KR101964406B1 - 피질 도파민 작용- 및 ｎｍｄａ-수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 신규 조절제 - Google Patents

피질 도파민 작용- 및 ｎｍｄａ-수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 신규 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피질 및 기저 신경절 도파민 작용 그리고 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 조절제로서 유용한, 신규 치환된 페녹시에틸아민 유도체에 관한 것이다. 다른 양태에서 본 발명은 치료를 위한 방법에 이들 화합물의 사용 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

피질 도파민 작용- 및 ＮＭＤＡ-수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 신규 조절제{NOVEL MODULATORS OF CORTICAL DOPAMINERGIC- AND NMDA-RECEPTOR-MEDIATED GLUTAMATERGIC NEUROTRANSMISSION}
본 발명은 피질 및 기저 신경절 도파민 작용 그리고 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 조절제로서 유용한, 신규 치환된 페녹시에틸아민 유도체에 관한 것이다. 다른 양태에서 본 발명은 치료를 위한 방법에 이들 화합물의 사용 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
도파민은 뇌의 신경전달물질이다. 1950년대에 행해진 이 발견 이후, 도파민의 뇌에서의 기능은 격렬하게 탐구되었다. 이제까지, 도파민은 운동성, 인지, 감각, 감정 및 자율 기능(예를 들어 식욕, 체온, 수면의 조절)을 포함하는 뇌 기능의 몇 가지 관점에서 필요하다는 것이 잘 확립되어 있다. 따라서, 도파민 작용 기능의 조절은 뇌 기능에 영향을 주는 광범위한 장애의 치료에 이로울 수 있다. 사실, 중심 도파민 수용체에서 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 약물은 신경학적 및 정신의학 장애, 예를 들어 헌팅턴 및 파킨슨병 및 조현병의 치료에 흔히 사용된다.
항정신병 약물들(또는 신경이완제들)은 다른 수용체 시스템에서 다양한 효과를 갖는 부류의 화합물이다. 그러나, 그것들은 기저 신경절(즉 선조체)에서 도파민 D2 수용체를 차단하는 능력을 공동으로 가지고 정신병(혼란한 사고뿐만 아니라 망상 또는 환각도 포함), 특히 조현병 및 조울증을 관리하기 위해 사용된다.
뇌 피질은 사고, 느낌, 기억 및 계획과 같은 더 높은 기능에 포함되는 몇 개의 주요 영역을 망라한다. 도파민과 같은 생체아민들은 포유동물의 피질 기능에 중요하다. 상행 도파민 경로는 피질에 신경이 통하게 한다. 이들 경로의 활성에서 1차 또는 2차 기능장애는 이들 뇌 영역의 도파민에서 활성의 조절장애, 이어서 정신의학 및 신경학적 증상의 징후를 가져온다. 전전두 피질에서 도파민 D1 및 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체는 둘 다 시냅스가소성, 기억 메커니즘, 및 인지에 중요한 역할을 한다.
헌팅턴병(HD)은 행동 및 정신의학 장해뿐만 아니라 운동성 및 인지 기능의 진행형 악화를 특징으로 하는 중추신경계의 희귀한 신경퇴행성 장애이다. 도파민 작용 기능의 특정 관점은 헌팅턴병에 또한 영향을 준다는 것이 잘 확립된다. 헌팅턴병의 신경병리학적 변화는 선조체뿐만 아니라 피질, 흑질, 시상하부, 소뇌 및 시상과 같은 많은 다른 뇌 영역에서도 눈에 띄는 세포 손실 및 위축을 포함한다.
HD에서, 글루타메이트 및 도파민(DA) 전달은 변경되는데, 이것은 직접 및 간접 경로의 활성의 불균형을 유발하고 HD의 운동성, 인지, 및 정신의학 증상(즉 피질과 선조체 사이의 소통, Capeda et al; ASN Neuro 2010 2 (2) e00033)에 기여할 가능성이 있다. 따라서, 피질 도파민 및 NMDA 전달을 강화시키고, 과도한 피질하 도파민 전달의 길항작용을 발휘시킬 수 있는 화합물은 피질-선조체-시상 네트워크 제어 운동 기능에서의 이상 기능을 균형 잡을 수 있다(Alexander et al; Ann . Rev . Neurosci. 1986 9 357-381).
JP 2006-193494(Dainippon Ink and Chemicals, Inc)는 심장 질환을 위한 치료제로서 유용한 특정 4차 암모늄 화합물을 기술한다.
WO 2009/133107(NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige)은 특정 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄아민 유도체를 기술하고, WO 2009/133109(NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige)는 특정 1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메탄아민 유도체를 기술하고, WO 2009/133110(NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige)은 특정 1-(4H-1,3-벤조디옥신-2-일)메탄아민 유도체를 기술하며, 이들은 도파민 신경전달의 조절제로서, 그리고 더 구체적으로는 도파민 작용 안정제로서 유용하다. 그러나, 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 이전에 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은 중추신경계의 장애의 치료에 특히 유용한, 신규 약학적 활성 화합물을 제공하는 것이다. 추가 목적은 사람 뇌를 포함하는 포유동물 뇌에서 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 시스템의 조절을 위한 화합물을 제공하는 것이다.
이것의 제1 양태에서, 본 발명은 하기 식 1의 페녹시-에틸-아민 유도체, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 전체적으로 또는 부분적으로 듀테륨화된 유사체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112013103647717-pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4, R' 및 R"는 아래 한정된 바와 같다.
이것의 제2 양태에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 포유동물의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 여기서 질환, 장애 또는 상태는 중추신경계에서 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 기능의 조절에 반응하는, 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 살아있는 동물 몸체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화의 방법과 관련되며, 여기서 장애, 질환 또는 상태는 중추신경계에서 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 기능의 조절에 반응하고, 방법은 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 그것이 필요한 살아있는 동물 몸체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자에게 분명할 것이다.
페녹시에틸아민 유도체
이것의 제1 양태에서 본 발명은 식 1의 페녹시-에틸-아민 유도체, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 전체적으로 또는 부분적으로 듀테륨화된 유사체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure 112013103647717-pct00002
여기서
R1은 CH3 또는 CF3를 나타내고;
R2는 C1-C4-알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, CH3 및 CH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)CH2 또는 CH2(CH2)3CH2를 형성하고;
R4는 F 또는 Cl을 나타내고;
R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 하기 식 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며,
Figure 112013103647717-pct00003
여기서
R1은 CH3 또는 CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2-시클로프로필, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, CH3 및 CH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 F 및 Cl로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서
R1은 CH3 또는 CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, CH3 및 CH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)3CH2를 형성하고;
R4는 F 및 Cl로 구성된 군으로부터 선택된다.
제3 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1 또는 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R1은 CH3 또는 CF3를 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R1은 CH3를 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R1은 CF3를 나타낸다.
제4 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1 또는 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R2는 C1-C4-알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
더 바람직한 구체예에서 R2는 C1-C4-알킬, CH2-시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
더 바람직한 구체예에서 R2는 C1-C4-알킬을 나타낸다.
제3 더 바람직한 구체예에서 R2는 CH2-시클로프로필을 나타낸다.
제4 더 바람직한 구체예에서 R2는 시클로부틸을 나타낸다.
제5 더 바람직한 구체예에서 R2는 시클로펜틸을 나타낸다.
제5 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1 또는 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R3는 H 및 CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
더 바람직한 구체예에서 R3는 H를 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R3는 CH3를 나타낸다.
제6 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1 또는 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)CH2 또는 CH2(CH2)3CH2를 형성한다.
더 바람직한 구체예에서 R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)CH2를 형성한다.
더 바람직한 구체예에서 R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)3CH2를 형성한다.
제7 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1 또는 1a의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R4는 F 또는 Cl을 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R4는 F를 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R4는 Cl을 나타낸다.
제8 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는 식 1의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R' 및 R" 중 하나는 수소를 나타내고; R' 및 R" 중 다른 하나는 메틸을 나타낸다.
더 바람직한 구체예에서 R'는 수소를 나타내고; R"는 메틸을 나타낸다.
제3 더 바람직한 구체예에서 R'는 메틸을 나타내고; R" 수소를 나타낸다.
제4 더 바람직한 구체예에서 R' 및 R"는 둘 다 수소를 나타낸다.
제5 더 바람직한 구체예에서 R' 및 R"는 둘 다 메틸을 나타낸다.
가장 바람직한 구체예에서 본 발명의 페녹시-에틸-아민 유도체는,
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-1-아민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]부탄-1-아민;
N-에틸-2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에탄아민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]-N-메틸-프로판-1-아민;
N-[2-(3-클로로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-1-아민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]부탄-2-아민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]시클로펜타민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]-2-메틸-부탄-2-아민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]시클로부타민;
N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-2-아민;
1-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]피페리딘;
N,N-디에틸-2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에탄아민;
N-1,1-디-듀테륨-프로필-[2-(3-플루오로-5-메탄술포닐-페녹시)-에틸]-아민;
N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)-페녹시]에틸}아민;
N-{2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페녹시]에틸}-N-이소부틸아민;
1-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]아제티딘;
1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-2-아민; 또는
2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-1-아민;
입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 N-산화물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 설명된 2가지 또는 그 이상의 구체예의 어떤 조합이 본 발명의 범위 내에서 생각된다.
