WO2006054652A1 - アミド化合物 - Google Patents

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WO2006054652A1
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Takahiro Matsumoto
Masakuni Kori
Junichi Miyazaki
Yoshihiro Kiyota
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel cerebral nerve cell protective agent, particularly to the protective agent effective for the prevention and treatment of cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, or head injury.
  • cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, or head injury.
  • Cerebrovascular disorder is a disease with a large medical economic loss accounting for the second to third causes of death and the first cause of severe sequelae in Japan, the US and Europe.
  • active cause treatment such as tPA
  • the limit of the treatment time window is limited to a few percent of all patients. I'm stuck.
  • maintenance therapy aimed at anti-cerebral edema and recurrence / expansion suppression (anti-thrombotic drugs) is only applied, and there is no effective drug for the purpose of curing or protecting the brain.
  • Cryogenic hypothermia is one of the brain protection therapies that have been re-evaluated clinically with the enhancement of the intensive care system for stroke patients.
  • Brain hypothermia reduces brain temperature (brain temperature) to 32-35 ° C. It has been attracting attention because of its remarkable brain-protecting effect.
  • this therapy is difficult to spread as a general treatment because it requires intensive care facilities and multiple medical staff 24 hours a day.
  • a cannapinoid receptor has been identified since around 1990 as a receptor for ⁇ 9-tetrahydrocannabinol ( ⁇ 9 -THC), a cannabis active ingredient.
  • the CB1 receptor see Non-Patent Document 1
  • its splice variant CBla see Non-Patent Document 2
  • the CB2 receptor see Non-Patent Document 3
  • N-arachidonolethanolamine was discovered from porcine brain as an endogenous ligand for the CB1 receptor (see Non-Patent Document 4).
  • Anandamide belongs to N-acylated ethanolamine as well as N-palmitoylethanolamine and N-oleoylethanolamine.
  • fatty acid amides containing N-acyl yl ethanolamine are used for physiology such as pain (see Non-Patent Documents 5 and 6), regulation of feeding (see Non-Patent Document 7), and promotion of sleep (see Non-Patent Document 8). It has been shown that it exerts its action.
  • the biosynthesis or degradation pathway of fatty acid amides was also investigated around 1980. First, transacylase produces N-acylphosphatidylethanolamine anandamide in a calcium-dependent manner (see Non-Patent Document 9), and then fatty acid amide is released by phospholipase D (Non-Patent Document 9). 10).
  • FAAH knockout mice have been created, FAAH inhibitors have been discovered, and the physiological significance of FAAH inhibition is being elucidated.
  • the content of anandamide and fatty acid amide in the brain is increased 10 to 15 times, but the exercise capacity, body weight, and body temperature are normal. But pain A decrease in reactivity was observed, which correlated with the content of fatty acid amide in the brain (see Non-Patent Documents 13).
  • FAAH inhibitors examples include trifluoromethyl ketone derivatives (see Non-Patent Document 14), alphaketo heterocyclic derivatives (see Non-Patent Document 15), sulfonyl fluoride derivatives (see Non-Patent Document 16), and fluorophosphonates.
  • Derivatives see Non-Patent Document 17
  • Allyl carbamate derivatives see Non-Patent Document 18 are known.
  • FAAH and anandamide are involved in various diseases. It has been reported that there are many FAAHs in the brains of patients with Argno-Ima (see Non-Patent Document 19). It has been clarified in a test using rats that an anandamide is increased to show an anti-Parkinson effect (see Non-Patent Document 20). It has been reported that FAAH decreases in miscarried women (see Non-Patent Document 21). Anandamide has been reported to suppress the growth of rectal cancer (see Non-Patent Document 22). FAAH knockout mice have been reported to be less susceptible to colitis and colitis (see Non-Patent Document 23).
  • FAAH has been reported to be a hydrolase of oleylethanolamide, a satiety factor present in the small intestine (see Non-Patent Document 25).
  • FAAH is a stearoylethanolamide hydrolase, and it has been reported that when stearoylethanolamide is administered to mice, feeding is suppressed (see Non-Patent Document 26). Since anandamide is an agonist of the nociceptor vanilloid receptor, FAAH inhibitors act like vanilloid receptor agonists (for example, frequent urinary incontinence preventive treatment interstitial cystitis ) Is also expected (see Patent Document 1).
  • FAAH is an enzyme that hydrolyzes oleamide, an endogenous sleep substance, and therefore FAAH inhibitors induce sleep by suppressing degradation of oleamide (Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-202204
  • Patent Document 2 US2003Z ⁇ 092734A
  • Non-Patent Document 1 Nature, 1990, 346 ⁇ , 561
  • Non-Patent Document 2 J. Biol. Chem. ⁇ 1995, 270 ⁇ , p. 3726
  • Non-Patent Document 3 Eur. J. Biochem., 1995, 232 ⁇ , p. 54
  • Non-Patent Document 4 Science, 1992, 258 ⁇ , 1946
  • Non-Patent Document 5 Nature, 1998, 394 ⁇ , 277
  • Non-Patent Document 6 Pain, 1998, 76 ⁇ , p.189
  • Non-Patent Document 7 Nature, 2001, 414 ⁇ , p. 209
  • Non-Patent Document 8 Science, 1995, 268 ⁇ , 1506
  • Non-Patent Document 9 J. Neurochem., 1983, 41 ⁇ , 1303
  • Non-Patent Document 10 J. Neurochem., 1984, 42 ⁇ , 1613
  • Non-Patent Document 11 Nature, 1996, 384 ⁇ , p. 83
  • Non-Patent Document 12 Nature, 1994, 372 ⁇ , p. 686
  • Non-Patent Document 13 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98 ⁇ , 9371
  • Non-Patent Document 14 J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 ⁇ , 5938
  • Non-Patent Document 15 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97 ⁇ , 5044
  • Non-patent document 16 Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 231 ⁇ , 217
  • Non-patent document 17 Biochem. Pharmacol., 1997, 53 ⁇ , 255
  • Non-Patent Document 18 Nat. Med., 2003, 9 ⁇ , p. 76
  • Non-patent document 19 The Journal of Neuroscience., 2003, 23 pages, 1136
  • Non-patent document 20 Neuropsychophamacology., 2004, 29 pages, 1134
  • Non-Patent Document 21 J Clin Endocrinol Metab., 2004, 89 ⁇ , p. 5168
  • Non-Patent Document 22 Gastroenterology., 2003, 125 ⁇ , 677
  • Non-Patent Document 23 J Clin Invest., 2004, 113 ⁇ , 1202
  • Non-Patent Document 24 Nature Medicine., 2003, 9 ⁇ , p. 76
  • Non-Patent Document 25 Nature. ⁇ 2001, 414 ⁇ , p. 209
  • Non-Patent Document 26 FASEB Journal., 2004, 18 ⁇ , 1580
  • the main object of the present invention is to provide a safe and excellent preventive / therapeutic agent for cerebrovascular disorders.
  • the present inventors have studied various drugs using a rat cerebral ischemia model and examined their brain protective effects.
  • Fatty acid amide hydrolase inhibitor has been confirmed to significantly reduce infarct volume and is effective in preventing and treating neuropathy, particularly cerebrovascular disorders such as cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, or head injury I found out.
  • the inventors have the following formula (I)
  • compound ( ⁇ ) Has FAAH inhibitory activity and is useful as a brain 'nerve cell protective agent, and compound (I') is useful as a prophylactic or therapeutic agent for sleep disorders
  • compound (I) and compound ( ⁇ ) may be collectively referred to as the compound of the present invention.
  • R 1 is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group
  • R la is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a hydroxy group,
  • R 2 is Substituted! /, May! /, Piperidine 1,4 diyl or substituted !, may!
  • Piperazine — 1,4 diyl, R 3 may further have a substituent 5-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, a group formed by removing two hydrogens, CO—, —CO—O or —CO — NH 4 , R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1 is benzoisoxazolyl (provided that N- (4 fluorophenol)) -4 [5— (4 Fluorophthalate) 4 Pyridine 1 4 1 1H Pyrazole 3 1] Piperidine 1— Carboxamide, N—Ferru 4— ⁇ 4— [3— (Trifluoro Methyl) phenol] — 1H—imidazole-2-yl ⁇ piperazine 1 carboxamide and 4 [4 mono (4-methylphenol) —5— (2— ⁇ [2— (trifluoromethyl) pyrimidine— 4— Yl] methyl ⁇ pyrimidine-5 yl) 1H—imidazole-1 yl] N— [3 (trifluoromethyl) phenol] piperidine 1 excluding carboxamide) or its salts,
  • R 1 may be substituted, aryl or substituted, may be a heterocyclic group
  • R la may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, hydroxy, substituted;
  • R 3 is optionally further selected from nitrogen, oxygen and sulfur 1 A group formed by removing two hydrogens from a 5-membered aromatic heterocycle having 3 heteroatoms, CO—, —CO—O or —CO—NH, wherein R 4 is substituted .
  • each ring B represents piperidine or piperazine optionally substituted with one or more substituents
  • R 3 may further have a substituent, and nitrogen, oxygen and sulfur powers are also selected.
  • 5-membered aromatic heterocyclic power having 1 to 3 heteroatoms Excluding 2 hydrogens The compound according to the above (1), which is a group formed by
  • R 4 is substituted or unsubstituted, containing one or four selected heteroatoms in addition to optionally substituted phenyl or carbon atoms, oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom Yo
  • R 3 is a group formed by removing two hydrogens from thiazole or thiadiazole, and R 4 is selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in addition to an optionally substituted phenyl or carbon atom. 1 or 4 heteroatoms substituted, substituted!
  • V a compound according to (1) above, which is a 5- to 6-membered heterocyclic group, (8) N- 1, 2 Benzisoxazole-3—yl— 4— (3-Ferru 1, 2, 4— thiadiazole 5 yl) piperazine 1 carboxamide,
  • a method for inhibiting fatty acid amide hydrolase in a mammal comprising administering an effective amount of the compound according to (1) or the prodrug according to (9) to a mammal in need of fatty acid amide hydrolase inhibition,
  • a brain 'nerve cell protective agent comprising the compound according to (1) above or the prodrug according to (9) above,
  • a preventive / therapeutic agent for cerebrovascular disorder, head injury or spinal cord injury comprising the compound according to (1) above or the prodrug according to (9) above;
  • a brain / nerve cell protective agent comprising a compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity
  • a method for protecting brain 'nerve cells in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of a compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity,
  • a prophylactic / therapeutic agent for cerebrovascular disorder, head trauma or spinal cord injury comprising a compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity
  • a compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity is represented by the formula ( ⁇ ) :
  • R 1 ′ may be substituted, aryl, or substituted, a heterocyclic group
  • R la ′ may be a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, hydroxy, Optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted amino or substituted, optionally 5 to 7-membered saturated cyclic amino, R 2 ′ substituted
  • piperidine mono-1,4-diyl or optionally substituted piperazine mono-1,4-diyl, R 3 ′ may further have a substituent, nitrogen, oxygen and Sulfur power is also selected.
  • R 4 ′ is an optionally substituted hydrocarbon group Or, it may be substituted to represent a heterocyclic group. Or a salt thereof or a prodrug thereof, the brain 'nerve cell protective agent according to (14),
  • a method for measuring fatty acid amide hydrolase activity or fatty acid amide hydrolase inhibitory activity which comprises adsorbing fatty acid amide to a coconut resin having a polar group,
  • Z is oxygen or sulfur
  • R 1 ′ is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group
  • R la ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, Hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryloxy, substituted, optionally amino, or optionally substituted, 5-7 membered saturated cyclic amino, R 2 ′ Is substituted! /, May! /, Piperidine 1,4 diyl or substituted !, may!
  • R 4 may be substituted, may be a hydrocarbon group or may be substituted, and the heterocyclic group may be an X atom representing an oxygen atom or a sulfur atom, and Y representing a nitrogen atom or a carbon atom.
  • X atom representing an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y representing a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R 1 may be substituted, aryl, or substituted, may be a heterocyclic group, and other symbols are as defined above
  • a salt thereof The manufacturing method etc. are provided.
  • the compound of the present invention has a brain / nerve cell protective effect, particularly, a brain 'nerve cell protective effect in the case of cerebrovascular disorder and head injury. Therefore, the compound of the present invention is useful for the prevention and treatment of a brain cell 'protecting a neuronal cell with cytotoxicity for prevention and treatment, preferably cerebrovascular injury and head injury'. Further, the compound has excellent FAAH inhibitory activity and is useful for the prevention and treatment of sleep disorders.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of compound ⁇ administration on cerebral infarct volume in a rat cerebral ischemia model.
  • the cerebral infarct volumes after 2 days are shown for rats administered with Compound A immediately after ischemia-reperfusion and 2, 4, and 6 hours later, respectively.
  • * indicates that p is 0.05 for the solvent administration group by Student t-test.
  • the present invention relates to a brain and neuronal cell protective agent comprising a compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity.
  • the “compound having fatty acid amide hydrolase inhibitory activity” refers to a substance that directly or indirectly decreases the activity of fatty acid amide hydrolase.
  • “brain and nerve cell protection” means that there is or may be a cell injury. It refers to the action of preventing (or at least delaying) brain cells and Z or nerve cells from reaching cell death, and is not particularly limited to the cause of cell damage.
  • fatty acid amide hydrolase refers to an enzyme that hydrolyzes a fatty acid amide (eg, N-cylamine ethanolamine such as anandamide) into a corresponding fatty acid.
  • R 1 and R 1 ' may be substituted.
  • R la and R la ′ are a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, hydroxy, an optionally substituted alkoxy, a substituted! Moyo! / Narreloxy has been replaced! / Camino or replaced! 5-7 membered saturated cyclic amino
  • R 2 and R 2 are optionally substituted piperidines—1, 4 diyl or optionally substituted piperazine 1, 4 diyl
  • R 3 and R 2 may further have a substituent
  • two hydrogens are removed from a 5-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • aryl represented by R 1 or R 1 ', for example, C aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are used.
  • the “aryl” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions.
  • substituents at substitutable positions.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a halogenated or a hydroxy group, and an optionally substituted lower alkyl group.
  • Optionally substituted C alkyl group such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc.
  • a lower alkoxy group which may be halogenated for example, a C alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • amino group e.g. methyl
  • Mono-c alkylamino groups such as amino-acylated ethylamino), di-lower alkylamino groups (
  • di-c alkylamino groups such as dimethylamino-containing ketylamino), lower alkyl
  • Kill Lower alkyl carboamino group eg, N-methyl acetyl cell group
  • force carboxy group eg, acetyl, propiool, etc.
  • C-alkyl such as nyl, ethoxycarbonyl, propoxycanoleboninole, butoxycarbonyl
  • Di-C alkyl group such as tilcarbamoyl and jetylcarbamoyl
  • Aryl rubamoyl groups for example, phenol carbamoyl, naphthyl carbamoyl, etc. c aryl rubamoyl groups, etc.
  • allyl groups for example, benzene, naphthyl.
  • aryloxy group for example, phenyl, naphthyloxy
  • C-alkyloxy group such as Si) and the like, which may be halogenated, may be a lower alkyl carbo
  • -Luamino group for example, halogenated acetylamino-containing trifluoroacetylamino, etc., C alkyl-carbolumino group, etc.), 5-6 membered heterocyclic ring (imidazolyl group)
  • heterocyclic group represented by R 1 or R 1 ′, for example, one or two kinds of 1 to 4 (preferably not 1) selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom in addition to carbon atom 3 or 5 heteroatoms containing 5 or 14 members (preferably 5 or 10 members) (monocyclic! /, Or tricyclic, preferably monocyclic or bicyclic) Examples include heterocyclic groups.
  • oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atomic energy 5-membered cyclic group containing 1 or 4 selected heteroatoms for example, 2—, 3 or 4 pyridyl, N—oxide 2—, 3 or 4 pyridyl,
  • the “heterocyclic group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions.
  • substituents at substitutable positions.
  • each substituent may be the same or different.
  • a strong substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a halogenated group, a hydroxylated group, and an oxolated group.
  • Secondary alkyl groups eg, C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, etc., hydroxy
  • An optionally hydroxylated C alkyl group such as methyl, hydroxyethyl, etc.,
  • Chloroalkyl groups for example, c cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • lower alkynyl groups for example, etulyl, 1-propyl
  • -Alkyl groups such as -alkyl and propargyl
  • lower alkenyl groups for example, bull
  • C alkyl group such as aryl, iso-probe, butyr, isobutur, etc.), aralkyl
  • C aralkyl group such as benzyl, a-methylbenzyl, phenethyl, etc.
  • Aryl group e.g. C aryl group such as file, naphthyl etc., preferably file
  • lower alkoxy group eg, C alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • aryl e.g, C alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • An oxy group for example, a C aryloxy group such as phenoxy
  • a lower alkanol group eg, a C aryloxy group such as phenoxy
  • C alkyl such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl
  • aryl carbon for example, benzoyl group, naphthoyl group, etc.
  • C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.
  • aryl carboxy-oxy groups eg C-aryl carboxy-oxy groups such as benzoyloxy, naphthooxy, etc.
  • alkoxy groups such as methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, propoxy carbonyl, isopropoxy carbonyl, butoxy carbonyl, isobutoxy carbo yl, tert-butoxy carbo ol etc. Group
  • Aralkyloxyballs for example, C aralkyl such as benzyloxycarbol
  • 3 to 6 membered cyclic amino groups which may contain 1 to 3 (eg aziridinyl, azetiduyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl , N-methylpiperazinyl, 3- to 6-membered cyclic amino groups such as N-ethylbiperazyl, etc.), alkylenedioxy groups (for example, C-analkylenedioxy groups such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) , Hydroxy
  • Si group nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propyl) Mono-C alkylsulfamoyl groups such as sulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), dialkylsulfides
  • Amoyl groups eg, di-C alkyls such as ⁇ , ⁇ -dimethylsulfamoyl, ⁇ , ⁇ -jetylsulfamoyl, ⁇ , ⁇ -dipropylsulfamoyl, ⁇ , ⁇ -dibutylsulfamoyl
  • alkylthio groups eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.
  • arylthio group eg, phenyl thio, naphthylthio, etc.
  • lower alkyl sulfier groups for example, methylsulfol, ethyl urenorenore, propinolesnorephinore, butinoresnorephinore, etc.
  • aryl sulfier groups eg, sulfulfier, naphthyl sulfi.
  • C-aryl sulfier group such as -l
  • lower alkyl sulfol group eg, methyl
  • arylsulfol groups eg, Carylsulfol groups such as phenolsulfol and naphthylsulfol
  • Examples of the “hydrocarbon group” represented by R la and R la ′ include an aliphatic hydrocarbon group, a simple group Examples thereof include cyclic saturated hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups, and those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group and an aryl group are used.
  • alkyl group for example, a lower alkyl group is preferred, for example, a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl and tert butyl, pentyl, hexyl, etc. are used. .
  • alkyl group for example, a lower alkenyl group is preferred, for example, a cycloalkyl such as bur, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl.
  • alkynyl group for example, a lower alkynyl group is preferred.
  • C alkyl groups such as propargyl and 1 propyl are used.
  • cycloalkyl group for example, a lower cycloalkyl group is preferred, for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • aryl group for example, C-aryl groups such as phenol, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl and 2-anthryl are preferred.
  • phenol groups are used.
  • the “hydrocarbon group” may have 1 to 5, preferably 1 or 3, substituents at substitutable positions.
  • substituents at substitutable positions.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, and a halogenated lower alkyl group (eg, methyl, chloromethyl).
  • a ruamino group for example, a mono-c alkylamino group such as methylamidoethylamino
  • Di-lower alkylamino groups for example, di-c
  • alkoxy carbo yl groups such as methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, propoxy carbo ol, butoxy carboxy pol, etc.
  • strong rubamoyl group thiocarbamoy
  • mono-lower alkyl strength rubamoyl group for example, mono-c alkyl-force rubermoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.
  • di-lower alkyl strength ruba for example, mono-lower alkyl strength rubamoyl group (for example, mono-c alkyl-force rubermoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-lower alkyl strength ruba
  • Moyl groups eg, dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, etc.
  • 1-6 kill one-strength rubermoyl group, etc.), allyle rubermoyl group (eg, ferrulecarbamoyl)
  • C, aryloxy groups such as xy, naphthyloxy, etc.), halogenated, may be low
  • Secondary alkylcarboamino groups for example, halogenated groups such as acetylamino-containing trifluoroacetylamino groups, C alkyl monocarbolamino groups, etc.), oxo groups, etc.
  • Alkoxy of "substituted and optionally alkoxy” represented by R la and R la includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy C alkoxy such as, etc., and the "alkoxy” may have
  • hydrocarbon group of the above-mentioned “substituted or hydrocarbon group” may have the same one as the substituent.
  • oxy examples include C aryloxy such as phenol and naphthyloxy.
  • the “aryloxy” may have! / May have a substituent, and the substituent may have the “aryl” of the “substituted, may be aryl” shown in the above R 1 ! /, Maybe! /, The same as the substituents.
  • the "optionally substituted amino" represented by R la and R la includes amino-containing mono-C Anolequinolamino (eg, methinoreamino, ethylamino, etc.), Mono-C arylenoamino (eg, phenol)
  • acylamino examples include c alkyl carbo-amino such as acetylamino-containing propionylamino-containing butyrylamino-containing isobutylylamino.
  • the "5- to 7-membered saturated cyclic amino" of the "optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino" represented by R la and R la includes oxygen in addition to the carbon atom and one nitrogen atom. Atoms, sulfur atoms and nitrogen nuclear power also include selected 1 or 3 heteroatoms, including 5 or 7-membered cyclic amino groups.
  • pyrrolidi- And 5- to 7-membered cyclic amino groups such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazuryl, and azepillyl.
  • the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” may have a “hydrocarbon group” of the above-mentioned “substituted V, may be a hydrocarbon group”! /, Or the same as the substituent.
  • substituted may be piperidine mono-1,4 diyl” or “substituted, may be piperazine 1,4 diyl” represented by R 2 or R 2 above,
  • substituents include the same substituents as the substituent which the “aryl” of the “optionally substituted aryl” represented by R 1 may have.
  • R 2 or R 2 ′ is “optionally substituted piperidine 1,4-zyl”, the direction may be either as shown in the following chemical formula, for example. But the former (ie I -A) is more preferred
  • each ring B is an optionally halogenated or oxoated C alkyl
  • the group power consisting of xyl, halogen, nitrile, 2-oxopyrrolidine 1-yl and 2-oxopropyl also represents piperidine or piperazine optionally substituted with one or more substituents. ) Is preferred.
  • R 3 or R 3 ' which may further have substituents, nitrogen, oxygen and sulfur powers selected 5 to 5 aromatic heterocyclic powers having 1 to 3 heteroatoms
  • the 5-membered aromatic heterocyclic power having 1 to 3 heteroatoms selected is also formed by removing 2 hydrogens
  • Examples of ⁇ groups '' include thiophene, furan, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1, 2, 3-oxoxadiazole, 1, 2, 4-oxazadiazole, 1, 2, 5 oxadiazole.
  • R 3 or R 3 which may have a substituent, has the formula: (In the formula, ring A represents a 5-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur forces.)
  • Preferred is a divalent group represented by:
  • the "hydrocarbon group” of the "substituted or hydrocarbon group” represented by R 4 or R 4 ' is the above-mentioned "substituted and represented by R la or R la '.
  • the same thing as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group” can be mentioned. Of these, a fiber is preferable.
  • the “hydrocarbon group” of “substituted or hydrocarbon group” represented by R 4 or R 4 ′ has!
  • substituent may be the above R la Or the same substituents as those exemplified as the substituent that the “hydrocarbon group” of the “substituted hydrocarbon group” represented by R la ′ may have If there are 1 or 5 and preferably 1 or 3 of these substituents at possible positions and the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. May be.
  • the “heterocyclic group” of the “substituted or heterocyclic group” represented by R 4 or R 4 ′ is the “substituted or heterocycle group” represented by R 1 above. Examples are the same as the “heterocyclic group” in the “ring group”. In addition, the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 4 or R 4 ′ has! /, And the substituent may be represented by R 1 above. Examples of the “heterocyclic group” of “substituted and may be! / Bicyclic group” include those exemplified as the substituent.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 5, preferably 1 to 3 of these substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Salts ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkali earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, And salts with N, ⁇ '-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzene Examples include salts with sulfonic acid, ⁇ toluenesulfonic acid, and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, oltin and the like
  • salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid, glutamic acid and the like. And the salt.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic salt such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or acetic acid or phthalic acid.
  • a prodrug of compound (I 1), (I 1), (I) or ( ⁇ 2) can be obtained under physiological conditions in vivo.
  • (I,) refers to a compound that changes to (I) or ().
  • amino group is eicosanolated, arylated, pentylaminocarbolated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonyl, tetrahydrofuran , Pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); compound (I), (I '), (I) or ( ⁇ )
  • Carboxy group is converted into ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivaloyl xymethyl ester, ethoxy carboxyl ester, phthalidyl ester, (5 -Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyl carboxyethyl esterification, methyl amidated compounds, etc.).
  • These compounds are obtained by a method known per se by the compounds (I), (I ′), (I) or
  • V isomer or mixture is a compound. Included in (1), (I,), (I) or ( ⁇ ). For example, compounds (I), (I,), (I)
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • () may be a solvate (eg, a hydrate) or a non-solvate, and may be a compound (I 1), (I 1), (I)
  • a compound labeled with an isotope included in 0 0 or ( ⁇ ) (eg, 3 H, “C, 35 S, 125 1, etc.) is also included in the compound (I), (I
  • Compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following scheme:
  • L CI, Br, [Wherein, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents a nitrogen atom or a carbon atom, and other symbols are as defined above. It can be produced by a production method 1 represented by the above or a method equivalent thereto.
  • compound (V) is subjected to 2, 2, 2-trichlorodiethyl ethoxycarbamate reaction to produce compound (IV).
  • the 2,2,2-trichlorocarb ethoxycarbamate reaction is carried out in a conventional manner in the presence of a base and 2,2,2-trichloroethyl chloroformate in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of the base and the halide to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (V), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (V).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Compound (IV) may be used in the next reaction without isolation.
  • compound (IV) is uread to produce compound (IV).
  • This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and tert-butyl piperazine-1-carboxylate in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; N , N Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (ii) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound ( ⁇ ) may be used for the next reaction without isolation.
  • This reaction is carried out by reacting an acid according to a conventional method in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like.
  • the amount of acid used is preferably about 1 to about 100 molar equivalents relative to compound (III), respectively.
  • solvents such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; N Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio. The amount of these solvents used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (i).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (ii) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (I) is subjected to a substitution reaction to produce compound (I).
  • the substitution reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and a halide in a solvent that does not affect the reaction.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of base and halide to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ ), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • the isyl reaction is carried out in the presence of a base and an acyl halide in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
  • a base include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • acyl halides include silk silk mouthride, acyl bromide, and acyl iodide.
  • the amount of base and acyl halide used is preferably about 1 or about 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ ), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • the substitution reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base and an acyl halide with a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the silk silk mouth ride As for the acyl halides, the silk silk mouth ride, the acyl bromide, the acyl iodide, And so on.
  • the amount of base and acyl halide used is preferably about 1 or about 5 molar equivalents relative to compound ( ⁇ ), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • the urealation reaction is carried out in the presence of a base and isocyanate in a solvent that does not affect the reaction, according to a conventional method.
  • a base examples include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • isocyanates examples include arylenoisocyanates, heteroarynoisocyanates, alkylisocyanates, and the like.
  • the amount of base and isocyanate used is preferably about 1 for each compound ( ⁇ ). About 5 molar equivalents.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • compound (VI) is first subjected to a substitution reaction to produce compound (VII).
  • the substitution reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and a halide in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of base and halide used is preferably about 1 or about 5 molar equivalents relative to compound (VI), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C. is there.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours.
  • Compound (VII) thus obtained can be obtained by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution.
  • This reaction is carried out by reacting an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction according to a conventional method.
  • the acid examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid and the like.
  • the amount of acid used is preferably about 1 to about 100 molar equivalents relative to compound (VII), respectively.
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio. The amount of these solvents used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • Compound (VIII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Compound (VIII) may be used for the next reaction without isolation.
  • This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and 2,2,2-trichlorodiethoxycarbamate in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N and N dimethylformamide; dimethyl sulfoxide And sulfoxides. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 36 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • Compound (VIII) is subjected to a urea reaction to produce compound (I).
  • the urealation reaction is carried out in the presence of a base and isocyanate in a solvent that does not affect the reaction, according to a conventional method.
  • the base include triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of the base and isocyanate used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VIII), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • the substitution reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base and an acyl halide with a solvent that does not affect the reaction.
  • Bases include triethylamine, tributylamine, diisopropyl Ethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • acyl halides include silk silk mouthride, acyl bromide, and acyl iodide.
  • the amount of base and acyl halide used is preferably about 1 or about 5 molar equivalents relative to compound (V), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (I) has, for example, the following scheme:
  • This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base and a piperidine derivative, in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like. It is done.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N and N dimethylformamide; dimethyl sulfoxide And the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (IV).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • the urealation reaction is carried out in the presence of a base and thioisocyanate in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
  • a base examples include triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, and hydrogenation power.
  • the amount of the base and thioisocyanate to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VIII), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N 2, N-dimethylformamide; dimethyl And sulfoxides such as sulfoxide. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • Compound (I 1) is, for example, the following scheme:
  • compound (V) is first subjected to a thiocarbamate reaction to produce compound (IX).
  • the thiocarbamate reaction is carried out in the presence of a base and phenyl chlorothiocarbonate in a solvent that does not affect the reaction, according to a conventional method.
  • a base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of the base and phenyl chlorothiocarbonate to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (V), respectively.
  • Examples of the solvent that does not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran. Halogenated hydrocarbons such as formaldehyde; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N and N dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of the compound (V).
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 50 ° C. to about 250 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • Compound (IX) may be used in the next reaction without isolation.
  • compound (IX) is chelated to produce compound (I).
  • This reaction is performed according to a conventional method in the presence of a base and compound (VIII) in a solvent that does not affect the reaction.
  • a base examples include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undecene, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the amount of the base and compound (VIII) to be used is preferably about 1 or about 5 molar equivalents relative to compound (IX), respectively.
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N and N dimethylformamide; dimethyl sulfoxide And the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is, for example, 1 to 100 times the volume of compound (IX).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • 0 can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • a compound having FAAH inhibitory activity As shown in the Examples below, administration of a compound having FAAH inhibitory activity Since the infarct volume in the cerebral ischemia model is markedly reduced, compounds with FAAH inhibitory activity are effective in protecting the brain and nerve cells, especially in cerebrovascular disorders, head injury or spinal cord injury. Has an effect. Therefore, a compound having FAAH inhibitory activity prevents or treats brain cells / neurons from cell damage, and is effective for treatment, preferably cerebrovascular disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, etc.) It is useful for the prevention and treatment of head trauma and spinal cord injury.
  • cerebrovascular disorders eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, etc.
  • the diseases that the compounds of the present invention are considered to be useful for their prevention and treatment are also brain disorders at the time of resuscitation after cardiac arrest, brain function before and after brain surgery, which are also caused by brain and nerve cell disorders.
  • Reduction, hypoxia, hypoglycemia, brain or spinal cord trauma, drug addiction, gas addiction, diabetes, administration of antitumor agents, nervous system damage due to alcohol, etc. senile dementia such as Alzheimer's disease, Parkinson Disease, Huntington's chorea, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, anxiety, depression, sleep disorder, eating disorder, obesity, frequent urination, urinary incontinence, interstitial cystitis, clone Include, but are not limited to, disease, colitis, colitis, colon cancer, colon cancer, contraception or AIDS.
  • Particularly preferred as a compound having strong FAAH inhibitory activity are piperazine compounds, compound ( ⁇ ), salts thereof or prodrugs thereof (hereinafter sometimes abbreviated
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention has a FAAH inhibitory action
  • nausea, nausea or vomiting caused by anticancer drugs Anorexia; convulsions from multiple sclerosis, pain, tremor, nystagmus or nocturnal urine; neuropathic pain; chronic pain; Huntington's chorea; Collett syndrome; dyskinesia; motor dysfunction; asthma; glaucoma; Diarrhea; obesity; sleep disorder; depression; anxiety; mental illness; Crohn's disease; Alzheimer's disease; interstitial cystitis; AIDS; colitis; colitis; colon cancer; rectal cancer; Diabetes; hyperlipidemia; diabetes; arteriosclerosis; and prevention of Parkinson's disease.
  • the compound (I) and the like of the present invention can be used for sleep disorders such as endogenous sleep disorders (E.g., psychophysiological insomnia), extrinsic sleep disorder, and circadian rhythm disorder (e.g., time-zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular sleep-wake pattern, post-sleep phase syndrome) Sleep abnormalities such as advanced sleep syndrome, non-24-hour sleep awakening), sleep-related complications, internal medicine or psychiatric disorders (eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, cerebrovascular dementia, schizophrenia) It is useful as a preventive or therapeutic agent for sleep disorders associated with depression, anxiety).
  • endogenous sleep disorders (E.g., psychophysiological insomnia), extrinsic sleep disorder, and circadian rhythm disorder (e.g., time-zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorder, irregular sleep-wake pattern, post-sleep phase syndrome)
  • sleep abnormalities such as advanced sleep syndrome, non-24-hour sleep awakening), sleep
  • the FAAH inhibitory activity of a compound can be easily measured by a method for measuring fatty acid amide hydrolase activity or fatty acid amide hydrolase inhibitory activity newly developed by the present inventors.
  • the present inventors have found that a coffin having a polar group, which is widely used for adsorption of proteins and nucleic acids, can also adsorb fatty acid amides of medium to long chain fatty acids having 8 or more carbon atoms.
  • the method of was completed. This method is characterized in that a fatty acid amide is adsorbed on a succinic acid having a polar group.
  • One aspect of the powerful measurement method includes the following steps.
  • Step 1 Prepare a test compound, FAAH, and fatty acid amide as a substrate.
  • Step 2 A test compound, FAAH, and a substrate are mixed and an enzyme reaction is performed.
  • Step 3 The reaction product solution obtained in Step 2 is brought into contact with a resin having a polar group, and the fatty acid amide is adsorbed on the resin.
  • Step 4 Quantify fatty acid amide adsorbed on cocoa butter.
  • the FAAH can be obtained, for example, by extracting and purifying a natural animal tissue or cell force by a known method. It can also be obtained by extracting and purifying the cells from which the FAAH gene is introduced and FAAH is expressed by a known method.
  • the FAAH may be selected according to the purpose, and examples thereof include those derived from mammals such as humans.
  • a fatty acid amide that can be a FAAH substrate may be selected as appropriate, and among them, medium chain fatty acids (fatty acids having 8 or more carbon atoms) and long chain fatty acids (carbons).
  • N-acylamine ethanolamine which is also capable of forming ethanolamines with fatty acids of several 12 or more, is particularly preferred, and anandamide is preferred.
  • the upper limit of the carbon number of the fatty acid is not particularly limited, but is preferably 24 or less.
  • the fatty acid may be either saturated or unsaturated, but a polyunsaturated fatty acid is particularly preferred.
  • the strong enzyme reaction may be performed under appropriate conditions.
  • the reaction is performed in a reaction buffer having a pH of 8 to 10 at 20 ° C. to 45 ° C. for 10 minutes to 1 hour.
  • the reaction product solution thus obtained contains unreacted fatty acid amide, fatty acid and ethanolamine when the reaction proceeds.
  • polar resin having a polar group examples include -trocellulose and polyvinylidene fluoride (PVDF) (eg, immobilion).
  • PVDF polyvinylidene fluoride
  • the powerful rosin is not necessarily a single compound.
  • a mixture of trocellulose and cellulose eg, HA-filter, Millipore is also preferably used.
  • resin having a polar group is not particularly limited, but is particularly preferably a film having fine holes.
  • the unreacted fatty acid amide and Z or ethanolamine are quantified to determine the amount of the test substance.
  • FAAH inhibitory activity can be measured.
  • Such quantification can be easily performed by using, for example, a fatty acid amide (eg, ethanolamine 1-3 H) labeled with a radioisotope or the like as a substrate. That is, for example, when ethanolamine 1 3 H is used, unreacted ethanolamine 1 H and arachidonic acid are present on the resin, and [3 ⁇ 4] -ethanolamine is present in the liquid, so after separating them as described above, measure at least one radiation dose with a scintillation counter. If you do.
  • a fatty acid amide eg, ethanolamine 1-3 H
  • FAAH activity can be measured according to the above method.
  • the sleep effect was determined by orally administering a test compound to rats, measuring the electroencephalogram (EMG) immediately after administration, and using the obtained electroencephalogram (EMG) as the electroencephalogram analysis program SleepSign Ver. 2 ( It can be evaluated by analyzing changes in sleep-wake time during measurement time using Kisecomtech).
  • the compound of the present invention has low toxicity and is used as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to give a human or other mammal (eg, Can be administered orally or parenterally (eg, topical, intravenous infusion, rectal, intra-articular administration) to rats, rabbits, sheep, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc. .
  • a human or other mammal eg, Can be administered orally or parenterally (eg, topical, intravenous infusion, rectal, intra-articular administration) to rats, rabbits, sheep, pigs, rabbits, cats, dogs, monkeys, etc. .
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; liquid preparations It is formulated as a solvent, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • Examples of the pharmaceutical dosage forms include tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, suspensions and the like; and injections (eg, Subcutaneous injection, intradermal injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, intraarterial injection, etc.), external preparation (e.g., nasal preparation, transdermal preparation, ointment, etc.) , Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, drops, sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules, etc.), etc. Or it can be safely administered parenterally.
  • injections eg, Subcutaneous injection, intradermal injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, intraarterial injection, etc.
  • external preparation e.g., nasal preparation, transdermal preparation, ointment, etc.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific manufacturing method of the preparation is described in detail below.
  • the content of the compound (I) or ( ⁇ ) of the present invention in the pharmaceutical composition is determined depending on the dosage form, The force varies depending on the dose, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the active ingredient is a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservative (eg, methylparaben, Propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), solubilizers (eg, cyclodextrin [ Eg, ⁇ , j8 or ⁇ -cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-j8-cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin]]) etc.
  • a dispersant eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.
  • preservative eg, methylparaben, Propylpara
  • aqueous solvent eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.
  • Oil-based solvent eg olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn Vegetable oils, such as oil, propylene glycol, etc.
  • additives such as a solubilizer (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
  • a solubilizer eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • a stabilizer eg, human serum albumin
  • a soothing agent eg, benzyl alcohol, etc.
  • Injection solutions are usually filled into appropriate ampoules.
  • compositions are preferable when blended with the compound of the present invention, and may contain other active ingredients as long as no interaction occurs.
  • Such other active ingredients include thrombolytic agents (eg, tissue plasminogen activator 1, urokinase, etc.), anticoagulants (eg, argatroban, ⁇ farin, etc.), 10th factor inhibitors, thromboxane synthesis.
  • thrombolytic agents eg, tissue plasminogen activator 1, urokinase, etc.
  • anticoagulants eg, argatroban, ⁇ farin, etc.
  • 10th factor inhibitors eg, thromboxane synthesis.
  • Enzyme inhibitors eg, ozadarel, etc.
  • antioxidants eg, edaravone, etc.
  • antiedema agents eg, glycerol, mann-tol, etc.
  • neurogenesis / regeneration promoters eg, AktZPKB activator, GSK) —3
  • acetylcholinesterase inhibitors eg donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil, etc.
  • ⁇ Secretase inhibitors eg, compounds described in W 098Z38156, compounds described in WO02 / 2505, WO02 / 2506, WO02 / 2512WE, ⁇ 99-2 (WO0lZ00663)
  • ⁇ -secretase inhibitor ⁇ -amyloid protein Collection inhibitor
  • ALZHEMED ALZ
  • j8 amyloid vaccine j8 amyloid degrading fermentation , Etc.
  • brain function stimulants eg, aniracetam, nicergoline, etc.
  • other Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (L—dopa, promocributene, pergolide, talibexol, pramipexole) , Strength bergolin, adamantazine, etc.), monoamine acid enzyme (MAO) inhibitors (deplel, sergiline (selegiline), remacemide, riluzole, etc.), anticholinergic agents (eg, tri Hexifilidil, biperiden, etc.),) COMT inhibitors (eg, entacapone, etc.)], amyotrophic lateral sclerosis drugs (eg, riluzole, etc.), cholesterol lowering drugs, etc.
  • Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (L—do
  • Antilipidemic drugs [statins (eg, bravastatin sodium, atostopastatin, simpastatin, rospastatin, etc.), fibrates (eg, clofibrate, etc.) Canal synthase inhibitors], abnormal behavior associated with dementia progression, therapeutic agents for epilepsy (eg, sedatives, anxiolytics, etc.), apoptosis inhibitors (eg, CP 1189, ID N-6556, CEP-1347 Etc.), neuronal differentiation, regeneration promoter (Leteprinim, Xaliproden; SR-57746-A, SB-216763, etc.), antihypertensive [Angiotensin II receptor antagonist (eg, candesartan cileki) Cetyl, oral sultan, valsartan, etc.), calcium receptor antagonists (eg, iliapine, dicardipine, amlodipine, etc.)], antidiabetics [insulin secretion promote
  • the above-mentioned other active ingredients and the compound of the present invention or a salt thereof are according to a method known per se.
  • Mixed into a single pharmaceutical composition eg, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc.
  • a single pharmaceutical composition eg, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc.
  • a single pharmaceutical composition eg, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc.
  • the medicament of the present invention is not limited to drugs, and can be used in combination with other treatment methods.
  • it can be used in combination with hypothermia or hypothermia therapy, cerebral thrombus' cerebral embolectomy surgery, etc., and for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc. It can be used in combination with treatments, but is not limited to these.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, target disease, symptom, administration route, etc., but for example, when used for the treatment 'prevention of cerebrovascular disorder in adults'
  • the active ingredient is usually about 0.01 to 20 mgZkg body weight, preferably about 0.1 to about LOmgZkg body weight, more preferably about 0.1 to 5 mgZkg body weight, about 1 to 5 times a day, preferably about 1 to 3 times a day, Conveniently administered by injection. In the case of other parenteral administration and oral administration, an equivalent amount can be administered. If symptoms are particularly severe, the dose may be increased according to the symptoms.
  • Example 1
  • 1,2-Benzisoxazole-3-ylimidodicarbonate bis (2,2,2-trichloroethyl) (3.00 g, 6.19 mmol), diisopropylethylamine (1.08 ml, 6.19 mmol), 1- ( A solution of tert-butoxycarbonyl) piperazine (2.30 g, 12.4 mmol) and dimethyl sulfoxide (20 ml) was stirred at 70 for 2 hours, and the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction solution was poured into water, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of methanol, ethyl acetate and tetrahydrofuran to obtain 89.4 mg (38.7%) of the desired product.
  • Table 2 shows the structural formulas of the compounds obtained in Examples 21 to 23.
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, hexane was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 4.23 g (58.8%) of the desired product.
