TW202300485A - Plk4抑制劑及其用途 - Google Patents
Plk4抑制劑及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202300485A TW202300485A TW111107130A TW111107130A TW202300485A TW 202300485 A TW202300485 A TW 202300485A TW 111107130 A TW111107130 A TW 111107130A TW 111107130 A TW111107130 A TW 111107130A TW 202300485 A TW202300485 A TW 202300485A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- ring
- compound
- membered
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及polo樣激酶4（簡稱“PLK4”）抑制劑化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物及其異構體，含有所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物及其異構體的藥物組合物及製劑，製備所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物及其異構體的方法，以及所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物及其異構體的用途。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及polo樣激酶4（以下簡稱“PLK4”）抑制劑化合物及其用途。
Polo樣激酶（polo-like kinases,PLKs）是一類高度保守的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其N端均有一個高度同源的絲胺酸/蘇胺酸激酶結構域，其C端具有polo盒結構域（polo-box domain,PBD），該結構域可以調節PLKs激酶活性並與該蛋白的亞細胞動態定位有關。PLKs家族成員較多，其在人體內有4種亞型，分別是PLK1、PLK2、PLK3和PLK4，它們在細胞週期各個時相的調控中發揮至關重要的作用。
其中，PLK4於1994年被發現，其廣泛存在於真核生物中，小鼠PLK4位於13號染色體，分為a、b兩個亞型，人類PLK4位於染色體4q28，僅有一個PLK4蛋白，全程970個胺基酸，與小鼠PLK4-a具有高度同源性。PLK4的胺基酸序列與其它PLKs有較大差異，其它PLKs的PBD都有兩個串聯排列的polo盒，而PLK4只有一個polo盒。
研究發現，PLK4被發現主要在***活躍的組織和細胞中表達，PLK4 蛋白的mRNA在睾丸中表達水平最高，在腫瘤細胞株如Hela、SKOV-3、Saos-2、A-431等中也有表達。在正常週期性循環的細胞中，PLK4蛋白的 mRNA水平在G0期細胞中不表達、在G1期末期增加，並在S期和M期持續上升；有絲***結束後，在G1期早期逐漸下降。研究表明這種精確調控對於細胞生長和細胞***時維持細胞核的完整性是必要的。
PLK4是中心粒複製的主要調控因子之一，複製過程中，其激活後可促進微管蛋白向中心粒募集，從而促進中心粒逐漸成熟。Habedanck
1首先發現，過量表達野生型PLK4可導致細胞中心粒數目增加，而PLk4表達不足也可引起細胞內中心粒數目減少以及中心體結構異常。腫瘤細胞中，經常發生中心體結構和數目的異常，而異常伴隨著細胞***缺陷和基因組不穩定。現已發現PLK4在部分腫瘤組織和細胞系中表達異常，並受到P53的調控，可能參與了腫瘤的發生、發展，因而PLK4是腫瘤靶向治療的一個潛在靶點。
目前，尚無PLK4激酶抑制劑藥物上市，其中The University Health Network研發的CFI-400945是一種選擇性PLK4激酶抑制劑，表現出良好的抗腫瘤活性
2，其尚處於臨床試驗中。因此，開發新型PLK4激酶抑制劑、豐富臨床藥物種類、提高藥品可及性具有重要的醫學價值和社會意義。
本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎的、具有PLK4激酶抑制活性的化合物，進一步地，本發明提供了一種結構新穎的、具有更優藥效活性的PLK4激酶抑制活性的化合物。
本發明可解決的技術問題還包括，本發明化合物可用於治療由PLK4所介導的癌症性疾病。
本發明的技術方案如下：
在一個方面，本申請提供如下通式（I）所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其異構體，
式（I）
其中，
X選自N或C(R
7)；
環A選自5-6元環烷基、5-6元雜環基、8-14元稠雜環基、7-11元螺雜環基，其中所述的各雜環中獨立地包含一個或多個C(O)、N(R
5)x、O和/或S(O)y；
環B選自苯基或5-6元雜芳基；
L
1選自任選被一個或多個S1取代的C
1-6亞烷基、C
2-6亞烯基、C
2-6亞炔基；其中，所述的S1獨立地選自鹵素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或鹵代C
1-6烷基；
R
1選自氫、鹵素、羥基或C
1-6烷基；
每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基或任選被一個或多個S2取代的如下基團：C
1-6烷基、C
1-6烷基-C(O)-、C
1-6烷基-S(O)
2-、C
1-6烷氧基、苯基、5-6元雜芳基；其中，所述的S2獨立地選自鹵素、羥基、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基；
每個R
3分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基或C
1-6烷氧基；
每個R
4分別獨立地選自R
4a和/或R
4b；
每個R
4a獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、或任選被一個或多個S3取代的如下基團：C
1-6烷基、C
1-6烷基羰基、(R
5)(R
6)N-、C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基羰基、(C
1-6烷基)-S(O)-、(C
1-6烷基)-S(O)
2-；
每個R
4b獨立地選自
，其中環C選自任選被一個或多個S3取代的如下基團：3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元稠雜環基、7-12元螺雜環基或6-8元橋雜環基；所述的6-10元稠雜環基優選6-8元稠雜環基；
其中，所述的S3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、羥基C
1-6烷基、 (R
5)(R
6) N-、(R
5)(R
6)NC(O)-、C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基-C
1-6烷基-、(R
5)(R
6)N-C
1-6烷基-或3-6元環烷基；
L
2選自化學鍵、或任選被一個或多個S4取代的C
1-6亞烷基，其中C
1-6亞烷基中的一個或多個碳原子任選被C(O)、NR
5、S(O)y和/或O取代；其中，所述的S4獨立地選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C
1-6烷基、或者任意兩個S4與其所相連的被取代原子共同形成3-6元環烷基或3-6元雜環基；並且，所述的S4可以位於相同或不同的取代原子上；
每個R
5、R
6、R
7分別獨立地選自氫、氰基、羧基、羥基、C
1-6烷基；
x選自0或1；
y選自0、1或2；
m、n、p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5。
在另一優選的技術方案中，
環A選為
時，n為1；
和/或，優選地，環A為
時，R
1不為氫；
和/或，優選地，環A為
時，
不為
。
在式（I）的一種優選實施方案中， X選自N；
環A選自5-6元環烷基、5-6元雜環基、8-14元稠雜環基、7-10元螺雜環基，其中所述的各雜環中獨立地包含1-3個C(O)、N(R
5)x、S(O)y和/或O；
環B選自苯基或5-6元雜芳基；
L
1選自任選被1-3個S1取代的C
2-4亞烯基，所述的S1獨立地選自氟、甲基或乙基；
R
1選自氫、羥基或甲基；
每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基或任選被1-3個S2取代的如下基團：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-S(O)
2-、苯基、吡啶基、嘧啶基；其中，所述的S2獨立地選自鹵素、羥基、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
每個R
3分別獨立地選自氫、鹵素、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
每個R
4分別獨立地選自R
4a和/或R
4b；
每個R
4a獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、或任選被1-3個S3取代的如下基團：C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-或C
1-4烷氧基；
每個R
4b獨立地選自
，其中環C選自任選被1-3個S3取代的如下基團：4-6元環烷基、 4-6元雜環基、6-8元稠雜環基、7-11元螺雜環基或6-8元橋雜環基；
其中，所述的S3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、羥基C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-、(R
5)(R
6)NC(O)-、C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基-、(R
5)(R
6)N-C
1-4烷基-或3-6元環烷基；
L
2選自化學鍵、或任選被1-3個S4取代的C
1-4亞烷基，其中，C
1-4亞烷基中的碳原子任選被1-3個C(O)、NR
5、S、S(O)、S(O)
2和/或O取代；其中，所述的S4獨立地選自氟、羥基、甲基、乙基、或者任意兩個位於同一原子上的S4與其所相連的被取代原子共同形成3-4元環烷基或3-4元雜環基；
每個R
5、R
6分別獨立地選自氫或C
1-4烷基；
x選自0或1；
y選自0、1或2；
m、n、p分別獨立地選自0、1、2、3。
在式（I）的一個優選實施方案中，
X選自N；
環A選自5-6元環烷基、5-6元雜環基、8-14元稠雜環基、7-10元螺雜環基；其中，所述的各雜環中獨立地包含1-3個C(O)、N(R
5)x、S(O)y和/或O；
環B選自苯基或5-6元雜芳基；
L
1選自任選被1-3個S1取代的C
2-4亞烯基，所述的S1獨立地選自氟、甲基或乙基；
R
1選自氫、羥基或甲基；
每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基或任選被1-3個S2取代的如下基團：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、苯基；其中，所述的S2獨立地選自鹵素、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
每個R
3分別獨立地選自氫、鹵素、C
1-4烷基或C
1-4烷氧基；
每個R
4分別獨立地選自R
4a和/或R
4b；
每個R
4a獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、或任選被1-3個S3取代的如下基團：C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-或C
1-4烷氧基；
每個R
4b獨立地選自
，其中環C選自任選被1-3個S3取代的如下基團：4-6元環烷基、 4-6元雜環基、6-8元稠雜環基、7-11元螺雜環基或6-8元橋雜環基；
其中，所述的S3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-、(R
5)(R
6)NC(O)-、C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基-、(R
5)(R
6)N-C
1-4烷基-或3-6元環烷基；
L
2選自化學鍵、或任選被1-3個S4取代地的C
1-4亞烷基，其中C
1-4亞烷基中的碳原子任選被1-3個C(O)、NR
5、S、S(O)、S(O)
2和/或O取代；其中，所述的S4獨立地選自氟、羥基、甲基、乙基、或者任意兩個位於同一原子上的S4與其所相連的被取代原子共同形成3-4元環烷基或3-4元雜環基；
每個R
5、R
6分別獨立地選自氫或C
1-4烷基；
x選自0或1；
y選自0、1或2；
m、n、p分別獨立地選自0、1、2、3。
在式（I）的一個優選方案中，環B選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基。
在式（I）的一個優選方案中，環B選自吡唑基、咪唑基。
在式（I）的一個優選方案中，環B選自苯基。
在式（I）的一個優選方案中，環B選自吡啶基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，L
1選自-CH
2-CH
2-或-CH
2=CH
2-。
在式（I）的一個優選的技術方案中，L
1選自-CH
2=CH
2-。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
1選自氫、氟、羥基或甲基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
1選自氫或羥基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，每個R
3分別獨立地選自氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，每個R
3分別獨立地選自氫、氟、甲基或甲氧基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，每個R
5、R
6分別獨立地選自氫、甲基、乙基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，結構單元
選自
或
，Y選自CH或N，pa選自0、1或2。
在式（I）的一個優選方案中，每個R
4b獨立地選自
，環C選自任選被1-3個S3取代的如下基團：5-6元飽和含氮雜環基、8-10元飽和含氮稠雜環基、7-10元飽和含氮螺雜環基、6-8元飽和含氮橋雜環基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
4中所述的含氮雜環基、含氮稠雜環基、含氮螺雜環基、含氮橋雜環基通過氮原子與L
2相連。
在式（I）的一個優選的技術方案中，每個R
4分別獨立地選自R
4a或R
4b；
每個R
4a獨立地選自氫、氯、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、二甲基胺基甲基；
每個R
4b獨立地選自
，結構單元
選自環丙烷基-L
2-、環丁烷基-L
2-、環戊基-L
2-、環己基-L
2-、氮雜環丙烷基-L
2-、氧雜環丙烷基-L
2-、氮雜環丁烷基-L
2-、氧雜環丁烷基-L
2-、吡咯烷基-L
2-、咪唑烷基-L
2-、四氫呋喃基-L
2-、哌啶基-L
2-、哌𠯤基-L
2-、嗎福林基-L
2-、四氫吡喃基-L
2-、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；其中，K
1、K
2分別獨立的選自CH
2、O、或NH；
每個S3獨立地選自氟、羥基、氰基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CF
3CH
2-、環丙基、H
2NC(O)-、N,N-二甲基胺基、N,N-二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、ClCH
2-、HOCH
2-；w選自0、1、或2。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
4a選自氫；R
4b獨立地選自
，其中，結構單元
選自氮雜環丁烷基-L
2-、吡咯烷基-L
2-、哌啶基-L
2-、嗎福林基-L
2-；
每個S3獨立地選自甲基；w選自0、1、或2。
在式（I）的一個優選的技術方案中，L
2選自化學鍵、-CH
2-、-CF
2-、
、
、
、
、-CH
2-CH
2-、-CH
2-O-、-CH
2-C(O)-、-CH
2-NR
5-、-C(O)-NR
5-、-C(O)-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-、-CH
2-NH-CH
2-、-CH
2-CH
2-CH
2-CH
2-、
、
、
、
、
或
。
在式（I）的一個優選的技術方案中，L
2選自-CH
2-。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
4選自R
4a和/或R
4b；R
4a選自氫、氟、氯、甲基、 甲氧基、三氟甲基、乙氧基、N,N-二甲基胺基甲基； R
4b選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
p選自1、2或3。
在式（I）的一個優選的方案中，R
4a選自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基；R
4b選自
、
、
、
、
、
、
；
p選自1或2。
在式（I）的一個優選的方案中，R
4a選自氫， R
4b選自
、
、
、
、
、
。
在式（I）的一個優選的實施方案中，式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其中
式（I）
X為N；
環A選自5-6元雜環基，其中所述的雜環中獨立地包含1個C(O)和/或1個N(R
5)x；
每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基-、羥基C
1-4烷基、
、
、
；其中，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴；m選自1或2，t選自0或1；
R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、L
1、環B、m、n、p、x如前文任一方案所述。
在式（I）的一優選的技術方案中，每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、C
1-4烷基、
；其中，S2選自甲基、甲氧基、氟； t選自0或1；
m選自1或2。
在式（I）的一優選的技術方案中， 環A選自5-6元飽和雜環基；其中，所述的雜環中獨立地包含1個C(O)和/或1個N(R
5)x。
在式（I）的一個優選的技術方案中， 環A選自5-6元部分飽和雜環基；其中，所述的雜環中含有內醯胺結構。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自
、
。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自
、
；每個R
2分別獨立地選自氟、氯、甲基、CH
3OCH
2-、HOCH
2-、
、
；其中，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴； t選自0或1；m選自1或2。
在式（I）的一個優選的技術方案中，
選自
、
、
、
、
或
；
每個R
2分別獨立地選自氫、氟、氯、甲基、CH
3OCH
2-、HOCH
2-、
、
；其中，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴； t選自0或1。
在式（I）的一個優選的技術方案中，
選自
，R
2選自
，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴；t選自0或1。
在式（I）的一個優選的實施方案中，式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其中
式（I）
環A選自7-10元螺雜環基，其中所述的螺雜環中獨立地包含1-3個C(O)、N(R
5)x、S(O)y和/或O；
每個R
2分別獨立地選自鹵素、氰基、羥基或任選被1-2個S2取代的如下基團：C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-、C
1-4烷氧基、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-S(O)
2-；其中，所述的S2獨立地選自鹵素、羥基、C
1-4烷基、(R
5)(R
6)N-或C
1-4烷氧基；
X、R
1、R
3、R
4、R
5、R
6、L
1、環B、m、n、p、x、y如前文任一方案所述。
在式（I）的一個優選的技術方案中，每個R
2分別獨立地選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基-C
1-4烷基-、C
1-4烷基-C(O)-、C
1-4烷基-S(O)
2-。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自8-10元螺雜環基，其中，所述的螺雜環中獨立地包含1個C(O)和/或1個NR
5。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自8-10元飽和螺雜環基，其中所述的螺雜環中含有內醯胺結構以及0-1個C(O)、NR
5、S(O)y和/或O。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自
、
、
、
、
、
、
或
，其中，Z
2選自CH
2、C(O)、NR
5、S、S(O)、S(O)
2或O。
在式（I）的一個優選的技術方案中，R
2選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙醯基、甲磺醯基；m選自0或1。
在式（I）的一個優選方案中， R
2選自氟、甲基、甲氧基或甲氧基甲基；m選自0或1。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自
；Z
2選自CH
2、O、NH。
在式（I）的一個優選的方案中，所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物或其異構體具有如下通式所示的結構：
其中，pa選自0、1或2； w選自0、1或2；Y選自N或CH；
R
2、R
3、R
4、L
2、S3、R
4a、環B、環C、m、n、p如前文任一方案所定義。
在式（I）的一個優選的方案中，所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物具有如下通式所示的結構，
其中，w選自0、1或2；t選自0或1；pa選自0、1或2；n選自0或1；
m選自0、1或2；K
1選自N或CH；K
2選自N-S3、NH、O或CH
2；
R
2、R
3、R
4、R
4a、環C、S2、S3、L
2、Z
2如前文任一方案所定義。
在式（I）的一個優選的實施方案中，式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，
式（I）
其中，X選自N或C(R
7)；
環A選自9-13元稠雜環基，其中所述的稠雜環中獨立地包含1-3個C(O)、O和/或N(R
5)x。
每個R
2分別選自氫、鹵素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基；
環B、R
1、R
3、R
4、R
5、環B、R
7、L
1、m、n、p如前文任一方案所定義。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選為
時，n為1。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A為
時，R
1不為氫。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A為
時，
不為
。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自9-12元稠雜環基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自9-10元稠雜環基。
在式（I）的一個優選的技術方案中，其中所述的稠雜環中含有內醯胺結構以及0-1個N或O原子。
在式（I）的一個優選的技術方案中，環A選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在式（I）的一個優選的技術方案中，所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，具有如下通式所示的結構，
式（IV-1）
其中，環A選自
、
、
、
、
或
；
R
1、R
2、R
3、m、n如前文任一方案所定義；
在式（IV-1）的一個優選的技術方案中，環A選自
時，n為1。
在式（IV-1）的一個優選的技術方案中，環A為
時，R
1不為氫。
在式（I）的一個優選的技術方案中，所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其具有如下通式所示的結構，
、
其中，環C選自如前文任一方案中R
4b所定義的螺雜環基；
環B如選自如前文任一方案中環B的定義；
w選自0、1或2；
pa選自0、1或2；
K
1選自N或CH；K
2選自N-S3、NH、O或CH
2；
R
4a、L
2、S3、R
2和m如前文任一方案所定義。
在式（I）的一個優選的實施方案中，所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其具有如下通式所示的結構，
、
環A選自
、
、
或
；
R
2選自氫、氟、甲基、甲氧基；
其中，環C選自如前文任一方案中R
4所定義的雜環基；
R
4a選自甲基、甲氧基、氟、三氟甲基、氰基；
K
1選自N或CH；K
2選自N-S3、NH、O或CH
2；
pa選自0、1或2；
w選自0、1或2；
L
2、S3、m如前文任一方案所定義。
本申請前述技術方案中的每一個取代基及其每一個可選基團可以相互組合形成新的完整的技術方案，所形成的新的技術方案與本申請前文記載的方案具有相同的技術效果，其均包括在本發明的範圍之內。
在式（I）的一個實施方案中，前述式(I)所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，選自如下化合物：
。
在另一方面，本申請還提供一種藥物製劑，含有前述任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其溶劑化物或其異構體，以及一種或多種藥學上可接受的輔料；該藥物製劑可為藥學上可接受的任一劑型。藥學上可接受的輔料是無毒性、與活性成分相容且其他方面生物學性質上適用於生物體的物質。特定輔料的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。藥學上可接受的輔料其實例包括但不限於藥學領域常規的溶劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、粘合劑、潤滑劑、穩定劑、水合劑、乳化加速劑、緩衝劑、吸收劑、著色劑、離子交換劑、脫模劑、塗布劑、矯味劑、和抗氧化劑等。必要時，還可以在藥物組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。
在某些實施方案中，上述藥物製劑可以以口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如可以製成常規的口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用於腸胃外給藥時，上述藥物製劑也可製成注射劑、包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，配製注射劑時，可以不加入附加劑，也可以根據藥物的性質加入適宜的附加劑。用於直腸給藥時，所述藥物組合物可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物組合物可製成吸入製劑、氣霧劑、粉霧劑或噴霧劑等。