용어의 정의
본 발명의 본문에서 C1-C4-알킬은 1개 내지 4개 탄소 원자의 곧은 쇄 또는 분기된 쇄를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알릴"은 -CH2-CH=CH2 기를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 상태와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 의미한다. 용어는 질환, 장애 또는 상태의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거를 포함하는 것으로 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.
본원에 사용된 용어 "질환", "상태" 및 "장애"는 사람의 정상 생리 상태가 아닌 환자의 상태를 명시하기 위해 서로 바꾸어 사용된다.
본원에 사용된 용어 "약제"는 환자에 약학적 활성 화합물의 투여에 적합한 약학적 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 정상 약학적 적용에 적합한, 즉 환자 등에 부작용이 생기지 않게 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효한 양"은 환자의 치료가 미치료와 비교해 유효하도록 충분한 투약량을 의미한다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 주어진 질환 및 그것의 합병증의 임상적인 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 막기에 충분한 양을 의미한다. 이것을 달성하기에 충분한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 각 목적에 유효한 양은 대상의 체중 및 일반적인 상태뿐만 아니라 질환 또는 손상의 심각도에 의존할 것이다. 적당한 투약량을 결정하는 것은 모든 것이 숙련된 의사 또는 수의사의 일반적인 기술 내에 있는, 매트릭스의 값을 구축하고 매트릭스의 다른 지점을 시험함으로써 정기적인 실험을 사용하여 달성될 수 있는 것이 이해될 것이다.
약학적으로 허용가능한 염
본 발명의 화합물은 의도된 투여에 적합한 어떤 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 본 발명의 화합물의 약학적으로(즉 생리적으로) 허용가능한 염을 포함한다.
이러한 약학적으로 허용가능한 염 및 그것을 제조하기 위한 공통의 방법론이 본 분야에 알려져 있다. 추가 상세설명은 P Stahl et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wiley-VCH, 30 2002에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용해성(dissoluble) 또는 불용성(insoluble) 형태로 물, 에탄올, 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 제공될 수 있다. 용해성 형태는 1수화물, 2수화물, 반수화물, 3수화물, 4수화물, 등과 같은 수화된 형태를 또한 포함할 수 있다. 일반적으로, 용해성 형태는 본 발명의 목적을 위해 불용성 형태와 균등한 것으로 생각된다.
입체 이성질체
본 발명의 화합물은 거울상체, 부분입체이성질체 또는 cis-trans-이성질체를 포함하는, 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 당업자에 의해 평가될 것이다.
본 발명은 모든 이러한 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 그것의 어떤 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 알려진 방법 및 기술에 의해 광학 이성질체로 분해될 수 있다. 거울상체 화합물(거울상 중간체 포함)을 분리하는 한 방식은, 키랄산인 화합물의 경우에, 광학적 활성 아민의 사용에 의한 것이고, 산으로의 처리에 의해 부분입체이성질체의 분해된 염을 유리시키는 것이다. 라세미체를 광학 이성질체로 분해하기 위한 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피에 기반한다. 따라서 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들어 D- 또는 L- (타르트레이트, 만델레이트, 또는 캠퍼술포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 그것의 광학 이성질체로 분해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캠판산으로부터 유도된 것과 같은 광학적 활성 카르복시산과 본 발명의 화합물의 반응에 의한 부분입체이성질체 아미드의 형성에 의해 또는 광학적 활성 클로로포르메이트 등과 본 발명의 화합물의 반응에 의한 부분입체이성질체 카바메이트의 형성에 의해 분해될 수 있다.
광학 이성질체를 분해하기 위한 추가 방법은 본 분야에 알려져 있다. 이러한 방법은 Jaques J, Collet A, & Wilen S의 "Enatiomers , Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)에 기술된 것들을 포함한다.
광학 활성 화합물은 광학 활성 시작 물질로부터 또한 제조될 수 있다.
N-산화물
본 발명의 본문에서 N-산화물은 방향족 N-헤테로환 화합물, 비-방향족 N-헤테로환 화합물, 트리알킬아민 및 트리알케닐아민의 질소 원자를 포함하는 3차 아민의 산화물 유도체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 N-산화물은 높은 온도에서 아세트산과 같은 산의 존재하에 과산화수소와 같은 종래의 산화제를 사용하여 대응하는 질소 염기의 산화에 의해, 혹은 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트에서 과아세트산과 같은 과산과의 반응에 의해, 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 3-클로로퍼옥시벤조산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
표지 화합물
본 발명의 화합물은 그것의 표지 또는 비표지 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 본문에서 표지 화합물은 보통 자연에서 발견되는 원자질량 또는 질량수와 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 교체된 하나 또는 그 이상의 원자를 가진다. 표지는 상기 화합물의 용이한 정량 검출을 허용할 것이다.
본 발명의 표지 화합물은 여러 가지 진단 방법에서 그리고 생체내 수용체 이미징을 위해 진단 도구, 방사성 추적자, 또는 모니터링제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 표지된 이성질체는 표지로서 적어도 하나의 방사성핵종을 바람직하게 함유한다. 양전자 방출 방사성핵종은 모두 사용을 위한 후보자이다. 본 발명의 본문에서 방사성핵종은 2H(듀테륨), 3H(트리튬), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 바람직하게 선택된다.
본 발명의 표지된 이성질체를 검출하는 물리적 방법은 양전자 방출 촬영(PET), 단일광자방출 단층촬영(SPECT), 자기공명분광분석(MRS), 자기공명영상법(MRI), 및 컴퓨터 X-선 체축 단층촬영(CAT), 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
듀테륨화된 유사체
본 발명의 화합물은 그것들의 듀테륨화된 유사체의 형태로 제공될 수 있다. 듀테륨은 더 낮은 주파수에서 진동해서 C-H 결합보다 더 강한 탄소와의 결합을 형성한다. 따라서 약물의 "중수소"(듀테륨) 버전은 분해에 더 안정하고 살아있는 유기체에서 더 오래 지속될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 화학 합성을 위한 종래의 방법, 예를 들어 작업실시예에서 설명된 것들에 의해 제조될 수 있다. 본 출원에 설명된 공정을 위한 시작 물질은 알려져 있거나 또는 상업적으로 구매가능한 화학물질로부터 종래의 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 한 화합물은 종래의 방법을 사용하여 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 설명된 반응의 최종 생성물은 종래의 기술에 의해, 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피, 등에 의해 단리될 수 있다.
당업자는 대안으로 그리고 어떤 경우에서, 더 편리한 방법으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 상기 언급된 개별 공정 단계가 다른 순서로 수행될 수 있거나, 및/또는 개별 반응이 전체 경로의 다른 단계에서 수행될 수 있다(즉 화학적 변환은 특정 반응과 상기 관련된 중간체들과 다른 중간체에서 수행될 수 있다)는 것을 인식할 것이다.
생물학적 활성
본 발명에 따르는 화합물은 피질 및 기저 신경절 도파민 작용 및 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 조절을 지니고 그것들 둘 다 및 그것들의 약학적 조성물은 둘 다 정신의학 및 신경학적 장애를 둘 다 포함하는, 많은 중추신경계 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 화합물 및 그것들의 약학적 조성물은 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 시스템이 직접 또는 간접 원인으로 인한 기능장애인 CNS 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 조성물은 약물 유발된 정신이상뿐만 아니라 조현병 및 정신분열형 및 조울증을 포함하는, 모든 형태의 정신병을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 의원성(iatrogenic) 정신병 및 자각적 환각증 및 비-의원성 정신병 및 자각적 환각증이 또한 치료될 수 있다.
특별한 구체예에서 본 발명에 따라 고려된 질환, 장애 또는 상태는 정신병의 형태, 특히 조현병, 정신분열형 장애, 조울증, 또는 약물 유발된 정신이상이다.
기분 및 불안 장애, 우울증 및 강박증은 본 발명에 따르는 화합물 및 조성물로 또한 치료될 수 있다.
도파민 작용 및 글루타메이트 작용 시스템에서 조절 효과를 갖는 화합물은 운동성 및 인지 기능을 개선하기 위해 그리고 뇌병변 후뿐만 아니라 노화, 신경퇴행성(예를 들어 치매 및 연령-관련 인지장애)과 관련된 감정 장해 및 발달 장애(예컨대 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 뇌성마비, 투렛증후군)의 치료에 또한 사용될 수 있다. 이러한 뇌병변은 외상, 염증, 감염, 종양, 혈관, 저산소 또는 대사 원인에 의해 또는 외인성 화학물질에 대한 독성 반응에 의해 유발될 수 있으며, 여기서 외인성 화학물질은 남용의 물질, 약학적 화합물 및 환경 독소로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 화합물 및 약학적 조성물은 충동 조절뿐만 아니라 유아기, 아동기, 또는 청소년기에 보통 처음으로 진단된 장애행동 장애에 또한 사용될 수 있다.