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

Abstract

　ＦＡＡＨ阻害剤およびそれを含有する脳血管障害の予防・治療剤、睡眠障害の予防・治療剤を提供する。該ＦＡＡＨ阻害剤は、式（Ｉ０）： （式中、Ｚは酸素または硫黄、Ｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基を、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ等を、Ｒ２は置換されていてもよいピペリジン－１，４－ジイルまたは置換されていてもよいピペラジン－１，４－ジイルを、Ｒ３はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員芳香族複素環から２個の水素を除いて形成される基、－ＣＯ－等を、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される化合物またはその塩である。

Description

アミド化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規な脳'神経細胞保護剤、特に脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの 脳血管障害、あるいは頭部外傷の予防および治療に有効な該保護剤に関する。 背景技術
[0002] 脳血管障害は、日米欧において死因の第 2〜3位、また重症後遺症の原因の第 1 位を占める医療経済的損失の大きい疾患である。現在のところ、一部の脳塞栓症お よび脳血栓症患者に対して積極的原因治療 (tPAなど）が行われて 、るが、治療タイ ムウィンド一の制限力もその対象は患者全体の数パーセントにとどまつている。ほとん どの場合は、抗脳浮腫および再発 ·拡大抑制 (抗血栓薬)を目的とした維持療法が施 されるのみで根治、脳保護を目的とした有効な薬剤はな 、。
中枢神経系細胞が虚血ストレスに対して脆弱であることは良く認識されていることで あり、脳虚血モデルを用いた基礎実験によると、神経細胞はわずか数分の虚血によ つても不可逆的な障害を受けて死に至ると言われてきた。このことが脳卒中臨床の現 場において大きな絶望感をもたらしてきたことは否めない。しかしながら近年、神経科 学領域での精力的な研究により、虚血負荷時には個々の細胞レベルでの様々なスト レス応答、神経細胞とグリア細胞間のクロストーク、さらにはプログラムされた細胞死な ど、解決できうる可能性を秘めた種々の側面が明らかにされてきており、より積極的な 治療戦略の糸口に繋がるものとして大いに期待されている。しかしながら、現在まで に各種の作用機序を有する開発品、例えばグルタメート拮抗薬、カルシウム拮抗薬、 抗酸化剤などが多数試みられてきたが、ことごとく臨床試験に失敗している。 日本国 内においては、抗酸化剤であるラジカット ZRADICUT (登録商標、三菱ゥエルファ 一マ社）が承認されている力 本剤は海外で上巿されておらず、ワールドワイドな脳 保護薬は未だな 、のが現状である。
脳卒中患者の集中治療体制の充実にともない、臨床で有効性が見直された脳保 護療法として脳低温療法がある。脳低温療法は、脳の温度 (脳温)を 32〜35°Cに低 下させて維持するというものであり、顕著な脳保護効果があることから次第に注目を 浴びるようになつている。しかし、本療法は集中治療施設と複数の医療スタッフの 24 時間集中管理が求められるので、一般的な治療法としての普及は難しい。
ところで、***活性成分である Δ 9-テトラヒドロカンナビノール（ Δ 9 -THC)の受容 体としてカンナピノイドレセプターが 1990年頃から同定されている。 CB1レセプター（ 非特許文献 1参照）、そのスプライス変異体 CBla (非特許文献 2参照）、並びに CB2 レセプター（非特許文献 3参照）が現在まで知られている。ほぼ同じ頃に、 CB1受容 体の内因性リガンドとして、 N—ァラキドノィルエタノールァミン (アナンダミド）が豚脳 より発見された (非特許文献 4参照)。アナンダミドは、 N—パルミトイルエタノールアミ ン、 N—ォレオイルエタノールァミンと同様 N—ァシル化エタノールァミンに属する。こ れら N—ァシルイ匕エタノールアミンを含む脂肪酸アミドは疼痛 (非特許文献 5および 6 参照）、摂食の調整 (非特許文献 7参照）、睡眠の促進 (非特許文献 8参照)等の生理 作用を発揮することが明らかにされている。脂肪酸アミドの生合成、或いは分解経路 は 1980年頃力も調べられている。先ず、カルシウム依存性にトランスアシラーゼが、 N—ァシルフォスファチジルエタノールアミンァナンダミドを生成し (非特許文献 9参 照）、次いでフォスフォリパーゼ Dにより、脂肪酸アミドが遊離される (非特許文献 10 参照)。脂肪酸アミドを対応する脂肪酸に加水分解し、その生理活性を消失させる酵 素活性の存在は示唆されていた力 S、その実体は 1990年代後半まで明らかでなかつ た。ラットよりォレアミドを加水分解する活性成分が精製され、 cDNAがクローユングさ れた (非特許文献 11参照)。遺伝子組換えで作製された酵素はォレアミド、ァナンダ ミドを含む種々の脂肪酸アミドを加水分解し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ (Fatty acid am ide hydrolase ;以下、本明細書において「FAAH」と略すことがある。）と名づけられた 。脂肪酸アミドを生合成する酵素は充分に明らかにされていない。しかし、脂肪酸アミ ドが、カルシウム依存性、即ち、神経活動依存性に神経細胞より産生されること (非特 許文献 12参照）は治療薬開発において極めて意義深い。 FAAHノックアウトマウス が作出され、また、 FAAH阻害薬が見出され、 FAAH阻害の生理的意義が明らかに されつつある。 FAAHノックアウトマウスではアナンダミドを始め脳内脂肪酸アミドの 含量が 10から 15倍上昇しているが、運動能、体重、体温は正常である。しかし、疼痛 反応性の低下が見られ、これは脳内脂肪酸アミド含量と相関していた (非特許文献 1 3参照)。 FAAH阻害剤としては、トリフルォロメチルケトン誘導体 (非特許文献 14参 照）、アルファケトヘテロ環誘導体 (非特許文献 15参照)スルフォニルフルォロライド 誘導体 (非特許文献 16参照)フルオロフォスフォネート誘導体 (非特許文献 17参照） ァリルカルバメート誘導体 (非特許文献 18参照）が知られている。
この他にも FAAHやアナンダミドがさまざまな疾患に関与していることが報告されて いる。アルッノヽイマ一患者の脳に FAAHが多いことが報告されている（非特許文献 1 9参照)。アナンダミドを増やすことにより、抗パーキンソン作用を示すことがラットを用 いた試験により明らかにされている（非特許文献 20参照)。流産する女性で FAAH が減少することが報告されている (非特許文献 21参照)。アナンダミドは、直腸ガンの 増殖を抑えることが報告されて 、る (非特許文献 22参照)。 FAAHノックアウトマウス は、大腸炎、結腸炎になりにくいことが報告されている（非特許文献 23参照)。 FAA H阻害薬が抗うつ *抗不安作用を示すことが報告されている (非特許文献 24参照)。 FAAHは、小腸に存在する満腹因子であるォレイルエタノールアミドの加水分解酵 素であることが報告されている（非特許文献 25参照)。 FAAHは、ステアロイルェタノ ールアミドの加水分解酵素であり、ステアロイルエタノールアミドをネズミに投与すると 摂食が抑制されることが報告されている（非特許文献 26参照)。アナンダミドは、侵害 受容体であるバニロイド受容体の作動薬であることから、 FAAH阻害薬は、バニロイ ド受容体作動薬のような作用（例えば、頻尿 ·尿失禁予防治療作用間質性膀胱炎)も 期待される (特許文献 1参照)。
このように、 FAAHがさまざまな疾患に関与していることが報告されている力 これ までのところ FAAHが脳 '神経細胞保護効果を有することを証明した報告は無 、。
FAAHは、内因性の睡眠物質であるォレアマイドを加水分解する酵素であり、この ため FAAH阻害薬は、ォレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導する（特 許文献 2)。
特許文献 1：特開平 2002— 202204号公報
特許文献 2 :US2003Z〇092734A
非特許文献 1 : Nature, 1990年、 346卷、 561頁 非特許文献 2 :J. Biol. Chem.ゝ 1995年、 270卷、 3726頁
非特許文献 3: Eur. J. Biochem.、 1995年、 232卷、 54頁
非特許文献 4: Science, 1992年、 258卷、 1946頁
非特許文献 5: Nature, 1998年、 394卷、 277頁
非特許文献 6:Pain、 1998年、 76卷、 189頁
非特許文献 7:Nature、 2001年、 414卷、 209頁
非特許文献 8:Science、 1995年、 268卷、 1506頁
非特許文献 9: J. Neurochem.、 1983年、 41卷、 1303頁
非特許文献 10: J. Neurochem.、 1984年、 42卷、 1613頁
非特許文献 11: Nature, 1996年、 384卷、 83頁
非特許文献 12:Nature、 1994年、 372卷、 686頁
非特許文献 13:Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001年、 98卷、 9371頁
非特許文献 14:J. Am. Chem. Soc.、 1996年、 118卷、 5938頁
非特許文献 15:Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000年、 97卷、 5044頁
非特許文献 16:Biochem. Biophys. Res. Commun.、 1997年、 231卷、 217頁 非特許文献 17:Biochem. Pharmacol.、 1997年、 53卷、 255頁
非特許文献 18: Nat. Med., 2003年、 9卷、 76頁
非特許文献 19:The Journal of Neuroscience.、 2003年、 23卷、 1136頁 非特許文献 20:Neuropsychophamacology.、 2004年、 29卷、 1134頁
非特許文献 21: J Clin Endocrinol Metab.、 2004年、 89卷、 5168頁
非特許文献 22: Gastroenterology.、 2003年、 125卷、 677頁
非特許文献 23: J Clin Invest.、 2004年、 113卷、 1202頁
非特許文献 24: Nature Medicine.、 2003年、 9卷、 76頁
非特許文献 25: Nature.ゝ 2001年、 414卷、 209頁
非特許文献 26:FASEB Journal.、 2004年、 18卷、 1580頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
現在、脳血管障害の治療は、ほとんどの場合 X線 CTまたは MRI画像診断などの 確定診断を待って行う必要があり、そのことが治療タイムウィンド一を制限している。 従って、病型を選ばず、確定診断を必要としない新規な脳血管障害予防，治療手段 の確立が切望されている。
本発明の主な目的は、安全で優れた脳血管障害の予防'治療剤を提供することで ある。
課題を解決するための手段
本発明者らは、上記の目的を達成するために、種々薬剤をラット脳虚血モデルを用 Vヽてその脳保護効果を検討して ヽる途上で、 FAAH阻害薬が脳虚血ラットの梗塞体 積を著しく縮小させることを確認し、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬が、神経障害、特 に脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、あるいは頭部外傷の予防およ び治療に有効であることを見出した。さらに、本発明者らは、下記の式 (I
0 ' )およびそ の範囲内の式 (Γ)で表される化合物またはその塩 (以下、各々、化合物 (I ' )および
0 化合物 (Γ)と称する場合がある。）が、 FAAH阻害活性を有し、脳'神経細胞保護剤 として有用であること、また、化合物 (I ' )は睡眠障害の予防または治療剤として有用
0
であることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、化合物 (I ' )およびィ匕合物 (I
0
' )のうち、式 (I
o )および式 (I)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (I
0 )およ び化合物 (I)と称する場合がある。 )は新規ィ匕合物である。本明細書中、化合物 (I )
0、 化合物 (I
0 ' )、化合物 (I)およびィ匕合物 (Γ)をまとめて、本発明の化合物と称する場 合がある。
すなわち、本発明は、
(1)式 (I ) :
0
[化 1]
Rla Z
R1—— N一 C—— R2 R3 R4 ( 10 )
(式中、 Zは酸素または硫黄、 R1は置換されていてもよいァリールまたは置換されて いてもよい複素環基を、 Rlaは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2は置 換されて!/、てもよ!/、ピペリジン 1, 4 ジィルまたは置換されて!、てもよ!/、ピペラジン — 1, 4 ジィルを、 R3はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄か ら選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除い て形成される基、 CO—、— CO— O または— CO— NH を、 R4は置換されてい てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 R3が— C O 、 一 CO— O または一 CO— NH である場合、 R1はべンゾイソォキサゾリルで ある）で表される化合物（ただし、 N- (4 フルオロフェ -ル）ー4 [5—（4 フルォ 口フエ-ル） 4 ピリジン一 4 ィル一 1H ピラゾール 3 ィル]ピぺリジン 1— カルボキサミド、 N—フエ-ルー 4— {4— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 1H— イミダゾールー 2—ィル }ピペラジン 1 カルボキサミドおよび 4 [4一（4 メチル フエ-ル）—5— (2— { [2— (トリフルォロメチル）ピリミジン— 4—ィル]メチル }ピリミジ ンー5 ィル） 1H—イミダゾールー 1 ィル] N— [3 （トリフルォロメチル）フエ -ル]ピぺリジン 1 カルボキサミドは除く）またはその塩、
(2)式 (I) :
[化 2]
平1 a (：)
R ,1—— N 1—— C II—— R ," R - ,， R 4 ( I )
(式中、 R1は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を、 Rlaは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよ いアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいアミノまた は置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2は置換されて 、てもよ ヽピペリ ジン— 1, 4 ジィルまたは置換されていてもよいピぺラジン— 1, 4 ジィルを、 R3は さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される 1〜3個のへ テロ原子を有する 5員芳香族複素環から 2個の水素を除いて形成される基、 CO— 、— CO— O または— CO— NH を、 R4は置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 R3が— CO—、— CO— O また は— CO— NH である場合、 R1はべンゾイソォキサゾリルである）で表される化合物 (ただし、 N— (4—フルオロフェ -ル）—4— [5 - (4—フルオロフェ -ル）—4—ピリジ ン一 4—ィル一 1H ピラゾール 3 ィル]ピぺリジン 1 カルボキサミド、 N フエ -ルー4 {4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H イミダゾール 2 ィル } ピぺラジン一 1一カルボキサミドおよび 4 [4一 （4一メチルフエ-ル）ー5— (2- { [2 - (トリフルォロメチル）ピリミジン— 4—ィル]メチル }ピリミジン— 5—ィル）—1H—イミ ダゾールー 1 ィル]—N— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピぺリジン 1 カル ボキサミドは除く）またはその塩、
(3)式：
[化 3]
Figure imgf000009_0001
で示される部分力
Figure imgf000009_0002
(式中、環 Bは、それぞれ 1以上の置換基で置換されていてもよいピぺリジンまたはピ ペラジンを表す。 )で示される部分である上記（1)記載の化合物、
(4) R2がピペラジン— 1, 4 ジィルである上記（1)記載の化合物、
(5) R3が、さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄力も選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除いて形成される 基である上記（1)記載の化合物、
(6) R4が、置換されていてもよいフ ニルまたは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原 子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含む、置換されて!、てもよ
V、5〜6員複素環基である上記（1)記載の化合物、
(7) R3がチアゾールまたはチアジアゾールから 2個の水素を除いて形成される基で あり、 R4が、置換されていてもよいフエニルまたは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原 子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含む、置換されて!、てもよ
V、5〜6員複素環基である上記（1)記載の化合物、 (8) N- 1, 2 ベンゾイソォキサゾール—3—ィル— 4— (3—フエ-ルー 1, 2, 4— チアジアゾール 5 ィル）ピぺラジン 1一カルボキサミド、
4— (3 フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリジン— 3—ィル ピぺラジン 1 カルボキサミド塩酸塩、
4一（4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）—N—ピリジンー3 ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、
4— (3—フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリダジン— 1—力 ノレボキサミド、
4— (4 フエ-ル一 1, 3 チアゾール 2—ィル） N—ピラジン一 2—ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾール一 5—ィル） 4— [4— (4—フルオロフェニ ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺリジンー1 カルボキサミド、
N—(3, 4 ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 （4 フエ-ルー 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ピぺリジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]—N ピリダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル） N ピラジン— 2—ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル）—N— (3, 4 ジメチルイソォキサゾール 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]—N ピリ ジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4一 [4一 （2 フルオロフェ -ル）一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]—N— (1—メチ ルー 1H—ピラゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]—N ピリ ダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— ( 3 メチルフエ-ル）—1, 3 チアゾール 2 ィル] N ピリジン— 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、 4— [4— (3 クロ口フエ-ル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]—N— (3, 4 ジメ チルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— [4— (4— (3—メトキシフ ェ-ル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]ピぺラジン— 1—カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— {4— [3— (トリフルォロメ チル）フエ-ル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }ピペラジンー1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 [4一（3—メチルフエ-ル )—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺラジンー1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N ピリジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、または
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N— (3, 4— ジメチルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミドである上記（1) 記載の化合物、
(9)上記（1)記載の化合物のプロドラッグ、
(10)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグ力 なる医薬、
(11)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグを含有する脂肪酸 アミドヒドロラーゼ阻害剤、
(12)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグの脂肪酸アミドヒドロ ラーゼ阻害剤の製造における使用、
( 13)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害の必要な哺乳動物に有効量の上記（ 1)記載の 化合物または上記（9)記載のプロドラッグを投与することを特徴とする当該哺乳動物 における脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害方法、
(14)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグを含有する脳'神経 細胞保護剤、
(15)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグの脳 ·神経細胞保 護剤製造における使用、
(16)脳 ·神経細胞の保護が必要な哺乳動物に有効量の上記（1)記載の化合物ま たは上記（9)記載のプロドラッグを投与することを特徴とする当該哺乳動物における 脳'神経細胞の保護方法、
(17)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグを含有する脳血管 障害、頭部外傷または脊髄損傷の予防 ·治療剤、
(18)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグの脳血管障害、頭 部外傷または脊髄損傷の予防'治療剤製造における使用、
( 19)脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷の予防 ·治療が必要な哺乳動物に有 効量の上記（1)記載の化合物または上記（8)記載のプロドラッグを投与することを特 徴とする当該哺乳動物における脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷の予防'治 療方法、
(20)上記（1)記載の化合物または上記（8)記載のプロドラッグを含有する、抗癌剤 による悪心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食 欲不振;多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛； 慢性疼痛；ハンチントン舞踏病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息； 緑内障;アレルギー；炎症;癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ;不安； 精神疾患；クローン病;アルツハイマー病；間質性膀胱炎； AIDS；大腸炎；結腸炎；結 腸癌；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン 病の予防'治療剤あるいは避妊薬、
(21)上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッグの、抗癌剤による悪 心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食欲不振； 多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛;慢性疼痛 ；ハンチントン舞踏病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息；緑内障;ァ レルギ一；炎症;癲癇；自己免疫疾患;下痢;肥満;睡眠障害;うつ;不安;精神疾患； クローン病;アルツハイマー病；間質性膀胱炎； AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸 癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン病の予防 · 治療剤あるいは避妊薬の製造における使用、
(22)哺乳動物に有効量の上記（1)記載の化合物または上記（9)記載のプロドラッ グを投与することを特徴とする当該哺乳動物における抗癌剤による悪心、吐き気もし くは嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発性硬化症 による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛;慢性疼痛;ハンチントン 舞踏病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息；緑内障;アレルギー；炎 症;癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ;不安;精神疾患；クローン病;ァ ルツハイマー病；間質性膀胱炎; AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセ リド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン病の予防 ·治療方法あ るいは避妊方法、
(23)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有する脳 ·神経細胞保 護剤、
(24)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物の脳 ·神経細胞保護剤製 造における使用、
(25)哺乳動物に有効量の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を投 与することを特徴とする当該哺乳動物における脳'神経細胞の保護方法、
(26)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有するピぺラジン系化合物を含有する脳 •神経細胞保護剤、
(27)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有する脳血管障害、頭 部外傷または脊髄損傷の予防'治療剤、
(28)脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物が式 (Γ ) :
[化 5]
Rla' O
R1: ^ N— C—— R2:—— R3:—— R4' ( Γ )
(式中、 R1'は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を 、 Rla'は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていても よいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいアミノま たは置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2'は置換されて 、てもよ ヽピ ペリジン一 1, 4—ジィルまたは置換されていてもよいピぺラジン一 1, 4—ジィルを、 R 3'はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄力も選択される 1〜3個 のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除いて形成される基、—C O—、— CO— O—または— CO— NH—を、 R4'は置換されていてもよい炭化水素基 または置換されて 、てもよ 、複素環基を示す。 )で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグである上記（14)記載の脳'神経細胞保護剤、
(29)脂肪酸アミドを、極性基を有する榭脂に吸着させることを特徴とする、脂肪酸 アミドヒドロラーゼ活性または脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定方法、
(30)極性基を有する榭脂を含有することを特徴とする、脂肪酸アミドヒドロラーゼ活 性または脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定キット、
(31)式 (I ' ) :
0
[化 6]
Figure imgf000014_0001
(式中、 Zは酸素または硫黄、 R1'は置換されていてもよいァリールまたは置換されて いてもよい複素環基を、 Rla'は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2'は置 換されて!/、てもよ!/、ピペリジン 1, 4 ジィルまたは置換されて!、てもよ!/、ピペラジン — 1, 4 ジィルを、 R3'はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄か ら選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除い て形成される基、 CO—、— CO— O または— CO— NH を、 R4'は置換されて V、てもよ 、炭化水素基または置換されて 、てもよ 、複素環基を示す。 )で表されるィ匕 合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する睡眠障害の予防または治療 剤、
(32)上記（31)記載の式 (I ' )で表される化合物またはその塩あるいはそのプロド
0
ラッグの睡眠障害の予防または治療剤製造における使用、
(33)睡眠障害の予防または治療の必要な哺乳動物に、有効量の上記（31)記載 の式 (I ' )で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを投与することを
0
特徴とする当該哺乳動物における睡眠障害の予防または治療方法、
(34)式：
[化 7]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R4は置換されて 、てもよ 、炭化水素基または置換されて 、てもよ 、複素環基 を Xは酸素原子または硫黄原子を、 Yは窒素原子または炭素原子を示す。）で表され る化合物またはその塩をゥレア化することを特徴とする式：
[化 8] R4
R1— NH丄 N N
(式中、 R1は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を、 その他の記号は上記と同意義である。 )で表される化合物またはその塩の製造方法 などを提供するものである。
発明の効果
[0006] 本発明の化合物は、脳 ·神経細胞保護効果、特に脳血管障害や頭部外傷に際し ての脳'神経細胞保護効果を有する。したがって、本発明の化合物は、脳細胞'神経 細胞を細胞傷害力 保護することが予防 ·治療上有効な疾患、好ましくは脳血管障 害や頭部外傷の予防'治療に有用である。また、該化合物は優れた FAAH阻害活 性を有し、睡眠障害の予防'治療に有用である。
図面の簡単な説明
[0007] [図 1]ラット脳虚血モデルにおける脳梗塞容積に及ぼす化合物 Α投与の効果を示す 図である。虚血再灌流の直後および 2、 4、 6時間後に化合物 Aを投与したラットにお ける 2日後の脳梗塞容積をそれぞれ示す。図中、 *は Student t-testにより、溶媒投 与群に対して pく 0.05であることを示す。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる脳'神 経細胞保護剤に関する。ここで「脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物」 とは、脂肪酸アミドヒドロラーゼの活性を直接的もしくは間接的に低下させる物質をい う。また、「脳 ·神経細胞保護」とは、細胞傷害を受けた、あるいは受けるおそれのある 脳細胞および Zまたは神経細胞が細胞死に至るのを阻止する (もしくは少なくとも遅 延させる）作用をいい、細胞傷害の原因等には特に制限されない。本明細書中、脂 肪酸アミドヒドロラーゼとは、脂肪酸アミド (例、アナンダミド等の N ァシルイ匕エタノー ルァミン)を対応する脂肪酸に加水分解する酵素を!ヽぅ。
[0009] 上記式 (I )、（I，）、（I)および (Γ )において、 R1および R1'は置換されていてもよい
0 0
ァリールまたは置換されていてもよい複素環基を、 Rlaおよび Rla'は水素原子、置換さ れていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換され て!、てもよ！/ヽァリールォキシ、置換されて!、てもよ！/ヽァミノまたは置換されて！、てもよ い 5〜7員飽和環状アミノを、 R2および R2は置換されていてもよいピぺリジン— 1, 4 ジィルまたは置換されていてもよいピぺラジン 1, 4 ジィルを、 R3および R はさ らに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される 1〜3個のへ テロ原子を有する 5員芳香族複素環から 2個の水素を除いて形成される基、 CO— 、— CO— O または— CO— NH を、 R4および R4は置換されていてもよい炭化水 素基または置換されて ヽてもよ ヽ複素環基を示す。
[0010] R1または R1'で示される「ァリール」としては、例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2— ナフチル等の C ァリール等が用いられる。
6-10
当該「ァリール」は、置換可能な位置に置換基を 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3 個有していてもよい。ここで、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異 なっていてもよい。力かる置換基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩 素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化あるいはヒドロキシ ィ匕、ォキソ化されていてもよい低級アルキル基 (例えば、メチル、クロロメチル、ジフル ォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2,2,2— トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピノレ、 3,3,3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 4,4,4 トリフルォロ ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5,5,5—トリフルォロペンチル、へキ シル、 6,6,6—トリフルォ口へキシル等のハロゲン化されていてもよい C アルキル基
1-6
、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル等のヒドロキシ化されていてもよい C アルキル基
1-6
、 2—ォキソプロピル、 2—ォキソブチル基などのォキソ化されていてもよい C アルキ ル基等）、ハロゲン化されていても良い低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ 、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキ シ等の C アルコキシ基等）、アミノ基、モノー低級アルキルアミノ基 (例えば、メチル
1-6
アミ入ェチルァミノ等のモノ— c アルキルアミノ基等）、ジ—低級アルキルアミノ基（
1-6
例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノ等のジ— c アルキルアミノ基等）、低級アル
1-6
キル 低級アルキルカルボ-ルァミノ基（たとえば、 N—メチルァチセル基など）、力 ルボキシル基、低級アルキルカルボ-ル基（例えば、ァセチル、プロピオ-ル等の C
1- アルキル カルボ-ル基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ
6
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカノレボニノレ、ブトキシカルボニル等の C アル
1-6 コキシ カルボ-ル基等）、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、モノー低級アル キル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノー
C アルキル 力ルバモイル基等）、ジ 低級アルキル力ルバモイル基（例えば、ジメ
1-6
チルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジー C アルキル一力ルバモイル基
1-6
等）、ァリール力ルバモイル基（例えば、フエ-ルカルバモイル、ナフチルカルバモイ ル等の c ァリール一力ルバモイル基等）、ァリール基 (例えば、フエ-ル、ナフチル
6-10
等の C ァリール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォキシ、ナフチルォキ
6-10
シ等の C ァリールォキシ基等）、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ
6-10
-ルァミノ基（例えば、ァセチルアミ入トリフルォロアセチルァミノ等のハロゲン化され て!、てもよ 、C アルキル—カルボ-ルァミノ基等）、 5 - 6員複素環 (イミダゾリル基
1-6
など)等が挙げられる。
R1または R1'で示される「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸 素原子および硫黄原子力も選ばれた 1種または 2種の 1ないし 4個（好ましくは 1ない し 3個）のへテロ原子を含む 5な 、し 14員（好ましくは 5な 、し 10員）の（単環式な!/、し 3環式、好ましくは単環式または 2環式)複素環基等が挙げられる。例えば 2 または 3 チェニル、 2 または 3 フリル、 1—、 2 または 3 ピロリル、 1—、 2 または 3 ピロリジニル、 2—、 4 または 5—ォキサゾリル、 3—、 4 または 5 イソォキサゾリ ル、 2—、 4 または 5 チアゾリル、 3—、 4 または 5 イソチアゾリル、 3—、 4 ま たは 5 ピラゾリル、 2—、 3 または 4—ビラゾリジニル、 2—、 4 または 5 イミダゾリ ル、 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル、 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル、 1,2, 3 トリァゾリル、 1,2,4 トリァゾリル、 1H—または 2H—テトラゾリル等の炭素原子以 外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含 む 5員環基；例えば 2—、 3 または 4 ピリジル、 N—ォキシドー 2—、 3 または 4 ピリジル、 2—、 4 または 5 ピリミジニル、 N—ォキシドー 2—、 4 または 5 ピリミ ジニル、チォモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、 2—、 3 または 4ーピペリジル 、チォビラニル、 1,4ーォキサジニル、 1,4ーチアジニル、 1,3 チアジニル、ピぺラジ -ル、トリアジニル、 3—または 4—ピリダジ -ル、ピラジュル、 N—ォキシドー 3—また は 4ーピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選 ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 6員環基;例えばインドリル、ベンゾフリル、ベン ゾチアゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イン ダゾリル、イソォキサゾロピリジル、ベンゾチェ-ル、 1, 1一べンゾチェ-ル、ベンゾォ キサジニル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾジォキソリル、キノリル、イソキノリル、フタラジ ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、 1,8 ナフチリジニ ル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アタリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、 フエノチアジニル、フエノキサジニル、ジヒドロインドリル、 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロイ ンドリル、ジヒドロべンゾフリル、イミダゾピリジ-ル、イミダゾピリダジ-ル等の炭素原 子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4 個含む 2環性または 3環性縮合環基 (好ましくは、上記の 5ないし 6員環が炭素原子 以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1な 、し 4個 含んで 、てもよ 、5な 、し 6員環基 1な 、し 2個と縮合して形成される基)等が用いら れる。なかでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1な 、し 3個含む 5な 、し 7員（好ましくは 5または 6員）の複素環とベンゼ ン環が縮合した 2環性複素環基が好ま 、。
当該「複素環基」は、置換可能な位置に置換基を 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3 個有していてもよい。ここで、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異 なっていてもよい。力かる置換基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩 素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲンィ匕あるいはヒドロキシ化、ォキソィ匕されていても良い低 級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル等の C アルキル基等、ヒドロキシ
1-6
メチル、ヒドロキシェチル等のヒドロキシ化されていてもよい C アルキル基、
1-6 2—ォキ ソプロピル、 2—ォキソブチル基などのォキソ化されて!/、てもよ!/、C アルキル基）、シ
1-6
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキ シル等の c シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、ェチュル、 1-プロピ
3-6
-ル、プロパルギル等の c アルキ-ル基等）、低級アルケ-ル基（例えば、ビュル、
2-6
ァリル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブテュル等の C ァルケ-ル基等）、ァラルキ
2-6
ル基（例えばベンジル、 a -メチルベンジル、フエネチル等の C ァラルキル基等）、
7-11
ァリール基 (例えば、フエ-ル、ナフチル等の C ァリール基等、好ましくはフエ-ル
6-10
基等）、低級アルコキシ基 (例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブ トキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等の C アルコキシ基等）、ァリール
1-6
ォキシ基 (例えば、フエノキシ等の C ァリールォキシ基等）、低級アルカノィル基 (例
6-10
えば、ホルミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の C アルキル
1-6
カルボ-ル基等）、ァリールカルボ-ル (例えば、ベンゾィル基、ナフトイル基等の c
6-1 ァリール—カルボ-ル基等）、低級アルカノィルォキシ基 (例えば、ホルミルォキシ；
0
ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ等の C
1-6 アルキル カルボ-ルォキシ基等）、ァリールカルボ-ルォキシ基（例えば、ベンゾィ ルォキシ、ナフトイルォキシ等の C ァリール カルボ-ルォキシ基等）、カルボキシ
6-10
ル基、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト キシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ル等の C アルコキシ カルボ-ル基等）、ァ
1-6
ラルキルォキシカルボ-ル（例えば、ベンジルォキシカルボ-ル等の C ァラルキル
7-11
ォキシカルボ-ル基等）、力ルバモイル基、モノ—、ジ—またはトリ—ハロゲノー低級 アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルォロメチル、 2,2,2—トリフ ルォロェチル等のモノ—、ジ—またはトリ—ハロゲノー c アルキル基等）、ォキソ基、
1-4
アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ一低級アルキルアミノ基 (例えば、メチルアミ入ェ チルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチルァミノ等のモノー C アルキル アミノ基等）、ジ—低級アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノ、ジ プロピルアミ入ジイソプロピルアミ入ジブチルアミ入メチルェチルァミノ等のジー C
1- アルキルアミノ基等）、低級アルキル 低級アルキルカルボ-ルァミノ基 (例えば、 N
4
ーメチルァセチル基など）、ハロゲン化されていても良い低級アルキルカルボ-ルアミ ノ基 (例えば、ァセチルァミノ基、トリフルォロアセチルァミノ基など）、炭素原子と 1個 の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、ァゼ チジュル、ピロリジ -ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジ- ル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、 N-メチルピペラジニル、 N- ェチルビペラジ-ル等の 3ないし 6員の環状アミノ基等）、アルキレンジォキシ基 (例え ば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等の C ァノレキレンジォキシ基等）、ヒドロキ
1-3
シ基、ニトロ基、シァノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファ モイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、 N-メチルスルファモイル、 N-ェチ ルスルファモイル、 N-プロピルスルファモイル、 N-イソプロピルスルファモイル、 N-ブ チルスルファモイル等のモノ C アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルフ
1-6
ァモイル基（例えば、 Ν,Ν-ジメチルスルファモイル、 Ν,Ν-ジェチルスルファモイル、 Ν, Ν-ジプロピルスルファモイル、 Ν,Ν-ジブチルスルファモイル等のジ C アルキルス
1-6
ルファモイル基等）、アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチ ォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ等の C アル
1-6 キルチオ基等）、ァリールチオ基 (例えば、フエ-ルチオ、ナフチルチオ等の C ァリ
6-10 一ルチオ基等）、低級アルキルスルフィエル基（例えば、メチルスルフィ -ル、ェチル スノレフィ-ノレ、プロピノレスノレフィ-ノレ、ブチノレスノレフィ-ノレ等の C ァノレキノレスノレフィ-
1-6
ル基等）、ァリールスルフィエル基（例えば、フエ-ルスルフィエル、ナフチルスルフィ
-ル等の c ァリールスルフィエル基等）、低級アルキルスルホ -ル基（例えば、メチ
6-10
ノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホ-ノレ、プロピノレスノレホ-ノレ、ブチノレスノレホ-ノレ等の C
1-6 アルキルスルホ -ル基等）、ァリールスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナ フチルスルホ -ル等の C ァリールスルホ -ル基等）等が挙げられる。
6-10
Rlaおよび Rla'で示される「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単 環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数 1ないし 16個 のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、 シクロアルキル基およびァリール基等が用いられる。
「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基等が好ましぐ例えばメチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチルおよび tert ブチル、 ペンチル、へキシル等の C アルキル基等が用いられる。
1-6
「ァルケ-ル基」としては、例えば低級ァルケ-ル基等が好ましぐ例えばビュル、 1 プロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテニルおよびイソブテニル等の c ァルケ
2-6 ニル基等が用いられる。
「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基等が好ましぐ例えばェチュル
、プロパルギルおよび 1 プロピ-ル等の c アルキ-ル基等が用いられる。
2-6
「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基等が好ましぐ例えばシ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシル等の C シクロアル
3-6 キル基等が用いられる。
「ァリール基」としては、例えばフエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ-リル および 2—アンスリル等の C ァリール基等が好ましぐ例えばフエ-ル基等が用いら
6-14
れる。
当該「炭化水素基」は、置換可能な位置に置換基を 1ないし 5個、好ましくは 1ない し 3個有していてもよい。ここで、置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一また は異なっていてもよい。力かる置換基としては、例えばハロゲン原子 (例えば、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、ハロゲンィ匕されていてもよ い低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル 、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2,2,2—トリフルォロェチル、ペンタ フルォロェチル、プロピル、 3,3,3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、 4,4,4 トリフルォロブチル、ペンチル、イソぺ ンチル、ネオペンチル、 5,5,5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6,6,6—トリフルォ 口へキシル等のハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル基等）、低級アルコキシ基（
1-6
例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペン チルォキシ、へキシルォキシ等の C アルコキシ基等）、アミノ基、モノー低級アルキ
1-6
ルァミノ基 (例えば、メチルアミ入ェチルァミノ等のモノー c アルキルアミノ基等）、
1-6
ジ—低級アルキルアミノ基 (例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノ等のジ— c アル
1-6 キルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基 (例えば、ァセチル、 プロピオ-ル等の C アルキル カルボ-ル基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（
1-6
例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカ ルポ-ル等の c アルコキシ カルボ-ル基等）、力ルバモイル基、チォカルバモイ
1-6
ル基、モノー低級アルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカ ルバモイル等のモノ - c アルキル -力ルバモイル基等）、ジ―低級アルキル力ルバ
1-6
モイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジー c アル
1-6 キル一力ルバモイル基等）、ァリール力ルバモイル基（例えば、フエ-ルカルバモイル
、ナフチルカルバモイル等の C ァリール一力ルバモイル基等）、ァリール基 (例えば
6-10
、フエ-ル、ナフチル等の C ァリール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォ
6-10
キシ、ナフチルォキシ等の C ァリールォキシ基等）、ハロゲン化されて 、てもよ 、低
6-10
級アルキルカルボ-ルァミノ基（例えば、ァセチルアミ入トリフルォロアセチルァミノ 等のハロゲンィ匕されて 、てもよ 、C アルキル一カルボ-ルァミノ基等）、ォキソ基等
1-6
が挙げられる。
[0015] Rlaおよび Rlaで示される「置換されて 、てもよ 、アルコキシ」の「アルコキシ」として は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキ シ、 tert-ブトキシ等の C アルコキシが挙げられ、該「アルコキシ」が有して 、てもよ
1-6
V、置換基としては、上記「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」が有し て!、てもよ 、置換基と同様のものが挙げられる。
Rlaおよび Rla'で示される「置換されて 、てもよ 、C ァリールォキシ」の「ァリール
6-14
ォキシ」としては、フエ-ルォキシ、ナフチルォキシ等の C ァリールォキシが挙げら
6-14
れ、該「ァリールォキシ」が有して!/ヽてもよ 、置換基としては、上記 R1で示される「置換 されて 、てもよ 、ァリール」の「ァリール」が有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが挙 げられる。
[0016] Rlaおよび Rlaで示される「置換されていてもよいァミノ」としては、アミ入モノ一 C ァノレキノレアミノ（例、メチノレアミノ、ェチルァミノ等）、モノー C ァリーノレアミノ（例、フ
6-14
ェニルァミノ、 1 ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等）、ジ一 C アルキルアミノ（例
1-6
、ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、ジ— c ァリールァミノ（例、ジフエニルァミノ
6-14
等）およびァシルァミノが挙げられる。
ァシルァミノとしては、ァセチルアミ入プロピオニルアミ入ブチリルアミ入イソブチリ ルァミノ等の c アルキル カルボ-ルァミノが挙げられる。
1-6
[0017] Rlaおよび Rlaで示される「置換されていてもよい 5〜7員飽和環状ァミノ」の「5〜7 員飽和環状ァミノ」としては、炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子 および窒素原子力も選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 3個含んで 、てもよ 、5な 、し 7員 の環状アミノ基が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジ -ル、ビラゾリジニル、イミ ダゾリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チォモ ルホリニル、ピぺラジュル、ァゼピ-ル等の 5〜7員環状ァミノ基が挙げられる。
該「5〜7員飽和環状ァミノ」が有して 、てもよ 、置換基としては、上記「置換されて V、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」が有して!/、てもよ 、置換基と同様のものが 挙げられる。
[0018] 上記 R2または R2で示される「置換されて 、てもよ 、ピペリジン一 1, 4 ジィル」また は「置換されて 、てもよ 、ピペラジン 1, 4 ジィル」が有して 、てもよ 、置換基とし ては、例えば、上記 R1で示される「置換されていてもよいァリール」の「ァリール」が有 していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。なお、 R2または R2'が「置換されて いてもよいピぺリジン 1, 4ージィル」である場合、その向きは、例えば、次の化学式 で示すように、どちらの向きであってもよいが、特に前者 (すなわち I -A)がより好まし
0
い。
[化 9]
Figure imgf000023_0001
すなわち、式：一 c (=z) で表される部分としては、
[化 10]
Figure imgf000024_0001
(式中、環 Bは、それぞれ、ハロゲン化またはォキソ化されていてもよい C アルキル
1 -6
、ハロゲン化またはォキソ化されて 、てもよ 、c アルコキシ、ハロゲン化またはォキ
1 -6
ソ化されていてもよい C ァシルァミノ、 N— (C アルキル） C ァシルアミ入ハロ
1 -6 1 -6 1 -6
ゲン化またはォキソ化されていてもよい C ァシル、 C アルキルアミ入ジ C ァ
1 -6 1 -6 1 - 6 ルキルァミノ、ハロゲン化またはォキソ化されて!/、てもよ!/、C ァルケ-ル、ハロゲン
1 -6
化またはォキソ化されていてもよい C アルキ-ル、 C アルキルォキシカルボ-ル
1 -6 1 -6
、力ルバモイル、カルボキシ、ハロゲン化またはォキソ化されて!/、てもよ!/、C アルキ
1 - 6 ルスルホニルアミド、ハロゲン化またはォキソ化されて 、てもよ 、c アルキルチオ、
1 -6
ハロゲン化またはォキソ化されて 、てもよ 、c アルキルスルフィエル、アミ入ヒドロ
1 -6
キシ、ハロゲン、二トリル、 2—ォキソピロリジン 1ーィルおよび 2—ォキソプロピルか らなる群力も選択される 1以上の置換基で置換されていてもよいピぺリジンまたはピぺ ラジンを表す。）で示される部分が好ましい。
上記 R3または R3'で示される「さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および 硫黄力 選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素 を除 、て形成される基」の「窒素、酸素および硫黄力 選択される 1〜3個のへテロ原 子を有する 5員芳香族複素環力も 2個の水素を除いて形成される基」としては、例え ばチォフェン、フラン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソ チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1, 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキ サジァゾール、 1, 2, 5 ォキサジァゾール、 1, 3, 4 ォキサジァゾール、 1, 2, 3— チアジアゾール、 1, 2, 4ーチアジアゾール、 1, 2, 5 チアジアゾール、 1, 3, 4- チアジアゾール、 1, 2, 3 トリァゾール、 1, 2, 4ートリアゾール等の 5員芳香族複素 環から 2個の水素を除いて形成される基が挙げられる。具体的には、チォフェン— 2, 5 ジィル、チォフェン一 2, 4 ジィル、チォフェン一 2, 3 ジィル、フラン一 2, 5- ジィル、フラン一 2, 4 ジィノレ、フラン一 2, 3 ジィノレ、ピロ一ノレ一 2, 5 ジィノレ、ピ ローノレ一 2, 4 ジィノレ、ピロ一ノレ一 2, 3 ジィノレ、ピロ一ノレ一 3, 4 ジィノレ、ォキサ ゾールー 2, 5 ジィル、ォキサゾールー 2, 4 ジィル、ォキサゾールー 4, 5 ジィ ル、イソォキサゾールー 3, 5—ジィル、イソォキサゾールー 4, 5—ジィル、イソォキサ ゾールー 3, 4 ジィル、チアゾールー 2, 5 ジィル、チアゾールー 2, 4 ジィル、チ ァゾールー 4, 5—ジィル、イソチアゾールー 3, 5—ジィル、イソチアゾールー 4, 5— ジィル、イソチアゾールー 3, 4 ジィル、イミダゾールー 2, 5 ジィル、イミダゾール - 2, 4 ジィル、イミダゾールー 4, 5 ジィル、ピラゾールー 3, 5 ジィル、ピラゾー ル— 4, 5 ジィル、ピラゾール— 3, 4 ジィル、 1, 2, 3—ォキサジァゾール— 4, 5 ージィル、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ノレ 3, 5 ジィノレ、 1, 2, 5 ォキサジァゾ一ノレ - 3, 4ージィノレ、 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ノレ 2, 5 ジィノレ、 1, 2, 3 チアジアゾ ール— 4, 5 ジィル、 1, 2, 4 チアジアゾール—3, 5 ジィル、 1, 2, 5 チアジア ゾール—3, 4 ジィル、 1, 3, 4 チアジアゾール—2, 5 ジィル、 1, 2, 3 トリア ゾーノレ一 4, 5 ジィノレ、 1, 2, 4 トリァゾーノレ一 3, 5 ジィノレなど力挙げられ、中で も 1,2,4-チアジアゾール、 1,3-チアゾール、 1,3-ォキサゾール、 1,2,4-ォキサジァゾ一 ル等が好ましく用いられる。
[0020] また、これらの「窒素、酸素および硫黄力も選択される 1〜3個のへテロ原子を有す る 5員芳香族複素環力 2個の水素を除いて形成される基」は、置換可能な位置に置 換基を有していてもよぐこのような置換基としては炭化水素基、ァリール基、複素環 基、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミ入ヒドロキシ、シァ入アルキルチオ、アルキル ォキシ、ジアルキルァミノ、モノアルキルアミ入ァリールァミノ、ァシルァミノ、ニトロ、メ ルカプト、アルキルチオなどが挙げられる。
[0021] R3または R3，で表される、力かる 2価の基としては、置換基を有していてもよい、式： [化 11]
Figure imgf000025_0001
(式中、環 Aは、窒素、酸素、および硫黄力 選択される 1〜3個のへテロ原子を有す る 5員芳香族複素環を表す。 )
で表される 2価の基が好まし 、。
[0022] R4または R4'で示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」として は、上記 Rlaまたは Rla'で示される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素 基」と同様のものが挙げられる。なかでもフエ-ルが好ましい。また、 R4または R4'で示 される「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」が有して!/、てもよ 、置換 基としては、上記 Rlaまたは Rla'で示される「置換されて ヽてもよ ヽ炭化水素基」の「炭 化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられ、置 換可能な位置にこれらの置換基を 1な 、し 5個、好ましくは 1な!、し 3個有して 、てもよ ぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
[0023] R4または R4'で示される「置換されて 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」としては、 上記 R1で示される「置換されて 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」と同様のものが挙 げられる。また、 R4または R4'で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環 基」が有して!/、てもよ 、置換基としては、上記 R1で示される「置換されて 、てもよ！/ヽ複 素環基」の「複素環基」が有して 、てもよ 、置換基として例示したものと同様のものが 挙げられる。なかでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選 ばれたヘテロ原子を 1な!、し 4個含む、置換されて!、てもよ!/、5〜6員複素環基が好 ましい。該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置にこ れらの置換基を 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよぐ置換基数が 2 個以上の場合は各置換基は同一または異なって 、てもよ 、。
[0024] 式 (I )、式 (I ' )、式 (I)または式 (Γ )で表される化合物として特に好ましくは、
0 0
N—1, 2 べンゾイソォキサゾールー 3—ィルー 4 （3 フエ二ルー 1, 2, 4ーチ アジアゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1一カルボキサミド、
4— (3 フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリジン— 3—ィル ピぺラジン 1 カルボキサミド塩酸塩、
4一（4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）—N—ピリジンー3 ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、 4— (3—フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリダジン— 1—力 ノレボキサミド、
4— (4 フエ-ル一 1, 3 チアゾール 2—ィル） N—ピラジン一 2—ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾール一 5—ィル） 4— [4— (4—フルオロフェニ ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺリジンー1 カルボキサミド、
N—(3, 4 ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 （4 フエ-ルー 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ピぺリジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]—N ピリダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル） N ピラジン— 2—ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル）—N— (3, 4 ジメチルイソォキサゾール 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]—N ピリ ジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4一 [4一 （2 フルオロフェ -ル）一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]—N— (1—メチ ルー 1H—ピラゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]—N ピリ ダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— ( 3 メチルフエ-ル）—1, 3 チアゾール 2 ィル] N ピリジン— 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (3 クロ口フエ-ル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]—N— (3, 4 ジメ チルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— [4— (4— (3—メトキシフ ェ-ル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]ピぺラジン— 1—カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— {4— [3— (トリフルォロメ チル）フエ-ル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }ピペラジンー1 カルボキサミド、 N- (3, 4 ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 [4一（3—メチルフエ-ル )—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺラジンー1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N ピリジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、および
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N— (3, 4— ジメチルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミドが挙げられる。 式 (I )、式 (I ' )、式 (I)または式 (Γ )で表される化合物の塩としては、例えば金属
0 0
塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または 酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩 、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアル カリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として は、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、ェ タノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシルァミン、ジシ クロへキシルァミン、 N, Ν'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無 機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と の塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォ 口酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リン ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ トルエンスルホン酸等との塩が挙 げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、ォ ル-チン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァス パラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有 する場合にはアルカリ金属塩 (例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（ 例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモ-ゥム塩等、ま た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、 硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、 マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 ρ トルエンスルホン酸等の有機 酸との塩が挙げられる。 [0026] 化合物 (I )、（I ' )、（I)または (Γ )のプロドラッグは、生体内における生理条件下で
0 0
酵素や胃酸等による反応により化合物 (1 )、 (I ' )、（I)または
0 0 (Γ)に変換する化合物
、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (I )、（I ' )、（I)また
0 0
は (Γ)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物 (I )
0
、（I，）、 (I)または ( )に変化する化合物をいう。
0
化合物 (I )、（I，）、 (I)または ( )のプロドラッグとしては、化合物 (I )、（I，）、（I)
0 0 0 0 または (Γ)のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸ィ匕された化合物（例えば、本発 明の化合物 (I )、（I ' )、（I)または
0 0 (Γ)のァミノ基がエイコサノィル化、ァラ-ル化、 ペンチルァミノカルボ-ル化、（5—メチル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィ ル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォ キシメチル化、 tert ブチル化されたィ匕合物等）；化合物 (I )、（I ' )、（I)または (Γ)
0 0
のヒドロキシル基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば 、化合物（I )、（I，）、 (I)または (Γ)のヒドロキシル基がァセチル化、パルミトイルイ匕、
0 0
プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノ メチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等）；化合物 (I )、（I ' )、（I)または
0 0 (Γ)のカルボキ シ基がエステル化、アミド化されたィ匕合物 (例えば、化合物 (I )、（I ' )、（I)または (Γ
0 0
)のカルボキシ基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステ ル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイル才キシメチルエステル化、エトキシ カルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ —1, 3—ジォキソレンー4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボ- ルェチルエステル化、メチルアミド化されたィ匕合物等）；等が挙げられる。これらの化 合物は自体公知の方法によって本発明の化合物 (I )、 (I ' )、（I)または
0 0 (Γ)力ら製 造することができる。
また、化合物 (1 )、 (I ' )、 (I)または
0 ( )のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医
0
薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件 で本発明の化合物 (I )、（I ' )、（I)または
0 0 (Γ)に変化するものであってもよい。
[0027] 化合物 (I )、（I ' )、（I)または (Γ )が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回
0 0
転異性体等の異性体を有する場合には、 Vヽずれか一方の異性体も混合物も化合物 (1 )、（I，）、 (I)または (Γ)に包含される。例えば、化合物 (I )、 (I，）、 (I)
0 0 0 0 または (Γ
)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（
I )、（I ' )、（I)
0 0 または (Γ)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、 分離手法 (濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを 単品として得ることができる。
化合物 (I )、 (I ' )、 (I)
0 0 または ( )は、結晶であってもよぐ結晶形が単一であって も結晶形混合物であっても化合物 (I )、（I ' )、（I)または (Γ)に包含される。結晶は
0 0
、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。 化合物 (I )、（I，）、 (I)
0 0 または ( )は、溶媒和物（例えば、水和物等)であっても、 無溶媒和物であってもよぐいずれも化合物 (I )、 (I ' )、（I)
0 0 または (Γ)に包含される 同位元素 (例、 3H、 "C、 35S、 1251など)などで標識された化合物も、化合物 (I )、 (I
0
，）、（I)
0 および (Γ)に包含される。
下記に化合物 (I )、（I，）、 (I)
0 0 または (Γ)の製造方法を説明する。ここでは、 が ピぺラジン 1 , 4 ジィルあるいはピぺリジン 1 , 4 ジィルである化合物（I)また は (I )について、具体的に説明している力 他のものもこれに準じて容易に製造する
0
ことができる。
[製造方法 1]
本発明の化合物 (I)は、例えば、次のスキーム：
[化 12]
R1
Figure imgf000030_0001
L = CI, Br, 〔式中、 Xは、酸素原子または硫黄原子を示し、 Yは、窒素原子または炭素原子を 示し、他の記号は上記と同意義である。〕で表される製造方法 1または、これに準ずる 方法によって製造することができる。
[0029] 当該スキームに従って、まず、化合物（V)を 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルバメート 化反応に付し、化合物 (IV)を製造する。
2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルバメートィ匕反応は、常法に従い、塩基と 2, 2, 2—ト リクロロェチル クロ口ホーメートの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる 。塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム 、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
塩基と該ハライドの使用量は、それぞれ化合物 (V)に対して好ましくは、約 1ないし 約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (V)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (IV)は 、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物 (IV)は、単離せ ずにつぎの反応に用いてもよ 、。
[0030] っ 、で、化合物 (IV)をゥレア化して、化合物 (ΠΙ)を製造する。
この反応は、常法に従い、塩基とピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルの存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムなどが挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (IV)に対し、 1ないし 100容量倍である 反応温度は、通常約 50°Cないし 200°Cである。
反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (ΠΙ)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、 溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することがで きる。また、化合物 (ΠΙ)は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。
[0031] っ 、で、化合物（ΠΙ)の tert-ブトキシカルボ-ル基を除去して、化合物（Π)を製造 する。
この反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で，酸を作用させる ことにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン 酸などがあげられる。酸の使用量は、それぞれ化合物 (III)に対して好ましくは、約 1 ないし約 100モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノールなどのアルコール類;テ トラヒドロフランなどのエーテル類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルェ ンなどの芳香族炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えばィ匕合物 (ΠΙ)に対 し、 1ないし 100容量倍である。
反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (Π)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができ る。
[0032] っ 、で、化合物 (Π)を置換反応に付し、化合物 (I)を製造する。 置換反応は、常法に従い、塩基とハライドの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒 で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムなどが挙げられる。
塩基とハライドの使用量は、それぞれ化合物 (Π)に対して好ましくは、約 1ないし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (Π)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 2]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 13]
Figure imgf000033_0001
I I
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 2または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (II)をァシル反応に付し、化合物 (I)を製造する。
ァシル反応は、常法に従い、塩基とァシルハライドの存在下、反応に影響を及ぼさ ない溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど が挙げられる。 ァシルハライドとしては、ァシルク口ライド、ァシルブロマイド、ァシルアイオダイド、な どが挙げられる。
塩基とァシルハライドの使用量は、それぞれ化合物 (Π)に対して好ましくは、約 1な いし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (Π)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 3]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 14]
Figure imgf000034_0001
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 3または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (II)をァシル反応に付し、化合物 (I)を製造する。
置換反応は、常法に従い、塩基とァシルハライドの存在下、反応に影響を及ぼさな い溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが 挙げられる。
ァシルハライドとしては、ァシルク口ライド、ァシルブロマイド、ァシルアイオダイド、な どが挙げられる。
塩基とァシルハライドの使用量は、それぞれ化合物 (Π)に対して好ましくは、約 1な いし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (Π)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 4]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 15]
Figure imgf000035_0001
I I
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 4または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (Π)をゥレア化反応に付し、化合物 (I)を製造する。
ウレァ化反応は、常法に従い、塩基とイソシァネートの存在下、反応に影響を及ぼ さない溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムな どが挙げられる。
イソシァネートとしては、ァリーノレイソシァネート、ヘテロァリーノレイソシァネート、ァ ルキルイソシァネートなどが挙げられる。
塩基とイソシァネートの使用量は、それぞれ化合物 (Π)に対して好ましくは、約 1な いし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (Π)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 5]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 16]
Figure imgf000036_0001
VI VII
R1 - NHC〇〇CH2CCI3
Figure imgf000036_0002
VIII
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 5または、これに準ずる方法によって製造することができる。 製造方法 5に従って、まず、化合物 (VI)を置換反応に付し、化合物 (VII)を製造す る。
置換反応は、常法に従い、塩基とハライドの存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒 で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化 カリウムなどが挙げられる。 塩基とハライドの使用量は、それぞれィ匕合物 （VI) に対して好ましくは、約 1ない し約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (VI)に対し、 1ないし 100容量倍である 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 36時間である。こうして得られる化合物 (VII) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶
、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物 (VII)は、単 離せずにつぎの反応に用いてもよ!、。
つ!、で、化合物（VII)の tert-ブトキシカルボ-ル基を除去して、化合物（VIII)を製 造する。
この反応は、常法に従い、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で酸を作用させるこ とにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフルォロメタンスルホン 酸などがあげられる。酸の使用量は、それぞれ化合物 (VII)に対して好ましくは、約 1 ないし約 100モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノールなどのアルコール類;テ トラヒドロフランなどのエーテル類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルェ ンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜 の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えばィ匕合物 (VII)に対 し、 1ないし 100容量倍である。
反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (VIII)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、 溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することがで きる。また、化合物 (VIII)は、単離せずにつぎの反応に用いてもよい。
[0038] っ 、で、化合物 (VIII)をゥレア化して、化合物 (I)を製造する。
この反応は、常法に従い、塩基と 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルバメートの存在下 、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン 、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素 化カリウムなどが挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類； クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類な どが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。こ れらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (VIII)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約 50°Cないし 200°Cである。
反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 36時間である。
こうして得られる化合物 (I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができ る。
[0039] [製造方法 6]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 17]
Figure imgf000038_0001
VI I I I
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 6または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (VIII)をゥレア化反応に付し、化合物 (I)を製造する。 ウレァ化反応は、常法に従い、塩基とイソシァネートの存在下、反応に影響を及ぼ さない溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムな どが挙げられる。
塩基とイソシァネートの使用量は、それぞれ化合物 (VIII)に対して好ましくは、約 1 な 、し約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (VIII)に対し、 1ないし 100容量倍であ る。
反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 7]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 18]
Figure imgf000039_0001
L = CI, Br, I ,
V I
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 7または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (V)をァシル反応に付し、化合物 (I)を製造する。
置換反応は、常法に従い、塩基とァシルハライドの存在下、反応に影響を及ぼさな い溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピル ェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが 挙げられる。
ァシルハライドとしては、ァシルク口ライド、ァシルブロマイド、ァシルアイオダイド、な どが挙げられる。
塩基とァシルハライドの使用量は、それぞれ化合物 (V)に対して好ましくは、約 1な いし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (Π)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I)は、 公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 8]
化合物（I)は、例えば、次のスキーム：
[化 19]
Figure imgf000040_0001
IV I
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 8または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (IV)をゥレア化して、化合物 (I)を製造する。
この反応は、常法に従い、塩基とピぺリジン誘導体の存在下、反応に影響を及ぼさ ない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げ られる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (IV)に対し、 1ないし 100容量倍である 反応温度は、通常約 50°Cないし 200°Cである。
反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (I)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することができ る。
[製造方法 9]
化合物（I
0 )は、例えば、次のスキーム：
[化 20]
N、ノ R4
HN N→"/ ll
Figure imgf000041_0001
VI II l0
〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
で表される製造方法 9または、これに準ずる方法によって製造することができる。 化合物 (VIII)をチォゥレア化反応に付し、化合物 (I )を製造する。
0
ウレァ化反応は、常法に従い、塩基とチォイソシァネートの存在下、反応に影響を 及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化力リウ ムなどが挙げられる。
塩基とチォイソシァネートの使用量は、それぞれ化合物 (VIII)に対して好ましくは、 約 1ないし約 5モル当量である。 反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (VIII)に対し、 1ないし 100容量倍であ る。
反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (I )は
0
、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[製造方法 10]
化合物（I )は、例えば、次のスキーム：
0
[化 21]
Figure imgf000042_0001
V
IX
〔式中
、 各記号は上記と同意義である。 〕
で表される製造方法 10または、これに準ずる方法によって製造することができる。 当該スキームに従って、まず、化合物 (V)をチォカルバメートィ匕反応に付し、化合 物 (IX)を製造する。
チォカルバメートィ匕反応は、常法に従い、塩基とフエニル クロロチォカルボネート の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリ ゥム、水素化カリウムなどが挙げられる。
塩基とフエニル クロロチォカルボネートの使用量は、それぞれ化合物 (V)に対して 好ましくは、約 1ないし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (V)に対し、 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約— 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物 (IV)は 、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物 (IX)は、単離せ ずにつぎの反応に用いてもよ 、。
[0044] っ 、で、化合物 (IX)をチォゥレア化して、化合物 (I )を製造する。
0
この反応は、常法に従い、塩基と化合物 (VIII)の存在下、反応に影響を及ぼさな い溶媒で行われる。塩基としては、ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水 素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。
塩基と化合物 (VIII)の使用量は、それぞれ化合物 (IX)に対して好ましくは、約 1な いし約 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲンィ匕炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物 (IX)に対し、 1ないし 100容量倍である 反応温度は、通常約 50°Cないし 200°Cである。
反応時間は、通常、約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (I
0 )は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、 溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィーなどにより、単離精製することがで きる。
[0045] 下記の実施例において示される通り、 FAAH阻害活性を有する化合物の投与によ り脳虚血モデルにおける梗塞体積が顕著に縮小することから、 FAAH阻害活性を有 する化合物は、脳 ·神経細胞保護効果、特に脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷 に際しての脳 ·神経細胞保護効果を有する。したがって、 FAAH阻害活性を有する 化合物は、脳細胞 ·神経細胞を細胞傷害から保護することが予防，治療上有効な疾 患、好ましくは脳血管障害 (例、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血など)、頭部外傷およ び脊髄損傷等の予防'治療に有用である。さらに、本発明化合物がその予防、治療 に有用であると考えられる疾患として、同様に脳 ·神経細胞の障害に起因する、心停 止後蘇生時の脳障害、脳手術前および後の脳機能低下、低酸素症、低血糖、脳ま たは脊髄の外傷、薬物中毒、ガス中毒、糖尿病、抗腫瘍剤投与、アルコール等によ る神経系の障害、アルツハイマー病等の老年性痴呆症、パーキンソン病、ハンチント ン舞踏病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、不安、うつ、睡眠障 害、摂食障害、肥満、頻尿、尿失禁、間質性膀胱炎、クローン病、大腸炎、結腸炎、 結腸癌、大腸癌、避妊あるいは AIDSが挙げられるが、これらに限定されない。力か る FAAH阻害活性を有する化合物として特に好ましくは、ピぺラジン系化合物ならび に化合物 (Γ)またはその塩あるいはそのプロドラッグ (以下、本発明の化合物と略記 する場合がある）である。
一方、本発明の化合物 (Γ)は FAAH阻害作用を有するので、上記の公知の知見 から、抗癌剤による悪心、吐き気もしくは嘔吐;癌もしくは感染症 (例、 AIDSなど）に おける拒食もしくは悪液質の食欲不振;多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振 もしくは夜尿;神経因性疼痛；慢性疼痛；ハンチントン舞踏病；ッレット症候群；ジスキ ネジァ；運動機能障害；喘息；緑内障;アレルギー；炎症;癲癇；自己免疫疾患；下痢； 肥満；睡眠障害；うつ;不安;精神疾患；クローン病;アルツハイマー病；間質性膀胱炎 ； AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動 脈硬化症；およびパーキンソン病の予防'治療剤あるいは避妊薬としても有用である また、 FAAHは、内因性の睡眠物質であるォレアマイドを加水分解する酵素であり 、このため FAAH阻害薬は、ォレアマイドの分解を抑制することにより睡眠を誘導す る。したがって、本発明の化合物 (I )等は、睡眠障害、例えば、内在因性睡眠障害（ 例、精神生理性不眠)、外在因性睡眠障害、および概日リズム障害 (例、時間帯域変 化症候群 (時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後 退症候群、睡眠相前進症候群、非 24時間睡眠覚醒)等の睡眠異常;睡眠時随伴症 ；内科または精神科障害 (例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン 病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害の予防また は治療剤として有用である。
化合物の FAAH阻害活性は、本発明者らが新たに開発した脂肪酸アミドヒドロラー ゼ活性または脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定方法により簡便に測定できる 。本発明者らは、タンパク質や核酸の吸着に汎用される、極性基を有する榭脂が、意 外にも炭素数 8以上の中鎖〜長鎖脂肪酸の脂肪酸アミドも吸着できることを見出し、 本発明の方法を完成させた。当該方法は、脂肪酸アミドを、極性基を有する榭脂〖こ 吸着させることを特徴とする。
力かる測定方法の一態様は、次の工程を含む。
(工程 1)被検化合物、 FAAH、および基質としての脂肪酸アミドを準備する。
(工程 2)被検化合物、 FAAH、および基質を混合し、酵素反応を行なわせる。
(工程 3)工程 2によって得られた反応生成液を、極性基を有する榭脂に接触させ、脂 肪酸アミドを当該樹脂に吸着させる。
(工程 4)榭脂に吸着した脂肪酸アミドを定量する。
当該 FAAHは、例えば、天然の動物の組織または細胞力 公知の方法により抽出 および精製することによって得る事ができる。また、公知の方法により、 FAAHの遺伝 子を導入し FAAHを発現させた細胞カゝら抽出および精製して得る事もできる。当該 F AAHは、目的に応じて選択すればよぐ例えばヒト等の哺乳動物に由来するものが 挙げられる。
当該「基質としての脂肪酸アミド」としては、 FAAHの基質になることができる脂肪酸 アミドを適宜選択すれば良いが、中でも、中鎖脂肪酸 (炭素数 8以上の脂肪酸)およ び長鎖脂肪酸 (炭素数 12以上の脂肪酸)の脂肪酸とエタノールアミンカも形成される N—ァシルイ匕エタノールァミンが好ましぐ特にアナンダミドが好ましい。かかる脂肪 酸の炭素数の上限は特に限定されないが、好ましくは 24以下である。また、かかる脂 肪酸は、飽和または不飽和のいずれであってもよいが、特に、多価不飽和脂肪酸の 脂肪酸が好ましい。 N ァシルイ匕エタノールァミンが FAAHの作用により加水分解さ れると、脂肪酸とエタノールァミンが生じる。例えば、アナンダミドの場合には、ァラキ ドン酸とエタノールァミンが生じる。力かる酵素反応は、適当な条件で行なえばよいが 、例えば、 pH8〜10の反応バッファ一中で、 20°C〜45°Cの条件下で、 10分間〜 1 時間行なわれる。
こうして得られた反応生成液は、反応が進行した場合、未反応の脂肪酸アミド、脂 肪酸およびエタノールアミンを含有する。
力かる反応生成液を接触させる「極性基を有する榭脂」としては、例えば-トロセル ロースおよびポリビ-リデンフルオライド (PVDF) (例、ィモビオン）が挙げられる。力 力る榭脂は必ずしも単一の化合物でなくてもよぐ-トロセルロースとセルロースの混 合物（例、 HA— filter,ミリポア社)等も好適に用いられる。
「極性基を有する榭脂」の形態は、特に限定されないが、特に好ましくは微細な穴 を有する膜である。
上記の反応生成液を「極性基を有する榭脂」に接触させることにより、未反応の脂 肪酸アミドおよび反応によって生じた脂肪酸は、当該樹脂に吸着される。一方、反応 により生じたエタノールアミンは当該樹脂に吸着されないので、両者を高度に分離す る事ができる。具体的には、塩基性を有する榭脂が微細な穴を有する膜である場合、 加圧または吸引によって、エタノールアミンを含有する液を除外することによって、容 易に両者を分離することができる。この場合、カゝかる膜を複数備えた市販のプレート（ 例、 96well Multiscreen- HA filter plates,ミリポア社）を用いる事が簡便である。
このようにして未反応の脂肪酸アミドおよび反応により生じた脂肪酸と、反応により 生じたエタノールァミンとを分離した後、未反応の脂肪酸アミドおよび Zまたはェタノ ールァミンを定量することにより、被検物質の FAAH阻害活性を測定することができ る。
かかる定量は、例えば、基質としてラジオアイソトープ等で標識した脂肪酸アミド (例 、エタノールァミン 1— 3H)を用いることで容易に行なうことができる。すなわち、例え ば、エタノールァミン 1 3 Hを用いた場合であれば、未反応のエタノールァミン 1 Hおよびァラキドン酸が榭脂上に存在し、 [¾]—エタノールアミンは液中に存在する ので、上記のようにして両者を分離した後、シンチレーシヨンカウンターによって少な くとも一方の放射線量を測定すればょ ヽ。
ここで、上記の方法に準じて FAAH活性を測定できる事は、当業者であれば容易 に理解できるであろう。
[0048] また、睡眠作用は、ラットに試験化合物を経口投与し、投与直後から脳波 '筋電図 を測定し、得られた脳波'筋電図を、脳波解析プログラムである SleepSign Ver. 2 (キッ セィコムテック)を用いて、測定時間中の睡眠覚醒時間の変化を解析することにより、 評価できる。
[0049] 本発明の化合物は低毒性であり、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体と混 合して適当な剤形の医薬組成物とした後に、ヒトまたは他の哺乳動物 (例、ラット、ゥ サギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サルなど）に対して経口的または非経口的（例、 局所、点滴静注、直腸、関節内投与）に投与することができる。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤 ；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤な どとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの 製剤添加物を用いることもできる。
[0050] 上記医薬の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカブ セルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤 (例、皮下注射剤、皮内注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、関 節内注射剤など)、外用剤 (例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など)、坐剤 (例、 直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤 (例、徐放性マイクロカプセ ルなど)等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安 全に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の 方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述 する。医薬組成物中の本発明の化合物 (I)または (Γ )の含量は、剤形、該化合物の 投与量などにより異なる力 例えば約 0. 1ないし 100重量 %である。
[0051] 具体的には、注射剤の場合は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート 80,ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油 60,ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース， アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジ ルアルコール，クロロブタノール，フエノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グ リセリン， D—マン-トール， D—ソルビトール，ブドウ糖など）、溶解補助剤（例、シクロ デキストリン [例、 α、 j8もしくは γ—シクロデキストリンまたは 2-ヒドロキシプロピル - j8 -シクロデキストリンまたはメチル- β -シクロデキストリンなど] ] )などと共に水性溶剤 ( 例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等)あるいは油性溶剤（例、ォリーブ油，ゴマ 油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等)などに溶解、懸濁 あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤 (例、サリチル 酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤 (例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤 (例、 ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。注射液は、通常、適当なアンプ ルに充填される。
[0052] なお、上記した各組成物は、本発明の化合物との配合により好ましくな 、相互作用 を生じない限り他の活性成分を含有してもよ!/ヽ。
このような他の活性成分として、血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンァクチ ベータ一、ゥロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ヮーフアリン等）、第 10因 子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤 (例、ォザダレル等）、抗酸化剤 (例、エダ ラボン等）、抗浮腫剤 (例、グリセロール、マン-トール等）、神経新生 ·再生促進薬（ 例、 AktZPKB活性化剤、 GSK—3 |8阻害剤など）、アセチルコリンエステラーゼ阻 害剤（例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナぺジル等）、 βアミロイド蛋白 産生、分泌、蓄積、凝集および Ζまたは沈着抑制剤 [ βセクレターゼ阻害剤 (例、 W 098Z38156記載のィ匕合物、 WO02/2505, WO02/2506, WO02/2512WE 載の化合物、 ΟΜ99— 2 (WO0lZ00663) )、 γセクレターゼ阻害作用剤、 βアミ口 イド蛋白凝集阻害作用剤（例、 ΡΤΙ— 00703、 ALZHEMED (NC— 531)、 ΡΡΙ— 3 68 (特表平 11— 514333)、 PPI— 558 (特表平 2001— 500852)、 SKF— 74652 (Biochem. J. (1999) , 340 (1) , 283— 289) )、 j8アミロイドワクチン、 j8アミロイド分解酵 素等]、脳機能賦活薬 (例、ァニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療 薬 [ (例、ドーパミン受容体作動薬 (L—ドーパ、プロモクリブテン、パーゴライド、タリべ キソール、プラミぺキソール、力べルゴリン、ァダマンタジン等）、モノアミン酸ィ匕酵素（ MAO)阻害薬 (デプレ-ル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide) ,リルゾ ール (riluzole)等)、抗コリン剤（例、トリへキシフヱ二ジル、ビペリデン等）、）、 COMT 阻害剤 (例、ェンタカポン等)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬 (例、リルゾール等、神 経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬 [スタチン系（例、ブラバ スタチンナトリウム、アト口パスタチン、シンパスタチン、ロスパスタチン等）、フィブラー ト (例、クロフイブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、 徘徊等の治療薬 (例、鎮静剤、抗不安剤等)、アポトーシス阻害薬 (例、 CPト 1189、 ID N-6556、 CEP-1347等）、神経分化.再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim)、キサリプ ローデン（Xaliproden;SR-57746-A)、 SB- 216763等）、降圧剤 [アンジォテンシン II受 容体拮抗薬（例、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン、バルサルタン等）、カル シゥム受容体拮抗薬 (例、マ-ジピン、二カルジピン、アムロジピン等)]、糖尿病治療 薬 [インスリン分泌促進薬 (ダリベンビラミド、グリメピリド、ナテグリニド等）、 a—ダルコ シダーゼ阻害薬 (ボダリボース、ァカルボース等）、ビグアナイド薬 (塩酸メトホルミン等 )、チアゾリジン誘導体 (ピオグリタゾン、ロジグリタゾン等)]、抗うつ剤 [SSRI (フロキセ チン、フルボキサミン、パロキセチン等）、 SNRI (ベンラフアキシン、ミルナシプラン等） 、三環性抗うつ薬 (イミプラミン、デシブラミン等)]、抗不安薬 [ベンゾジァゼピン系（ェ チゾラム、ジァゼパム、クロノレジァゼポキシド等）、 べンゾジァゼピン系（タンドスピロ ン等)]、非ステロイド性抗炎症薬 (例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、ィ ブプロフェン、セレコキシブ、口フエコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾 性抗リウマチ薬 (DMARDs)、抗サイト力イン薬 (TNF阻害薬、 MAPキナーゼ阻害薬 など）、ステロイド薬 (例、デキサメサゾン、へキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性 ホルモンまたはその誘導体 (例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラ ジオール、等)、副甲状腺ホルモン (PTH)、カルシウム受容体拮抗薬等と併用しても よい。
上記その他の活性成分と本発明の化合物またはその塩とを自体公知の方法に従 つて混合し、ひとつの医薬組成物 (例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤 (ソフトカブ セルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよぐそれ ぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよ い。
[0054] また、本発明の医薬は、薬剤に限らず、他の治療法とも併用できる。例えば、脳血 管障害であれば、低体温ないし低脳温療法、脳血栓'脳塞栓除去手術等と併用でき るし、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患であれば、神経幹細胞 移植等の治療法と併用できるが、これらに限定されない。
[0055] 本発明の化合物の投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによつ ても異なるが、例えば、成人の脳血管障害の治療'予防のために使用する場合には 、有効成分として、通常 0.01〜20mgZkg体重程度、好ましくは 0.1〜： LOmgZkg体 重程度、さらに好ましくは 0.1〜5mgZkg体重程度を、 1日 1〜5回程度、好ましくは 1 日 1〜3回程度、注射剤により投与するのが好都合である。他の非経口投与および 経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができる。症状が特に重 、場合に は、その症状に応じて増量してもよい。
以下、実施例、参考例および実験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。 実施例 1
[0056] N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ァミン
ァセトヒドロキサム酸（10.0 g, 133ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（150 ml)溶 液にカリウム tert-ブトキシド（14.9 g, 133ミリモル）をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。 2-フルォ口べンゾ-トリル（18.0 g, 133ミリモル）をカ卩え、室温で 5時間攪拌し、反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン力 再結晶し、目的物 4.80 g (2 7.0%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.43 (2Η, br s), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.3 Hz),
3
7.50 - 7.56 (2H, m). [0057] (2) 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチル）
1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ァミン（4.00 g, 29.8ミリモル），ピリジン（7.25 ml, 89. 6ミリモル）のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液に氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチル クロ口 ホルメート（8.20 ml, 59.6ミリモル）をカ卩え、氷冷下 1時間、室温で 20分間攪拌し、 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加え、 目的物 13.3 g (91. 7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.82 (4Η, s), 7.36 - 7.44 (1H, m), 7.59 - 7.65 (3H, m).