在另一方面，本申請還提供一種藥物組合物，其含有前述任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物或其異構體，以及一種或多種第二治療活性劑，所述的第二治療活性劑可與本申請PLK4激酶抑制劑化合物組合用於治療和/或預防由其介導的相關性疾病。在另一優選例中，所述的第二治療活性劑包括抗腫瘤劑（包括化學藥劑、生物製劑、CAR-T療法、免疫調節劑）、降低不良反應的藥劑（如止吐劑、化療減毒藥、升血藥）、抗菌藥、鎮痛藥、放射增敏藥、營養藥劑。在另一優選例中，所述的第二治療活性劑選自抗腫瘤劑，如抗體類藥物、細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節劑（如增強免疫功能）、細胞分化誘導劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑等。
在另一方面，本申請還提供含有前述任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物或其異構體在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防和/或治療受試者的由PLK4介導的相關疾病；優選地，所述的PLK4介導的相關疾病為細胞異常增殖性疾病。在另一個實施方案中，所述細胞異常增殖性疾病為癌症，選自選自下組：肺癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、頭頸癌、成神經細胞瘤、***癌、黑色素瘤、多形性成膠質細胞瘤、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、白血病、肉瘤、伴腫瘤效應、骨肉瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤或間皮瘤。在另一個實施方案中，所述的癌症是肺癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞癌、***癌、黑色素瘤、多形性成膠質細胞瘤或卵巢癌。在另一個實施方案中，該癌症是一種乳腺癌。在另一個實施方案中，該癌症是一種基底亞型乳腺癌或一種管腔B亞型乳腺癌。在另一具體實施例中，該癌症是一種軟組織癌，包括來源於身體的任何軟組織的腫瘤。這些軟組織連接、支持、圍繞身體不同結構和器官，包括但不限於：平滑肌、骨骼肌、腱、纖維組織、脂肪組織、血管和***、血管周圍組織、神經、間充質細胞、滑膜組織。因此，軟組織癌可以是脂肪組織、肌肉組織、神經組織、關節組織、血管、***以及纖維組織癌。軟組織癌可以是良性的或惡性的。在另一實施方案中，軟組織癌選自纖維肉瘤、胃腸肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形脂肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、圓形細胞肉瘤、滑膜肉瘤。在另一個實施方案中，所述細胞異常增殖性疾病為癌症，如人乳腺癌。
在另一方面，本申請還提供了一種治療癌症的方法，包括給予有效量的前述任一方案所述化合物或藥物組合物或藥物製劑。在一個實施方案中，本發明化合物抑制腫瘤的生長。在另一個實施例中，本發明化合物抑制過量表達PLK4的腫瘤的生長。在另一個實施例中，本發明化合物通過誘導腫瘤細胞的凋亡或通過抑制腫瘤細胞的增殖來抑制腫瘤生長。所述的癌症如前文所述。
在另一實施方案中，本發明的方法可以是與本領域中已知的用於治療所要求的疾病或適應症的其他療法相組合的組合療法。在一個實施方案中，將一種或多種其他抗增殖或抗癌的療法與本發明的化合物或包含其的藥物組合物或藥物製劑進行組合。在一個實施方案中，將本發明化合物與其他抗癌藥物（即第二治療活性劑）組合用於治療癌症，所述的其他抗癌藥物如前文所述。在一個實施方案中，與本發明化合物組合使用的抗癌療法包括外科手術、放射療法、內分泌療法。
說明和定義
在本申請中，除非另有說明，否則本文中所使用的科學和技術名詞具有本發明所屬領域具通常知識者通常所理解的含義，然而為了更好的理解本發明，下面提供了部分術語的定義。當本申請提供的術語的定義與本發明所屬領域具通常知識者所通常理解的含義不相符時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
術語“藥學上可接受的”指在合理的醫學判斷範圍內適合與人類和動物的組織接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應或其它的問題或併發症，與合理的收益/風險比相當的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
本發明所述的“藥學上可接受的鹽”指化合物中存在的酸性官能團(例如-COOH、-OH、-SO
3H等)與適當的無機或者有機陽離子(鹼)形成的鹽，包括與鹼金屬或鹼土金屬形成的鹽、銨鹽，以及與含氮有機鹼形成的鹽；以及化合物中存在的鹼性官能團(例如-NH
2等)與適當的無機或者有機陰離子(酸)形成的鹽，包括與無機酸或有機酸(例如羧酸等)形成的鹽。這些鹽可以在化合物合成、分離、純化期間就被製備，或者單獨使用經過純化的化合物的游離形式與適合的酸或鹼反應。
本發明的化合物能夠以非溶劑化以及溶劑化形式存在，溶劑化包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式等價於未溶劑化形式，也涵蓋在本發明的範圍內。
本發明所述的“酯”是指酸和醇失水形成的產物；當本發明化合物結構中存在-COOH基團時，其可與藥學上可接受的醇類化合物脫水形成酯；當本發明化合物結構中存在-OH，其可與藥學上可接受的有機酸或無機酸類化合物脫水形成酯。所述的酯化合物在有機體內可通過代謝或水解等方式產生本發明活性化合物，所述的酯在體外時，可以具有與游離體相似的生物活性，亦可以沒有或具有弱的生物活性。
本發明的化合物存在幾何異構體以及立體異構體，根據本發明所述的“異構體”的具體例子例如順反異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬本發明的範圍之內。
術語“對映異構體”是指互為鏡像關係的立體異構體。
術語“互變異構體”是指官能團異構體的一種，其通過一個或多個雙鍵位移而具有不同的連接點，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互變異構體。
術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
術語“順反異構體”是指分子中雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而存在的產生的不同空間排列方式所形成的不同構型。
本發明化合物可通過對映體特異性合成或從對映異構體混合物拆分以製備個別對映異構體形式。常規拆分技術包括使用光學活性酸形成對映異構體對的每一異構體的鹼形式的鹽（接著分步結晶和游離鹼再生）、使用光學活性胺形成對映異構體對的每一對映異構體的酸形式的鹽（接著分步結晶和游離酸再生）、使用光學純酸、胺或醇形成對映異構體對的每一對映異構體中的每一種的酯或醯胺（接著為色譜分離和手性助劑去除）或使用各種眾所周知的色譜方法拆分起始物質或最終產物的對映異構體的混合物。
當公開的化合物的立體化學通過結構命名或描繪時，命名或描繪的立體異構體相對於其他立體異構體為至少60%重量、70%重量、80%重量、90%重量、99%重量或99.9%重量純。當單一對映異構體通過結構命名或描繪時，所描繪或命名的對映異構體為至少60%重量、70%重量、80%重量、90%重量、99%重量或99.9%光學純。光學純度（常用ee值表示）為單一對映異構體的重量（如R型異構體）減去其對應異構體的重量（如S型）的差值與該對應異構體重量總和（如R+S）的比率。
當用未表明立體化學的結構來命名或描繪所公開的化合物並且所述化合物具有至少一個導致異構的元素（如手性中心、雙鍵、不能自由旋轉的成環碳原子）時，所述名稱或結構涵蓋所述化合物的各異構體的混合物或者一種對映異構體相對於其他異構體增濃的混合物。
術語“治療有效量”、“有效量”是指當給予受試者本發明化合物時足以產生有益的或所希望的效果；所述的效果可以是預防腫瘤的產生，和/或抑制腫瘤的生長，和/或限制腫瘤的擴散,和/或減小腫瘤體積，和/或改善與癌症相關的臨床症狀或指標。但應認識到，本發明化合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體化合物的活性；所採用的具體組合物或劑型；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和***率；治療持續時間；與所採用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，化合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
本發明所述“任選被取代”是指被取代基上的一個或多個氫原子可以被一個或多個取代基“取代”或“不取代”的兩種情形。
本發明中，任何變量在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的，取代基可以相同也可以不同。例如，當通式（I）中m為2時， 環A被兩個R
2基團取代，其中每個R
2是相互獨立的；例如，所述的R
2被一個或多個S2取代，其中，每個S2也是相互獨立的；例如當R
2選自-N(R
5)(R
6)，R
4選自-N(R
5)(R
6)時，其中每個R
5、R
6在各取代基中的定義都是獨立的。
本發明所述的取代基“(3-8元環烷基)-L
2-、 (3-8元雜環基)-L
2-、(6-14元稠雜環基)-L
2-、(5-12元螺雜環基)-L
2-、 (6-12元橋雜環基)-L
2-”，當L
2選自化學鍵時，是指其左側的環烷基、雜環基、稠雜環基、螺雜環基、橋雜環基直接通過化學鍵與環B相連。該定義同樣適用於各環狀結構的其下位概念。
取代基中出現的“C(O)”、“S(O)”、“S(O)
2”表示
、
、
。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
表示取代基R
1可以在苯環上的任意一個位置發生取代。
當所述的取代基中沒有指明與通式結構相連的具體原子時，表明該取代基可以通過其任何原子與通式結構相鍵合，例如，吡唑作為取代基，是指吡唑環上任意一個環原子均可連接到被取代的基團上；
當取代基結構中出現
表示該原子為鍵合原子，例如
，表示該環羰基鄰位上的C原子為鍵合原子。
化合物結構中，“
”表示該化學鍵可以為單鍵或雙鍵。
通式結構或具體化合物結構中，“
”為共價單鍵，代表其所連接的取代基在雙鍵一側位置並不固定，即所連接的具體化學基團可以存在順反異構，即該化合物可以包括Z型和E型結構。“
”和“
”表示一個立體中心的絕對構型。“
”或“
”表示Z型和E型，雙實鍵或雙虛鍵均表示順式構型Z，一實一虛表示反式構型E。
本發明所述的“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明所述的“C
1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，包括例如“C
1-5烷基”、“C
1-4烷基”、“C
1-3烷基”、“C
1-2烷基”、“C
2-6烷基”、“C
2-5烷基”、“C
2-4烷基”、“C
2-3烷基”、“C
3-6烷基”、“C
3-5烷基”、“C
3-4烷基”、“C
4-6烷基”、“C
4-5烷基”、“C
5-6烷基”等，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3 ,3-二甲基丁基、2 ,2-二甲基丁基、1 ,1-二甲基丁基、1 ,2-二甲基丁基、1 ,3-二甲基丁基、2 ,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1 ,2-二甲基丙基等。本發明所述的“C
1-4烷基”指C
1-6烷基中的含有1-4個碳原子的具體實例。
本發明所述的“鹵代C
1-6烷基” ”是指C
1-6烷基中的氫分別被一個或多個鹵素所取代，如“氟代甲基”包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；C
1-6烷基如前文所定義。
本發明所述的“C
1-6亞烷基”是指直鏈或支鏈的含1-6個碳原子的烷烴去除兩個氫所衍生的基團，包括“C
1-5亞烷基”、“C
1-4亞烷基”、“C
1-3亞烷基”、“C
1-2亞烷基”，具體實例包括但不限於：-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-、-CH(CH
2)CH
2-、-CH
2CH
2CH
2CH
2-、-CH(CH
2)CH
2CH
2-、-CH(CH
2CH
2)CH
2-、-C(CH
2)(CH
2)CH
2-、-CH
2CH
2CH
2CH
2CH
2-等；優選地，C
1-6亞烷基為直鏈的基團。
本發明所述的“C
2-6亞烯基”是指含有至少一個雙鍵且碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的烯烴去除兩個氫所衍生的基團，包括“C
2-5亞烯基”、“C
2-4亞烯基”、“C
2-3亞烯基”，具體實例包括但不限於：-CH＝CH-、-CH＝CHCH
2-、-C (CH2)＝CH-、-CH＝CHCH
2CH
2-、-CH
2CH＝CHCH
2-、-C(CH
2)＝C(CH
2)-等；優選地，C
2-6亞烯基為直鏈基團。
本發明所述的“C
2-6亞炔基”是指含有至少一個三鍵且碳原子數為2-6的直鏈或支鏈的炔烴去除兩個不在同一碳原子上的氫所衍生的基團，包括“C
2-5亞炔基”、“C
2-4亞炔基”、“C
2-3亞炔基”，具體實例包括但不限於：
、
、
。
本發明中當L
1為具體的“C
1-6亞烷基” “C
2-6亞烷基” “C
2-6亞炔基”時，具體基團的撰寫方式並不限制其與兩側取代基的連接方向。例如L
1為-CH＝CHCH
2-，所述化合物結構包括以下兩種：母核-CH＝CHCH
2-環B、環B-CH＝CHCH
2-母核。
本發明所述“C
1-6烷氧基”指術語“C
1-6烷基”通過氧原子與其它結構相連接的基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基等；優選C
1-4烷氧基，更優選C
1-3烷氧基；其中“C
1-6烷基”如前文所定義。
本發明所述“C
1-6烷基羰基”、 “C
1-6烷氧基羰基”指“C
1-6烷基”、 “C
1-6烷氧基”通過羰基與其他結構相連接的基團，其中“C
1-6烷基”、 “C
1-6烷氧基”如前文所定義。
本發明所述的“環烷基”是指環烷烴部分去除一個氫原子衍生的環狀烷基團，包括飽和的單環或多環烴基；所述的多環烴基是指由兩個或兩個以上環狀結構通過螺、橋、稠等方式連接形成的多環基團。本發明環烷基優選3-8元環烷基，優選3-8元單環烷基，更優選3-6元單環烷基；其實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
本發明所述的“某元雜環基”是指環中包含一至多個雜原子的、飽和或部分飽和但非芳香性的單環基團，所述雜原子一般選自N、O、S；所述雜環中的環碳原子以及雜原子可以被進一步氧代，形成含有C(O)、NO、SO、S(O)
2基團的環狀基團，也包含在本發明所述雜環基的定義範圍內。該定義所述的“非芳香性”是指該基團獨立存在時不具有芳香性。本發明不限制該基團通過環內或環外不飽和鍵與其他結構相連、或者通過單鍵與其他不飽和結構相連、或者在特定的條件下（如特殊溶劑中）而使其具有芳香性。 優選地，所述雜環基獨立地包括1-3個CO、N和/或O，優選1個C(O)和/或1個N，優選所述的雜原子形成內醯胺結構，即結構為
。所述雜環基類型包括 “3-8元雜環基”“3-8元飽和雜環基”和“3-8元部分飽和雜環基”，優選3-6元雜環基、5-6元雜環基，進一步優選為3-6元飽和雜環基、4-6元飽和雜環基、5-6元飽和雜環基、5-6元部分飽和雜環基，更具體的例子包括4-6元飽和含氮雜環基、5-6元飽和含氮雜環基、5-6元部分飽和含氮雜環基等。其中所述的“含氮雜環基”是指環狀基團中至少含有一個氮原子，還可以包含其它結構的雜原子，例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含1個氮原子和其他的1個或2個雜原子（例如C(O)和/或O原子），或者，包含2個氮原子和其他的1個或2個雜原子。所述雜環基的具體實例包括但不限於：吡咯烷基、咪唑烷基、呋喃烷基、㗁唑烷基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
本發明所述的“稠雜環基” 是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子所形成的、含有至少一個環原子為雜原子的、飽和或部分飽和的非芳香性環狀基團；所述雜原子一般選自N、O、S；所述稠雜環中的環碳原子以及雜原子可以被進一步氧代，形成含有C(O)、NO、SO、S(O)
2基團的環狀基團，也包含在本發明所述雜環基的定義範圍內。該定義所述的“非芳香性”是指該基團獨立存在時不具有芳香性。本發明不限制該基團通過環內或環外不飽和鍵與其他結構相連、或者通過單鍵與其他不飽和結構相連、或者在特定的條件下（如特殊溶劑中）而使其具有芳香性。所述稠雜環基優選包含1-3個C(O)和/或N，優選1個C(O)和/或1個N，優選所述的雜原子形成內醯胺結構，即結構為
。本發明所述的 “8-14元稠雜環基”包括“8-14元飽和稠雜環基”和“8-14元部分飽和稠雜環基”，優選6-10元稠雜環基、6-8元稠雜環基、8-12元稠雜環基、9-13元稠雜環基、9-12元稠雜環基、9-10元稠雜環基，優選雙環稠雜環基、三環稠雜環基，進一步優選9-13元含氮稠雜環基、9-12元含氮稠雜環基等；稠和方式可以為5-6元雜環基并5-6元雜環基、5-6元雜環基并5-6元環烷基、苯并5-6元雜環基、苯并5-6元飽和雜環基、5-6元雜芳基并5-6元雜環基、5-6元雜芳基并5-6元飽和雜環基、苯并5-6元雜環基并5-6元雜環基、5-6元雜芳基并5-6元雜環基并5-6元雜環基、苯并5-6元環烷基并5-6元雜環基、5-6元雜芳基并5-6元環烷基并5-6元雜環基；所述的“含氮雜稠雜環基”是指稠環基團中至少含有一個氮原子，還可以包含其它結構的雜原子，例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含一個氮原子和其他的1個或2個雜原子（例如C(O)和/或O原子），或者，包含2個氮原子和其他的1個或2個雜原子。所述的稠雜環基的具體實例包括但不限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明所述的“雜芳基”是指環中包含一至多個雜原子的、具有芳香性的單環或多環基團，所述雜原子一般選自CO、N、O、S、NO、SO、S(O)
2。所述雜芳基獨立地包含1-3個CO、N和/或O。本發明的雜芳基優選為單雜芳基，優選“5-6元單雜芳基”、“5-6元含氮單雜芳基”、“6元含氮單雜芳基”，所述的“含氮雜芳基”中的雜原子至少含有一個氮原子，例如，僅包含1個或2個氮原子，或者，包含一個氮原子和其他的1個或2個雜原子（例如S和/或O原子），或者，包含2個氮原子和其他的1個或2個雜原子。所述雜芳基的具體實例包括但不限於：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、咪唑基、吡唑基等。
本發明所述的“螺雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用一個環原子所形成的、含有至少一個環原子為雜原子的、飽和或部分飽和的環狀結構。所述雜原子一般選自CO、N、O、S、NO、SO、S(O)
2，所述雜原子獨立地優選1-3個CO、N和/或O，所述雜原子獨立地優選1個CO和1個N，所述雜原子優選形成內醯胺結構。本發明所述螺雜環基包括“5-12元螺雜環基”、“5-15元飽和螺雜環基”和“5-15元部分飽和螺雜環基”，優選7-12元螺雜環基、7-11元螺雜環基、8-11元螺雜環基、8-11元飽和螺雜環基、9-11元飽和螺雜環基、9-11元飽和螺雜環基、9-11元含氮螺雜環基、9-11元含氮飽和螺雜環基。具體實例包括但不僅限於：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、
、
、
、
、
、
或
等。
本發明所述的“橋雜環基”是指由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰碳原子所形成的、含有至少一個環原子為雜原子的、飽和或部分飽和的環狀結構。所述橋雜環基一般包含CO、N、O、S、NO、SO、S(O)
2，優選獨立地包含1-3個CO、N和/或O，更優選獨立地包含1個O和/或1個N。本發明所述橋雜環基包括“6-12元螺雜環基”、“6-12元飽和螺雜環基”和“6-12元部分飽和螺雜環基”，優選6-10元橋雜環基、6-8元橋雜環基、7-8元橋雜環基、6-8元飽和橋雜環基、6-8元含氮橋雜環基、6-8元飽和含氮橋雜環基。具體實例包括但不僅限於
、
、
、
、
等。
除非特別說明，本發明所述的“飽和環”，是指環內不含有雙鍵（不考慮互變異構的情況）、成環化學鍵均為飽和鍵的環。比如
結構，其碳氧雙鍵是在環外、並且不參與成環，其被認為是飽和結構。所述“部分飽和環”是指不飽和鍵在環內、部分成環化學鍵為雙鍵或三鍵、部分為單鍵的環，比如
結構，因環內含有一個雙鍵，可被認為部分飽和結構。
在本發明實施例中，標題化合物的命名是借助Chemdraw通過化合物結構轉化過來的。若化合物名稱與化合物結構存在不一致的情況，可通過綜合相關信息和反應路線輔助確定；無法通過其他來確認的，以給出的化合物結構式為準。
本發明的化合物可以通過本發明所屬領域具通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明中部分化合物的製備方法引用了前述類似化合物的製備方法。本領域人員應當知曉，在使用或參照使用其引用的製備方法時，反應物的投料比、反應溶劑、反應溫度等可根據反應物的不同，進行適當的調整。
1、實驗儀器匯總：
本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS），或超高效液質聯用色譜（UPLC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-
d
6 ），氘代甲醇（CD
3OD）和氘代氯仿（CDCl
3），重水（D
2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1260-6125B single quadrupole mass spectrometer，柱子為 Welch Biomate column (C18, 2.7 um, 4.6*50 mm) 或者waters H-Class SQD2，柱子為 Welch Ultimate column (XB-C18, 1.8 um, 2.1*50 mm) 質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
超高效液質聯用色譜UPLC-MS的測定用Waters UPLC H-class SQD質譜儀（離子源為電噴霧離子化）。
HPLC的測定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或 Agilent Poroshell HPH高效液相色譜。
製備HPLC使用Waters 2555-2489 (10 µm，ODS 250cm ×5cm）或GILSON Trilution LC，柱子為Welch XB-C18 柱 (5um, 21.2*150 mm)。
手性HPLC測定使用waters acquity UPC2；柱子為 Daicel chiralpak AD-H (5 um, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak OD-H (5 um, 4.6*250 mm), Daicel chiralpak IG-3 (3 um, 4.6*150 mm), Chiral Technologies Europe AD-3 (3 um, 3.0*150 mm) 和 Trefoil TM Technology Trefoil TM AMY1 (2.5 um, 3.0*150 mm)。
超臨界流體色譜（SFC）使用waters SFC 80Q，柱子為Daicel Chiralcel OD/OJ/OZ (20 x 250 mm, 10 um) 或 Daicel Chiralpak IC/IG/IH/AD/AS (20 x 250 mm, 10 um)。
薄層層析矽膠板使用煙臺江友矽膠開發有限公司GF254矽膠板或乳山市上邦新材料有限公司GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，製備型20 x 20 cm，柱層析一般使用於成化工200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
除非特別說明，本發明實施例中所用混合溶劑比為體積比，具體表述方式包括但不限於：石油醚/乙酸乙酯= 3 / 1。
本發明實施例中，當出現“M”時，其含義為“mol/L”，為試劑濃度；“nM”表示nmol/L。
本發明實施例中，所述“室溫”通常是指25±5℃。
本申請部分化合物在純化過程中採用的純化試劑或流動相中含有三氟乙酸，因此所得部分化合物的終產物形態為其三氟乙酸鹽。本發明所屬領域具通常知識者可以理解，在製備過程中本申請人已經獲得了游離鹼化合物，加入三氟乙酸僅作為純化步驟；純化步驟中也可以不加入三氟乙酸，得到的即為對應的純“游離鹼”化合物。另外通過三氟乙酸鹽製備游離鹼化合物，或通過化合物製備三氟乙酸鹽均為較常規的手段，本申請所公開的化合物三氟乙酸鹽結構或其製備可以視為等同公開了游離鹼化合物結構及其製備。
實施例1:
(E)-3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將 4-苯基吡咯烷酮-2-酮（10.0 克，62.0毫莫耳）溶於醋酸酐（100毫升），145攝氏度回流兩個小時。
TLC監測原料反應完，濃縮大部分的醋酸酐，將反應液加入到碳酸氫鈉水溶液（100毫升）中，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，有機相用碳酸氫鈉水溶液洗，有機相用飽和食鹽水洗，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，待固化後用石油醚打漿，過濾，所得1-乙醯基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（11.5克，收率91.2%）
步驟B：在室溫下，將1H-吲唑-6-甲醛（25.0克，171.0毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（150毫升）碳酸鉀（47.3克，342毫莫耳）中，隨後，將碘（73.8克，291.0毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（150毫升）加入反應液，攪拌兩個小時。
TLC檢測原料反應完，向反應體系中加入硫代硫酸鈉/碳酸鉀/水的混合溶液，攪拌一小時，加入一升的冰水，有固體析出，過濾晾乾，得到3-碘-1H-吲唑-6-甲醛（36.5克，收率78.5%）。
步驟C：將3-碘-1H-吲唑-6-甲醛（30.0克，110.0毫莫耳）溶於二氯甲烷（600.0毫升）中。隨後，向其中加入對甲苯磺酸（4.2克，22.1毫莫耳）,3.4-二氫-2H吡喃，硫酸鎂（22.8克，189毫莫耳）在35攝氏度下攪拌兩小時。
TLC檢測原料反應完，LCMS監測顯示是產物後，將反應液過濾，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（200毫升）淬滅，混合液用二氯甲烷（300毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。用石油醚/乙酸乙酯15/1打漿，過濾，得到3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（26.8克，收率67%）。
MS (ESI) M/Z: 357.1 [M+H]
+.
步驟D：將NaH（4.2克，139.7毫莫耳）溶於四氫呋喃（40.0毫升），冰水浴加入1-乙醯基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（11.4克，55.8毫莫耳）和（3-碘-1-（四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-甲醛（16.5克 46.6毫莫耳，原料一）的四氫呋喃（160毫升）混合溶液，冰水浴攪拌1小時。
TLC監測原料一基本反應完，LCMS監測顯有產物，將反應液加到氯化銨水溶液（50毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（200毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷／甲醇=40/1）得到(E)-3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮混合物（10.6克，收率46.1%）直接用於下一步，無需進一步純化。
MS (ESI) M/Z: 500.5 [M+H]
+.
