加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を１００℃で３時間行った。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得た（２００ｍｇ）。この油状物を次の工程でさらに精製は行わずに使用した。
工程２：Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド
５－ブロモピリジン－２－アミン（２０ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（２４．２ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を含むピリジン８０ｍＬの混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空留去した。残渣に１００ｍＬを注いだ。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、白色固体を得た（３５．５ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）
工程３：（Ｚ）－２－（５－ブロモ－２－（トシルイミノ）ピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセトアミド
Ａ８１－１（３５．５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．７ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）、及び２－ヨードアセトアミド（２３．９ｇ、１２９．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ８０ｍＬの混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水１Ｌを加えた。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗し、真空乾燥して、灰色固体を得た（５０．０ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）
工程４：Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
Ａ８１－２（１８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を含む室温のＣＨ２Ｃｌ２８０ｍＬの撹拌溶液にＴＦＡＡ（４８．３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ＝７にした。得られた沈殿物を濾過した。ケーキを水洗した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体を得た（１５ｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）
工程５：６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－アミン
Ａ８１－３（１５ｇ、粗生成物、４６ｍｍｏｌ）を含む１Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、褐色固体を得た（８．３ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３２－７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）
工程６：Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ａ８１－４（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（４１３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ１０ｍＬの混合物を室温で一晩攪拌した。水１００ｍＬを加えた後、得られた沈殿物を濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、桃色固体を得た（４５０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２－１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．８０－０．７６（ｍ，４Ｈ）
工程６：シクロヘキシル（５－（２－（シクロプロパンカルボキサミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（Ａ８１）
２５ｍＬフラスコにＡ３６－４（２００ｍｇ、粗生成物、０．２５ｍｍｏｌ）、Ａ８１－５（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）を加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を８０℃で１２時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、白色固体を得た（４３ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０－８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７０－４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．２０（ｍ，６Ｈ）０．７５（ｍ，４Ｈ）
Figure 0007025359000027
工程１：Ｎ－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
Ａ８１－４（８５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン１０ｍＬの撹拌溶液に塩化アセチル（３４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。濾過後、ケーキをジクロロメタンで洗浄して、白色固体のＡ５０－１を得た（９４０ｍｇ、９３％）。
工程２：Ｎ－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド
２５ｍＬフラスコにＡ５０－１（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでトルエン３ｍＬを加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を１００℃で１２時間行った。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色固体のＡ５０－２を得た（２６０ｍｇ、粗生成物）。この固体を次の工程でさらに精製は行わずに使用した。
工程３：シクロヘキシル（５－（２－アセトアミドイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（Ａ５０）
２５ｍＬフラスコにＡ３６－３（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ５０－２（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．４ｍＬ）を加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を８０℃で１２時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、白色固体のＡ５０を得た（１２ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７０－４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．２６（ｍ，５Ｈ）
Figure 0007025359000028
工程１：３－メチルピコリン酸エチル
３－メチルピコリン酸（２．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を含む０℃のＥｔＯＨ５０ｍＬの撹拌溶液にＳＯＣｌ２（２．６０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を還流しながら一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去して、淡色油状物のＡ５６－１得た（２．６０ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
工程２：２－（エトキシカルボニル）－３－メチルピリジン１－オキシド
Ａ５６－１（２．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を含む０℃のジクロロメタン５０ｍＬの撹拌溶液にｍ－ＣＰＢＡ（３．８４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）で精製して、褐色固体のＡ５６－２を得た（２．２３ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
工程３：６－クロロ－３－メチルピコリン酸エチル
０℃のＤＭＦ２０ｍＬの撹拌溶液にＰＯＣｌ３（３．７７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、Ａ５６－２（２．２３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。反応を室温で一晩行った。水を加えてクエンチした後、混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化した。水相を石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去して、淡色油状物のＡ５６－３を得た（１．６８ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
工程３：６－クロロ－３－メチルピコリン酸
Ａ５６－３（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４８０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：１）７ｍＬの混合物を室温で一晩撹拌した。６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝４にした後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空留去して、白色固体のＡ５６－４を得た（６８０ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）
工程４：シクロヘキシル（６－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメート
Ａ５６－４（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む１２０℃のシクロヘキサノール２ｍＬの撹拌溶液にＤＰＰＡ（４１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２０℃で一晩撹拌した後、溶媒を真空留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：４）で精製して、白色固体のＡ５６－５を得た（１７０ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．８０－４．６４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９２－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５６－１．１９（ｍ，６Ｈ）
工程５：シクロヘキシル（６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバメート（Ａ５６）
２５ｍＬフラスコにＡ５６－５（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ａ３６－２（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．４ｍＬ）を加えた。装置の排気及びＮ２の再充填を３回行った。反応を８０℃で１２時間行った。溶媒を真空留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）で精製して、白色固体のＡ５６を得た（３３ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９０－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．２１（ｍ，６Ｈ）