3
[0058] (3) 4-[(1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (3.00 g, 6.19ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（1.08 ml, 6.19ミリモル)， 1- (tert-ブトキ シカルボ-ル)ピぺラジン（2.30 g, 12.4ミリモル)，ジメチルスルホキシド（20 ml)溶液 を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン 力 結晶化させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 1 )で精製し、へキサン、酢酸ェチルカも再結晶して、 目的物 710 mg (33.2%)を得た。 JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.50 (9Η, s), 3.56 - 3.66 (8H, m), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.46 -
3
7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.73 (1H, s).
[0059] (4) N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド トリフルォロ 酢酸塩
4-[(1, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (16.5 g, 47.6ミリモル）のトリフルォロ酢酸（200 ml)溶液を室温で 2 時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールとジェチルエーテルの混合溶 媒カも再結晶して、 目的物 16.3 g (95.3%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.18 - 3.22 (4Η, m), 3.72 - 3.75 (4H, m), 7.30 - 7.35 (1H,
6
m), 7.59 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.99 (2H, br s), 10.11 (1H, s).
[0060] (5) N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール（109 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2-ベン ゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（200 mg , 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチルァミン (0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出 した固体をろ取し、酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して目的物 148 mg (52.3%)を得た。融点： 234— 235°C
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.64 - 3.75 (8Η, m), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.41 - 7.44 (3H,
6
m), 7.51 - 7.61 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.06 (1H, s).
実施例 2
[0061] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（119 mg, 0.555ミリモル)， N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸 塩（200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリ ェチルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒か ら再結晶し、 目的物 114 mg (48.5%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.70 - 3.73 (8Η, m), 7.29 - 7.35 (3H, m), 7.61 - 7.64 (2H,
6
m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 - 8.19 (2H, m), 10.11 (1H, s).
実施例 3
[0062] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-[3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（119 mg, 0.555ミリモル)， N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸 塩（200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリ ェチルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒か ら再結晶し、 目的物 132 mg (56.2%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.71 - 3.73 (8Η, m), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.51 - 7.67 (3H,
6
m), 7.83 - 7.88 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.11 (1H, s).
実施例 4
[0063] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（119 mg, 0.555ミリモル)， N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸 塩（200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリ ェチルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水 に注ぎ、 目的物固体としてろ取した。これを酢酸ェチル、テトラヒドロフランカも再結晶 した。 96.0 mg (40.9%)
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.69 - 3.75 (8Η, m), 7.29 - 7.36 (3H, m), 7.50 - 7.64 (3H,
6
m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 - 8.07 (1H, m), 10.11 (1H, s).
実施例 5
[0064] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-クロ口フエ-ル) -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (4-クロ口フエ-ル)- 1,2,4-チアジアゾール（179 mg, 0.555ミリモル)， N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル）のジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチルァ ミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶 して目的物 85.0mg (34.7%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.70 - 3.73 (8Η, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.56 (2H, d, J =
6
7.2 Hz), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10. 11 (1H, s).
実施例 6 [0065] N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-メチルフエ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (4-メチルフエ-ル)- 1,2,4-チアジアゾール（117 mg, 0.555ミリモル)， N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリエ チルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒から 再結晶して目的物 91.0 mg (39.1%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.36 (3Η, s), 3.69 - 3.79 (8H, m), 7.28 - 7.34 (3H, m), 7.5
6
9 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.11 (1H, s). 実施例 7
[0066] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4- {3-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2 ,4-チアジアゾール -5-ィル }ピペラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3-(4-トリフルォロメチルフエ-ル) -1,2,4-チアジアゾール（147 mg, 0.555 ミリモル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフ ルォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、 室温でトリェチルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混 合溶媒から再結晶して目的物 97.0mg (36.9%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.72 - 3.74 (8Η, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.59 - 7.67 (2H,
6
m), 7.86 - 7.88 (3H, m), 8.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.12 (1H, s).
実施例 8
[0067] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3- (フエノキシメチル )-1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (フエノキシメチル )-1,2,4-チアジアゾール (126 mg, 0.555ミリモル)， N- 1, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（ 200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチ ルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注 ぎ、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再 結晶して目的物 151 mg (61.7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.60 - 3.70 (8Η, m), 5.04 (2H, s), 6.92 - 7.01 (3H, m), 7.2
6
5 - 7.33 (3H, m), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.07 (1H, s). 実施例 9
[0068] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(3-イソプロピル- 1 ,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3-イソプロピル- 1,2,4-チアジアゾール (90.3 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2- ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（20 0 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結 晶して目的物 42.0mg (20.3%)を得た。融点： 178— 179°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.23 (6Η, d, J = 7.5 Hz), 2.90 - 2.99 (1H, m), 3.56 - 3.58
6
(4H, m), 3.67 - 3.70 (4H, m), 7.29 - 7.34 (1H, m), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.85 (1H, d , J = 7.5 Hz), 10.07 (1H, s).
実施例 10
[0069] N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-[3-(2-チェ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (2-チェ-ル)- 1,2,4-チアジアゾール (119 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2- ベンゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（20 0 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結 晶して目的物 128 mg (55.9%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 - 3.71 (4Η, m), 3.81 - 3.85 (4H, m), 7.08 - 7.11 (1H,
6
m), 7.24 - 7.29 (1H, m), 7.39 - 7.55 (3H, m), 7.74 - 7.75 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.78 (1H, s). 実施例 11
[0070] N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-[3-(3-チェ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾール -5 -ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (3-チェ-ル)- 1,2,4-チアジアゾール (119 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2- ベンゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（20 0 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結 晶して目的物 100 mg (43.7%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.68 - 3.72 (8Η, m), 7.29 - 7.34 (1H, m), 7.62 - 7.66 (4H,
6
m), 7.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 - 8.12 (1H, m), 10.10 (1H, s).
実施例 12
[0071] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3- (3-フリル)- 1,2,4-チアジアゾール (104 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2-ベン ゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（200 mg , 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチルァミン (0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出 した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して 目的物 44.0 mg (20.0%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.64 - 3.73 (8Η, m), 6.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30 - 7.34
6
(1H, m), 7.58 - 7.67 (2H, m), 7.77 - 7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 - 8.23 (1H, m), 10.09 (1H, s).
実施例 13
[0072] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピリジン- 4-ィル -1 ,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
4- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン (104 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2 -ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（2 00 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結 晶して目的物 50.0 mg (22.1%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.72 - 3.74 (8Η, m), 7.32 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.59 - 7.67 (
6
2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.72 (2H, d, J = 5.4 Hz), 10.11 (1H, s).
実施例 14
[0073] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピリジン- 3-ィル -1 ,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
3- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン (104 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2 -ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（2 00 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、 目的物固体としてろ取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチル、テトラヒドロフランとへキサン の混合溶媒力も再結晶して、 目的物 55.7 mg (24.6%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.72 - 3.74 (8Η, m), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.51 - 7.54 (1H,
6
m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.67 - 8.68 (1H, m), 9.27 - 9.28 (1H, m), 10.11 (1H, s).
実施例 15
[0074] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピリジン- 2-ィル -1 ,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
2- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン (104 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2 -ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（2 00 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチル ァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、析出した固体をろ取し、これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結 晶して目的物 55.7 mg (24.6%)を得た。融点： 222— 223°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.71 - 3.74 (8Η, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.47 - 7.51 (1H,
6
m), 7.59 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 - 7.96 (1H, m), 8.16 (1H, d , J = 7.5 Hz), 8.68 - 8.69 (1H, m), 10.11 (1H, s).
実施例 16
[0075] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-モルホリン- 4-ィル -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
4- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)モルホリン（114 mg, 0.555ミリモル)， N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリエ チルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、析出した固体をろ取し、これをメタノール、酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混 合溶媒から再結晶して目的物 89.4 mg (38.7%)を得た。
89.4 mg (38.7%)
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.56 - 3.59 (8Η, s), 3.72 - 3.79 (8H, m), 7.23 - 7.28 (1H,
6
m), 7.45 - 7.55 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.91 (1H, s).
実施例 17
[0076] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピぺリジン- 1-ィル -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン（114 mg, 0.555ミリモル)， N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリエ チルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢 酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチル、テトラヒドロ フランとへキサンの混合溶媒力 再結晶して、 目的物を 44.0 mg (10.7%)得た。融点： 2 14- 215°C Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.59 - 1.62 (6Η, m), 3.60 - 3.63 (8H, s), 3.79 - 3.82 (4H, m),
3
7.29 - 7.34 (1H, m), 7.49 - 7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (1H, s). 実施例 18
[0077] N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -1 ,2, 4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-ベンジル- 4- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン（500 mg, 1.70 ミリモル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフ ルォロ酢酸塩 (612 mg, 1.70ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5 ml)溶液に、室 温でトリェチルァミン（1.18 ml, 8.50 ミリモル）を加え、室温で 0.5時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒か ら再結晶して、 目的物を 347 mg (40.5%)得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.50 - 2.53 (4Η, m), 3.55 (2H, s), 3.58 - 3.66 (8H, m), 3.78 -
3
3.82 (4H, m), 7.26 - 7.35 (6H, m), 7.48 - 7.57 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8 .67 (1H, s).
実施例 19
[0078] 4-(5-{4-[(l,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(5-クロ口- 1 ,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（ 169 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カル ボキサミドトリフルォロ酢酸塩（200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 5分 間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 目的物固体としてろ取した。これを酢酸ェチルとテ トラヒドロフランからの混合溶媒力も再結晶して目的物を 126 mg (44.1%)得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.48 (9Η, s), 3.48 - 3.50 (4H, m), 3.60 - 3.64 (8H, m), 3.7
6
9 - 3.83 (4H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m), 7.49 - 7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.68 (1H, s).
実施例 20 [0079] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピぺラジン- 1-ィル -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド 2塩酸塩
4-(5-{4-[(1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1 , 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (87.0 mg, 0.169ミリモル)，テトラヒドロフラン（5 ml),メタノール (3 ml)溶液に、 4 N塩化水素 酢 酸ェチル溶液 (8 ml)を加え、室温で 4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を メタノールとジェチルエーテルの混合溶媒力 再結晶して、 目的物 50.0mg (65.6%)を 得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.13 (4Η, br s), 3.53 (4H, br s), 3.70 (8H, br s), 4.03 (1H,
6
br s), 7.29 - 7.34 (1H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.21 (2H, br s), 10.09 (1H, s).
[0080] 実施例 1〜20で得られた化合物の構造式を表 1に示す。
[表 1]
Figure imgf000061_0001
実施例 21
Ν-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール（1.16 g, 5.92ミリモル)， 1- (tert-ブトキシカル ボ-ノレ） -ピペラジン（3.30 g, 17.8ミリモノレ)，炭酸カリウム（817 mg, 5.92ミリモノレ)， N, N-ジメチルホルムアミド（20 ml)を 120でで 2時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =7： 3)で 精製し、 目的物を固体として得た。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結 晶して、 目的物を 1.43 g (70.1%)得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.51 - 3.59 (8H, m), 6.79 (1H, s), 7.27 - 7.39 (3
3
H, m), 7.80- 7.83 (2H, m).
[0082] (2) 1-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン 2塩酸塩
4- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.25 g, 3.62ミリモル）の酢酸ェチル (20 ml)溶液に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (2 0 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液にジェチルエーテル (30 ml)を加え、 目的物を固体としてろ取し、ジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 1.06 g (92.2%)を 得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.24 (4Η, br s), 3.72 - 3.75 (4H, m), 7.30 - 7.43 (4H, m),
6
7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 (1H, br s), 9.57 (2H, br s).
[0083] (3) N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（330 mg, 0.673ミリモル)， 1,2- ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2, 2-トリクロロェチル） (326 mg, 0. 673ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.117 ml, 0.673ミリモル)，ジメチルスルホ キシド（5 ml)を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1:1)で精製し、 目的物を固体として得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶 媒カも再結晶して、 目的物 115 mg (42.1%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.58 - 3.60 (4Η, m), 3.62 - 3.72 (4H, m), 7.27 - 7.43 (5H,
6
m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 - 7.89 (3H, m), 10.07 (1H, s).
実施例 22
[0084] N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-ォキサジァゾール -5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3-フエ-ル- 1,2,4-ォキサジァゾール (99.9 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2-ベ ンゾイソォキサゾール _3_ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（200 mg, 0.555ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温でトリェチルァ ミン（0.389 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 5分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 目的物固体としてろ取した。これを酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再 結晶して、 目的物 157 mg (72.4%)を得た。融点： 215— 216°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.72 (8Η, s), 7.30 - 7.35 (1H, m), 7.49 - 7.67 (5H, m), 7.8
6
5 - 7.94 (3H, m), 10.09 (1H, s).
実施例 23
[0085] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(4-フエ-ル- 1 ,3-ォキサゾール -2-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-(4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.21 g, 6.51ミリモル)， 2-クロ口- 4-フエ-ル -1,3-ォキサゾール（390 mg, 2.17ミリモル)，キシレン（50 ml)溶液を 155でで 12時 間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =9:1)で精製し、 目的物 260 mg (12.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.54 (8H, s), 7.26 - 7.39 (3H, m), 7.51 (1H, s),
3
7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz).
[0086] (2) 1- (4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン
4- (4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（5 90 mg, 1.79ミリモノレ）のテトラヒドロフラン（4 ml),メタノーノレ (4 ml)に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル (4 ml)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 370 mg (90.0%) を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.95 - 2.98 (4Η, m), 3.52 - 3.55 (4H, m), 7.25 - 7.27 (1H, m)
3
, 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 6.9 Hz).
[0087] (3) N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-ォキサゾール -2-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1- (4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2-ィル)ピぺラジン (391 mg, 0.807ミリモル)， 1,2- ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2, 2-トリクロロェチル） (370 mg, 1. 61ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.141 ml, 0.807ミリモル)，ジメチルスルホ キシト（5 ml)を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 2:1)で精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶して 目的物を 44.0 mg (14.1%)得た。融点： 171— 172°C
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.72 - 3.80 (8Η, m), 7.28 - 7.41 (4H, m), 7.49 - 7.59 (3H, m)
3
, 7.68 (2Η, d, J = 7.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.47 (1H, br s).
[0088] 実施例 21〜23で得られた化合物の構造式を表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000064_0001
実施例 24
[0089] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾ
ル)ピぺリジン- 4-カルボキサミド
[化 22]
Figure imgf000065_0001
l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（289 mg, 1 .00ミリモル)， Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（0.010 ml)のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液に 水浴下、ォキザリルクロリド（0.174 ml, 2.00ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣を 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ァミン（134 mg, 1.00 ミリモル)のピリジン（0.404 ml, 5.00ミリモル）溶液に氷冷下加え、室温で 1時間攪拌 し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物を固体とし て得た。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶して、 目的物 60.3 mg (1 4.9%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.05 - 2.22 (4Η, m), 2.88 (1H, br s), 3.36 - 3.45 (2H, m), 4.1
3
1 - 4.18 (2H, m), 7.32 - 7.63 (6H, m), 8.19 - 8.27 (3H, m), 9.46 (1H, br s).
実施例 25
N-フエ-ル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキ サミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（1.00 g, 4.06ミリモル)，ト リエチルァミン（0.565 ml, 4.06ミリモル）のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に、氷冷下 、フエ-ルイソシァネート（0.529 ml, 4.87ミリモル）を加え、室温で 3時間攪拌し、反 応液に、ジイソプロピルエーテル (40 ml)を加え、固体をろ取した。これをへキサンと 酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.19 g (80.4%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 (8Η, s), 6.43 (1H, s), 7.06 - 7.11 (1H, m), 7.29 - 7.46 (7
3
H, m), 8.17 - 8.21 (2H, m).
実施例 26 [0091] N- (4-フルオロフェ-ル )-4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4-フル オロフェ-ルイソシァネート（0.139 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 3時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目 的物 265 mg (85.2%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.36 (1H, s), 6.99 - 7.05 (2H, m), 7.26 - 7.34 (2
3
H, m), 7.43 - 7.45 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 27
[0092] N-(3-フルオロフェ-ル )-4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 3-フル オロフェ-ルイソシァネート（0.139 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 3時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目 的物 187 mg (60.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.49 (1H, s), 6.75 - 6.81 (1H, m), 7.01 - 7.04 (1
3
H, m), 7.21 - 7.34 (2H, m), 7.42 - 7.46 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 28
[0093] N-(2-フルオロフェ-ル )-4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 2-フル オロフェ-ルイソシァネート（0.139 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 3時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルカも再結晶し、 目的物 146 mg (46.9%)を 固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 3.73 (8Η, s), 6.63 (1H, s), 6.98 - 7.16 (3H, m), 7.42 - 7.46 (3 H, m), 8.04 - 8.10 (1H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m).
実施例 29
[0094] N- (4-クロ口フエ-ル)- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4-クロ 口フエ-ルイソシァネート（0.188 mg, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌し、溶 媒を減圧下留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的 物 310 mg (95.4%)を固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.70 (8Η, s), 6.44 (1H, s), 7.29 - 7.34 (4H, m), 7.43 - 7.46 (3
3
H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 30
[0095] N- (4-メチルフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4-トリル イソシァネート（0.154 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下 留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 298 mg (96 .8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 2.31 (3Η, s), 3.68 (8H, s), 6.31 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.8 H
3
z), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 - 7.46 (3H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m).
実施例 31
[0096] 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4-トリフ ルォロメチルフエ-ルイソシァネート（0.184 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時間 攪拌し、溶媒を減圧下留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結 晶し、 目的物 248 mg (70.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 6.57 (IH, s), 7.43 - 7.46 (3H, m), 7.50 (2H, d, J
3
= 9.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 32
[0097] N- (4-tert-ブチルフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4- tert- ブチルフエ-ルイソシァネート（0.214 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌し 、溶媒を減圧下留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力ゝら再結晶し、 目 的物 235 mg (68.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 1.30 (9Η, s), 3.70 (8H, s), 6.34 (IH, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 H
3
z), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 - 7.46 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 33
[0098] N- (4-メトキシフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 4-メトキ シフエ-ルイソシァネート（0.158 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌し、溶 液にへキサン（4 ml)を加え、固体をろ取した。これをテトラヒドロフランと酢酸ェチル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 180 mg (56.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.69 (8Η, s), 3.79 (3H, s), 6.31 (IH, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 H
3
z), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 - 7.46 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 34
[0099] N- (2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 2,3-ジ ヒドロべンゾ [b]フラン- 5 -イソシァネート（197 mg, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時 間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再 結晶し、 目的物 268 mg (81.0%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.20 (2Η, t, J = 8.8 Hz), 3.69 (8H, s), 4.57 (2H, t, J = 8.8 Hz)
3
, 6.26 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.41 - 7. 45 (3H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m).
実施例 35
[0100] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- 2-チエ-ルビペラジン- 1-カルボ キサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.812ミリモル)， トリエチノレアミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン（2 ml)溶液に、 2-チェ 二ルイソシァネート（0.153 ml, 1.22ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減 圧下留去した。これをへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 257 m g (85.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.59 - 6.61 (1H, m), 6.81 - 6.90 (2H, m), 7.06 (
3
1H, s), 7.42 - 7.45 (3H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m).
実施例 36
[0101] N-(6-フルォロ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (6-フルォロ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロ pェチル）
6-フルォロ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ァミン（2.00 g, 13.1ミリモル)，ピリジン（ 4.24 ml, 52.4ミリモル）のテトラヒドロフラン（40 ml)溶液に、氷冷下、クロ口炭酸 2,2,2 -トリクロ口ェチル (4.51 ml, 32.8ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌し、反応液を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 6.00 g (91.5%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.83 (4Η, s), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.33 - 7.37 (1H, m), 7.58- 7.62 (1H, m).
[0102] (2) N-(6-フルォロ - 1 , 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル- 1 , 2 ,4-チア ジァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (492 mg, 2.00ミリモル)， (6 -フルォロ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2, 2-トリクロロェチ ル） (502 mg, 1.00ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.174 ml, 1.00ミリモル)，ジメ チルスルホキシド（5 ml)を 70でで 5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 136 mg (32.1%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.69 - 3.73 (8Η, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.46 - 7.48 (3H,
6
m), 7.60 - 7.63 (1H, m), 7.89 - 7.93 (1H, m), 8.11 - 8.13 (2H, m), 10.17 (1H, s). 実施例 37
[0103] N- (4-メトキシ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (4-メトキシ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロ口 ェチル）
4-メトキシ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ァミン（4.00 g, 24.4ミリモル)，ピリジン（7 .89 ml, 97.6ミリモル）のテトラヒドロフラン（80 ml)溶液に、氷冷下、クロ口炭酸 2,2,2- トリクロ口ェチル (8.41 ml, 61.0ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌し、反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去し、残渣にへキサンを加え、析出した粉末をろ取して、 目的 物 11.1 g (87.4%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.87 (3Η, s), 4.81 (4H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H,
3
d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.53 (1H, m).
[0104] (2) N- (4-メトキシ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チア ジァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (492 mg, 2.00ミリモル)， (4 -メトキシ- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル)イミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチ ル） (515 mg, 1.00ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.350 ml, 2.00ミリモル)，ジメ チルスルヒキシド（10 ml)を 70でで 5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去した。残渣を酢酸ェチルカ 再結晶して、 目的物 325 mg (74.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.68 (8Η, s), 3.84 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (
6
1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.56 (4H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 9.47 (1H, s).
実施例 38
[0105] N-イソォキサゾロ [5,4-b]ピリジン- 3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1)イソォキサゾロ [5,4-b]ピリジン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） イソォキサゾロ [5,4- b]ピリジン- 3-ィルァミン（2.00 g, 14.8ミリモル)，ピリジン（4.79 ml , 59.2ミリモル）のテトラヒドロフラン (40 ml)溶液に、氷冷下、クロ口炭酸 2,2,2-トリクロ 口ェチル (5.11 ml, 37.1ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、残渣にへキサンをカ卩え、析出した固体をろ取して、 目的物 4.23 g (58.8%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.83 (4Η, s), 7.43 - 7.47 (1H, m), 8.06 - 8.09 (1H, m), 8.70-
3
8.73 (1H, m).
[0106] (2) N-イソォキサゾロ [5,4-b]ピリジン- 3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (738 mg, 3.00ミリモル)，ィ ソォキサゾロ [5,4- b]ピリジン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (486 mg, 1.00ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.348 ml, 2.00ミリモル)，ジメチルスルホ キシド（5 ml)を 70でで 5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。 残渣をテトラヒドロフランカも再結晶して、 目的物 240 mg (59.0%)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.77 (8Η, s), 6.30 - 6.35 (1H, m), 7.46 - 7.49 (3H, m), 7.5 7 - 7.60 (1H, m), 8.08 - 8.13 (3H, m), 12.05 (1H, s).
実施例 39
[0107] N- (2-メトキシフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- メトキシフエ-ルイソシァネート (0.162 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して目 的物 219 mg (68.2%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 3.90 (3H, s), 6.86 - 7.01 (3H, m), 7.15 (1H, br s
3
), 7.41 - 7.46 (3H, m), 8.11 - 8.21 (3H, m).
実施例 40
[0108] N- (3-メトキシフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- メトキシフエ-ルイソシァネート (0.160 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力 再結晶して目的物 133 mg (41.4%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 (8Η, s), 3.81 (3H, s), 6.40 (1H, br s), 6.62 - 6.65 (1H, m
3
), 6.84 - 6.87 (1H, m), 7.10 - 7.12 (1H, m), 7.18 - 7.23 (1H, m), 7.42 - 7.45 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 41
[0109] N-(2-クロ口フエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- クロ口フエ-ルイソシァネート (0.147 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルカも再結晶して目的物 167 mg (51.5%)を 固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.75 (8Η, s), 6.97 - 7.03 (IH, m), 7.05 (IH, br s), 7.25 - 7.31
3
(IH, m), 7.35 - 7.38 (IH, m), 7.41 - 7.46 (3H, m), 8.16 - 8.22 (3H, m).
実施例 42
[0110] N- (3-クロ口フエ-ル)- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- クロ口フエ-ルイソシァネート (0.148 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して目 的物 100 mg (30.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.42 (IH, br s), 7.04-7.07 (IH, m), 7.22 - 7.24 (
3
2H, m), 7.43 - 7.48 (4H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 43
[0111] N- (2-メチルフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- メチルフエ-ルイソシァネート (0.150 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶し て目的物 158 mg (51.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 2.27 (3Η, s), 3.71 (8H, s), 6.16 (IH, br s), 7.06 - 7.09 (IH, m
3
), 7.19 - 7.21 (2H, m), 7.42 - 7.44 (3H, m), 7.56 - 7.58 (IH, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 44
[0112] N- (3-メチルフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- メチルフエ-ルイソシァネート (0.152 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶し て目的物 120 mg (38.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.34 (3Η, s), 3.70 (8H, s), 6.34 (1H, br s), 6.89 - 6.91 (1H, m
3
), 7.11 - 7.23 (3H, m), 7.42 - 7.44 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 45
[0113] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[2- (トリフルォロメチル)フエ-ル] ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- トリフルォロメチルフエ-ルイソシァネート (0.169 ml, 1.22ミリモル)を加え、室温で 1時 間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒か ら再結晶して目的物 148 mg (42.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 6.81 (1H, br s), 7.16 - 7.21 (1H, m), 7.41 - 7.45
3
(3H, m), 7.53 - 7.61 (2H, m), 8.05 - 8.08 (1H, m), 8.16 - 8.22 (2H, m).
実施例 46
[0114] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- トリフルォロメチルフエ-ルイソシァネート (0.170 ml, 1.22ミリモル)を加え、室温で 1時 間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒か ら再結晶して目的物 55.4 mg (15.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.60 (1H, br s), 7.31 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.44
3
(4H, m), 7.56 - 7.59 (1H, m), 7.66 (1H, br s), 8.17 - 8.21 (2H, m). 実施例 47
[0115] N-(2-ブロモフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1 -カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- ブロモフエ-ルイソシァネート (0.150 ml, 1.22ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して目 的物 241 mg (66.8%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.76 (8Η, s), 6.91 - 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, br s), 7.29 - 7.35
3
(1H, m), 7.41 - 7.46 (3H, m), 7.51 - 7.54 (1H, m), 8.16 - 8.22 (3H, m).
実施例 48
[0116] N-[3- (メチルチオ)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- メチルチオフエ-ルイソシァネート (0.168 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力ゝら再結晶し て目的物 168 mg (50.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.48 (3Η, s), 3.69 (8H, s), 6.43 (1H, br s), 6.95 - 6.98 (1H, m
3
), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.19 - 7.25 (1H, m), 7.35 - 7.36 (1H, m), 7.41 - 7.46 (3H, m), 8.17 - 8.21 (2H, m).
実施例 49
[0117] N- (4-シァノフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (6 ml)溶液に、室温で 4- シァノフエ-ルイソシァネート (176 mg, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して 目的物 160 mg (50.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.67 (4Η, br s), 3.75 (4H, br s), 7.42 (3H, br s), 7.53 - 7.56 (
3
2H, m), 7.64 - 7.67 (2H, m), 8.18 (2H, br s), 8.74 (1H, br s).
実施例 50
[0118] N- (4-ァセチルフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン -1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 4- ァセチルフエ-ルイソシァネート (196 mg, 1.22ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して目 的物 278mg (84.0%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.58 (3Η, s), 3.73 (8H, s), 6.72 (1H, br s), 7.43 - 7.50 (5H, m
3
), 7.92 - 7.95 (2H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 51
[0119] 4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリジン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル）
3-アミノビリジン (1.00 g, 10.6ミリモル)，ピリジン (2.58 ml, 31.9ミリモル）のテトラヒドロフ ラン (35 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (2.94 ml, 21.2ミリ モル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へ キサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して目的物 1.82 g (38.5%)を固体とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.80 (4Η, s), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.63 - 7.68 (1H, m), 8.59 -
3
8.60 (1H, m), 8.64 - 8.66 (1H, m).
[0120] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド ピリジン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (271 mg, 0.610ミリモル)， 1 -(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.211 ml, 1.22ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 ml)の混合 液を 70°Cで 3時間攪拌し、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと 酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 106 mg (47.5%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.72 (8Η, br s), 6.84 (1H, br s), 7.25 - 7.28 (1H, m), 7.40 - 7
3
.44 (3H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.16 - 8.20 (2H, m), 8.29 - 8.30 (1H, m), 8.45 - 8.46 (1H, m).
実施例 52
[0121] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-キノリン- 2-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)キノリン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
2-ァミノキノリン (1.00 g, 6.94ミリモル)，ピリジン (0.673 ml, 8.32ミリモル）のテトラヒド 口フラン (23 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホルメート (1.15 ml, 8.32 ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 908 mg (40.9%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.01 (2Η, s), 7.47 - 7.54 (1H, m), 7.68 - 8.05 (4H, m), 8.3
6
3 - 8.41 (1H, m), 11.02 (1H, br s).
[0122] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-キノリン- 2-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
キノリン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (236 mg, 0.738ミリモル)， 1- (3-フエ -ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジイソプロピ ルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 7 0°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチ ルの混合溶媒から再結晶して目的物 142 mg (46.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 (4Η, br s), 3.73 (4H, br s), 7.40-7.48 (4H, m), 7.63-7
6
.68 (1H, m), 7.75 - 7.78 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.10 - 8 .13 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.82 (1H, br s).
実施例 53
[0123] 5-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ-ル} ァミノ) -2-フランカルボン酸メチル
(1) 5- {[(2,2,2-トリクロ口エトキシ）カルボ-ル]アミノ}- 2-フロ酸メチル
5-ァミノ- 2-フランカルボン酸メチル (1.00 g, 7.09ミリモル)，ピリジン (1.72 ml, 21.3ミリ モル）のテトラヒドロフラン (24 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.96 ml, 14.2ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 662 mg (29.6%)を固体としてろ取し た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.87 (3Η, s), 4.84 (2H, s), 6.33 (1H, br s), 7.17 - 7.19 (1H, m
3
), 7.83 (1H, br s).
[0124] (2) 5-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ- ル}ァミノ) -2-フランカルボン酸メチル
5- {[(2, 2,2-トリクロ口エトキシ）カルボ-ル]アミノ} -2-フランカルボン酸メチル (321 m g, 1.01ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0 .812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.177 ml, 1.01ミリモル）のジメチルスルホ キシド (3.4 ml)の混合液を 70°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で 精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 71.7 mg (17.1 %)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.65 (4Η, br s), 3.71 (4H, br s), 3.78 (3H, s), 6.24 - 6.25 ( 1H, m), 7.18 - 7.20 (1H, m), 7.41 - 7.44 (3H, m), 8.11 - 8.16 (2H, m), 10.36 (1H, s ).
実施例 54
[0125] N-1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
2-ァミノべンゾイミダゾール (1.00 g, 7.51ミリモル)，ピリジン (0.714 ml, 9.01ミリモル）の テトラヒドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (1.25 ml, 9.01ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、 目的物 1.27 g (54.6%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.31 (2Η, s), 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.14 - 7.24 (2H, m), 7.3
6
2 (2H, br s), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz).
[0126] (2) N-1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル )ピペラジン- 1-カルボキサミド
1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (228 mg, 0.738ミ リモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリ モル),ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2:8 )で精製し、 へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 35.6 mg (11.9%)を固 体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.61 (4Η, br s), 3.78 (4H, br s), 7.03 - 7.06 (2H, m), 7.25
6
- 7.28 (2H, m), 7.47 - 7.49 (3H, m), 8.10 - 8.14 (2H, m), 11.68 (1H, br s).
実施例 55
[0127] N-(l-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル 1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ァミン（1.00 g, 6.79ミリモル)，ピリジン (0.646 ml , 8.15ミリモル）のテトラヒドロフラン (23 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ 口ホルメート (1.13 ml, 8.15ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、目的物 546 mg (24.9%)を固体と してろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.67 (3Η, s), 4.89 (2H, s), 7.24 - 7.28 (5H, m).
3
[0128] (2) N-(l-メチル -1H-ベンゾイミダゾール- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ベンゾイミダゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（238 mg, 0.738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 m g, 0. 812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、目的物 14 5 mg (46.8%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.54 (3Η, s), 3.65 (4H, br s), 3.89 (4H, br s), 7.04 - 7.46 (
6
7H, m), 8.11 - 8.19 (2H, m), 11.99 (1H, s).
実施例 56
[0129] N-l ,3-ベンゾチアゾール -2-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1,3-ベンゾチアゾール -2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
2-ァミノべンゾチアゾール (1.00 g, 6.66ミリモル)，ピリジン (0.633 ml, 7.99ミリモル） のテトラヒドロフラン (22 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホルメート (1. 11 ml, 7.99ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、目的物 1.19 g (54.7%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.06 (2Η, s), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8
6
Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[0130] (2) N- 1,3-ベンゾチアゾール -2-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド 1,3-ベンゾチアゾール -2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (240 mg, 0.738ミ リモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド（ 2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 81.4 mg (26.1%)を固 体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.65 - 3.69 (4Η, m), 3.84 (4H, br s), 7.22 - 7.27 (2H, m), 7.3
3
4 - 7.44 (5H, m), 7.67 (1H, br s), 8.15 - 8.19 (2H, m).
実施例 57
[0131] N-(3-シァノフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -ピペラジン力 ノレボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- シァノフエ-ルイソシァネート (176 mg, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、溶 媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (YMC HPLCカラム A液 0.1 %トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 10 0%A液で溶出）により精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して 目的物 204 mg (64.4%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.72 (8Η, s), 6.65 (1H, br s), 7.34 - 7.45 (5H, m), 7.62 - 7.65
3
(1H, m), 7.75 (1H, br s), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 58
[0132] 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- (2,2,4,4-テトラフルォ口- 4H- 1,3- ベンゾジォキシン- 6-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 6- イソシアナト- 2,2,4,4-テトラフルォ口- 1,3-ベンゾジォキセン（303.4 mg, 1.22ミリモル） を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロ フランの混合溶媒力も再結晶して目的物 279 mg (69.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.67 - 3.70 (4Η, m), 3.75 - 3.79 (4H, m), 7.01 (1H
3 6
, d, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.45 (3H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.91 - 7.92 (1H, m), 8.1 6 - 8.19 (2H, m), 8.85 (1H, s).
実施例 59
[0133] N- 2-ナフチル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボ キサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2- ナフチルイソシァネート (206 mg, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して目的 物 176 mg (52.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.68 - 3.70 (4Η, m), 3.77 - 3.81 (4H, m), 7.31 - 7.
3 6
46 (5H, m), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.71 - 7.76 (3H, m), 8.03 (1H, br s), 8.16 - 8.19 ( 2H, m), 8.56 (1H, br s).
実施例 60
[0134] N-(2 , 6-ジクロロピリジン- 4-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1 , 2 ,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 2,6 -ジクロ口ピリジン- 4-イソシァネート (230 mg, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結 晶して目的物 287 mg (81.1%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.66 - 3.77 (8Η, m), 7.41 - 7.44 (3H, m), 7.57 (2H, s), 8.1
6
6 - 8.19 (2H, m), 9.10 (1H, br s).
実施例 61
[0135] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-キノリン- 3-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)キノリン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル）
3-ァミノキノリン (1.00 g, 6.94ミリモノレ)，ピリジン (1.68 ml, 20.8ミリモノレ）のテトラヒドロ フラン (23 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2—トリクロロェチルクロ口ホルメート (1.92 ml, 13.9ミ リモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 2.46 g (71.7%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.82 (4Η, s), 7.59 - 7.67 (2H, m), 7.76 - 7.83 (2H, m), 8.12 -
3
8.14 (1H, m), 8.83 - 8.84 (1H, m).
[0136] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-キノリン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
キノリン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (301.4 mg, 0.610ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.106 ml, 0.610ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 ml)の混 合液を 70°Cで 5時間攪拌し、 80°Cで 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣にクロ口ホルムを注ぎ、 目的物 110 mg (43.2%)を固体としてろ取した
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 - 3.74 (4Η, m), 3.78 - 3.84 (4H, m), 7.38 - 7.
3 6
57 (5H, m), 7.74 - 7.77 (1H, m), 7.97 - 8.00 (1H, m), 8.16 - 8.20 (2H, m), 8.54 - 8 .55 (lH,m), 8.74 (1H, br s), 8.91 - 8.92 (1H, m).
実施例 62
[0137] 3-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ-ル} ァミノ)安息香酸メチル
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温でメ チル -3-イソシアナトベンゾエート (216 mg, 1.22ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌し 、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶して 目的物 102 mg (29.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, br s), 7.37 - 7.46 (4H, m
3
), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.91 - 7.92 (1H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 63
[0138] 2-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ-ル} ァミノ)安息香酸メチル
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温でメチ ル- 2-イソシアナトベンゾエート(216 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶し て目的物 239 mg (69.5%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 - 3.76 (4Η, m), 3.80 - 3.86 (4H, m), 3.93 (3H, s), 6.98 -
3
7.03 (1H, m), 7.40 - 7.44 (3H, m), 7.50 - 7.56 (1H, m), 8.00 - 8.03 (1H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.52 - 8.56 (1H, m).