實施例2:
(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛
反應路線:
操作步驟：
步驟A：原料3-碘-1H-吲唑-6-甲醛（5克，18.4毫莫耳）溶於N，N二甲基甲醯胺（30毫升）冰水浴冷卻至0攝氏度。然後加入碳酸鉀（7.6克，55.1毫莫耳）和對甲氧基氯苄（簡稱PMBCl，5.8克，36.8毫莫耳），加完升至室溫攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（100毫升）。混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（60毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物為3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品直接用於下一步。
MS (ESI) M/Z: 393.2 [M+H]
+.
步驟B：將上述3-碘-1-(4-甲氧基苄基）-1H-吲唑-6-甲醛粗品（18.4毫莫耳），4-乙烯基吡啶（3.9克，36.8毫莫耳），二異丙基乙基胺（4.7克，36.8毫莫耳），醋酸鈀（1.1克，5毫莫耳）和3（鄰甲苯基）膦（4.6克，15毫莫耳）加入N.N-二甲基甲醯胺（60毫升）中，氮氣置換3次，然後升溫至100攝氏度，反應過夜。
LCMS監測顯示原料（3-碘-1-(4-甲氧基苄基）-1H-吲唑-6-甲醛）消失後，向反應體系中加入水（200毫升）。混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1 / 1）得到 (E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛（4.2克，兩步收率62.0%）。
MS (ESI) M/Z: 370.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 10.15 (s, 1H), 8.58 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.56 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
實施例3：
4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基))甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將對溴苯甲醛（4.0克，21.6毫莫耳）和乙烯基硼酸頻哪醇酯（3.7克，23.8毫莫耳）溶於甲苯（100毫升）中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（620.5毫克，1.1毫莫耳），N,N-二異丙基乙胺（5.6克，43.3毫莫耳）和三第三丁基膦四氟硼酸鹽（624.8毫克，2.2毫莫耳）。真空抽空氣置換氮氣3-4次，反應溫度升至90攝氏度反應3小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，減壓濃縮乾甲苯，所得殘餘物用乙酸乙酯溶解，過濾，向濾液中加水（50毫升）。混合液用乙酸乙酯（70毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯 = 40/ 1）得到 (E)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)乙烯基)苯甲醛（4.5克，收率80.6%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 10.00 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d,
J= 18.4 Hz, 1H), 6.33 (d,
J= 18.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H).
步驟B：將(E)-3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（3.0克，6.0毫莫耳）和(E)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊烷-2-基)乙烯基)苯甲醛（2.2克，8.4毫莫耳）溶於1，4-二氧六環（100毫升）和水（25毫升）中。再加入碳酸鉀（2.1克，15.0毫莫耳）和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 （440毫克，0.6毫莫耳）。真空抽空氣置換氮氣3-4次，反應體系加熱至105攝氏度回流攪拌反應3小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（20毫升）淬滅。矽藻土過濾，濾液液用乙酸乙酯（100毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷 /甲醇 = 40/ 1）得到4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基))甲基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛（2.6克，收率85.1%）可直接用於下一步,無需進一步提純。
MS (ESI) M/Z: 504.2 [M+H]
+.
實施例4：
(E)-4 -((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮（181.3毫克，1.3毫莫耳）溶於第三丁醇（6毫升）中。然後再加入(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛（493.4毫克，1.3毫莫耳）和第三丁醇鉀（325.4毫克，2.9毫莫耳）。反應體系加熱至80攝氏度回流反應4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（80毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（40毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10 / 1）得到(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮（317.4毫克，收率48%）。
MS (ESI) M/Z: 509.2 [M+H]
+.
步驟B：在室溫下，將(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基 )-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮（203.5毫克，0.4毫莫耳）溶於1,4-二氧六環（10毫升）中。隨後，加入濃硫酸（0.5克）。反應液在60攝氏度下攪拌30分鐘後，過濾，然後將濾餅溶於乙醇（12毫升）。再加入2M的硫酸水溶液（7毫升），反應液在80攝氏度下回流反應3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加碳酸氫鈉水溶液（50毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷/甲醇=10:1（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸）得到(E)-4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基-1,2-二氫異喹啉-3(4H) -酮三氟乙酸鹽（5.6毫克，收率2.9%）。
MS (ESI) M/Z: 379.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.37 (s, 1H), 8.89 - 8.73 (m, 4H), 8.31 - 8.11 (m, 4H), 7.93 (dd,
J= 15.9, 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 16.8 Hz, 1H), 7.57 (t,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 4.45 (s, 2H).
實施例5：
(E)-4-苯基-3-(((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：4-苯基吡咯烷酮-2-酮（10.0 克，62.1毫莫耳）溶於醋酸酐（100.0毫升），145攝氏度回流兩個小時。
TLC監測原料反應完，濃縮大部分的醋酸酐，將反應液加入到碳酸氫鈉水溶液（50毫升）中，乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，待固化後用石油醚打漿，過濾，所得1-乙醯基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（11.5克，收率91.2%）
步驟B：將NaH（60.9毫克，2.0毫莫耳）溶於四氫呋喃（2.0毫升），冰水浴加入1-乙醯基-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（162.4毫克，0.8毫莫耳）和(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛（258.6毫克，0.7毫莫耳，原料一）的四氫呋喃（4毫升）混合溶液，冰水浴攪拌1小時，
TLC監測原料一基本反應完，LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加氯化銨水溶液（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=40/1）(4-甲氧基苄基)-6-(((E)-(4-苯基吡咯烷-3-基叉)甲基] -3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑（283.5毫克，收率79.0%）。
MS (ESI) M/Z:514.0 [M+H]
+.
步驟C：將1-(4-甲氧基苄基)-6-(((E)-(4-苯基吡咯烷-3-基叉)甲基] -3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑（153.8毫克，0.3毫莫耳）溶於三氟乙酸（4.5毫升）中，100攝氏度反應3小時
TLC監測原料反應完，向反應體系中加碳酸氫鈉水溶液（10毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷+甲醇（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相用碳酸氫鈉洗，有機相用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸）得到(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（9.2毫克，收率5.8%）。
MS (ESI) M/Z: 393.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.69 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 8.21 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 7H), 4.79 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.02 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H).
實施例6：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-1H-吡咯-2(3H)-酮三氟乙酸鹽
參考實施例5的製備方法得到(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-1H-吡咯-2(3H) -酮三氟乙酸鹽（4毫克，收率5%）。
MS (ESI) M/Z: 391.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.72 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 8.30-8.20 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 4H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 6.79 (s, 1H).
實施例7：
4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)異喹啉-1,3(2H, 4H)-二酮三氟乙酸鹽
參考實施例4的製備方法得到4-((3-((E)-2-(吡啶-4-基乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)異喹啉-1,3(2H，4H)-二酮三氟乙酸鹽（10.8毫克，收率7%）。
MS (ESI) M/Z: 393.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.70 (d,
J= 6.1 Hz, 2H), 8.33 (d,
J= 3.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 6H), 7.74 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd,
J= 23.6, 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H).
實施例8：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
參考實施例5的製備方法得到(E)-5-苯基-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（13.6毫克，收率11.6%）。
MS (ESI) M/Z: 393.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.69 (d,
J= 5.9 Hz, 2H), 8.30 - 8.11 (m, 4H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.26 (m, 7H), 4.96 (dd,
J= 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H).
實施例9：
4-((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d] [1,2,3]***-5-基)亞甲基)異喹啉-1,3(2H, 4H)-二酮
參考實施例4的製備方法得到4-((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d] [1,2,3]***-5-基)亞甲基)異喹啉-1,3(2H，4H) -二酮（160毫克，收率50.6%）。
MS (ESI) M/Z: 396.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 11.66-11.49 (m, 1H), 8.54 -8.33 (m, 2H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 8.09 (td,
J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.05 (td,
J= 7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.31 (t,
J= 7.0 Hz, 2H).
實施例10：
(E)-4-(((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d] [1,2,3]***-5-基)亞甲基)-1,2-二氫異喹啉 -3(4H)-酮
參考實施例4的製備方法得到 (E)-4-(((1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-苯并[d] [1,2,3]***-5-基)亞甲基)-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮（27.1毫克，收率7.9%）。
MS (ESI) M/Z: 382.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 11.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.93 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.48 (dd,
J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.94 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.24 (t,
J= 7.2 Hz, 2H).
實施例11：
((E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將4-溴-2,6-二氟苯甲醛（5.0 克，22.6 毫莫耳）和80%水合肼（10毫升）在1,4-二氧六環（10 毫升）中的混合物加熱至95攝氏度並在此溫度下攪拌 2小時。 TLC板監測顯示原料消失後，冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取。 將有機層乾燥並濃縮，得到6-溴-4-氟-1H-吲唑（4克，收率82.3％）。
MS (ESI) M/Z: 214.9 [M+H]
+.
步驟B：6-溴-4-氟-1H-吲唑（1克，4.7毫莫耳）和對甲苯磺酸一水合物（178.6毫克，0.9毫莫耳）溶於二氯甲烷（25毫升），再加入硫酸鎂（962.9毫克，8.0毫莫耳），3,4-二氫-2H-吡喃（789.6毫克，9.4毫莫耳）反應體系加熱至40攝氏度並攪拌2小時。
TLC板監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（80毫升）。混合液用二氯甲烷（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用碳酸氫鈉水溶液（30毫升×2）合併有機相，再用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯 = 40 / 1）得到6-溴-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（1.15克，收率81.9%）。
步驟C：將6-溴-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（1.1克，3.8毫莫耳）和(E)-苯乙烯基硼酸（680.7毫克，4.6毫莫耳）溶於1，4-二氧六環（40毫升）和水（10毫升）中。隨後，加入碳酸鈉（1.0克，9.6毫莫耳），1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（139.0毫克，0.19毫莫耳）。氮氣保護下， 80攝氏度攪拌反應過夜。
LC-MS監測顯示原料消失後，矽藻土過濾，濾液加入水（20毫升）用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 30 / 1）得到 (E)-4-氟-6-苯乙烯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（820.0毫克，收率67.0%）。
MS (ESI) M/Z: 323.2 [M+H]
+.
步驟D：將(E)-4-氟-6-苯乙烯基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑（805.0毫克，2.5毫莫耳）溶於四氫呋喃（20毫升）和水（10毫升），再加入高碘酸鈉（3.3克，15.3毫莫耳）,二水合鋨酸鉀（22.1毫克，0.06毫莫耳）和2，3-二甲基吡啶（546.5毫克，5.1毫莫耳）。室溫攪拌反應過夜。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（50毫升）。混合液用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用0.3M鹽酸洗滌（40毫升×2）合併有機相，再用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（600毫克，收率96.6%）。
MS (ESI) M/Z: 248.9 [M+H]
+.
步驟E：4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛 （595.8毫克，2.4毫莫耳）溶於無水乙醇（12毫升）中。隨後，向其中加入3M鹽酸（12毫升，36毫莫耳）。在60攝氏度下攪拌1小時。
TLC板監測顯示原料消失後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（50毫升）淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用水（30毫升）洗滌，再用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥過濾，最後減壓濃縮乾的固體用石油醚/乙酸乙酯=10/1打漿，過濾，烘乾得到4-氟-1H-吲唑-6-甲醛（196.0毫克，收率49.7%）。
步驟F：將4-氟-1H-吲唑-6-甲醛（197.0毫克，1.2毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5毫升），再加入碳酸鉀（326.4毫克，2.4毫莫耳），將碘單質（507.6毫克，2.0 毫莫耳）溶於N,N-二甲基二醯胺（6毫升）。室溫攪拌2小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應液中加入（硫代硫酸鈉（371.0毫克），碳酸鉀（16.2毫克），水（12毫升））混合溶液。攪拌30分鐘後再加入水（100毫升）攪拌1小時。有固體析出，過濾。濾液有產品用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用水（40×2）洗滌合併有機相，再用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-甲醛粗品（300毫克）。
MS (ESI) M/Z: 291.1 [M+H]
+.
步驟G：4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-甲醛粗品（300毫克）和對甲苯磺酸一水合物（38.0毫克，0.2毫莫耳）溶於二氯甲烷（10毫升），再加入硫酸鎂（252.8毫克，2.1毫莫耳），3,4-二氫-2H-吡喃（201.6毫克，2.4毫莫耳）反應體系加熱至40攝氏度並攪拌2小時。
TLC板監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（30毫升）。混合液用二氯甲烷（40毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用碳酸氫鈉水溶液（30毫升×2）合併有機相，再用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚 /乙酸乙酯 = 40 / 1）得到4-氟-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（370毫克，兩步收率82.4%）。
步驟H：將氫化鈉（120毫克，3.0毫莫耳，60 %分散於礦物油中）溶於四氫呋喃（5毫升）。反應液在室溫下攪拌30分鐘後，分別滴加入得到4-氟-3-碘-1-（四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（374.2毫克，1.0毫莫耳）的四氫呋喃溶液（6毫升）和1-乙醯基-5-苯基吡咯烷酮-2-酮（272.7毫克，1.2毫莫耳）的四氫呋喃溶液（6毫升）。0攝氏度反應1小時。TCL板顯示未反應，升至室溫反應2小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應體系中加氯化銨水溶液（30毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 1/ 1）得到(E)-3-((4-氟-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮（190毫克，收率36.8%）。
MS (ESI) M/Z: 518.1 [M+H]
+.
步驟I：將(E)-3-((4-氟-3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮（206.9毫克，0.4毫莫耳）和(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（196.4毫克，0.6毫莫耳）溶於1，4-二氧六環（16毫升）和水（4毫升）中。再加入碳酸鉀（122.4毫克，0.9毫莫耳）和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（29.3毫克，0.04毫莫耳）。真空抽空氣置換氮氣3-4次，反應體系加熱至105攝氏度回流並攪拌3小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 30/ 1）得到(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（100毫克，收率42.4%）。
MS (ESI) M/Z: 591.1 [M+H]
+.
步驟J：(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮,（118.1毫克，0.2毫莫耳）溶於甲醇（6毫升）中，加入甲基磺酸（163.4毫克，1.7毫莫耳）。反應溫度升至60攝氏度反應2小時。
LC-MS監測顯示原料消失後，向反應體系中加碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品反相色譜（流動相中含有三氟乙酸）製備得到(E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（8.2毫克，收率8.1%）。
MS (ESI) M/Z: 507.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.69 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,
J= 5.2 Hz, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.90 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.97 (t,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.96 (d,
J= 14.6 Hz, 2H), 1.84 (d,
J= 13.4 Hz, 1H), 1.72 (q,
J= 13.4 Hz, 2H), 1.51 (q,
J= 12.6 Hz, 1H).
實施例12：
(E)-3-((7-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
參考實施例11的製備方法得到(E)-3-((7-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（11.3毫克，收率11.2%）。
MS (ESI) M/Z: 507.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.73 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (dd,
J= 10.2, 8.3 Hz, 1H), 3.47 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 3.28 (d,
J= 3.0 Hz, 1H), 2.98 (t,
J= 12.3 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.52 (m, 1H).
實施例13：
(E)-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮三氟乙酸鹽
參考實施例4的製備方法得到(E)-4-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮三氟乙酸鹽（50毫克，收率 42.4%）。
MS (ESI) M/Z: 396.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.69 (m, 2H), 8.20-8.13 (m, 4H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.28-7.26 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.57 (s, 2H).
實施例14：
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
參考實施例5的製備方法得到(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（6.7毫克，收率7.9%）。
MS (ESI) M/Z: 423.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.67 (d,
J= 6.8 Hz , 2H), 8.17 (d,
J= 6.8 Hz , 2H), 8.06 (d,
J= 7.6 Hz , 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d,
J= 7.6 Hz ,1H), 7.21 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.3 (m, 1H).
實施例15：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮
參考實施例11的製備方法得到 (E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮（120.0毫克，收率57.8%）。
MS (ESI) M/Z: 519.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.32-7.19 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.68 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.02 (m,
6H).
實施例16：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
參考實施例11的製備方法得到(E)-3-((3-((E)-4-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（42.4毫克，收率26.2%）。
MS (ESI) M/Z: 504.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.32 - 7.17 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 2.33 (br, 8H), 2.15 (s, 3H).
實施例17：
((E)-4-苯基-3 -((3 -((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例16，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（10.5毫克，收率18.65%）。
MS (ESI) M/Z: 489.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 4H), 1.49 (q,
J= 5.5 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H).
實施例18：
(E)-3-((3-((E)-4-((二甲基胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實施例17，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((二甲基胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（20.4毫克，收率18.0 %）。
MS (ESI) M/Z: 449.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H).
實施例19：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-苯基吡烷-2-酮三氟乙酸鹽
操作步驟：
步驟A：將(E)-3-((3-碘-1-((四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-苯基-2-吡咯烷-2-酮(200.0毫克，0.4毫莫耳）、(2S, 6R)-2,6-二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基嗎福林（215.0毫克，0.6毫莫耳）、碳酸鉀（138.0毫克，1.0毫莫耳）和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（20.0毫克，0.04毫莫耳）溶於1,4-二氧六環和水的混合溶劑中（10ml，1,4-二氧六環/水=4/1）中。將反應體系用氮氣置換掉空氣。反應液在100攝氏度下反應3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加水（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，機相先用飽和食鹽水（20毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥有，過濾，最後減壓濃縮。加減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10/ 1）得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福林)甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)- 1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-苯基吡咯烷酮-2-酮（215.0毫克，收率89.5%）。
MS (ESI) M/Z: 603.3 [M+H]
+.
步驟B：在室溫下，將(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林)甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)- 1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-苯基吡咯烷酮-2-酮（215.0毫克，0.4毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）中。隨後，加入甲磺酸（270.0毫克，2.9毫莫耳）。反應液在60攝氏度下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液加入到碳酸氫鈉水溶液（20毫升）中，用二氯甲烷/甲醇=10/1(20毫升×3次)萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用反相液相色譜（流動相中含有三氟乙酸）製備得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（40毫克，收率15.6%）。
MS (ESI) M/Z: 519.6 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.14 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 4.95 (dd,
J= 8.2, 3.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.37 (d,
J= 12.3 Hz, 2H), 3.01 (dt,
J= 17.9, 3.5 Hz, 1H), 2.78 (t,
J= 11.7 Hz, 2H), 1.23 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
實施例20：
(E)-5-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例19，最後得到目標產物 (E)-5-苯基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（8.29，收率13%）。
MS (ESI) M/Z: 489.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 9H), 4.87 (dd,
J= 8.4, 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.86 (d,
J= 17.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 1.50 (t,
J= 5.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 2H).
實施例21：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
參考實施例11的製備方法得到((E)-3-((4-氟-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（22.1毫克,收率20.1%）。
MS (ESI) M/Z: 549.3 [M+H].
+ 1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.97 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d,
J= 12.6 Hz, 5H), 7.28 (d,
J= 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 4.71 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (dd,
J= 10.0, 7.8 Hz, 1H), 3.79 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.27 (d,
J= 2.2 Hz, 2H), 1.21 (d,
J= 6.0 Hz, 6H).
實施例22：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(4-甲氧基苯基) 吡咯烷-2-酮
參考實施例19的製備方法得到(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)- 2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(4-甲氧基苯基) 吡咯烷-2-酮（2.1克，收率86.0%）。
MS (ESI) M/Z: 549.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 7.5 Hz, 3H), 7.50 (d,
J= 1.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 4.82 (dd,
J= 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.83 (d,
J= 17.8 Hz, 1H), 2.68 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.65 (t,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.02 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
實施例23：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例22，最後得到目標產物 (E)-3-((3-(4-(((2S,6R)- 2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（150.0毫克，收率57.7%）。
MS (ESI) M/Z: 549.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 8.1 Hz, 3H), 7.51 (d,
J= 1.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 4.85 (dd,
J= 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (ddd,
J= 17.8, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dqd,
J= 12.6, 6.2, 1.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.86 (dt,
J= 18.0, 3.5 Hz, 1H), 2.68 (d,
J= 9.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 6H).
實施例24：
(E)-3-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例19，最後得到目標產物 (E)-3-((3-(4-(((2S, 6R)- 2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（83.7毫克，收率32%）。
MS (ESI) M/Z: 549.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.20 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 7.18 (dd,
J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J= 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.07 (dd,
J= 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.76 (dt,
J= 17.9, 3.0 Hz, 1H), 2.68 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.65 (t,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.02 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
實施例25：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
反應路線:
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（26.53毫克，收率14%）。
MS (ESI) M/Z: 549.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.87 - 6.74 (m, 3H), 4.74 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 2.67 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.64 (t,
J= 10.7 Hz, 2H), 1.02 (d,
J= 6.3 Hz, 6H).
實施例26&27：
實施例26：
(E)-3-((3-((E)-4-((((2R, 6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
實施例27：
(Z)-3-((3-((E)-4-((((2R, 6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將(4-(2-甲氧基苯基)-2-氧吡咯烷-3-基)膦酸二乙酯（1.2克，3.7毫莫耳)溶於四氫呋喃（15毫升），冰水浴加入二(三甲基矽基)胺基鈉（3.7毫升，7.4毫莫耳），室溫攪拌0.5小時，然後冰水浴加入3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（1.3克，3.7毫莫耳）的四氫呋喃（15毫升），冰水浴攪拌3小時。
TLC監測原料大部分反應，LCMS監測有產物，向反應體系中加氯化銨水溶液（30毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1）得到3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（530.0毫克，收率27.3%）。
MS (ESI) M/Z:530.0, 530.3 [M+H]
+.
步驟B：將3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（300.0毫克，0.6毫莫耳)，(2S, 6R)-2,6-二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基 嗎福林（303.7毫克，0.8毫莫耳），碳酸鉀（196.0毫克，1.4毫莫耳），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（30.0毫克，0.04毫莫耳）溶於1,4二氧六環（16毫升）和水（4毫升）中，氮氣置換，100攝氏度反應三個小時。
TLC監測原料大部分反應完，LCMS監測是產物後，向反應液中加入水（50毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 30 / 1）得到3-((3-((E)-4-((((2R，6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（270.0毫克，收率75.1%）
MS (ESI) M/Z: 633.1 [M+H]
+.