Figure 0007025359000029
工程１：１－（２－アミノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）エタノン
１－（４－アミノフェニル）エタノン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（５０ｍＬ）の混合物に臭素（１．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。アンモニアを加えてｐＨを７～８に調整し、次いで混合物を濾過して、黄色固体のＡ６６－１を得た（１．５ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）
工程２：Ｎ－（６－アセチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミド
Ａ６６－１（１．３７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９６０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物に無水酢酸（７９６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、白色固体のＡ６６－２を得た（９３０ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）
工程３：Ｎ－（６－（２－ブロモアセチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アセトアミド
Ａ６６－２（９３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２０ｍＬ）の混合物に４８％臭化水素溶液（１．５ｍＬ）及び臭素（０．２１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）に注いで、褐色固体のＡ６６－３を得た（１．０ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）
工程４：４－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－２－アセチル－４－オキソブタン酸エチル
６０％ＮａＨ（１５４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の懸濁液にアセト酢酸エチル（４５８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ａ６６－３（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、粗生成物のＡ６６－４を得た（６５０ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）
工程５：６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチル－４，５－ジヒドロピリダジン－４－カルボン酸エチル
Ａ６６－４（６５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むエタノール及び水（エタノール：水＝３：１、２５ｍＬ）の混合物にヒドラジン水和物（１００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、黄色固体のＡ６６－５を得た（３８０ｍｇ、粗生成物）。
工程６：６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチルピリダジン－４－カルボン酸エチル
Ａ６６－５（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１５ｍＬ）の混合物に臭素（２２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えて臭素をクエンチした。酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、白色固体のＡ６６－６を得た（３３０ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）
工程７：６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチルピリダジン－４－カルボン酸
Ａ６６－６（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１５ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを７に調整し、次いで溶媒を除去して、粗生成物のＡ６６－７を得た（１５５ｍｇ、粗生成物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）
工程８：シクロヘキシル６－（２－アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３－メチルピリダジン－４－イルカルバメート（Ａ６６）
Ａ６６－７（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６６．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むシクロヘキサノール（５ｍＬ）の混合物にＤＰＰＡ（１８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、白色固体のＡ６６を得た（７ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０２－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．２４（ｍ，６Ｈ）
Figure 0007025359000030
Figure 0007025359000031
Figure 0007025359000032
Figure 0007025359000033
Figure 0007025359000034
Figure 0007025359000035
Figure 0007025359000036
Figure 0007025359000037
Figure 0007025359000038
Figure 0007025359000039
Figure 0007025359000040
Figure 0007025359000041
Figure 0007025359000042
Figure 0007025359000043
Figure 0007025359000044
Figure 0007025359000045
Figure 0007025359000046
Figure 0007025359000047
Figure 0007025359000048
Figure 0007025359000049
生物活性
生物学的インビトロＨＴ２９細胞アッセイ
ネクロトーシスアッセイにおいてヒト結腸癌ＴＨ２９細胞を使用してＲＩＰ１阻害剤の有効性をインビトロで試験した。アッセイでは、９６ウェルプレートに細胞を投入してから、試験化合物１０μＭを１時間、前処理した。その後、細胞をＴＮＦ－α（４０ｎｇ／ｍＬ）、Ｓｍａｃｍｉｍｅｔｉｃ（１００ｎＭ）、及びｚ－ＶＡＤ（２０μＭ）で４８時間処理し、生存率を定量した。ＤＭＳＯ前処理群を陰性対照、Ｎｅｃ－１前処理群を陽性対照とした。例として化合物Ａ５及びＡ３６を使用し、それぞれ結果を図１及び３に示す。
生物学的インビトロＬ９２９細胞アッセイ
マウスＬ細胞ＮＣＴＣ９２９（Ｌ９２９）をＡＴＣＣ（ｃａｔ．ｎｏ．ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１）から取得し、液体窒素中に貯蔵した。アッセイプロトコルは、ＨＴ２９細胞アッセイと同様とした。例として化合物Ａ５及びＡ３６を使用し、それぞれ結果を図２及び４に示す。
Figure 0007025359000050
Figure 0007025359000051
Figure 0007025359000052
Figure 0007025359000053

Claims (6)

  1. 下記式Ｉｂで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
    Figure 0007025359000054
     （式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、独立してＮ又はＣＲ３であり、Ａ１、Ａ２、及びＡ３のうち少なくとも１つはＮであり、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、又はＣＨ２であり、
    Ｒ ２は、
    Figure 0007025359000055
     からなる群から選択され、
    Ｒ １は、Ｈ、重水素、ハライド、アミノ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、又はＣ２－６アルキニルであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択された１～３個の基で置換されており、
    Ｒ ３ は、それぞれ独立してＨ、重水素、ハライド、アミノ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ３－６シクロアルキル、又はＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ ７は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、３～６員複素環、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環からなる群から選択された１～３個の基で置換されており、
    Ｒ １０及びＲ１１は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、１～３個のヘテロ原子を有する３～６員複素環、又は１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであるが、但し、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、３～６員複素環、及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか、あるいはハライド、重水素、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳである１～３個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールからなる群から選択された１～３個の基で置換されているか；あるいはＲ１０及びＲ１１は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に第一の５～６員環を形成しており、
    Ｒ１２は、Ｈ、重水素、ハライド、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－６アルコキシである。）
    （但し、下記の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体を除く。
    Figure 0007025359000056
     ）
  2. ＬはＣＨ２、Ｏ、又はＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ８は、
    Figure 0007025359000057
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Figure 0007025359000058
    Figure 0007025359000059
    Figure 0007025359000060
    Figure 0007025359000061
    Figure 0007025359000062
    Figure 0007025359000063
     からなる群から選択される化合物。
  5. 治療上有効量の請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体若しくは希釈剤とを含む医薬組成物。
  6. 哺乳類（ヒトを除く。）の細胞死関連障害を治療する方法であって、
    請求項１又は４に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬組成物を治療上有効量で上記哺乳類に投与することを含み、
    上記細胞死関連障害は、全身性炎症反応、腫瘍、癌、代謝性疾患、又は神経変性疾患である、方法。
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