実施例 64
[0139] N- (3,4-ジメトキシフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3,4 -ジメトキシフエ-ルイソシァネート (0.182 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフランカも再結晶して目的物を固体 64. 6 mg (18.7%)として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 (8Η, br s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.34 (1H, br s), 6.7
3
5 - 6.82 (2H, m), 7.15 (1H, br s), 7.43 (3H, br s), 8.20 (2H, br s).
実施例 65
[0140] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- 3-チエ-ルビペラジン- 1-カルボ キサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3- チェ-ルイソシァネート (0.152 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を 減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (YMC HPLCカラム A液 0.1%トリ フルォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A 液で溶出）により精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的 物 50.0 mg (16.6%)を得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 (8Η, s), 6.55 (1H, br s), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.22 - 7.34
3
(1H, m), 7.40 - 7.45 (4H, m), 8.17 - 8.21 (2H, m).
実施例 66
[0141] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-(5-ピリジン- 3-ィル -1,3,4-ォキ サジァゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (5-ピリジン- 3-ィル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)カルノ ミン酸 2, 2,2-トリクロ 口ェチル
5-ピリジン- 3-ィル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィルァミン（1.00 g, 6.17ミリモル)，ピ リジン (1.47 ml, 18.5ミリモル）のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリク ロロェチルクロ口ホルメート (1.70 ml, 12.3ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。 反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.13 g (54. 5%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.03 (2Η, s), 7.39 (1H, br s), 7.61 - 7.67 (1H, m), 8.26 - 8
6
.30 (1H, m), 8.78 - 8.80 (1H, m), 9.09 (1H, br s).
[0142] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-(5-ピリジン- 3-ィル -1,3,4-ォ キサジァゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(5-ピリジン- 3-ィル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口 ェチル（249 mg, 0.738ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.728ミリモル） のジメチルスルホキシド (2.5ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、結晶をろ取し、これをへキサンとテト ラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して目的物 llOmg (34.2%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.67 (4Η, br s), 3.87 - 4.01 (4H, m), 7.42 - 7.50 (4H, m), 8.1
3
9 - 8.25 (3H, m), 8.79 - 8.82 (1H, m), 9.20 - 9.21 (1H, m).
実施例 67
[0143] N-(5-ェチル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (5-ェチル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル 5-ェチル -1,3,4-ォキサジァゾール- 2-ィルァミン (1.00 g, 8.84ミリモル)，ピリジン (2.1 0 ml, 26.5ミリモル）のテトラヒドロフラン (29 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチル クロ口ホルメート (2.45 ml, 17.7ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に 水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル)で精製し、 目的物 763 mg (29.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.38 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, s)
3
[0144] ( 2) N-(5-ェチル - 1 , 3 ,4-ォキサジァゾール -2-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2 ,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(5-ェチル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (2 13 mg, 0.738ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣にクロ口ホルムを注ぎ、 目的物 140 mg (49.1%)を固体としてろ取し た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.35 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.63 (4H, b
3
r s), 3.81 (2H, br s), 3.95 (2H, br s), 7.41 - 7.43 (3H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m). 実施例 68 [0145] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル] ピぺラジン- 1-カルボキサミド
3-トリフルォロメトキシ安息香酸 (206 mg, 1.00ミリモル)、トリエチルァミン (0.293 ml, 2.10ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1. 05ミリモル)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温ま で冷却し 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700ミ リモル)を加え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセ トニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により 精製し、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶して目的物 118 mg (37.6%)を 固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 (8Η, s), 6.69 (1H, br s), 6.98 - 7.00 (1H, m), 7.23 - 7.31
3
(3H, m), 7.41 - 7.46 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 69
[0146] N- [3- (ジフルォロメトキシ)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
3-ジフルォロメトキシ安息香酸 (188 mg, 1.00ミリモル)、トリエチルァミン (0.293 ml, 2 .10ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1.0 5ミリモル)を加え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温まで 冷却し 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700ミリ モル)を加え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製 し、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力 再結晶して目的物 112 mg (37.0%)を固体と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 3.71 (8Η, s), 6.47 (1H, br s), 6.82 - 6.84 (1H, m), 7.14 - 7.16 (2H, m), 7.26 - 7.31 (2H, m), 7.43 - 7.45 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 70
[0147] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[3-(l, 1,2,2-テトラフルォロェチ ル)フエニル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
3- (1,1,2,2-テトラフルォロエトキシ)安息香酸 (238 mg, 1.00ミリモル)、トリェチルアミ ン（0.293 ml, 2.10ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジ ド (0.226 ml, 1.05ミリモル)を加え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪 拌し、室温まで冷却し 1_(3_フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール _5_ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 70ミリモル)を加え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフル ォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で 溶出）により精製し、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶して目的物 105 mg (31.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 + DMSO-d) δ ； 3.67 - 3.68 (4Η, m), 3.73 - 3.75 (4H, m), 5.98 - 6.
3
34 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.42 - 7.43 (4H, m), 7.52 (1H, br s), 8.15 - 8.23 (2H, m), 8.72 (1H, br s).
実施例 71
[0148] N-lH-1, 2,3-ベンゾトリアゾール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1H- 1,2,3-ベンゾトリアゾール -5-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル）
5-ァミノべンゾトリアゾール (1.00 g, 7.45ミリモル)，ピリジン (0.71 ml, 8.95ミリモル）の テトラヒドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (1.24 ml, 8.95ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1) で精製し、 目的物 442 mg (19.1%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.87 (2Η, s), 5.23 (2H, s), 7.32 (1H, br s), 7.42 - 7.48 (1H, m ), 8.08 - 8.13 (1H, m), 8.49 - 8.50 (1H, m).
[0149] (2) N-lH-1, 2,3-ベンゾトリアゾール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール -5-ィルカルバミン酸二炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチ ル） (295 mg, 0.610ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン (300 mg, 1.22ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.212 ml, 1.22ミリモル）のジメ チルスルホキシド (2 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで結晶をろ取し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 112 mg (45.4%)を固体として得た。融点： 271— 272°C
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.66 - 3.70 (8Η, m), 7.44 - 7.51 (4H, m), 7.85 (1H, d, J =
6
9.0 Hz), 8.12 - 8.15 (3H, m), 8.98 (1H, s).
実施例 72
[0150] N-l ,3-ベンゾジォキソール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン（0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 3,4 -(メチレンジォキシ)フエ-ルイソシァネート (199 mg, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時 間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒か ら再結晶して目的物 239mg (71.9%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.67 (8Η, s), 5.93 (2H, s), 6.33 (1H, br s), 6.62 - 6.65 (1H, m
3
), 6.71 - 6.74 (1H, m), 7.00 - 7.02 (1H, m), 7.41 - 7.44 (3H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m).
実施例 73
[0151] N- (2,3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 6-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ト リエチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 6-ィ ソシアナト -1,4-ベンゾジォキサン（167 ml, 1.22ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し 、溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液 〜100%A液で溶出）により精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力ゝら再結晶 し目的物 161 mg (46.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.67 (8Η, s), 4.23 (4H, s), 6.30 (1H, br s), 6.77 - 6.82 (2H, m
3
), 6.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 - 7.44 (3H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 74
[0152] N- [3- (ジメチルァミノ)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
3-ジメチルァミノ安息香酸 (165 mg, 1.00ミリモル)、トリェチルァミン（0.293 ml, 2.10 ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1.05ミ リモル)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温まで冷 却し 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700ミリモ ル)を加え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製 し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 140 mg (42.1%)を 固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.95 (6Η, s), 3.68 (8H, s), 6.40 (1H, br s), 6.45 - 6.49 (1H, m
3
), 6.58 - 6.62 (1H, m), 6.90 (1H, br s), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.46 (3H, m ), 8.18 - 8.21 (2H, m).
実施例 75
[0153] N-1H-インドール- 3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
インドール- 3-カルボン酸（162 mg, 1.00ミリモル)、トリェチルァミン（0.293 ml, 2.10 ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1.05ミ リモル)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温まで冷 却し l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700ミリモ ル)を加え、室温で三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキ サンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 90 mg (27.3%)を固体として 得た。
'H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 - 3.73 (4Η, s), 3.78 - 3.81 (4H, m), 7.02 (1H,
3 6
t, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32 - 7.36 (1H, m), 7.41 - 7.45 (4H, m), 7 .67 (1H, s), 8.17 - 8.20 (3H, m).
実施例 76
[0154] N- (イソキノリン- 4-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1)イソキノリン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
3-ァミノイソキノリン (1.00 g, 6.94ミリモル)，ピリジン (0.660 ml, 8.32ミリモル）のテトラヒ ドロフラン (23 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (1.15 ml, 8.3 2ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣にへキサンを注ぎ、目的物 2.03 g (91.7%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.01 (2Η, s), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.8
6
Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, s), 9.15 (1H, s).
[0155] (2) N- (イソキノリン- 4-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
イソキノリン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (236 mg, 0.738ミリモル)， 1- ( 3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を高 速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル 溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製し、へ キサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 87.7 mg (28.5%)を固体と して得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.74-3.81 (8Η, br s), 7.38 (1H, br s), 7.43 - 7.48 (4H, m), 7.6
3
4 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.37 (1H, br s), 8.95 (1H, br s).
実施例 77
[0156] N- (5-クロ口- 1,3-ベンゾォキサゾール- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (5-クロ口- 1,3-ベンゾォキサゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル
2-ァミノ- 5-クロ口べンゾォキサゾール（1.00 g, 5.39ミリモル)，ピリジン (0.564 ml, 7.1 2ミリモル）のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロロホ ルメート (0.850 ml, 7.12ミリモル)を加え、室温で 2時間半攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 394 mg (19.3%)を固体として ろ取した。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 4.92 (2Η, s), 7.17 - 7.21 (1H, m), 7.37 (1H, d, J =
3 6
8.4 Hz), 7.55 (1H, br s).
[0157] (2) N- (5-クロ口- 1,3-ベンゾォキサゾール- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(5-クロ口- 1,3-ベンゾォキサゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (254 mg, 0.738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 m g, 0. 812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフル ォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で 溶出）により精製し、へキサンと酢酸ェチルカも再結晶し目的物 79.2 mg (24.3%)を固 体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 (4Η, br s), 3.84 (2H, br s), 4.03 (2H, br s), 7.15 - 7.31 (
3
3H, m), 7.41 - 7.47 (3H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m), 11.46 (1H, br s).
実施例 78
[0158] N-(l-メチル -1H-インドール- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-メチルインドール- 3-カルボン酸（175 mg, 1.00ミリモル)、トリェチルァミン（0.293 ml, 2.10ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml , 1.05ミリモル)を加え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温 まで冷却し 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700 ミリモル)を加え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァ セトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）によ り精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 52.4 mg (17. 9%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 - 3.74 (8Η, m), 3.76 (3H, s), 6.37 (
3
1H, br s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.20 - 7.31 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.40 - 7.48 (3H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m).
実施例 79
[0159] 酢酸 3-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ -ル }ァミノ)フエ-ル
3-ァセトキシ安息香酸 (180 mg, 1.00ミリモル)、トリェチルァミン（0.293 ml, 2.10ミリモ ル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフヱ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1.05ミリモル )を加え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温まで冷却し 1- (3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700ミリモル)を加 え、室温で二時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンと テトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 66 mg (22.3%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.29 (3Η, s), 3.68 (8H, s), 6.55 (1H, br s), 6.77 - 6.81 (1H, m
3
), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.26 - 7.32 (2H, m), 7.41 - 7.46 (3H, m), 8.17 - 8.22 (2H, m).
実施例 80
[0160] N- (5-モルホリン- 4-ィル- 1,3,4-ォキサジァゾール- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4- チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (5-モルホリン- 4-ィル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)カルノミン酸 2,2, 2-トリク ロロェチル
5-モルホリン- 4-ィル- 1,3,4-ォキサジァゾール- 2-ィルァミン (1.00 g, 5.88ミリモル)， ピリジン (0.570 ml, 7.05ミリモル）のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-ト リクロロェチルクロ口ホルメート (0.976 ml, 7.05ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌し た。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 269 mg (13.3%)を固体として得た
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.45 - 3.48 (4Η, m), 3.78 - 3.81 (4H, m), 4.82 (2H s).
3
[0161] (2) N- (5-モルホリン- 4-ィル- 1,3,4-ォキサジァゾール- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4 -チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(5-モルホリン- 4-ィル -1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ 口ェチル (269 mg, 0.777ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン (211 mg, 0. 854ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.149 ml, 0.854ミリモル） のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (YMC HPLCカラム A液 0 .1%トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶し て目的物 31 mg (9.0%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ； 3.13 (4H, br s), 3.75 - 4.08 (12H, m), 7.37 - 7.45 (3H, m), 8.
3
15 - 8.19 (2H, m), 10.76 (1H, s).
実施例 81
[0162] N-1H-インドール- 5-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
(1) 1H-インドール- 5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
5-ァミノインドール (1.00 g, 7.57ミリモル)，ピリジン (0.720 ml, 9.08ミリモル）のテトラヒ ドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (1.26 ml, 9.0 8ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァ セトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）によ り精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 334 mg (14. 3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 6.51 - 6.53 (1H, m), 6.84 (1H, br s), 7.15 - 7.36
3
(3H, m), 7.73 (1H, br s), 8.13 (1H, br s).
[0163] ( 2) N- 1 H-インドール- 5-ィル -4-(3-フエ-ル- 1 , 2 ,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
1H-インドール- 5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (227 mg, 0.738ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5ml)の 混合液を 70°Cで 3時間攪拌し 70°Cで 18時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 )で精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 71.3 mg (2 3.9%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 (4Η, br s), 3.75 (4H, br s), 6.35 (1H, br s), 7.
3 6
10 - 7.17 (2H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.40 - 7.43 (3H, m), 7.60 (1H, br s), 8.14 - 8.17 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 10.43 (1H, br s).
実施例 82
[0164] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 2-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロェチル
2-アミノビリジン (1.00 g, 10.6ミリモル)，ピリジン (1.01 ml, 12.7ミリモル）のテトラヒドロ フラン (35 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2—トリクロロェチルクロ口ホルメート (1.76 ml, 12.7ミ リモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.77 g (61.6%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.90 (2Η, s), 7.02 - 7.06 (1H, m), 7.72 - 7.79 (1H, m), 8.05 -
3
8.08 (1H, m), 8.54 - 8.57 (1H, m), 10.76 (1H, br s).
[0165] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 2-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
ピリジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (270 mg, 0.610ミリモル)， 1- (3- フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジィソプ 口ピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合 液を 70°Cで三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3： 7)で精製し、へキサンとテ トラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物を固体 124 mg (55.4%)として得た 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.69 - 3.72 (8Η, m), 6.96 - 7.00 (1H, m), 7.39 - 7.44 (4H, m)
3
, 7.64 - 7.70 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 - 8.21 (3H, m).
実施例 83
[0166] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 4-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロロェチル
4-アミノビリジン (1.00 g, 10.6ミリモル)，ピリジン (1.01 ml, 12.7ミリモル）のテトラヒドロ フラン (35 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2—トリクロロェチルクロ口ホルメート (1.76 ml, 12.7ミ リモル)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.05 g (36.6%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 7.38 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, br s), 8.51 - 8.53
3
(2H, m).
[0167] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 4-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (271 mg, 0.610ミリモル)， 1- (3- フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.610ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 80°Cで三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンと テトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 98.3 mg (44.1%)を固体として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 6.70 (1H, br s), 7.34 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.41 -
3
7.43 (3H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
実施例 84
[0168] N-l-ベンゾチェン- 3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
1-ベンゾチォフェン- 3-カルボン酸（178 mg, 1.00ミリモル)、トリエチルァミン (0.293 ml, 2.10ミリモル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフエ-ルホスホリルアジド (0.226 ml , 1.05ミリモル)をカ卩え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温 まで冷却し 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 700 ミリモル)を加え、室温で三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセ トニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により 精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 99.8 mg (33.8 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 - 3.77 (8Η, m), 6.73 (1H, br s), 7.37 - 7.45 (5H, m), 7.5
3
3 - 7.57 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.83 - 7.86 (1H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m).
実施例 85
[0169] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-力 ルボキサミド塩酸塩
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-力 ルボキサミド（1.37 g, 3.73ミリモル)のテトラヒドロフラン (500 ml)溶液に室温で 4 N塩化 水素 I酢酸ェチル溶液 (100 ml)加え、室温で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をジェチルエーテルとメタノールから再結晶して目的物 1.38 g (92.1%)を固体と して得た。融点： 204 - 205°C
1H-NMR (CDC1 +DMSO- d ) δ ； 3.41 (1Η, br s), 3.68 - 3.71 (4H, m), 3.82 - 3.86 (4
3 6
H, m), 7.40 - 7.44 (3H, m), 7.85 - 7.90 (1H, m), 8.11 - 8.16 (2H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.69 - 8.73 (1H, m), 9.29 - 9.30 (1H, m), 10.06 (1H, s).
実施例 86
[0170] N-1H-インダゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1) 1H-インダゾール- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチル）
3-ァミノインダゾール（1.00 g, 7.51ミリモル)，ピリジン (1.82 ml, 22.5ミリモル）のテトラ ヒドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (2.08 ml, 1 5.0ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 2.16 g (59.5%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.91 (2Η, s), 5.14 (2H, s), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.56 - 7.61 (1
3
H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.45 (1H, br s).
[0171] (2) N-1H-インダゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
1H-インダゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (295 mg, 0.61ミリ モル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1.22ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.106 ml, 0.610ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 80°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100%酢酸ェチルのち酢酸ェチル：メタノール = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 30.2 mg (12.2%) を固体として得た。
JH-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 3.72 (4Η, br s), 3.82 (4H, br s), 7.06 (1H, t, J = 6.
3 6
6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.38 - 7.49 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 - 8.19 (2H, m), 8.75 (1H, br s), 11.76 (1H, br s).
実施例 87
[0172] N-[3- (ヒドロキシメチル)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
窒素気流下、 3-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィ ル]カルボ-ル}ァミノ)安息香酸メチル (300 mg, 0.710ミリモル)のテトラヒドロフラン (7.0 ml)溶液に、氷冷下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド (1.5 Mトルエン溶液） (4.7 ml, 7. 10ミリモル)を加え室温で二時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して 目的物 42 mg (15.0%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 3.66 - 3.74 (8Η, m), 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.95
3 6
(1H, t, J = 6.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.46 (3H, m), 7.46 (1H, s), 8.14 - 8.17 (2H, m), 8.58 (1H, br s). 実施例 88
[0173] N-イソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1)イソォキサゾール -3-ィルカルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル
3-ァミノイソォキサゾール (0.878 ml, 11.9ミリモル)，ピリジン (1.13 ml, 14.3ミリモル） のテトラヒドロフラン (30 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホルメート (1. 97 ml, 14.3ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1 )で精製し、 目的物 2.91 g (94.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.85 (2Η, s), 6.91 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1
3
H, br s).
[0174] (2) N-イソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
イソォキサゾール -3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (192 mg, 0.738ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル) ,ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml )の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、へキサ ンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 49.5 mg (18.8%)を固体として 得た。
1H NMR (CDC1 ) δ ； 3.72 - 3.83 (8Η, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.43 - 7.45 (3H
3
, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.05 (1H, br s).
実施例 89
[0175] N-(3-ヒドロキシフエ-ル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン -1-カルボキサミド
酢酸 3-({ [4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ -ル }ァミノ)フエ-ル（635 mg, 1.50ミリモル)のメタノール/テトラヒドロフラン（2 : 1) (60 ml)溶液に 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.5 ml)を加え 70°Cで三時間攪拌した。反応液 に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力も再結 晶して目的物 360 mg (62.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.66 - 3.71 (8Η, m), 6.37 - 6.40 (1H, m), 6.86 - 6.
3 6
89 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.42 - 7.44 (3H, m), 8.13 - 8.16 (2H, m), 8.50 (1H, s), 9.04 (1H, s).
実施例 90
[0176] N- (2-メトキシピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
2-メトキシニコチン酸（153 mg, 1.00ミリモル)、トリエチルァミン (0.293 ml, 2.10ミリモ ル)のトルエン (10 ml)溶液に室温でジフヱ-ルホスホリルアジド (0.226 ml, 1.05ミリモル )を加え、室温で 30分攪拌した後 90°Cに昇温して 1時間半攪拌し、室温まで冷却し 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (172 mg, 0. 70ミリモル)を加え 、室温で三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラ ヒドロフランの混合溶媒力も再結晶して目的物 60.2 mg (21.7%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 4.04 (3H, s), 6.88 - 6.93 (1H, m), 7.03 (1H, br s
3
), 7.42 - 7.46 (3H, m), 7.80 - 7.82 (1H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m).
実施例 91
[0177] N- 1,3-ベンゾチアゾール -6-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1,3-ベンゾチアゾール -6-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
6-ァミノ- 1,3-ベンゾチアゾール（1.00 g, 6.66ミリモル)，ピリジン (0.633 ml, 7.99ミリモ ル）のテトラヒドロフラン (22 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロロホルメー ト (1.11 ml, 7.99ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.45 g (66.7%)を固体としてろ取した。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.87 (2Η, s), 7.11 (1H, br s), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8
3
.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.34 (1H, br s), 8.93 (1H, s).
[0178] (2) N- 1,3-ベンゾチアゾール -6-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1,3-ベンゾチアゾール -6-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (240 mg, 0.738ミ リモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド（ 2.5 ml)の混合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力 再結晶して目的物 63.2 mg (20.3%)を固体とし て得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (8Η, s), 6.34 (1H, br s), 7.25 - 7.29 (1H, m), 7.42 - 7.45
3
(3H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.27 - 8.28 (1H, m), 8.89 ( 1H, s).
[0179] 実施例 25〜91で得られた化合物の構造式を表 3に示す。
[表 3]
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
実施例 92
N-ピリジン- 3-ィル -4-(3-ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
(1) 1-(3-ピリジン- 2-ィル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン
2-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン (3.96 g, 20.0ミリモル)、 1-tert- ブトキシカルボ-ル-ピペラジン (3.73 g, 20.0ミリモル)のジメチルホルムアミド (40 ml)溶 液にトリェチルァミン (11.2 ml, 80.0ミリモル)を加え室温で一時間攪拌した。反応液に 水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 4-(3-ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル )ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 6.35 g(91.2%)を固体として得た。
4-(3-ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル (6.35 g, 17.0ミリモル)をテトラヒドロフラン (100 ml)に溶解させ、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (50 ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液にへキサン (250 ml)を 注ぎ、固体をろ取した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、室温で 2時 間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチル:テトラヒドロフラン（1 : 1)混合液で抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣にへキサンを加え、 目的物 2.79 g (67.0%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 - 3.04 (4Η, m), 3.58 - 3.64 (4H, m), 7.29 - 7.36 (1H, m)
3
, 7.74 - 7.83 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.73 - 8.76 (1H, m).
[0181] (2) N-ピリジン- 3-ィル -4-(3-ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (297 mg, 1.10ミリモル)， 1- (3-ピ リジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（300 mg, 1.21ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.211 ml, 1.21ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1のち酢酸ェチル：メタノ ール = 9： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒力 再結晶して目的 物 156 mg (38.5%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.64 - 3.77 (8Η, m), 7.20 - 7.25 (1H, m), 7.33 - 7.38 (1H, m)
3
, 7.79 - 7.85 (1H, m), 7.95 - 7.99 (2H, m), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.49 - 8.50 (1H, m ), 8.69 - 8.71 (1H, m).
実施例 93
[0182] 4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1) 1-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン
5-クロ口- 3- (3-フリル)- 1,2,4-チアジアゾール（2.98 g, 16.0ミリモル)、 1- (tert-ブトキ シカルボニル） -ピペラジン (2.97 g, 16.0ミリモル)のジメチルホルムアミド (30 ml)溶液 にトリエチルァミン (8.9 ml, 63.9ミリモル)をカ卩ぇ室温で一時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =9： 1)で精製し 4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル 3.30 g (61.4%)を固体として得た。
4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル (3.30 g, 9.81ミリモル)を酢酸ェチル (50 ml)に溶解させ、 4 N塩化水素 酢酸ェチル 溶液 (25 ml)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。反応液にへキサン (120 ml)を注ぎ、固 体をろ取した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、室温で二時間攪拌 した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチル:テトラヒドロフラン（1 : 1)混合液で抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣にへキサンを加え、 目的物 1.30 g (56.0%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 - 3.01 (4Η, m), 3.52 - 3.56 (4H, m), 6.90 (1H, br s), 7.4
3
2 (1H, br s), 8.01 (1H, br s).
[0183] (2) 4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (311 mg, 1.15ミリモル)， 1- [3- (3 -フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（300 mg, 1.27ミリモル)，ジィソプ 口ピルェチルァミン (0.221 ml, 1.27ミリモル）のジメチルスルホキシド (3.8 ml)の混合液 を 80°Cで一時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランの 混合溶媒から再結晶して目的物 117 mg (28.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.63 - 3.66 (4Η, m), 3.74 - 3.78 (4H, m), 6.91 - 6.
3 6
92 (1H, m), 7.21 - 7.25 (1H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.99 - 8.04 (2H, m), 8.24 - 8 .26 (1H, m), 8.44 (1H, br s), 8.62 (1H, br s).
実施例 94
[0184] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド (1) 1- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン
2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール（1.54 mg, 7.87ミリモル)， 1- (tert-ブトキシカル ボ-ル)-ピぺラジン (4.40 g, 23.6ミリモノレ)，炭酸カリウム (1.09 g, 7.87ミリモル)のジメチ ルホルムアミド (26 ml)溶液を 120°Cで二時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9： 1 )で精製し 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル 691 mg (25.4%)を固体として得た。
4- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (691 mg, 2.00ミリモル)を酢酸ェチル (50 ml)〖こ溶解させ、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (1 1 ml)をカ卩え、室温で一時間半攪拌した。反応液にジェチルエーテル (20 ml)を注ぎ、 固体をろ取した。これを 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (7 ml)に溶解させ、反応液に水を 注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 396 mg (80.8%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ;2.99 - 3.03 (4Η, m), 3.51 - 3.54 (4H, m), 6.76 (1H, s), 7.25 -
3
7.28 (1H, m), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 - 7.84 (2H, m).
(2) 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボ キサミド
ピリジン- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (359 mg, 0.810ミリモル)， 1 -(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（396 mg, 1.62ミリモル)，ジイソプロ ピルェチルァミン (0.281 ml, 1.62ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.7 ml)の混合液 を 70°Cで三時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（100%酢酸ェチル）で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン の混合溶媒から再結晶して目的物 82.0 mg (27.8%)を固体として得た。融点： 74— 75 °C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.63 - 3.73 (8Η, m), 6.65 (1H, br s), 6.83 (1H, s), 7.24 - 7.41
3
(4H, m), 7.82 - 7.85 (2H, m), 7.97 - 8.01 (1H, m), 8.29 - 8.31 (1H, m), 8.46 - 8.4 7 (1H, m).
[0186] 実施例 92〜94で得られた化合物の構造式を表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000109_0001
実施例 95
[0187] 4-[(1, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸べンジノレ
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド トリフルォロ 酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル)，トリエチルァミン (0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（4 ml)溶液に氷冷下、ベンジルクロ口ホルメート（0.120 ml, 0.833 ミリモル) を加え、室温で 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。これをへキ サンと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶して、 目的物 152 mg (72.0%)を得た。融点： 137- 138°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.66 (8Η, br s), 5.18 (2H, s), 7.27 - 7.40 (6H, m), 7.46 (1H, d
3
, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.58 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.72 (1H, s). 実施例 96
[0188] 4-[(l, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 3-フルォ口べンジル
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、クロロギ酸 3-フルォ口べンジル (157 mg, 0.833ミリモル）を 氷冷下、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶 媒カも再結晶し、 目的物 132 mg (59.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 (8Η, br s), 5.16 (2H, s), 6.99 - 7.15 (3H, m), 7.25 - 7.37
3
(2H, m), 7.45 - 7.57 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (1H, s).
実施例 97
[0189] 4-[(l, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸イソプロピル
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、クロロギ酸 イソプロピル (0.102 ml, 0.833ミリモル）を氷冷下 、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から 再結晶し、 目的物 90.0 mg (48.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.28 (6Η, d, J = 6.3 Hz), 3.62 - 3.67 (8H, m), 4.92 - 5.01 (1H
3
, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.57 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.59 (1H, s).
実施例 98
[0190] 4-[(l, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸イソブチル
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、クロロギ酸 イソブチル（0.108 ml, 0.833ミリモル）を氷冷下、 加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から 再結晶し、 目的物 95.0 mg (49.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 0.96 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 1.93 - 2.02 (1H, m), 3.65 - 3.66 (8H
3
, m), 3.92 (2Η, d, J = 6.6 Hz), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 - 7.59 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.61 (1H, s).
実施例 99
[0191] 4-[(l, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸シクロペンチル
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、クロロギ酸 シクロペンチル (124 mg, 0.833ミリモル）を氷冷 下、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒か ら再結晶し、 目的物 135 mg (67.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.59 - 1.90 (8Η, m), 3.60 - 3.65 (8H, m), 5.14 - 5.18 (1H, m)
3
, 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.47 - 7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (1H, s). 実施例 100
[0192] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-ベンゾィルビペラジン- 1-カルボキサミド
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル)，トリエチルァミン (0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、ベンゾイルクロリド (0.0970 ml, 0.833ミリモル）を氷冷下、加え 、室温で 3時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結 晶し、 目的物 134 mg (69.0%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.60 - 3.95 (8Η, m), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.43 - 7.48 (6H, m)
3
, 7.53 - 7.59 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.92 (1H, s). 実施例 101
[0193] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4- (ピリジン- 2-ィルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、ピコリノイルクロリド 塩酸塩（148 mg, 0.833ミリモル）を氷冷 下、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒か ら再結晶し、 目的物 53.0 mg (27.2%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.73 (2Η, br s), 3.82 (4H, br s), 3.95 (2H, br s), 7.26 - 7.55 (
3
4H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 - 7.87 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.6 1 - 8.63 (2H, m).
実施例 102
[0194] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-カルボキサミ ド、
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、 2-フロイルクロリド (0.0821 ml, 0.833ミリモル）を氷冷下、加え 、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結 晶し、 目的物 100 mg (52.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.17 - 2.22 (4Η, m), 2.35 - 2.38 (4H, m), 4.92 - 4.95 (1H, m)
3
, 5.49 - 5.51 (1H, m), 5.68 - 5.75 (1H, m), 5.86 - 6.01 (3H, m), 6.47 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7.32 (1H, s).
実施例 103
[0195] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ルプロパノィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル)，トリエチルァミン (0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、 3-フエ-ルプロピオ-ルクロリド (0.124 ml, 0.833ミリモル）を 氷冷下、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶 媒カも再結晶し、 目的物 142 mg (67.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.69 (2Η, t, J = 8.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.50 (4H, br
3
s), 3.63 - 3.66 (2H, m), 3.76 - 3.78 (2H,m), 7.20 - 7.33 (6H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 - 7.59 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, s).
実施例 104
[0196] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4- (シクロへキシルカルボ-ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、シクロへキサンカルボ-ルクロリド（0.111 ml, 0.833ミリモル） を氷冷下、加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合 溶媒から再結晶し、 目的物 160 mg (80.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.24 - 1.83 (10H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 3.69 - 3.76 (8H, m
3
), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.59 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 105
[0197] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- Ν'-ベンジルピペラジン- 1 ,4-ジカルボキサ ミド、
N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢 酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） ,トリェチルァミン（0.309 ml, 2.22ミリモル）のテトラヒド 口フラン（4 ml)溶液に、ベンジルイソシァネート (0.103 ml, 0.833ミリモル）を氷冷下、 加え、室温で 1時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶 媒カも再結晶し、 目的物 157 mg (74.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.41 - 3.53 (8Η, m), 4.23 - 4.28 (3H, m), 7.11 - 7.33 (6H, m)
3
, 7.59 - 7.62 (2H, m), 8.13 (IH, d, J = 8.2 Hz), 9.91 (IH, s).
実施例 95〜 105で得られた化合物の構造式を表 5に示す。
[表 5]
Figure imgf000114_0002
実施例 106
N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド塩酸塩
[化 23]
Figure imgf000114_0001
N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド（2.00 g, 4.92ミリモル）のテトラヒドロフラン（500 ml) 溶液に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (100 ml)を加え、室温で 5時間攪拌し、濃 縮した。残渣にジェチルエーテルをカ卩え、 目的物を固体としてろ取した。 2.00 g (91.7 %)
元素分析 計算値 (C H N O SCI): C, 54.23; H, 4.32; N, 18.97; CI, 8.00.
20 19 6 2
実測値: C, 54.35; H, 4.48; N, 18.69; CI, 7.99.
実施例 107
[0200] [1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバミン酸 tert-ブチル (1) { 1- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }力ルバミン酸 tert-ブチル塩酸塩
4-(N-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン（5.00 g, 25.0ミリモル)， 1H-ピラゾ ール- 1-カルボキシミドアミド（3.66 g, 25.0ミリモル)，ァセトニトリル (30 ml)溶液にトリ ェチルァミン（3.48 ml, 25.0ミリモル）を加え、 60でで 12時間攪拌した。反応液を室 温まで冷却した後、結晶をろ取し、ァセトニトリル、ジェチルエーテルで洗浄し、 目的 物 6.31 g (90.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.27 - 1.38 (11H, m), 1.75 - 1.78 (2H, m), 3.03 - 3.10 (2
6
H, m), 3.51 (1H, br s), 3.75 - 3.79 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.50 (4H, br s ).
[0201] (2) [l-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバミン酸 tert -ブチル
{ 1- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺリジン- 4-ィル }カルノ ミン酸 tert-ブチル塩酸塩 (1.50 g, 5.38ミリモル)，パークロロメチルメルカプタン（0.578 ml, 5.38ミリモル）のジクロ口メタ ン（20 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウム（0.861 g, 21.5ミリモル）の水（2.5 ml) 溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離 し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的 物 590 mg (34.3%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.35 - 1.45 (11H, m), 2.00 - 2.04 (2H, m), 3.06 - 3.16 (2H, m
3
), 3.66 (1H, br s), 4.27 - 4.31 (2H, m), 4.45 (1H, br s).
[0202] (3) [1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1- ィル } -1 , 2 ,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]カルノミン酸 tert-ブチル
[1-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]カルノミン酸 tert- ブチル (442 mg, 1.39ミリモル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1- カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（500 mg, 1.39ミリモル）のジメチルホルムアミド（5 ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（0.969 ml, 6.95ミリモル）を加え、室温で 30分間 攪拌した。反応液を水に注ぎ、固体をろ取した。これを酢酸ェチル、テトラヒドロフラン から再結晶し、目的物 335 mg (45.6%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.30 - 1.38 (11H, m), 1.71 - 1.75 (2H, m), 2.87 - 2.95 (2
6
H, m), 3.49 (5H, br s), 3.66 (4H, br s), 4.11 - 4.15 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz ), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.05 (1H, s). 実施例 108
[0203] 4-[3-(4-アミノビペリジン- 1-ィル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N- 1,2-ベンゾィ ソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2塩酸塩
[1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバミン酸 tert-ブチル (20 0 mg, 0.378ミリモル),テトラヒドロフラン（10 ml),メタノール (10 ml)溶液に、 4 N塩化 水素 酢酸ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をメタノール、ジェチルエーテル力 再結晶し、 目的物 181mg (95.5%)を固体 として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 1.45— 1.55 (2Η, m), 1.91 - 1.95 (2H, m), 2.88 - 2.97 (2H,
6
m), 3.20 (1H, br s), 3.51 (4H, br s), 3.68 (4H, br s), 4.14 (1H, br s), 4.21 - 4.25 (2 H, m), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.57 - 7.65 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (3H, br s), 10.08 (1H, s).
実施例 109
[0204] N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピロリジン- 1-ィル -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1)ピロリジン- 1-カルボキシミドアミド塩酸塩
ピロリジン（5.00 g, 70.3ミリモル)， 1H-ピラゾール- 1-カルボキシミドアミド（10.3 g, 70 .3ミリモル)，ァセトニトリル (30 ml)溶液にトリェチルァミン（9.79 ml, 70.3ミリモル）をカロ え、 60でで 12時間攪拌した。室温に冷却した後、固体をろ取し、ァセトニトリル、ジ ェチルエーテルで洗浄し、 目的物 7.36 g (70.1%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ 1.87— 1.92 (4Η, m), 3.29 - 3.34 (4H, m), 7.30 (4H, br s).
6
[0205] (2) 5-クロ口- 3-ピロリジン- 1-ィル -1,2,4-チアジアゾール
ピロリジン- 1-カルボキシミドアミド塩酸塩 (1.50 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメチルメ ルカブタン（1.08 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (20 ml)溶液に、氷冷下、水酸化 ナトリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的物 590 mg (31.0%)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.96— 2.01 (4Η, m), 3.55 - 3.60 (4H, m).
3
[0206] (3) N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピロリジン- 1-ィル -1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
5-クロ口- 3-ピロリジン- 1-ィル- 1,2,4-チアジアゾール（158 mg, 0.833ミリモル)， N- 1, 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（ 300 mg, 0.833ミリモル） Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（3 ml)溶液に、室温でトリェチルァ ミン（0.581 ml, 4.17ミリモル）を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル= 1： 1)で精製し、 目的物を固体として得た。これをへキサン、酢酸ェチルから再結 晶し、 目的物 28.5 mg (8.58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.94— 1.98 (4Η, m), 3.52 - 3.64 (8H, m), 3.80 - 3.84 (4H,
6
m), 7.26 - 7.35 (1H, m), 7.46 - 7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.22 (1H, s) 実施例 110
[0207] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル) -1,2, 4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシミドアミド塩酸塩
4-ヒドロキシピペリジン（5.00 g, 49.4ミリモル)， 1H-ピラゾール- 1-カルボキシミドアミ ド（7.25 g, 49.4ミリモル)，ァセトニトリル (30 ml)溶液にトリエチルァミン (6.89 ml, 49.4 ミリモル）を加え、 60でで 12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物 として定量的に得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.29 - 1.45 (2Η, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 3.12 - 3.26 (2H, m)
3
, 3.37 (1H, br s), 3.58 - 3.74 (2H, m), 4.90 (1H, br s), 7.56 (4H, br s).
[0208] (2) l-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-オール
4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシミドアミド塩酸塩 (1.80 g, 10.0ミリモル)，パーク ロロメチルメルカプタン（2.15 ml, 20.0ミリモル）のジクロロメタン (50 ml)溶液に、氷冷 下、水酸ィ匕ナトリウム（3.20 g, 80.0ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を 氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 350 mg (12.7%)を固体とし て得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.53 - 1.65 (3Η, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 3.27 - 3.36 (2H, m)
3
, 3.88 - 3.96 (1H, m), 4.08 - 4.16 (2H, m).
[0209] (3) N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル) - 1 , 2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1- (5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-オール (153 mg, 0.555ミリ モル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミドトリフル ォロ酢酸塩 (200 mg, 0.555ミリモル） Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（2 ml)溶液に、室温 でトリエチルァミン（0.387 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液 を水に注ぎ、固体をろ取し、水で洗浄した。これをテトラヒドロフランと酢酸ェチルの混 合溶媒から再結晶し、 目的物 79.0 mg (33.2%)を固体として得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) δ ; 1.32— 1.35 (2H, m), 1.73 (2H, br s), 3.08 - 3.12 (2H, m),
6
3.49 (4H, br s), 3.66 (5H, br s), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.57 - 7.62 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.05 (1H, s).
実施例 111
[0210] 1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル
(1) 1- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル塩酸塩
イソ-ペコチン酸 ェチル (5.00 g, 31.8ミリモル)， 1H-ピラゾール- 1-カルボキシミド アミド（4.66 g, 31.8ミリモノレ)，ァセトニトリノレ (30 ml)溶液にトリエチノレアミン (4.43 ml, 31.8ミリモル）を加え、 60でで 12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、 目的物を油 状物として定量的に得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.23 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 1.66 - 1.78 (2H, m), 1.95 - 1.99 (2H
3
, m), 2.52 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.22 (2H, m), 3.93 - 3.98 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.33 (4H, br s).
[0211] (2) l-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル
1- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル塩酸塩 (1.50 g, 6.36ミリモル ),パークロロメチルメルカプタン（1.37 ml, 12.7ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液 に、氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（2.04 g, 50.9ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、 反応液を氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的物 1.10g (62.9%)を 油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.27 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.73 - 2.03 (4H, m), 2.46 - 2.57 (1H
3
, m), 3.04 - 3.18 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.24 - 4.33 (2H, m).
[0212] (3) 1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1- ィル } -1 , 2 ,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル
1-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]力ルバミン酸 tert-ブ チル (153 mg, 0.555ミリモル)， N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1- カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（200 mg, 0.555ミリモル） Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（0.387 ml, 2.78ミリモル）を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し、 目的物 30.0 mg (11.2%)を 固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.19 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.82— 1.86 (
6
2H, m), 2.49 - 2.56 (1H, m), 2.92 - 2.56 (2H, m), 3.49 (4H, br s), 3.65 - 3.68 (4H, m), 4.01 - 4.14 (4H, m), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.05 (1H, s).
実施例 112
[0213] 1-(5-{4-[(1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル } -1 , 2 ,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸
1-(5-{4-[(1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1 , 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル（60.0 mg, 0.124 ミリモノレ)， 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.992 ml, 0.992ミリモル)，テトラヒドロフラン（3 ml),エタノール (3 ml)混合液を 80でで 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残 渣に 1 N水酸化ナトリウム水溶液をカ卩え、 pH=3とし、固体 17.0 mg (30.0%)をろ取し、 水で洗浄し、 目的物を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.48 - 1.56 (2Η, m), 1.81 - 1.
6
85 (2H, m), 2.42 (1H, br s), 2.90 - 2.97 (2H, m), 3.50 (4H, br s), 3.65 - 3.68 (4H, m), 4.09 - 4.13 (2H, m), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.05 (1H, s), 12.20 (1H, br s).
実施例 113
[0214] 4-{3-[4- (ァミノカルボ-ル)ピぺリジン- 1-ィル] -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル }-N- 1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド
1-(5-{4-[(1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1 , 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（70.0 mg, 0.153ミリモル ), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（23.4 mg, 0.153ミリモル)， 1- (3-ジメチルァミノプロピ ル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩（44.1 mg, 0.230ミリモル)の Ν,Ν-ジメチルホルム アミド (2 ml)溶液を室温で 1時間攪拌した。氷冷下、 25%アンモニア水 (33.8 mg, 0.4 97ミリモル）を加え、室温で 0.5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、固体をろ取し、これ をテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 52.3 m g (74.9%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.43 - 1.54 (2Η, m), 1.69 - 1.72 (2H, m), 2.23 - 2.30 (1H,
6
m), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.50 (4H, br s), 3.67 (4H, br s), 4.18 - 4.23 (2H, m), 6.77 (1H, br s), 7.27 - 7.33 (2H, m), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.0 5 (1H, s).
実施例 114
[0215] [2-({[1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィル } -1 , 2 ,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]カルボ-ル }ァミノ)ェチル ]力ルバミン酸 tert-ブチル
1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィ ル}-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸（100 mg, 0.219ミリモル) , 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（29.6 mg, 0.219ミリモル)， 1- (3-ジメチルァミノプロピ ル)- 3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (84.0 mg, 0.438ミリモル)， N- (2-アミノエチル)力 ルバミン酸 tert-ブチル（35.0 mg, 0.219ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml) 溶液を室温で 12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、固体をろ取し、これをテトラヒド 口フラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 111 mg (84.7%) を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 1.37 (9Η, s), 1.44 - 1.55 (2H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 2.2
6
7 (1H, br s), 2.81 - 3.06 (6H, m), 3.50 (4H, br s), 3.67 (4H, br s), 4.19 - 4.23 (2H, m), 6.78 (1H, br s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.56 - 7.65 (2H, m), 7.79 (1H, br s), 7.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 10.07 (1H, br s).
実施例 115
[0216] 4-[3-(4-{[(2-アミノエチル)ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン- 1-ィル) -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル] -N-1 ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2 塩酸塩
[2-({[1-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-ィル } -1 , 2 ,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]カルボ-ル }ァミノ)ェチル ]力ルバミン酸 tert-ブチル (70.0 mg, 0.117ミリモル)， 2 N塩化水素 メタノール溶液（ 10 ml)のテトラヒドロフラン（10 ml) 溶液を室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をメタノールとジェチルエーテルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 61.0 mg (91.0%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 1.46— 1.57 (2Η, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.32 (1H, br s),
6
2.73 - 2.90 (4H, m), 3.26 - 3.32 (3H, m), 3.50 (4H, br s), 3.61 (4H, br s), 4.20 - 4. 25 (2H, m), 7.28 - 7.34 (1H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (3H, br s), 8.11 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.08 (1H, s).
実施例 116
[0217] { 2-[4-(5- { 4-[(l , 2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1 -ィル }-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-ォキソェチル }力ルバミ ン酸 tert-ブチノレ
N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-(3-ピぺラジン- 1-ィル -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド (100 mg, 0.241ミリモル)， 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール (32.5 mg, 0.241ミリモル)， 1- (3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチルカル ボジイミド塩酸塩 (92.5 mg, 0.482ミリモル)， N- (tert-ブトキシカルボ-ル)グリシン（42. 3 mg, 0.241ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2 ml)溶液を室温で 12時間攪拌 した。反応液を水に注ぎ、固体をろ取し、これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキ サンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 102 mg (73.9%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.38 (9Η, s), 3.50 (12H, br s), 3.68 (4H, br s), 3.81 (2H, d
6
, J = 6.0 Hz), 6.76 (1H, br s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.52 - 7.62 (2H, m), 7.84 (1H, d , J = 7.8 Hz), 10.09 (1H, br s).
実施例 117
[0218] N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -4-[3-(4-グリシルビペラジン- 1-ィル) -1,2,4 -チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド 2塩酸塩 {2-[4-(5-{4-[(1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1 -ィル }-1, 2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-ォキソェチル }力ルバミ ン酸 tert-ブチル (70.0 mg, 0.122ミリモル)， 2 N塩化水素 メタノール溶液（5 ml)の テトラヒドロフラン（5 ml) 溶液を室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をメタノールとジェチルエーテルの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 60.0 mg (90.4% )を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.46 - 3.56 (13H, m), 3.69 (4H, br s), 3.90 (2H, d, J = 5.7
6
Hz), 7.29 - 7.34 (1H, m), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (3H, b r s), 10.09 (1H, s).
実施例 107〜 117で得られたィ匕合物の構造式を表 6に示す。
[表 6]
Figure imgf000123_0001
実施例 118
N- (3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
3-メチル -5-ァミノイソォキサゾール (1.00 g, 10.2ミリモル)，ピリジン (0.97 ml, 12.2ミリ モル）のテトラヒドロフラン (34 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.69 ml, 12.2ミリモル)をカ卩え、室温で 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 7： 3)で精製し、 目的物 718 mg (26%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.28 (3Η, s), 4.86 (2H, s), 6.04 (1H, s), 8.33 (1H, br s).
3
[0221] (2) N- (3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル（302 mg, 1. 11ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1.33 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.212 ml, 1.33ミリモル）のジメチルスルホキシ ド (3.7 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 167 mg (40.6%)を固体として得た。 JH NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 2.22 (3Η, s), 3.64 - 3.78 (8H, m), 5.98 (1H, s), 7.4
3 6
0 - 7.44 (3H, m), 8.13 - 8.19 (2H, m), 10.29 (1H, br s).
実施例 119
[0222] N-ピリジン- 4-ィル -4-(3-ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (198 mg, 0.735ミリモル)， 1- (3- ピリジン- 2-ィル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（200 mg, 0.809ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン (0.139 ml, 0.809ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml) の混合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチル：テトラヒドロフラ ン（1 : 1)混合液で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタ ノール = 9 : 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 62.1 mg ( 23.0%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ ； 3.59 - 3.62 (4Η, m), 3.70 - 3.73 (4H, m), 7.33 - 7.39 (3H, m)
3
, 7.78 - 7.84 (1Η, m), 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 - 8.37 (3H, m), 8.67 - 8.68 (1 H, m).
実施例 120
[0223] 4-[3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 4-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (207 mg, 0.770ミリモル)， 1- [3- ( 3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（200 mg, 0.846ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン (0.134 ml, 0.846ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 84.5 mg (30.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.61 - 3.65 (4Η, m), 3.72 - 3.76 (4H, m), 6.87 - 6.88 (1H, m)
3
, 7.47 - 7.50 (3H, m), 8.02 - 8.03 (1H, m), 8.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.95 (1H, br s) 実施例 121
[0224] N- (1 , 1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル) -4- (3 -フエ-ル- 1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1,1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
1-ベンゾチォフェン- 6-ァミン 1,1-ジォキシド (1.00 g, 5.52ミリモル)，ピリジン (0.525 ml, 6.62ミリモル）のテトラヒドロフラン (18 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチル クロ口ホルメート (0.916 ml, 6.62ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。反応液 に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.71 g (87.1%)を 固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.85 (2Η, s), 6.67 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.
3
31 - 7.34 (2H, m), 7.62 - 7.66 (1H, m), 7.87 - 7.88 (1H, m). [0225] (2) N- (1,1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1,1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル)カルノ ミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（263 mg, 0.738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 m g, 0.811ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.811ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 106 mg (31.7%)を固 体として得た。
JH NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 - 3.78 (8Η, m), 6.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.24
3 6
(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.43 (3H, m), 7.79 - 7.82 (1H, br s), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.97 (1H, br s).
実施例 122
[0226] N-ピリジン- 3-ィル- 4-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
5-クロ口- 3- (2-チェ-ル)- 1,2,4-チアジアゾール (4.80 g, 23.7ミリモル)，ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (4.41 g, 23.7ミリモル)のジメチルホルムアミド (50 ml)溶 液に室温でトリェチルァミン (13.2 ml, 94.7ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再 結晶して目的物 4.33 g (51.9%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.59 (8H, s), 7.08 (1H, dd, J = 3.6, 5.2 Hz),
6
7.38 (1H, dd, J = 1.4, 5.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.4, 3.6 Hz).
[0227] (2) l-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン
4-[3-(2-チェ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（4.30 g, 12.2ミリモル)の酢酸ェチル (70 ml)溶液に、 4N塩酸 I酢酸ェチル 溶液 (35 ml)をカ卩え、室温で 18時間半攪拌した。反応液にへキサン (150 ml)を注ぎ、 固体をろ取した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、室温で二時間攪 拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチル:テトラヒドロフラン（1 : 1)混合液で抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣にへキサンを注ぎ、 目的物 2.31 g (75.0%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.00 - 3.03 (4Η, m), 3.55 - 3.60 (4H, m), 7.06 - 7.10 (1H, m)
3
, 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.72 - 7.74 (1H, m).
[0228] (3) N-ピリジン- 3-ィル- 4-[3-(2-チェ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (235 mg, 0.872ミリモル)， 1- [3- ( 2-チェニル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（200 mg, 0.793ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.152 ml, 0.872ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 109 mg (3 7.1%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.63 - 3.66 (4Η, s), 3.74 - 3.77 (4H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7
3
.20 - 7.24 (1H, m), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.72 - 7.74 (1H, m), 7.99 - 8.02 (1H, m), 8.23 - 8.25 (1H, m), 8.33 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例 123
[0229] N-ピリジン- 3-ィル- 4-[3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-[3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
5-クロ口- 3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール (2.47 g, 12.2ミリモル)，ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (2.27 g, 12.2ミリモル)のジメチルホルムアミド (25 ml)溶 液に室温でトリェチルァミン (6.8 ml, 48.8ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反 応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製し、 目的物 3.72 g (86.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.56 - 3.62 (8H, m), 7.26 - 7.34 (1H, m), 7.6
6
8 - 7.70 (1H, m), 7.99 - 8.01 (1H, m).