步驟C：將3-((3-((E)-4-((((2R, 6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮（270.0毫克，0.4毫莫耳）溶於甲醇（10.0毫升）中，加入甲基磺酸（328.5毫克，3.4毫莫耳），升溫至60攝氏度反應1.5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中入碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品反相液相色譜（流動相中含有三氟乙酸）製備得到(E)-3-((3-((E)-4-((((2R, 6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（10.65毫克，收率3.7%)。
MS (ESI) M/Z: 549.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.95 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 5H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.78 (t,
J= 7.4 Hz, 1H), 4.97 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.35 (d,
J= 12.9 Hz, 2H), 3.21 (dd,
J= 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.76 (t,
J= 11.7 Hz, 2H), 1.22 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
(Z)-3-((3-((E)-4-((((2R, 6S)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（19毫克，收率6.7%）。
MS (ESI) M/Z: 549.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 7.9, 3.1 Hz, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.05 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 6.97 (td,
J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 4.59 (t,
J= 3.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.44 (dd,
J= 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 2.77 (t,
J= 11.8 Hz, 2H), 1.23 (d,
J= 6.1 Hz, 6H).
實施例28：
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-亞甲基)苯乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-亞甲基)苯乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)吡咯烷（26毫克，收率15 %）。
MS (ESI) M/Z: 519.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.19 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 4.69 (d,
J= 7.5 Hz, 1H), 3.85 (t,
J= 8.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.09 (d,
J= 9.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
實施例29：
(E)-5-( 4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例19，最後得到目標產物 (E)-5-( 4-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（60.7毫克，收率47%）。
MS (ESI) M/Z: 519.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.18 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 6H), 6.94 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 4.82 (dd,
J= 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.83 (d,
J= 17.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (s, 2H).
實施例30：
(E)-5-( 3-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例19，最後得到目標產物 (E)-5-( 3-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（60.9毫克，收率35.4%）。
MS (ESI) M/Z: 519.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.85 (dd,
J= 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.86 (dt,
J= 17.8, 3.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.39 (s, 2H).
實施例31：
(E)-5-( 2-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例19，最後得到目標產物 (E)-5-( 2-甲氧基苯基)-3-((3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（12.2毫克，收率4.7%）。
MS (ESI) M/Z: 519.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (m,
3H), 7.49 (s, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.18 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.76 (d,
J= 17.6 Hz, 1H), 2.33 (br,
4H), 1.50-1.40 (m , 6H).
實施例32：
(E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（13.7毫克，收率7.8%）。
MS (ESI) M/Z: 518.9 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.74 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.87 (dd,
J= 9.7, 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 2.32 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (s, 2H).
實施例33：
(E)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
實施例34：
(Z)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例26、27，製備得到目標產物(E)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（11.3毫克，收率6.3%）。
MS (ESI) M/Z: 519.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.95 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d,
J= 6.1 Hz, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (t,
J= 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.21 (dd,
J= 10.2, 2.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 1.96 (d,
J= 14.6 Hz, 2H), 1.84 (d,
J= 13.7 Hz, 1H), 1.73 (q,
J= 13.9, 13.4 Hz, 2H), 1.53 (t,
J= 12.6 Hz, 1H).
目標產物(Z)-4-(2-甲氧基苯基)-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（24毫克，收率13.4%）。
MS (ESI) M/Z: 519.5 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.98 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.62 (d,
J= 2.5 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (dd,
J= 9.9, 8.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 3H), 2.94 (td,
J= 12.6, 3.0 Hz, 2H), 1.93 (dt, m, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 3H), 1.56 - 1.40 (m, 1H).
實施例35：
(E)-4-苯基-3-((3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（5.1毫克，收率6%）。
MS (ESI) M/Z: 475.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 3.89 (t,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.9 Hz, 1H), 2.42 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 4H).
實施例36：
(E)-3-((3-((E)-4-(環丁胺甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(對甲氧基)苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(環丁胺甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(對甲氧基)苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（4毫克，收率12%）。
MS (ESI) M/Z: 461.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.95 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 7.41 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (dt,
J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.01 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.90 (t,
J= 7.9 Hz, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H).
實施例37：
(E)-3-((3-((E)-4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮 （39.23毫克，收率22.76%）。
MS (ESI) M/Z: 525.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.36 - 7.16 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 4H), 1.96 (m, 4H).
實施例38：
(E)-4-(4-氟苯基)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-4-(4-氟苯基)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（17.5毫克，收率12.0%）。
MS (ESI) M/Z:507.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.43-8.34 (m, 2H), 8.06 (d,
J= 8.4Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.31-7.23 (m, 4H), 6.53 (m, 1H), 4.37 (m,1H), 3.75 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
實施例39：
(E)-3-(3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)亞甲基) -4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
參考實施例11的製備方法得到(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-7-氟-1H-吲唑-6-基)亞甲基)- 4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（11.31毫克，收率6.7%）。
MS (ESI) M/Z: 537.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.04 (m, 5H), 4.74 (dt,
J= 8.4, 3.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (dd,
J= 10.0, 8.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.37 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.78 (t,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.23 (d,
J= 6.4 Hz, 6H).
實施例40：
(E)-3-((3-((E)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（6毫克，收率10%）。
MS (ESI) M/Z: 503.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.96 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.45 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 4H), 4.41 - 4.29 (m, 5H), 4.01 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 2H).
實施例41：
(E)-3-((3-((E)-4-((嗎福林甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 3-氟苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((嗎福林甲基苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-( 3-氟苯基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（5.0毫克，收率6.0 %）。
MS (ESI) M/Z:507.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 4H), 7.33 - 7.08 (m, 5H), 6.63 - 6.51 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.78 (t,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 4H), 1.56 - 1.47 (m, 4H), 0.89 - 0.81 (m, 2H).
實施例42：
(E)-3-(3-(4-(4-羥基哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲唑-6-亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亞甲基)-1-H-吲唑-3-基)乙烯基)苯甲醛（50毫克，0.1毫莫耳)和4-羥基哌啶（72毫克，0.7毫莫耳）溶於1,2-二氯乙烷（6毫升）和四氫呋喃（2 毫升），然後加入乙酸（0.1毫升），攪拌10分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（150毫克，0.7毫莫耳），45攝氏度回流反應過夜。
LCMS 監測反應完全，飽和碳酸氫鈉水溶液(10毫升）和二氯甲烷（10毫升）分液萃取，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，製備柱純化得產品(E)-3-(3-(4-(4-羥基哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1 H-吲唑-6-亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（ 3.1毫克，收率5.0%）。
MS (ESI) M/Z: 505.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 5H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 7.20 - 7.21 (m, 1H), 4.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 3H), 2.13 - 2.15 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 3H). C
32H
32N
4O
2.
實施例43：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（4.4毫克，收率13.8%）。
MS (ESI) M/Z: 530.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ
8.23 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 7.47 - 7.49 (m, 3H), 7.36 - 7.09 (m, 7H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.90 (t,
J= 8.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.12 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.32 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 1H), 1.22 - 1.24 (m, 1H), 0.38 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.28 (m, 2H).
實施例44：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例11，得目標產物(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)吡咯烷-2-酮（ 5.4毫克， 收率7%）
MS (ESI) M/Z: 571.9[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 4.76 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.35(s, 2H), 4.02(t,
J= 8.4 Hz, 1 H), 3.46 - 3.43(m, 2H),3.31 - 3.30(m, 6H), 2.82 - 2.76(m, 2H).
實施例45：
(E)-3-((3-((E)-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)- 4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)- 4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（3.4毫克，收率5.8%）。
MS (ESI) M/Z: 517.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 5H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (m, 2H).
實施例46：
(E)-3- ((3- ((E)-4-(1-嗎福林代乙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(1-嗎福林代乙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（8.49毫克，收率14.2%）。
MS (ESI) M/Z: 505.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.50 (q,
J= 6.9 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.33 -3.14 (m, 3H), 1.80 (d,
J= 7.2 Hz, 3H).
實施例47：
(E)-3-((3-((E)-4-((1,1-二氧硫嗎福林)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((1,1-二氧硫嗎福林)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（2.27毫克，收率1.2%）。
MS (ESI) M/Z: 639.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J= 9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 5H), 2.92 - 2.84 (m, 4H).
實施例48：
(E)-3-((3-((E)-4-((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林-4-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林-4-羰基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（15.22毫克，收率19.6%)。
MS (ESI) M/Z: 533.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.03 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.92 (br, 1H), 2.61 (br, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
實施例49：
(E)-4-苯基-3 -((3-((E)-4-((四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯乙烯基)-1H- -吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3 -((3 -((E)-4 -((四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯乙烯基)-1H -吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（3.85毫克，收率5%）。
MS (ESI) M/Z: 517.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 5H), 7.33 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.04 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 4H), 3.71-3.50 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.93 (m, 2H).
實施例50：
(E)-3-((3-((E)-4-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（5.8毫克，收率8%）。
MS (ESI) M/Z: 505.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d,
J= 16.9 Hz, 4H), 7.39 - 7.17 (m, 6H), 4.81 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.43 (d,
J= 26.4 Hz, 3H), 4.26 - 3.92 (m, 6H), 3.30 (s, 2H), 1.54 (d,
J= 8.3 Hz, 3H).
實施例51：
(E)-3-((3-((E)-4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((3-異丙氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（3.8毫克，收率3.7%）。
MS (ESI) M/Z: 519.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.98 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (s, 4H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.2-7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 5H), 4.04-4.05 (m, 3H), 3.73-3.74 (m, 2H), 1.19 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
實施例52：
(E)-3-((3-((E)-4-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮（6.17毫克，收率6.5%）。
MS (ESI) M/Z: 506.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.21 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 6H), 5.21 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.29 - 3.06 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.32 - 1.06 (m, 4H).
實施例53：
1-(4 -((E)-2-(6 -((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-4-甲腈三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物1-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲哚唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-4-甲腈三氟乙酸鹽（21.55毫克，收率29.6%）。
MS (ESI) M/Z: 514.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 10 Hz, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.04 (dd,
J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.59-3.60 (m, 2H), 3.27-3.28 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.39 (d,
J= 14.6 Hz, 1H), 2.28 (d,
J= 14.9 Hz, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H).
實施例54：
(E)-3-((3-((E)-4-((4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-((4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（1.85毫克，收率5%）。
MS (ESI) M/Z: 519.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (dd,
J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (dd,
J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.05 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.31 (d,
J= 5.2 Hz, 5H).
實施例55：
(E)-3-(3-(4-(4-(2-氧雜-7-氮雜[3.5]壬烷-7-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，得到產物(E)-3-(3-(4-(4-(2-氧雜-7-氮雜[3.5]壬烷-7-甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（4.68毫克，收率9.0%）。
MS (ESI) M/Z: 531.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 4.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (t,
J= 8.0 Hz, 1 H), 3.47 - 3.46 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 1.93 - 1.89 (m, 2H).
實施例56：
(E)-3 -((3 -((E)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3 -((E)-4-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（3.5毫克，收率8.7%)。
MS (ESI) M/Z: 545.0[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 5H), 7.33-7.23 (m, 6H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 (d,
J= 10.1 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.54-3.46 (m, 3H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H).
實施例57：
1-(4 -((E)-2-(6 -((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶-2-酮
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物1-(4 -((E)-2-(6 -((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌啶 2-酮（43.7毫克，收率21.9%）。
MS (ESI) M/Z: 503.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.37 - 7.13 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.89 - 3.90 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.12 - 3.13 (m, 1H), 2.31 - 2.32 (m, 2H), 1.71 - 1.72 (m, 4H).
實施例58：
(E)-3-((3 -((E)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，最後得到目標產物 (E)-3 -((3 -((E)-4-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（5.6毫克，收率5.9%）。
MS (ESI) M/Z: 531.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 5H), 7.35 - 7.18 (m, 6H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 5H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 1.90 (d,
J= 6.0Hz, 4H).
實施例59：
(E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，得到(E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽(15.47毫克，收率13.1%）。
MS (ESI) M/Z: 519.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.68 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 7.63 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d,
J= 3.7 Hz, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 1H).
實施例60：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(3-(哌啶-1-基)氧雜環丁-3-基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：在室溫和氮氣保護下，將氧雜環丁烷-3-酮（5.0克，0.07莫耳）溶於二氯甲烷（100毫升）中，再加入第三丁基亞磺醯胺（10.0克，0.08莫耳），隨後加入將鈦酸四異丙酯（39克，0.14莫耳），在45攝氏度下攪拌過夜。
冷卻至室溫，向體系中加入碳酸氫鈉水溶液（200毫升）淬滅。攪拌30分鐘，通過矽藻土過濾，用二氯甲烷（50毫升）洗滌矽藻土，濾液分層，有機相先用飽和食鹽水（50毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 5/ 1）得到2-甲基-N-(氧雜環丁-3-亞烷基)丙烷-2-亞磺醯胺（7.6克，收率62.5%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 5.83-5.64 (m, 2H), 5.56 - 5.31 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).
步驟B：在室溫和氮氣保護下，將對二溴苯（13.2克，0.056莫耳）加入無水四氫呋喃（120毫升）中，降溫到零下78攝氏度，加入正丁基鋰(2.5M，23毫升，0.057莫耳），在零下78攝氏度下攪拌1小時，隨後向混合液中緩慢加入2-甲基-N-(氧雜環丁-3-亞烷基)丙烷-2-亞磺醯胺（6.6克，0.038莫耳）在零下78攝氏度下攪拌30分鐘，升溫至室溫，反應在室溫下攪拌1小時。
點板監測顯示原料消失後，在向體系中加氯化銨水溶液（200毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（300毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 2/ 1）得到N-(3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基) -2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（9.5克，收率76.0%）。
MS (ESI) M/Z: 333.9 [M+H]
+.
步驟C： 將N- (3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基) -2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（1.1克，3.4毫莫耳）溶於乙酸乙酯（10毫升）中，降溫至0攝氏度，再加入鹽酸二氧六環溶液（5M）（2毫升，10.0毫莫耳），隨後反應在0攝氏度下攪拌2小時。點板監測未反應完全，升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘。
點板監測顯示原料消失後，向反應液中加入石油醚（20毫升），在室溫下攪拌30分鐘，過濾，得到3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽（830.0毫克，收率91.7%）。
步驟D：在室溫下，將3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽（830.0毫克，3.4毫莫耳）溶於無水乙腈（40毫升）。再加入1,5-二碘戊烷（1.3克，4.1毫莫耳），碳酸鉀（1.9克，13.7毫莫耳），隨後四丁基溴化銨（110.0毫克，0.34毫莫耳）反應液在60攝氏度下攪拌64小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入乙酸乙酯(40毫升)，過濾混合液，濃縮濾液，隨後加入水（50毫升）,混合液用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（40毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 20/ 1）得到1- (3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)哌啶（600毫克，收率64.7%）。
MS (ESI) M/Z: 296.1 [M+H]
+.
步驟E：在室溫和氮氣保護下，將1- (3-(4-溴苯基)氧雜環丁-3-基)哌啶（600.0毫克，2.0毫莫耳）溶於甲苯（12毫升）。隨後，在加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（405毫克，2.6毫莫耳）和N,N-二異丙基乙胺（523毫克，4.0毫莫耳）。隨後加入四氟硼酸三第三丁基膦（1.8克，5.1毫莫耳），Pd
2(dba)
3(58.0毫克，0.1毫莫耳)，然後氮氣置換，在90攝氏度下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入氯化銨溶液(50毫升)，混合液用乙酸乙酯（100毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 20/ 1）得到1-(3-(4-((E)-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶（560.0毫克，收率74.8%）。
MS (ESI) M/Z: 370.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3): δ 7.50 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d,
J=18.4 Hz, 1H), 7.04 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.19 (d,
J= 18.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 4H), 2.18 (br, 4H), 1.62 (br, 4H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (m, 2H).
步驟F：在室溫和氮氣保護下，將(3E)-3-((3-碘-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（200.0毫克，0.4毫莫耳）和1-(3-(4-((E)-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)乙烯基)苯基)氧雜環丁烷-3-基)哌啶（210.0毫克，0.57毫莫耳）溶於1,4-二氧六環（4毫升）。隨後，加入碳酸鉀（138.0毫克，1.0毫莫耳），水（1毫升），(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀
(20.0毫克，0.027毫莫耳)，然後氮氣置換。在100攝氏度下攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入氯化銨溶液(30毫升)，混合液用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（40毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 100/ 1）得到(3E)-3-((1-(氧雜-2-基)-3-((E)-2- (4- (3-(哌啶-1-基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙烯基)) -1H-吲唑-6-基)亞甲基) -4-苯基吡咯烷-2-酮（140毫克，收率57.0%）。
MS (ESI) M/Z: 614.9 [M+H]
+.
步驟G：在室溫下，將(3E)-3-((1-(氧雜-2-基)-3-((E)-2-(4-(3-(哌啶-1-基)氧雜環丁-3-基)苯基)乙烯基)) -1H-吲唑-6-基)亞甲基}-4-苯基吡咯烷-2-酮（140.0毫克，0.22毫莫耳）溶於甲醇（4毫升），隨後，加入甲基磺酸（250.0毫克，2.6毫莫耳），反應液在60攝氏度下攪拌2小時。
點板監測顯示原料消失後，加入碳酸氫鈉水溶液（30毫升）,混合液用二氯甲烷（40毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸）得 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(3-(哌啶-1-基)氧雜環丁-3-基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基) 吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（54.9毫克，收率37.4%）。
MS (ESI) M/Z: 531.1[M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.90 (dd,
J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 2.5 Hz, 3H), 7.40 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 3.94 (dd,
J= 10.1, 8.1 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.23 (m, 1H).
實施例61：
(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（500毫克，3.2毫莫耳）溶於四氫呋喃（7.5毫升）中加入4-二甲胺基吡啶（196.8毫克，1.6毫莫耳）和BOC-酸酐（1.05克，4.8毫莫耳），室溫攪拌過夜。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（20毫升）淬滅，用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 10/ 1）得到3-氧雜-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-羧酸第三丁酯（750毫克，收率91.2%）。
步驟B：3-氧雜-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-羧酸第三丁酯（200毫克，0.78毫莫耳）溶於四氫呋喃（3毫升）中，-78攝氏度下滴加LiHMDS（1莫耳/升，0.78毫升，0.78毫莫耳）。-78攝氏度攪拌30分鐘，加入3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-甲醛（232.6毫克，0.65毫莫耳）的四氫呋喃（3毫升）的溶液，室溫攪拌2小時。
TLC監測顯示原料大部分消失後，LC-MS監測顯示是產物後，向反應體系中加氯化銨溶液（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 1/ 1）得到(E)-4 ((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(100毫克，收率31.3%）。
MS (ESI) M/Z: 493.8 [M+H]
+.
步驟C：將(E)-4- ((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（100毫克，0.20毫莫耳），(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（99.6毫克，0.30毫莫耳），碳酸鉀（70毫克，0.51毫莫耳），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(14.8毫克，0.02毫莫耳）溶於1,4二氧六環（4毫升）和水（1毫升）中，氮氣置換，100攝氏度反應三個小時。
TLC監測原料大部分反應完，LCMS監測是產物後，向反應液中加入水（15毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（15毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 30/1）得到(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮（80毫克，收率69.7%）。
MS (ESI) M/Z:567.1 [M+H]
+.
步驟D：將(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基 )-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮（80毫克，0.14毫莫耳）溶於甲醇（4毫升）中，加入甲基磺酸（135.8毫克，1.4毫莫耳），升溫至60攝氏度反應1.5小時。
TLC監測原料反應完，LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中入碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬滅，混合液用二氯甲烷（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品製備純化（純化試劑中含三氟乙酸）得到(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸鹽（4.77毫克，收率5%）。
MS (ESI) M/Z: 483.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.20 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.73 - 7.45 (m, 6H), 7.32 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.82 (dd,
J= 12.0, 4.9 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.01 (t,
J= 12.5 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 - 1.67 (m, 7H), 1.57 (m, 3H).
實施例62：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基) 吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例11，得(E)-4-苯基-3-((3-((E)-2-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基) 吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（31.5毫克，收率21.4%）。
MS (ESI) M/Z: 490.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.91 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,
J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.44 (m, 5H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 7.21 (dq,
J= 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.02 - 1.50 (m, 6H).
實施例63：
(E)-3 - ((3 - ((E)-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
參考實施例11的製備方法得到(E)-3-((3-((E)-2-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽(1.7毫克，收率2%）。
MS (ESI) M/Z: 519.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.79 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.06 (m, 7H), 7.01 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 5.24 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.89 (t,
J= 12.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.31 (m, 7H).
實施例64：
(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲-6-亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將化合物 1-乙醯吡咯烷-2-酮（200 毫克，1.5毫莫耳）溶於乾燥的四氫呋喃（5 毫升）中。冰鹽浴冷卻至小於0攝氏度，攪拌下加入氫化鈉（60% ，0.2 克，4.2 毫莫耳），該溫度下反應20分鐘。加入（3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1 H-吲唑-6-甲醛（0.5 毫克，1.4 毫莫耳），室溫反應過夜。
LCMS監測顯示原料消失後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃洗水相兩次。合併有機相，乾燥，減壓濃縮。所得殘餘物用製備柱純化（甲醇/二氯甲烷 1:10），得到 (E)-3-(3-碘-1-四氫-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基亞甲基)吡咯烷-2-酮（230毫克，收率38.7%）。
MS (ESI) M/Z:423.6 [M+H]
+.
步驟B：將(E)-3-(3-碘-1-四氫-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基亞甲基)吡咯烷 -2-酮（230毫克，0.5毫莫耳）和(E)-1-(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（267毫克，0.8毫莫耳）溶於1,4-二氧六環（8毫升）中，然後向其中加入碳酸鉀（186毫克，1.4毫莫耳），水（2毫升），Pd(dppf)Cl
2（40毫克，0.05毫莫耳）反應體系加熱至80攝氏度攪拌12小時。
LCMS監測顯示原料消失後，用乙酸乙酯（20毫升）萃取，有機相先用飽和食鹽水（20毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮，粗品使用製備柱純化（甲醇/二氯甲烷 1:10）得到產品 (E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H吡喃-2-基)-1 H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮（90毫克，收率33.3 %）。
MS (ESI) M/Z:497.0 [M+H]
+.
步驟C：將(E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1-H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮（90毫克，0.2毫莫耳）溶於甲醇（6毫升）中，然後向其中加入甲磺酸（174毫克，1.8毫莫耳），反應體系加熱至60攝氏度攪拌1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入碳酸氫鈉溶液中和使pH為鹼性，然後用二氯甲烷（10毫升）萃取，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。粗品用二氯甲烷打漿，抽濾，取濾餅烘乾。加入水（2毫升），乙腈（2毫升）和三氟乙酸（1滴）凍乾，得到 (E)-3-(3-(4-(哌啶-1-甲基)苯乙烯基)-1-H-吲-6-亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（18.1毫克，收率19.1%）。
MS (ESI) M/Z:413.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.17 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (dd,
J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (t,
J= 2.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.58 (dd,
J= 7.0, 5.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.97 (d,
J= 14.9 Hz, 2H), 1.85 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 1.74 (q,
J= 13.6, 13.1 Hz, 2H), 1.52 (q,
J= 12.7 Hz, 1H).
