WO2007063789A1 - Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing same, and uses of those - Google Patents

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WO2007063789A1
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Takehiro Ishikawa
Toshihiro Nishimura
Hitoshi Inoue
Nobuyuki Tanaka
Hideyuki Muranaka
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel force techol derivative having a catechol o methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
  • Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of the elderly society.
  • Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is thought to be caused by deficiency of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that the half-life in blood is very short. Therefore, L-DOPA is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and Z- or catechol O-methyltransferase inhibitors, which are L-DOPA metabolic enzyme inhibitors.
  • Catechol O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of the methyl group to its coenzyme, S-adenosyl L-methionine catechol substrate, and prevents L-Dopa by inhibiting this enzyme.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for hypertension because they have a urinary sodium excretion promoting action (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (eg, non-patent literature). [0005] In recent years, various COMT inhibitors have been reported.
  • the most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4, -methyl-5--trobenzophenone, see Patent Document 1) and entacapon ((E) -2-cyano N, N —Jetyl 3- (3,4-dihydroxy-5--trophenyl) acrylamide (see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients.
  • tolcapone since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it must be administered under strict monitoring of liver function (for example, see Non-Patent Document 5).
  • the entacapon has a problem that its effect is weaker than that of the tolcapone and further has a short duration of action (for example, see Non-Patent Document 6). For these reasons, a new COMT inhibitor with high safety and long duration of action is desired.
  • Non-patent literature l Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351 ⁇ , 9111, p.1221-1222
  • Non-patent literature 2 Eklof AC et al., RKidney Int. J, 1997, 52 ⁇ , No. 3, p.742-747
  • Non-patent document 3 Moreau J ⁇ . et al., “Behav. Pharmacol. J, 1994, 5 ⁇ , 3, p.344-350
  • Non-patent document 4 Borgulya J. et al.,“ Helvetica Chimica Acta ”, 1989, 72 ⁇ , p.952- 96
  • Non-Patent Document 5 Benabou R. et al., “Expert Opin. Drug Saf. J, 2003, No. 2, No. 3, p.263-26 7
  • Non-Patent Document 6 Forsberg M. et al., “J. Pharmcol. Exp. Ther. J, 2003, 304 ⁇ , 2, p.49 8-506
  • Non-Patent Document 7 Koga K. et al., “Eur. J. Pharmacol.”, 2000, 408 ⁇ , p.249-255 Patent Document 1: European Patent Application Publication No. 237929
  • Patent Document 2 UK Patent Application Publication No. 2200109
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action, preferably having high safety and long duration of action.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a group representing —C (0) NRUR 12 or R 1 and R 2 together. Forming (O);
  • R 3 is a nitro group or a cyano group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cyano group or a lower acyl group;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently the following a) to ah):
  • y a group alkyl group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and —C (0) NR 1] R 12, a lower alkyl group substituted with a selected group,
  • aa a lower alkyl group substituted by a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxycarbo group and —C (O) NRUR 12 ;
  • halogen atom unsubstituted or grouped below: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group independently selected 1
  • An aryloxy group in which the ring is substituted by ⁇ 3 groups ae) unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and Lower alkoxycarbo group group independently selected aralkyloxy group whose ring is substituted by 1 to 3 groups, af) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl Killyl group, and lower alkoxy group force Aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups,
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
  • R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 14 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower acyl group and a lower alkoxy carbo group.
  • Force is an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups
  • R 15 is a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group.
  • a 1 is a bond or a lower alkylene group
  • n 1 or 2;
  • n 3 or 4;
  • p is an integer from 2 to 4)
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension, which contains as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension. For use.
  • the present invention also relates to a method for treating or preventing Parkinson's disease, depression, or hypertension, and the method includes the effective use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A step of administering an amount.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 9 and R 1g are preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the "lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. Can be mentioned.
  • R 6 , R 9 , R 10 , 1
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, Examples thereof include 2-trifluoroethyl group, and preferred is difluoromethyl group or trifluoromethyl group.
  • the "lower alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond, such as a vinyl group or an aryl group. And so on.
  • the "lower alkynyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one triple bond, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group. Etc.
  • Cycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • cycloalkyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • the "lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include isobutoxy group, sec-butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, and hexyloxy group.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G C lower alkoxy
  • Halo lower alkoxy group means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2 , 2, 2-trifluoroethoxy group and the like.
  • Hydroxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy 1,1-dimethylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group. Group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • the "lower alkoxy carbo group” means a group represented by (lower alkoxy) CO 2, for example, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, Propoxycarbol group, butoxycarbon group, isobutoxycarbol group, sec-butoxycarbol group, tert butoxycarbol group, pentyloxycarboro group, hexyloxycarboro group Etc.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) (C lower alkoxy) —CO 2 is preferred, and a methoxy carboyl group or
  • An ethoxycarbonyl group is more preferred, and a methoxycarbonyl group is most preferred.
  • Cycloalkyloxycarbonyl group means a group represented by (cycloalkyl) -0-CO.
  • cyclopentyloxycarbol group cyclohexyloxy group sulfonyl group, etc. Means.
  • “Lower acyl group” means a group represented by H—C (O) — or (lower alkyl) C (O) —, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group. , Isobutyryl group, bivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group and the like.
  • R 6 , In R 9 and R 1G a acetyl group or a propionyl group is preferable, and a acetyl group is more preferable.
  • “Lower alkylsulfol group” means a group represented by (lower alkyl) -SO-
  • Examples thereof include a methanesulfol group, an ethanesulfol group, a propanesulfol group, a butanesulfol group, a pentanesulfol group, and a hexanesulfol group. Is a methanesulfol group.
  • the "aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, preferably a phenol group. It is.
  • the "aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, such as a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, or a naphthylmethyl. Groups and the like.
  • aryloxy group means a group represented by (aryl) O, and examples thereof include a phenoxy group, a 1 naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like, and preferably a phenoxy group. .
  • the "aralkyloxy group” means a group represented by (aralkyl) -O, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenyloxy group, and a 3-phenylpropoxy group. A benzyloxy group is preferred.
  • the “aroyl group” means a group represented by (aryl) CO 2, and examples thereof include a benzoyl group, a 1 naphthylcarbol group, a 2-naphthylcarbol group, and the like. It is a benzoyl group.
  • Arylsulfonyl group means a group represented by (aryl) -SO-.
  • a "heteroaryl group” is a group of 5 to 6 members containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from a group force consisting of 0, N and S atoms.
  • Monocyclic aromatic means heterocycle. However, these rings do not contain adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrajyl, pyrimidyl, and pyridadiyl. To mention. All positional isomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Cyclic amino group means a 5- to 7-membered cyclic amine which may contain 1 NH-, 1 O or 1 S in the ring.
  • the cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.
  • “Lower alkylene group” means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group include, for example, -CH
  • Examples include (CH 2) CH 2 CH 1, -C (CH 2) CH 2 CH 2 (CH 2) 1 and the like.
  • the present invention provides a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, S Any of the compounds in the configuration, and any combination thereof, are included. These racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are also included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of the geometric isomers.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may exist in the form of a salt.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid ⁇ Acids with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric
  • R 1 and R 2 are preferably hydrogen atoms
  • R 3 is preferably a -tro group
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen
  • R 3 is a nitro group.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a) to! 1):
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy carbo group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 7 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 8 and R 1G are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower acyl. Group or cyan group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 7 and R 9 are each independently a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 8 and R 1C forces are hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group
  • R 7 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 8 and R 1C are each independently a halogen atom or a lower alkyl group.
  • Step 1-1 (Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR °, R 9 and R 1C) are as defined above; L 1 is a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, trifluoromethanesulfo- Represents a leaving group such as a ruoxy group; R 2G represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or CONRUR 12 ; ) [0054] Step 1-1
  • the sulfone derivative (XII) is obtained by condensing the compound (X) and the sulfinic acid derivative (XI) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand.
  • a base examples include toluene, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • the base examples include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper iodide (I), bis [trifluoromethanes.
  • Examples include sulfonic acid (I) copper] benzene complex.
  • Examples of the ligand include 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N, and monodimethylethylenediamine.
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
  • Compound (la) is obtained by demethylating sulfone derivative ( ⁇ ) using a demethylating agent in an inert solvent.
  • a demethylating agent for example, ethyl acetate, pyridine, 1,4 dioxane and the like can be mentioned.
  • the demethylating agent include salty aluminum-pyridine.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc.
  • the force is usually 1 hour to 24 hours.
  • This demethylation can also be carried out by treating the sulfone derivative ( ⁇ ) with hydrobromic acid or hydrofluoric acid in an acetic acid solvent.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.
  • Compound (lb) can be obtained by subjecting compound (la) to an acylation using an acylating agent.
  • Such asylation is well known to those skilled in the art and can be followed, for example, by methods described in T.W.Greene and P.G.H. Wuts, [Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4ynthesis], Brother 3rd edition.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1G and L 1 are as defined above.