[0230] (2) 1-[3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン
4-[3-(3-チェ-ル) -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（3.70 g, 10.5ミリモル)の酢酸ェチル (60 ml)溶液に、 4N塩酸 I酢酸ェチル 溶液 (30 ml)をカ卩え、室温で 22時間攪拌した。反応液にへキサン (200 ml)を注ぎ、固 体をろ取した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、室温で二時間攪拌 した。反応液に水を注ぎ、 目的物 1.86 g (70.4%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 - 3.01 (4Η, m), 3.55 - 3.58 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 3.
3
0, 5.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.9, 4.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.2, 3.0 Hz).
[0231] (3) N-ピリジン- 3-ィル- 4-[3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (235 mg, 0.872ミリモル)， 1- [3- ( 3-チェニル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（200 mg, 0.793ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.152 ml, 0.872ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 80°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 98.2 mg (33.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.63 - 3.67 (4Η, s), 3.74 - 3.77 (4H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7
3
.32 - 7.35 (1H, m), 7.67 - 7.69 (1H, m), 7.99 - 8.02 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.43 (1H, br s), 8.61 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例 124
[0232] N-ピリジン- 4-ィル- 4-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (235 mg, 0.872ミリモル)， 1- [3- (
2-チェニル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（200 mg, 0.793ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.152 ml, 0.872ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 80°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル、のちメタノール：酢酸ェチル = 1： 9)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 54.9 mg (18.6%)を固体と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.71 (8Η, s), 6.89 (1H, br s), 7.07 - 7.10 (1H, m), 7.34 - 7.39
3
(3H, m), 7.73 - 7.74 (1H, m), 8.43 - 8.45 (2H, m).
実施例 125
[0233] N-ピリジン- 4-ィル- 4-[3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (235 mg, 0.872ミリモル)， 1- [3- (
3-チェニル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（200 mg, 0.793ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.152 ml, 0.872ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 80°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル、のちメタノール：酢酸ェチル = 1： 9)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 38.4 mg (13.0%)を固 体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 - 3.75 (8Η, m), 7.00 (1H, br s), 7.32 - 7.37 (3H, m), 7.6
3
7 - 7.70 (1H, m), 7.99 - 8.01 (1H, m), 8.43 - 8.45 (2H, m).
実施例 126
[0234] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[2- (トリフルォロメチル) -1H-ベン ゾイミダゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) [2- (トリフルォロメチル) -1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリク ロロェチル 2- (トリフルォロメチル) -1H-ベンゾイミダゾール- 5-ァミン（1.00 g, 4.97ミリモル)，ピ リジン (0.473 ml, 5.97ミリモル）のテトラヒドロフラン (17 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリ クロ口ェチルクロ口ホルメート (0.826 ml, 5.97ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌し た。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン:酢酸ェチル = 7 : 3)で精製し、 目的物 1.28 g (68.5%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.60 (1H, d
3
, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, br s), 11.17 (1H, br s).
[0235] (2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[2- (トリフルォロメチル) -1H-ベ ンゾイミダゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[2- (トリフルォロメチル) -1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル]力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ 口ェチル (278 mg, 0.738ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン (200 mg, 0.811ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモ ル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水 を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 115 mg (32.8%)を固体として得た。
JH NMR (DMSO-d ) δ ； 3.68 - 3.77 (8Η, s), 7.42 - 7.44 (4H, m), 7.57 (1H, br s), 7
6
.94 (1H, br s), 8.15 - 8.18 (2H, m), 8.66 (1H, br s), 13.25 (1H, br s).
実施例 127
[0236] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 4-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド
ピリジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (360 mg, 1.33ミリモル)， 1- (4-フ ェ-ル -1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（360 mg, 1.47ミリモル)，ジイソプロピルェ チルァミン (0.256 ml, 1.47ミリモル）のジメチルスルホキシド (4.4 ml)の混合液を 70°C で 8時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的 物 93.7 mg (19.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.62 - 3.72 (8Η, m), 6.83 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.29 - 7.41 (5
3
H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.44 (2H, d, J = 6.3 Hz).
実施例 128
[0237] N- (1 , 1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル) -4- [3- (2-チェ-ル)- 1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1,1-ジォキシド- 1-ベンゾチェン- 6-ィル)カルノミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（257 mg, 0.720ミリモル)， 1-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン (2 00 mg, 0.792ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.720ミリモル）のジメ チルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣にクロ口ホルムをカ卩え、 目的物 69.6 mg (21.0%)を固体としてろ 取した。
1H NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 - 3.77 (8Η, s), 6.82 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.08 - 7.11 (
6
1H, m), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.45 - 7.47 (1H, m), 7.69 - 7.74 (2H, m), 8.02 (1H, s) , 9.10 (1H, s).
実施例 129
[0238] N- (3,5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2.5 ml)溶液に、室温 で 3,5-ジメチルイソォキサゾール- 4-ィルイソシァネート (168 mg, 1.22ミリモル)を加え 、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカも再結晶し て目的物 214 mg (68.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.16 (3Η, s), 2.30 (3H, s), 3.68 (8H, s), 5.98 (1H, br s), 7.40
3
- 7.44 (3H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m). [0239] N- (5-メチル -3-フエ-ルイソォキサゾール- 4-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)， トリェチルァミン (0.113 ml, 0.812ミリモル）のテトラヒドロフラン (2 ml)溶液に、室温で 5 -メチル- 3-フエ-ル- 4-イソォキサゾリルイソシァネート（244 mg, 1.22ミリモル)を加え 、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカも再結晶し て目的物 229 mg (63.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.38 (3Η, s), 3.61 (8H, s), 5.98 (1H, br s), 7.42 - 7.43 (6H, m
3
), 7.60 - 7.62 (2H, m), 8.16 - 8.17 (2H, m).
実施例 131
[0240] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)カルノミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル
5-ァミノ- 3,4-ジメチルイソォキサゾール (1.00 g, 8.92ミリモル)，ピリジン (0.873 ml, 1 0.7ミリモル）のテトラヒドロフラン (30 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口 ホルメート (1.48 ml, 10.7ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 1： 1)で精製し、 目的物 1.61 g (62.9%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.92 (3Η, s), 2.22 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.40 (1H, br s).
3
[0241] (2) N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (212 mg , 0.738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.141 ml, 0.812ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 126 mg (44.3% )を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.86 (3Η, s), 2.19 (3H, s), 3.65 - 3.68 (4H, m), 3.73 - 3.7
6
6 (4H, m), 7.40 - 7.44 (3H, m), 8.15 - 8.18 (2H, m), 9.24 (1H, s).
実施例 132
[0242] N- (3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (245 mg, 0. 897ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.815ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.897ミリモル）のジメチルスルホキシド ( 2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 135 mg (44.9%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.26 (3Η, m), 3.67 (8H, br s), 6.05 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.28
3
- 7.40 (3H, m), 7.81 - 7.83 (2H, m).
実施例 133
[0243] N-1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1H-ベンゾイミダゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1H-ベンゾイミダゾール- 5-ァミン（1.00 g, 7.51ミリモル)，ピリジン (0.73 ml, 9.01ミリ モル）のテトラヒドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.25 ml, 9.01ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.49 g (64.4%)を固体としてろ 取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 5.22 (2Η, s), 7.27 - 7.29 (1H, m), 7.90 - 8.01 (2H, m), 8.06 ( 1H, br s), 8.56 (1H, s), 10.16 (1H, br s).
[0244] (2) N-1H-ベンゾイミダゾール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル )ピペラジン- 1-カルボキサミド
1H-ベンゾイミダゾール- 5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (313 mg, 1.01ミ リモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1.22ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.212 ml, 1.22ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 1日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製 し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 20.2 mg (5.0%)を固体として得 た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.70 - 3.75 (8Η, m), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31 - 7.53 (5H
3
, m), 7.83 (1Η, s), 8.13 - 8.16 (2H, m), 8.60 (1H, s), 12.10 (1H, br s).
実施例 134
[0245] N-[6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) [6- (4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル]カルノミン酸 2, 2,2-トリクロロェ チル
6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ァミン（1.00 g, 5.20ミリモル)，ピリジン (0. 509 ml, 6.24ミリモル）のテトラヒドロフラン (17 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェ チルクロ口ホルメート (0.509 ml, 6.24ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。反応 液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 349 mg (18.2%) を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 2.50 (3Η, s), 2.76 (4H, br s), 3.59 (4H, br s), 4.83
3 6
(2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 - 7.76 (1H, m), 8.29 (1H, br s), 9.72 (1H, s).
[0246] (2) N-[6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チア ジァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロロェチ ル (271 mg, 0.738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0. 812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジ メチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 1日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー (YMC HPLCカラム A液 0.1 %トリフルォロ酢酸ァセトニトリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 10 0%A液で溶出）により精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 35.4 mg (10.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.35 (3Η, s), 2.51 - 2.54 (4H, m), 3.50 - 3.53 (4H, m), 3.70 (
3
8H, s), 6.23 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 - 7.43 (3H, m), 7.64 - 7.67 ( 1H, m), 8.01 - 8.02 (1H, m), 8.17 - 8.18 (2H, m).
実施例 135
[0247] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
N- (5-アミノビリジン- 2-ィル)ァセトアミド (1.00 g, 6.62ミリモル)，ピリジン (0.647 ml, 7. 94ミリモル）のテトラヒドロフラン (22 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口 ホルメート (1.10 ml, 7.94ミリモル)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、 目的物 1.47 g (68.1%)を固体としてろ 取した。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ
3 6 ； 2.15 (3Η, s), 4.84 (2H, s), 7.85 (1H, br d, J = 9.0
Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 9.96 (1H, br s).
[0248] (2) N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (241 mg, 0. 738ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.81 2ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキ シド (2.5ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテト ラヒドロフランカも再結晶して目的物 148 mg (47.5%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ； 2.11 (3Η, s), 3.65 - 3.73 (8H, m), 7.39 - 7.44 (3H,
3 6
m), 7.45 - 7.79 (1H, m), 8.02 (1H, br s), 8.12 - 8.16 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.70 (1H, s), 10.18 (1H, s).
実施例 136
[0249] N-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1) (6-アミノビリジン- 3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
2,5-ジァミノピリジン (1.00 g, 9.16ミリモル)，ピリジン (0.889 ml, 11.0ミリモル）のテト ラヒドロフラン (30 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホルメート (1.52 ml, 11.0ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 471 mg (18.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.46 (2Η, br s), 4.81 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1
3
H, br s), 7.66 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 8.01 - 8.02 (1H, m).
[0250] (2) N-(6-アミノビリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(6-アミノビリジン- 3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (210 mg, 0.738ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.129 ml, 0.738ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製 し、へキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 90.8 mg (32.3%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.62 (8Η, s), 5.68 (2H, br s), 6.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 -
3
7.49 (4H, m), 7.90 - 7.91 (1H, m), 8.10 - 8.15 (2H, m), 8.38 (1H, br s).
実施例 137
[0251] N-メチル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
窒素気流下、 4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピ ペラジン- 1-カルボキサミド (100 mg, 0.273ミリモル)のジメチルホルムアミド (1.0 ml)溶 液に、氷冷下、水素化ナトリウム (13.1 mg, 0.327ミリモル)を加え室温で 30分間攪拌し 、氷冷下、ヨウ化メチル (0.020 ml, 0.327ミリモル)を加え、 0°Cで 30分間攪拌した後、 室温で 2時間半攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキ サンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 43.0 mg (41.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.30 (3Η, s), 3.38 - 3.41 (4H, m), 3.45 - 3.48 (4H, m), 7.31 -
3
7.35 (1H, m), 7.38 - 7.42 (3H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 8.13 - 8.16 (2H, m), 8.41 - 8.43 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例 138
[0252] 3-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ-ル} ァミノ)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
(1) 3- {[(2,2,2-トリクロ口エトキシ)カルボ-ル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル
3-アミノビペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 4.99ミリモル)、ピリジン (489 ml, 5.99ミリモル）のテトラヒドロフラン (16 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチル クロ口ホルメート (0.829 ml, 5.99ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水 を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 867 mg (46.2%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9Η, s), 1.48 - 1.69 (3H, m), 1.85 - 1.89 (1H, m), 3.28 -
3
3.37 (3H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 12.0 Hz ), 4.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 6.0 Hz).
[0253] (2) 3-({[4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-ィル]カルボ- ル}ァミノ)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
3- {[(2,2,2-トリクロ口エトキシ)カルボ-ル]アミノ}ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル (555 mg, 1.48ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（ 400 mg, 1.62ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.257 ml, 1.48ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (4.9 ml)の混合液を 70°Cで 4日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へ キサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 90.9 mg (13.0%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.43 - 1.79 (4Η, m), 1.48 (9H, s), 2.99 - 3.64 (13H, m), 3.87
3
- 3.88 (1H, m), 7.39 - 7.45 (3H, m), 8.16 - 8.19 (2H, m).
[0254] 実施例 118〜 138で得られたィ匕合物の構造式を表 7に示す。
[表 7]
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ベ ( - s - /— 、 ；^ ^- ΐ- / ェ - ε)- ΐ- ^ - s (ε)
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9CllZ0/S00Zdf/X3d 6ε ΐ· 2-メチル -l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン塩酸塩 (500 mg , 1.68ミリモル）に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)を加え、クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 目的物 438 mg ( 100%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.40 (3Η, d, J = 6.3 Hz), 2.87 2.96 (2H, m), 3.07 3.14 (2H,
3
m), 3.39 3.49 (1H, m), 3.71 3.74 (1H, m), 4.03 (1H, br s), 7.39 7.46 (3H, m), 8.1 6 8.20 (2H, m).
(4) N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル -3-メチル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
2-メチル -1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (390 mg, 1.50ミ リモル)， 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (363 mg, 0.750ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.131 ml, 0.750ミリモル)，ジ メチルスルホキシド（10 ml)溶液を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 から再結晶し、 目的物 220 mg (69.8%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.31 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 3.22 3.42 (2H, m), 3.57 3.65 (1
6
H, m), 3.80 3.90 (1H, m), 4.13 4.29 (3H, m), 7.31 7.35 (1H, m), 7.47 7.50 (3H, m), 7.59 7.67 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 8.15 (2H, m), 10.10 (1H, s). 実施例 140
N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1) 4-(4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸ェチル
3 -フエ-ルチオフェン（5.00 g, 32.0ミリモル）の酢酸（65 ml)溶液に、臭素（5.00 g, 32.0ミリモル）の酢酸（50 ml)溶液を滴下した後、 5時間加熱還流した。室温まで冷 却した後、反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9:1)で精製し、 2-ブロモ -4-フエ-ル チォフェンと 2-ブロモ -3-フエ-ルチオフェンの混合物 6.00 g (80.4%)を油状物として 得た。
2-ブロモ -4-フエ-ルチオフェンと 2-ブロモ -3-フエ-ルチオフェンの混合物（6.00 g , 25.0ミリモル)， 1-エトキシカルボ-ルビペラジン（3.96 g, 25.0ミリモル)，ナトリウム t ert-ブトキシド（3.48 g, 36.2ミリモル)， 2,2'-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)- 1,1'-ビナフチ ル（468 mg, 0.750ミリモル)，トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (544 mg, 0 .594ミリモル)，トルエン（50 ml)溶液を 100でで 48時間攪拌した。不溶物をろ去し 、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =
9： 1)で精製し、 4-(4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸ェチル 365 mg
(4.61%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.29 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.14 3.17 (4H, m), 3.63 3.67 (4H,
3
m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.47 (IH, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.2 6 7.30 (IH, m), 7.34 7.40 (2H, m), 7.52 7.56 (2H, m).
(2) 1- (4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン
4- (4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸ェチル (350 mg, 1.11ミリモル) , 8 N水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml),エタノール（10 ml)溶液を 100でで 3時間攪 拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 240 mg (88.9%)を油 状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.03 3.06 (4Η, m), 3.15 3.18 (4H, m), 6.42 (IH, d, J = 1.8 H
3
z), 6.74 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.26 7.29 (IH, m), 7.34 7.39 (2H, m), 7.54 7.56 (2H, m).
(3) N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン- 1 -カルボキサミド
1- (4-フエ-ル- 2-チェ-ル)ピぺラジン (240 mg, 0.984ミリモル)， 1,2-ベンゾイソォキ サゾール- 3-ィルイミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチル） (239 mg, 0.492ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン（0.0857 ml, 0.492ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml) 溶液を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物を 固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 42. 5 mg (21.4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.23 (4Η, br s), 3.71 (4H, br s), 6.72 (1H, s), 7.11 (1H, s),
6
7.24 7.41 (4H, m), 7.58 7.67 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.04 (1H, s). 実施例 141
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-{[(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ァミノ]カルボ-ル}ピペラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチノレ
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（5.00 g, 26.8ミリモル)，（3,4-ジメチルイソォ キサゾール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (3.85 g, 13.4ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン（2.33 ml, 13.4ミリモル)，ジメチルスルホキシド（50 ml)溶液 を 70でで 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 1.80 g (41.4%)を固体として得た
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.48 (9Η, s), 1.87 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.49 (8H, s), 6.81
6
(1H,
br s).
(2) N-(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド トリフル ォロ酢酸塩
4-{[(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ァミノ]カルボ-ル}ピペラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 3.08ミリモル)，トリフルォロ酢酸（20 ml)混合液を室温 で 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 1.00 g (96.2%)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.76 (3Η, s), 2.13 (3H, s), 3.17 (4H, br s), 3.63 (4H, br s), 8.8 9 (2H, br s), 9.38 (1H, br s).
(3) N-(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) - 4-[3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チ アジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド トリフルォ 口酢酸塩（300 mg, 0.887ミリモル)， 5-クロ口- 3- (3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジア ゾール（190 mg, 0.887ミリモル)，トリエチルァミン (0.618 ml, 4.43ミリモル)， Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド（3 ml)溶液を室温で 2時間攪拌し、反応液を水に注いだ。固体を ろ取し、テトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 160 mg (44. 8%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.66 3.75 (8H, m), 7.08 7.15 (1H,
3
m), 7.36 7.44 (1H, m), 7.86 7.91 (1H, m), 7.96 8.00 (1H, m), 9.05 (1H, s).
実施例 142
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリミジン- 5-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリミジン- 5-ァミン
5-ァミノ- 4,6-ジクロロピリミジン（2.00 g, 12.2ミリモル)，エーテル (240 ml),水酸化 ナトリウム（8 g),水（32 ml), 10%パラジウム炭素（160 mg)混合液を水素雰囲気下、 室温で 3 日間攪拌し、不溶物をろ去し、有機層を分離した。無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 目的物 370 mg (31.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.75 (2Η, br s), 8.21 (2H, s), 8.66 (1H, s).
3
(2)ピリミジン- 5-ィルカルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
ピリミジン- 5-ァミン（100 mg, 1.05ミリモノレ)，ピリジン（0.255 ml, 3.15ミリモノレ）のテ トラヒドロフラン（3 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（0.217 ml, 1. 58ミリモル）を加え、氷冷下、 30分間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 目的物 100 mg (35.2%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 4.87 (2Η, s), 7.60 (1H, br s), 8.95 (2H, s), 9.02 (1H, s). (3) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリミジン- 5-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
ピリミジン- 5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (100 mg, 0.369ミリモル)， 1- (3 -フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (87.4 mg, 0.369ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン（0.0643 ml, 0.369ミリモル)，ジメチルスルホキシド（2 ml)溶液 を 70でで 2.5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。こ れをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 26.3 mg (19.5%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.69 (8Η, br s), 7.47 7.49 (3H, m), 8.11 8.14 (2H, m), 8.
6
79 (1H, s), 8.90 (2H, s), 9.12 (1H, s).
実施例 143
N- (6-メトキシピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1) (6-メトキシピリジン- 3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
5-ァミノ- 2-メトキシピリジン（1.00 g, 8.06ミリモノレ)，ピリジン（1.96 ml, 24.2ミリモノレ） のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (1.67 m 1, 12.1ミリモル）を加え、氷冷下、 30分間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目 的物 2.30 g (95.4%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.92 (3Η, s), 4.82 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H,
3
br s), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(2) N- (6-メトキシピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(6-メトキシピリジン- 3-ィル)カルノミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (300 mg, 1.00ミリモ ル)， l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (246 mg, 1.00ミリモル） ,ジイソプロピルェチルァミン（0.174 ml, 1.00ミリモル)，ジメチルスルホキシド（5 ml) 溶液を 70でで 5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。こ れをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 84.0 mg (21.2%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 (8Η, br s), 3.80 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.4
6
7 7.49 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.10 8.14 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.71 (1H, s).
実施例 144
N- (4-エトキシピリミジン- 5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-エトキシピリミジン- 5-ァミン
5-ァミノ- 4,6-ジクロロピリミジン（5.00 g, 30.5ミリモノレ)，テトラヒドロフラン (100 ml), 水酸化ナトリウム（2.44 g, 61.0ミリモル)，エタノール（100 ml), 10%パラジウム炭素（5 00 mg)混合液を水素雰囲気下、室温で 1 日間攪拌し、不溶物をろ去し、有機層を 分離した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 目的物 4.00 g
(94.3%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ； 1.43 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, br s), 4.48 (2H, q, J = 6.9
3
Hz), 7.92 (1H, s), 8.24 (1H, s).
(2) (4-エトキシピリミジン- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
4-エトキシピリミジン- 5-ァミン（1.00 g, 7.19ミリモノレ)，ピリジン（1.74 ml, 21.6ミリモ ル）のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（1.4 9 ml, 10.8ミリモル）を加え、氷冷下、 30分間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.7 3 g (76.5%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, s)
3
, 7.15(1H, br s), 8.51 (1H, s), 9.20 (1H, br s).
(3) N-(4-エトキシピリミジン- 5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(4-エトキシピリミジン- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (315 mg, 1.00ミリ モル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (246 mg, 1.00ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.174 ml, 1.00ミリモル)，ジメチルスルホキシド（5 m 1)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た 。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 290 mg (70.6%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 1.36 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (8H, br s), 4.44 (2H, q, J = 7
6
.2 Hz), 7.47 7.49 (3H, m), 8.10 8.14 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, s).
実施例 145
N-(3-フエ-ルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 3-フエ-ルイソォキサゾール- 5-ァミン
3-ォキソ -3-フエ-ルプロパン-トリル（5.00 g, 34.4ミリモル)，ヒドロキシルァミン硫 酸塩 (3.10 g, 18.9ミリモル)，エタノール (35 ml),水酸化ナトリウム (1.66 g, 41.4ミリ モル）水溶液 (35 ml)の混合液を 80でで 24時間攪拌した。室温まで冷却した後、 反応液に 8 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pH = 11にし、クロ口ホルムで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、 目 的物 1.09 g (19.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.00 (2Η, br s), 6.09 (1H, s), 7.41 7.46 (3H, m), 7.70 7.73 (2
3
H, m). (2) (3-フエ-ルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル
3-フエ-ルイソォキサゾール- 5-ァミン (420 mg, 2.62ミリモル)，ピリジン（0.636 ml, 7 .87ミリモル）のテトラヒドロフラン（5 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェ チル（0.542 ml, 3.93ミリモル）を加え、氷冷下、 30分間攪拌し、反応液を氷水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 750 mg (85.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.88 (2Η, s), 7.09 (1H, br s), 7.45 7.52 (3H, m), 7.77 7.81 (2
3
H, m), 8.15 (1H, br s).
(3) N-(3-フエ-ルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3-フエ-ルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (336 mg,
I.00ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (246 mg, 1.0 0ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.174 ml, 1.00ミリモル)，ジメチルスルホキ シド（5 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、固体をろ取した。こ れをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 310 mg (71.8%) を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.58 3.71 (8Η, m), 7.23 (1H, s), 7.47 7.55 (6H, m), 7.84
6
7.87 (2H, m), 8.11 8.14 (2H, m), 10.04 (1H, s).
実施例 146
4-[3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1)ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
3-アミノビリジン（11.4 g, 120ミリモノレ)，ピリジン（29.1 ml, 360ミリモノレ）のテトラヒド 口フラン（200 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（25.0 ml, 181ミリ モル）を加え、氷冷下、 2時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 29.0 g (89.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 4.85 (2Η, s), 7.27 (1H, br s), 7.29 7.33 (1H, m), 8.01 8.04 (1 H, m), 8.37 8.40 (1H, m), 8.56 8.57 (1H, m).
(2) 4- [(ピリジン- 3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (15.0 g, 55.7ミリモル)， 1- (tert- ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（15.5 g, 83.5ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（ 9.70 ml, 55.7ミリモル)，ジメチルスルホキシド（300 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌 し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン、酢酸ェチルの混合 溶媒から再結晶し、 目的物 5.74 g (33.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.52 (8H, s), 6.63 (1H, s), 7.22 7.26 (1H, m), 7.
3
95 7.99 (1H, m), 8.27 8.30 (1H, m), 8.43 8.44 (1H, m).
(3) N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩
4- [(ピリジン- 3-ィルァミノ)カルボ-ル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (5.50 g, 18.0ミリモル)，トリフルォロ酢酸（200 ml)混合液を室温で 4時間攪拌し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 7.31 g (93.8%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.17 (4H,br s), 3.68 3.71 (4H, m), 7.62 7.67 (1H, m), 8.1
6
8 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.36 8.38 (1H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.03 (3H, br s), 9.40 (1H, s).
(4) 4-[3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピ ペラジン- 1-カルボキサミド
N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩 (300 mg, 0.691 ミリモル)， 5-クロ口- 3- (3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（149 mg, 0.691ミ リモル)，トリェチルァミン（0.482 ml, 3.46ミリモル)， Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（6 ml) 溶液を室温で 2時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 118 mg (44.4%)を固体として 得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 (8Η, br s), 7.27 7.37 (2H, m), 7.50 7.58 (1H, m), 7. 81 7.91 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 8.18 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.92 (1H, s).
実施例 147
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリダジン- 3-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリダジン- 3-ァミン
6-クロ口ピリダジン- 3-ァミン (5.00 g, 38.6ミリモル)，テトラヒドロフラン (240 ml), 水酸 化ナトリウム（8.00 g, 200ミリモル)，水（32 ml), 10%パラジウム炭素（500 mg)混合液 を水素雰囲気下、室温で 2 日間攪拌し、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をメ タノール (100 ml)に溶かし、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、 目的物を固体として定 量的に得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.51 (2Η, br s), 6.46 6.49 (1H, m), 6.93 6.97 (1H, m), 8.
6
06 8.08 (1H, m).
(2)ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
ピリダジン- 3-ァミン (2.00 g, 21.0ミリモル)，ピリジン（5.10 ml, 63.1ミリモル）のテトラ ヒドロフラン (100 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2—トリクロロェチノレ (4.34 ml, 31.5 ミリモル）を加え、氷冷下、 50分間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 530 mg (9.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.87 (2Η, s), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J =
3
1.5, 8.7 Hz), 8.31 (1H, br s), 8.95 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz).
(3) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリダジン- 3-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.793ミリモル)， 1- ( 3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (182 mg, 0.739ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン（0.129 ml, 0.739ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液 を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、固体をろ取した。これを酢酸ェチル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 117 mg (43.0%)を固体として得た。融点： 185— 1 86°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 3.73 (8Η, m), 7.46 7.50 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9
6
.0, 5.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.5, 9.0 Hz), 8.11 8.14 (2H, m), 8.86 (1H, dd, J = 5. 4, 1.5 Hz), 10.11 (1H, br s).
実施例 148
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピラジン- 2-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピラジン- 2-ィルカルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル
アミノビラジン（2.00 g, 21.0ミリモノレ)，ピリジン（5.10 ml, 63.1ミリモノレ）のテトラヒドロ フラン（50 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（4.34 ml, 31.5ミリモ ル）を加え、氷冷下、 2時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し 、 目的物 193 mg (3.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.90 (2Η, s), 8.34 8.39 (2H, m), 8.61 (1H, br s), 9.38 (1H, d,
3
J = 1.2 Hz).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピラジン- 2-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
ピラジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (150 mg, 0.556ミリモル)， 1- (3 -フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (137 mg, 0.556ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン（0.0968 ml, 0.556ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液 を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、固体をろ取し、水で洗浄した。これを テトラヒドロフラン、酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 74.3 mg (36.4%)を 固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 3.60 3.71 (8Η, m), 7.47 7.50 (3H, m), 8.10 8.14 (2H, m),
6
8.23 8.24 (1H, m), 8.31 8.33 (1H, m), 9.04 9.05 (1H, m), 9.76 (1H, br s).
実施例 149 [0265] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド トリフルォ 口酢酸塩（297 mg, 0.707ミリモル)， 5-クロ口- 3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジア ゾール（152 mg, 0.707ミリモル)，トリェチルァミン（0.491 ml, 3.53ミリモル)， Ν,Ν-ジメ チルホルムアミド（3 ml)溶液を室温で 0.5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 44.0 mg (15.5%)を固体として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.76 (3Η, s), 2.13 (3H,
6
s), 3.63 (8H, br s), 7.28 7.35 (2H, m), 7.49 7.56 (1H, m), 8.00 8.06 (1H, m), 9.34 (1H, s).
実施例 150
[0266] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[3-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジ ァゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド トリフルォ 口酢酸塩（210 mg, 0.621ミリモル)， 5-クロ口- 3- (4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジア ゾール（133 mg, 0.621ミリモル)，トリエチルァミン (0.432 ml, 3.11ミリモル)， Ν,Ν—ジメ チルホルムアミド（3 ml)溶液を室温で 0.5時間攪拌し、反応液を水に注いだ。固体を ろ取し、テトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 49.5 mg (19 .8%)を固体として得た。 'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.77 (3Η, s), 2.13 (3H, s), 3.64 (8H,
6
s), 7.28 7.34 (2H, m), 8.13 8.18 (2H, m), 9.34 (1H, s).
実施例 151
[0267] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリダジン- 4-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
[0268] (1)ピリダジン- 4-ァミン
3,6-ジクロロピリダジン- 4-ァミン (5.00 g, 18.2ミリモル)，テトラヒドロフラン (100 ml), 水酸化ナトリウム (8.00 g, 200ミリモル)，水 (32 ml), 10%パラジウム炭素 (500 mg)混 合液を水素雰囲気下、室温で 2 日間攪拌し、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残 渣をメタノール (100 ml)に溶かし、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、 目的物を固体とし て定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.51 (2Η, br s), 6.00 (1H, br s), 7.81 7.85 (1H, m), 7.98
6
8.00 (1H, m).
(2)ピリダジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
ピリダジン- 4-ァミン (1.73 g, 18.2ミリモノレ)，ピリジン（4.41 ml, 54.6ミリモノレ）のテトラ ヒドロフラン (100 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2—トリクロロェチノレ (3.76 ml, 27.3 ミリモル）を加え、氷冷下、 1.5時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去し、 目的物 218 mg (4.4%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.02 (2Η, s), 7.78 7.81 (1H, m), 9.03 9.05 (1H, m), 9.25
6
9.27 (1H, m), 10.95 (1H, br s).
(3) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリダジン- 4-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
ピリダジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (100 mg, 0.370ミリモル)， 1- ( 3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (88.9 mg, 0.370ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン（0.0645 ml, 0.370ミリモル)，ジメチルスルホキシド（2 ml)溶 液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 55.0 mg (40.4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.68 3.70 (8Η, m), 7.46 7.50 (3H, m), 7.77 7.80 (1H, m),
6
8.11 8.15 (2H, m), 8.90 8.93 (1H, m), 9.29 9.31 (1H, m), 9.41 (1H, br s).
実施例 152
N- (4-エトキシピリミジン- 5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(4-エトキシピリミジン- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (315 mg, 1.00ミリ モル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (245 mg, 1.00ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン（0.174 ml, 1.00ミリモル)，ジメチルスルホキシド（5 ml)溶液 を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 177 mg (43.2%)を固体として得 た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.36 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.54 3.63 (8H, m), 4.45 (2H, q, J
6
= 7.2 Hz), 7.27 7.42 (4H, m), 7.86 7.89(2H, m), 8.20 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例 153
[0270] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリミジン- 5-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド
ピリミジン- 5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (263 mg, 0.972ミリモル)， 1- (4 -フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (238 mg, 0.972ミリモル)，ジイソプロピ ルェチルァミン（0.169 ml, 0.972ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70 °C で 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルか ら再結晶し、 目的物 97.4 mg (27.4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.54 3.69 (8Η, m), 7.27 7.43 (4H, m), 7.86 7.89 (2H, m),
6
8.79 (1H, s), 8.91 (2H, s), 9.09 (1H, s).
実施例 154
[0271] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリダジン- 4-ィルピペラジン- 1-カルボ キサミド
ピリダジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (100 mg, 0.370ミリモル)， 1- ( 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (90.7 mg, 0.370ミリモル)，ジイソプロ ピルェチルァミン（0.0645 ml, 0.370ミリモル)，ジメチルスルホキシド（2 ml)溶液を 70 でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェ チルカ 再結晶し、 目的物 80.4 mg (59.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.55 3.68 (8Η, m), 7.27 7.42 (4H, m), 7.77 7.79 (1H, m), 7.86 7.88 (2H, m), 8.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.39 (1H, br s).
実施例 155
N- {6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }-4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) N- (5-二トロピリジン- 2-ィル)ァセトアミド
2-ァミノ- 5-二トロピリジン（13.9 g, 100ミリモノレ)，ピリジン（24 ml, 300ミリモノレ）のテ トラヒドロフラン（300 ml)溶液に氷冷下、ァセチルクロリド（10.7 ml, 150ミリモル）を滴 下し、室温で 1時間攪拌し、ァセチルクロリド（10.7 ml, 150ミリモル）を滴下し、室温 で 1時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、 目的物 14.5 g (80.1%)を固体としてろ取し た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.17 (3Η, s), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 2.
6
7, 9.1 Hz), 9.16 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.23 (1H, s).
(2) N-メチル -N- (5-二トロピリジン- 2-ィル)ァセトアミド
N- (5-二トロピリジン- 2-ィル)ァセトアミド（2.00 g, 1.10ミリモノレ）の Ν,Ν-ジメチノレホ ルムアミド（40 ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（60%, 663 mg, 16.6ミリモル）を 加え、室温で 40分間攪拌し、氷冷下、ョードメタン (1.33 ml, 16.6ミリモル）を加えた 。室温で 30分間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサ ンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.40 g (65.1%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.40 (3Η, s), 3.57 (3H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H,
3
dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.25 (1H, d, J = 3.0 Hz).
(3) N- (5-アミノビリジン- 2-ィル) -N-メチルァセトアミド
N-メチル -N- (5-二トロピリジン- 2-ィル)ァセトアミド（1.30 g, 6.66ミリモル)， 10%パラ ジゥム炭素（130 mg),テトラヒドロフラン（10 ml),メタノール (10 ml)混合液を水素雰 囲気下、 12時間攪拌した。不溶物をろ去した後。ろ液を濃縮し、 目的物 1.00 g (90.9 %)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.93 (3Η, s), 3.27 (3H, s), 3.82 (2H, br
3
s), 6.96 7.07 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz). (4) {6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル N- (5-アミノビリジン- 2-ィル) -N-メチルァセトアミド (1.00 g, 6.06ミリモル)，ピリジン（
1.47 ml, 18.2ミリモル）のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2- トリクロ口ェチル (1.25 ml, 9.09ミリモル）を加え、氷冷下、 0.5時間攪拌し、反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒か ら再結晶し、 目的物 1.08 g (52.4%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.09 (3Η, s), 3.36 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.16 7.35 (2H, m), 8.
3
05 (1H, br s), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz).
(5) N- {6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }-4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
{6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (20 0 mg, 0.587ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (145 mg, 0.587ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.102 ml, 0.587ミリモル)，ジメチル スルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去した。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 101 mg (39.3%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.93 (3Η, s), 3.19 (3H, s), 3.68 (8H, br s), 7.37 (1H, d, J =
6
9.0 Hz), 7.47 7.49 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.11 8.14 (2H, m), 8.5 5 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.03 (1H, s).
実施例 156
N- {6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }-4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
{6- [ァセチル (メチル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル }力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (20 0 mg, 0.587ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（144 mg, 0 .587ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.102 ml, 0.587ミリモル)，ジメチルスル ホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去した。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 114 mg ( 44.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.92 (3Η, s), 3.19 (3H, s), 3.54 3.56 (4H, m), 3.65 - 3.66
6
(4H, m), 7.26 7.42 (5H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.95 7.99 (1H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.00 (1H, s).
実施例 157
N- (1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1) (1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル）
1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン (10.0 g, 103ミリモル)，ピリジン（25.0 ml, 309ミリ モル）のテトラヒドロフラン（200 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (21.3 ml, 155ミリモル）を加え、氷冷下、 0.5時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目 的物 15.0 g (32.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.80 (3Η, s), 4.83 (4H, s), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H,
3
d, J = 2.4 Hz).
(2) N- (1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル) - 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (200 mg , 0.447ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（180 mg, 0.734 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.129 ml, 0.734ミリモル)，ジメチルスルホキシ ド（2 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した 。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 54.8 mg (33.2%)を 固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 3.52 3.54 (4Η, m), 3.60 - 3.62 (7H, m), 6.01 (1H, d, J = 1 .8 Hz), 7.26 7.41 (5H, m), 7.86 7.89 (2H, m), 8.68 (1H, s).
実施例 158
[0275] N- [4- (ァセチルァミノ)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(1) [4- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
4-アミノアセトァ -リド (15.0 g, 100ミリモノレ)，ピリジン（24.3 ml, 300ミリモノレ）のテト ラヒドロフラン（300 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (20.7 ml, 15 0ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 27.3 g (8 4.0%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ； 2.13 (3Η, s), 4.83 (2H, s), 7.43 7.53 (4H, m), 9.05 (2H, br s).
3
(2) N- [4- (ァセチルァミノ)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
[4- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.614ミリ モル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (151 mg, 0.614ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.614ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残 渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 25.0 mg (9.6%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.01 (3Η, s), 3.64 (8H, br s), 7.34 7.49 (7H, m), 8.11 8.1
6
4 (2H, m), 8.64 (1H, s), 9.81 (1H, s).
実施例 159
[0276] N- [4- (ァセチルァミノ)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.614ミリ モル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (150 mg, 0.614ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.614ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml) 溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を 酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 38.0 mg (14.7%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.01 (3Η, s), 3.51 (4H, br s), 3.62 (4H, br s), 7.29 7.46 (8
6
H, m), 7.80 7.89 (2H, m), 8.60 (1H, s), 9.80 (1H, s).
実施例 160
[0277] 4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩 (300 mg, 0.691 ミリモル)， 5-クロ口- 3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（149 mg, 0.691ミ リモル)，トリェチルァミン（0.482 ml, 3.46ミリモル)， Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（6 ml) 溶液を室温で 15分間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 170 mg (44.4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.66 (8Η, br s), 7.27 7.35 (3H, m), 7.50 7.54 (1H, m), 7.
6
87 7.91 (1H, m), 8.00 8.06 (1H, m), 8.16 8.18 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.90 (1H, s).
実施例 161
[0278] 4-[3-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド 2トリフルォロ酢酸塩 (300 mg, 0.691 ミリモル)， 5-クロ口- 3- (4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール（149 mg, 0.691ミ リモル)，トリェチルァミン（0.482 ml, 3.46ミリモル)， Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（6 ml) 溶液を室温で 15分間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 149 mg (56.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 (8Η, br s), 7.27 7.34 (3H, m), 7.87 7.91 (1H, m), 8.
6
14 8.18 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.91 (1H, s). 実施例 162
N- [2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) N— (5—二トロピリミジン— 2—ィル)ァセトアミド
2—ァミノ— 5—二トロピリミジン（3.00 g, 21.4ミリモル)， 4—ジメチルァミノピリジン（2.61 g, 21.4ミリモル)，ピリジン（10.4 ml, 128ミリモル）のァセトニトリル (100 ml)溶液にァ セチノレクロリド（3.04 ml, 42.8ミリモノレ）を加え、 100でで 1時間攪拌した。ァセチノレ クロリド（2.00 ml, 28.1ミリモル）を加え、 100でで 12時間攪拌した。反応液を氷水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.22 g (31.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.59 (3Η, s), 8.88 (1H, br s), 9.36 (2H, s).
3
(2) N- (5-アミノビリミジン- 2-ィル)ァセトアミド
N- (5-二トロピリミジン- 2-ィル)ァセトアミド（620 mg, 3.40ミリモル)， 10%パラジウム炭 素（100 mg),テトラヒドロフラン（10 ml),メタノール (10 ml)の混合液を水素雰囲気下 、 12時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、 目的物 460 mg (89.0%)を固 体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.03 (3Η, s), 2.86 (1H, br s), 5.28 (2H, s), 7.99 (2H, s).
6
(3) [2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
N- (5-アミノビリミジン- 2-ィル)ァセトアミド (450 mg, 2.96ミリモノレ)，ピリジン（0.718 ml , 8.87ミリモル）のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ 口ェチル (0.612 ml, 4.44ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間、室温で 2時間攪拌し、 反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 88.3 mg (9.1%)を固体として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.46 (3Η, s), 4.85 (2H, s), 8.30 (1H, br s), 8.76 (2H, s).
3
(4) N- [2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) ピぺラジン- 1-カルボキサミド [2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (60.0 mg, 0.183ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (44.9 mg, 0.183ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.0319 ml, 0.183ミリモル)，ジメチルスルホキシ ド（2 ml)溶液を 80でで 4時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、へキサンの混合溶媒力も再結晶し、目的 物 31.0 mg (40.0%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.12 (3Η, s), 3.54 (4H, br s), 3.66 (4H, br s), 7.29 7.42 (4
6
H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.71 (2H, s), 8.94 (1H, s), 10.42 (1H, s).
実施例 163
[0280] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリダジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボ キサミド
ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.793ミリモル)， 1- ( 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (181 mg, 0.739ミリモル)，ジイソプロ ピルェチルァミン（0.129 ml, 0.739ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70 でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチル から再結晶し、目的物 120 mg (44.3%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.52 3.56 (4Η, m), 3.68 3.71 (4H, m), 7.26 7.42 (4H, m),
6
7.56 7.61 (1H, m), 7.86 7.89 (2H, m), 7.99 8.02 (1H, m), 8.85 8.86 (1H, m), 10. 03 (1H, s).
実施例 164
[0281] N-イソォキサゾール -5-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1- カノレボキサミド
(1)プロピオルアミド
濃アンモニア水（25 ml, 281ミリモル）に 30 °Cでプロピオル酸メチル（25 ml, 281 ミリモル）を滴下し、 -30でで 20分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエーテ ル（200 ml)を加え、ろ過し、ろ液を濃縮し、目的物 18.5 g (95.4%)を固体として得た Ή-NMR (DMSO-d ) δ； 4.08 (1H, s), 7.62 (1H, br s), 8.08 (1H, br s).
6
(2)プロピオ口-トリル
五酸化リン（23.5 g, 165ミリモル）とプロピオルアミド（5.40 g, 78ミリモル）の混合物 を 180でで 30分間加熱し、生成した目的物を 70 °Cでトラップし、 目的物 1.54 g (3 8.7%)を液体として得た。
(3)イソォキサゾール -5-ァミン
プロピオ口-トリル（1.54 g, 30.2ミリモル)，ヒドロキルアミン塩酸塩（2.10 g, 30.2 mml ), 10%水酸化ナトリウム水溶液 (12.1 ml, 30.2ミリモル)，メタノール (12 ml)の混合溶 液を 30でで 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物を 760 mg (29.9%)固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.51 (2Η, br s), 5.11 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 2.1
3
Hz).
(4)イソォキサゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
イソォキサゾール -5-ァミン (740 mg, 8.80ミリモル)，ピリジン（2.14 ml, 26.4ミリモ ル）のテトラヒドロフラン（10 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（1.8 2 ml, 13.2ミリモル）を加え、氷冷下、 40分間攪拌した。氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリ クロ口ェチル (1.82 ml, 13.2ミリモル）を追加し、氷冷下、 30分間攪拌した。反応液を 氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 1.23 g (53.9%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.87 (2Η, s), 6.20 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.00 (1H, br s), 8.18 (1
3
H, d, J = 2.1 Hz).
(5) N-イソォキサゾール -5-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
イソォキサゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.771ミリモ ル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (189 mg, 0.771ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン（0.134 ml, 0.771ミリモル)，ジメチルスルホキシド（7 ml)溶液 を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。これを 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 98.8 mg (36.1%)を固体とし て得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.51 (4Η, br s), 3.64 (4H, br s), 6.05 (1H, d, J = 1.8 Hz),
6
7.26 7.42 (4H, m), 7.85 7.88 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.51 (1H, s). 実施例 165
[0282] N-イソォキサゾール -5-ィル -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
イソォキサゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.771ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (190 mg, 0.771ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン（0.134 ml, 0.771ミリモル)，ジメチルスルホキシド（7 ml) 溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。こ れをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 61.5 mg (22.4%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 3.67 (8Η, m), 6.05 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 7.50 (3
6
H, m), 8.10 8.13 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.55 (1H, s).
実施例 166
[0283] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピラジン- 2-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド
ピラジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.545ミリモル)， 1- (4 -フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (181 mg, 0.739ミリモル)，ジイソプロピ ルェチルァミン（0.129 ml, 0.739ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70 °C で 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、固体をろ取し、水で洗浄した。これをへキサ ンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 190 mg (95.4%)を固体として得た。 融点： 134— 135°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.54 (4Η, br s), 3.68 (4H, br s), 7.29 7.42 (4H, m), 7.86
6
7.88 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.71 (1H, s).
実施例 167
N- [4- (1H-イミダゾール- 1-ィル)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) [4- (1H-イミダゾール- 1-ィル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
4- (1H-イミダゾール- 1-ィル)ァ-リン (1.00 g, 6.28ミリモル)，ピリジン（1.52 ml, 18.8 ミリモル）のテトラヒドロフラン（20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェチ ル（1.30 ml, 9.42ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間、攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧下留去し、 目的物 1.83 g (87.1%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.96 (2Η, s), 7.09 (1H, s), 7.58 7.68 (5H, m), 8.17 (1H, s), 1
3
0.32 (1H, s).
(2) N- [4- (1H-イミダゾール- 1-ィル)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (1H-イミダゾール -1-ィル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.598ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (147 mg, 0.598ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.104 ml, 0.598ミリモル)，ジメチルスルホキシド (4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として 得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 91.0 mg (35.4 %)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.64 3.73 (8Η, m), 6.76 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.19 7.42 (7H,
3
m), 7.48 7.52 (2H, m), 7.80 7.85 (3H, m).
実施例 168 [0285] N- [4- (1H-イミダゾール- 1-ィル)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (1H-イミダゾール -1-ィル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.598ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (147 mg, 0 .598ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.104 ml, 0.598ミリモル)，ジメチルスル ホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を 固体として得た。これをテトラヒドロフランと酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再 結晶し、 目的物 71.0 mg (35.4%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 (8Η, s), 7.08 (1H, s), 7.46 7.66 (8H, m), 8.11 8.16 (
6
3H, m), 8.88 (1H, s).
実施例 169
[0286] N- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (2-ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロロェチ ル
5-ァミノ- 1,3-ジヒドロ- 2H-インドール- 2-オン (1.00 g, 6.75ミリモル)，ピリジン（1.64 ml, 20.3ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（6 ml)テトラヒドロフラン（50 ml)溶液に 氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (1.40 ml, 10.2ミリモル）を加え、氷冷下、 1 時間、攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 1.90 g (87.2%) を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.46 (2Η, s), 4.92 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (
6
1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, s), 9.96 (1H, s), 10.29 (1H, s).
(2) N- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル ( 200 mg, 0.618ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（152 mg, 0.618ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.108 ml, 0.618ミリモル)，ジメチルスル ホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を 固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 18. 0 mg (6.9%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.44 (2Η, s), 3.52 (4H, br s), 3.61 (4H, br s), 6.69 (1H, d,
6
J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 7.42 (5H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, s), 10.23 (1H, s).
実施例 170
[0287] N- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(2-ォキソ -2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル ( 200 mg, 0.618ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (15 2 mg, 0.618ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.108 ml, 0.618ミリモル)，ジメチ ルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 を固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 9 1.0 mg (35.0%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.44 (2Η, s), 3.63 (8H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (
6
1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, s), 7.47 7.49 (3H, m), 8.10 8.13 (2H, m), 8.55 (1H, s ), 10.23 (1H, s).
実施例 171
[0288] N- [2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[2- (ァセチルァミノ)ピリミジン- 5-ィル]力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.611ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (150 mg, 0. 611ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.106 ml, 0.611ミリモル)，ジメチルスルホ キシド（4 ml)溶液を 80でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をテトラヒドロフラン、メタノールの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 168 mg (64.9%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.13 (3Η, s), 3.68 (8H, br s), 7.49 7.492 (3H, m), 8.11 8.
6
14 (2H, m), 8.71 (2H, s), 8.94 (1H, s), 10.42 (1H, s).
実施例 172
N- {4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) N-メチル -N- (4-二トロフエ-ル)ァセトアミド
N-メチル -4--トロア-リン（5.00 g, 32.9ミリモル)，ピリジン（7.97 ml, 98.6ミリモル )のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液に、氷冷下ァセチルクロリド（3.51 ml, 49.4ミリモ ル）を加え、氷冷下 3時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、 目的物 2.60 g(40.7%)を 固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.03 (3Η, s), 3.35 (3H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (2H,
3
d, J = 8.7 Hz).
(2) N- (4-ァミノフエ-ル)- N-メチルァセトアミド
N-メチル -N- (4--トロフエ-ル)ァセトアミド（2.40 g, 12.4ミリモル)， 10%パラジウム 炭素（300 mg),メタノール (100 ml)溶液を水素雰囲気下、 12時間攪拌した。不溶物 をろ去した後、ろ液を濃縮し、 目的物 1.79 g (88.2%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.85 (3Η, s), 3.20 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.4 H
3
z), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(3) {4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
N- (4-ァミノフエ-ル)- N-メチルァセトアミド（1.78 g, 10.8ミリモル)，ピリジン（2.63 ml , 32.5ミリモル）のテトラヒドロフラン（60 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ 口ェチル (2.23 ml, 16.2ミリモル）を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加え、 目的物 3.17 g (86.4%)を固 体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.88 (3Η, s), 3.25 (3H, s), 4.84 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 H
3
z), 7.22 (1H, br s), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(4) N- {4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) ピぺラジン- 1-カルボキサミド
{4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}カルノ ミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.589ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (144 mg, 0.589ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.103 ml, 0.589ミリモル)，ジメチルスルホキシド (4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 80.0 mg (31.3%)を固体 として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ； 1.75 (3Η, s), 3.11 (3H, s), 3.55 (4H, br s),3.63 (4H, br s),
6
7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 7.42 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.81 (1H, br s).
実施例 173
N- {4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}-4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
{4- [ァセチル (メチル)ァミノ]フエ-ル}カルノ ミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.589ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (145 mg, 0. 589ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.103 ml, 0.589ミリモル)，ジメチルスルホ キシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固 体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 47.3 mg (18.3%)を固体として得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.75 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.66 (8H, br s),7.20 (2H, d, J =
6
8.1 Hz), 7.47 7.54 (5H, m), 8.11 8.14 (2H, m), 8.34 (1H, br s).
実施例 174
[0291] N- [3- (ァセチルァミノ)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(1) 3- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
3-ァセトアミドア-リン（5.00 g, 33.3ミリモノレ)，ピリジン（8.08 ml, 99.9ミリモノレ）のテ トラヒドロフラン（100 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（6.89 ml, 5 0.0ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間、室温で 2時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 1 ： 1)で精製し、 目的物 9.04 g (83.7%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.18 (3Η, s), 4.81 (2H, s), 7.18 7.32 (5H, m), 7.75 (1H, s).
3
(2) N- [3- (ァセチルァミノ)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
[3- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.614ミリ モル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (151 mg, 0.614ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.614ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得 た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 107 mg (41.3%)を 固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.02 (3Η, s), 3.64 (8H, br s), 7.14 (3H, s),7.47 7.49 (3H,
6
m), 7.79 (1H, s), 8.10 8.14 (2H, m), 8.72 (1H, s), 9.85 (1H, s).