그것은 식품의 오용을 특징으로 하는 장애뿐만 아니라 물질 남용 장애를 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다. 그것은 수면 장애, 성 장애, 식이 장애, 비만, 및 두통 그리고 증가된 근육 긴장을 특징으로 하는 상태의 다른 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 상태의 치료에 더 유용하다.
신경학적 징후는 파킨슨병, 및 관련 파킨슨 증후군, 이상운동증(L-DOPA 유발된 이상운동증 및 자발성 이상운동증 포함) 및 근육긴장이상의 정신 및 운동 기능을 개선하기 위한 화합물 및 그것의 약학적 조성물의 사용을 포함한다. 그것은 다른 기원의 틱(tics) 및 진전을 호전시키기 위해 또한 사용될 수 있다.
그것은 약물에 의해 유발된 운동 장애뿐만 아니라 헌팅턴병 및 다른 운동 장애의 치료에 또한 사용될 수 있다. 기면증뿐만 아니라 하지불안 및 관련 장애는 본 발명에 따라 포함된 화합물로 또한 치료될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 그것의 약학적 조성물은 알츠하이머병 또는 관련 치매 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가 구체예에서 본 발명에 따라 고려된 질환, 장애 또는 상태는 조현병, L-DOPA 유발된 이상운동증 및 헌팅턴병의 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물
다른 양태에서 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 신규 약학적 조성물을 제공한다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 원료 화합물의 형태로 투여될 수 있는 한편, 활성 성분을, 선택적으로 생리적으로 허용가능한 염의 형태로, 하나 또는 그 이상의 보조제, 부형제, 담체, 완충액, 희석제, 및/또는 다른 관례적인 약학적 보조물질과 함께 약학적 조성물에 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를, 따라서 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 그리고 선택적으로, 본 분야에서 알려져 있고 사용되는 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 담체(들)는 조제물의 다른 성분과 적합성인지의 관점에서 "허용가능"하고 그것의 수용자에게 해롭지 않아야한다.
본 발명의 약학적 조성물은 원하는 치료에 적합한 어떤 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 경로는 경구 투여, 특히 정제, 캡슐, 드라제, 분말, 또는 액체 형태로, 그리고 비경구 투여, 특히 피부, 피하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에 의해 원하는 조제물에 적당한 표준 방법 및 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다. 원할 때, 활성 성분의 지속된 방출을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 비강, 폐, 국소(볼내 및 혀밑 포함), 경피, 질 또는 비경구(피부, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안구내 주사 또는 주입 포함) 투여에 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입 또는 흡입제에 의한, 또는 지속된 방출 시스템에 의한 투여에 적합한 형태의 것들일 수 있다. 지속된 방출 시스템의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하는데, 이 매트릭스는 형태화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은, 종래의 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 그것의 단위 투약량의 형태로 위치될 수 있다. 이러한 형태는 고체, 및 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠릿 형태, 및 액체, 특히 수용액 또는 비수용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르제, 및 그것들로 충전된 캡슐, 경구 사용을 위한 모든 것들, 직장 투여를 위한 좌약, 및 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능 용액을 포함한다. 이러한 약학적 조성물 및 이것의 단위 투약량 형태는 추가 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 없이 종래 비율의 종래 성분들을 포함하고, 이러한 단위 투약량 형태는 사용되는 의도된 1일 투약량 범위와 동등한 어떤 적합한 유효한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 크게 다양한 경구 및 비경구 투약량 형태로 투여될 수 있다. 하기 투약량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
약학적 조성물을 본 발명의 화합물로부터 제조하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카쉐, 좌약, 및 분산가능 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로서 또한 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분을 갖는 혼합물인, 미세하게 분할된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 5 또는 10 내지 약 70 퍼센트의 활성 화합물을 바람직하게 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 셀룰로스, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터, 등이다. 용어 "제제"는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 재료와 함께 활성 화합물의 조제물을 포함하는 것으로 의도되며, 담체와 함께 또는 없이 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸여서, 그것과 회합된다. 마찬가지로, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카쉐, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반함으로써 거기에서 균질하게 분산시킨다. 그 다음 녹은 균질한 혼합물은 편리한 크기의 몰드에 주입되고, 냉각되어서 고체화되는 것이 허용된다.
질 투여에 적합한 조성물은 본 분야에서 적당한 것으로 알려진 것과 같은 담체를 활성 성분에 추가하여 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제로서 제공될 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 용액으로서 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 조제될 수 있다.
따라서 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)를 위해 조제되고, 첨가된 보존제와 함께 앰플, 사전 충전된 주사기, 작은 부피 주입의 단위 용량 형태로 또는 다수회-용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀션과 같은 형태를 취하고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 조제화제를 함유할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용 전에, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원-없는 물로 구성하기 위한, 용액으로부터의 냉동건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 원하는 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 재료와 함께 물에 분산시킴으로써 만들어질 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 사용 바로 전에 전환하기 위해 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 활성 성분에 더하여 이러한 제제는 착색제, 향미제, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 포함할 수 있다.
상피에 국소 투여를 위해 본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 조제될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가로 수성 또는 유성 베이스로 조제될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 조제될 수 있고 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 또한 함유할 것이다.
입의 국소 투여에 적합한 조성물은 활성제를 향미된 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 종래의 수단, 예를 들어 드롭퍼, 피펫 또는 분무에 의해 비강에 직접 적용된다. 조성물은 단일 또는 다수회-용량 형태로 제공될 수 있다.
기도에 투여는 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC) 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압된 팩으로 제공되는, 에어로졸 조제물에 의해 또한 달성될 수 있다. 에어로졸은 레시틴과 같은 계면활성제를 편리하게 또한 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량된 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대안으로 활성 성분은 건조 분말의 형태로, 예를 들어 락토스, 녹말, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 녹말 유도체와 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩의 예를 들어 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 용량 형태로 제공될 수 있다.
비강내 조성물을 포함하여, 기도에 투여하는 것으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 5 미크론 또는 그 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 본 분야에 알려진 수단, 예를 들어 미분화에 의해 얻어질 수 있다.
원할 때, 활성 성분의 지속된 방출을 제공하기에 적합한 조성물이 사용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투약량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투약량 형태는 패키지된 제제일 수 있고, 패키지는 바이알 또는 앰플에 패키지된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은, 분리된 양들의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약량 형태는 캡슐, 정제, 카쉐, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 그것은 이들 패키지된 형태 중 어떤 것의 적당한 수일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여 및 연속 주입을 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물이 니코틴 중독에 의해 야기된 남용 가능성 및 금단 증상을 갖는 환자를 치료하기 위해 의도될 때, 검, 패치, 분무제, 흡입기, 에어로졸, 등과 같은 조제물이 고려된다.
조제물 및 투여를 위한 기술의 추가 상세설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Pub?ishing Co., Easton, PA)의 최신 판에서 발견될 수 있다.
치료적으로 유효한 용량은 증상 또는 상태를 개선시키는 활성 성분의 양을 말한다. 치료 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 및 LD50은 세포 배양물 또는 실험 동물의 표준 약리학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 치료와 독성 효과들 사이의 용량 비율은 치료 지수이고 비율 LD50/ED50으로 표시될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학적 조성물이 바람직하다.
투여된 용량은 물론 치료하는 개체의 나이, 체중 및 상태, 그뿐만 아니라 투여의 경로, 투약량 형태 및 요법 및 원하는 결과에 맞게 주의 깊게 조정되어야 하고, 정확한 투약량은 물론 의사에 의해 결정되어야 한다.
실제 투약량은 치료하는 질환의 성격 및 심각도, 정확한 투여 방식 및 투여 형태에 의존하고, 의사의 재량 내에 있고, 원하는 치료 효과를 생성하도록 본 발명의 특정 상황에 대한 투약량의 적정에 의해 다양해질 수 있다. 그러나, 개별 용량당 약 0.1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물이 치료학적 처치에 적합한 것으로 현재 생각된다.
활성 성분은 1일 1회 또는 수 회의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 예에서, 만족스러운 결과는 0.1 μg/kg 정맥내 및 1 μg/kg 경구만큼 낮은 투약량에서 얻어질 수 있다. 투약량 범위의 상한은 약 10 mg/kg 정맥내 및 100 mg/kg 경구로 현재 생각된다. 바람직한 범위는 약 0.1 μg/kg 내지 약 10 mg/kg/일 정맥내, 및 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg/일 경구이다.
치료의 방법
본 발명의 화합물은 피질 및 기저 신경절 도파민 작용 및 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체-매개 글루타메이트 작용 신경전달의 조절제이고, 따라서 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 기능의 조절을 포함하는 범위의 질병의 처리에 유용하다.
다른 양태에서 본 발명은 사람을 포함하는 살아있는 동물 몸체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법을 제공하는데, 이 질환, 장애 또는 상태는 중추신경계에서 도파민 작용 및 글루타메이트 작용 기능의 조절에 반응성이고, 방법은 유효한 양의 본 발명의 화합물, 입체이성질체 또는 그것의 입체이성질체들의 혼합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것이 필요한 사람을 포함하는 이러한 살아있는 동물 몸체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 고려된 징후는 상기 언급된 것들이다.