  • the sulfone derivative (XV) is obtained by condensing the sulfinic acid derivative (XIII) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand.
  • a base examples include toluene, N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • the base examples include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper (I) iodide, bis [trifluoromethanesulfonic acid (I) copper] benzene complex, and the like.
  • Examples of the ligand include 9,9 dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N′-dimethylethylenediamine, and the like.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 24 hours. is there. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
  • the phenol derivative (xvm) is obtained by demethylating the sulfone derivative (XV) in an inert solvent using a demethylating agent.
  • a demethylating agent examples include N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the demethylating agent examples include cyanide sodium and cyanide potassium.
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Nitrophenol derivative (XIX) can be obtained by nitrating phenol derivative (XVIII) with a nitrating agent in an inert solvent.
  • a nitrating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran and the like.
  • the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, and tetrafluorophosphoric acid-throm.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and L 1 are as defined above; Bn represents benzyl.
  • the thioether derivative (XXI) can be obtained by condensing the aryl thiol (XX) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand.
  • a base examples include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like.
  • the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, di-sodium pyrethylamine, tri-n-butylamine and the like.
  • Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like.
  • Examples of the ligand include (oxydi-1,2-phenolene) bis (diphenylphosphine), 1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenol, 1,1,1-bis ( G And so-propylphosphino) weecene and trans-1,2-cyclohexanediamine.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C. to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the compound (XX) and the compound (XIV) are combined in an inert solvent.
  • an inert solvent By condensing in the presence of a base, a thioether derivative (XXI) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran.
  • the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like.
  • the sulfone derivative (XXIV) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXI) with an oxidizing agent in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction include salt methylene, acetone, acetic acid, water and the like.
  • the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, Oxon (registered trademark), peroxy hydrogenated water, sodium perborate and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the benzyl group of the sulfone derivative (XXIV) is exchanged with a metal catalyst (eg, noradium carbon, acid-platinum, etc.) in an inert solvent (eg, ethanol, N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere. Removal in the presence yields the phenol derivative (XVIII).
  • a metal catalyst eg, noradium carbon, acid-platinum, etc.
  • an inert solvent eg, ethanol, N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • This debenzylation can also be accomplished by reacting the sulfone derivative (XXIV) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, tetrasalt-titanium) in an inert solvent (eg, salt methylene, toluene, etc.). Etc.) can also be performed.
  • an acid or Lewis acid eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, tetrasalt-titanium
  • Etc. can also be performed.
  • Nitrophenol derivative (XIX) is obtained by -trolation of phenol derivative (XVIII) in the same manner as in Steps 2-4.
  • the compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1C> and Bn are as defined above.
  • a sulfone derivative (XXV II) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include a mixed solvent of acetone and water.
  • the base include potassium carbonate.
  • the catalyst include palladium chloride.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 20 ° C, and the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc. Usually, 15 minutes to 2 hours.
  • Compound (Ic) can be obtained by removing the sulfone derivative (XXVII) in the same manner as in Step 3-4.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.
  • the catechol derivative (XXVIII) is obtained by demethylating compound (XV) in the same manner as in Step 1-2.
  • Bromocate catechol derivative (xxvm) using a brominating agent in an inert solvent gives promocatechol derivative (XXIX).
  • the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, ethyl acetate, and 1,4 dioxane.
  • brominating agents include bromine and pyrrolidone tripromide.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours depending on the raw materials and solvents used and the reaction temperature.
  • Compound (XXX) is obtained by benzylating promocatechol derivative (XXIX) with an benzylating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include N, N dimethylformamide, acetone and the like.
  • the benzylating agent include benzyl bromide and benzyl chloride.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 110 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the nitrile derivative (XXXI) can be obtained by condensing the compound (XXX) in an inert solvent in the presence of a cyanating agent, a radium catalyst, and a ligand.
  • a cyanating agent examples include 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide, 1,2 dimethoxyethane, 1-methyl 2-pyrrolidone and the like.
  • cyanating agents include cyanide cuprous and cyanide potassium.
  • the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenol.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • this reaction may be performed by adding an additive such as cyanobium tetraethylammonium as necessary.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.
  • the nitrophenol derivative (XXXIII) is obtained by cyanating the bromophenol derivative (XXXII) in the same manner as in Step 5-4.
  • the compound (Id) is obtained by demethylating the nitrile derivative (XXXIII) in the same manner as in Step 1-2.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolated and purified as required by those skilled in the art. By performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, it can be isolated and purified.