実施例 175
[0292] N- [3- (ァセチルァミノ)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド [3- (ァセチルァミノ)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.614ミリ モル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（150 mg, 0.614ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.614ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml) 溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をク ロロホルムから再結晶し、 目的物 87.0 mg (33.6%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.02 (3Η, s), 3.52 (4H, br s), 3.63 (4H, br s), 7.14 (3H, s),
6
7.29 7.42 (4H, m), 7.79 (1H, br s), 7.86 7.89 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.85 (1H, s). 実施例 176
N- [4-(2-ォキソプロピル)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1— (4—ァミノフエニル)アセトン
1- (4-二トロフエ-ル)アセトン (2.00 g, 11.2ミリモル)， 10%パラジウム炭素（200 mg), メタノール (20 ml),テトラヒドロフラン（10 ml)溶液を水素雰囲気下、 12時間攪拌した 。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、 目的物 1.13 g (67.7%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.04 (3Η, s), 3.49 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.49 (2H, d, J = 8.4 H
3
z), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(2) [4- (2-ォキソプロピル)フエ-ル]カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1— (4—ァミノフエ-ル)アセトン (1.13 g, 7.57ミリモノレ)，ピリジン（1.84 ml, 22.7ミリモノレ )のテトラヒドロフラン（50 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（1.57 ml, 11.4ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間、室温で 1時間攪拌し、反応液を氷水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1 ： 1)で精製し、 目的物 1.44 g (58.4%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.16 (3Η, s), 3.67 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, br s), 7.17 (
3
2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(3) N- [4- (2-ォキソプロピル)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル )ピペラジン- 1-カルボキサミド [4- (2-ォキソプロピル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.616 ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (152 mg, 0.616ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.616ミリモル)，ジメチルスルホキシド
(4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として 得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 45.2 mg (17.4 %)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.10 (3Η, s), 3.64 3.66 (10H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz)
6
,7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 8.49 (3H, m), 8.11 8.14 (2H, m), 8.68 (1H, s). 実施例 177
[0294] N- [4- (2-ォキソプロピル)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
[4- (2-ォキソプロピル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.616 ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (151 mg, 0.616ミリモル） ,ジイソプロピルェチルァミン（0.107 ml, 0.616ミリモル)，ジメチルスルホキシド（4 ml) 溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。こ れを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 47.0 mg (18.2%)を固体 として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.10 (3Η, s), 3.52 (4H, br s), 3.62 (4H, br s), 3.66 (2H, s),
6
7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 7.42 (6H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.64 (1H, s). 実施例 178
[0295] N- (4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ァミン
3-メチルイソォキサゾール -5-ァミン（5.00 g, 51.0ミリモル）のジクロロメタン (40 ml) 溶液に、氷冷下、 N-クロロスクシンイミド（6.80 g, 51.0ミリモル）をゆっくり加え、氷冷 下、 1時間、室温で 2時間攪拌した。反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを 加え、 目的物 5.65 g (83.6%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 2.18 (3Η, s), 4.54 (2H, br s).
3
(2) (4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)イミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチ ル）
4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ァミン (2.00 g, 15.1ミリモル)，ピリジン（3.66 ml, 45.3ミリモル）のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリク ロロェチル (3.13 ml, 22.7ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間攪拌した。氷冷下、クロ口 ギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (3.13 ml, 22.7ミリモル）を追加し、室温で、 1時間攪拌し た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 3.47 g (47.5%)を固体と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.34 (3Η, s), 4.85 (4H, s).
3
(3) N-(4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) - 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール- 2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチ ル） (200 mg, 0.418ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（20 4 mg, 0.836ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.144 ml, 0.836ミリモル)，ジメチ ルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1:1)で 精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結 晶し、 目的物 123 mg (73.2%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.22 (3Η, s), 3.54 (4H, br s), 3.63 (4H, br s), 7.26 7.42 (4
6
H, m), 7.85 7.89 (2H, m), 9.79 (1H, s). 実施例 179
[0296] N- (4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(4-クロ口- 3-メチルイソォキサゾール -5-ィル)イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチ ル） (200 mg, 0.418ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン (203 mg, 0.836ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.144 ml, 0.836ミリモル)， ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1:1)で精製し、 目的物を固体として得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 から再結晶し、 目的物 111 mg (66.1%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.22 (3Η, s), 3.65 (8H, s), 7.47 7.49 (3H, m), 8.11 8.14 (
6
2H, m), 9.82 (1H, s).
実施例 180
[0297] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリミジン- 2-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
(1)ピリミジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
ピリミジン- 2-ァミン (2.00 g, 21.0ミリモル)，ピリジン（5.10 ml, 63.0ミリモル）の Ν,Ν- ジメチルァセトアミド (50 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（4.34 m 1, 31.5ミリモル）を加え、氷冷下、 40分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 2.57 g (45.2%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.90 (2Η, s), 7.05 7.09 (1H, m), 8.74 8.76 (2H, m), 9.74 (1H
3
, br s).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリミジン- 2-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
ピリミジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.739ミリモル)， 1- (3 -フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（182 mg, 0.739ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン（0.258 ml, 1.48ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチ ルカも再結晶し、 目的物 138 mg (51.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.64 (8Η, s), 7.02 7.05 (1H, m), 7.46 7.48 (3H, m), 8.10
6
8.13 (2H, m), 8.55 8.57 (2H, m), 9.72 (1H, s).
実施例 181
[0298] 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリミジン- 2-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド
ピリミジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.739ミリモル)， 1- (4 -フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (181 mg, 0.739ミリモル)，ジイソプロピ ルェチルァミン（0.258 ml, 1.48ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70 °C で 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルとへ キサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 190 mg (70.4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.52 (4Η, br s), 3.62 (4H, br s), 7.01 7.05 (1H, m), 7.26
6
7.42 (4H, m), 7.85 7.88 (2H, m), 8.55 8.56 (2H, m), 9.67 (1H, s).
実施例 182
[0299] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリミジン- 4-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド
(1)ピリミジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
ピリミジン- 4-ァミン (1.00 g, 10.5ミリモル)，ピリジン (2.55 ml, 31.5ミリモル）の Ν,Ν- ジメチルァセトアミド (50 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ口ェチル（2.55 m 1, 31.5ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒力も再結晶し、 目的物 1.97 g (69.4%)を固体としてろ取した。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 4.91 (2H, s), 8.03 (1H, dd, J = 5.7, 1.2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5
3
.7 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.81 (1H, br s).
(2) 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリミジン- 4-ィルピペラジン- 1-カル ボキサミド
ピリミジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.739ミリモル)， 1- (4 -フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (181 mg, 0.739ミリモル)，ジイソプロピ ルェチルァミン（0.258 ml, 1.48ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70 °C で 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。これをテトラヒ ドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 135 mg (49.8%) を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.51 3.54 (4Η, m), 3.65 3.68 (4H, m), 7.29 7.42 (4H, m),
6
7.78 7.88 (3H, m), 8.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.79 (1H, s), 9.94 (1H, s).
実施例 183
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリミジン- 4-ィルピペラジン- 1-力 ノレボキサミド
ピリミジン- 4-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.739ミリモル)， 1- (3 -フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (182 mg, 0.739ミリモル)，ジイソ プロピルェチルァミン（0.258 ml, 1.48ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。これをテト ラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 110 mg (40. 7%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 3.70 (8Η, m), 7.47 7.49 (3H, m), 7.79 7.81 (1H, m),
6
8.10 8.14 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.78 (1H, s), 9.99 (1H, s).
実施例 184 [0301] N-(l-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- IH-インドール- 5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロロェ チル
1-ァセチルインドリン- 5-ァミン (1.00 g, 5.67ミリモノレ)，ピリジン（1.38 ml, 17.0ミリモ ル）の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェ チル（1.17 ml, 8.51ミリモル）を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶 し、 目的物 1.66 g (83.4%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.22 (3Η, s), 3.21 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 8.4 Hz)
3
, 4.82 (2H, s), 6.86 (IH, br s), 7.01 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (IH, br s), 8.15 (IH, d , J = 8.4Hz).
(2) N-(l-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- IH-インドール- 5-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾ ール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)カルノ ミン酸 2,2, 2-トリクロロェチ ル (200 mg, 0.569ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (140 mg, 0.569ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.198 ml, 1.14ミリモル)，ジメチルス ルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 48時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 を固体として得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再 結晶し、 目的物 92.0 mg (36.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.13 (3Η, s), 3.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.51 (4H, br s), 3.62
6
(4H, br s), 4.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.14 7.17 (IH, m), 7.29 7.39 (5H, m), 7.86 7 .92 (3H, m), 8.59 (IH, s).
実施例 185
[0302] N-(l-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- IH-インドール- 5-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロロェ チル (200 mg, 0.569ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン (140 mg, 0.569ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.198 ml, 1.14ミリモル)， ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 48時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し 、 目的物を固体として得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶 媒力 再結晶し、 目的物 110 mg (43.1%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.13 (3Η, s), 3.10 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.63 (8H, br s), 4.06
6
(2H, t, J = 9.0 Hz), 7.14 7.16 (IH, m), 7.40 (IH, s), 7.47 7.49 (4H, m), 7.90 (IH, d,J = 8.7 Hz), 8.10 8.14 (2H, m), 8.62 (IH, s).
実施例 186
4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-[6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) [6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ァミン (1.00 g, 6.15ミリモル)，ピリジン（1.50 ml, 18 .5ミリモル）の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリ クロ口ェチル (1.17 ml, 8.51ミリモル）を加え、氷冷下、 1時間攪拌した。反応液を氷 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から 再結晶し、 目的物 1.83 g (88.0%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 4.86 (2Η, s), 7.19 (IH, br s), 7.68 7.87 (2H, m), 8.71 (IH, br
3
s).
(2) 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-[6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィ ル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]カルノ ミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (200 mg , 0.593ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (145 mg, 0.593 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.207 ml, 1.19ミリモル)，ジメチルスルホキシド (4 ml)溶液を 70でで 48時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として 得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目 的物 110 mg (42.8%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.55 3.57 (4Η, m), 3.67 3.69 (4H, m), 7.29 7.42 (4H, m),
6
7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 7.89 (2H, m), 8.15 8.19 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 2 .7 Hz), 9.29 (1H, s).
実施例 187
[0304] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-[6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3- ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]カルノ ミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (200 mg , 0.593ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (146 mg, 0.593ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.207 ml, 1.19ミリモル)，ジメチルスル ホキシド（4 ml)溶液を 70でで 48時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を 固体として得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再 結晶し、 目的物 110 mg (42.8%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.56 3.57 (4Η, m), 3.67 3.69 (4H, m), 7.27 7.42 (3H, m),
6
7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 7.89 (2H, m), 8.15 8.19 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 2 .4 Hz), 9.29 (1H, s).
[0305] 実施例 140〜 187で得られたィ匕合物の構造式を表 8に示す。
[表 8]
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
CllZ0/S00Zdf/X3d 61V
Figure imgf000182_0001
CllZ0/S00Zdf/X3d 081·
Figure imgf000183_0001
CllZ0/S00Zdf/X3d 1-81.
Figure imgf000184_0001
実施例 188
N- 1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺ リジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-(4-フエニル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 4- (アミノカルボノチオイル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 7.24ミリ モル)， 2-ブロモアセトフエノン（1.58 g, 7.96ミリモル)，炭酸カリウム（1.00 g, 7.24ミリ モル)， Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（30 ml)混合液を 110でで 1.5時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 1.38 g (55.2%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.46 (9Η, s), 1.69 1.86 (2H, m), 2.13 2.18 (2H, m), 2.88 2.9
3
6 (2H, m), 3.17 3.27 (1H, m), 4.19 (2H, br s), 7.29 7.51 (4H, m), 7.86 7.89 (2H, m).
(2) 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン 2塩酸塩
4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.3 5 g, 3.92ミリモル)， 2 N塩化水素 メタノール (100 ml),酢酸ェチル（10 ml)溶液を 室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合 溶液から再結晶し、 目的物 1.08 g (98.2%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.91 2.07 (2Η, m), 2.23 2.27 (2H, m), 2.99 3.11 (2H, m),
6
3.33 3.46 (3H, m), 6.50 (1H, br s), 7.32 7.47 (3H, m), 7.94 7.97 (2H, m), 8.05 (1 H, s), 9.08 (1H, br s), 9.30 (1H, br s).
(3) 4- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン
4- (4 -フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン 2塩酸塩（530 mg, 1.88ミリモル) に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml)をカロえ、クロロホノレム (50 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 461 mg (100
%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.70 1.83 (2Η, m), 2.14 2.19 (2H, m), 2.74 2.83 (2H, m), 3.
3
15 3.24 (3H, m), 7.28 7.44 (4H, m), 7.86 7.90 (2H, m).
(3) N-l ,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィル- 4-(4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル） ピぺリジン- 1-カルボキサミド
1,2-ベンゾイソォキサゾール -3-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (277 mg, 0.573ミリモル)， 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (280 mg, 1.15 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.0998 ml, 0.573ミリモル)，ジメチルスルホキ シド（3 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をへキサン、酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 110 mg (47. 4%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.71 1.82 (2Η, m), 2.14 2.18 (2H, m), 3.09 3.16 (2H, m),
6
3.34 3.38 (1H, m), 4.24 4.29 (2H, m), 7.29 7.36 (2H, m), 7.42 7.47 (2H, m), 7.5 8 7.65 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 7.98 (2H, m), 8.02 (1H, s), 7.94 (1 H, s).
実施例 189
[0307] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペリジン- 1-カルボキサ ミド、
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (187 mg, 0.696ミリモル)， 4- (4- フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン (170 mg, 0.696ミリモル)，ジイソプロピル ェチルァミン（0.121 ml, 0.696ミリモル)，ジメチルスルホキシド（3 ml)溶液を 70でで
12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 84.0 mg (33.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.68 1.76 (2Η, m), 2.12 2.16 (2H, m), 3.00 3.08 (2H, m),
6
3.30 3.08 (1H, m), 4.21 4.26(2H, m), 7.24 7.46 (4H, m), 7.88 7.97 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.13 8.16 (1H, m), 8.64 8.65 (1H, m), 8.76 (1H, s).
実施例 190
[0308] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル） ピぺリジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（200 m g, 1.02ミリモル)， 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺリジン（250 mg, 1.02ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン（0.357 ml, 2.05ミリモル)，ジメチルスルホキシド（ 4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として 得た。これをテトラヒドロフラン、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶し、 目 的物 201 mg (51.5%)を固体として得た。融点： 156— 157°C
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.62 1.76 (5Η, m), 2.10 2.13 (5H, m), 3.00 3.08 (2H, m)
6
3.30 3.37 (1H, m), 4.12 4.17 (2H, m), 7.31 7.46 (3H, m), 7.94 8.00 (3H, m), 9.1 7 (1H, s).
実施例 188〜 190で得られた化合物の構造式を表 9に示す。
[表 9]
Figure imgf000187_0001
実施例 191
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-1H-テトラゾール -5-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
(1) 1H-テトラゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1H-テトラゾール- 5-ァミン (1.00 g, 11.8ミリモル)，ピリジン (1.15 ml, 14.1ミリモル） のテトラヒドロフラン (39 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (1. 95 ml, 14.1ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 1.29 g (42.1%)を得た。 1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 4.93 (2Η, s), 2.22 (3H, s), 5.91 (1H, br s), 12.13 (1
3 6
H, br s).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-1H-テトラゾール -5-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
1H-テトラゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (190 mg, 0.731ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.141 ml, 0.812ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、結晶をろ取し、これをへキ サンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 72.9 mg (27.9%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.67 3.69 (4Η, m), 3.76 3.83 (4H, m), 7.41 7.44 (
3 6
3H, m), 8.13 8.17 (2H, m), 10.97 (1H, br s).
実施例 192
N- (5-メチルイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (5-メチルイソォキサゾール -3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
5-メチルイソォキサゾール -3-ァミン（1.00 g, 10.2ミリモル)，ピリジン (0.998 ml, 12.2 ミリモル）のテトラヒドロフラン (34 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロロホ ルメー Kl.69 ml, 12.2ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 2.55 g (91.4%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.41 (3Η, s), 4.84 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 8.52 (1H, br s).
3
(2) N- (5-メチルイソォキサゾール -3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(5-メチルイソォキサゾール -3-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0. 731ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.81 2ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.141 ml, 0.812ミリモル）のジメチルスルホキ シド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 119 mg (44.0%)を固体と して得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 2.37 (3Η, s), 3.63 3.65 (4H, m), 3.73 3.77 (4H, m
3 6
), 6.51 (1H, s), 7.41 7.44 (3H, m), 8.14 8.17 (2H, m), 9.72 (1H, s).
実施例 193
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-l, 3,4-チアジアゾール -2-ィルピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1,3,4-チアジアゾール -2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1,3,4-チアジアゾール -2-ァミン (1.00 g, 9.89ミリモル)，ピリジン (0.968 ml, 11.9ミリ モル）のテトラヒドロフラン (33 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.64 ml, 11.9ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 2.16 g (79.1%)を得 た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 12.19 (1H, br s).
3
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-l, 3,4-チアジアゾール -2-ィル ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1,3,4-チアジアゾール -2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (247 mg, 0.893 ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミ リモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル)のジメチルスルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 18時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 161 mg (53.2%)を固体とし て得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.57 3.60 (4Η, m), 3.75 3.78 (4H, m), 7.31 7.38 (
3 6
3H, m), 8.05 8.10 (2H, m), 8.64 (1H, s), 11.94 (1H, br s). 実施例 194
[0313] N-(l-メチル -IH-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン (1.00 g, 10.3ミリモル)，ピリジン (1.01 ml, 12.4ミ リモル）のテトラヒドロフラン (34 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.71 ml, 12.4ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 1:1)で精製し、 目的物 1.43 g (50.8%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.78 (3Η, s), 4.83 (2H, s), 6.21 (IH, br s), 7.15 (IH, br s), 7.4
3
3 7.44 (IH, m).
(2) N- (1-メチル -IH-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル (243 mg, 0.8 93ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルスルホキ シド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 140 mg (46.8%)を固体と して得た。
JH-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 3.58 3.67 (8Η, m), 5.97 5.98 (IH, m), 7.27 7.28 (
3 6
IH, m), 7.32 7.35 (3H, m), 8.06 8.10 (2H, m), 8.45 (IH, s).
実施例 195
[0314] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-1H-ピラゾール -3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1H-ピラゾール- 5-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル）
1H-ピラゾール- 5-ァミン（1.00 g, 12.0ミリモル)，ピリジン (1.18 ml, 14.4ミリモル）の テトラヒドロフラン (40 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (2.00 ml, 14.4ミリモル)を加え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 1.25 g (23.9%)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 5.04 (2H, s), 6.92 6.93 (1H, m), 7.80 (1H, br s),
3
8.11 (1H, d, J = 4.5 Hz).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-1H-ピラゾール -3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
1H-ピラゾール- 5-ィルイミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチル） (264 mg, 0.609ミリ モル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1.22ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.106 ml, 0.609ミリモル）のジメチルスルホキシド (4. 0 ml)の混合液を 70°Cで 8時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニ トリル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製 し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、へキサンとテトラヒドロ フランカ 再結晶して、 目的物 22.7 mg (10.5%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.64 (4Η, br s), 3.71 (4H, br s), 6.39 (1H, br s), 7.
3 6
42 (4H, br s), 8.15 (2H, br s), 9.15 (1H, br s), 12.00 (1H, s).
実施例 196
(1) 1H-1,2,4-トリァゾール -3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
1H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ァミン (1.00 g, 11.9ミリモル)，ピリジン (1.16 ml, 14.3ミリモ ル）のテトラヒドロフラン (40 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロロホルメー ト (1.97 ml, 14.3ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目 的物 1.38 g (44.5%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 4.93 (2H, s), 7.08 (2H, br s), 7.37 (1H, s).
3 6
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-lH-1, 2,4-トリァゾール -3-ィル ピぺラジン- 1-カルボキサミド
1H- 1,2,4-トリァゾール- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (265 mg, 0.609ミ リモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1.22ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.106 ml, 1.22ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 8時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、生じた結晶をろ取し、こ れをへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 61.8 mg (28.5%)を固体として 得た。
'H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.65 3.68 (4Η, m), 3.79 3.82 (4H, m), 7.41 7.43 (
3 6
3H, m), 7.62 (1H, s), 8.15 8.18 (2H, m), 10.49 (1H, br s), 12.59 (1H, br s).
実施例 197
[0316] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (293 mg, 0. 897ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.815ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.897ミリモル）のジメチルスルホキシド（ 2.7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒ ドロフランカ 再結晶して目的物 47.3% (13.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ； 2.13 (3Η, m), 3.59 3.61 (4H, m), 3.70 3.72 (4H,
3 6
m), 6.96 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.34 7.39 (2H, m), 7.78 7.86 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 8.45 (1H, m), 8.61 (1H, s), 10.07 (1H, s).
実施例 198
[0317] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (258 mg , 0.897ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.815 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.897ミリモル）のジメチルスルホキ シド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し 、へキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 43.1 mg (13.8%)を固体として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.21 (3H, s), 3.66 (8H, s), 6.63 (1H, br s), 6.83 (
3
1H, s), 7.29 7.31 (1H, m), 7.36 7.41 (2H, m), 7.82 7.84 (2H, m).
実施例 199
N-(6-クロ口ピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
(1) (6-クロ口ピリジン- 3-ィル)カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
6—クロ口ピリジン— 3—ァミン（1.00 g, 7.78ミリモノレ)，ピリジン (0.761 ml, 9.33ミリモノレ） のテトラヒドロフラン (25 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホルメート (1. 29 ml, 9.33ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 2.17 g (92.0%)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 7.13 (1H, br s), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 8
3
.02 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(2) N-(6-クロ口ピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(6-クロ口ピリジン- 3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (272 mg, 0.893ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 165 mg (50.7%)を固体として得 た。
1H-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 3.67 (8H, br s), 7.41 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.47 7.4
3 6
9 (3H, m), 7.95 7.99 (IH, m), 8.11 8.14 (2H, m), 8.51 (IH, d, J = 2.7 Hz), 9.05 (1 H, s).
実施例 200
N- (3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール- 5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)カルノ ミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ァミン（1.00 g, 8.68ミリモル)，ピリジン (0.850 ml , 10.4ミリモル）のテトラヒドロフラン (30 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ 口ホルメート (1.44 ml, 10.4ミリモル)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 1.84 g (72.8 %)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.66 (3Η, s), 4.99 (2H, s), 11.92 (IH, br s).
3
(2) N- (3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3-メチル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (260 mg, 0.893ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 m g, 0.812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカも再結晶して目的物 116 mg (36.8%)を固体とし て得た。
JH-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 2.45 (3Η, s), 3.68 3.69 (4H, m), 3.81 3.85 (4H, m
3 6
), 7.41 7.43 (3H, m), 8.13 8.17 (2H, m), 11.80 (IH, br s).
実施例 201 [0320] N- (3-メチルイソチアゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (3-メチルイソチアゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
3-メチルイソチアゾール -5-ァミン（1.00 g, 6.64ミリモル)，ピリジン (1.30 ml, 7.97ミリ モル）のテトラヒドロフラン (22 ml)溶液に、氷冷下、 2,2, 2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.10 ml, 7.97ミリモル)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、目的物 767 mg (39.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.41 (3Η, s), 4.87 (2H, s), 6.59 (1H, s), 8.45 (1H, br s).
3
(2) N- (3-メチルイソチアゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3-メチルイソチアゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (259 mg, 0.89 3ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812 ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルスルホキ シド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 20時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 7)で 精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 92.7 mg (29.5%)を固体とし て得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 2.35 (3Η, s), 3.68 3.69 (4H, m), 3.77 3.80 (4H, m
3 6
), 6.61 (1H, s), 7.41 7.43 (3H, m), 8.14 8.17 (2H, m), 10.41 (1H, s).
実施例 202
[0321] 4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド塩酸塩
4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキ サミド（1.00 g, 2.74ミリモル)のテトラヒドロフラン (100 ml)溶液に室温で 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (20 ml)加え、室温で 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を ジェチルエーテルとメタノールから再結晶して目的物 1.09 g (99.0%)を固体として得た
Ή-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.56 3.59 (4Η, m), 3.75 3.78 (4H, m), 7.26 7.42 (3H, m),
6
7.85 7.88 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 5.4, 8.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.70 8.74 (1H, m), 9.19 9.20 (1H, m), 10.24 (1H, s).
実施例 203
N-(6-シァノピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジ ン- 1-カルボキサミド
(1) (6-シァノピリジン- 3-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
5-アミノビリジン- 2-カルボ-トリル（1.00 g, 8.39ミリモル)，ピリジン (0.821 ml, 10.1ミ リモル）のテトラヒドロフラン (28 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメ ート (1.39 ml, 10.1ミリモル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣にへキサンを注ぎ、固体をろ取して目的物 2.27 g(92.0%)を得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.86 (2Η, s), 7.36 (1H, br s), 7.70 7.73 (1H, m), 8.20 8.23 (1
3
H, m), 8.63 8.65 (1H, m).
(2) N-(6-シァノピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
(6-シァノピリジン- 3-ィル)カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (263 mg, 0.893ミリモ ル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 7)で精製し、へ キサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 26.1 mg(8.2%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 3.70 (4Η, m), 3.77 3.81 (4H, m), 7.42 7.44 (
3 6
3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 8.22 (3H, m), 8.82 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.25 (1H, s). 実施例 204
[0323] N- (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル 6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ァミン (561 g, 3.33ミリモノレ)のジメチノレアセトァ ミド (11 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (0.506 ml, 3.66ミリ モル)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ固体をろ取し、水で洗浄し 、 目的物 724 mg (63.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 4.96 (2Η, s), 7.23 (IH, d, J = 9.3 Hz), 7.97 (IH, d, J = 9.3 Hz
3
), 8.11 (IH, br s), 11.07 (IH, br s).
(2) N- (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル) -4- (3 -フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (700 mg, 2.04ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (456 mg,
1.85ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.355ml, 2.04ミリモル）のジメチルスルホ キシド (6.2 ml)の混合液を 70°Cで 1日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣にへキサンをカ卩えて固体をろ取し、へキサンとテトラヒドロフランカ 再結 晶して目的物 380 mg (42.3%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.45 (3Η, s), 3.68 3.69 (4H, m), 3.81 3.85 (4H, m), 7.41
6
- 7.43 (3H, m), 8.13 8.17 (2H, m), 11.80 (IH, br s).
実施例 205
[0324] N- [6- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
N-(6-シァノピリジン- 3-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピペラ ジン- 1-カルボキサミド (100 mg, 0.255ミリモル)のメタノール/テトラヒドロフラン (1:4) (1 5ml)溶液に室温で 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.56 ml, 2.55ミリモル)をカ卩え、 60°Cで 2日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して 目的物 12.8 mg (12.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 3.70 (4Η, m), 3.76 3.78 (4H, m), 7.22 (1H, b
3 6
r s), 7.42 7.44 (3H, m), 7.74 (1H, br s), 7.96 7.99 (1H, m), 8.05 8.09 (1H, m), 8.1 4 8.17 (2H, m), 8.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.10 (1H, s).
実施例 206
[0325] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (251 mg , 0.872ミリモル)， 1-[3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.793ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.152 ml, 0.872ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物を固体 106 mg (31 .1%)として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.21 (3H, s), 3.69 (8H, s), 6.70 (1H, br s), 7.09 (
3
1H, dd, J = 3.6, 4.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J =1.2, 3.6 H z).
実施例 207
[0326] N-イミダゾ [1 ,2-b]ピリダジン- 6-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
( 1)イミダゾ [1 ,2- b]ピリダジン- 6-ァミン
6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン（5.00 g, 32.6ミリモル)の 25%アンモニア水溶液 (50 ml)を、封管中、 180°Cで 8時間攪拌し、反応溶液を減圧下留去した。生じた固体をろ 取し、水で洗浄し、 目的物 2.94 g (67.3%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 6.30 (2Η, br s), 6.61 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.6 9 7.74 (2H, m).
(2)イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 6-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 6-ァミン（1.00 g, 7.45ミリモル)、 4-ジメチルァミノピリジン (2.73 g, 22.4ミリモル）のテトラヒドロフラン (75 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェ チルクロ口ホルメート (3.09 ml, 22.4ミリモル)をカ卩え、 60°Cで 15時間攪拌した。反応液 に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加え、 目的物 1.92 g (53.1%)を 固体としてろ取した。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 4.84 (2Η, s), 4.87 (2H, s), 7.73 7.74 (IH, m), 7.79 7.80 (IH,
3
m), 7.89 7.98 (2H, m).
(3) N-イミダゾ [1 ,2-b]ピリダジン- 6-ィル -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 6-ィルイミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (295 mg, 0.609ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (300 mg, 1. 22ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.106ml, 0.609ミリモル）のジメチルスルホ キシド (2.0 ml)の混合液を 70°Cで 4時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと テトラヒドロフランカも再結晶して目的物 212 mg (85.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.76 (8Η, br s), 7.13 (IH, br s), 7.43 7.46 (3H, m), 7.68 7.6
3
9 (IH, s), 7.74 7.75 (IH, m), 7.84 7.94 (2H, m), 8.18 8.21 (2H, m).
実施例 208
N- (4-ブロモ -1-メチル -IH-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (4-ブロモ -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル 4-ブロモ -1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン (500 mg, 2.84ミリモル)，ピリジン (0.270 ml, 3.41ミリモル）のテトラヒドロフラン (9.5 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2—トリクロロェチ ルクロロホルメート (0.472 ml, 3.41ミリモル)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液に 水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 289 mg (28.9%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.82 (3Η, s), 4.85 (2H, s), 6.56 (1H, br s), 7.47 (1H, s).
3
(2) N- (4-ブロモ -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(4-ブロモ -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (28 9 mg, 0.822ミリモル)， 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (184 mg, 0.747ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.143 ml, 0.822ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 233 mg (6 9.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 3.69 3.71 (4Η, m), 3.74 (3H, s), 3.75 3.79 (4H, m
3 6
), 7.40 7.45 (4H, m), 8.16 8.19 (2H, m), 8.57 (1H, s).
実施例 209
N- (3- tert-ブチル -1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ィル) -4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジア ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(l) (3-tert-ブチル -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロロェ チル
3-tert-ブチル -1-メチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン（500 g, 3.26ミリモル)，ピリジン (0 .310 ml, 3.92ミリモル）のテトラヒドロフラン (11 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェ チルクロ口ホルメート (0.542 ml, 3.92ミリモル)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液 に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 1:1)で精製し、 目的物 925 mg (86.5%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.28 (9Η, s), 3.72 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.78 (1H
3
, br s). (2) N- (3-tert-ブチル -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チア ジァゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3-tert-ブチル -1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロロェチ ル (294 mg, 0.895ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.895ミリモル）のジ メチルスルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 258 mg (74.8%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 1.28 (9Η, s), 2.59 (3H, s), 3.69 (8H, s), 5.97 (1H, s
3 6
), 6.41 (1H, br s), 7.42 7.43 (3H, m), 8.18 8.19 (2H, m).
実施例 210
N-(l-ェチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル )ピペラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1-ェチル -1H-ピラゾール -5-ィル)カルノ ミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
1-ェチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン (500 mg, 4.50ミリモル)，ピリジン (0.440 ml, 5.40 ミリモル）のテトラヒドロフラン (15 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロロェチルクロ口ホル メート (0.747 ml, 5.40ミリモル)をカ卩え、室温で 1時間半攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル = 1:1)で精製し、 目的物 646 mg (50.1%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ； 1.40 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.82 (2H, s)
3
, 6.20 6.21 (1H, m), 7.45 7.46 (1H, m), 7.52 (1H, br s).
(2) N-(1-ェチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (256 mg , 0.893ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキ サンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 115 mg (36.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 1.44 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 3.66 (8H, br s), 4.02 (2H, q, J = 7.0
3
Hz), 6.08 (1H, br s), 6.39 (1H, br s), 7.42 7.47 (4H, m), 8.18 8.20 (2H, m).
実施例 211
N- (1 ,3-ジメチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (1,3-ジメチル -1H-ピラゾール -5-ィル)カルノミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル 1,3-ジメチル -1H-ピラゾール- 5-ァミン (500 mg, 4.50ミリモル)のジメチルァセトアミ ド (15 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (0.747 ml, 5.40ミリ モル)を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 目的物 526 mg (40.8%) を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.22 (3Η, s), 3.71 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.14 (1H
3
, br s)
(2) N- (1 ,3-ジメチル -1H-ピラゾール -5-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1,3-ジメチル -1H-ピラゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル（256 mg , 0.893ミリモル)， 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.812ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.156 ml, 0.893ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキ サンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 146 mg (46.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 2.23 (3Η, s), 3.65 3.66 (8H, m), 3.66 (3H, s), 5.88 (1H, s), 6. 46 (1H, br s), 7.41 7.46 (3H, m), 8.16 8.21 (2H, m).
実施例 212
[0331] N-イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 6-ィル- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 6-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (198 mg, 0.40 8ミリモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.815ミリモ ル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.076 ml, 0.408ミリモル）のジメチルスルホキシド (2. 7 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 110 mg (66.5%)を固体として 得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.66 3.76 (8Η, m), 6.84 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.27 7.42 (3H,
3
m), 7.68 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.83 7.93 (4H, m).
実施例 213
[0332] N-(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1)チォシアン酸 1-メチル -2-ォキソ -2-フエ-ルェチル
2-ブロモプロピオフエノン（7.14 ml, 46.9ミリモル)、チォシアン酸カリウム（4.56 g, 46 .9ミリモル)のエタノール (80 ml)溶液を 80°Cで 3時間攪拌した。室温まで冷却した後 、反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物 7.27 g (81.0%)を油状物として得た。 JH-NMR (CDCl ) δ ； 1.87 (3Η, d, J = 7.2 Hz), 5.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 7.57 (
3
2H, m), 7.64 7.70 (1H, m), 7.92 7.96 (2H, m).
(2) 2-ブロモ -5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 1-メチル -2-ォキソ -2-フエ-ルェチル（1.00 g, 5.23ミリモル)の 25%臭 化水素 I酢酸 (10 ml)溶液を 130°Cで 2時間攪拌し、室温で 1時間攪拌した。反応液 に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 971 mg (73.1%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.53 (3Η, s), 7.35 7.45 (3H, m), 7.59 7.63 (2H, m).
3
(3) 4-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
2-ブロモ -5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール（9.56 g, 37.6ミリモル)、ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (14.8 g, 75.2ミリモル)、炭酸カリウム (5.20 g, 37.6ミリモ ル)のジメチルホルムアミド (125 ml)溶液を 120°Cで 4時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 9:1)で精製し、 目的物 2.45 g (18.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.48 (9Η, s), 3.42 3.47 (4H, m), 3.52 3.57 (4H, m), 7.26 7.3
3
6 (1H, m), 7.36 7.41 (2H, m), 7.58 7.62 (2H, m).
(4) l-(5-メチル -4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン
N- (tert-ブトキシ) -4-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1- カルボキサミド（2.45 g, 6.82ミリモル)の酢酸ェチル (200 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸 ェチル溶液 (40 ml)を加え、室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水 に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 1.51 g (85.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.41 (3Η, s), 2.95 3.00 (4H, m), 3.41 3.46 (4H, m), 7.23 7.4
3
2 (3H, m), 7.59 7.64 (2H, m).
(5) N-(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾ ール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (244 mg , 0.848ミリモル)， 1-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.771ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.148 ml, 0.848ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.6 ml)の混合液を 70°Cで 5時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 186 mg (60.8%)を 固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.52 3.56 (4H, m), 3.
3
62 3.65 (4H, m), 6.79 (1H, br s), 7.27 7.33 (1H, m), 7.38 7.43 (2H, m), 7.59 7.6 2(2H, m).
実施例 214
[0333] 4-(5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (229 mg, 0.848ミリモル)， 1- (5- メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.771ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.148 ml, 0.848ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.6 ml)の 混合液を 70°Cで 5時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 68.4 mg (23.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.44 (3Η, s), 3.54 3.58 (4H, m), 3.64 3.68 (4H, m), 6.77 (1H
3
, s), 7.23 7.33 (2H, m), 7.38 7.43 (2H, m), 7.58 7.62 (2H, m), 7.95 7.99 (1H, m), 8.28 8.30 (1H, m), 8.45 8.46 (1H, m).
実施例 215
[0334] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- (5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2- ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (277 mg, 0 .848ミリモル)， 1- (5-メチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.771ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.148 ml, 0.848ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.6 ml)の混合液を 70°Cで 18時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキ サンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 161 mg (47.8%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 +DMSO- d ) δ； 2.18 (3H,s), 2.44 (3H, s), 3.50 3.53 (4H, m), 3.68
3 6
3.75 (4H, m), 7.26 7.32 (1H, m), 7.37 7.42 (2H, m), 7.60 7.62 (2H, m), 7.77 7.8 0 (1H, m), 8.07 8.10 (1H, m), 8.31 (1H, br s), 8.46 8.47 (1H, m), 9.36 (1H, br s). 実施例 216
4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 2-ブロモ -1-(2-フルオロフェ -ル)エタノン
1- (2-フルオロフェ -ル)エタノン (5.00 g, 36.2ミリモル)のジェチルエーテル (100 ml) 溶液に臭素 (5.78 g, 36.2ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応溶 液を減圧下留去して目的物 (5.89 g, 74.9%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.53 (2Η, s), 7.14 7.21 (1H, m), 7.25 7.31 (1H, m), 7.55 7.6
3
0 (1H, m), 7.92 7.97 (1H, m).
(2)チォシアン酸 2-(2-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル
2-ブロモ -1-(2-フルオロフェ -ル)エタノン（5.00 g, 23.0ミリモル)、チォシアン酸カリ ゥム（2.24 g, 23.0ミリモル）のエタノール (50 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に水 (60 ml)を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 (4.29 g, 95.5 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.65 4.66 (2Η, m), 7.19 7.25 (1H, m), 7.29 7.35 (1H, m), 7.
3
62 7.69 (1H, m), 7.96 8.02 (1H, m).
(3) 2-ブロモ -4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(2-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル（4.20 g, 21.5ミリモル)の酢 酸 (40 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (40 ml)溶液をカ卩え、 130°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 (3.41 g, 61.4%)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.10 7.35 (3Η, m), 7.69 (1H, s), 8.14 8.19 (1H, m).
3
(4) 4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
2-ブロモ -4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール（3.41 g, 13.2ミリモル)、ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.92 g, 26.4ミリモル)、炭酸カリウム (1.83 g, 13.2ミリ モル)のジメチルホルムアミド (45 ml)溶液を 120°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 (3.83 g, 79.8%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.48 3.61 (8H, m), 7.05 7.27 (4H, m), 8.10 8.1
3
6 (1H, m).
(5) 1- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4- [4-(2-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (3.83 g, 10.5ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (100 ml)を加え、室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶 解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 (2.61 g, 9 4.1%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.99 3.02 (4Η, m), 3.50 3.54 (4H, m), 7.05 7.25 (4H, m), 8.
3
12 8.18 (1H, m).
(6) 4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (225 mg, 0.835ミリモル)， 1- [4- ( 2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.760ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を へキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 (90.9 mg, 31.2%)を固体として得た。 JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.64 3.73 (8Η, m), 6.75 (1H, br s), 7.06 7.29 (5H, m), 7.99
3
8.03 (1H, m), 8.10 8.16 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.48 8.49 (1H, m). 実施例 217
4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド
(1)チォシアン酸 2-(3-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル
2-ブロモ -1- (3-フルオロフェ -ル)エタノン (1.00 g, 4.61ミリモル)、チォシアン酸カリ ゥム（448 mg, 4.61ミリモル）のエタノール (10 ml)溶液を 80°Cで 3時間攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に水 (12 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、 50%エタノール水溶液で 洗浄し、 目的物 (668 mg, 74.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 4.70 (2Η, s), 7.35 7.42 (IH, m), 7.50 7.57 (IH, m), 7.62 7.6
3
7 (IH, m), 7.71 7.74 (IH, m).
(2) 2-ブロモ -4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール
チォシアン酸 2- (3-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル（1.76 g, 9.02ミリモル)の酢 酸 (15 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (15 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し、室 温で 2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 (2.31 g, 99.0 %)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.04 7.05 (IH, m), 7.34 7.42 (IH, m), 7.43 (IH, s), 7.56 7.6
3
4 (2H, m).
(3) 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
2-ブロモ -4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール（800 mg, 3.10ミリモル)、ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.15 g, 6.20ミリモル)、炭酸カリウム（428 mg, 3.10 ミリモル)のジメチルホルムアミド (10 ml)溶液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応液に水 を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 9:1)で精製し、 目的物 781 mg (69.4%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ； 1.49 (9Η, s), 3.51 3.61 (8H, m), 6.82 (IH, s), 6.94 7.00 (IH, m), 7.29 7.36 (1H, m), 7.53 7.60 (2H, m).
(4) 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (780 mg, 2.15ミリモル)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (25 ml)を加え、室温で 14時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶 解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 (487 mg, 86.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.99 3.03 (4Η, m), 3.50 3.54 (4H, m), 6.79 (1H, s), 6.93 6.9
3
9 (1H, m), 7.28 7.35 (1H, m), 7.53 7.61 (2H, m).
(5) 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (225 mg, 0.835ミリモル)， 1- [4- ( 3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.760ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 4時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 (147 mg, 50.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.61 3.72 (8Η, m), 6.84 (1H, s), 6.94 7.01 (1H, m), 7.02 (1H
3
, br s), 7.23 7.37 (2H, m), 7.53 7.60 (2H, m), 7.95 7.99 (1H, m), 8.28 8.30 (1H, m), 8.45 8.46 (1H, m).
実施例 218
4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カルボキサミド
(1)チォシアン酸 2-(4-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル
2-ブロモ -1- (4-フルオロフェ -ル)エタノン (5.00 g, 23.0ミリモル)、チォシアン酸カリ ゥム（2.24 g, 23.0ミリモル）のエタノール (50 ml)溶液を 80°Cで 3時間攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に水 (60 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、 50%エタノール水溶液で 洗浄し、 目的物 (3.71 g, 82.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.71 (2Η, s), 7.18 7.22 (2H, m), 7.96 8.01 (2H, m).
3
(2) 2-ブロモ -4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(4-フルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル（3.70 g, 19.0ミリモル)の酢 酸 (35 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (35 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し、室 温で 2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールと 水から再結晶して目的物 (4.50 g, 91.9%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.07 7.14 (2Η, m), 7.34 (1H, s), 7.80 7.86 (2H, m).
3
(3) 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
2-ブロモ -4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール（4.49 g, 17.4ミリモル)、ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（6.48 g, 34.8ミリモル)、炭酸カリウム (2.4 g, 17.4ミリ モル)のジメチルホルムアミド (55 ml)溶液を 120°Cで 8時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9： 1)で精製し、 目的物 (3.29 g, 52%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.50 3.60 (8H, m), 6.71 (1H, s), 7.02 7.08 (2H,
3
m), 7.77 7.82 (2H, m).
(4) l-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン-塩酸塩
4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (3.29 g, 9.05ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (100 ml)を加え、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して目的物 2.32 g ( 76.3%)を固体として得た。
(5) 1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン塩酸塩 (1.00 g, 2.97 ミリモル)を水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 目的物 (696 mg, 67.2%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.94 2.99 (4Η, m), 3.45 3.50 (4H, m), 6.64 (1H, s), 6.96 7.0
3
5 (2H, m), 7.24 7.80 (2H, m).
(6) 4-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (225 mg, 0.835ミリモル)， 1- [4- ( 4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.760ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 18時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を へキサンと酢酸ェチルから再結晶して目的物 (199 mg, 68.5%)を固体として得た。 JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.65 3.71 (8Η, m), 6.53 (1H, br s), 6.75 (1H, s), 7.04 7.10 (2
3
H, m), 7.24 7.29 (1H, m), 7.78 7.83 (2H, m), 7.97 8.01 (1H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 219
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (240 mg , 0.834ミリモル)， 1- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (20 0 mg, 0.760ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 (115 mg, 37 .8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.63 3.69 (8H, m), 6.71 (1H, s), 7.
3
07 7.26 (4H, m), 8.10 8.16 (1H, m).
実施例 220 [0339] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール- 5-ィル) -4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (300 mg , 1.04ミリモル)， 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (250 mg, 0.949ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.330 ml, 1.90ミリモル）のジメチル スルホキシド (3.2 ml)の混合液を 70°Cで 4時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカも再結晶して目的物 (163 mg, 42.7%)を固体と して得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.87 (3Η, s), 2.19 (3H, s), 3.59 3.69 (8H, m), 6.84 (1H, s), 6.
3
94 7.01 (1H, m), 7.07 (1H, br s), 7.29 7.37 (1H, m), 7.52 7.60 (2H, m).
実施例 221
[0340] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (240 mg , 0.834ミリモル)， 1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (20 0 mg, 0.760ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 18時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 (153 mg, 50 .2%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.62 3.69 (8H, m), 6.72 (1H, s), 6.
3
75 (1H, s), 7.03 7.09 (2H, m), 7.77 7.82 (2H, m).
実施例 222
[0341] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール- 2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (273 mg, 0. 835ミリモル)， 1- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 m g, 0.760ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 (153 mg, 45.8 %)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.06 (3Η, s), 3.54 3.66 (8H, m), 7.23 7.36 (4H, m), 7.78
6
7.82 (1H, m), 7.96 7.99 (1H, m), 8.05 8.11 (1H, m), 8.40 8.41 (1H, m), 8.77 (1H, s), 10.33 (1H, s).
実施例 223
[0342] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール- 2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (273 mg, 0. 835ミリモル)， 1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 m g, 0.760ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 (110 mg, 32.9 %)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.04 (3Η, s), 3.51 3.62 (8H, m), 7.18 7.24 (2H, m), 7.28
6
(1H, s), 7.76 7.80(1H, m), 7.87 7.97 (3H, m), 8.38 8.39 (1H, m), 8.75 (1H, s), 10. 31 (1H, s).
実施例 224
[0343] 4-(5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1) 2-ブロモ -1-フエニノレブタン- 1-オン
1-フエ-ルブタン- 1-オン（10.0 g, 67.5ミリモル)のジェチルエーテル (200 ml)溶液 に臭素 (10.8 g, 67.5ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応溶液を 減圧下留去して目的物 (11.1 g, 72.3%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.09 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.09 2.30 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J =
3
6.6, 7.8 Hz), 7.43 7.63 (3H, m), 8.00 8.04 (2H, m).
(2)チォシアン酸 1-ェチル -2-フエ-ルプロノく- 2-ェン -1-ィル
2-ブロモ -1-フエニルブタン- 1-オン（5.00 g, 22.0ミリモル)、チォシアン酸カリウム（ 2.14 g, 22.0ミリモル）のエタノール (50 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温まで冷 却した後、反応液に水 (50 ml)を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 (4.16 g, 92.0%)を固 体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.05 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.13 2.35 (2H, m), 5.01 (1H, t, J = 6
3
.0 Hz), 7.50 7.56 (2H, m), 7.63 7.69 (1H, m), 7.91 7.94 (2H, m).
(3) 2-ブロモ -5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 1-ェチル -2-フエ-ルプロノ - 2-ェン -1-ィル（4.15 g, 20.2ミリモル） の酢酸 (40 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (40 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し た。反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 (4.02 g, 74.2%)を油状物として得 た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.31 (3Η, t, J = 7.8 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.8 Hz), 7.32 7.48 (
3
3H, m), 7.54 7.58 (2H, m).
(4) 4-(5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
2-ブロモ -5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール（4.00 g, 14.9ミリモル)、ピぺラジ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (8.33 g, 44.7ミリモル)、炭酸カリウム (2.06 g, 14.9ミリモ ル)のジメチルホルムアミド (50 ml)溶液を 120°Cで 13時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9： 1)で精製し、 目的物 (2.35 g, 42.2%)を油状物として得た。 H-NMR (CDC1 ) δ； 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.5 Hz)
3
3.44 3.47 (4H, m), 3.54 3.57 (4H, m), 7.28 7.32 (1H, m), 7.36 7.41 (2H, m), 7. 55 7.58 (2H, m).
(5) 1- (5-ェチル -4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン
4-(5-ェチル -4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（2.35 g, 6.29ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (50 ml)を加え、室温で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去して塩酸塩を得た。塩 酸塩を水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目 的物 (1.73 g, quant.)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.26 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.97 3.00 (
3
4H, m), 3.44 3.47 (4H, m), 7.27 7.31 (1H, m), 7.34 7.40 (2H, m), 7.55 7.58 (2H, m).
(6) 4-(5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (217 mg, 0.805ミリモル)， 1- (5- ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.732ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.255 ml, 1.46ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 (140 mg, 48.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.28 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.56 3.59 (
3
4H, m), 3.65 3.69 (4H, m), 6.69 (1H, br s), 7.23 7.33 (2H, m), 7.37 7.42 (2H, m), 7.55 7.58 (2H, m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.29 8.30 (1H, m), 8.46 (1H, br s).
実施例 225
N-(3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾー ル -2-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド (3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (231 mg , 0.805ミリモル)， 1- (5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.732ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.255 ml, 1.46ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 (106 mg, 35.3%)を固 体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.28 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.88 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.84 (2H,
3
q, J = 7.5 Hz), 3.55 3.57 (4H, m), 3.62 3.65 (4H, m), 6.75 (IH, br s), 7.28 7.33 (1 H, m), 7.37 7.42 (2H, m), 7.54 7.57 (2H, m).
実施例 226
[0345] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- (5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (263 mg, 0. 805ミリモル)， 1- (5-ェチル -4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (200 mg, 0.732ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.255 ml, 1.46ミリモル）のジメチルスル ホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサ ンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 (90.1 mg, 27.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 +DMSO— d ) δ ； 1.27 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.10 (3H, s), 2.83 (2H, q,
3 6
J = 7.5 Hz), 3.47 3.50 (4H, m), 3.65 3.67 (4H, m), 7.26 7.32 (IH, m), 7.36 7.41 ( 2H, m), 7.53 7.56 (2H, m), 7.75 7.79 (IH, m), 7.98 8.01 (IH, m), 8.42 8.43 (IH, m), 8.65 (IH, s), 10.20 (IH, s).
実施例 227
[0346] 4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリダジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド (
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9CllZ0/S00Zdf/X3d 91-3 ルから再結晶して目的物 (16.0 mg, 5.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.69 3.74 (8Η, m), 7.14 7.26 (5H, m), 8.14 8.18 (2H, m), 8.
3
27 (1H, br s), 9.38 (1H, br s).
実施例 232
[0351] 4-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリダジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (226 mg, 0.835ミリモル)， 4-[ 4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.760ミリモル), ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml) の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 を高速液体クロマトグラフィー（YMC HPLCカラム A液 0.1%トリフルォロ酢酸ァセトニト リル溶液、 B液 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 10% A液〜 100%A液で溶出）により精製し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、へキサンとテトラヒドロフラ ン力 再結晶して目的物 (32.3 mg, 11.1%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 3.52 3.55 (4Η, m), 3.67 3.71 (4H, m), 7.19 7.25 (2H, m),
6
7.29 (1H, s), 7.56 7.61 (1H, m), 7.88 7.93 (2H, m), 7.99 8.02 (1H, m), 8.85 8.86 (1H, m), 10.03 (1H, s).
[0352] 実施例 191〜232で得られた化合物の構造式を表 10に示す。
[表 10]
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実施例 233 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペリジン- 1-カルボキサミド二塩酸塩
(1) 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
2-ブロモ -1- (3-フルオロフェ -ル)エタノン（1.95 g, 8.98ミリモル)、 4- (ァミノカルボノ チオイル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2.00 g, 8.18ミリモル)、炭酸カリウム（ 2.26 g, 16.4ミリモル)のジメチルホルムアミド (60 ml)溶液を 110°Cで 1時間半攪拌した 。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (2.89 g, 97.0%)を油状物として得た
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.48 (9Η, s), 1.72 1.85 (2H, m), 2.12 2.17 (2H, m), 2.88 2.9
3
6 (2H, m), 3.17 3.24 (1H, m), 4.19 4.23 (2H, m), 6.98 7.04 (1H, m), 7.33 7.40 (1 H, m), 7.38 (1H, s), 7.58 7.66 (2H, m).