實施例65：
(E)-4,4-二甲基-3-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實施例64，得目標產物(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮三氟乙酸鹽（14.71毫克，收率29.2%）。
MS (ESI) M/Z: 441.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.17 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd,
J= 8.1, 1.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.29 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.33 (s, 6H).
實施例66 & 67：
(S或R, E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實施例16，得到(S或R, E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮，採用HPLC分離，實施例66化合物，出峰時間4.1min和實施例67化合物，出峰時間5.6min。
HPLC條件：
色譜柱：手性柱 S-AD 0.46cmI.D. ×15cm L，5um
流動相：甲醇//乙腈/二乙醇胺=50/50/0.05(v/v/v)
流速：0.8ml/min.
實施例66：
MS (ESI) M/Z: 519.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 13.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.80 (dt,
J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J= 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.39 (m, 2H). C
33H
34N
4O
2.
實施例67：
MS (ESI) M/Z: 519.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 13.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 5H), 7.37 - 7.25 (m, 6H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.80 (dt,
J= 8.0, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (dd,
J= 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.39 (m, 2H). C
33H
34N
4O
2.
實施例68：
(E)-4-((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯（500毫克，1.96毫莫耳）溶於四氫呋喃（10毫升）中加入4-二甲胺基吡啶（120毫克，0.99毫莫耳）和BOC-酸酐（643毫克，2.95毫莫耳），室溫攪拌過夜。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（20毫升）淬滅，用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 10/ 1）得到3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸二第三丁基酯（0.69克，白色固體，收率99%）。
步驟B：3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二羧酸二第三丁基酯(299毫克，毫莫耳）溶於四氫呋喃（4毫升）中，-78攝氏度下滴加LiHMDS（1莫耳/升，0.84毫升，0.84毫莫耳）。-78攝氏度攪拌30分鐘，加入3-碘-1-（四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（250毫克，0.70毫莫耳）的四氫呋喃（1毫升）的溶液，室溫攪拌2小時。
TLC監測顯示原料大部分消失後，LC-MS監測顯示是產物後，向反應體系中加氯化銨溶液（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 1/ 1）得到第三丁基(E)-4-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-3-氧代-2,8-二氮雜螺[ 4.5]癸烷-8-羧酸酯（160毫克，黃色固體，收率38.5%）。
MS (ESI) M/Z: 592.8 [M+H]
+.
步驟C：將第三丁基(E)-4-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-3-氧代-2,8-二氮雜螺[ 4.5]癸烷-8-羧酸酯（160毫克，0.27毫莫耳），(E)-1-(4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（133毫克，0.41毫莫耳），碳酸鈉（72毫克，0.68毫莫耳），[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（16毫克）溶於1,4二氧六環（4毫升）和水（1毫升）中，氮氣置換，100攝氏度反應三個小時。
TLC監測原料大部分反應完，LCMS監測是產物後，向反應液中加入水（15毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（15毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 30/1）得到第三丁基(E)-3-氧代-4- ((3-((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-6-基)亞甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（150毫克，淡黃色固體，收率83.7%）。
MS (ESI) M/Z:666.2 [M+H]
+.
步驟D：將(E)-3-氧代-4- ((3- ((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯（150毫克，0.23毫莫耳）溶於甲醇（5毫升）中，加入甲基磺酸（325毫克，3.38毫莫耳），升溫至60攝氏度反應1.5小時。
TLC監測原料反應完，LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中入碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬滅，混合液用二氯甲烷（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升 ）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。粗品製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸）得到(E)-4 - ((3 - ((E)-4-(哌啶-1-基甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮三氟乙酸鹽（21.75毫克，收率16.2%）。
MS (ESI) M/Z: 482.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.10 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.13 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.15 (d,
J= 13.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 4H), 2.04 (t,
J= 14.1 Hz, 2H), 1.89-1.44 (m, 8H).
實施例69：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（13.5毫克，收率7.5%）。
MS (ESI) M/Z: 490.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 13.20 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (d,
J= 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.34 - 7.13 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.12 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H).
實施例70：
(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將（2,4-二甲氧基苯基）甲胺（1.0克，6.0毫莫耳）和三乙胺（909毫克，9.0毫莫耳）溶於二氯甲烷（20毫升）中。冰水浴下向其中滴加2-溴苯甲醯氯（1.3克，6.0毫莫耳）加完室溫下反應1小時。
TLC監測顯示原料消失後，向反應液中加入1M稀鹽酸（20毫升）。混合液用DCM（30毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮得到2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)苯甲醯胺（1.6克，收率76.6%）。
步驟B：將(E)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛(184.7毫克，0.5毫莫耳），(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯（134.5毫克，0.7毫莫耳）和碳酸鉀（149.6毫克，1.1毫莫耳）加入甲醇（2毫升）中，室溫攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（4毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（10毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 3/1）得到(E)-6-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑（138.3毫克，收率75.8%）。
MS (ESI) M/Z: 376.2 [M+H]
+.
步驟C：將(E)-6-乙炔基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑（182.5毫克，0.50毫莫耳），2-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基）苯甲醯胺（525.3毫克，1.5毫莫耳），三乙胺（506.0毫克，5.0毫莫耳），碘化亞銅（11.4毫克，0.06毫莫耳）和二（三苯基膦）二氯化鈀（42.1毫克，0.06毫莫耳）加入乙腈（2毫升）中，氮氣置換3次，室溫攪拌過夜。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（4毫升）。混合液用乙酸乙酯（10毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯 1/1）得到(E)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)乙炔基苯甲醯胺（105.7毫克，收率33.3%）。
MS (ESI) M/Z: 635.5 [M+H]
+.
步驟D：將(E)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)乙炔基 苯甲醯胺（253.9毫克，0.4毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（5毫升）。然後再加入第三丁醇鈉（38.4毫克，0.4毫莫耳）反應體系在室溫下反應1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（40毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到(E)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)異吲哚-1-酮(214.8毫克，收率84.6%）。
MS (ESI) M/Z: 635.3 [M+H]
+.
步驟E：在室溫下，將(E)-2-(2,4-二甲氧基苄基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6 -基)亞甲基)異吲哚-1-酮(190.4毫克，0.3毫莫耳）溶於三氟乙酸（5毫升）中。反應液在60攝氏度下反應過夜。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加碳酸氫鈉水溶液（40毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷/甲醇=10/1（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸）得到(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽（24.0毫克，收率22.0%）。
MS (ESI) M/Z: 365.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.63 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.97 (s, 1H).
實施例71：
1-(4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亞甲基)- 2-基)-1-H-吲唑-3-基乙烯基)苄基)3-氰基哌啶三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物1-(4-(E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷酮-3-亞甲基)-2-基)-1-H-吲唑-3-基乙烯基)苄基)3-氰基哌啶三氟乙酸鹽（4.1毫克，收率4%）。
MS (ESI) M/Z: 514.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 5H), 7.20-7.18 (m,1H), 4.76 (d,
J= 8.0Hz, 1H), 4.37(s, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.15- 189 (m,4H).
實施例72：
(E)-3-((3-((E)-4-(嗎福林代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮
製備方法參考實例11，最後得到目標產物(E)-3-((3-((E)-4-(嗎福林代甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮 (60毫克，收率59.1%）。
MS (ESI) M/Z: 591.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.22 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 6H), 7.32-7.19 (m, 8H), 4.77 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.12 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 2.36 (m, 4H).
實施例73：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(1-(哌啶-1-基)環丙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-(1-(哌啶-1-基)環丙基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽（16.6毫克，收率31.6%）。
MS (ESI) M/Z: 515.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (dd,
J= 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 8.3, 2.5 Hz, 2H), 7.70 -7.60 (m, 3H), 7.58 -7.50 (m, 3H), 7.37 -7.26 (m, 5H), 7.22 (tt,
J= 5.5, 3.0 Hz, 1H), 4.84 -4.77 (m, 1H), 4.04 (ddd,
J= 9.4, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.77 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.90 (t,
J= 12.7 Hz, 2H), 1.96 (d,
J= 14.3 Hz, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.36 (m, 3H).
實施例74：
4-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌𠯤-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物4-(4-((E)-2-(6-((E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞基)甲基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基)哌𠯤-2-酮三氟乙酸鹽（13.3毫克，收率18%）。
MS (ESI) M/Z: 504.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.96 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 5H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 7.19 (tt,
J= 5.8, 3.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.83 (m, 2H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.58 -3.50 (m, 4H), 3.45 -3.29 (m, 2H).
實施例75：
(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)- 4-苯基吡咯烷酮-2-酮
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮 (8.3毫克，收率11.3%)。
MS (ESI) M/Z: 519.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.00 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (tt,
J= 5.7, 2.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.62 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.31 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 4.05 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.60 (d,
J= 5.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H).
實施例76：
(E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-3-((3-((E)-4-(((R)-2-((二甲基胺基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷酮-2-酮三氟乙酸鹽（5.4毫克，收率6.4%）。
MS (ESI) M/Z: 531.9 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.99 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.52 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.21 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 4.04 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.49 (dd,
J= 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H). C
34H
37N
5O.
實施例77：
1-(4-((E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-3-亞甲基)-1 H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基) L-脯胺酸三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物1-(4-((E)-2-(6-(E)-(2-氧代-4-苯基吡咯烷 -3-亞甲基)-1 H-吲唑-3-基)乙烯基)苄基) L-脯胺酸三氟乙酸鹽(4.59毫克，收率8.0%)。
MS (ESI) M/Z: 518.9 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.92 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.69 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.29 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 6H), 4.76 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.28 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.98 (m,1H), 3.56 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.99 (m, 1H).
實施例78：
(E)-3-(3-(4-(3-甲氧基吡咯烷 -1-基)苯乙烯基)-1-H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-3-(3-(4-(3-甲氧基吡咯烷 -1-基)苯乙烯基)-1 H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽(8.76毫克，收率16.6%)。
MS (ESI) M/Z: 505.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 5H), 7.20-7.19 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.61-3.32 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).
實施例79：
(E)-3-(3-(4-((3-((3-(二甲胺基)吡咯烷 -1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-3-(3-(4-((3-((3-(二甲胺基)吡咯烷-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽 （9.0毫克，收率15.4%）。
MS (ESI) M/Z: 518.2 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.20-7.19 (m, 1H), 4.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 4H), 3.30 - 3.31 (m, 1H), 2.89 - 2.92 (s, 6H), 2.55 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.32 (m, 1H).
實施例80：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽 （2.03毫克，收率4.8%）。
MS (ESI) M/Z: 491.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.98 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 5H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 7.9 Hz, 1H), 4.27 (d,
J= 2.2 Hz, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 3H), 3.98 (q,
J= 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.88 (m, 1H), 3.77 (q,
J= 8.1 Hz, 1H), 2.43 -2.46 (m, 2H), 2.10 -2.12 (m, 2H).
實施例81：
(E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物 (E)-4-苯基-3-((3-((E)-4-((((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽(12.06毫克，收率22.9%)。
MS (ESI) M/Z: 490.9 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.87 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.09 (tt,
J= 5.8, 3.0 Hz, 1H), 4.69 (dt,
J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (d,
J= 2.1 Hz, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.75 (dd,
J= 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (q,
J= 8.1 Hz, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 2H).
實施例82：
(E)-4-苯基-3 - ((3 - ((E)-4 - ((((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽
製備方法參考實例11，最後得到目標產物(E)-4-苯基-3 - ((3 - ((E)-4 - ((((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吡咯烷-2-酮三氟乙酸鹽(8.58毫克，收率13.6%)。
MS (ESI) M/Z: 519.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.99 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d,
J= 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 5H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.81 (d,
J= 8.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (ddd,
J= 19.3, 10.8, 6.3 Hz, 3H), 3.45 (td,
J= 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.00 (d,
J= 7.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.39 (m, 2H). C
33H
34N
4O
2.
實施例83：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮
製備方法參考實例11，最後得到目標產物(E)-3-((3-((E)-4-(((2S, 6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮（8.9毫克，收率10.3%）。
MS (ESI) M/Z: 537.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6): δ 13.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d,
J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 7.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.31-7.04 (m, 7H), 4.96 (dt,
J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (dd,
J= 9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.12 (d,
J= 9.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 1.64 (t,
J= 10.6 Hz, 2H), 1.02 (d,
J= 6.2 Hz, 6H).
實施例84：
(E)-3-((3-((E)-4-(((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-甲氧基吲哚-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（400.0毫克，1.0毫莫耳）和5-甲氧基二氫吲哚-2-酮（186.0毫克，1.1毫莫耳）溶於乙醇（20毫升）。隨後，向其中加入哌啶（17.6毫克，0.2毫莫耳），反應液回流攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加水（20毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（30毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到(E)-3-(( 3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-酮（280.0毫克，收率50.9%）。
MS (ESI) M/Z: 532.0 [M+H]
+.
步驟B：在室溫和氮氣保護下，(E)-3-(( 3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-酮（200.0毫克，0.4毫莫耳）和(2R,6S)-2,6 -二甲基-4-(4-((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)苄基嗎福林（201.7毫克，0.6毫莫耳）溶於1,4-二氧六環（8毫升）。隨後，加入碳酸鉀（130.0毫克，0.9毫莫耳），水（2毫升），Pd(dppf)Cl
2(27.0毫克，0.04毫莫耳)，然後氮氣置換。在100攝氏度下攪拌3小時。
點板監測顯示原料消失後，加入氯化銨溶液（20毫升），混合液用乙酸乙酯（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 100/ 1）得到(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-酮（100.0毫克，收率41.8%）。
MS (ESI) M/Z: 532.0 [M+H]
+.
步驟C：在室溫下，將(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-5-甲氧基二氫吲哚-2-酮（100.0毫克，0.15毫莫耳）溶於甲醇（4毫升），隨後，加入甲基磺酸（200.0毫克，2.1毫莫耳），反應液在60攝氏度下攪拌2小時。
點板監測顯示原料消失後，加入碳酸氫鈉水溶液,混合液用二氯甲烷（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用反相製備柱（流動相中含有三氟乙酸）製備得到(E)-3-((3-((E)-4-((2,6-二甲基嗎福林代)甲基)苯乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)亞甲基) -5-甲氧基二氫吲-2-酮三氟乙酸鹽（19.13毫克，收率18.1%）。
MS (ESI) M/Z: 551.0 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 7.85 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.65 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 7.57 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (d,
J= 12.2 Hz, 2H), 2.81 (t,
J= 11.7 Hz, 2H), 1.26 (d,
J= 6.4 Hz, 6H).
實施例85：
(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將四氫-2H-吲哚-2-酮（94.6毫克，0.7毫莫耳）和(E) -3-（2-（吡啶-4-基）乙烯基)-1H-吲唑-6-甲醛（174.5毫克，0.7毫莫耳）溶於乙醇（4毫升）。隨後，向其中加入哌啶（34毫克，0.4毫莫耳），反應液在70攝氏度下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，過濾反應液。得到(E)-3-((3-((E)-2-(吡啶-4-基）乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮（100.0毫克，收率39.2%）。
MS (ESI) M/Z: 365.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ): δ 13.58 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.66 – 8.53 (m, 2H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 3H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.25 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.79 (m, 2H).
實施例86：
(3E)-3 -((3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將二氫吲哚-2-酮（0.2克，1.5毫莫耳）和3-碘-1H-吲哚-6-甲醛（0.4克，1.5毫莫耳）溶於乙醇（10毫升）。反應體系加熱至70攝氏度並攪拌4小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（30毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。得到(E)-1-((3-碘-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-1H-茚-2(3H)-酮（0.33克，收率56.9%）。
MS (ESI) M/Z: 386.7 [M+H]
+.
步驟B：在室溫和氮氣保護下，將(E)-1-((3-碘-1H-吲哚-6-基)亞甲基)-1H-茚-2(3H)-酮（0.5克，1.3毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（10毫升）中。隨後，向其中加入4-乙烯基吡啶（210毫克，2.0毫莫耳），二異丙基乙基胺（350毫克，2.7毫莫耳），醋酸鈀（15.0毫克，0.06毫莫耳），P(o-tol)3（40.0毫克，0.12毫莫耳）。反應液在135攝氏度下攪拌5小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加水（40毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（40毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（20毫升×2次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用反相製備柱（流動相中含有三氟乙酸）製備得兩個產品峰，製備液直接凍乾得(3E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲哚-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮三氟乙酸鹽（5.1毫克，收率0.8%）。
MS (ESI) M/Z: 364.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.96 (s, 0.4H), 8.53 (m, 2H), 8.22-8.17 (m, 1.6H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.37-7.20 (m, 2H), 7.04 (t, 0.4H), 6.94 - 6.87 (m, 1.6H).
實施例87：
(Z)-3-(羥基(3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將1-乙醯吲哚-2-酮（87.6毫克，0.5毫莫耳）和(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酸（196.8毫克，0.5毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（4毫升）。再加入TBTU(160.0毫克，0.5毫莫耳)，
HOBT（70.0毫克，0.5毫莫耳），DIPEA（296.7毫克，2.3毫莫耳)反應體系室溫攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入水（20毫升）淬滅。再將反應液PH調到6-7，混合液用乙酸乙酯（40毫升）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 1/ 1）得到(E)-1-乙醯基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羰基)吲哚-2-酮（167.5毫克，收率60.6%）。
MS (ESI) M/Z: 553.4 [M+H]
+.
步驟B：在室溫和氮氣保護下，將(E)-1-乙醯基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-羰基)吲哚- -2-酮（221.1毫克，0.4毫莫耳）溶於三氟乙酸（10毫升）中。反應液在60攝氏度下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，減壓濃縮。得(E)-1-乙醯基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)二氫吲哚-2-酮粗品（157 毫克）直接用於下一步。
MS (ESI) M/Z: 423.4 [M+H]
+.
步驟C：在室溫和氮氣保護下，將上一步(E)-1-乙醯基-3-(3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-羰基)二氫吲哚-2-酮粗品（157毫克）溶於四氫呋喃（4毫升）中。再加入1%氫氧化鈉水溶液（42毫克，1.1毫莫耳），反應液在室溫下攪拌16小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加水（10毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（20毫升）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用反相製備柱（流動相中含有三氟乙酸）製備得兩個產品峰，製備液直接凍乾得(Z)-3-(羥基(3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮三氟乙酸鹽（5.9毫克，兩步收率3.9%）。
MS (ESI) M/Z: 381.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.73 (d,
J= 5.4 Hz, 2H), 8.41 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d,
J= 17.6 Hz, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd,
J= 33.2, 12.2 Hz, 2H), 7.12 (d,
J= 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H).
實施例88：
(E)-3-((5-氟-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮
製備方法參考實施例84，得到目標產物(E)-3-((5-氟-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮（4.7毫克，產率4.1％）。
MS (ESI) M/Z:383.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.23 (d,
J= 16.5 Hz, 1H), 8.13 (d,
J= 10.1 Hz, 1H), 8.03 (d,
J= 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d,
J= 16.6 Hz, 1H), 7.46 (d,
J= 7.7 Hz, 1H), 7.26 (td,
J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.87 (m, 1H).
實施例89：
(E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
操作步驟：
步驟A：將(E)-3-(2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛（986.8毫克，2.6毫莫耳）溶於甲醇（20毫升），再加入pd/C（20毫克）。反應體系在氫氣氛圍下室溫攪拌6小時。
LCMS監測顯示原料消失後，將反應液過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物為3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品（1.0克），直接用於下一步。
MS (ESI) M/Z: 382.6 [M+H]
+.
步驟B：在室溫下，將3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-甲醛的粗品（1.0克）溶於二氯甲烷（60毫升）中。隨後，在冰水浴下向上述溶液中加入三氟化硼***溶液（33毫升，26.25毫莫耳）。反應液在室溫下攪拌4小時後。減壓濃縮，所得的殘餘物再加入乙醇（70毫升），2mol/L的鹽酸水溶液（36毫升）反應液在60攝氏度下攪拌過夜。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應體系中加碳酸氫鈉水溶液（50毫升）淬滅。混合液用乙酸乙酯（100毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×3次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯）得到3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲醛（400毫克，兩步收率61.3%）。
MS (ESI) M/Z: 252.1 [M+H]
+.
步驟C：將3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-甲醛（301.5毫克，1.2毫莫耳）和二氫吲哚-2-酮（159.8毫克，1.2毫莫耳）溶於甲醇（8毫升）中。向其中加入哌啶（6滴）。在60攝氏度下反應1小時。
LCMS監測顯示原料消失後，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（30毫升）中，用二氯甲烷/甲醇=10/1(20毫升×3次)萃取，，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×1次）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物製備純化（純化試劑中含有三氟乙酸），得到(E)-3-((3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸鹽（93.9毫克，收率：21.4%）。
MS (ESI) M/Z: 367.1 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz,CD
3OD): δ 8.65 (m, 2H), 7.85 - 7.81 (m, 4H),7.81 (s, 1H) , 7.61 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,
J= 8.4 Hz , 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.92 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 3.50 (m, 4H).
實施例90：
((E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線:
製備方法參考實施例84，得到目標產物((E)-3-((4-甲氧基-3-((E)-2-(吡啶-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)吲哚-2-酮三氟乙酸鹽（14.3毫克，收率18.1%）。
MS (ESI) M/Z: 395.3 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.72 - 8.65 (m, 2H), 8.30 (d,
J= 16.3 Hz, 1H), 8.13 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d,
J= 16.3 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t,
J= 1.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 4.11 (s, 3H).
實施例91：
(R,E)-3-((3-((E)-4-(((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯-2-酮三氟乙酸鹽
反應路線
步驟A：將對溴溴苄（36克，144毫莫耳），順-2,6-二甲基哌啶（19.6克，173毫莫耳）和碳酸鉀（49.7克， 360毫莫耳）加入乙腈（1520毫升）中，反應液在90攝氏度下攪拌3小時。
TLC顯示原料消失後，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯（500毫升）稀釋，過濾，濾液濃縮乾。粗品再溶於甲基第三丁基醚（500毫升中），過濾掉少量不溶物，濾液在濃縮乾得順-1-(4-溴苄基)-2,6-二甲基哌啶（40克，收率98%）直接用於下一步。
步驟B：將順-1-(4-溴苄基)-2,6-二甲基哌啶（40克，142毫莫耳）溶於甲苯（800毫升）。向其中加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷（24克，156毫莫耳）和N,N-二異丙基乙胺（36.6克，284毫莫耳）。隨後加入四氟硼酸三第三丁基膦（4.12克，14.2毫莫耳）和三(二亞苄基丙酮)二鈀（6.4克，7.1毫莫耳)，然後氮氣置換，在90攝氏度下攪拌3小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入氯化銨溶液(500毫升)，混合液用乙酸乙酯（300毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 10/ 1）得到順-2,6-二甲基-1-(4- ((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（32克，收率64%）。
MS (ESI) M/Z: 356.0 [M+H]
+.