적합한 투약량 범위는 통상와 같이 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 관련되는 징후, 포함된 대상 및 포함된 대상의 체중, 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 의존하여, 1일 0.1 내지 1000 밀리그램, 1일 10-500 밀리그램, 및 특히 1일 30-100 밀리그램인 것이 현재 고려된다.
실시예
본 발명은 추가로 아래 실시예들 및 반응도 1에 개요된 바와 같이 예시되는데, 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
반응도 1
Figure 112017033860103-pct00006
반응도 1의 치환기는 하기와 같다: A는 이탈기이고, 및 R2, R3, R4, R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
실시예 1
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 ) 에틸]프로판 -1-아민
에탄올(32 ml) 중의 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(2.65 g, 8.9 mmol) 및 프로판-1-아민(5.24 ml, 63.7 mmol)의 혼합물을 3개의 분취량으로 분할하고 각각은 120℃에서 30분 동안 전자파 아래에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 모은 후 휘발성물질을 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(2.14 g, 87%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 191℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 275 (M+, 2), 246 (32), 73 (5), 72 (bp), 56 (11).
실시예 2
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]부탄-1-아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(4 ml) 중의 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.3 g, 1.01 mmol) 및 부탄-1-아민(0.61 ml, 0.5907 mmol)을 한번에 수행하였다. 수율: 290 mg(99%). 아민을 염산염으로 변환시키고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 204℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 246 (35), 86 (bp), 56 (12), 87 (12).
실시예 3
N-에틸-2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 ) 에탄아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(6 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.321 g, 1.08 mmol) 및 에탄아민(4.3 ml, 8.6 mmol 메탄올 중의 2 M)을 한번에 수행하였다. 수율: 255 mg(90%). 아민을 염산염으로 변환시키고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 200.8-201.1℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 261 (M+, 3), 94 (6), 59 (12), 58 (bp), 56 (8).
실시예 4
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]-N- 메틸 -프로판-1-아민
포름산(5.75 ml) 및 포름알데히드(40% 용액, 5.1 ml) 중의 실시예 1(0.54 g, 1.95 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도에 도달하도록 허용하고, 물(5 ml) 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 상을 분리하고, 수상을 수성 수산화나트륨(5 M)의 첨가에 의해 염기성화하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 압력하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻은 다음 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 100:0 그 다음 0:100으로 서서히 변화됨)에 의해 정제하였다. 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 128-130℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV). 289 (M+, 1), 260 (26), 87 (6), 86 (bp), 58 (6).
실시예 5
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]부탄-2-아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 sec-부틸아민(1.37 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(342 mg, 70%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 166.5℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 261 (25), 260 (bp), 86 (49), 70 (12).
실시예 6
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸] 시클로펜탄아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 시클로펜틸아민(1.34 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(443 mg, 87.4%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 207.5℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 301 (M+, 2), 272 (7), 99 (24), 98 (bp), 70 (7).
실시예 7
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]-2- 메틸 -부탄-2-아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 tert-아밀아민(1.61 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(389 mg, 76.2%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 190.2℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 303 (M+, 0), 288 (21), 276 (10), 275 (41), 274 (bp), 84 (10).
실시예 8
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸] 시클로부탄아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(4 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 시클로부틸아민(1.17 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(400 mg, 82.7%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 202℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 287 (M+, 0), 260 (33), 259 (91), 216 (bp), 215 (23), 56 (73).
실시예 9
N-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]프로판-2-아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(4 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 이소프로필아민(1.15 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(421 mg, 90.9%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 173℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 275 (M+, 4), 261 (16), 260 (41), 73 (32), 72 (bp).
실시예 10
1-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]피페리딘
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 피페리딘(1.33 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 100:0 내지 85:15)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(480 mg, 94.7%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 194.6℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 301 (M+, 1), 99 (8), 98 (bp), 96 (4), 55 (5).
실시예 11
N,N- 디 에틸-2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 ) 에탄아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(4 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.68 mmol) 및 디-에틸아민(1.39 ml, 13.46 mmol)을 한번에 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(300 mg, 61.6%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 172.3℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 274 (6), 87 (6), 86 (bp), 58 (5).
실시예 12
N-[2-(3- 클로로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸]프로판-1-아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-클로로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.59 mmol) 및 프로판-1-아민(1.04 ml, 12.76 mmol)을 한번에 수행하였다. 수율: 368 mg(79.1%). 아민을 염산염으로 변환시키고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다: M.p. 195-197℃. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 291 (M+, 1), 264 (8), 262 (22), 73 (9), 72 (bp).
실시예 13
N-{2-[3- 플루오로 -5-( 메틸술포닐 ) 페녹시 ]에틸}-N- 프로필아민 D2
아세토니트릴(10 ml) 중의 2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페녹시]에탄아민(0.3 g, 1.26 mmol), 프로필 4-메틸벤젠술포네이트 D2(1.04ml, 12.76 mmol) 및 탄산칼륨(0.35 g, 2.52 mmol). 혼합물을 120℃에서 45분 동안 전자파 아래에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 모은 후 휘발성물질을 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 1:0 내지 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(0.15 g, 44%). 아민을 염산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 277 (M+, 2), 248 (26), 138 (3), 94 (3), 74 (bp).
실시예 14
N-( 시클로프로필메틸 )-N-{2-[3- 플루오로 -5-( 메틸술포닐 )- 페녹시 ]에틸}아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.05 g, 0.16 mmol) 및 아미노메틸시클로프로판(0.11 ml, 1.3 mmol)을 한번에 수행하였다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 287 (M+, 2), 246 (6), 138 (2), 84 (bp), 56 (14).
실시예 15
N-{2-[3- 플루오로 -5-( 메틸술포닐 ) 페녹시 ]에틸}-N- 이소부틸아민
실시예 1에 따라 제조하되, 에탄올(5 ml) 중에 1-(2-브로모에톡시)-3-클로로-5-메틸술포닐-벤젠(0.05 g, 0.16 mmol) 및 이소부틸아민(0.2 ml, 1.3 mmol)을 한번에 수행하였다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 246 (bp), 138 (2), 86 (70), 56 (17).
실시예 16
1-[2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )에틸] 아제티딘
1-(2-브로모에톡시)-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤젠(0.5 g, 1.6 mmol), 아제티딘(0.23 ml, 3.2 mmol) 및 탄산칼륨(0.58 g, 4.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 밀봉된 용기에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(100 ml)를 첨가하고, 고체를 여과하고 휘발성물질을 증발시켰다. 아민을 푸마르산염으로 변환시키고 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 273 (M+, 1), 94 (5), 82 (3), 71 (5), 70 (bp).
실시예 17
1-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )-N-프로필-프로판-2-아민
트리아세톡시붕수소화나트륨(1.16 g, 5.51 mmol)을 건조한 1,2-디클로로에탄(20 ml) 중의 1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)프로판-2-온(0.905 g, 3.67 mmol), 프로필아민(0.24 g, 4.04 mmol), 아세트산(0.5 g, 8.33 mmol) 및 분자체(2 g, 4Å, 4-8 메쉬)의 교반된 혼합물에 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하고 탄산나트륨(100 ml, 10% 수용액)을 첨가하였다. 수상을 디클로로메탄(3 × 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 1:0 내지 4:1) 상에서 정제. 0.3 g, 28%. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 260 (9), 152 (4), 87 (6), 86 (bp).
실시예 18
2-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )-N-프로필-프로판-1-아민
염화톨루엔술포닐(0.60 g, 3.1 mmol)을 건조한 디클로로메탄(20 ml) 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.41 g, 3.4 mmol), 트리에틸아민(0.53 g, 5.26 mmol) 및 1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)프로판-2-올과 2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)프로판-1-올(0.65 g, 2.63 mmol)의 혼합물의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 결과되는 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, HCl(100 ml, 5% 수용액)을 첨가하고, 수상을 디클로로-메탄(2 × 50 ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 염수(50 ml) 및 탄산나트륨(50 ml, 5% 수용액)으로 세척하였다.
결과되는 오일을 에탄올(5 ml) 및 메탄올(5 ml)에 용해시키고 프로필아민(3.24 ml, 39.51 mmol)을 첨가하고, 결과되는 혼합물을 환류로 15시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 진공하에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 1:0 내지 5:1) 상에서 정제하였다. 0.52 g(2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-1-아민 및 1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-2-아민의 혼합물로서), 68%. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 289 (M+, 1), 260 (3), 73 (5), 72 (bp), 70 (9).
제조
제조 1
3-플루오로-5-메틸술포닐-페놀
질소를 건조한 디메틸 술폭시드(70 ml) 중의 3-브로모-5-플루오로페놀(10 g, 51.31 mmol)의 용액을 통해 10분 동안 버블링한 후 나트륨 메탄술피네이트(8.27 g, 76.96 mmol), 요오드화구리(I)(5.86 g, 30.79 mmol), L-프롤린(7.09 g, 61.57 mmol) 및 탄산칼륨(4.25 g, 30.79 mmol)을 첨가하였다. 질소 흐름을 추가 10분 동안 계속한 후 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(100 ml)을 첨가하고 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 × 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 수성 염화리튬(100 ml, 5%) 및 수성 염산(100 ml, 5%)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 0:1 내지 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(7.17 g, 73%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 190 (M+, 81), 175 (27), 128 (50), 111 (bp), 83 (58).