(2) 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン-塩酸塩
4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (2.89 g, 7.95ミリモル)の酢酸ェチル (200 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (50 ml)を加え、室温で 30時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して目的物 1.86 g ( 70.0%)を固体として得た。
(3) 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン
1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン-塩酸塩 (1.00 g, 2. 99ミリモル)を水に溶解させ、 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し て目的物 (780 mg, 99.4%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.67 1.80 (2Η, m), 2.13 2.18 (2H, m), 2.74 2.83 (2H, m), 3.
3
18 3.23 (3H, m), 7.00 7.01 (1H, m), 7.33 7.38 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.59 7.66 (2 H, m).
(4) 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピベリジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (226 mg, 0.839ミリモル)， 1- [4- ( 3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し目的物 (280 mg, 96.1%)を油 状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.82 2.03 (2Η, m), 2.24 2.30 (2H, m), 3.09 3.37 (3H, m), 4.
3
18 4.25 (2H, m), 6.66 (IH, br s), 6.99 7.07 (IH, m), 7.22 7.43 (3H, m), 7.59 7.67 (2H, m), 7.99 8.03 (IH, m), 8.27 8.29 (IH, m), 8.45 8.46 (IH, m).
(5) 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピベリジ ン- 1-カルボキサミド二塩酸塩
4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペリジン -1-カルボキサミド (280 mg, 0.732ミリモル）のテトラヒドロフラン (20 ml)溶液に 4N塩ィ匕 水素酢酸ェチル溶液 (5 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去 し、残渣をメタノールとジェチルエーテルから再結晶して目的物 (179 mg, 49.8%)を固 体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.67 1.78 (2Η, m), 2.14 2.18 (2H, m), 3.06 3.14 (2H, m),
6
3.34 3.42 (IH, m), 4.32 4.36 (2H, m), 5.45 (2H, br s), 7.14 7.20 (IH, m), 7.44 7 .52 (IH, m), 7.74 7.82 (2H, m), 7.94 7.99 (IH, m), 8.15 (IH, s), 8.48 8.50 (IH, m ), 8.66 8.69 (IH, m), 9.19 (IH, s), 9.99 (IH, s).
実施例 234
4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペリジン- 1-カルボキサミド
(1) 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
4-ブロモ -1- (3-フルオロフェ -ル)エタノン（1.95 g, 9.00ミリモル)、 4- (アミノカルボノ チオイル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2.0 g, 8.18ミリモル)、炭酸カリウム (2 .26 g, 16.4ミリモル)のジメチルホルムアミド (60 ml)溶液を 110°Cで 1時間半攪拌した。 反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 (2.49 g, 83.7%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.48 (9Η, s), 1.71 1.85 (2H, m), 2.12 2.16 (2H, m), 2.87 2.9
3
6 (2H, m), 3.15 3.25 (1H, m), 4.19 4.23 (2H, m), 7.06 7.12 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.83 7.88 (2H, m).
(2) l-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン-塩酸塩
4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (2.49 g, 6.85ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (100 ml)を加え、室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して目的物 1.88 g (82.0%)を固体として得た。
(3) 1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン
1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン塩酸塩 (1.00 g, 2.99 ミリモル)を水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 目的物 (772 mg, 98.4%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.70 1.84 (2Η, m), 2.14 2.18 (2H, m), 2.74 2.83 (2H, m), 3.
3
13 3.23 (3H, m), 7.05 7.13 (2H, m), 7.82 7.89 (2H, m).
(4) 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピベリジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (226 mg, 0.839ミリモル)， 1- [4- ( 4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 14時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 (170 mg, 58.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.86 2.00 (2Η, m), 2.00 2.24 (2H, m), 2.24 2.28 (2H, m), 3.
3
11 3.21 (2H, m), 3.27 3.35 (1H, m), 4.22 4.26 (2H, m), 6.88 (1H, br s), 7.07 7.13 (2H, m), 7.28 7.30 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.84 7.88 (2H, m), 8.10 8.13 (1H, m), 8 .26 8.27 (1H, m), 8.56 8.57 (1H, m).
実施例 235
[0355] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4-(3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (241 mg , 0.839ミリモル)， 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3時間半撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製しへキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 (127 mg, 41.5%)を固体とし て得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.85 1.98 (2Η, m), 1.89 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.22 2.28 (2H,
3
m), 3.01 3.19 (2H, m), 3.25 3.35 (1H, m), 4.12 4.17 (2H, m), 6.69 (1H, br s), 6.9 9 7.06 (1H, m), 7.34 7.39 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.59 7.67 (2H, m).
実施例 236
[0356] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4-(4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (241 mg , 0.839ミリモル)， 1- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 14時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4: 1)で精製しへキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 (136 mg, 44.4%)を固体とし て得た。融点： 170— 171°C
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.85 1.98 (2Η, m), 1.89 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.22 2.27 (2H,
3
m), 3.09 3.19 (2H, m), 3.24 3.33 (1H, m), 4.12 4.16 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 7.0 7 7.13 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.84 7.88 (2H, m).
実施例 237
[0357] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール- 2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (274 mg, 0. 839ミリモル)， 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 m g, 0.762ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 (193 mg, 57.5 %)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.64 1.76 (2Η, m), 2.06 (3H, s), 2.06 2.15 (2H, m), 2.98
6
3.06 (2H, m), 4.20 4.24 (2H, m), 7.14 7.20 (1H, m), 7.44 7.52 (1H, m), 7.74 7.8 2 (3H, m), 7.94 7.97 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.41 8.42 (1H, m), 8.65 (1H, s), 10.32 (1H, s).
実施例 238
[0358] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール- 2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (274 mg, 0. 839ミリモル)， 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 m g, 0.762ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 (193 mg, 57.6 ° ¾ェっ；：#圑¾(%0'83 Lzi 目ェっ1 ¾a べ έ
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DaD) Η Ν-ΗΤ
9CllZ0/S00Zdf/X3d Ζ33 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 1.86 1.99 (2H, m), 2.26 2.29 (2H, m), 3.15 3.23 (2H, m), 3.
3
28 3.36 (1H, m), 4.27 4.31 (2H, m), 7.08 7.14(2H, m), 7.32 (1H, s), 7.41 7.45 (1 H, m), 7.83 7.90 (2H, m), 8.08 (1H, br s), 8.29 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.84 8.8 5 (1H, m).
実施例 241
[0361] 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピラジン- 2-ィルピペリジン- 1-カルボキサミド
ピラジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (227 mg, 0.839ミリモル)， 4-[4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 (207 mg, 70.9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.87 2.04 (2Η, m), 2.25 2.31 (2H, m), 3.15 3.24 (2H, m), 3.
3
29 3.38 (1H, m), 4.21 4.25 (2H, m), 6.99 7.05 (1H, m), 7.19 (1H, br s), 7.34 7.41 (2H, m), 7.59 7.67 (2H, m), 8.16 8.17 (1H, m), 8.25 8.26 (1H, m), 9.38 9.39 (1H , m).
実施例 242
[0362] 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピラジン- 2-ィルピペリジン- 1-カルボキサミド
ピラジン- 2-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (227 mg, 0.839ミリモル)， 4-[4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (200 mg, 0.762ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.266 ml, 1.52ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 (202 mg, 69.2%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDCl ) δ； 1.87 2.01 (2H, m), 2.25 2.30 (2H, m), 3.14 3.24 (2H, m), 3.
3
27 3.36 (IH, m), 4.21 4.25 (2H, m), 7.07 7.17 (3H, m), 7.32 (IH, s), 7.83 7.89 (2
H, m), 8.16 8.17 (IH, m), 8.25 8.26 (IH, m), 9.38 9.39 (IH, m).
実施例 243
4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペリジン- 1-カルボキサミド
(1) 4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチノレ
2-ブロモ -1- (2-フルオロフェ -ル)エタノン（977 mg, 4.50ミリモル)、 4- (アミノカルボ ノチオイル)ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.0 g, 4.09ミリモル)、炭酸カリウム (
I.13 g, 8.18ミリモル)のジメチルホルムアミド (30 ml)溶液を 110°Cで 1時間攪拌した。 反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =9： 1)で精製し、 目的物 (391 mg, 26.3%)を油状物として得た
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.48 (9Η, s), 1.73 1.86 (2H, m), 2.13 2.17 (2H, m), 2.89 2.9
3
7 (2H, m), 3.17 3.25 (IH, m), 4.16 4.19 (2H, m), 7.10 7.32 (3H, m), 7.64 7.65 (1 H, m), 8.17 8.23 (IH, m).
(2) 4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン
4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル (390 mg, 1.07ミリモル)の酢酸ェチル (10 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (10 ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶解 させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 (181 mg, 64. 3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 1.71 1.85 (2Η, m), 2.15 2.19 (2H, m), 2.75 2.84 (2H, m), 3.
3
14 3.24 (3H, m), 7.10 7.32 (3H, m), 7.63 7.64 (IH, m), 8.18 8.24 (IH, m).
(3) 4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピベリジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (102 mg, 0.377ミリモル)， 4- [4- ( 2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (90 mg, 0.343ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.120 ml, 0.686ミリモル）のジメチルスルホキシド (1.5 ml)の 混合液を 70°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 (75.7 mg, 57.7%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.88 2.00 (2Η, m), 2.26 2.30 (2H, m), 3.12 3.21 (2H, m), 3.
3
29 3.36 (1H, m), 4.18 4.22 (2H, m), 6.52 (1H, s), 7.11 7.31 (4H, m), 7.66 7.67 ( 1H, m), 7.99 8.02 (1H, m), 8.18 8.23 (1H, m), 8.28 8.29 (1H, m), 8.44 8.45 (1H, m).
実施例 244
[0364] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4-(2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺリジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (109 mg , 0.377ミリモル)， 4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺリジン (90 mg, 0.343ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.120 ml, 0.686ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (1.5 ml)の混合液を 70°Cで 6時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へ キサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 (42.0 mg, 30.6%)を固体として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.90 (3Η, s), 1.90 2.00 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.20 2.28 (2H,
3
m), 3.11 3.21 (2H, m), 3.27 3.35 (1H, m), 4.11 4.16 (2H, m), 6.57 (1H, s), 7.11 7.31 (3H, m), 7.66 7.67 (1H, m), 8.17 8.23 (1H, m).
[0365] 実施例 233〜244で得られたィ匕合物の構造式を表 11に示す。
[表 11]
Figure imgf000233_0001
実施例 245 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1-カル ポチオアミド
[化 25]
Figure imgf000234_0001
1- (3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン (246 mg, 1.00 mmol),トリエ チルァミン（0.139 ml, 1.00 mmol)のテトラヒドロフラン（6 ml)溶液に、 3-ピリジルイソ チオシァネート（0.167 ml, 1.50 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌し溶媒を減圧下留 去した。残渣をテトラヒドロフランと酢酸ェチルの混合溶媒力 再結晶し、 目的物 233 mg (61.0%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.74 (4Η, br s), 4.15 4.18 (4H, m), 7.33 7.38 (1H, m), 7.
6
47 7.49 (3H, m), 7.73 7.77 (1H, m), 8.11 8.15 (2H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.49 8.50 (1H, m), 9.63 (1H, br s).
実施例 246
N- (2-メチル -1,3-ベンゾォキサゾール -6-ィル) -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) (2-メチル -1,3-ベンゾォキサゾール -6-ィル)カルノミン酸 2,2, 2-トリクロ口ェチル
2-メチル -1,3-ベンゾォキサゾール- 6-ァミン (1.00 g, 6.74 mmol),ピリジン（1.64 ml, 20.2 mmol)の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリ クロ口ェチル (1.39 ml, 10.1 mmol)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再 結晶し、 目的物 1.45 g (66.5%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.64 (3Η, s), 4.84 (2H, s), 7.00 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 8.
3
4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, br s).
(2) N- (2-メチル -1 ,3-ベンゾォキサゾール -6-ィル) -4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド (2-メチル -1,3-ベンゾォキサゾール -6-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (20 0 mg, 0.618 mmol), 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（152 m g, 0.618mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.215 ml, 1.24 mmol),ジメチルスルホキ シド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体と して得た。これを酢酸ェチルから再結晶し、 目的物 75.6 mg (29.1%)を固体として得た
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.58 (3Η, s), 3.67 (8H, br s), 7.36 7.54 (5H, m), 7.79 (IH
6
, d, J = 2.1 Hz), 8.11 8.14 (2H, m), 8.79 (IH, s).
実施例 247
[0368] N- (2-メチル -1 ,3-ベンゾォキサゾール- 6-ィル) -4- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィ ル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(2-メチル -1,3-ベンゾォキサゾール -6-ィル)力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (20 0 mg, 0.618 mmol), 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（152 mg, 0.6 18mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.215 ml, 1.24 mmol),ジメチルスルホキシド（ 4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として 得た。これを酢酸ェチルから再結晶し、 目的物 100 mg (38.6%)を固体として得た。 JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.58 (3Η, s), 3.54 (4H, br s), 3.63 (4H, br s), 7.29 7.42 (5
6
H, m), 7.52 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (IH, s), 7.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.75 (IH, s). 実施例 248
[0369] N- [4-(2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル] -4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 1— (4—ァミノフエ-ル)ピロリジン— 2—オン
1- (4--トロフエ-ル)ピロリジン- 2-オン（1.00 g, 4.85 mmol), 10%パラジウム炭素（1 00 mg),メタノール (20 ml),テトラヒドロフラン（20 ml)混合液を水素雰囲気下 12時間 攪拌し、不溶物をろ取し、ろ液を濃縮し、 目的物 790 mg (92.5%)を油状物として得た
Ή-NMR (CDC1 ) δ ； 2.08 2.18 (2Η, m), 2.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.62 (2H, br s), 3
3
.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz).
(2) [4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]イミドニ炭酸ビス (2, 2,2-トリクロロェチル） 1- (4-ァミノフエ-ル)ピロリジン- 2-オン (760 mg, 4.32 mmol),ピリジン（1.05 ml, 13.0 mmol)の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロ 口ェチル (1.19 ml, 8.64 mmol)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に注 ぎ、 目的物 1.75 g (76.8%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.12 2.22 (2Η, m), 2.61 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6
3
.9 Hz), 4.82 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz)
(3) N- [4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (2 00 mg, 0.380 mmol), 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（140 mg, 0.569 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.198 ml, 1.14 mmol),ジメチルスルホ キシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、残渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 51.0 mg (30.0%)を固体として得た。 1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.99 2.07 (2Η, m), 2.44 2.51 (2H, m), 3.64 (8H, br s), 3.
6
77 3.82 (2H, m), 7.44 7.57 (7H, m), 8.10 8.14 (2H, m), 8.70 (1H, s).
実施例 249
N- [4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル） ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (2 00 mg, 0.379 mmol), 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (196 mg, 0.7 58 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.132 ml, 0.758 mmol),ジメチルスルホキシド (4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 116 mg (68.2%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.02 2.09 (2Η, m), 2.44 2.50 (2H, m), 3.52 (4H, br s), 3.
6
63 (4H, br s), 3.79 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.26 7.54 (8H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.67 (1H, s).
実施例 250
[0371] 4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] - N- [4-(2-ォキソピロリジ ン -1-ィル)フエニル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]イミドニ炭酸ビス (2,2,2-トリクロロェチル） (2 00 mg, 0.379 mmol), 1- [3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺ ラジン (196 mg, 0.742 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.132 ml, 0.758 mmol),ジ メチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 25.3mg (14.3%)を固体とし て得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.02 2.09 (2Η, m), 2.44 2.50 (2H, m), 3.64 (8H, br s), 3.
6
80 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.29 7.58 (7H, m), 8.00 8.06 (1H, m), 8.70 (1H, s).
実施例 251
[0372] 4- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- [4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) N— (4—ニトロフエニル)プロパンアミド
4-二トロア-リン（24.9 g, 180 mmol),ピリジン（43.7 ml, 540 mmol)のテトラヒドロフラ ン（500 ml)溶液に氷冷下、プロピオ-ルクロリド（25.0 g, 270 mmol)を氷冷下滴下し 、氷冷下、 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷水に注ぎ、 目的物 33.5 g (95.7%)を固体としてろ取した。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.27 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.46 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, b
3
r s), 7.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 9.0 Hz). (2) N- (4-ァミノフエ-ル)プロパンアミド
N- (4--トロフエ-ル)プロパンアミド（10 g, 51.5 mmol), 10%パラジウム炭素（lg),メ タノール (500 ml),テトラヒドロフラン（100 ml)混合液を水素雰囲気下 12時間攪拌し 、不溶物をろ取し、ろ液を濃縮し、 目的物 8.00 g (94.8%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.23 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.20 (2H, b
3
r s), 6.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (IH, br s), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz).
(3) [4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]カルノミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
N- (4-ァミノフエ-ル)プロパンアミド (2.00 g, 10.3 mmol),ピリジン（2.50 ml, 30.9 mm ol)の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (40 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェ チル（2.13 ml, 15.5 mmol)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 目的物 3.41 g (97.4%)を固体としてろ取した。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 1.21 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, s)
3
, 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (IH, br s), 8.87 (IH, br s).
(4) 4- (3-フエ-ル- 1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- [4- (プロピオ-ルァミノ)フエ- ル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]カルノミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.589 mmol), 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（145 mg, 0.589 mm ol),ジイソプロピルェチルァミン（0.206 ml, 1.18 mmol),ジメチルスルホキシド（4 ml) 溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を 酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 76.0 mg (29.6%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.07 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.64 (8
6
H, br s), 7.34 7.49 (7H, m), 8.10 8.14 (2H, m), 8.62 (IH, s), 9.71 (IH, s).
実施例 252
4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N- [4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]ピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
[4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]カルノミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.589 mmol), 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（145 mg, 0.589 mmol),ジ イソプロピルェチルァミン（0.206 ml, 1.18 mmol),ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチ ルカ 再結晶し、 目的物 113 mg (44.0%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.07 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.51(4H
6
, br s), 3.60 (4H, br s), 7.29 7.47 (8H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.59 (1H, s), 9 .71 (1H, s).
実施例 253
4- [3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N- [4- (プロピオ-ルアミ ノ)フエ-ル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) 4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（5.64 g, 26.3 mmol), 5-クロ口- 3- (2-フルォ 口フエ-ル) -1,2,4-チアジアゾール（4.89 g, 26.3 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (100 ml)溶液にトリェチルァミン（14.7 ml, 105 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌 し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサン、酢酸ェチルから再結 晶し、 目的物 6.28 g (65.6%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.60 (8H, s), 7.13 7.23 (2H, m), 7.36 7.43 (1H,
3
m), 8.06 8.12 (1H, m).
(2) l-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン塩酸塩
4-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (5.70 g, 15.6 mmol), 4 N塩化水素 酢酸ェチル (200 ml),メタノール (100 ml)混合液を室温で 12時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 4.31 g (86.5%)を固体として得た。 JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.26 3.28 (4Η, m), 3.80 3.83 (4H, m), 7.28 7.36 (2H, m),
6
7.51 7.57 (1H, m), 7.99 8.05 (1H, m), 9.42 (2H, br s).
(3) l-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン l-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン塩酸塩（3.00 g, 10.0 mmol), 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (30 ml)の混合液をクロ口ホルム（100 ml )で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、 目的物 2.60 g (98.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.00 3.03 (4Η, m), 3.56 3.60 (4H, m), 7.12 7.42 (3H, m), 8.
3
06 8.12 (1H, m).
(4) 4- [3- (2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル] -N- [4- (プロピオ-ル ァミノ)フエニル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[4- (プロピオ-ルァミノ)フエ-ル]カルノミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.589 mmol), 1-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン（145 mg, 0.589 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.206 ml, 1.18 mmol),ジメチルスルホ キシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、残渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 60.5 mg (22.6%)を固体として得た。 JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.07 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.28 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.63 (8
6
H, br s), 7.28 7.53 (7H, m), 8.01 8.05 (1H, m), 8.61 (1H, s), 9.71 (1H, s).
実施例 254
4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N- [4- (1H-ピラゾール -1-ィル)フエ- ル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1) [4- (1H-ピラゾール- 1-ィル)フエ-ル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
4- (1H-ピラゾール- 1-ィル)ァ-リン (1.00 g, 6.28 mmol),ピリジン（1.52 ml, 18.8 mm ol)の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェ チル（1.30 ml, 9.42 mmol)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 目的物 2.00 g (95.2%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 6.46 6.47 (1H, m), 7.00 (1H, br s), 7.51 (2H, d,
3
J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 7.72 (1H, m), 7.88 7.89 (1H, m).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) - N-[4-(lH-ピラゾール -1-ィル)フ ェニル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド [4- (1H-ピラゾール- 1-ィル)フエ-ル]カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0 .598 mmol), 1-[3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール -5-ィル]ピぺラジン (1 47 mg, 0.598 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.208 ml, 1.20 mmol),ジメチノレス ルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物 を固体として得た。これを酢酸ェチルから再結晶し、 目的物 63.7 mg (24.7%)を固体と して得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.67 (8Η, br s), 6.50 6.51 (1H, m), 7.47 7.49 (3H, m), 7.
6
59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 7.73 (3H, m), 8.11 8.14 (2H, m), 8.38 8.39(1H, m), 8 .84 (1H, s).
実施例 255
[0376] 4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N- [4- (1H-ピラゾール- 1-ィル)フエ-ル]ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
[4- (1H-ピラゾール- 1-ィル)フエ-ル]カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0 .598 mmol), 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（147 mg, 0.598 mmol ),ジイソプロピルェチルァミン（0.208 ml, 1.20 mmol),ジメチルスルホキシド（4 ml)溶 液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体として得た。これ を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 73.6 mg (28.6%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.56 (4Η, br s), 3.66 (4H, br s), 6.49 6.51 (1H, m), 7.29
6
7.42 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.70 7.73 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 8.39(1H, m), 8.81 (1H, s).
実施例 256
[0377] 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-{4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フ ェニル }ピペラジン- 1-カルボキサミド
(1) {4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フエ-ル}カルノ ミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル 4-トリフルォロアセチルアミノア-リン（1.00 g, 4.90 mmol),ピリジン（1.20 ml, 15.0 m mol)の Ν,Ν-ジメチルァセトアミド (20 ml)溶液に氷冷下、クロロギ酸 2,2,2-トリクロロェ チル（1.01 ml, 7.35 mmol)を加え、氷冷下、 2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、 固体をろ取し、 目的物 1.80 g (96.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.84 (2Η, s), 7.52 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.3 Hz
3
), 8.64 (1H, br s), 10.17 (1H, br s).
(2) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル) -N-{4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ ]フエ-ル}ピペラジン- 1-カルボキサミド
{4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フエ-ル}力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.527 mmol), 1- (3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン（130 mg,
0.527 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.184 ml, 1.05 mmol),ジメチルスルホキ シド（4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 目的物を固体と して得た。これを酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶し、 目的物 43.0 mg (1 7.1%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.65 (8Η, br s), 7.47 7.56 (7H, m), 8.10 8.13 (2H, m), 8.
6
79 (1H, s), 11.13 (1H, s).
実施例 257
4- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N- {4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フエ-ル }ピペラジン- 1-カルボキサミド
{4- [(トリフルォロアセチル)ァミノ]フエ-ル}力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (200 mg, 0.527 mmol), 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン（129 mg, 0.527 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.184 ml, 1.05 mmol),ジメチルスルホキシド（4 ml)溶液を 70でで 24時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣 を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 100 mg (39.8%)を固体として得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 3.52 (4Η, br s), 3.64 (4H, br s), 7.26 7.42 (4H, m), 7.49 ( 2H, d, J = 9.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.76 (1H, s), 11.12 (1H, s).
実施例 258
[0379] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール- 2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (273 mg, 0. 835ミリモル)， 1- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 m g, 0.760ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.265 ml, 1.52ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 137 mg (40.8% )を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.06 (3Η, s), 3.54 (4H, br s), 3.64 (4H, br s), 7.09 7.15 (1
6
H, m), 7.40 7.44 (2H, m), 7.66 7.74 (2H, m), 7.80 7.82 (1H, m), 7.96 7.99 (1H, m), 8.41 (1H, br s), 8.78 (1H, s), 10.34 (1H, s).
実施例 259
[0380] 4-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1)チォシアン酸 2-(2, 4-ジフルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル
2-ブロモ -1-(2,4-ジフルオロフェ -ル)エタノン（5.0 g, 21.3ミリモル)、チォシアン酸 カリウム（2.07 g, 21.3ミリモノレ）のエタノーノレ (50 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室 温まで冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、 50%エタノール水溶液 で洗浄し、目的物 3.39 g (74.7%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.61 (1H, s), 4.62 (1H, s), 6.92 7.09 (2H, m), 8.02 8.10 (1H,
3
m).
(2) 2-ブロモ -4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(2, 4-ジフルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル（3.39 g, 15.9ミリモル） の酢酸 (25 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (25 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し 、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 3. 23 g (73.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 6.86 7.00 (2Η, m), 7.62 (1H, s), 8.12 8.20 (1H, m).
3
(3) 4-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
2-ブロモ -4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール（3.23 mg, 11.7ミリモル)、ピ ペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.36 g, 23.4ミリモル)、炭酸カリウム (1.62 g, 11. 7ミリモル)のジメチルホルムアミド (40 ml)溶液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応液に 水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 3.83 g (85.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.48 3.60 (8H, m), 6.81 6.95 (2H, m), 7.02 7.0
3
3 (1H, m), 8.08 8.16 (1H, m).
(4) l-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4-[4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (3.80 g, 9.96ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェ チル溶液 (50 ml)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液にへキサンを注ぎ、結晶を ろ取して 1-[4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン塩酸塩 を得た。塩酸塩を水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルム で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去して目的物 2.06 g, (73.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.99 3.02 (4Η, m), 3.49 3.53 (4H, m), 6.81 6.94 (2H, m), 6.
3
99 7.00 (1H, m), 8.09 8.17 (1H, m).
( 5) 4-[4-(2 ,4-ジフルオロフェ-ル )- 1 , 3-チアゾール -2-ィル] - N-ピリジン- 3-ィルピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (211 mg, 0.782ミリモル)， 1- [4- ( 2,4-ジフルオロフェニル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 m 1)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロ フランカも再結晶して目的物 169 mg (59.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.63 3.73 (8Η, m), 6.58 (1H, br s), 6.83 6.96 (2H, m), 7.06
3
7.07 (1H, m), 7.24 7.29 (1H, m), 7.97 8.01 (1H, m), 8.08 8.16 (1H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 260
[0381] 4-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサ ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (225 mg , 0.782ミリモル)， 1- [4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメ チルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 103mg (34.4%)を固 体として得た。融点： 166— 167°C
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.61 3.70 (8H, m), 6.72 (1H, br s),
3
6.83 6.96 (2H, m), 7.05 7.06 (1H, m), 8.08 8.16 (1H, m).
実施例 261
[0382] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (255 mg, 0. 782ミリモル)， 1-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (20 0 mg, 0.711ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 190 mg (58. 2%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.07 (3Η, s), 3.55 3.65 (8H, m), 7.15 7.21 (2H, m), 7.30
6
7.37 (1H, m), 7.79 7.83 (1H, m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.07 8.16 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.79 (1H, s), 10.35 (1H, s).
実施例 262
4-[4-(2 , 3-ジフルオロフェ-ル )- 1 , 3-チアゾール -2-ィル] - N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
(1) 2-ブロモ -1- (2,3-ジフルオロフェ -ル)エタノン
1- (2,3-ジフルオロフェ -ル)エタノン（4.85 g, 31.1ミリモル)のジェチルエーテル (1 00 ml)溶液に臭素 (4.96 g, 31.1ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 5時間攪拌した。反 応液を減圧下留去して目的物 7.29 g (99.9%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.51 (2Η, s), 7.19 7.26 (1H, m), 7.38 7.47 (1H, m), 7.66 7.7
3
2 (1H, m).
(2)チォシアン酸 2-(2,3-ジフルオロフェ-ル )- 2-ォキソェチル
2-ブロモ -1-(2,3-ジフルオロフェ -ル)エタノン（7.20 g, 30.6ミリモル)、チォシアン 酸カリウム（3.01 g, 30.6ミリモノレ）のエタノーノレ (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。 室温まで冷却した後、反応液に水 (85 ml)を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 5.67 g ( 86.8%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.62 (1H, s), 4.63 (1H, s), 7.23 7.31 (1H, m), 7.44 7.53 (1H,
3
m), 7.72 7.77 (1H, m).
(3) 2-ブロモ -4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(2, 3-ジフルオロフェ-ル )-2-ォキソェチル（5.67 g, 26.6ミリモル) の酢酸 (40 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (40 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し 、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 6.7 4 g (91.8%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.10 7.18 (2Η, m), 7.72 (1H, s), 7.89 7.95 (1H, m). (4) 4-[4-(2, 3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
2-ブロモ -4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール（6.74 g, 24.4ミリモル)、ピ ペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (9.09 g, 48.4ミリモル)、炭酸カリウム (3.37 g, 24. 4ミリモル)のジメチルホルムアミド (80 ml)溶液を 120°Cで 13時間攪拌した。反応液に 水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にへキサンを加えて結晶をろ取して目的物 4.2 0 g (45.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.51 3.61 (8H, m), 7.02 7.11 (2H, m), 7.12 7.1
3
3 (1H, m), 7.85 7.91 (1H, m).
( 5) l-[4-(2 , 3-ジフルオロフェ-ル )- 1 , 3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4-[4- (2, 3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.20 g, 11.0ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェ チル溶液 (50 ml)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液にへキサンを注ぎ、結晶を ろ取して 1-[4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン塩酸塩 を得た。塩酸塩を水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルム で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去して目的物 1.76 g (56.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 3.02 (4Η, m), 3.49 3.53 (4H, m), 7.00 7.13 (3H, m), 7.
3
85 7.91 (1H, m).
(6) 4-[4-(2 , 3-ジフルオロフェ-ル )- 1 , 3-チアゾール -2-ィル] - N-ピリジン- 3-ィルピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (211 mg, 0.782ミリモル)， 1- [4- ( 2,3-ジフルオロフェニル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリモル ),ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 m 1)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロ フランカも再結晶して目的物 157 mg (55.0%)を固体として得た。融点： 172— 173°C 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.64 3.73 (8Η, m), 6.67 (1H, br s), 7.03 7.13 (2H, m), 7.16
3
7.17 (1H, m), 7.24 7.29 (1H, m), 7.85 7.91 (1H, m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.30 8.31 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 263
[0384] 4- [4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサ ゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (225 mg , 0.782ミリモル)， 1- [4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメ チルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 117 mg (39.1%)を 固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.62 3.70 (8H, m), 6.71 (1H, br s),
3
7.06 7.14 (2H, m), 7.16 7.17 (1H, m), 7.84 7.90 (1H, m).
実施例 264
[0385] N- [6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル] -4-[4-(2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾ ール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
[6- (ァセチルァミノ)ピリジン- 3-ィル]力ルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (255 mg, 0. 782ミリモル)， 1- [4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (20 0 mg, 0.711ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 119 mg (36. 6%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 2.06 (3Η, s), 3.54 3.64 (8H, m), 7.23 7.43 (3H, m), 7.79 7.90 (2H, m), 7.96 7.99 (1H, m), 8.40 8.41 (1H, m), 8.78 (1H, s), 10.35 (1H, s). 実施例 265
[0386] 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-(l-メチル -1H-ピラゾール- 5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)イミドニ炭酸トリクロロメチル 2,2, 2-トリクロロェチ ル (255 mg, 0.570ミリモル)， 4- [4- (3-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピ ペラジン (300 mg, 1.14ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.198 ml, 1.14ミリモル) のジメチルスルホキシド (3.8 ml)の混合液を 70°Cで 16時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 129 mg (58.8%)を固体と して得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.65 (8Η, s), 3.74 (3H, s), 6.08 6.09 (1H, m), 6.27 (1H, br s),
3
6.85 (1H, s), 6.95 7.02 (1H, m), 7.30 7.37 (1H, m), 7.42 7.43 (1H, m), 7.53 7.60 (2H, m).
実施例 266
[0387] 4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-(l-メチル -1H-ピラゾール- 5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)イミドニ炭酸トリクロロメチル 2,2, 2-トリクロロェチ ル (255 mg, 0.570ミリモル)， 4- [4- (2-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピ ペラジン (300 mg, 1.14ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.198 ml, 1.14ミリモル) のジメチルスルホキシド (3.8 ml)の混合液を 70°Cで 16時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 41.4 mg (18.8%)を固体 として得た。融点： 156— 157°C
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 (8Η, s), 3.75 (3H, s), 6.09 6.10 (1H, m), 6.18 (1H, br s),
3
7.08 7.26 (4H, m), 7.42 7.43 (1H, m), 8.10 8.15 (1H, m). 実施例 267
[0388] 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-(l-メチル -IH-ピラゾール- 5 -ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(1-メチル -1H-ピラゾール -5-ィル)イミドニ炭酸トリクロロメチル 2,2, 2-トリクロロェチ ル (255 mg, 0.570ミリモル)， 4- [4- (4-フルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピ ペラジン (300 mg, 1.14ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.198 ml, 1.14ミリモル) のジメチルスルホキシド (3.8 ml)の混合液を 70°Cで 18時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 87.1 mg (39.6%)を固体 として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.61 3.67 (8Η, m), 3.73 (3H, s), 6.08 6.09 (IH, m), 6.31 (IH
3
, br s), 6.75 (IH, s), 7.04 7.09 (2H, m), 7.42 7.43 (IH, m), 7.78 7.83 (2H, m). 実施例 268
[0389] 4- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1) 2-ブロモ -1- (3-クロ口フエ-ル)エタノン
1- (3-クロ口フエ-ル)エタノン（5.00 g, 32.3ミリモル)のジェチルエーテル (100 ml)溶 液に臭素 (5.17 g, 32.3ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液を 減圧下留去して目的物を油状物として定量的に得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 4.42 (2Η, s), 7.41 7.47 (IH, m), 7.56 7.60 (IH, m), 7.84 7.8
3
8 (IH, m), 7.95 7.96 (IH, m).
(2)チォシアン酸 2- (3-クロ口フエ-ル)- 2-ォキソェチル
2-ブロモ -1- (3-クロ口フエ-ル)エタノン（7.55 g, 32.3ミリモル)、チォシアン酸力リウ ム（3.14 g, 32.3ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温ま で冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 4.92 g (69.8%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.69 (2Η, s), 7.46 7.51 (IH, m), 7.62 7.66 (IH, m), 7.80 7.8 4 (IH, m), 7.92 7.93 (IH, m).
(3) 2-ブロモ -4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2- (3-クロ口フエ-ル)- 2-ォキソェチル（4.90 g, 23.2ミリモル)の酢酸（ 45 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (45 ml)溶液をカ卩え、 130°Cで 2時間攪拌し、室温 で 1時間攪拌した。反応液に水 (50 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 6.3
6 g (100%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 7.30 7.38 (2Η, m), 7.43 (IH, s), 7.71 7.74 (IH, m), 7.86 7.8
3
7 (IH, m).
(4) 4- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
2-ブロモ -4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール（6.36 g, 23.2ミリモル)、ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (6.47 g, 34.7ミリモル)、炭酸カリウム (3.20 g, 23.2ミリモ ル)のジメチルホルムアミド (80 ml)溶液を 120°Cで 14時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9 : 1)で精製し、 目的物 5.19 g (59.0%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.51 3.60 (8H, m), 6.81 (IH, s), 7.22 7.32 (2H,
3
m), 7.66 7.70 (IH, m), 7.83 7.84 (IH, m).
(5) 1- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル（5.15 g, 13.6ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 (50 ml)を加え、室温で 6時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解さ せ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 3.29 g (86.8%) を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 3.03 (4Η, m), 3.49 3.54 (4H, m), 6.78 (IH, s), 7.21 7.3
3
3 (2H, m), 7.66 7.71 (IH, m), 7.83 7.85 (IH, m).
(6) 4- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (212 mg, 0.786ミリモル)， 1- [4- ( 3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.715ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.249 ml, 1.43ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 113 mg (39.7%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.68 3.70 (8Η, m), 6.54 (1H, br s), 6.85 (1H, s), 7.26 7.33 (3
3
H, m), 7.68 7.70 (1H, m), 7.84 7.85 (1H, m), 7.96 8.00 (1H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 269
4- [4- (3-シァノフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1) 3- (ブロモアセチル)ベンゾ-トリル
3-ァセチルベンゾ-トリル (5.00 g, 34.4ミリモル)のジェチルエーテル (100 ml)溶液 に臭素 (5.50 g, 34.4ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液を減 圧下留去して目的物を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.43 (2Η, s), 7.62 7.69 (1H, m), 7.88 7.91 (1H, m), 8.20 8.2
3
8 (2H, m).
(2)チォシアン酸 2-(3-シァノフエ-ル)- 2-ォキソェチル
3- (ブロモアセチル)ベンゾ-トリル（7.72 g, 34.5ミリモル)、チォシアン酸カリウム（3. 35 g, 34.5ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温まで冷 却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、目的物 4.39 g (63. 0% (2 steps》を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.69 (2Η, s), 7.68 7.73 (1H, m), 7.94 7.97 (1H, m), 8.16 8.1
3
9 (1H, m), 8.23 8.25 (1H, m).
(3) 3- (2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-ィル)ベンゾ-トリル チォシアン酸 2- (3-シァノフエ-ル)- 2-ォキソェチル（1.0 g, 4.94ミリモル)の酢酸 (1 0 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (10 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌し、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 990 mg (75. 6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.52 (1H, s), 7.53 7.57 (1H, m), 7.62 7.65 (1H, m), 8.07 8.1
3
0 (1H, m), 8.16 8.18 (1H, m).
(4) 4- [4- (3-シァノフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
3- (2-ブロモ -1,3-チアゾール -4-ィル)ベンゾ-トリル（990 mg, 4.90ミリモル)、ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.37 g, 7.34ミリモル)、炭酸カリウム (677 mg, 4.90 ミリモル)のジメチルホルムアミド (16 ml)溶液を 120°Cで 6時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 920 mg (50.7%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.50 (9Η, s), 3.52 3.61 (8H, m), 6.87 (1H, s), 7.44 7.49 (1H,
3
m), 7.53 7.56 (1H, m), 8.00 8.04 (1H, m), 8.15 8.16 (1H, m).
(5) 3- (2-ピぺラジン- 1-ィル- 1 ,3-チアゾール -4-ィル)ベンゾ-トリル
4- [4- (3-シァノフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（920 mg, 2.48ミリモル)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (25 ml)を加え、室温で 6時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解 させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 438 mg (65. 2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.99 3.04 (4Η, m), 3.51 3.56 (4H, m), 6.84 (1H, s), 7.41 7.5
3
7 (2H, m), 8.00 8.05 (1H, m), 8.15 8.16 (1H, m).
(6) 4- [4- (3-シァノフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (219 mg, 0.814ミリモル)， 1- [4- ( 3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.740ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.258 ml, 1.48ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン から再結晶して目的物 76.6 mg (26.5%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 3.73 (8Η, m), 6.65 (1H, br s), 6.91 (1H, s), 7.24 7.29 (1
3
H, m), 7.45 7.50 (1H, m), 7.55 7.58 (1H, m), 7.96 8.04 (2H, m), 8.16 8.17 (1H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.48 8.49 (1H, m).
実施例 270
4-(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル) -N-l, 2,3-チアジアゾール -5-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
(1) (1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)ァセトアルデヒド
2- (2,2-ジェトキシェチル)- 1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン（1.0 g, 3.80ミリモル )のアセトン (20 ml)溶液に 6N塩酸水溶液 (20 ml)を加え、室温で 6時間攪拌し、溶媒を 減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出 した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、 目的物を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.57 (2Η, s), 7.72 7.79 (2H, m), 7.85 7.91 (2H, m), 9.66 (1H
3
, s).
(2) (2E)- 2- [2- (1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)ェチリデン]ヒド ラジンカルボン酸ェチル
(1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)ァセトアルデヒド（719 mg, 3. 80ミリモル)のトルエン (12 ml)溶液にカルバジン酸ェチル (435 mg, 4.18ミリモル)のト ルェン (6 ml)溶液をゆっくりと滴下し、 75°Cで 3時間攪拌した。結晶をろ取し、ジェチル エーテルで洗浄し、 目的物 612 mg (58.5%(2 steps》を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.27 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, d
3
, J = 4.5 Hz), 7.72 7.79 (2H, m), 7.84 7.92 (3H, m). (3) 2-(1,2,3-チァジァゾール-5-ィル)-11"[-ィソィンドール-1,3(21"[)-ジォン
(2E)- 2- [2- (1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)ェチリデン]ヒドラ ジンカルボン酸ェチル（612 mg, 2.22ミリモル)を塩化チォニル (1.5 ml)にゆっくりとカロ え、 1日間攪拌した。結晶をろ取し、酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 308 mg (59.9%)を 固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 7.95 8.11 (4Η, m), 9.58 (1H, s).
6
(4) 1,2,3-チアジアゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル
2-(1,2,3-チアジアゾール -5-ィル) -1H-イソインドール- 1,3(2H)-ジオン (308 mg, 1.3 3ミリモル)のエタノール (4.5 ml)溶液にヒドラジン水和物 (140 mg, 2.78ミリモル)のエタ ノール (1.8 ml)溶液をゆっくりとカ卩え、 80°Cで 2時間攪拌した。固体をろ過し、ジェチル エーテルで洗浄し、残渣を減圧下留去し、 1,2,3-チアジアゾール -5-アミンを固体とし て得た。
1,2,3-チアジアゾール -5-ァミン、ピリジン (0.129 ml, 4.00ミリモル)のテトラヒドロフラ ン (4.5 ml)溶液に、氷冷下、 2,2,2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメート (0.220 ml, 2.00ミリ モル)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣にへキサンを加え、 目的物 190 mg (51.6%)を固体としてろ取した。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 4.96 (2Η, s), 8.50 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
3
(5) 4- (4-フエ-ル- 1 ,3-チアゾール -2-ィル) -N-l ,2,3-チアジアゾール -5-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
1,2,3-チアジアゾール -5-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (190 mg, 0.686ミ リモル)， 1- (4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル)ピぺラジン (153 mg, 0.624ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン (0.217 ml, 1.25ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml) の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 159 mg (68.4%)を固体として得た
JH-NMR (CDCl +DMSO— d ) δ ； 3.60 3.64 (4Η, m), 3.77 3.78 (4H, m), 6.99 (1H, s ), 7.24 7.29 (IH, m), 7.34 7.39 (2H, m), 7.83 7.86 (2H, m), 8.53 (IH, s), 10.89 (1 H, br s).
実施例 271
4-[4-(3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1 -カルボキサミド
(1) 2-ブロモ -1- (3-メトキシフエ-ル)エタノン
1- (3-メトキシフエ-ル)エタノン（5.00 g, 33.3ミリモノレ)のジェチノレエーテノレ (100 ml) 溶液に臭素 (5.32 g, 33.3ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液 を減圧下留去して目的物を油状物として定量的に得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 3.86 (2Η, s), 7.13 7.17 (IH, m), 7.37 7.42 (IH, m), 7.50 7.5
3
7 (2H, m).
(2)チォシアン酸 2-(3-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル
2-ブロモ -1- (3-メトキシフエ-ル)エタノン（7.63 g, 33.3ミリモル)、チォシアン酸カリ ゥム（3.24 g, 33.3ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 6.71 g (97.2 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.87 (3Η, s), 4.72 (2H, s), 7.19 7.23 (IH, m), 7.40 7.52 (3H,
3
m).
(3) 2-ブロモ -4- (3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(3-メトキシフエ-ル)- 2-ォキソェチル（6.50 g, 31.4ミリモル)の酢 酸 (65 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (65 ml)溶液をカ卩え、 130°Cで 2時間攪拌し、室 温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9 : 1)で精製して目的物 3.80 g (44.8%) を固体として得た。
'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.87 (3Η, s), 6.88 6.92 (IH, m), 7.29 7.35 (IH, m), 7.40 (IH
3
, s), 7.40 7.43 (2H, m). (4) 4-[4-(3-メトキシフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチノレ
2-ブロモ -4- (3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール（3.70 g, 13.7ミリモル)、ピぺラジ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（3.83 g, 20.5ミリモル)、炭酸カリウム (1.89 g, 13.7ミリ モル)のジメチルホルムアミド (50 ml)溶液を 120°Cで 7時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9 : 1)で精製し、 目的物 2.63 g (51.2%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.50 3.60 (8H, m), 3.85 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.
3
82 6.86 (1H, m), 7.25 7.31 (1H, m), 7.38 7.41 (2H, m).
(5) 1- [4- (3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4- [4- (3-メトキシフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（2.63 g, 7.00ミリモル)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 (50 ml)を加え、室温で 20時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解さ せ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 1.43 g (74.3%) を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 3.03 (4Η, m), 3.49 3.55 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.76 (1H
3
, s), 6.80 6.86 (1H, m), 7.23 7.32 (1H, m), 7.38 7.43 (2H, m).
(6) 4-[4-(3-メトキシフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジ ン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (215 mg, 0.799ミリモル)， 1- [4- ( 3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.726ミリモル)，ジ イソプロピルェチルァミン (0.253 ml, 1.45ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の 混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチルから 再結晶して目的物 168 mg (58.5%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 3.64 3.73 (8H, m), 3.86 (3H, s), 6.57 (1H, br s), 6.83 (1H, s),
3
6.83 6.87 (1H, m), 7.24 7.32 (2H, m), 7.39 7.42 (2H, m), 7.97 8.01 (1H, m), 8.3 0 8.32 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 272
[0393] 4-[4-(2, 3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリダジン- 3-ィルピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (212 mg, 0.782ミリモル)， 1- [ 4- (2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロ フランから再結晶して目的物 101 mg (35.2%)を固体として得た。融点： 215— 216°C 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.65 3.67 (4Η, m), 3.75 3.80 (4H, m), 7.03 7.16 (3H, m), 7.
3
45 (1H, br s), 7.86 7.92 (1H, m), 8.29 (1H, br s), 8.58 (1H, br s), 8.86 (1H, br s). 実施例 273
[0394] 4-[4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリダジン- 3-ィルピぺ ラジン- 1-カルボキサミド
ピリダジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (212 mg, 0.782ミリモル)， 1- [ 4- (2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.711ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.248 ml, 1.42ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロ フランカも再結晶して目的物 136 mg (47.4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.65(4H, br s), 3.79 (4H, br s), 6.82 6.96 (2H, m), 7.05 7.06
3
(1H, m), 7.43 (1H, br s), 8.09 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, br s), 8.44 (1H, br s), 8.85 ( 1H, br s). 実施例 274
N-ピリジン- 3-ィル- 4- {4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1,3-チアゾール -2-ィル }ピ ペラジン- 1-カルボキサミド
(1) 2-ブロモ -1-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]エタノン
1- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]エタノン（5.00 g, 26.6ミリモル)のジェチルエー テル (100 ml)溶液に臭素 (4.25 g, 26.6ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌し た。反応液を減圧下留去して目的物を油状物として定量的に得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.46 (2Η, s), 7.64 7.69 (1H, m), 7.86 7.89 (1H, m), 8.17 8.1
3
9 (1H, m), 8.25 (1H, br s).
(2)チォシアン酸 2-ォキソ -2-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ェチル
2-ブロモ -1-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]エタノン（7.10 g, 26.6ミリモル)、チォ シアン酸カリウム（2.58 g, 26.6ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪 拌した室温まで冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 3.88 g (59.5%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ ； 5.06 (2Η, s), 7.73 7.78 (1H, m), 7.94 7.97 (1H, m), 8.27
6
8.31 (2H, m).
(3) 2-ブロモ -4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-ォキソ -2-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ェチル（3.88 g, 15.8ミリ モル)の酢酸 (35ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (35 ml)溶液をカ卩え、 130°Cで 2時間攪 拌し、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 2.88 g ( 59.1%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.51 7.63 (3Η, m), 8.02 8.05 (1H, m), 8.12 8.13 (1H, m).
3
(4) 4- {4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1 ,3-チアゾール -2-ィル }ピペラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチノレ
2-ブロモ -4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1,3-チアゾール（2.88 g, 9.35ミリモ ル)、ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (3.48 g, 18.7ミリモル、炭酸カリウム (1.29 g, 9.35ミリモル)のジメチルホルムアミド (30 ml)溶液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応 液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 1.85 g (47.9%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.48 3.61 (8H, m), 6.87 (1H, s), 7.45 7.54 (2H,
3
m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.09 (1H, br s).
(5) 1- {4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1,3-チアゾール -2-ィル }ピペラジン 4-[4-(3-トリフルォロメチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチル (1.85 g, 4.74ミリモル)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に 4N塩化水素酢 酸ェチル溶液 (50 ml)を加え、室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 水に溶解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 678 mg (47.9%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 3.00 3.04 (4Η, m), 3.52 3.55 (4H, m), 6.84 (1H, s), 7.44 7.5
3
3 (2H, m), 7.98 8.00 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
(6) N-ピリジン- 3-ィル -4-{4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1 ,3-チアゾール -2-ィ ル}ピペラジン- 1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (189 mg, 0.702ミリモル)， 1- [4- ( 3-トリフルォロメチルフエ二ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.638ミリ モル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.222 ml, 1.28ミリモル）のジメチルスルホキシド (2 .5 ml)の混合液を 70°Cで 20時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒ ドロフランカも再結晶して目的物 75.4 mg (27.2%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.66 3.73 (8Η, m), 6.71 (1H, br s), 6.91 (1H, s), 7.24 7.29 (1
3
H, m), 7.46 7.56 (2H, m), 7.98 8.00 (2H, m), 8.10 (1H, br s), 8.30 8.31 (1H, m), 8.47 8.48 (1H, m).
実施例 275 4-[4-(3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1) 2-ブロモ -1- (3-メチルフエ-ル)エタノン
1- [3-メチルフエ-ル]エタノン（2.00 g, 14.9ミリモル)のジェチルエーテル (50 ml)溶 液に臭素 (2.38 g, 14.9ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液を 減圧下留去して目的物 3.03 g (95.3%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.43 (3Η, s), 4.45 (2H, s), 7.35 7.44 (2H, m), 7.76 7.80 (2H,
3
m).
(2)チォシアン酸 2-(3-メチルフエ-ル)- 2-ォキソェチル
2-ブロモ - 1-(3-メチルフエ-ル)エタノン（3.03 g, 14.2ミリモル)、チォシアン酸力リウ ム（1.45 g, 14.2ミリモル）のエタノール (30 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温ま で冷却した後、反応液に水 (30 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 2.29 m g (84.2%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.44 (3Η, s), 4.74 (2H, s), 7.38 7.50 (2H, m), 7.71 7.75 (2H,
3
m).
(3) 2-ブロモ -4- (3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(3-メチルフエ-ル)- 2-ォキソェチル（2.29 g, 12.0ミリモル)の酢酸 ( 20 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (20 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌した。反 応液に水を注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =9 : 1)で精製して目的物 2.03 g (66.8%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.40 (3Η, s), 7.15 7.19 (1H, m), 7.28 7.33 (1H, m), 7.39 (1H
3
, s), 7.61 7.64 (1H, m), 7.70 7.71 (1H, m).
(4) 4-[4-(3-メチルフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
2-ブロモ -4- (3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール（2.03 g, 7.99ミリモル)、ピぺラジ ン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (2.98 g, 16.0ミリモル)、炭酸カリウム (1.10 g, 7.99ミリモ ル 1)のジメチルホルムアミド (25 ml)溶液を 120°Cで 12時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9 : 1)で精製し、 目的物 2.00 g (69.7%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.50 3.60 (8H, m), 6.77 (1H, s), 7.08 7.11 (1H,
3
m), 7.23 7.28 (1H, m), 7.59 7.62 (1H, m), 7.65 7.66 (1H, m).