  • the compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa.
  • the compound of the present invention, L-DOPA, and aromatic L-amino acid deca May be used in combination with ruboxylase inhibitors.
  • the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
  • Parkinson's disease therapeutic agents include, for example, droxidono, melevodono, threodops, dopamine D receptor agonist (for example, cabel)
  • NMDA antagonists for example, budipine
  • monoamine oxidase B inhibitors for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, saphinamide mesylate
  • zo-samide amantadine hydrochloride, and the like.
  • the compounds of the present invention are also useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression.
  • the compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, etc. It is administered parenterally.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents. Further, it can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • adults range from about lOmg to about 2000mg per day.
  • the dose can be appropriately administered in a single dose or divided into several doses in the range of about 5 mg to about 10 mg / day.
  • a combination of a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-DOPA and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation in which each of these active ingredients is formulated separately.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • these formulations can be mixed with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. of the patient.
  • the compound of the present invention has a potent COMT inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety.
  • the compounds of the invention have a long duration of action. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension.
  • the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased and the action time can be prolonged, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.
  • Reference Example 12 to Reference Example 14 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using the corresponding arin instead of 4 aminobenzo-tolyl. These are shown in Table 1.
  • Reference Example 2-2 to Reference Example 2-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-1, using the corresponding -trobenzene instead of 1-chloro-4-methoxy-2-trobenzene.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using 3 bromobenzoyl chloride instead of 2 bromobenzoyl chloride.
  • N-succinimide (2.70 g) was added to a mixture of 2,6 dichlorophenol (1.63 g) and N, N dimethylformamide (30 mL) at room temperature. After stirring at the same temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (lOOmL) was added to the reaction mixture and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 2,6 dichloro-4 iodine phenol.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 Black mouth 2 Cyan 6 Methoxyphenyl
  • Trifluoromethanesulfonic acid 2 (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuric) 4 Siano 6-difluoromethylphenol
  • Reference Example 12-2 to Reference Example 12-11 were synthesized in the same manner as in Reference Example 12-1, using the corresponding arylin instead of 2,6 dichloroarine. These are shown in Table 4.
  • Reference Example 13-2 to Reference Example 13-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 13-1, using the corresponding halobenzene instead of 4 bromo 2,6 dichloroa-line.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 17-1, using 2-methoxy-5-methylphenol instead of 2-methoxyphenol.
  • Reference Example 18 was prepared in the same manner as Reference Example 18-1, using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-4-thiocyanatophenol and the corresponding aralkyl halide instead of benzyl bromide. — 2 to 18— 4 were synthesized. This is shown in Table 8.
  • Reference Example 24-2 to Reference Example 24-7 were synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1, using the corresponding halobenzene instead of 3-bromo-5-chlorobenzobenzotolyl. Show these
  • reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate.
  • the filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) benzoyl ethylate.
  • Reference Example 3 was prepared in the same manner as Reference Example 34-1 using the corresponding halobenzene instead of 5-methoxy-2-methylbenzenethiol and 1-ethyl-4-iodobenzene. — 2-34—41 and 34-43-34-96 were synthesized. This is shown in Table 14. 14]

Abstract

Disclosed are a compound having a strong COMT inhibitory effect and represented by the general formula (I) below, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing either of them, and uses of them. (I) (In the formula, R1 and R2 independently represent a hydrogen, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl or the like; R3 represents a nitro or cyano; R4 and R5 independently represent a hydrogen, a lower alkyl or the like; and R6, R7, R8, R9 and R10 independently represent a hydrogen, a halogen, a lower alkyl, a halogenated lower alkyl, a lower alkenyl, a lower alkoxy, a halogenated lower alkoxy, a carboxy, a lower alkoxycarbonyl, a lower acyl, a lower alkylsulfonyl, a cyano or the like.)

Description

明 細 書  Specification
新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用 途  Novel catechol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、カテコール o メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規な力 テコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。  [0001] The present invention relates to a novel force techol derivative having a catechol o methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
背景技術  Background art
[0002] パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢ィ匕社 会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮 、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その 病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因する と考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、 L ドパおよ びドパミンレセプター刺激薬などが使用されて 、る。  [0002] Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of the elderly society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is thought to be caused by deficiency of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.