제조 2
1-(2- 브로모에톡시 )-3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 -벤젠
아세토니트릴(36 ml) 중의 3-플루오로-5-메틸술포닐-페놀(4.2 g, 22.08 mmol), 1.2-디브로모에탄(24 ml, 27.7 mmol) 및 탄산칼륨(6.1 g, 44.2 mmol)의 혼합물을 6개의 분취량으로 분할하고 각각은 120℃에서 30분 동안 전자파 아래에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 모았다. 휘발성물질을 증발시키고, 수성 탄산나트륨(100 ml, 10%)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(75 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 0:1 내지 1:0)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(4.77 g, 73%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
제조 3
TERT -부틸 2-[3- 플루오로 -5-( 메틸술포닐 ) 페녹시 ]에틸- 카바메이트
건조한 THF(20 ml) 중의 트리페닐포스핀(1.9 g, 7.3 mmol)의 혼합물을 N2(가스)로 플러쉬하고 DEAD(3.1 ml, 6.9 mmol)를 적가로 첨가하고, 1.2-디브로모에탄 이어서 3-플루오로-5-메틸술포닐-페놀(1.1 g, 6.1 mmol) 그 다음 boc-글리시놀(1.0 ml, 6.1 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 NaOH(3 M, 50 ml) 및 염수(75 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/이소옥탄, 0:1 내지 1:0)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(1.4 g, 70%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
제조 4
2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페녹시 ]에탄아민
EtOH(18 ml) 중의 tert-부틸 2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페녹시]에틸-카바메이트(1.4 g, 4.2 mmol)의 혼합물에 HCl(EtOH 중의 1.25 M, 6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 수상을 수성 NaOH(1 M, 50 ml)의 첨가에 의해 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트(2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(75 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.77 g, 77%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
제조 5
3- 클로로 -5- 메틸술포닐 -페놀
제조 1에 따라 제조: 3-브로모-5-클로로페놀(4.0 g, 19.3 mmol), 나트륨 메탄술피네이트(3.1 g, 28.9 mmol), 요오드화구리(I)(2.2 g, 11.5 mmol), L-프롤린(2.7 g, 23.1 mmol), 탄산칼륨(1.6 g, 11.6 mmol), 건조한 디메틸 술폭시드(70 ml). 수율: 3.7 g(92%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 206 (M+, 88), 191 (36), 144 (58), 127 (bp), 99 (76).
제조 6
1-(2- 브로모에톡시 )-3- 클로로 -5- 메틸술포닐 -벤젠
제조 2에 따라 제조: 3-클로로-5-메틸술포닐-페놀(2.8 g, 13.5 mmol), 1.2-디브로모에탄(12 ml, 135 mmol), 탄산칼륨(3.7 g, 27.1 mmol),아세토니트릴(15 ml) 수율: 2.1 g(50%). MS m/z (상대 강도, 70 eV) 314 (M+, 35), 312 (M+, 25), 206 (7), 126 (9), 109 (98), 107 (bp).
제조 7
2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시) 프로판 -1- 올
1-브로모-2-프로판올(70%) 및 2-브로모-1-프로판올(30%)(5.81 g, 41.8 mmol)의 혼합물을 건조한 디메틸 포름아미드(10ml) 중의 3-플루오로-5-메틸술포닐-페놀(1.59 g, 8.36 mmol) 및 탄산칼륨(2.37 g, 16.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃로 20시간 동안 가열하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 허용하고 물(100ml)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 × 100ml)로 추출하고, 합한 유기상을 LiCl(5% 수용액, 4 × 50ml), 염수(50 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(이소옥탄:에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2) 상에서 정제. 0.65 g(1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)프로판-2-올 및 2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)프로판-1-올의 혼합물), 31%. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 248 (M+, 14), 204 (54), 203 (bp), 191 (37), 190 (44).
제조 8
1-(3- 플루오로 -5- 메틸술포닐 - 페녹시 )프로판-2-온
1-클로로아세톤(95%, 2.66 g, 27.34 mmol)을 건조한 디메틸 포름아미드(10 ml) 중의 3-플루오로-5-메틸술포닐-페놀(80%, 1.3 g, 5.46 mmol) 및 탄산칼륨(2.26 g, 16.40 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃로 20분 동안 가열하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키도록 허용하고 물(100 ml)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(3 × 100 ml)로 추출하고, 합한 유기상을 LiCl(5% 수용액, 4 × 50 ml), 염수(50 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(이소옥탄:에틸 아세테이트 1:0 내지 3:2) 상에서 정제. 0.905 g, 67%. MS m/z (상대 강도, 70 eV) 246 (M+, 79), 204 (55), 203 (bp), 141 (30), 94 (67).
생물학적 활성
선조체 중의 3,4- 디히드록시페닐 -아세트산( DOPAC )
포유동물 뇌의 상행 도파민 작용 투영의 말단 영역에서 도파민의 증가된 턴오버는 도파민 길항제의 특유의 특징을 갖는 뇌에서의 생화학 지수의 변화의 측정에 의해, 예를 들어 선조체에서 3,4-디히드록시페닐-아세트산(DOPAC)과 같은 도파민 대사물들 농도의 증가 생성에 의해 예시될 수 있다.
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
시험 화합물의 전신 투여 후 래트 선조체에서 DOPAC(3,4-디히드록시페닐아세트산)의 증가에 대한 추정된 ED50 값. 방법 및 통계적인 계산에 대해서는 아래 시험 방법 참조.
화합물 ED50 DOPAC
(μmol/kg)
실시예 1 8.5
(7.4-10.3)
실시예 2 4.2
(3.515.3)
실시예 4 28.1
(24.5128.1)
실시예 8 36
(25.6151.1)
실시예 10 14.5
(10.8 - 16.9)
실시예 12 10.5
(7.7 - 15.6)
자발적 보행능력( locomotion )의 효과
종래 도파민 수용체 길항제는 보행성(locomotor) 활동의 깊은 감소(강경증)를 유도하는 것으로 알려져 있다. 자발적 보행능력에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 표 2에 나타낸다.
약물-미투여 래트의 보행성 활동에 대한 본 발명의 화합물의 효과. 동물을 약물 투여 후 즉시 운동성 측정기에 위치시키고 보행성 활동을 60분 동안 기록하였다(계수/60분 ± SEM).
화합물 대조군 3.7 μmol/kg 11 μmol/kg 33 μmol/kg
실시예 1 6414 8049 7325 6025
실시예 2 14161 13941 8617 6325
실시예 4 13890 11435 10025 12829
실시예 8 13633 10319 12888 12872
실시예 10 9816 11979 9344 8144
실시예 12 13630 14414 12740 7826
암페타민-유발 과보행능력
d-암페타민으로의 처리 후 활동의 증가는 과도파민작용증(hyperdopaminergia)의 표준 모델이다. 이 모델에서, 도파민 작용 신경전달은 보행성 활동의 큰 증가를 생성하기에 충분히 높은 용량으로 d-암페타민의 전신 투여에 의해 증가된다. 이 과활동을 길항작용하는 화합물의 능력은 항-도파민 작용 성질을 반영한다. 더욱이, d-암페타민 유발 과활동의 길항작용은 항정신병 활동의 표준 어세이로서 널리 사용된다(Psychopharmacology 4th Generation of progress Chapter 68, p 793-795 참조).
직접 또는 간접 도파민 작용 효능제, 즉 d-암페타민 및 동종체에 의해 유발된 활동의 증가에 대한 본 발명 화합물의 효과를 표 3에 나타낸다.
암페타민-유발 과-보행능력의 감소에 대한 본 발명 화합물의 효과. 방법 및 통계적인 계산 대해서는 하기 시험 방법 참조.
화합물 ED50
μmol/kg
실시예 1 24
(18-30)
실시예 4 69
(24-290)
MK -801- 유발 과 -보행능력의 감소
항정신병 활동의 다른 동물 모델은 글루타메이트 길항제 MK-801의 투여를 기반으로 한다. 글루타메이트 길항제(즉 NMDA 길항제)는 사람에게 정신병을 유발하고(Psychopharmacoiogy, 4th Generation of progress Chapter 101, p. 1205 및 1207 참조) 동물의 거동 탈선을 유발할 수 있다. 따라서, 조현병 및 정신병적 상태에 영향을 주는 약물의 능력은 실험적으로-유발된 과소글루타메이트 작용 상태를 기반으로 한 거동 모델을 사용하여 측정될 수 있다. 이 연구에서 NMDA 길항제 MK-801(0.7 mg/kg 복강내)은 래트가 비정상적인 과활동 거동을 나타내는 과소글루타메이트 작용 상태를 만들기 위해 사용되었다.
본 발명의 화합물에 대한 시험 결과를 표 4에 보여준다.