步驟C：在室溫下，將1H-吲唑-6-甲醛（50克，342毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（350毫升），加入碳酸鉀（94.4克，684毫莫耳）中，隨後，將碘（147.7克，581.4毫莫耳）溶於N,N-二甲基甲醯胺（350毫升）滴加加入反應液中，室溫攪拌兩個小時。
TLC檢測原料反應完，向反應體系中加入硫代硫酸鈉（80 克）/碳酸鉀（5克）/水（750毫升） 的混合溶液，攪拌一小時，再加入一升的冰水，有固體析出，過濾晾乾，得到3-碘-1H-吲唑-6-甲醛（88克，收率95%）。
步驟D：將3-碘-1H-吲唑-6-甲醛（88克，323毫莫耳）溶於二氯甲烷（1760毫升）中。隨後，向其中加入對甲苯磺酸一水合物（12.3克，64.6毫莫耳）,3.4-二氫-2H吡喃（54.3克，646毫莫耳），無水硫酸鎂（66.1克，549毫莫耳）。反應液在40攝氏度下攪拌兩小時。
TLC檢測原料反應完，LCMS監測顯示是產物後，將反應液過濾，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液（1升）淬滅，混合液用二氯甲烷（500毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（500毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 8/ 1）得到3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（72克，收率63%）。
MS (ESI) M/Z: 357.1 [M+H]
+.
步驟E：將肉桂醛（180克，1.36莫耳），苯甲酸（33.2克，0.27莫耳）和硝基甲烷（249克，4.08莫耳）和(S)-2-(二苯基((三甲基甲矽烷基)氧基)甲基)吡咯烷（44.3克，0.136莫耳）加入甲醇（1.8升）中，室溫攪拌過夜。第二天，冰水浴冷卻，分批向反應液裡加入NBS（363克，2.04莫耳）。反應液在冰水浴下攪拌6小時，再室溫攪拌過夜。
TLC原料消失，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（2升）和乙酸乙酯（1.5升）攪拌分液。有機相飽和食鹽水洗，乾燥，濃縮。粗品柱層析提純（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯= 5/1- 2/1）得(S)-3-苯基-4-硝基丁酸甲酯（140克，收率46%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 7.33 - 7.21 (m, 5H), 4.74 - 4.71 (m, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.75 (dd,
J= 7.6, 2.4 Hz, 2H).
步驟F：室溫下將(S)-3-苯基-4-硝基丁酸甲酯（140克，0.627莫耳）溶於乙酸乙酯（840毫升）和乙醇（840毫升），加入飽和氯化銨水溶液（700毫升），再分批加入鋅粉（328克，5莫耳）。然後在90攝氏度下回流過夜。
TLC監測,顯示原料消失後，冷卻，向反應體系中入水（1升）和乙酸乙酯（1升），過濾。濾液分液，有機相先用飽和食鹽水（500毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得粗品柱層析提純（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 15/1）得(S)-4-苯基吡咯烷-2-酮（41克，收率40%）。
MS (ESI) M/Z: 162.0 [M+H]
+.
步驟G：將化合物(S)-4-苯基吡咯烷-2-酮（41克，254毫莫耳）溶於乙酸酐（400毫升）中，在145攝氏度下回流反應2小時。
TLC監測原料反應完，濃縮去乙酸酐，再加入碳酸氫鈉水溶液（300毫升），混合液用乙酸乙酯（200毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得粗品柱層析提純（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=5:1）得(S)-1-乙醯基-4-苯基吡咯烷-2-酮（33克，收率64%）。
步驟H：將氫化鈉（60%，13.2克，0.33莫耳）分散於四氫呋喃（180毫升）中，冷卻至0攝氏度再滴加(S)-1-乙醯基-4-苯基吡咯烷-2-酮（27克，0.133莫耳）和3-碘-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-甲醛（39.3克，0.11莫耳）的四氫呋喃（180毫升）溶液，在此溫度下在攪拌1小時。
LCMS監測原料反應完，向反應液中加入氯化銨水溶液（200毫升）。混合液用乙酸乙酯（200毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得粗品柱層析提純（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=1/2）得(4R,E)-3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基-2-吡咯烷酮（20.7克，收率37%）。
MS (ESI) M/Z: 202.9 [M+H]
+.
步驟I：將化合物(R,E)-3-((3-碘-1-(四氫-2H-吡喃)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基-2-吡咯烷酮（20.7克，41.45毫莫耳）和順-2,6-二甲基-1-(4- ((E)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)苄基)哌啶（29.5克，82.9毫莫耳）溶於1,4-二氧六環（400毫升）。隨後，加入碳酸鉀（14.3克，103.6毫莫耳），水（100毫升）和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.5克，2.07毫莫耳)，然後氮氣置換三次。反應液加熱至100攝氏度，攪拌2小時。
LCMS監測顯示原料消失後，加入水(500毫升)，混合液用乙酸乙酯（500毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10/ 1）得到(R,E)-3-((3-((E)-4-(((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（17克，收率68%）。
MS (ESI) M/Z: 601.5 [M+H]
+.
步驟J：在室溫下，將化合物(R,E)-3-((3-((E)-4-(((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯基)-1-(四氫-2H-吡喃基)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮（17克，28.3毫莫耳）溶於甲醇（340毫升），隨後，加入甲基磺酸（21.7克，226毫莫耳），反應液在60攝氏度下攪拌2小時。
點板監測顯示原料消失後，加入碳酸氫鈉水溶液（500毫升），混合液用二氯甲烷（50毫升×2次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（200毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇= 10/ 1）得到產品粗品。所得粗品加入乙醇（100毫升）中攪拌2小時。過濾的純產品。所得產品分散於乙腈（50毫升）和純水（50毫升）中，加入三氟乙酸（1毫升）溶清，得(R,E)-3-((3-((E)-4-(((順)-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基)苯乙烯)-1H-吲唑-6-基)亞甲基)-4-苯基吡咯烷-2酮三氟乙酸鹽（6.2克，收率35%）。
MS (ESI) M/Z: 517.4 [M+H]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.93 (dd,
J= 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d,
J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.77 (dt,
J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.01 (dd,
J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.56 (q,
J= 7.0 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.53 (m, 5H), 1.42 (d,
J= 6.7 Hz, 3H).
19F NMR: -77.
實施例92-238：
| 實施例編號 | 結構 | 1H NMR | MS (ESI) M/Z |
| 92 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 5H), 7.30 - 7.23 (m, 5H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.77 (dt, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J= 14.4Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H) | 546.3 [M+H] +. |
| 93 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 5H), 7.31 - 7.26 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.47 (s, 3H). | 528.0 [M+H] +. |
| 94 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 4H). | 547.2 [M+H] +. |
| 95 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 4H). | 547.1 [M+H] +. |
| 96 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 10.8 Hz, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15 (br, 1H), 3.79 (br, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.43 (br, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.61 (br, 1H), 2.36 (br, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 5H), 1.42 - 1.22 (m, 4H), 1.04 - 1.10 (m, 1H). | 510.3 [M+H] +. |
| 97 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 6H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 1H). | 510.3 [M+H] +. |
| 98 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H). | 497.3 [M+H] +. |
| 99 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 5H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.16 - 0.95 (m, 1H). | 497.3 [M+H] +. |
| 100 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.46 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.49 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 483.1 [M+H] +. |
| 101 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). | 455.2 [M+H] +. |
| 102 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (s, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.78 (dt, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 5H), 3.61 (dt, J= 20.3, 5.3 Hz, 4H), 3.30-3.27 (m, 1H), 1.89 (dt, J= 16.1, 5.4 Hz, 4H). | 531.2 [M+H] +. |
| 103 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.80 (m, 6.9 Hz, 3H), 1.61 (m, 6H), 1.34 (m, 3H), 1.07 (m, 1H). | 523.1 [M+H] +. |
| 104 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 6H), 1.44 - 1.22 (m, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 1H). | 509.3 [M+H] +. |
| 105 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.5Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 1H). | 497.2 [M+H] +. |
| 106 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.33 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.46 (m, 5H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). | 496.1 [M+H] +. |
| 107 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.43 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 8H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 1H) | 497.1 [M+H] + |
| 108 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.46 (m, 6H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.15 - 3.98 (m, 1H), 3.77 - 3.43 (m, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 5H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 1H) | 524.2 [M+H] + |
| 109 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 1H) | 523.2 [M+H] + |
| 110 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 7.26 (dd, J= 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.47 - 4.24 (m, 5H), 4.07 (s, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 1.34 (m, 2H), 1.07 (m, 1H). | 495.1 [M+H] +. |
| 111 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 6H), 2.01 - 1.71 (m, 6H), 1.70 - 1.51 (m, 5H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.14 - 0.98 (m, 1H). | 511.2 [M+H] + |
| 112 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H) | 531.1 [M+H] +. |
| 113 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 5H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 1H). | 483.2 [M+H] +. |
| 114 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 6H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.58 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H). | 511.4 [M+H] + |
| 115 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.58 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 5H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 1H). | 511.3 [M+H] + |
| 116 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 6H), 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 5H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 1H). | 511.3 [M+H] + |
| 117 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 6H), 7.29 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 5H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 1H) | 531.1 [M+H] + |
| 118 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.21 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 6H), 1.62 - 1.47 (m, 5H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 1H). | 495.3 [M+H] + |
| 119 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.88 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 5H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 1H). | 497.1 [M+H] + |
| 120 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 5H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 1H) | 483.2 [M+H] + |
| 121 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 5H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 1H). | 453.0 [M+H] + |
| 122 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 2.25 - 2.02 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H) | 467.3 [M+H] + |
| 123 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 6H), 7.27 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 5H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 1H). | 441.2 [M+H] + |
| 124 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.48 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.03 - 1.52 (m, 13H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 1H). | 511.1 [M+H] + |
| 125 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.84 - 7.70 (m, 3H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 5H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H). | 541.1 [M+H] + |
| 126 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.55 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.46 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.39 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.97- 1.85 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 483.1 [M+H] + |
| 127 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.21 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 3H), 1.30 (s, 6H). | 553.1 [M+H] + |
| 128 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.48 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (dd, J= 11.8, 4.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 457.3 [M+H] + |
| 129 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 6H), 7.16 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.20 (s, 6H). | 456 [M+H] + |
| 130 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 17.7 Hz, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 4H), 3.29 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.54 (d, J= 15.4 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H). | 457.1 [M+H] + |
| 131 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 484.2 [M+H] + |
| 132 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 6H), 7.26 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.88 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.30 (s, 6H). | 483.3 [M+H] + |
| 133 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 3H). | 471.3 [M+H] + |
| 134 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.26 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). | 491.1 [M+H] + |
| 135 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 443.2 [M+H] + |
| 136 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 6H), 7.27 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.58 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 471.3 [M+H] + |
| 137 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 6H), 7.26 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 472.2 [M+H] + |
| 138 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 6H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.38 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.78 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). | 471.2 [M+H] + |
| 139 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.72 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). | 443.0 [M+H] + |
| 140 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.18 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.24 (s, 6H). | 455.2 [M+H] + |
| 141 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59 -7.40 (m, 5H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz，1H), 4.63 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.28 (s, 6H). | 457.1 [M+H] + |
| 142 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.75 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 443.3 [M+H] + |
| 143 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.75-3.73(m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.59 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 470.2 [M+H] + |
| 144 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz,1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.61 (m, 1H), 2.36 (q,7.2, 6.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H). | 470.3 [M+H] + |
| 145 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 6H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 457.3 [M+H] + |
| 146 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 6H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 20.0, 8.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.55 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 -2.11 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 457.1 [M+H] + |
| 147 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). | 412.9 [M+H] + |
| 148 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.5, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). | 427.0 [M+H] + |
| 149 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.27 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.30 (s, 6H). | 401.1 [M+H] + |
| 150 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.47 (m, 5H). | 453.3 [M+H] + |
| 151 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 6H), 7.26 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 171 (m, 9H), 1.53 - 1.50 (m, 1H). | 467.3 [M+H] + |
| 152 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.4, 6.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 1.97 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.52 (m, 11H), 1.31 (d, J= 16.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 1H). | 499.2 [M+H +]. |
| 153 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.00 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.90 - 1.68 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 5H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H). | 511.3 [M+H +]. |
| 154 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 1.02 (m, 1H). | 553.2 [M+H +]. |
| 155 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.58 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.32 (s, 6H). | 513.0 [M+H +]. |
| 156 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.05 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.16 (td, J= 14.1, 4.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 6H). | 524.1 [M+H +]. |
| 157 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (q, J= 1.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.58 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 1H). | 487.2 [M+H +]. |
| 158 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.34 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 7.9 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 5H), 1.66 (s, 1H), 1.32 (s, 6H). | 504.1 [M+H +] |
| 159 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.53 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.55 (m, 1H). | 557.2 [M+H +]. |
| 160 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.48 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.48 (m, 5H). | 523.0 [M+H +]. |
| 161 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 1H). | 523.1 [M+H +]. |
| 162 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 9.12 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 7.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.65 - 1.53 (m, 1H). | 491.3 [M+H +]. |
| 163 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.04 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 3.06 (t, J= 12.1 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.57 (m, 1H). | 493.1 [M+H +]. |
| 164 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.21 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H). | 533.1 [M+H +]. |
| 165 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.45 (dd, J= 6.1, 1.5 Hz, 6H). | 547.4 [M+H +]. |
| 166 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 17.5, 7.7 Hz, 6H), 7.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 5H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 1H). | 531.1 [M+H +]. |
| 167 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 13.1 Hz, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 7.19 (dd, J= 5.7, 3.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.45 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 1.92 (t, J= 12.9 Hz, 2H). | 531.3 [M+H +]. |
| 168 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 4H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 2.84 (m, 3H). | 517.2 [M+H] +. |
| 169 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 5H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.29 - 3.28 (m, 1H). | 504.1 [M+H +]. |
| 170 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 5H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 27.1 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 1.52 (d, J= 9.9 Hz, 3H). | 505.2 [M+H +]. |
| 171 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 6H), 4.35 - 4.33 (m, 6H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H). | 503.0 [M+H +]. |
| 172 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.28 (s, 3H). | 519.3 [M+H +]. |
| 173 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.35 (m, 4H). | 539.1 [M+H +]. |
| 174 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 5H), 7.34 - 7.25 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H). | 491.3 [M+H +]. |
| 175 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 7.35-7.14 (m, 8H), 4.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (dd, J= 9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 6.0, 4.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H). | 505.0 [M+H +]. |
| 176 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 -7.94 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.37 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.81 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 1.56 (p, J= 7.3 Hz, 4H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 6H). | 547.2 [M+H +]. |
| 177 |  | (400 MHz, CD 3O) δ 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 5H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (dt, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 2.98 (m, 2H), 2.38 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 1.65 (td, J= 14.5, 14.0, 3.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). | 546.2 [M+H +]. |
| 178 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 5H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.33 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.38 - 1.24 (m, 2H). | 538.4 [M+H +]. |
| 179 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 5H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 4H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). | 566.3 [M+H +]. |
| 180 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 3H), 7.51 (s, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.80 (t, J= 14.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H). | 528.2 [M+H +]. |
| 181 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.40-3.07 (m, 8H), 2.06 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 3H). | 533.3 [M+H +]. |
| 182 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 11.6 Hz, 5H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 7.28 - 7.15 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.56 (dt, J= 15.6, 7.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H). | 531.2 [M+H +]. |
| 183 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 5H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 6H), 3.43 (s, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 4H), 1.81 - 1.74 (m, 2H). | 601.9 [M+H +]. |
| 184 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 5H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H). | 519.2 [M+H +]. |
| 185 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 1H), 2.97 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H). | 519.2 [M+H +]. |
| 186 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.13 - 1.85 (m, 4H). | 532.4 [M+H +]. |
| 187 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 4.18 (br, 1H), 4.18 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 1H). | 505.2 [M+H +]. |
| 188 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.18 (br, 1H), 4.01 (dd, J= 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 1H). | 505.1 [M+H +]. |
| 189 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 5H), 7.37 - 7.23 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 - 4.25 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.39 (m, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.31 - 1.91 (m, 2H), 1.44 (s, 3H). | 505.4 [M+H +]. |
| 190 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 4H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 6H). | 531.2 [M+H +]. |
| 191 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 - 7.61 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (m, 1H). | 519.4 [M+H +]. |
| 192 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.34 - 7.31 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). | 561.4 [M+H +]. |
| 193 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.65 - 7.54 (m, 4H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 5H), 3.71 - 3.55 (m, 7H), 3.27 (m, 1H), 1.88 (m, 4H). | 561.3 [M+H +]. |
| 194 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 10.2, 2.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.01 - 1.43 (m, 6H). | 519.5 [M+H +]. |
| 195 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 5H). | 495.3 [M+H +]. |
| 196 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.39 (dd, J= 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.61 (m, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.89 (m, 5H). | 495.3 [M+H +]. |
| 197 |  | (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.28 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 2H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.83 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.12 - 1.79 (m, 4H). | 469.3 [M+H +]. |
| 198 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (q, J= 10.7 Hz, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 4H), 1.81 - 1.66 (m, 6H). | 509.4 [M+H +]. |
| 199 |  | (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.72 (br s, 1H), 7.99 (dd, J= 8.4, 3.0 Hz, 1H), 7.58- 7.47 (m, 4H), 7.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.30 (dd, J= 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.20 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.34 (dd, J= 6.0, 4.0Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 6H). | 483.0 [M+H +]. |
| 200 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, CD 3OD 1H), 7.56 - 7.48 (m, 5H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 3.01 (s, 3H). | 518.4 [M+H +]. |
| 201 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.29 (m, 1H), 2.75 (m, 3.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H). | 544.3 [M+H +]. |