[0003] Lードパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドーパミンに代謝されて効果を示す 薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、 Lードパは、通常 L ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻 害剤および Zまたはカテコール O メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用さ れている。カテコール O メチルトランスフェラーゼ（以下、 COMTと称する）は、そ の補酵素である S アデノシル L メチォニン力 カテコール基質へのメチル基の 転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することにより L ドパから 3— O—メチ ルー Lードパへの代謝が阻害され、 L ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳 関門を透過する L ドパ量が増加することが知られている。このように COMT阻害剤 は、 L ドパと一緒に投与することにより、 L ドパの生体内利用率を増加させ、その 作用時間を延長させることが知られている (例えば、非特許文献 1参照)。  [0003] L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that the half-life in blood is very short. Therefore, L-DOPA is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and Z- or catechol O-methyltransferase inhibitors, which are L-DOPA metabolic enzyme inhibitors. Catechol O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of the methyl group to its coenzyme, S-adenosyl L-methionine catechol substrate, and prevents L-Dopa by inhibiting this enzyme. It is known that metabolism to L-DOPA is inhibited, L-DOPA blood half-life is increased, and the amount of L-DOPA penetrating the blood-brain barrier is also increased. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L dopa and prolongs its action time when administered together with L dopa (for example, Non-patent Document 1). reference).
[0004] COMT阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治 療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献 2参照)。 COMT阻害 剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献 [0005] 近年、種々の COMT阻害剤が報告されて 、る。今日まで知られて 、る最も強力な COMT阻害剤は、トルカポン（3, 4—ジヒドロキシー4，ーメチルー 5— -トロベンゾフ ェノン，特許文献 1参照）およびェンタカポン（（E)— 2—シァノー N, N—ジェチルー 3— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロフエ-ル）アクリルアミド，特許文献 2参照）であり 、これら 2剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重 篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とさ れている（例えば、非特許文献 5参照)。また、ェンタカポンは、トルカポンに比べて効 果が弱ぐさらに作用持続時間が短い問題点を有している (例えば、非特許文献 6参 照)。このようなことから、安全性が高ぐ作用持続時間の長い、新規な COMT阻害 剤が望まれている。 [0004] COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for hypertension because they have a urinary sodium excretion promoting action (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (eg, non-patent literature). [0005] In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4, -methyl-5--trobenzophenone, see Patent Document 1) and entacapon ((E) -2-cyano N, N —Jetyl 3- (3,4-dihydroxy-5--trophenyl) acrylamide (see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it must be administered under strict monitoring of liver function (for example, see Non-Patent Document 5). In addition, the entacapon has a problem that its effect is weaker than that of the tolcapone and further has a short duration of action (for example, see Non-Patent Document 6). For these reasons, a new COMT inhibitor with high safety and long duration of action is desired.
[0006] Borgulya J.らは、 COMT阻害作用を有するカテコール誘導体として、 5—メタンス ルホ-ルー 3— -トロベンゼン— 1, 2—ジオールを報告している（例えば、非特許文 献 4参照)。しかしながら当該化合物の COMT阻害活性および作用持続時間は十分 ではない。  [0006] Borgulya J. et al. Have reported 5-methanesulfurol 3--trobenzene-1,2-diol as a catechol derivative having a COMT inhibitory action (see, for example, Non-Patent Document 4). . However, the COMT inhibitory activity and duration of action of the compound are not sufficient.
非特許文献 l : Nutt J.G.ら， 「Lancet」， 1998年, 351卷, 9111号, p.1221-1222 非特許文献 2 : Eklof A.C.ら， rKidney Int.J , 1997年， 52卷， 3号， p.742-747 非特許文献 3 : Moreau J丄.ら，「Behav. Pharmacol. J , 1994年， 5卷， 3号， p.344- 350 非特許文献 4 : Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72卷， p.952- 96 Non-patent literature l: Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351 卷, 9111, p.1221-1222 Non-patent literature 2: Eklof AC et al., RKidney Int. J, 1997, 52 卷, No. 3, p.742-747 Non-patent document 3: Moreau J 丄. et al., “Behav. Pharmacol. J, 1994, 5 卷, 3, p.344-350 Non-patent document 4: Borgulya J. et al.,“ Helvetica Chimica Acta ”, 1989, 72 卷, p.952- 96
8 8
非特許文献 5 : Benabou R.ら，「Expert Opin. Drug Saf.J , 2003年， 2卷, 3号， p.263- 26 7  Non-Patent Document 5: Benabou R. et al., “Expert Opin. Drug Saf. J, 2003, No. 2, No. 3, p.263-26 7
非特許文献 6 : Forsberg M.ら，「J. Pharmcol. Exp. Ther.J , 2003年， 304卷， 2号， p.49 8-506  Non-Patent Document 6: Forsberg M. et al., “J. Pharmcol. Exp. Ther. J, 2003, 304 卷, 2, p.49 8-506
非特許文献 7 : Koga K.ら， 「Eur. J. Pharmacol.」， 2000年， 408卷， p.249-255 特許文献 1：欧州特許出願公開第 237929号明細書  Non-Patent Document 7: Koga K. et al., “Eur. J. Pharmacol.”, 2000, 408 卷, p.249-255 Patent Document 1: European Patent Application Publication No. 237929
特許文献 2 :英国特許出願公開第 2200109号明細書  Patent Document 2: UK Patent Application Publication No. 2200109
発明の開示 発明が解決しょうとする課題 Disclosure of the invention Problems to be solved by the invention
[0007] 本発明の目的は、強力な COMT阻害作用を有し、好ましくは高い安全性と長い作 用持続時間とを有する新規な化合物を提供することである。 [0007] An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action, preferably having high safety and long duration of action.