MK-801-유발 과-보행능력의 감소에 대한 본 발명의 화합물의 효과(0.7 mg/kg 복강내 시험 화합물 전 90분). 방법 및 통계적인 계산 대해서는 아래 시험 방법 참조. 동물을 시험 화합물 투여 후 즉시 운동성 측정기에 위치시키고 보행성 활동을 투여 후 45와 60분 사이에 기록하였다(계수/15분 ± SEM)
화합물 ED50
μmol/kg
실시예 1 5.6
(0.3-18)
실시예 8 40
(20-100)
Arc 유전자 발현의 증가
뇌의 도파민 작용 시스템은 다른 전달물질 시스템과 강하게 상호작용한다는 것이 알려져 있다(Psychopharmacoiogy, 4th Generation of progress, Chapter 101, pages 1208-1209 참조).
피질 및 선조 NMDA 수용체 관련 시냅스 신호화에 대한 본 발명의 화합물의 잠재 효과를 조사하기 위해, Arc mRNA 유도는 본 발명의 화합물의 급성 투여에서 평가되었다. Arc(Arc/Arg3.1-활성 조절 세포골격-회합 단백질/활성-조절 유전자 3.1; (Link W et al .; Proc Natl Acad Sci USA 1995 92 5734-5738; Lyford GL et al; Neuron 1995 14 433-445))는 시냅스 활성에 의해 유도된 전초기유전자(IEG)인데, 시냅스 부위에서의 이것의 발현 및 편재화는 NMDA 수용체 활성화에 의해 특이적으로 촉발되고 신경 가소성에 강하게 관련된다(Steward 0, Worley PF; Neuron 2001 30 227-240; Takashi Kawashima et al .; PNAS 2009 106 (1) 316-321; Clive R. Bramham et al .; Exp . Brain Res . 2010 200 125-140).
본 발명의 화합물에 대한 시험 결과를 표 5에 나타낸다.
시험 화합물의 전신 투여 후 래트 선조체 및 피질에서 Arc 유전자 발현의 증가에 대한 추정된 ED50 값. 방법 및 통계적인 계산 대해서는 아래 시험 방법 참조.
화합물 ED50 Arc
μmol/kg
실시예 1
(선조체)		 13
(5.6-77)
실시예 1
(피질)		 <11
시험 방법
하기 시험은 본 발명에 따르는 화합물의 평가를 위해 사용된다.
생체내 시험: 거동
거동 활동은 디지털 인터페이스 보드(NB DIO-24, National Instruments, USA)가 장착된 Omnitech Digiscan 분석기 및 Apple Macintosh 컴퓨터에 연결된 8개 Digiscan 활동 모니터(RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA)를 사용하여 측정된다. 각 활동 모니터는 포토빔(photobeam) 센서가 장착된 사각형 금속 프레임(W×L = 40cm×40cm)으로 구성된다. 거동 활동의 측정 동안, 래트는 활동 모니터에 차례로 위치된 투명한 아크릴 케이지(W×L×H, 40×40×30 cm)에 놓인다. 각 활동 모니터는 3개 열의 적외선 포토빔 센서가 장착되고, 각 열은 16개의 센서로 구성된다. 2개 열은 앞면을 따라 그리고 케이지의 바닥면과 90°각도로 위치되고 제3 열은 수직 활동을 측정하도록 바닥 위 10 cm에 위치된다. 포토빔 센서들은 2.5 cm씩 서로 간격져 떨어져 있다. 각 활동 모니터는 약한 하우스 빛 및 팬을 함유하는 동일한 소리 및 빛 감쇠 박스에 장착된다.
컴퓨터 소프트웨어는 객체지향프로그래밍(LabVIEW®, National Instruments, Austin, TX, USA)을 사용하여 기록된다.
각 시간에서 동물의 위치(중력의 수평 중심 및 수직 활동)를 나타내는 각 활동 모니터로부터의 거동 데이터는 25 Hz의 샘플링 주파수에서 기록되고 사용자 작성 LABView™ 응용을 사용하여 수집된다. 각 기록 세션으로부터 데이터를 저장하고 순회된 거리에 대하여 분석한다. 각 거동 기록 세션은 시험 화합물의 주사 후 약 4분에 시작하여 60분 지속한다. 유사한 거동 기록 과정을 약물-미투여 및 약물 사전-처리 래트에 대해 적용한다. d-암페타민으로 사전-처리된 래트는 활동 모니터에서 기록 세션 10분 전에 용량 1.5 mg/kg 복강내로 주어진다. MK-801로 사전-처리된 래트는 활동 모니터에서 기록 세션 90분 전에 용량 0.7 mg/kg 복강내로 주어진다. 결과는 임의 길이 단위로 계수/60분, 또는 계수/30분으로 제공된다. 통계적인 비교는 대조군에 대해 Student의 t-시험을 사용하여 수행된다. MK-801 또는 암페타민 사전-처리 동물에서, 통계적인 비교는 각각 MK801 또는 d-암페타민 대조에 대해 행해진다.
암페타민-유발 과-보행능력의 감소에 대한 ED50 값은 곡선 맞춤에 의해 계산된다. 평가는 한 단일 실험에서 용량 범위 0, 11, 33 및 100 μmol/kg 피하에 대해 16마리의 암페타민 사전-처리 동물에 기반한다. 계산은 1시간의 측정 중 마지막 45분 동안의 거리에 기초한다. 거리는 암페타민-대조군에 대해 정규화되고 함수 "End-(End-대조군)/(1+(용량/ED50)기울기)"에 최소 제곱 최소화에 의해 맞춰진다. 4개의 파라미터(대조군, End, ED50 및 기울기)는 제한요소: ED50>0, 0.5<기울기<3, End=대조군의 0%와 맞춰진다. 잠긴 End를 갖는 제한요소는 효험보다는 효능에 중점을 두기위해 만든다. 파라미터에 대한 신뢰도 수준을 추정하기 위해, 맞춤은 모든 측정값에 대해 랜덤하게 고르게 분포된 제곱 무게(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 망라한다.
MK-801-유발 과-보행능력의 감소에 대한 ED50 값은 곡선 맞춤에 의해 계산된다. 평가는 한 단일 실험에서 용량 범위 0, 11, 33 및 100 μmol/kg 피하에 대해 16마리의 MK-801 사전-처리 동물에 기반한다. 계산은 1시간의 측정 중 마지막 15분 동안의 거리에 기초한다. 거리는 MK-801-대조군에 대해 정규화되고 함수 "End-(End-대조군)/(1+(용량/ED50)기울기)"에 최소 제곱 최소화에 의해 맞춰진다. 4개의 파라미터(대조군, End, ED50 및 기울기)는 제한요소: ED50>0, 0.5<기울기<3, End=대조군의 0%와 맞춰진다. 잠긴 End를 갖는 제한요소는 효험보다는 효능에 중점을 두기위해 만든다. 파라미터에 대한 신뢰도 수준을 추정하기 위해, 맞춤은 모든 측정값에 대해 랜덤하게 고르게 분포된 제곱 무게(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 망라한다.
생체내 시험: 신경화학
거동 활동 세션 후, 래트는 단두되고 그것들의 뇌를 신속히 꺼내고 빙냉 페트리 접시 위에 놓는다. 각 래트의 번연계의 전뇌, 선조체, 전두 피질 및 나머지 반구 부분을 해부하고 동결시킨다. 이어서 각 뇌 부분을 모노아민 및 그것의 대사물의 함량에 대하여 분석한다.
모노아민 전달물질 물질(NA(노르아드레날린), DA(도파민), 5-HT(세로토닌)) 그뿐만 아니라 그것들의 아민(NM(놈에타네프린), 3-MT(3-메톡시티라민)) 및 산(DOPAC(3,4-디히드록시페닐아세트산), 5-HIAA(5-히드록시인돌아세트산), HVA(호모발린산)) 대사물은 뇌 조직 균질액에서 HPLC 분리 및 전기화학적 검출에 의해 정량화된다.
분석 방법은 아민 또는 산에 대한 2개의 전용 크로마토그래피 분리에 기반한다. 2개의 크로마토그래피 시스템은 10-포트 밸브를 갖는 평범한 자동 주입기 및 2개의 시스템에서 동시 주사를 위한 2개의 샘플 루프를 공유한다. 시스템은 둘 다 역상 컬럼(Luna C18(2), dp 3 μm, 50 × 2 mm i.d., Phenomenex)이 장착되고 전기화학적 검출은 유리상 탄소 전극(MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.)의 2개의 포텐셜에서 달성된다. 컬럼 유출물은 검출 세포 또는 폐기물 출구로의 T-연결을 통해 통과된다. 이것은 폐기물 또는 검출기 출구를 차단하는 2개의 솔레노이드 밸브에 의해 달성된다. 크로마토그래피 앞면을 검출기에 도달하는 것을 방지함으로써, 더 나은 검출 조건이 달성된다. 산 시스템에 대한 수성 이동상(0.4 ml/분)은 시트르산 14 mM, 시트르산나트륨 10 mM, MeOH 15%(v/v) 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. Ag/AgCl 기준전극에 대한 검출 포텐셜은 0.45 및 0.60V이다. 아민 시스템에 대한 수성 이온 짝짓기 이동상(0.5 ml/분)은 시트르산 5 mM, 시트르산나트륨 10 mM, MeOH 9%(v/v), MeCN 10.5%(v/v), 데칸 술폰산 0.45 mM, 및 EDTA 0.1 mM을 함유한다. Ag/AgCl 기준전극에 대한 검출 포텐셜은 0.45 및 0.65V이다.