| 202 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.64 - 7.44 (m, 5H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (m, 1H). | 535.2 [M+H +]. |
| 203 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 3.27 (m, 1H). | 534.1 [M+H +]. |
| 204 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 - 7.48 (m, 7H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.06 - 1.67 (m, 4H), 1.62 (m, 5H), 1.42 (m, 3H). | 547.3 [M+H +]. |
| 205 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.67 - 7.59 (m, 4H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 2.84 (m, 3H). | 547.4 [M+H +]. |
| 206 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.51 (m, 4H). | 563.4 [M+H +]. |
| 207 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.00 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.41 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.03 - 1.64 (m, 6H), 1.29 (s, 6H). | 475.4 [M+H +]. |
| 208 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.83 - 7.64 (m, 3H), 7.59 - 7.24 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 3H), 2.05 - 1.39 (m, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 6H). | 455.4 [M+H +]. |
| 209 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.63 - 7.46 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.32 (s, 6H). | 471.3 [M+H +]. |
| 210 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.10 (m, 4H). | 475.5 [M+H +]. |
| 211 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (dd, J= 8.6, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 5H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 11.4, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.52 - 2.22 (m, 2H). | 505.5 [M+H +]. |
| 212 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 5H), 7.34-7.16 (m, 6H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.66 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H). | 461.5 [M+H +]. |
| 213 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 5H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.60 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 5H), 1.45 (dd, J= 12.3, 6.7 Hz, 6H). | 517.5 [M+H +]. |
| 214 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.14 (dd, J= 8.3, 3.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 11.6, 8.2 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 6H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.68 (m, 10H), 1.64 - 1.61 (m, 5H), 1.44 (d, J= 6.7 Hz, 3H). | 495.4 [M+H +]. |
| 215 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.61-3.54 (m, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.43 (s, 3H). | 481.4 [M+H +]. |
| 216 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 6H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.07 - 1.76 (m, 4H), 1.66 (m, 5H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H). | 468.9 [M+H +]. |
| 217 |  | (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 5H), 7.31 - 7.26 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.12 - 1.52 (m, 9H). | 503.3 [M+H +]. |
| 218 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.36 - 7.26 (m, 5H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 3H), 2.89 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 2.11-1.81 (m, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 6H). | 503.6 [M+H +]. |
| 219 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.3 Hz, 6H). | 519.6 [M+H +]. |
| 220 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.65 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 6H). | 503.6 [M+H +]. |
| 221 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.69 (m, 2H). | 475.4 [M+H +]. |
| 222 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.76-7.13 (m, 14H), 4.01 (s, 1H), 3.52-2.91 (m, 6H), 2.69 (s, 1H), 2.17 - 1.75 (m, 4H). | 475.4 [M+H +]. |
| 223 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 5H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.76 (dt, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J= 10.1, 7.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 4H). | 461.5 [M+H +]. |
| 224 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 10.1, 8.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 2H). | 475.5 [M+H +]. |
| 225 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 11.8, 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.17 (ddd, J= 8.1, 4.8, 2.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.74 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.24-3.126 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 3H). | 547.2 [M+H +]. |
| 226 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51(d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 6H). | 533.1 [M+H +]. |
| 227 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 7H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.47 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.38 (dd, J= 10.4, 2.7 Hz, 1H), 2.97 (td, J= 12.6, 3.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.44 (m, 4H). | 490.4 [M+H +]. |
| 228 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.95 (dd, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 7.00 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.56 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.3 Hz, 5H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 3H). | 535.4 [M+H +]. |
| 229 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 6.99 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.03 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 3H), 3.55 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H). | 535.4 [M+H +]. |
| 230 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.08 (m, 6H), 4.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.99 (dd, J= 10.1, 8.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.04 - 1.64 (m, 5H), 1.65 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H). | 535.5 [M+H +]. |
| 231 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.79-7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.44 (m, 4H), 7.24 - 7.07 (m, 7H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 10.2, 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.46 (m, 7H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 2.88 (m, 3H). | 535.5 [M+H +]. |
| 232 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.90 (dd, J= 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 4H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 4H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 5.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.04 (dd, J= 10.3, 8.2 Hz, 1H), 3.51 (h, J= 6.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 1.57 -1.41 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 2H). | 597.5 [M+H +]. |
| 233 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.40 (m, 5H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.53 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 5H), 1.61 (d, J= 6.3 Hz, 4H), 1.40 (d, J= 6.6 Hz, 3H). | 595.4 [M+H +]. |
| 234 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 3H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.24 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.18 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (dd, J= 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H). | 490.4 [M+H +]. |
| 235 |  | (400 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.24 (dd, J= 8.6, 1.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.12 (dd, J= 10.5, 8.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (dd, J= 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H). | 490.4 [M+H +]. |
| 236 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.85 (dd, J= 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 11.7, 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58 – 7.44 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.29 (dt, J= 7.7, 3.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.01-3.52 (m, 8H), 3.27 (dd, J= 9.8, 4.1 Hz, 2H), 2.07-1.68 (m, 6H), 1.65 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3H). | 577.4 [M+H] + |
| 237 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.94 – 7.87 (m, 1H), 7.83 – 7.72 (m, 2H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.61 – 7.40 (m, 5H), 7.24 – 7.14 (m, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 1H), 6.68 – 6.60 (m, 1H), 6.60 – 6.51 (m, 1H), 5.29 – 5.20 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 3.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 – 3.46 (m, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 1H), 2.11 – 1.56 (m, 9H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H). | 565.5 [M+H] + |
| 238 |  | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J= 12.8, 8.4 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J= 10.7 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 4H). | 533.1 [M+H] + |
生物活性試驗
實驗例1、本發明化合物對PLK4 體外結合實驗
本實驗採用LanthaScreen的方法測試化合物對 ATP類似物Tracer與PLK4結合的競爭性抑制作用，並得出化合物對 PLK4 的結合活性。
1. 實驗材料
GST標記PLK4蛋白，螢光標記GST抗體，螢光標記ATP類似物Tracer均購自ThermoFisher公司，DMSO購自Sigma公司，384孔板購自Perkinelemer公司，表面活性劑Brij-35，HEPES，EGTA和氯化鎂均購自Sigma公司。
2. 實驗方法:
(1) 用超純水配製1×Kinase buffer。 後續操作避免燈光或陽光直接照射。
(2) 在1×Kinase buffer中加入PLK4蛋白和GST抗體到反應濃度。
(3) 移液器吹打混勻後加入384孔板，16uL每孔。
(4) 1500rpm離心微孔板1分鐘 。
(5) 準備125倍的最高濃度的待測化合物和陽性對照化合物（CFI-400945），DMSO溶解。
(6) 準備500倍Tracer螢光基質，DMSO溶解。
(7) 將準備好的化合物和Tracer，DMSO加入TECAN D300E加樣器的加樣槽。
(8) 按照預先設定的加樣位置加樣，陽性對照為最高濃度的陽性化合物，陰性對照為DMSO，所有測試化合物三倍稀釋，測試九個濃度。所用實驗孔DMSO終濃度為1%。
(9) 1500rpm離心微孔板1分鐘 。
(10) 室溫避光靜置60分鐘
(11) 用Perkinelmer的酶標儀Envision讀取兩個螢光波段的讀值，利用615nm/665nm比值計算化合物抑制率。
計算公式：
其中：Conversion%_sample是樣品孔的比值讀數；Conversion%_min：沒有加化合物只有DMSO的孔信號比值，代表沒有抑制時讀數；Conversion%_max：加入最高濃度陽性化合物的實驗孔信號比值，代表完全抑制時讀數。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的結合活性值。
計算公式：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
實驗結果：當結合活性≤10nM時，以字母A表示；當10nM ＜結合活性≤50nM時，以字母B表示；當結合活性＞50nM時，以字母C表示。實驗結果參見表1。
結果表明本發明化合物對PLK4激酶具有較好的結合活性，具有潛在藥物開發價值。
實驗例2、本發明化合物對PLK激酶的體外酶學實驗
本實驗採用ADP-Glo的方法測試化合物對PLK3和PLK4激酶活性的抑制作用，採用Lance Ultra的方法測試化合物對PLK1、PLK2激酶活性的抑制作用，並得出化合物對並得出化合物對PLK1、PLK2、PLK3、PLK4激酶活性的半數抑制濃度 IC
50。
1. 實驗材料
PLK1和PLK2購自BPS公司，PLK3購自Carna公司，PLK4購自Thermofisher公司，Carliper基質21/基質18/基質8/Peptid-RK購自GL公司，Lance Ultra試劑盒購自PE公司，Danusertib購自Selleckchem公司，DMSO購自Sigma公司，384孔板購自Corning公司。
2. 實驗方法
2.1 ADP-Glo方法反應過程
(1) 配製1×Kinase buffer。
(2) 化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度為10 μM起始，3倍稀釋，10個濃度，單孔檢測。在384孔板中稀釋成100倍終濃度的溶液。用Echo轉移50 nl到384孔板的化合物孔；陰性對照孔和陽性對照孔中分別加50 nl的DMSO。
(3) 用1×Kinase buffer配製2倍終濃度的激酶溶液。
(4) 在化合物孔和陽性對照孔分別加2.5 μl的2倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加2.5 μl的1×Kinase buffer。
(5) 1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育10分鐘。
(6) 用1×Kinase buffer配製2倍終濃度的ATP和基質的混合溶液。
(7) 加入2.5 μl的2倍終濃度的ATP和基質的混合溶液，起始反應。
(8) 將384孔板1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫反應3個小時。
(9) 加入5 μl ADP-Glo Reagent，1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育60分鐘。
(10) 加入10 μl Kinase Detection Reagent，1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育30分鐘。
(11) 用Envision酶標儀讀取發光值RLU。
計算公式：
其中：RLU：樣品的化學發光值；Mean (NC)：陰性對照孔均值；Mean (PC)：陽性對照孔均值。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。
計算公式：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
2.2 Lance Ultra方法反應過程
(1) 配製1×Kinase buffer。
(2) 化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度為10 μM起始，3倍稀釋，10個濃度，單孔檢測。在384孔板中稀釋成100倍終濃度的溶液。用Echo轉移50 nl到384孔板的化合物孔；陰性對照孔和陽性對照孔中分別加50 nl的DMSO。
(3) 用1×Kinase buffer配製2倍終濃度的激酶溶液。
(4) 在化合物孔和陽性對照孔加5 μl的2倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加2.5 μl的1×Kinase buffer。
(5) 1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育10分鐘。
(6) 用1×Kinase buffer配製2倍終濃度的ATP和基質的混合溶液。
(7) 加入5 μl的2倍終濃度的ATP和基質的混合溶液，起始反應。
(8) 將384孔板離心，振盪混勻後室溫反應一定時間。
(9) 加入10 μl 檢測試劑，離心後振盪混勻，室溫孵育60分鐘。
(10) 加入10 μl Kinase Detection Reagent，1000 rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育30分鐘。
(11) 用Envision酶標儀讀取發光值RFU。
計算公式：
Percent inhibition = (max- sample ratio)/(max-min)*100
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟件GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50值。
計算公式：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
實驗結果：當IC
50≤50nM時，以字母A表示；當50nM ＜IC
50≤100nM時，以字母B表示；當IC
50＞100nM時，以字母C表示。實驗結果參見表1。
結果顯示本發明化合物對PLK4酶具有較好的抑制活性，對其他激酶無有效抑制活性，表明本發明化合物對PLK4具有較好的選擇性，具備藥物開發價值。
實驗例3、細胞增殖抑制實驗
HCC1806/ MDA-MB-468 細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對HCC1806/ MDA-MB-468 細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞生長半數的濃度 IC50。
1. 實驗材料
HCC1806為人乳腺鱗狀細胞癌細胞，購自通派(上海)生物科技有限公司； MDA-MB-468為人乳腺癌細胞，購自美國ATCC細胞庫。
1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin，GlutaMAX-I Supplement購自 GIBCO。
CellTiter-Glo 試劑，購自 Promega 公司。
2. 實驗方法
1）按照每孔 600/1500個細胞的密度將 HCC1806/ NIH:OVCAR-3 細胞接種於 96 孔培養板，每孔 100 μL。
2）Day 0：使用 TECAN 向培養板細胞中加入 100 nL梯度稀釋的待測化合物，DMSO終濃度為 0.5%，將培養板置於細胞培養箱中孵育168小時（37 ℃，5％CO
2）。空白對照加入每孔 30 nL的 DMSO。
3）Day 7：每孔加入 30 μL Cell Titer-Glo 試劑，室溫避光 30 分鐘
4）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測化學發光信號。
使用GraphPad Prism 6 軟件進行數據分析，得出化合物的IC50。
實驗結果：當IC
50≤50nM時，以字母A表示；當50nM ＜IC
50≤100nM時，以字母B表示；當IC
50＞100nM時，以字母C表示。實驗結果參見表1。
從表1中的實驗結果可以看出，本發明化合物對HCC1806/ MDA-MB-468細胞系的細胞增殖有著較好的抑制作用, 具有較好的細胞活性以及選擇性。
表1：化合物生物活性測試結果
| 實施例No. | 結合測試 (nM) | PLK4酶活 測試 IC 50(nM) | MDA-MB-468 IC 50(nM) | HCC1806 IC 50(nM) |
| 實施例4 | C | C | C | / |
| 實施例5 | A | A | C | / |
| 實施例6 | A | B | C | / |
| 實施例7 | B | B | C | / |
| 實施例8 | A | A | C | / |
| 實施例9 | C | / | / | / |
| 實施例10 | C | / | / | / |
| 實施例11 | A | A | B | B |
| 實施例12 | A | A | A | A |
| 實施例13 | A | A | / | / |
| 實施例14 | A | A | C | / |
| 實施例15 | A | A | B | B |
| 實施例16 | A | A | A | A |
| 實施例17 | A | A | A | A |
| 實施例18 | A | A | A | |
| 實施例19 | A | A | C | C |
| 實施例20 | A | A | B | B |
| 實施例21 | A | / | / | / |
| 實施例22 | B | / | / | / |
| 實施例23 | A | A | / | / |
| 實施例24 | A | / | / | / |
| 實施例25 | A | A | C | B |
| 實施例26 | A | A | B | B |
| 實施例27 | B | / | / | / |
| 實施例28 | A | A | C | B |
| 實施例29 | A | A | / | / |
| 實施例30 | A | A | B | B |
| 實施例31 | A | A | ||
| 實施例32 | A | A | A | A |
| 實施例33 | A | A | A | A |
| 實施例34 | B | B | C | C |
| 實施例35 | A | A | A | A |
| 實施例36 | A | A | / | A |
| 實施例37 | A | A | C | C |
| 實施例38 | B | B | C | C |
| 實施例39 | A | A | C | A |
| 實施例40 | A | A | A | A |
| 實施例41 | A | A | C | C |
| 實施例42 | A | / | C | C |
| 實施例43 | A | / | B | A |
| 實施例44 | A | / | C | C |
| 實施例45 | A | / | C | C |
| 實施例46 | A | A | A | A |
| 實施例47 | A | A | A | A |
| 實施例48 | A | A | B | A |
| 實施例49 | A | A | A | A |
| 實施例50 | A | A | A | A |
| 實施例51 | A | A | B | A |
| 實施例52 | A | A | A | A |
| 實施例53 | A | A | B | A |
| 實施例54 | A | A | A | A |
| 實施例55 | A | A | A | A |
| 實施例56 | A | A | A | A |
| 實施例57 | A | A | A | A |
| 實施例58 | A | A | A | A |
| 實施例59 | A | A | A | A |
| 實施例60 | A | / | A | A |
| 實施例61 | A | / | A | A |
| 實施例62 | A | / | A | / |
| 實施例63 | A | A | A | A |
| 實施例64 | A | / | A | A |
| 實施例65 | A | A | A | A |
| 實施例66 | A | A | A | A |
| 實施例67 | A | A | A | A |
| 實施例68 | A | / | A | A |
| 實施例69 | A | / | C | C |
| 實施例70 | C | / | / | / |
| 實施例71 | A | / | C | C |
| 實施例72 | A | A | A | A |
| 實施例73 | A | / | B | B |
| 實施例74 | A | / | A | A |
| 實施例75 | A | / | A | A |
| 實施例76 | A | / | A | A |
| 實施例77 | A | / | C | C |
| 實施例78 | A | / | A | A |
| 實施例79 | A | / | A | A |
| 實施例80 | A | / | A | A |
| 實施例81 | A | / | A | A |
| 實施例82 | A | / | A | A |
| 實施例83 | A | A | B | A |
| 實施例84 | A | A | A | A |
| 實施例85 | A | A | C | C |
| 實施例86 | C | / | / | / |
| 實施例87 | B | / | / | / |
| 實施例88 | A | A | / | / |
| 實施例89 | A | A | / | / |
| 實施例90 | A | A | / | / |
| 實施例91 | A | A | A | A |
| 實施例92 | A | / | A | A |
| 實施例93 | A | / | C | C |
| 實施例94 | A | / | B | A |
| 實施例95 | A | / | C | C |
| 實施例96 | A | / | B | A |
| 實施例97 | A | / | C | B |
| 實施例98 | A | / | A | A |
| 實施例99 | A | / | A | A |
| 實施例100 | A | / | C | A |
| 實施例101 | A | / | C | B |
| 實施例102 | A | A | A | A |
| 實施例103 | A | / | A | A |
| 實施例104 | A | / | A | A |
| 實施例105 | A | / | A | A |
| 實施例106 | A | / | C | B |
| 實施例107 | A | / | B | A |
| 實施例108 | A | / | B | A |
| 實施例109 | A | A | A | A |
| 實施例110 | A | / | A | A |
| 實施例111 | A | / | A | A |
| 實施例112 | A | / | C | C |
| 實施例113 | A | / | B | A |
| 實施例114 | A | / | A | A |
| 實施例115 | A | / | A | A |
| 實施例116 | A | / | C | B |
| 實施例117 | A | / | B | A |
| 實施例118 | A | / | C | C |
| 實施例119 | A | / | C | B |
| 實施例120 | A | / | A | A |
| 實施例121 | A | / | A | A |
| 實施例122 | A | A | A | A |
| 實施例123 | A | / | A | A |
| 實施例124 | A | A | A | A |
| 實施例125 | A | A | A | A |
| 實施例126 | A | / | C | A |
| 實施例127 | A | / | A | A |
| 實施例128 | A | / | B | A |
| 實施例129 | A | / | C | B |
| 實施例130 | A | / | C | B |
| 實施例131 | A | / | B | A |
| 實施例132 | A | A | A | A |
| 實施例133 | A | / | A | A |
| 實施例134 | A | / | B | A |
| 實施例135 | A | / | B | B |
| 實施例136 | A | / | B | A |
| 實施例137 | A | / | A | A |
| 實施例138 | A | / | C | C |
| 實施例139 | A | / | B | A |
| 實施例140 | A | / | C | C |
| 實施例141 | A | / | C | A |
| 實施例142 | A | / | A | A |
| 實施例143 | A | / | B | A |
| 實施例144 | A | / | C | A |
| 實施例145 | A | / | B | A |
| 實施例146 | A | / | B | A |
| 實施例147 | A | / | A | A |
| 實施例148 | A | / | A | A |
| 實施例149 | A | / | B | A |
| 實施例150 | A | / | A | A |
| 實施例151 | A | A | A | A |
| 實施例152 | A | / | A | A |
| 實施例153 | A | A | A | A |
| 實施例154 | A | / | A | A |
| 實施例155 | A | / | A | A |
| 實施例156 | A | A | C | C |
| 實施例157 | A | / | C | B |
| 實施例158 | A | / | C | C |
| 實施例159 | A | / | C | C |
| 實施例160 | A | / | C | B |
| 實施例161 | A | / | C | C |
| 實施例162 | A | / | C | B |
| 實施例163 | A | / | C | B |
| 實施例164 | A | / | A | A |
| 實施例165 | A | / | C | C |
| 實施例166 | A | / | A | A |
| 實施例167 | A | / | A | A |
| 實施例168 | A | A | A | A |
| 實施例169 | A | A | A | A |
| 實施例170 | A | / | A | A |
| 實施例171 | A | A | A | A |
| 實施例172 | A | / | A | A |
| 實施例173 | A | / | A | A |
| 實施例174 | A | / | A | A |
| 實施例175 | A | A | A | A |
| 實施例176 | A | / | C | C |
| 實施例177 | A | / | A | A |
| 實施例178 | A | / | B | B |
| 實施例179 | A | / | C | C |
| 實施例180 | A | / | C | B |
| 實施例181 | A | / | A | A |
| 實施例182 | A | / | A | A |
| 實施例183 | A | / | B | B |
| 實施例184 | A | / | A | A |
| 實施例185 | A | / | A | A |
| 實施例186 | A | / | A | A |
| 實施例187 | A | / | A | A |
| 實施例188 | A | / | A | A |
| 實施例189 | A | / | A | A |
| 實施例190 | A | / | B | A |
| 實施例191 | A | / | A | A |
| 實施例192 | A | / | A | A |
| 實施例193 | A | / | A | A |
| 實施例194 | A | / | A | A |
| 實施例195 | A | / | B | A |
| 實施例196 | A | / | A | A |
| 實施例197 | A | / | A | A |
| 實施例198 | A | / | A | A |
| 實施例199 | A | / | B | A |
| 實施例200 | A | / | B | A |
| 實施例201 | A | / | B | A |
| 實施例202 | A | / | A | A |
| 實施例203 | A | / | A | A |
| 實施例204 | A | / | A | A |
| 實施例205 | A | / | A | A |
| 實施例206 | A | / | C | B |
| 實施例207 | B | / | C | C |
| 實施例208 | B | / | C | C |
| 實施例209 | A | / | A | A |
| 實施例210 | A | / | A | A |
| 實施例211 | A | / | A | A |
| 實施例212 | A | / | A | A |
| 實施例213 | A | / | A | A |
| 實施例214 | A | / | A | A |
| 實施例215 | A | / | A | A |
| 實施例216 | A | / | A | A |
| 實施例217 | A | / | A | A |
| 實施例218 | A | / | A | A |
| 實施例219 | A | / | A | A |
| 實施例220 | A | / | A | A |
| 實施例221 | A | / | A | A |
| 實施例222 | A | / | A | A |
| 實施例223 | A | / | A | A |
| 實施例224 | A | / | A | A |
| 實施例225 | A | / | A | A |
| 實施例226 | A | / | A | A |
| 實施例227 | A | / | A | A |
| 實施例228 | A | / | A | A |
| 實施例229 | A | / | A | A |
| 實施例230 | A | / | A | A |
| 實施例231 | A | / | A | A |
| 實施例232 | A | / | A | A |
| 實施例233 | A | / | B | B |
| 實施例234 | A | / | A | A |
| 實施例235 | A | / | A | A |
| 實施例236 | A | A | A | A |
| 實施例237 | A | A | A | A |
| 實施例238 | A | / | A | A |
實驗例4、PLK4激酶與實施例168複合物的共晶結構
實施例168的結構：
PLK4蛋白序列：
PLK4蛋白的表達：
PLK4與λ-磷酸酶在大腸桿菌中共表達，挑單克隆接種至100 mL含有Kana抗性的LB培養基中，37℃培養過夜。次日轉接10 mL種子培養物到1 L培養基並在37℃搖床中培養至OD600達到0.4，然後降溫到16℃培養30分鐘。在OD 600達到0.6時，用終濃度0.2 mM IPTG誘導過夜。次日離心後收集細胞存於-80℃。
PLK4蛋白的純化：
細胞裂解：重懸菌體，並加終濃度1mM的 PMSF，超聲破碎，8500 RPM離心兩次，每次30 min。
Ni柱純化：將上清加入預平衡的10 mL Ni柱中；用緩衝液清洗負載的Ni柱；最後洗脫蛋白；4℃透析酶切過夜。次日將切後的樣品上樣至預平衡的25 mL Ni-NTA beads柱子中；收集流穿。
分子篩過濾：預平衡Superdex 75 16/600柱；用3000 mwco濃縮管將二次Ni的流穿濃縮至5mL，並用5 mL上樣環上樣。
離子交換柱層析：將分子篩洗下來的樣品的NaCl濃度稀釋至20 mM。將樣品加載到5 mL預平衡SP- HP色譜柱上，清洗至基線平穩，再線性梯度洗脫，總體積為100mL，每管收集1mL。
PLK4蛋白的結晶：
PLK4蛋白（7.7mg/mL）與實施例168分子（0.8 mM）在冰浴中共孵20小時。之後用懸滴法（hanging drop）在18℃下生長晶體，晶體在2至3天后長出。
晶體數據採集在法國的ESRF ID30A1，在PILATUS3 2M探測器上以0.96546的波長完成。使用XDS對數據集進行索引、處理和縮放。採用PDB結構4JXF作為分子置換模型，模型構建在Coot中完成，並使用Refmac5進行修正。
PLK4與實施例168複合物的晶體解析並修正至2.21 Å，實施例168與PLK4形成1:1的複合物。共晶顯示實施例168結合在PLK4的催化口袋內（圖1A），與基質ATP競爭達到抑制效果。實施例168分子通過1H-吲唑與PLK4鉸鏈區的Cys92以及Glu90的骨架形成氫鍵（圖1B），另一側通過吡咯烷-2-酮與Lys41的側鏈以及Thr159的骨架羰基形成雙氫鍵（圖1C）。共晶中可以確認吡咯烷-2-酮上的苯環取代手性中心為
R-構型，化合物中的雙鍵均為反式。
| 序列名稱 | 序列 |
| PLK4 Homo sapiens Uniprot: O00444 #2-275 | ATCIGEKIEDFKVGNLLGKGSFAGVYRAESIHTGLEVAIKMIDKKAMYKAGMVQRVQNEVKIHCQLKHPSILELYNYFEDSNYVYLVLEMCHNGEMNRYLKNRVKPFSENEARHFMHQIITGMLYLHSHGILHRDLTLSNLLLTRNMNIKIADFGLATQLKMPHEKHYTLCGTPNYISPEIATRSAHGLESDVWSLGCMFYTLLIGRPPFDTDTVKNTLNKVVLADYEMPSFLSIEAKDLIHQLLRRNPADRLSLSSVLDHPFMSRNSSTKSKD |
實驗例5、本發明化合物在CD-1雄性小鼠體內藥代動力學測定
以CD-1雄性小鼠為受試動物，研究本發明化合物在1 mg/kg或2 mg/kg靜脈推注和5 mg/kg或10 mg/kg口服給藥後在小鼠體內血漿的藥代動力學行為。
1. 試驗方案
1.1 試驗藥品：
本發明部分化合物。
1.2 試驗動物
CD-1小鼠（3只/組），雄性，供貨商為上海吉輝實驗動物飼養有限公司和維通利華實驗動物技術有限公司。
1.3 給藥
IV和PO實驗組都為3只小鼠，IV給藥劑量為1 mg/kg或2 mg/kg，給藥體積為5 mL/kg；PO 給藥劑量為5 mg/kg或10 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg。給藥溶媒為10% DMSO/50% PEG400/40% Water。
1.4 實驗器材
離心機購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf 公司。
1.5 樣品採集
小鼠給藥後，在0.0833（IV）、0.25、0.5 、1、2 、4 、8 和24 小時，靜脈采血各0.02 mL，置於EDTA-K2 試管中，於4 °C、4600 rmp離心5 min分離血漿，於-80 °C保存。
1.6 樣品處理
1）10 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合後離心15分鐘。
2）取處理後上清液用水稀釋後通過LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
1.7 生物分析
液相條件：Shimadzu LC-30AD
質譜條件：AB Sciex API 5500
色譜柱：Phenomenex Kinetex 2.6 µm C18
流動相：A：5 mM醋酸銨水溶液（含0.05%甲酸）；B：乙腈（含0.1% 甲酸）流速： 0.5 mL/min
洗脫梯度：
2. 實驗結果與分析
藥代動力學參數用WinNonlin 8.0計算得到，小鼠靜脈注射和口服藥物的藥代動力學參數見下表2和表3。
表2. 小鼠靜脈注射本發明部分化合物的藥代動力學參數
表3. 小鼠口服本發明部分化合物的藥代動力學參數
Dose：劑量；CL：清除率；Vss：靜脈輸注穩態分佈溶劑；C
max：最大血藥濃度；
AUC：濃度-曲線下面積；T
1/2：半衰期；MRT
inf：平均滯留時間；F：生物利用度
結果表明，本發明化合物具有良好的藥代動力學性質，具有成藥的價值。
| Time (min) | A (%) | B (%) |
| 0.00 | 85.0 | 10.0 |
| 0.50 | 85.0 | 10.0 |
| 2.00 | 5.00 | 95.0 |
| 2.20 | 5.00 | 95.0 |
| 2.21 | 85.0 | 10.0 |
| 2.50 | 85.0 | 10.0 |
| 實施例 | Dose | CL | Vss | T 1/2 | MRT Inf | AUC |
| (mg/kg) | (L/hr/kg) | (L/kg) | (hr) | (hr) | (hr*ng/mL) | |
| 217 | 1 | 1.58 | 1.75 | 1.14 | 1.12 | 643 |
| 218 | 1 | 1.84 | 1.71 | 1.03 | 0.93 | 539 |
| 226 | 1 | 1.38 | 1.11 | 1.12 | 0.809 | 739 |
| 228 | 1 | 1 | 2.05 | 1.9 | 2.04 | 955 |
| 230 | 1 | 1.23 | 3.88 | 2.92 | 3.21 | 807 |
| 232 | 1 | 0.732 | 2.73 | 2.89 | 3.77 | 255 |
| 實施例 | Dose | C max | AUC | T 1/2 | MRT Inf | F |
| (mg/kg) | (ng/mL) | (hr*ng/mL) | (hr) | (hr) | (%) | |
| 217 | 5 | 73.8 | 316 | 2.69 | 3.92 | 10.9 |
| 218 | 5 | 144 | 400 | 1.42 | 2.2 | 16.7 |
| 226 | 5 | 218 | 617 | 1.32 | 2.28 | 16.9 |
| 228 | 5 | 233 | 1260 | 2.32 | 3.69 | 25.8 |
| 230 | 5 | 139 | 1235 | 3.84 | 6.53 | 30 |
| 232 | 5 | 228 | 2003 | 3.24 | 5.84 | 31.6 |
實驗例6、受試藥物在MDA-MB-468移植瘤模型荷瘤鼠中的體內藥效學研究
1. 實驗動物
種屬：小鼠
品系：CB17 SCID小鼠
周齡及體重：體重19-24克
性別：雌性
數量：75只（包括分組剩餘鼠）
供應商：北京維通利華實驗動物技術有限公司
動物合格證號：20170011007031
2. 實驗方法
人源乳腺癌MDA-MB-468細胞體外單層培養，培養條件為Leibovitz's L-15培養基中加10%胎牛血清，1%雙抗（青黴素，鏈黴素），37℃無CO
2培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。將含有10×10
6個MDA-MB-468細胞的PBS同Matrigel按1：1的比例混合（終體積為200µL)皮下接種於每只小鼠的右前肢腋窩皮下，在細胞接種後第26天，入組動物腫瘤平均體積達到150 mm
3時開始分組給藥（PG-D0）。每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量（僅目測），體重變化（每週三次或每天測量一次體重），外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
3. 腫瘤測量和實驗指標
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5a × b2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
相對腫瘤增殖率T/C（%）：計算公式如下：T/C% = TRTV平均值/CRTV平均值× 100 %（TRTV平均值：治療組RTV的平均值；CRTV平均值：陰性對照組RTV的平均值）。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積（relative tumor volume，RTV），計算公式為 RTV = Vt /V0，其中V0是分組給藥時（即d0）測量所得每只小鼠的腫瘤體積，Vt為某一次測量時每只小鼠的腫瘤體積。然後計算出每組的平均值。V0與Vt取同一只小鼠的腫瘤體積數據。
在實驗結束後將檢測腫瘤重量，並計算Tweight/Cweight百分比，Tweight和Cweight分別表示給藥組和溶劑對照組的瘤重。
統計分析，包括每個組的每個時間點的腫瘤體積的平均值和標準誤（SEM）兩組間比較用T-test進行分析。p＜0.05認為有顯著性差異。
4. 實驗結果
藥效試驗結果顯示本發明化合物具有良好的腫瘤抑制效果。
參考文獻：
（1）Habedanck R, Stierhof YD, Wilkinson CJ, Nigg EA. The Polo kinase Plk4 functions in centriole duplication. Nat Cell Biol 2005, 7(11), 1140–1146.