課題を解決するための手段  Means for solving the problem
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式 (I)で表さ れるカテコール誘導体が、優れた COMT阻害作用し、さらには高い安全性と長い作 用持続時間とを有することを見出し、本発明を完成するに至った。 [0008] As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action, and further has high safety and long operation. And the present invention has been completed.
[0009] すなわち、本発明は、一般式 (I)： That is, the present invention relates to the general formula (I):
[化 1]  [Chemical 1]
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Figure imgf000005_0001
〔式中、 [Where,
R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ力 ルポ-ル基、または— C (0) NRUR12を表す力 あるいは R1および R2が一緒になつ て C (O) を形成し； R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a group representing —C (0) NRUR 12 or R 1 and R 2 together. Forming (O);
R3は、ニトロ基またはシァノ基であり； R 3 is a nitro group or a cyano group;
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ 口低級アルキル基、シァノ基または低級ァシル基であり； R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cyano group or a lower acyl group;
R6、 R7、 R8、 R9および R1C)は、それぞれ独立して、以下の a)〜ah)： R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently the following a) to ah):
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)ハロゲン原子、  b) a halogen atom,
c)低級アルキル基、  c) a lower alkyl group,
d)ハロ低級アルキル基、  d) a halo lower alkyl group,
e)低級アルケニル基、  e) a lower alkenyl group,
f)低級アルキニル基、 gg))シシククロロアアルルキキルル基基、、 f) a lower alkynyl group, g g )) Cyclochloroalalkylyl group,
hh))シシククロロアアルルキキルル低低級級アアルルキキルル基基、、  hh)) Cyclochloroaralkylyl low-lower aralkylyl group,
ii))低低級級アアルルココキキシシ基基、、  ii)) a lower and lower class aaralkoxy group,
jj))ハハロロ低低級級アアルルココキキシシ基基、、  jj)) Hahalolo lower and lower-class aral cocooxy group,
kk))ヒヒドドロロキキシシ基基、、  kk)) hydridoxoxy group,
11))ヒヒドドロロキキシシ低低級級アアルルキキルル基基、、  11)) Hyddroxyloxy low-lower aralkyloxyl group,
mm))力力ノノレレボボキキシシ基基、、  mm)) Power nonreboxoxy group,
nn))低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルル基基、、 nn)) a lower and lower-class Aarrucocoxysikarubonboninyl group,
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
P)低級ァシル基、  P) a lower acyl group,
q)低級アルキルスルホ-ル基、  q) a lower alkylsulfol group,
r)シァノ基、  r) Cyan group,
s)ニトロ基、  s) a nitro group,
t) A1 - NRUR12、 t) A 1 -NRUR 12 ,
U)— C (O) NR R12、 U) — C (O) NR R 12 ,
v) so NR R12、 v) so NR R 12 ,
w) -諫 13) C (0) R14、 w)-諫13 ) C (0) R 14 ,
x) - N (R13) SO R15、 x)-N (R 13 ) SO R 15 ,
y)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (0) NR1] R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルキル基、 y) a group alkyl group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and —C (0) NR 1] R 12, a lower alkyl group substituted with a selected group,
z)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および C (0) NRU R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルコキシ基、 z) a lower alkoxy group substituted with a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and C (0) NRU R 12 ;
aa)シァノ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (O) NRUR12からなる群から 選択される基で置換される低級ァルケ-ル基、 aa) a lower alkyl group substituted by a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxycarbo group and —C (O) NRUR 12 ;
ab)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリール基、  ab) Unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group independently selected 1 An aryl group in which the ring is substituted with ~ 3 groups,
ac)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキル基、 ac) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl A kill group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower acyl group and a lower alkoxy carbonate group, an aralkyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected;
ad)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリールォキシ基、 ae)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、 af)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァロイル基、  ad) unsubstituted or grouped below: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group independently selected 1 An aryloxy group in which the ring is substituted by ~ 3 groups, ae) unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and Lower alkoxycarbo group group independently selected aralkyloxy group whose ring is substituted by 1 to 3 groups, af) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl Killyl group, and lower alkoxy group force Aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups,
ag)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァリールスルホ-ル基、および a g ) Unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, and lower alkoxy group Arylsulfo, wherein the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected -Lu group, and
ah)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるヘテロァリール基を表すか、  ah) Unsubstituted or the following group: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected. Or
あるいは、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gのうち 2つが隣接する場合、それらが結合して、 -0 (CH ) O—、 一 （CH ) —、 一 C (O)— NH— C (O) —、 一 CH = CH— CH = Alternatively, when two of R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are adjacent, they are combined to form -0 (CH) O—, one (CH) —, one C (O) — NH— C (O) —, one CH = CH— CH =