선조체에서 DOPAC의 증가에 대한 ED50 값은 곡선 맞춤에 의해 계산된다. 평가는 2가지의 조합된 실험에서 용량 범위 0, 3.7, 11, 33 및 100 μmol/kg 피하에 대해 40마리의 동물에 기반한다. DOPAC 수준은 대조군에 대해 정규화되고 함수 "End-(End-대조군)/(1+(용량/ED50)기울기)"에 최소 제곱 최소화에 의해 맞춰진다. 4개의 파라미터(대조군, End, ED50 및 기울기)는 제한요소: ED50>0, 0.5<기울기<3, 대조군의 350<End<400%와 맞춰진다. 파라미터에 대한 신뢰도 수준을 추정하기 위해, 맞춤은 모든 측정값에 대해 랜덤하게 고르게 분포된 제곱 무게(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 망라한다.
생체내 시험 : 경구 생체이용률
실험은 동맥 및 정맥 카테터의 이식 24시간 후 수행된다. 시험 화합물은 군당 n=3으로, 정맥 카테터를 사용하여 경구로 12.5 μmol/kg 또는 정맥내로 5 μmol/kg 투여된다. 그 다음 동맥 혈액 샘플을 시험 화합물의 투여 후 6시간 동안 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 및, 360분에 취한다. 경구 생체이용률은 각 래트에 대해 경구 투여 후 얻어진 AUC(곡선 아래 영역) 대 정맥내 투여 후 얻어진 AUC의 비율로서 계산된다. 파라미터 AUC는 하기에 따라 계산된다:
AUC: 로그/선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된, 혈장 농도 대 시간 제로 내지 측정된 마지막 농도(Clast)의 시간 곡선 아래의 영역.
시험 화합물의 수준은 액체 크로마토그래피-질량분석법(LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSD Series)에 의해 측정된다. LC-MS 모듈은 4기 펌프 시스템, 진공 탈가스기, 온도조절 오토샘플러, 온도조절 컬럼 구획, 다이오드어레이 검출기 및 API-ES 분무 챔버를 포함한다. 데이터 처리는 HP ChemStation rev.A.06.03. 시스템으로 수행된다. 기기 설정: MSD, 방식: 선택이온검출법(SIM), MSD 극성: 양성, 가스 온도: 350℃, 건조 가스: 13.0 l/분, 분부 가스: 50 psig, 모세관 전압: 5000 V, 분열 전압: 70 V.
분석 컬럼: 20℃에서의 Zorbax Eclipse XDB-C8(4.6 × 150 mm, 5 μm). 이동상은 아세트산(0.03%)(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)이다. 이동상의 유속은 0.8 ml/분이다. 용리는 4.5분 동안 12%의 용매 B 등용매로 시작한 다음, 4.5분에 걸쳐 60%로 선형성을 증가시킨다.
추출 과정: 혈장 샘플(0.25-0.5 ml)을 물에 1 ml로 희석하고, 60 pmol(100 μl) 내부 표준 (-)-OSU6241을 첨가한다. pH를 25 μl의 포화 Na2CO3의 첨가에 의해 11로 조정하였다. 혼합 후, 샘플을 4 ml 디클로로메탄으로 20분 동안 진탕함으로써 추출한다. 원심분리 후 유기층을 더 작은 관으로 이동시키고 질소의 스트림하에서 건조 증발시킨다. 그 다음 잔류물을 LC-MS 분석을 위해 120 μl 이동상(아세트산(0.03%):아세토니트릴, 95:5)에 용해시킨다(10 μl 주입됨). 선택이온(MH+)을 각 실시예에 대해, 그리고 MH+ 296을 (-)-OSU6241((3-[3-(에틸술포닐)페닐]-1-프로필피페리딘)에 대해 모니터한다.
1-500 pmol 범위에 걸쳐 표준 곡선은 적당한 양의 시험 화합물을 블랭크 혈장 샘플에 첨가함으로써 준비된다.
시험관내 시험: 래트 간 마이크로솜에서의 대사 안정성
래트 간 마이크로솜은 Forlin [Forlin L: Tox Appl Pharm. 54 (3) 420-430, 1980]에 의해 기술된 바와 같이 미세 변형으로 단리되는데, 예를 들어 0.15M KCl, pH 7.4를 갖는 0.1 M Na/K*PO4 완충액(완충액 1)의 3 ml/g 간이 첨가된 후 균질화되고, 균질액은 15 대신에 20분 동안 원심분리되고, 상청액은 105,000 g 대신에 100,000 g에서 초원심분리되고, 초원심분리액으로부터의 펠릿은 완충액 1 중의 20% v/v 87% 글리세롤의 1 ml/g 간에 재현탁된다.
1 μl의, 0.2 또는 1 mM 물에 희석된 시험 물질, 및 10 μl 20 mg/ml 래트 간 마이크로솜을 149 μl 37℃ 완충액 1과 혼합하고 반응은 40 μl 4.1 mg/ml NADPH의 첨가에 의해 시작한다. 37℃에서 0 또는 15분 가열 블록(LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater 또는 lab4you, 700 rpm에서의 TS-100 Thermo 진탕기)에서 배양 후 반응을 100 μl 순수 아세토니트릴의 첨가에 의해 멈추었다. 그 다음 단백질 침전은 4℃에서 10분 동안 10,000 g에서 원심분리(Heraeus, Biofuge fresco) 후 펠릿을 폐기함으로써 제거된다. 시험 화합물은 이동상(구배)으로서 0.03% 포름산 및 아세토니트릴을 사용하여 Zorbax SB-C18 컬럼(2.1 × 150 mm, 5 μm)으로 또는 이동상(구배)으로서 0.03% 아세트산 및 아세토니트릴을 사용하여 Zorbax Eclipse XDB-C18(3 × 75 mm, 3.5 μm)을 갖는 HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)를 사용하여 분석된다. 15분 턴오버는 0분 수준의 퍼센트로 표시된, 15분 후 제거된 시험 화합물의 분율, 즉 100 × [0분의 시험 화합물 농도 - 15분의 농도] / 0분의 농도로서 계산된다.
간 마이크로솜의 제조는 Forlin [Forlin L: Tox Appl Pharm . 54, (3) 420-430, 1980]에 기술한 바와 같이 수행된다. 간 마이크로솜에 배양을 위한 프로토콜은 Crespi et Stresser [Crespi C L, DM Stressser J. Pharm . Tox . Meth . 44 325-331, 2000], 및 Renwick et al [Renwick AB et al.; Xenobiotica 2001 31 (4) 187-204]에 언급된다.
마이크로분석
220-320g 무게의 수컷 Sprague-Dawley 래트가 실험에 사용된다. 실험 전에 동물은 각 케이지에 5마리 동물의 군으로 수용되고, 물 및 먹이에 자유로운 접근을 가진다. 동물은 실험에서 수술 및 사용에 앞서 도착 후 적어도 1주일 수용된다. 각 래트는 마이크로투석을 위해 단 한번만 사용된다.
본 발명자들은 Santiago 및 Westerink [Santiago M, Westerink BHC; Naunyn-Schmiedeberg's Arch . Pharmacol . 1990 342 407-414]에 의해 기술된 바와 같이 Waters et al . [Waters et al.; J. Neural . Transm . Gen . Sect . 1994 98 (1) 39-55]의 I-형태 프로브의 변형된 버전을 사용한다. 본 발명자들이 사용한 투석막은 AN69 폴리아크릴로니트릴 / 소듐메탈릴술포네이트 공중합체(HOSPAL; o.d./i.d. 310/220 μm: Gambro, Lund, Sweden)이다. 본 발명자들은 등쪽 선조체에서는 3 mm의 투석막의 노출된 길이를 갖고, 전전두 피질에서는 해당 길이가 2.5 mm인 프로브를 사용한다. 래트는 Kopf 뇌고정 기기에 장착되면서 이소플루란 흡입마취하에서 수술받는다. 좌표는 브레그마에 대해 계산된다; Paxinos 및 Watson [Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates; New York, Academic Press 1986]에 따라 등쪽 선조체 AP +1, ML ± 2.6, DV -6.3; Pf 피질, AP +3.2, 8°ML ±1.2, DV -4.0. 투석 프로브는 뇌고정 안내하에 버홀(burr hole)에 위치되고 포스파틴 치과용 시멘트로 접합된다.
래트는 투석 실험 전 48시간 동안 케이지에 각각 수용되고, 그것들이 수술로부터 회복하도록 허용하고, 하기 실험 동안 마취약과 약물 상호작용의 위험을 최소화한다. 이 기간 동안 래트는 먹이 및 물에 자유로운 접근을 가진다. 실험 당일 래트는 스위웰(swiwel)을 통해 마이크로 관류 펌프에 연결되고, 그것들이 감금 내에서 자유롭게 움직일 수 있는 케이지로 교체된다. 관류 매질은 Moghaddam 및 Bunney [Moghaddam B, Bunney BS; J. Neurochem. 1989 53 652-654]에 따라 mmol/l로: NaCl; 140, CaCl2; 1.2, KCl; 3.0, MgCl2; 1.0 및 아스코르브산; 0.04를 함유하는 Ringer의 용액이다. 펌프는 2 μl/분의 관류 속도로 설정되고 40 μl 샘플이 매 20분마다 수집된다.