（2）WO2011123946A1，公開日：2011.10.13.
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1為PLK4與實施例168複合物的共晶結構示意圖。
序列表
<![CDATA[<110> 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司(Shanghai Qilu Pharmaceutical Research and Development Centre Ltd.)]]>
<![CDATA[<120> PLK4抑制劑及其用途]]>
<![CDATA[<140> TW111107130]]>
<![CDATA[<141> 2022-02-25]]>
<![CDATA[<150> CN202110228810.2]]>
<![CDATA[<151> 2021-03-02]]>
<![CDATA[<150> CN202111540205.5]]>
<![CDATA[<151> 2021-12-16]]>
<![CDATA[<150> CN202210139128.0]]>
<![CDATA[<151> 2022-02-15]]>
<![CDATA[<160> 1]]>
<![CDATA[<170> SIPOSequenceListing 1.0]]>
<![CDATA[<210> 1]]>
<![CDATA[<211> 274]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> human]]>
<![CDATA[<400> 1]]>
Ala Thr Cys Ile Gly Glu Lys Ile Glu Asp Phe Lys Val Gly Asn Leu
1 5 10 15
Leu Gly Lys Gly Ser Phe Ala Gly Val Tyr Arg Ala Glu Ser Ile His
20 25 30
Thr Gly Leu Glu Val Ala Ile Lys Met Ile Asp Lys Lys Ala Met Tyr
35 40 45
Lys Ala Gly Met Val Gln Arg Val Gln Asn Glu Val Lys Ile His Cys
50 55 60
Gln Leu Lys His Pro Ser Ile Leu Glu Leu Tyr Asn Tyr Phe Glu Asp
65 70 75 80
Ser Asn Tyr Val Tyr Leu Val Leu Glu Met Cys His Asn Gly Glu Met
85 90 95
Asn Arg Tyr Leu Lys Asn Arg Val Lys Pro Phe Ser Glu Asn Glu Ala
100 105 110
Arg His Phe Met His Gln Ile Ile Thr Gly Met Leu Tyr Leu His Ser
115 120 125
His Gly Ile Leu His Arg Asp Leu Thr Leu Ser Asn Leu Leu Leu Thr
130 135 140
Arg Asn Met Asn Ile Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ala Thr Gln Leu
145 150 155 160
Lys Met Pro His Glu Lys His Tyr Thr Leu Cys Gly Thr Pro Asn Tyr
165 170 175
Ile Ser Pro Glu Ile Ala Thr Arg Ser Ala His Gly Leu Glu Ser Asp
180 185 190
Val Trp Ser Leu Gly Cys Met Phe Tyr Thr Leu Leu Ile Gly Arg Pro
195 200 205
Pro Phe Asp Thr Asp Thr Val Lys Asn Thr Leu Asn Lys Val Val Leu
210 215 220
Ala Asp Tyr Glu Met Pro Ser Phe Leu Ser Ile Glu Ala Lys Asp Leu
225 230 235 240
Ile His Gln Leu Leu Arg Arg Asn Pro Ala Asp Arg Leu Ser Leu Ser
245 250 255
Ser Val Leu Asp His Pro Phe Met Ser Arg Asn Ser Ser Thr Lys Ser
260 265 270
Lys Asp
Claims (29)
- 一種式（I）所示的化合物，式（I） 或其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其中， X選自N或C(R 7)； 環A選自5-6元環烷基、5-6元雜環基、8-14元稠雜環基、7-11元螺雜環基，其中，所述的各雜環中獨立地包含一個或多個C(O)、N(R 5)x、O和/或S(O)y； 環B選自苯基或5-6元雜芳基； L 1選自任選被一個或多個S1取代的C 1-6亞烷基、C 2-6亞烯基、C 2-6亞炔基；其中，所述的S1獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或鹵代C 1-6烷基； R 1選自氫、鹵素、羥基或C 1-6烷基； 每個R 2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基或任選被一個或多個S2取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷氧基、苯基、5-6元雜芳基；其中，所述的S2獨立地選自羥基、鹵素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； 每個R 3分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； 每個R 4分別獨立地選自R 4a和/或R 4b； 每個R 4a獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、或任選被一個或多個S3取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基、(R 5)(R 6)N-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基羰基、(C 1-6烷基)-S(O)-、(C 1-6烷基)-S(O) 2-； 每個R 4b獨立地選自
，其中環C選自任選被一個或多個S3取代的如下基團：3-6元環烷基、 3-6元雜環基、6-10元稠雜環基、7-12元螺雜環基或6-8元橋雜環基； 其中，所述的S3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、(R 5)(R 6) N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-6烷基-或3-6元環烷基； L 2選自化學鍵、或任選被一個或多個S4取代的C 1-6亞烷基；其中，C 1-6亞烷基中的一個或多個碳原子任選被C(O)、NR 5、S(O)y和/或O取代；其中，所述的S4獨立地選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C 1-6烷基，或者任意兩個S4與其所相連的被取代原子共同形成3-6元環烷基或3-6元雜環基；並且，所述的S4可以位於相同或不同的取代原子上； 每個R 5、R 6、R 7分別獨立地選自氫、氰基、羧基、羥基、C 1-6烷基； x選自0或1； y選自0、1或2； m、n、p分別獨立地選自0、1、2、3、4或5。
- 如請求項1所述的化合物，其中， X選自N； 環A選自5-6元環烷基、5-6元雜環基、8-14元稠雜環基、7-10元螺雜環基；其中，所述的各雜環中獨立地包含1-3個C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O； 環B選自苯基或5-6元雜芳基； L 1選自任選被1-3個S1取代的C 2-4亞烯基，所述的S1獨立地選自氟、甲基或乙基； R 1選自氫、羥基或甲基； 每個R 2分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基或任選被1-3個S2取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-、苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述的S2獨立地選自鹵素、羥基、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 每個R 3分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基； 每個R 4分別獨立地選自R 4a和/或R 4b； 每個R 4a獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、或任選被1-3個S3取代的如下基團：C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-或C 1-4烷氧基； 每個R 4b獨立地選自，其中環C選自任選被1-3個S3取代的如下基團：4-6元環烷基、 4-6元雜環基、6-8元稠雜環基、7-11元螺雜環基或6-8元橋雜環基； 其中，所述的S3獨立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、(R 5)(R 6)N-、(R 5)(R 6)NC(O)-、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、(R 5)(R 6)N-C 1-4烷基-或3-6元環烷基； L 2選自化學鍵、或任選被1-3個S4取代的C 1-4亞烷基；其中，C 1-4亞烷基中的碳原子任選被1-3個C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2和/或O取代；其中，所述的S4獨立地選自氟、羥基、甲基、乙基、或者任意兩個位於同一原子上的S4與其所相連的被取代原子共同形成3-4元環烷基或3-4元雜環基； 每個R 5、R 6分別獨立地選自氫、C 1-4烷基； x選自0或1； y選自0、1或2； m、n、p分別獨立地選自0、1、2、3。
- 如請求項1或2所述的化合物，其中，環B選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基。
- 如請求項1-3任一項所述的化合物，其中，L 1選自C 2-4亞烯基。
- 如請求項1-3任一項所述的化合物，其中，L 1選自-CH 2-CH 2-或-CH 2=CH 2-。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物，其中，R 1選自氫或羥基。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物，其中，每個R 3分別獨立地選自氫、氟、氯、甲基或甲氧基。
- 如請求項1-7任一項所述的化合物，其中，每個R 5、R 6分別獨立地選自氫、甲基、乙基。
- 如請求項1-8任一項所述的化合物，其中，選自
或
，Y選自CH或N，pa選自0、1或2。
- 如請求項1-9任一項所述的化合物，其中， 每個R 4分別獨立地選自R 4a和/或R 4b； 每個R 4a獨立地選自氫、氟、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基甲基； 每個R 4b獨立地選自，其中，結構單元
選自環丙烷基-L 2-、環丁烷基-L 2-、環戊基-L 2-、環己基-L 2-、氮雜環丙烷基-L 2-、氧雜環丙烷基-L 2-、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、咪唑烷基-L 2-、四氫呋喃基-L 2-、哌啶基-L 2-、哌𠯤基-L 2-、嗎福林基-L 2-、四氫吡喃基-L 2-、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；其中，K 1、K 2分別獨立的選自CH 2、O、或NH； 每個S3獨立地選自氟、羥基、氰基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、CF 3CH 2-、環丙基、H 2NC(O)-、N,N-二甲基胺基、N,N-二甲基胺基甲基、甲氧基甲基、ClCH 2-、HOCH 2-；w選自0、1、或2； L 2選自化學鍵、-CH 2-、-CF 2-、
、
、
、
、-CH 2-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-C(O)-、-CH 2-NR 5-、-C(O)-NR 5-、-C(O)-O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-NH-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項10所述的化合物，其中， R 4a選自氫； R 4b獨立地選自，其中，結構單元選自氮雜環丁烷基-L 2-、吡咯烷基-L 2-、哌啶基-L 2-、嗎福林基-L 2-； L 2選自-CH 2-； 每個S3獨立地選自甲基；w選自0、1或2。
- 如請求項1-10任一項所述的化合物，其中， R 4選自R 4a和/或R 4b；R 4a選自氫、氟、甲基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲基、N,N-二甲基胺基甲基； R 4b選自、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； p選自1、2或3。
- 如請求項12所述的化合物，其中，R 4a選自氫， R 4b選自、、、、、。
- 一種式（I）所示的化合物，式（I） 或其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其中， X為N； 環A選自5-6元雜環基，其中，所述的雜環中獨立地包含1個C(O)和/或1個N(R 5)x； 每個R 2分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基、羥基C 1-4烷基、
、
、
；其中，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴； t選自0或1； m選自1或2； R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、環B、m、n、p、x如請求項1-11任一項所述。
- 如請求項14所述的化合物，其中，選自
、
、
、
、
或
； 每個R 2分別獨立地選自氫、氟、氯、甲基、CH 3OCH 2-、HOCH 2-、
、；S2選自甲基、甲氧基、氟、溴； t選自0或1。 - 如請求項15所述的化合物，其中，選自
，R 2選自，S2選自甲基、甲氧基、氟、溴；t選自0或1。 - 一種式（I）所示的化合物，式（I） 或其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其中， 環A選自7-10元螺雜環基，其中所述的螺雜環中獨立地包含1-3個C(O)、N(R 5)x、S(O)y和/或O； 每個R 2分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基-C 1-4烷基-、C 1-4烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-； X、R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、L 1、環B、m、n、p、x、y如請求項1-11任一項所述。
- 如請求項17所述的化合物，其中，X為N； 環A選自、
、
、
、
、
、
、
，其中，Z 2選自CH 2、C(O)、NR 5、S、S(O)、S(O) 2或O； R 2選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙醯基、甲磺醯基，m選自0或1。
- 如請求項1-18任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、溶劑化物或其異構體，其具有如下通式所示的結構：
其中，pa選自0、1或2； w選自0、1或2；Y選自N或CH； R 2、R 3、R 4、R 4a、L 2、S3、環B、環C、m、n、p如請求項1-11任一項所定義。
- 如請求項1-18任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其具有如下通式所示的結構：
其中，w選自0、1或2；t選自0或1；pa選自0、1或2；n選自0或1； m選自0、1或2；K 1選自N或CH；K 2選自N-S3、NH、O或CH 2； R 2、R 3、R 4、R 4a、環C、S2、S3、L 2、Z 2如請求項1-15任一項所定義。
- 一種式（I）所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，式（I） 其中，X選自N或C(R 7)； 環A選自9-13元稠雜環基，其中，所述的稠雜環中獨立地包含1-3個C(O)、O和/或N(R 5)x； 每個R 2分別獨立地選自氫、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基； 環B、R 1、R 3、R 4、R 5、環B、R 7、L 1、m、n、p如請求項1-11任一項所述； 優選地，環A選為
時，n為1； 和/或，優選地，環A為
時，R 1不為氫； 和/或，優選地，環A為時，不為。
- 如請求項21所述的化合物，其中，環A選自、、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項21所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，具有如下通式（IV-1）所示的結構，式（IV-1） 其中，環A選自
、、、、或； R 2選自氫、氟、甲基或甲氧基； R 1、R 3、m、n如請求項1-13任一項所定義； 優選地，環A選為
時，n為1； 和/或，優選地，環A為時，R 1不為氫。 - 如請求項21所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其具有如下通式（IV-2）-（IV-4）所示的結構，、
其中， 環C選自如請求項10-13任一項中R 4b所定義的螺雜環基； 環B選自如請求項1-13任一項所定義； R 4a如請求項10-13任一項中所定義； w選自0、1或2； pa選自0、1或2； K 1選自N或CH；K 2選自N-S3、NH、O或CH 2； R 2、L 2、S3和m如請求項1-13任一項所定義。
- 如請求項21所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，其具有如下通式（IV-5）或（IV-6）所示的結構，、
環A選自
、、或； R 2選自氟、甲基、甲氧基； 其中，環C選自如請求項10-13任一項中所定義的雜環基； R 4a如請求項10-13任一項中所定義； K 1選自N或CH；K 2選自N-S3、NH、O或CH 2； pa選自0、1或2； w選自0、1或2； L 2、S3、m如請求項1-13任一項所定義。 - 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物，選自：
。
- 一種含有請求項1-26任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物的藥物組合物；優選地，所述藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的輔料。
- 一種藥物組合物，含有請求項1-26任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物或請求項27所述的藥物組合物以及一種或多種第二治療活性劑； 優選地，所述的第二治療劑為抗腫瘤劑； 更優選地，所述的抗腫瘤劑選自抗體類藥物、細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節劑（如增強免疫功能）、細胞分化誘導劑、細胞凋亡誘導劑、血管生成抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑中的一種或多種。
- 一種請求項1-26任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其異構體、溶劑化物、請求項27所述的藥物組合物以及請求項28所述的藥物組合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於預防和/或治療受試者的由PLK4介導的相關疾病； 優選地，所述的PLK4介導的相關疾病為細胞異常增殖性疾病； 更優選地，所述細胞異常增殖性疾病為癌症； 更優選地，所述細胞異常增殖性疾病為癌症，選自選自下組：肺癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌、頭頸癌、成神經細胞瘤、***癌、黑色素瘤、多形性成膠質細胞瘤、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、白血病、肉瘤、伴腫瘤效應、骨肉瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤或間皮瘤。在另一個實施方案中，所述的癌症是肺癌、乳腺癌、結腸癌、腦癌、成神經細胞癌、***癌、黑色素瘤、多形性成膠質細胞瘤或卵巢癌。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110228810 | 2021-03-02 | ||
| CN202110228810.2 | 2021-03-02 | ||
| CN202111540205.5 | 2021-12-16 | ||
| CN202111540205 | 2021-12-16 | ||
| CN202210139128 | 2022-02-15 | ||
| CN202210139128.0 | 2022-02-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202300485A true TW202300485A (zh) | 2023-01-01 |
Family
ID=83154732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111107130A TW202300485A (zh) | 2021-03-02 | 2022-02-25 | Plk4抑制劑及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202300485A (zh) |
| WO (1) | WO2022184049A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022272184A1 (en) | 2021-05-11 | 2023-11-30 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Polo like kinase 4 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009079767A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | University Health Network | Indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl substituted indolinone derivatives as kinase inhibitors useful in the treatment of cancer |
| ME02545B (me) * | 2010-04-06 | 2017-02-20 | Univ Health Network | Inhibitori kinaza i njihova upotreba u liječenju raka |
| US8933070B2 (en) * | 2010-07-02 | 2015-01-13 | University Health Network | Methods of targeting PTEN mutant diseases and compositions therefor |
-
2022
- 2022-02-25 TW TW111107130A patent/TW202300485A/zh unknown
- 2022-03-01 WO PCT/CN2022/078582 patent/WO2022184049A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022184049A1 (zh) | 2022-09-09 |
| CN116964046A (zh) | 2023-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI751163B (zh) | Ｆｇｆｒ４抑制劑、其製備方法和應用 | |
| WO2018050686A1 (en) | Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction | |
| AU2017326487B2 (en) | Spiro bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction | |
| AU2017348826A1 (en) | Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor | |
| CN111171049B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 | |
| US20230148005A1 (en) | Macrocyclic compounds and uses thereof | |
| US20240025902A1 (en) | Bifunctional compounds for degradation of egfr and related methods of use | |
| WO2018028664A1 (zh) | Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US20240034743A9 (en) | Tricyclic compounds as egfr inhibitors | |
| US20230312557A1 (en) | P2x3 modulators | |
| TW202317564A (zh) | Cdk2抑制劑及其製備方法和用途 | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| KR20240016938A (ko) | 포스포이노시티드 3 키나아제 베타 억제제 및 그 조성물 및 방법 | |
| TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
| CN115677682B (zh) | 螺环类plk4抑制剂及其用途 | |
| WO2020071550A1 (ja) | Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途 | |
| US20240025924A1 (en) | Heterocycle substituted ketone derivative, and composition and medicinal use thereof | |
| CN116964046B (zh) | Plk4抑制剂及其用途 | |
| TW202214634A (zh) | 雜環化合物及其衍生物 | |
| JP2023501324A (ja) | イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用 | |
| US20210122746A1 (en) | Febrifugine derivatives | |
| CN113087724B (zh) | 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途 | |
| CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
| WO2024026484A2 (en) | Cdk2 inhibitors and methods of using the same | |
| TW202218661A (zh) | 作為ｅｇｆｒ抑制劑的三環化合物 |