2 m 2 n  2 m 2 n
CH—または— C (O)— (CH ) —で表される基を形成し；  Form a group represented by CH— or — C (O) — (CH 2) —;
2 P  2 P
R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはァラルキル 基を表すか、あるいは R11および R12が、それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、環状アミノ基を形成し； R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
R13は、水素原子または低級アルキル基であり； R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R14は、水素原子、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲ ン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級 ァシル基および低級アルコキシカルボ-ル基力 独立して選択される 1〜 3個の基で 環が置換されるァリール基であり； R15は、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基お よび低級アルコキシカルボ-ル基カゝら独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換さ れるァリール基であり； R 14 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower acyl group and a lower alkoxy carbo group. Force is an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups; R 15 is a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group. An aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from each other;
A1は、結合または低級アルキレン基であり； A 1 is a bond or a lower alkylene group;
mは、 1または 2であり；  m is 1 or 2;
nは、 3または 4であり；  n is 3 or 4;
pは、 2〜4の整数である〕  p is an integer from 2 to 4)
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。  Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0010] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 [0010] The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0011] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、カテコール—O—メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関す る。 [0011] The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0012] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と [0012] The present invention also relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
、L—ドパおよび芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。 , L-dopa and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitory power A pharmaceutical comprising a combination of at least one selected.
[0013] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防 剤に関する。 [0013] The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension, which contains as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0014] また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤を製 造するための、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使 用に関する。  [0014] The present invention also provides use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension. For use.
[0015] また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防方法に 関し、該方法は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与する工程を包含する。  [0015] The present invention also relates to a method for treating or preventing Parkinson's disease, depression, or hypertension, and the method includes the effective use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A step of administering an amount.
[0016] 前記一般式 (I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以 下の意味を有する。 [0017] 本明細書において「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数 1〜6個を有する ことを意味する。 In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified. In the present specification, the term “lower” means having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
[0018] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 R  “Halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. R
R9および R1gにおいては、フッ素原子または塩素原子が好適である。 R 9 and R 1g are preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0019] 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を意味し 、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec-ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基 、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロ ピル基、へキシル基、イソへキシル基などが挙げられる。 R6、
Figure imgf000009_0001
R9、 R10, 1、[0019] The "lower alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. Can be mentioned. R 6 ,
Figure imgf000009_0001
R 9 , R 10 , 1 ,
R12、 R13および R14においては、 C 低級アルキルが好適であり、メチル基がさらに In R 12 , R 13 and R 14 , C lower alkyl is preferred, and a methyl group is further
1-4  1-4
好適である  Is preferred
[0020] 「ハロ低級アルキル基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換され た低級アルキル基を意味し、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフ ルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基などが挙げられ、好適にはジフルォ ロメチル基またはトリフルォロメチル基である。  [0020] "Halo lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, Examples thereof include 2-trifluoroethyl group, and preferred is difluoromethyl group or trifluoromethyl group.
[0021] 「低級アルケニル基」とは、少なくとも 1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖 状の炭素数 2〜6個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、ァリル基などが 挙げられる。  [0021] The "lower alkenyl group" means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond, such as a vinyl group or an aryl group. And so on.
[0022] 「低級アルキニル基」とは、少なくとも 1個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖 状の炭素数 2〜6個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ェチニル基、プロパルギ ル基などが挙げられる。  [0022] The "lower alkynyl group" means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one triple bond, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group. Etc.