(5) 1- [4- (3-メチルフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4-[4- (3-メチルフエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル（2.00 g, 5.56ミリモル)の酢酸ェチル (50 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 (50 ml)を加え、室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解さ せ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 910 mg (62.9%) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.38 (3Η, s), 2.99 3.02 (4H, m), 3.50 3.54 (4H, m), 6.75 (1H
3
, s), 7.07 7.10 (1H, m), 7.23 7.28 (1H, m), 7.60 7.66 (2H, m).
(6) 4-[4-(3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (229 mg, 0.848ミリモル)， 1- [4- ( 3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.771ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.269 ml, 1.54ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 70°Cで 20時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフラン 力も再結晶して目的物 103 mg (35.1%)を固体として得た。融点： 157— 158°C
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.39 (3Η, s), 3.64 3.71 (8H, m), 6.72 (1H, br s), 6.81 (1H, s),
3
7.10 7.12 (1H, m), 7.24 7.30 (2H, m), 7.60 7.66 (2H, m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.2 9 8.30 (1H, m), 8.45 8.46 (1H, m).
実施例 276
4- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (226 mg , 0.786ミリモル)， 1- [4- (3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 m g, 0.715ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.249 ml, 1.43ミリモル）のジメチルス ルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 124 mg (41.4%)を固体として 得た。融点： 201— 202°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.19 (3H, s), 3.60 3.67 (8H, m), 6.84 (1H, s), 7.
3
02 (1H, br s), 7.24 7.33 (2H, m), 7.67 7.70 (1H, m), 7.83 7.85 (1H, m).
実施例 277
[0398] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール- 5-ィル) -4- [4- (3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾー ル -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (230 mg , 0.799ミリモル)， 1- [4- (3-メトキシフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.726ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.253 ml, 1.45ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 129 mg (42.8%)を固体とし て得た。融点： 158— 159°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.62 3.67 (8H, m), 3.86 (3H, s), 6.
3
82 6.89 (3H, m), 7.26 7.32 (1H, m), 7.39 7.41 (2H, m).
実施例 278
[0399] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-{4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1, 3-チアゾール -2-ィル }ピペラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (154 mg , 0.536ミリモル)， 1- [4- (3-トリフルォロメチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺ ラジン (150 mg, 0.487ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.170 ml, 0.974ミリモル) のジメチルスルホキシド (2.0 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1： 1)で精製し、へキサンとテトラヒドロフランカ 再結晶して目的物 94.8 m g (43.1%)を固体として得た。融点： 230— 231°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.89 (3Η, s), 2.21 (3H, s), 3.64 3.70 (8H, m), 6.71 (1H, br s),
3
6.91 (1H, s), 7.46 7.55 (2H, m), 7.97 8.00 (1H, m), 8.10 (1H, br s).
実施例 279
[0400] 4- [4- (3-シァノフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサゾー ル -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (277 mg , 0.964ミリモル)， 3- (2-ピぺラジン- 1-ィル- 1,3-チアゾール -4-ィル)ベンゾ-トリル (23 7 mg, 0.877ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.305 ml, 1.75ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.9 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 142 mg (39.6%)を固体とし て得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 1.77 (3Η, s), 2.13 (3H, s), 3.54 3.62 (8H, m), 7.56 (1H, s)
6
, 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 H), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8 .31 (1H, br s), 9.31 (1H, br s).
実施例 280
[0401] N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-[4- (3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾー ル -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (244 mg , 0.848ミリモル)， 1- [4- (3-メチルフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.771ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.269 ml, 1.54ミリモル）のジメチル スルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 132 mg (43.0%)を固体とし て得た。融点： 175— 176°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.60 3.75 (8H, m), 6.
3
80 (IH, s), 6.88 (IH, br s), 7.09 7.11 (IH, m), 7.24 7.29 (IH, m), 7.60 7.65 (2H, m).
実施例 281
4- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン- 1- カノレボキサミド
(1)チォシアン酸 2- (2-クロ口フエ-ル)- 2-ォキソェチル
1- [2-クロ口フエ-ル]エタノン (5.00 g, 32.3ミリモル)のジェチルエーテル (100 ml)溶 液に臭素 (5.18 g, 32.3ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応溶液 を減圧下留去して 2-ブロモ -1-(2-クロ口フエ-ル)エタノンを油状物として定量的に得 た。
2-ブロモ -1-(2-クロ口フエ-ル)エタノン (7.55 g, 32.3ミリモル)、チォシアン酸力リウ ム（3.14 g, 32.3ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温まで 冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 5.15 g (7 5.3%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 4.69 (2Η, s), 7.37 7.54 (3H, m), 7.69 7.74 (IH, m).
3
(2) 2-ブロモ -4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2- (2-クロ口フエ-ル)- 2-ォキソェチル（5.15 g, 24.3ミリモル)の酢酸（ 50 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (50 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌した。反 応液に水 (100 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 4.48 g (67.1%)を固体と して得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 7.25 7.36 (2Η, m), 7.44 7.47 (IH, m), 7.78 (IH, s), 7.91 7.9 4 (1H, m).
(3) 4- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert- ブチル
2-ブロモ -4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール（4.48 g, 16.3ミリモル)、ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (6.08 g, 32.6ミリモル)、炭酸カリウム (2.26 g, 16.3ミリモ ル)のジメチルホルムアミド (50 ml)溶液を 120°Cで 15時間攪拌した。反応液に水を注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =9 : 1)で精製し、 目的物 4.15 g (66.9%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.48 3.62 (8H, m), 7.16 (1H, s), 7.16 7.34 (2H,
3
m), 7.40 7.44 (1H, m), 7.90 7.95 (1H, m).
(4) 1- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル（4.15 g, 10.9ミリモル)の酢酸ェチル (100 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル溶 液 (100 ml)を加え、室温で 5時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解さ せ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 2.07 g ( 67.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 3.02 (4Η, m), 3.49 3.52 (4H, m), 7.13 (1H, s), 7.17 7.2
3
2 (1H, m), 7.26 7.31 (1H, m), 7.39 7.43 (1H, m), 7.92 7.95 (1H, m).
(5) 4- [4- (2-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (212 mg, 0.786ミリモル)， 1- [4- ( 3-クロ口フエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.715ミリモル)，ジィ ソプロピルェチルァミン (0.249 ml, 1.43ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml)の混 合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した。抽出液 を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、へキサンと酢酸ェチルから再 。 ^翻 S っ。 08¾¾¾(F" Ο Η/— ^ェ Ο) ( / ¾ 6'SI 'S S'l)マ fi 邈べ ^ ^、( ¾ίί^ 6"3ΐ 'S Z'f) ^{^—^^ ^-Z'Z)-\-^ l-Z つ;呦^ ¾ベ ^ェ ( / ェ cm^^- ε - ΐ- rci i エつ辛爵止 ¾教¾
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9CllZ0/S00Zdf/X3d 993 g (79.5%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 4.58 (2Η, s), 7.33 7.40 (1H, m), 7.48 7.53 (1H, m), 7.65 7.7
3
0 (1H, m).
(2) 2-ブロモ -4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 2-ォキソェチル（3.10 g, 12.6ミリモル)の酢 酸 (30 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (30 ml)溶液を加え、 130°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水 (60 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 3.68 g (94.6%)を固体 として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.25 7.31 (1H, m), 7.47 7.50 (1H, m), 7.77 7.80 (2H, m).
3
(3) 4-[4-(2, 3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチノレ
2-ブロモ -4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール（3.68 mg, 12.3ミリモル)、ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (4.44 g, 24.6ミリモル)、炭酸カリウム (1.65 g, 12.3 ミリモル)のジメチルホルムアミド (40 ml)溶液を 120°Cで 13時間攪拌した。反応液に水 を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 376 mg (7.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.48 3.59 (8H, m), 7.11 (1H, s), 7.18 7.26 (1H,
3
m), 7.39 7.44 (1H, m), 7.75 7.78 (1H, m).
(4) 1- [4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4-[4- (2, 3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチル (370 mg, 0.893ミリモル)の酢酸ェチル (15 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチ ル溶液 (15 ml)を加え、室温で 14時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶 解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 231 mg (82.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.99 3.02 (4Η, m), 3.48 3.52 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.19 7.2
3
4 (1H, m), 7.38 7.42 (1H, m), 7.77 7.80 (1H, m). (5) 4- [4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (94.3 mg, 0.350ミリモル)， 1- [4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (100 mg, 0.318ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン (0.111 ml, 0.636ミリモル）のジメチルスルホキシド (1.0 ml) の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンと酢酸ェチル から再結晶して目的物 34.3 mg (24.8%)を固体として得た。融点： 132— 133°C 'H-NMR (CDCl ) δ ； 3.63 3.72 (8Η, m), 6.54 (1H, br s), 7.13 (1H s), 7.21 7.28 (2
3
H, m), 7.41 7.44 (1H, m), 7.74 7.78 (1H, m), 7.96 8.01 (1H, m), 8.30 8.32 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 284
[0405] 4- [4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (121 mg , 0.420ミリモル)， 1- [4- (2,3-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (1 20 mg, 0.382ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.133 ml, 0.764ミリモル）のジメ チルスルホキシド (1.2 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、へキサンと酢酸ェチルカ 再結晶して目的物 27.0mg (15.6%)を固体と して得た。融点： 175— 176°C
'H-NMR (CDCl ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.61 3.67 (8H, m), 6.75 (1H, br s),
3
7.12 (1H, s), 7.21 7.26 (1H, m), 7.41 7.44 (1H, m), 7.74 7.77 (1H, m).
実施例 285
[0406] 4-[4-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラジン -1-カルボキサミド (1)チォシアン酸 2-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 2-ォキソェチル
1- (2,4-ジクロロフエ-ル)エタノン (5.00 g, 26.4ミリモノレ)のジェチノレエーテノレ (100 ml )溶液に臭素 (4.23 g, 26.4ミリモル)をゆっくり滴下し、室温で 4時間攪拌した。反応液 を減圧下留去して 2-ブロモ -1-(2,4-ジクロロフエニル)エタノンを油状物として定量的 に得た。
2-ブロモ -1-(2,4-ジクロロフエ-ル)エタノン（7.09 g, 26.5ミリモル)、チォシアン酸力 リウム（2.57 g, 26.5ミリモル）のエタノール (70 ml)溶液を 80°Cで 2時間攪拌した。室温 まで冷却した後、反応液に水 (70 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 5.97 g (91.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 4.67 (2Η, s), 7.38 7.43 (IH, m), 7.52 7.53 (IH, m), 7.70 7.7
3
4 (IH, m).
(2) 2-ブロモ -4- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール
チォシアン酸 2-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 2-ォキソェチル（5.97 g, 24.3ミリモル)の酢 酸 (60 ml)溶液に 25%臭化水素 I酢酸 (60 ml)溶液をカ卩え、 130°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水 (120 ml)を注ぎ、結晶をろ取し、水で洗浄し、 目的物 6.89 g (92.0%)を固体 として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 7.31 7.35 (IH, m), 7.47 7.48 (IH, m), 7.81 (IH, s), 7.90 7.9
3
3 (IH, m).
(3) 4-[4-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチノレ
2-ブロモ -4- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール（6.89 g, 22.3ミリモル)、ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (8.31 g, 44.6ミリモル)、炭酸カリウム (3.08 g, 22.3ミリ モル)のジメチルホルムアミド (70 ml)溶液を 120°Cで 13時間攪拌した。反応液に水を 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =9 : 1)で精製し、 目的物 2.31 g (25.0%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 1.49 (9Η, s), 3.53 3.56 (8H, m), 7.17 7.18 (IH, m), 7.24 7.3
3
0 (IH, m), 7.43 7.44 (IH, m), 7.90 7.94 (IH, m). (4) l-[4-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン
4-[4- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチル (2.31 g, 5.58ミリモル)の酢酸ェチル (70 ml)溶液に 4N塩化水素酢酸ェチル 溶液 (70 ml)を加え、室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶 解させ、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロ口ホルムで抽出した。抽出 液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物 1.4 6 g, (83.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 2.98 3.02 (4Η, m), 3.48 3.51 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.24 7.2
3
8 (1H, m), 7.42 7.43 (1H, m), 7.91 7.94 (1H, m).
(5) 4- [4- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N-ピリジン- 3-ィルピペラ ジン- 1-カノレボキサミド
ピリジン- 3-ィルカルバミン酸 2,2,2-トリクロ口ェチル (189 mg, 0.700ミリモル)， 1- [4- ( 2,4-ジクロロフエ二ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (200 mg, 0.636ミリモル)， ジイソプロピルェチルァミン (0.222 ml, 1.27ミリモル）のジメチルスルホキシド (2.5 ml) の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、へキサンとテトラヒドロフ ラン力も再結晶して目的物 126 mg (45.5%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.62 3.75 (8Η, m), 6.72 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.24 7.30 (2
3
H, m), 7.44 7.45 (1H, m), 7.89 7.91 (1H, m), 7.96 8.00 (1H, m), 8.29 8.31 (1H, m), 8.46 8.47 (1H, m).
実施例 286
4-[4-(2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル] -N- (3,4-ジメチルイソォキサゾ ール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボキサミド
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (201 mg , 0.700ミリモル)， 1- [4- (2,4-ジクロロフエ-ル)- 1,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン (2 00 mg, 0.636ミリモル)，ジイソプロピルェチルァミン (0.222 ml, 1.27ミリモル）のジメチ ルスルホキシド (2.5 ml)の混合液を 70°Cで 3日間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサンとテトラヒドロフランカも再結晶して目的物 116mg (40.3 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.88 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.61 3.67 (8H, m), 6.76 (1H, br s),
3
7.20 (1H, s), 7.27 7.30 (1H, m), 7.44 7.45 (1H, m), 7.88 7.91 (1H, m).
実施例 246〜286の化合物の構造式を表 12に示す。
[表 12]
Figure imgf000273_0001
/v:/ O 92sosooifcl£ Zs9is090sAV ZLZ7
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
CllZ0/S00Zdf/X3d ε 3
Figure imgf000276_0001
実施例 287
N- (3,4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル) -4-(5-フエ-ル -1,3,4-ォキサジァゾ 2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキサミド
[化 26]
Figure imgf000277_0001
(3, 4-ジメチルイソォキサゾール -5-ィル)力ルバミン酸 2, 2,2-トリクロ口ェチル (293 mg , 1.02 mmol), 4- (5-フエ-ル- 1,3,4-ォキサジァゾール- 2-ィル)ピぺリジン (234 mg, 1. 02 mmol),ジイソプロピルェチルァミン（0.387 ml, 2.05 mmol),ジメチルスルホキシド（ 4 ml)溶液を 70でで 12時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣を酢酸ェチルカ 再結晶し、 目的物 142 mg (37.9%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.70 1.81 (5Η, m), 2.09 2.13 (5H, m), 3.08 3.16 (2H, m),
6
3.32 3.35 (1H, m), 4.03 4.07 (2H, m), 7.56 7.64 (3H, m), 7.79 8.02 (2H, m), 9.1 8(1H, s).
参考例 1
[0409] 5-クロ口- 3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール
ベンズアミジン 塩酸塩（5.00 g, 31.9ミリモル)，パークロロメチルメルカプタン（3.43 ml, 39.2ミリモル）のジクロロメタン (32 ml)溶液に、氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（6.38 g, 160ミリモル）の水（13 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時間、室温で 1時 間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 9： 1)で精製し、 目的物 2.90 g (46.2%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.46 - 7.51 (3Η, m), 8.22 - 8.27 (2H, m).
3
参考例 2
[0410] 5-クロ口- 3-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
(1) 4-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド
へキサメチルジシラザン（19.4 g, 120ミリモル）のジェチルエーテル (200 ml)溶液 に、氷冷下、 1.6 N n-ブチルリチウムへキサン溶液 (75.0 ml, 120ミリモル）を滴下し、 4-フルォ口べンゾ-トリル（7.01 g, 57.9ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。氷 冷下、 3 N塩酸（80 ml)を滴下し、反応液を氷冷下、 0.5時間攪拌した。水（200 ml) を加え、ジェチルエーテル層を棄て、水層を 3 N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 にした後、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去して、 目的物 4.90 g (61.3%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 5.43 (3Η, br s), 7.05 - 7.13 (2H, m), 7.59 - 7.63 (2H, m).
3
[0411] (2) 5-クロ口- 3-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
4-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド (1.38 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメチルメル カプタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナ トリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1.5時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 9 : Dで精製し、 目的物を固体として得た。 1.82 g (84.7%)
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.12 - 7.19 (2Η, m), 8.22 - 8.27 (2H, m).
3
参考例 3
[0412] 5-クロ口- 3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
(1) 3-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩
へキサメチルジシラザン（13.8 g, 85.6ミリモル）のジェチルエーテル (143 ml)溶液 に、氷冷下、 1.6 N n-ブチルリチウムへキサン溶液 (53.5 ml, 85.6ミリモル）を滴下し 、 3-フルォ口べンゾ-トリル（5.00 g, 41.3ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。 氷冷下、 3 N塩酸（57 ml)を滴下し、反応液を室温で 0.5時間攪拌した。水（200 ml) をカロえ、エーテル層を棄て、水層を 3 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去し、残渣に 4 N塩化水素酢酸ェチル (50 ml)を加え、 目的物 4.65 g (64.5%)を固 体としてろ取した。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ； 7.58 - 7.79 (4Η, m), 9.50 (4H, br s).
6
[0413] (2) 5-クロ口- 3-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
3-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩 (1.75 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメ チルメルカプタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (20 ml)溶液に、氷冷下、 水酸ィ匕ナトリウム（2.00 g, 50.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷 冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.52 g (71.0%)を固体として 得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.42 - 7.49 (1H, m), 7.93 - 7.97 (1H, m)
3
, 8.03 - 8.06 (1H, m).
参考例 4
[0414] 5-クロ口- 3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
(1) 2-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド
へキサメチルジシラザン（19.4 g, 120ミリモル）のジェチルエーテル (200 ml)溶液 に、氷冷下、 1.6 N n-ブチルリチウムへキサン溶液 (75.0 ml, 120ミリモル）を滴下し、 2-フルォ口べンゾ-トリル（7.01 g, 57.9ミリモル）を加え、室温で 2時間攪拌した。氷 冷下、 3 N塩酸（80 ml)を滴下し、反応液を室温で、 0.5時間攪拌した。水（200 ml) をカロえ、エーテル層を棄て、水層を 3 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去して、 目的物 5.17 g (64.7%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 5.61 (3Η, br s), 7.09 - 7.23 (2H, m), 7.37 - 7.45 (1H, m), 7.6
3
0 - 7.65 (1H, m).
[0415] (2) 5-クロ口- 3-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,4-チアジアゾール
2-フルォロベンゼンカルボキシミドアミド (1.38 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメチルメル カプタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナ トリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.88 g (87.4%)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ； 7.22 - 7.30 (2Η, m), 7.44 - 7.52 (1H, m), 8.14 - 8.19 (1H, m) 参考例 5
[0416] 3- (4-クロ口フエ-ル)- 5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール
4-フルォロベンゼンカルボキシミドアミドヨウ化水素酸塩 (5.00 g, 17.7ミリモル)，ノ 一クロロメチルメルカプタン（1.90 ml, 17.7ミリモル）のジクロロメタン (100 ml)溶液に、 氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（3.55 g, 88.8ミリモル）の水（7 ml)溶液を滴下した後、反応 液を氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.78 g (31.2%)を固 体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.46 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 8.62 (2H, d, J = 8.7 Hz).
3
参考例 6
[0417] 5-クロ口- 3-(4-メチルフエ-ル) -1,2,4-チアジアゾール
4-メチルベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩 (1.70 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメチ ルメルカプタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下、水 酸化ナトリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷 下 1時間、室温で 1.5時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.05 g (50.0%)を固体として 得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.41 (3Η, s), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz
3
)·
参考例 7
[0418] 5-クロ口- 3-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,4-チアジアゾール
4- (トリフルォロメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（2.60 g, 10.0ミリモル)， パークロロメチルメルカプタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に 、氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反 応液を氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 770 mg (29.2%)を 油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.75 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (2H, d, J = 8.7 Hz).
3
参考例 8
[0419] 5-クロ口- 3- (フエノキシメチル )-1,2,4-チアジアゾール
2-フエノキシェタンイミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 10.7ミリモル)，パークロロメチルメル力 プタン（1.15 ml, 10.7ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリ ゥム（2.15 g, 53.7ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時間、 室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.66 g (68.3%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 5.29 (2Η, s), 6.98 - 7.03 (3H, m), 7.26 - 7.33 (2H, m).
3
参考例 9
[0420] 5-クロ口- 3-イソプロピル- 1,2,4-チアジアゾール
2-メチルプロパンイミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 16.3ミリモル)，パークロロメチルメルカプ タン（1.75 ml, 16.3ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリウ ム（3.26 g, 81.5ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時間、室 温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.22 g (46.2%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 1.37 (6Η, d, J = 7.2 Hz), 3.22 - 3.31 (1H, m).
3
参考例 10
[0421] 5-クロ口- 3-(2-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール
チォフェン- 2-カルボキシミドアミド塩酸塩（1.62 g, 10.0ミリモル)，ノ ークロロメチルメ ルカブタン（1.07 ml, 10.0ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下、水酸化 ナトリウム（1.60 g, 40.0ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.40 g (69.3%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.12 - 7.15 (1H, m), 7.46 - 7.49 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m)
3
参考例 11
[0422] 5-クロ口- 3-(3-チェ-ル) -1,2,4-チアジアゾール
チォフェン- 3-カルボキシミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 12.3ミリモル)，ノ ークロロメチルメ ルカブタン（1.32 ml, 12.3ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化 ナトリウム（2.46 g, 61.5ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 1.57 g (59.5%)を油状物として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.26 - 7.40 (1H, m), 7.74 - 7.76 (1H, m), 8.14 - 8.15 (1H, m)
3
参考例 12
[0423] 5-クロ口- 3-(3-フリル) -1,2,4-チアジアゾール
フラン- 3-カルボキシミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 13.6ミリモル)，パークロロメチルメル力 プタン（1.47 ml, 13.6ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナトリ ゥム（2.72 g, 68.0ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時間、 室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン:酢酸ェチル = 9 : 1)で精製し、 目的物 0.82 g (32.2%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 6.96 - 6.97 (1H, m), 7.49 - 7.50 (1H, m), 8.15 - 8.16 (1H, m)
3
参考例 13
[0424] 4-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン
ピリジン- 4-カルボキシミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 12.7ミリモル)，パークロロメチルメル カプタン（1.75 ml, 16.3ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナ トリウム（3.26 g, 81.5ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 150 mg (5.98%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 8.07 - 8.09 (2Η, m), 8.76 - 8.78 (2H, m).
3
参考例 14
[0425] 3-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン
ピリジン- 3-カルボキシミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 12.7ミリモル)，パークロロメチルメル カプタン（1.75 ml, 16.3ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナ トリウム（3.26 g, 81.5ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 110 mg (4.38%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.40 - 7.44 (1H, m), 8.48 - 8.52 (1H, m), 8.70 - 8.73 (1H, m)
3
, 9.45 - 9.46 (1H, m).
参考例 15
[0426] 2-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピリジン
ピリジン- 2-カルボキシミドアミド塩酸塩 (2.00 g, 12.7ミリモル)，パークロロメチルメル カプタン（1.75 ml, 16.3ミリモル）のジクロロメタン (40 ml)溶液に、氷冷下、水酸化ナ トリウム（3.26 g, 81.5ミリモル）の水（6 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =2 : 1)で精製し、 目的物 1.05 g (42.0%)を油状物として得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.40 - 7.45 (1H, m), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.1
3
Hz), 8.79 - 8.82 (1H, m).
参考例 16
[0427] 4-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)モルホリン
モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩 (2.00 g, 9.52ミリモル)，ノ ークロロメチルメ ルカブタン（1.02 ml, 9.52ミリモル）のジクロロメタン (10 ml)溶液に、氷冷下、水酸化 ナトリウム（1.52 g, 38.1ミリモル）の水（4 ml)溶液を滴下した後、反応液を氷冷下 1時 間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル =3 : 1)で精製し、 目的物 1.07 g (54.6%)を固体として得た。 1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.63 - 3.67 (4Η, m), 3.76 - 3.80 (4H, m).
3
参考例 17
[0428] 1-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺリジン
ピぺリジン- 1-カルボキシミドアミド臭化水素酸塩 (2.00 g, 9.61ミリモル)，パーク口 ロメチルメルカプタン（1.04 ml, 9.61ミリモル）の塩化メチレン（10 ml)溶液に、氷冷下 、水酸ィ匕ナトリウム（1.54 g, 38.4ミリモル）水溶液 (4 ml)を滴下し、氷冷下、 1時間、 室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機層を分離し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 目的物 500 mg (25.6%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ； 1.58— 1.63 (6Η, m), 3.63 - 3.64 (4H, m).
3
参考例 18
[0429] 1-ベンジル -4-(5-クロ口- 1 ,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン
4-ベンジルピペラジン- 1-カルボキシミドアミド (2.50 g, 11.5ミリモル)，ノ ークロロメチ ルメルカプタン（1.24 ml,ミリモル）の塩化メチレン（12 ml)溶液に、氷冷下、水酸化 ナトリウム（1.84 g, 46.0ミリモル）水溶液 (5 ml)を滴下し、氷冷下、 1時間、室温で 1 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル =4： 1)で精製し、 目的物 1.00 g (29.6%)を油状物として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 2.50 - 2.54 (4Η, m), 3.55 (2H, s), 3.66 - 3.69 (4H, m), 7.26 -
3
7.34 (5H, m).
参考例 19
[0430] 4-(5-クロ口- 1 ,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
(1) 4- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル塩酸塩 ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.86 g, 10.0ミリモル)， 1H-ピラゾール- 1-力 ルボキシミドアミド（1.46 g, 10.0ミリモル)，ァセトニトリル (12.5 ml)溶液にトリェチルァ ミン（1.39 ml, 10.0ミリモル）を加え、 60でで 12時間攪拌した。反応液を室温まで冷 却した後、結晶をろ取し、ァセトニトリルとジェチルエーテルで洗浄して、 目的物 1.84 g (69.7%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.42 (9Η, s), 3.40 - 3.42 (8H, m), 7.62 (4H, br s).
6
[0431] (2) 4-(5-クロ口- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル
4- [ァミノ (ィミノ)メチル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.50 g, 5.67ミリモル)， パークロロメチルメルカプタン（0.609 ml, 5.67ミリモル）のジクロロメタン (20 ml)溶液 に、氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（0.907 g, 22.7ミリモル）の水（2.5 ml)溶液を滴下した 後、反応液を氷冷下 1時間、室温で 1時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4: 1)で精製し、 目的物 1.03 g (59.5 %)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9Η, s), 3.49 - 3.52 (4H, m), 3.62 - 3.66 (4H, m).
3
参考例 20
[0432] 2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール
(1)チォシアン酸 2-ォキソ -2-フエ-ルェチル
α -ブロモアセトフエノン（10.0 g, 50.0ミリモル)，チォシアン酸カリウム（4.90 g, 50.0 ミリモル)，エタノール (80 ml)溶液を 80でで 3時間攪拌した。室温まで冷却し、析 出した固体をろ取し、 50%エタノール水で洗浄し、乾燥して目的物 5.99 g (67.6%)を 得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 4.75 (2Η, s), 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 7.93 -
3
7.97 (2H, m).
[0433] (2) 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-オール
チォシアン酸 2-ォキソ -2-フエ-ルェチル（5.67 g, 32.0ミリモル)，水（3.2 ml),濃硫 酸（0.832 ml),酢酸（26 ml)混合液を 130でで 2時間、室温で 2時間攪拌した。生 成した沈殿をろ取し、水で洗浄して、 目的物 4.78 g (84.3%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 6.26 (1H, s), 7.30 - 7.43 (3H, m), 7.54 - 7.58 (2H, m), 11.27
3
(1H, br s).
[0434] (3) 2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-チアゾール
4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-オール（2.00 g, 11.3ミリモル)，ォキシ塩化リン（20 ml)混合液を 100でで 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチ ル =9： 1)で精製し、 目的物 1.44 g (65.2%)を固体として得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 7.35 - 7.45 (4Η, m), 7.83 - 7.87 (2H, m).
3
参考例 21
[0435] 5-クロ口- 3-フエ-ル -1,2,4-ォキサジァゾール
(l) N'- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ベンゼンカルボキシミドアミド
ベンズアミドォキシム（25.0 g, 184ミリモノレ）のクロロホノレム（250 ml)溶液に、クロ口 炭酸ェチル (8.79 ml, 92.0ミリモル）のクロ口ホルム（60 ml)溶液を滴下した後、室温 で 3時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮した。残渣をエタノール、水か ら再結晶して、 目的物 18.2 g (94.8%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.37(3H, t, J = 7.2 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.10 (2H, br
3
s), 7.38 - 7.51 (3H, m), 7.68 - 7.71 (2H, m).
[0436] (2) 3-フエ-ル -1,2,4-ォキサジァゾール -5(4H)-オン
Ν'- [(エトキシカルボ-ル)ォキシ]ベンゼンカルボキシミドアミド（17.0 g, 81.6ミリモル) ,水酸化ナトリウム（6.28 g, 157ミリモル)，水（380 ml),エタノール (95 ml)溶液を室温 で 3時間攪拌した。 1 N塩酸（157 ml)を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し て、 目的物 7.05 g (53.4%)を得た。
JH-NMR (CDCl ) δ ； 7.46 - 7.54 (3Η, m), 7.82 - 7.86 (2H, m).
3
[0437] (3) 5-クロ口- 3-フエ-ル -1,2,4-ォキサジァゾール
3-フエ-ル -1,2,4-ォキサジァゾール -5(4H)-オン（2.00 g, 12.3ミリモル)，ォキシ塩 ィ匕リン (36g)混合液に、ピリジン（1.93 ml, 23.9ミリモル）を加え、 100 °Cで 6時間攪拌し 、溶媒を減圧下留去した。残渣を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 目的物 1.17g (52 .4%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.47 - 7.55 (3Η, m), 8.03 - 8.06 (2H, m).
3
参考例 22
[0438] 2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール
(1) 4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2(3H)-オン
2-ヒドロキシァセトフエノン（10.0 g, 73.4ミリモル)，シアン酸カリウム（11.9 g, 147ミリ モル 1),イソプロパノール（50 ml)溶液に、酢酸（10.1 ml, 176ミリモル）を 50 °Cで滴 下し、 50でで 5時間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:2)で精製し、 目的物 4.83 g (40 .9%)を固体として得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 7.13 (1H, s), 7.34 - 7.45 (5H, m), 10.73 (1H, br s).
3
[0439] (2) 2-クロ口- 4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール
4-フエ-ル- 1,3-ォキサゾール -2(3H)-オン（1.00 g, 62.0ミリモル)，ォキシ塩化リン（ 18 ml)溶液に、ピリジン（0.974 ml, 12.0ミリモル）を加え、 100でで 1時間 20分攪拌し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェ チル =9:1)で精製し、 目的物 176 mg (15.7%)を固体として得た。
JH-NMR (CDC1 ) δ ； 7.32 - 7.48 (3Η, m), 7.51 - 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s).
3
参考例 23
[0440] 1-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸
(1) 1-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル イソ-ペコチン酸ェチル（0.782 ml, 5.08ミリモル)， 5-クロ口- 3-フエ-ル- 1,2,4-チア ジァゾール (1.00 g, 5.08ミリモル)，トリェチルァミン（0.708 ml, 5.08ミリモル)， Ν,Ν-ジ メチルホルムアミド（10 ml)混合液を室温で 30分間攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をへキサン、酢酸ェチルカ 再結晶して、 目的物 1.22 g (75.8%) を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.28 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.82 - 1.95 (2H, m), 2.04 - 2.11 (2H
3
, m), 2.55 - 2.63 (1H, m), 3.26 - 3.35 (2H, m), 3.95 - 4.00 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.39 - 7.44 (3H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m).
[0441] (2) l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸
1-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸ェチル（1.1 2 g, 3.53ミリモル)， 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml),テトラヒドロフラン（20 ml),ェ タノール (12 ml)溶液を 80でで 1時間攪拌し、 2 N塩酸（4 ml)を加え、溶媒を減圧 下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチル の混合溶媒力も再結晶して、 目的物 910 mg (89.2%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.82 - 1.95 (2Η, m), 2.06 - 2.13 (2H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m)
3
, 3.28 - 3.37 (2H, m), 3.94 - 3.98 (2H, m), 7.38 - 7.44 (3H, m), 8.15 - 8.19 (2H, m ).
参考例 24
[0442] 1-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン
(1) 4-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル
5-クロ口- 3-フエ-ル- 1,2,4-チアジアゾール（196 mg, 1.00ミリモル)， 1- (tert-ブトキ シカルボ-ル)-ピぺラジン（186 mg, 1.00ミリモル）のジメチルホルムアミド（2 ml)溶液 に、室温でトリェチルァミン（0.558 ml, 4.00ミリモル）を加え、室温で 3時間攪拌した 。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、溶媒を減圧下 留去した。残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力 再結晶して、 目的物 181 mg (52.3%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ； 1.51 (9Η, s), 3.61 (8H, s), 7.40 - 7.45 (3H, m), 8.17 - 8.20 (2
3
H, m).
[0443] (2) l-(3-フエ-ル -1,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン 4-(3-フエ-ル -1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル（5.06 g, 14.6ミリモル）の酢酸ェチル (80 ml)溶液に、 4 N塩化水素酢酸ェチル ( 40 ml)溶液を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液にへキサン（200 ml)を加え、析 出した固体をろ取し、これを飽和重曹水（300 ml)に加え、室温で 2時間攪拌した。 得られた粉末をろ取して、目的物 2.77 g (77.0%)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ； 3.00 - 3.03 (4Η, m), 3.56 - 3.60 (4H, m), 7.39 - 7.44 (3H, m)
3
, 8.17 - 8.21 (2H, m).
実験例 1
FAAH阻害活性の測定
(1)酵素画分の調製
FAAH遺伝子を PCR法にてクローユングした。すなわち cDNA libraryとして human b rain libraryを用い、 primer setとして 5し AAAAGAATTCGCCACCATGGTGCAGTA CGAGCTGTG- 3' 己列番号 1]および 5'- TTTTGTCGACTCAGGATGACTGCTT TT -3' 己列番号 2]を用い、 DNA polymeraseとして KOD DNA polymerase (TOYOB 0)を用い、 1サイクル 95°Cで 30s、 55°Cで 30s、 72°Cで 2minの反応を 45サイクル実施す ることによって得た増幅断片を制限酵素 EcoRIおよび Sailで切断回収後、同じく制限 酵素 EcoRIおよび Sailで切断回収した pMSR aベクターに挿入し、 pMSR a - human FA AHを構築した。 CHO- K1細胞株に、本プラスミドを用い、自体公知の方法で human F AAHを安定発現させた細胞株 CHO- Kl/human FAAHを作製した。 CHO_Kl/human
FAAHを培地 (Ham's F- 12培地に FBS (Fetal Bovine Serum)を終濃度 10%および G41 8を終濃度 800 g/mlになるよう添加したもの)を用いて CO培養器で 37°C下培養後、
2
細胞を回収した。細胞を PBSで洗浄後、バッファー（いずれも終濃度 10 mM Tris, 1 m M EDTA, lOmM MgCl )に懸濁しポリトロンホモジナイザーを用いて細胞を破砕した。
2
900gで遠心後上清を回収しさらに 10000gで遠心分離しペレットを M-PER (Catalog N 0.78501； PIERCE)に懸濁し酵素画分を調製した。
(2)酵素反応
White walled 96well plate (Coster社製）を用い、各種濃度の被検化合物、酵素画 分 60ngおよび基質 anandamide [ethanolamine 1- 3H] (終濃度 25nM)を反応バッファー（ いずれも終濃度 125 mM Tris-HCl (pH9.0), ImM EDTA, 0.4 mM HEPES, 0.2% glyce rolおよび 0.02% Triton X-100) 50 μ 1中で 37°C、 30分間反応させた。反応液を 96well MultiScreen- HA filter plates(Millipore社製)に移した後、室温でー晚静置し未反応 基質フィルターに吸着させた。プレートを MultiScreen Vacuum Manifold (Millipore社 製）を用いて PBSで洗浄後、乾燥させた。各 wellに液体シンチレーシヨンカクテルを 50 1添加し攪拌後、 TopCount (Perkin- Elmer社製)でカウントした。被検化合物の代わ りに溶媒を添カ卩したもののカウントを 0%、 0 timeのカウントを 100%ととして化合物の阻 害活性を算出した。結果を表 13に示す。
[表 13]
化合物 1 Mでのヒ ト F A A H阻害率 （
% )
実施例 1 100
実施例 9 98
実施例 15 102
実施例 17 95
実施例 22 94
実施例 23 100
実施例 71 108
実施例 85 100
実施例 94 100
実施例 95 100
実施例 147 101
実施例 166 106
実施例 236 106
実施例 190 103
実施例 228 106
実施例 229 105
実施例 260 102
実施例 262 106
実施例 226 104
実施例 272 102
実施例 275 94
実施例 276 104
実施例 277 100
実施例 278 104
実施例 280 86
実施例 283 102
実施例 284 128 表 13の結果より、本発明化合物は優れた FAAH阻害活性を有することがわ力る。 実験例 2
[0446] ラット脳虚血モデルにおける脳保護効果
FAAH阻害薬として実施例 1で得られた化合物 (以下、化合物 Aという）を用い、静 脈内投与によってラット局所脳虚血モデルの脳梗塞容積に対する抑制作用を調べた 。脳虚血モデルとしては、 8週齢 SD系雄性ラット（日本クレア社)を用いて中大脳動脈 閉塞モデルを作成した（清田ら、ェクスペリメンタル.ブレイン 'リサーチ（Experimental Brain research), 95卷、 388-396頁、 1993年）。すなわち、ハロセン麻酔下にシリコン コーティングをした栓子を右側総頸動脈より中大脳動脈起始部まで挿入し 120分間 の閉塞をした。再灌流直後および 2、 4、 6時間後に静脈内に実施例化合物 Aを投与 した。虚血処置 2日後にラット脳を摘出し、厚さ 2mmの前顎断スライスを作製、 TTC 染色像から画像解析により脳梗塞容積を測定した。結果を図 1に示す。
図 1より、化合物 A投与群の梗塞容積は溶媒投与群と比較して有意に (P< 0. 05) 小さいことが判る。以上の結果は FAAHの機能を抑制することにより、脳梗塞抑制作 用があることを示す。
実験例 3
[0447] 睡眠作用の試験 (脳波測定）
直径 30cm、高さ 50cmのアクリル円筒状ケージに、ケージの底から 7cmの場所に , 2cm間隔でグリッドを取り付け，その下に水を張った。ラットをこのグリッド上に置き、 薬物は経口投与し、投与直後から脳波 ·筋電図を測定した。得られた脳波 '筋電図 データは生体アンプ内蔵型の収録機器である polymate API 124 (テアック）によって 取り込んだ。得られた脳波および筋電図の解析は、脳波解析プログラムである Sle印 S ign Ver. 2 (キツセィコムテック）を用い、サンプリング周波数 1kHzで 4秒毎に行った。 測定時間中の睡眠覚醒時間の変化を解析し、 FAAH阻害薬の催眠作用について 評価した。
溶媒対照群の覚醒時間を 100%で表示した場合、実施例 85、 94、 147、 148、 16 6、 198、 217の化合物を lOmgZkg経口投与したラットの薬物投与後 6時間の総覚 醒時間は、いずれの場合も 90%以下に低下した。 産業上の利用可能性
本発明によれば、優れた FAAH阻害剤および該 FAAH阻害剤を含有する優れた 脳 ·神経細胞保護剤、睡眠障害の予防，治療剤が提供できる。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I ) 0
[化 1]
Rla z
R1—— N—— C—— R2 -R—— 4 ( Io )
(式中、 Zは酸素または硫黄、 R1は置換されていてもよいァリールまたは置換されて いてもよい複素環基を、 Rlaは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2は置 換されて!/、てもよ!/、ピペリジン 1, 4 ジィルまたは置換されて!、てもよ!/、ピペラジン — 1, 4 ジィルを、 R3はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄か ら選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除い て形成される基、 CO—、— CO— O または— CO— NH を、 R4は置換されてい てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 R3が— C O 、 一 CO— O または一 CO— NH である場合、 R1はべンゾイソォキサゾリルで ある）で表される化合物（ただし、 N- (4 フルオロフェ -ル）ー4 [5—（4 フルォ 口フエ-ル） 4 ピリジン一 4 ィル一 1H ピラゾール 3 ィル]ピぺリジン 1— カルボキサミド、 N—フエ-ルー 4— {4— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 1H— イミダゾールー 2—ィル }ピペラジン一 1一カルボキサミドおよび 4一 [4一 （4一メチル フエ-ル）—5— (2— { [2— (トリフルォロメチル）ピリミジン— 4—ィル]メチル }ピリミジ ンー5 ィル） 1H—イミダゾールー 1 ィル] N— [3 （トリフルォロメチル）フエ -ル]ピぺリジン 1 カルボキサミドは除く）またはその塩。
[2] 式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000293_0001
(式中、 R1は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を、 Rlaは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていてもよ いアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいアミノまた は置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2は置換されて 、てもよ 、ピペリ ジン— 1, 4 ジィルまたは置換されていてもよいピぺラジン— 1, 4 ジィルを、 R3は さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される 1〜3個のへ テロ原子を有する 5員芳香族複素環から 2個の水素を除いて形成される基、 CO— 、— CO— O または— CO— NH を、 R4は置換されていてもよい炭化水素基また は置換されていてもよい複素環基を示す。ただし、 R3が— CO—、— CO— O また は— CO— NH である場合、 R1はべンゾイソォキサゾリルである）で表される化合物 (ただし、 N— (4—フルオロフェ -ル）—4— [5- (4—フルオロフェ -ル）—4—ピリジ ン一 4—ィル一 1H ピラゾール 3 ィル]ピぺリジン 1 カルボキサミド、 N フエ -ルー4 {4 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H イミダゾール 2 ィル } ピぺラジン 1 カルボキサミドおよび 4 [4一（4 メチルフエ-ル）ー5— (2- { [2 - (トリフルォロメチル）ピリミジン— 4—ィル]メチル }ピリミジン— 5—ィル）—1H—イミ ダゾールー 1 ィル]—N— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピぺリジン 1 カル ボキサミドは除く）またはその塩。
[化 3]
Figure imgf000294_0001
で示される部分力
[化 4]
Figure imgf000294_0002
(式中、環 Bは、それぞれ 1以上の置換基で置換されていてもよいピぺリジンまたはピ ペラジンを表す。 )で示される部分である請求項 1記載の化合物。
R3が、さらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄力も選択される 1〜 3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除いて形成される基 である請求項 1記載の化合物。
[5] R4が、置換されていてもよいフエニルまたは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子 および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含む、置換されて!、てもよ!/ヽ
5〜6員複素環基である請求項 1記載の化合物。
[6] R3がチアゾールまたはチアジアゾールから 2個の水素を除 、て形成される基であり
、 が、置換されていてもよいフエニルまたは炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子 および窒素原子力 選ばれたヘテロ原子を 1な 、し 4個含む、置換されて!、てもよ!/ヽ
5〜6員複素環基である請求項 1記載の化合物。
[7] N- 1, 2 べンゾイソォキサゾールー 3—ィルー 4 （3 フエ-ルー 1, 2, 4ーチ アジアゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1一カルボキサミド、
4— (3 フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリジン— 3—ィル ピぺラジン 1 カルボキサミド塩酸塩、
4一（4 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）—N—ピリジンー3 ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、
4— (3 フエ-ル— 1, 2, 4 チアジアゾール—5—ィル）—N ピリダジン— 1—力 ノレボキサミド、
4— (4 フエ-ル一 1, 3 チアゾール 2—ィル） N—ピラジン一 2—ィルピペラ ジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾール一 5—ィル） 4— [4— (4—フルオロフェニ ル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺリジンー1 カルボキサミド、
N—(3, 4 ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 （4 フエ-ルー 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）ピぺリジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]—N ピリダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4 [4一（3—フルオロフェ-ル）—1, 3—チアゾール—2—ィル） N ピラジン— 2—ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 4 ジフルオロフェ-ル）—1, 3 チアゾール—2—ィル）—N— (3, 4 ジメチルイソォキサゾール 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4- [4- (2, 3 ジフルオロフェ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル] N ピリ ジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— ( 2 フルオロフェ -ル）—1, 3 チアゾール - 2-ィル]― N - _ (1ーメチ ルー 1H—ピラゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
4- [4- (2, 3 ジフルオロフェ-ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル] N ピリ ダジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— ( 3 メチルフエ-ル）—1, 3 チアゾール 2 ィル] N ピリジン— 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、
4— [4— (3 クロ口フエ-ル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]—N— (3, 4 ジメ チルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— [4— (4— (3—メトキシフ ェ-ル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]ピぺラジン— 1—カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル） 4— {4— [3— (トリフルォロメ チル）フエ-ル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }ピペラジンー1 カルボキサミド、
N— (3, 4—ジメチルイソォキサゾールー 5—ィル）ー4 [4一（3—メチルフエ-ル )—1, 3 チアゾールー 2 ィル]ピぺラジンー1 カルボキサミド、
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N ピリジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキサミド、または
4— [4— (2, 3 ジクロロフエ-ル）一 1, 3 チアゾール 2—ィル]—N— (3, 4— ジメチルイソォキサゾールー 5 ィル）ピぺラジン 1 カルボキサミドである請求項 1 記載の化合物。
[8] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[9] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグ力 なる医薬。
[10] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを含有する脂肪酸アミドヒ ドロラーゼ阻害剤。
[11] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグの脂肪酸アミドヒドロラー ゼ阻害剤の製造における使用。
[12] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害の必要な哺乳動物に有効量の請求項 1記載の化合 物または請求項 8記載のプロドラッグを投与することを特徴とする当該哺乳動物にお ける脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害方法。
[13] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを含有する脳，神経細胞 保護剤。
[14] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグの脳'神経細胞保護剤製 造における使用。
[15] 脳'神経細胞の保護が必要な哺乳動物に有効量の請求項 1記載の化合物または 請求項 8記載のプロドラッグを投与することを特徴とする当該哺乳動物における脳- 神経細胞の保護方法。
[16] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを含有する脳血管障害、 頭部外傷または脊髄損傷の予防'治療剤。
[17] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグの脳血管障害、頭部外傷 または脊髄損傷の予防 ·治療剤製造における使用。
[18] 脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷の予防 '治療が必要な哺乳動物に有効量 の請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを投与することを特徴と する当該哺乳動物における脳血管障害、頭部外傷または脊髄損傷の予防'治療方 法。
[19] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを含有する、抗癌剤によ る悪心、吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食欲不 振;多発性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛;慢性 疼痛；ハンチントン舞踏病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息；緑内 障；アレルギー；炎症;癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ;不安;精神 疾患；クローン病;アルツハイマー病；間質性膀胱炎； AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌 ；直腸癌；高トリグセリド血症；高脂血症;糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン病の 予防 ·治療剤ある!ヽは避妊薬。
[20] 請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグの、抗癌剤による悪心、 吐き気もしくは嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発 性硬化症による痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛;慢性疼痛;ノ、 ンチントン舞踏病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息；緑内障;ァレ ルギー；炎症;癲癇；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ;不安;精神疾患；ク ローン病；アルツハイマー病；間質性膀胱炎; AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸 癌；高トリグセリド血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン病の予防 · 治療剤あるいは避妊薬の製造における使用。
[21] 哺乳動物に有効量の請求項 1記載の化合物または請求項 8記載のプロドラッグを 投与することを特徴とする当該哺乳動物における抗癌剤による悪心、吐き気もしくは 嘔吐；癌もしくは感染症における拒食もしくは悪液質の食欲不振；多発性硬化症によ る痙攣、疼痛、振戦、眼振もしくは夜尿;神経因性疼痛;慢性疼痛;ハンチントン舞踏 病；ッレット症候群；ジスキネジァ；運動機能障害；喘息；緑内障;アレルギー；炎症;癲 癎；自己免疫疾患；下痢；肥満；睡眠障害；うつ;不安;精神疾患；クローン病;ァルツ ハイマー病；間質性膀胱炎; AIDS；大腸炎；結腸炎；結腸癌；直腸癌；高トリグセリド 血症；高脂血症；糖尿病；動脈硬化症またはパーキンソン病の予防 ·治療方法ある 、 は避妊方法。
[22] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有する脳 ·神経細胞保護剤
[23] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物の脳'神経細胞保護剤製造にお ける使用。
[24] 哺乳動物に有効量の脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を投与する ことを特徴とする当該哺乳動物における脳'神経細胞の保護方法。
[25] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有するピぺラジン系化合物を含有する脳 '神経 細胞保護剤。
[26] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物を含有する脳血管障害、頭部外 傷または脊髄損傷の予防 ·治療剤。
[27] 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性を有する化合物が式 (Γ )：
[化 5] Rla, O
Ri ^ N一 C—— R : R : R4 ( Γ )
(式中、 R1'は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を 、 Rla'は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキシ、置換されていても よいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいアミノま たは置換されていてもよい 5〜7員飽和環状アミノを、 ITは置換されていてもよいピ ペリジン一 1, 4 ジィルまたは置換されていてもよいピぺラジン一 1, 4 ジィルを、 R 3'はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄力も選択される 1〜3個 のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除いて形成される基、—C O—、— CO— O または— CO— NH を、 R4'は置換されていてもよい炭化水素基 または置換されて 、てもよ 、複素環基を示す。 )で表される化合物またはその塩ある いはそのプロドラッグである請求項 13記載の脳 ·神経細胞保護剤。
[28] 脂肪酸アミドを、極性基を有する榭脂に吸着させることを特徴とする、脂肪酸アミドヒ ドロラーゼ活性または脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定方法。
[29] 極性基を有する榭脂を含有することを特徴とする、脂肪酸アミドヒドロラーゼ活性ま たは脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害活性の測定キット。
[30] 式 (I ' )：
0
[化 6]
Figure imgf000299_0001
(式中、 Zは酸素または硫黄、 R1'は置換されていてもよいァリールまたは置換されて いてもよい複素環基を、 Rla'は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、ヒドロキ シ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換さ れて 、てもよ 、ァミノまたは置換されて 、てもよ 、5〜7員飽和環状アミノを、 R2'は置 換されて!/、てもよ!/、ピペリジン 1, 4 ジィルまたは置換されて!、てもよ!/、ピペラジン — 1, 4 ジィルを、 R3'はさらに置換基を有していてもよい、窒素、酸素および硫黄か ら選択される 1〜3個のへテロ原子を有する 5員芳香族複素環力 2個の水素を除い て形成される基、— CO—、— CO— O—または— CO— NH—を、 R4'は置換されて V、てもよ 、炭化水素基または置換されて 、てもよ 、複素環基を示す。 )で表される化 合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有する睡眠障害の予防または治療 剤。
[31] 請求項 29記載の式 (I ' )で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ
0
の睡眠障害の予防または治療剤製造における使用。
[32] 睡眠障害の予防または治療の必要な哺乳動物に、有効量の請求項 29記載の式 (I
' )で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを投与することを特徴と
0
する当該哺乳動物における睡眠障害の予防または治療方法。
[33] 式：
[化 7]
R4
ΗΝ Ν—
(式中、 R4は置換されて 、てもよ 、炭化水素基または置換されて 、てもよ 、複素環基 を Xは酸素原子または硫黄原子を、 Yは窒素原子または炭素原子を示す。）で表され る化合物またはその塩をゥレア化することを特徴とする式：
[化 8]
Figure imgf000300_0001
(式中、 R1は置換されて 、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環基を、 その他の記号は上記と同意義である。 )で表される化合物またはその塩の製造方法。
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