각 샘플은 2개의 HPLC 시스템에서 분석된다. 10-포트 밸브(Valco C10WE)를 갖는 오토주입기(CMA 200)에서, 2개의 샘플 루프(4μl 및 20μl)를 연속하여 유지하면서, 각 뇌 투석물 샘플을 루프 둘 다에 동시에 로딩한다. 주입에서 20 μl 샘플은 도파민(DA), 노르아드레날린(NA), 노르메타네프린(NM), 3-메톡시티라민(3-MT) 및 세로토닌(5-히드록시트립타민, 5-HT) 측정을 위해 컬럼 스위칭 시스템(역상 이온 짝짓기와 조합된 역상)에 도입되는 한편, 4 μl 샘플은 산성 모노아민 대사물인 3,4-디-히드록시페닐아세트산(DOPAC), 호모발린산(HVA) 및 5-히드록시인돌아세트산(5-HIAA)의 크로마토그래피를 위해 역상 칼럼 상에 도입된다. 2개의 EC 검출기에 의해 발생된 전류는 디지털 데이터로 전환되고 PC에서 Chromeleon 소프트웨어(Dionex)를 사용하여 평가된다. 방법 샘플 턴오버 시간은 4.5분이고 2가지 병행 실험은 시스템에서 동시에 정상적으로 분석된다. 실험 후 래트는 관류 펌프로부터 분리되고 단두된다. 그것들의 뇌를 신속히 꺼내고 프로브 편재화의 후속 검사를 위해 Neo-fix 용액(Kebo-lab, Sweden)에 고정시킨다. Goteborg, Sweden의 Animal Ethics Committee는 이들 실험에 적용된 과정을 승인하였다.
PCR
총RNA는 Chomczynski & Sacchi [Chomczynski P & Sacchi N; Anal . Biochem. 1987 162 156-159]에 의해 보고된 구아니딘 이소티오시아네이트 방법에 의해 제조된다. RNA 펠릿을 MQ수에 녹이고 -80℃에서 저장한다. 샘플 농도를 NanoDrop ND-1000에 의해 분광광도계로 측정하였다. r-RNA의 품질 지표 값(quality indicator number) 및 완전성 값(integrity number)을 임의 샘플에서 Experion(Bio-Rad)로 측정하였다.
역전사는 Superscript III 키트(Invitrogen)를 사용함으로써 수행되었다. 1 μg의 총RNA를 5 μl 2 × RT Reaction Mix, 1 μl RT Enzyme Mix로 역전사하고, DEPC-처리수로 10 μl로 부피 조정하였다. 1 U의 E.coli RNase H를 첨가하였다. cDNA를 40배 희석하고 -20℃에서 저장하였다.
실시간 PCR 측정을 위해, 0.7 μl의 cDNA 반응물을 1 × PCR 완충액, 0.2 mM dNTP, 3.7 mM MgCl2, 0.15 mM SYBR 그린, 0.4 μΜ의 각 프라이머, 및 1 U JumpStart Taq DNA 중합효소를 함유하는 25 μl 반응 혼합물에 증폭시켰다. 실시간 PCR은 모든 유전자에 대해, 95℃에서 60초 사전-배양, 이어서 95℃에서 10초 동안 40회 주기의 변성, 56℃에서 10초 동안 어닐링, 및 72℃에서 10초 동안 신장의 설정을 사용하여 CFX96(Biorad)에서 측정되었다.
프라이머 서열은 하기와 같았다:
히포크산틴 포스포리보실 전달효소( HPRT )(가입 번호 AF001282 )
센스: 5'-GGC CAG ACT TGT TGG ATT TG-3'
안티센스; 5'-CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG-3'
시클로필린 A(가입 번호 M19533 )
센스: 5'-GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT-3'
안티센스: 5'-TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G-3'
활성-조절 유전자( Arc )(가입 번호 U 19866)
센스: 5'-GTC CCA GAT CCA GAA CCA CA-3'
안티센스: 5'-CCT CCT CAG CGT CCA CAT AC-3'
초기 DNA 양은 정제된 PCR 생성물의 6단계 4-배 희석을 사용하여 모든 유전자에 대해 구축된 표준 곡선에 의해 정량화되었다. 정확한 PCR 생성물을 아가로스 겔 전기영동(2%)에 의해 확인하였다. PCR 생성물을 Qiagen(Valencia, CA, USA)으로부터의 PCR 정제 키트로 정제하였다. 모든 유전자는 MWG, Germany에서 그리고 정기적으로 융해 곡선 분석에 의해 서열화되었다.
Arc 유전자 양은 평가된 2개의 보호관리유전자(HPRT 및 시클로필린 A)의 양의 기하 평균을 사용하여 정규화되었다.
선조체에서 Arc의 증가에 대한 ED50 값은 곡선 맞춤에 의해 계산된다. 평가는 단일 실험에서 용량 범위 0, 11, 33 및 100 μmol/kg 피하에 대해 20마리의 동물에 기반한다. Arc 수준은 대조군에 대해 정규화되고 함수 "End-(End-대조군)/(1+(용량/ED50)기울기)"에 최소 제곱 최소화에 의해 맞춰진다. 4개의 파라미터(대조군, End, ED50 및 기울기)는 제한요소: ED50>0, 0.5<기울기<3, 대조군의 300<End<600%와 맞춰진다.
파라미터에 대한 신뢰도 수준을 추정하기 위해, 맞춤은 모든 측정값에 대해 랜덤하게 고르게 분포된 제곱 무게(0 내지 1)로 100회 반복된다. 제공된 ED50-범위는 이들 값의 95%를 망라한다.
(전전두) 피질에서 Arc의 증가에 대한 ED50 값은 최저 용량보다 분명히 아래인 것으로 평가된다.

Claims (18)

  1. 하기 식 1의 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112018069234894-pct00005

    상기 식에서
    R1은 CH3 또는 CF3를 나타내고;
    R2는 C1-C4-알킬, 알릴, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 H, CH3 및 CH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)CH2 또는 CH2(CH2)3CH2를 형성하고;
    R4는 F 또는 Cl을 나타내고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
  2. 제1 항에 있어서, R1은 CH3를 나타내는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1 항에 있어서, R2는 C1-C4-알킬, CH2-시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1 항에 있어서, R3는 H 및 CH3로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1 항에 있어서, R2 및 R3가 함께 CH2(CH2)CH2 또는 CH2(CH2)3CH2를 형성하는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1 항에 있어서, R4는 F를 나타내는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1 항에 있어서, R' 및 R"는 독립적으로 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1 항에 있어서,
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-1-아민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]부탄-1-아민;
    N-에틸-2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에탄아민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]-N-메틸-프로판-1-아민;
    N-[2-(3-클로로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-1-아민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]부탄-2-아민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]시클로펜타민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]-2-메틸-부탄-2-아민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]시클로부타민;
    N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-2-아민;
    1-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]피페리딘;
    N,N-디에틸-2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에탄아민;
    N-1,1-디-듀테륨-프로필-[2-(3-플루오로-5-메탄술포닐-페녹시)-에틸]-아민;
    N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)-페녹시]에틸}아민;
    N-{2-[3-플루오로-5-(메틸술포닐)페녹시]에틸}-N-이소부틸아민;
    1-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]아제티딘;
    1-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-2-아민; 또는
    2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)-N-프로필-프로판-1-아민;
    인 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1 항에 있어서, N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]프로판-1-아민인 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1 항에 있어서, N-[2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에틸]부탄-1-아민인 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1 항에 있어서, N-에틸-2-(3-플루오로-5-메틸술포닐-페녹시)에탄아민인 것을 특징으로 하는 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 치료적으로 유효한 양의 제1 항 내지 제11 항 중 어느 한 항의 페녹시-에틸-아민 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 사람을 포함하는 포유동물의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약학적 조성물로서, 질환, 장애 또는 상태는 정신병, 조현병, 정신분열형 장애, 조울증, 정신이상, 약물 유발된 정신이상, 기분 장애, 불안 장애, 우울증, 강박증, 치매, 연령-관련 인지장애, 자폐 스펙트럼 장애, ADHD, 뇌성마비, 투렛증후군, 뇌병변, 수면 장애, 성 장애, 식이 장애, 비만, 두통, 증가된 근육 긴장을 특징으로 하는 상태의 통증, 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 이상운동증, L-DOPA 유발된 이상운동증, 자발성 이상운동증, 근육긴장이상, 틱 및 진전 치매, 헌팅턴병, 약물에 의해 유발된 운동 장애, 하지불안, 기면증, 알츠하이머병, 및 알츠하이머병에 관련된 장애의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제12 항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태는 조현병, L-DOPA 유발된 이상운동증 및 헌팅턴병의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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  17. 삭제
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