[0023] 「シクロアルキル基」とは、 3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプ 口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチ ル基が挙げられる。 [0023] "Cycloalkyl group" means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
[0024] 「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキ ル基を意味する。  [0024] The "cycloalkyl lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
[0025] 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を意 味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキ シ基などが挙げられる。 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gにお 、ては、 C 低級アルコキシ [0025] The "lower alkoxy group" means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include isobutoxy group, sec-butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, and hexyloxy group. For R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G , C lower alkoxy
1-4  1-4
が好適であり、メトキシ基がさらに好適である。  Are preferred, and a methoxy group is more preferred.
[0026] 「ハロ低級アルコキシ基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換さ れた低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ 基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基などが挙げられる。  [0026] "Halo lower alkoxy group" means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2 , 2, 2-trifluoroethoxy group and the like.
[0027] 「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ 1, 1ージメチル メチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル基、 3 ヒドロ キシプロピル基などが挙げられる。  [0027] "Hydroxy lower alkyl group" means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy 1,1-dimethylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group. Group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
[0028] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、（低級アルコキシ） CO で表される基を意 味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル 基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 sec-ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ-ル 基、へキシルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。 R6、 R7、 R8、 R9および R1C)にお いては、（C 低級アルコキシ）— CO が好適であり、メトキシカルボ-ル基または [0028] The "lower alkoxy carbo group" means a group represented by (lower alkoxy) CO 2, for example, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, Propoxycarbol group, butoxycarbon group, isobutoxycarbol group, sec-butoxycarbol group, tert butoxycarbol group, pentyloxycarboro group, hexyloxycarboro group Etc. In R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) , (C lower alkoxy) —CO 2 is preferred, and a methoxy carboyl group or
1-4  1-4
エトキシカルボニル基がさらに好適であり、メトキシカルボニル基が最も好適である。  An ethoxycarbonyl group is more preferred, and a methoxycarbonyl group is most preferred.
[0029] 「シクロアルキルォキシカルボ-ル基」とは、（シクロアルキル）—0— CO で表され る基を意味し、例えば、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シクロへキシルォキシ力 ルポニル基などを意味する。  [0029] "Cycloalkyloxycarbonyl group" means a group represented by (cycloalkyl) -0-CO. For example, cyclopentyloxycarbol group, cyclohexyloxy group sulfonyl group, etc. Means.
[0030] 「低級ァシル基」とは、 H— C (O)—もしくは (低級アルキル） C (O)—で表される 基を意味し、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ チリル基、ビバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 R6、
Figure imgf000010_0001
R9および R1Gにおいては、ァセチル基またはプロピオニル基が好適であり、ァセチル 基がさらに好適である。 “Lower acyl group” means a group represented by H—C (O) — or (lower alkyl) C (O) —, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group. , Isobutyryl group, bivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group and the like. R 6 ,
Figure imgf000010_0001
In R 9 and R 1G , a acetyl group or a propionyl group is preferable, and a acetyl group is more preferable.
[0031] 「低級アルキルスルホ-ル基」とは、（低級アルキル）—SO—で表される基を意味  [0031] "Lower alkylsulfol group" means a group represented by (lower alkyl) -SO-
2  2
し、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、プロパンスルホ-ル基、ブタン スルホ-ル基、ペンタンスルホ-ル基、へキサンスルホ-ル基などが挙げられ、好適 にはメタンスルホ-ル基である。 Examples thereof include a methanesulfol group, an ethanesulfol group, a propanesulfol group, a butanesulfol group, a pentanesulfol group, and a hexanesulfol group. Is a methanesulfol group.
[0032] 「ァリール基」とは、炭素数 6〜10個の芳香族炭化水素を意味し、フエ-ル基、 1— ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げられ、好適にはフエ-ル基である。  [0032] The "aryl group" means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, preferably a phenol group. It is.
[0033] 「ァラルキル基」とは、ァリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル 基、フエネチル基、 1 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブ チル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 [0033] The "aralkyl group" means a lower alkyl group substituted with an aryl group, such as a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, or a naphthylmethyl. Groups and the like.
[0034] 「ァリールォキシ基」とは、（ァリール） O で表される基を意味し、例えば、フエノ キシ基、 1 ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基などが挙げられ、好適にはフ エノキシ基である。 [0034] The "aryloxy group" means a group represented by (aryl) O, and examples thereof include a phenoxy group, a 1 naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like, and preferably a phenoxy group. .
[0035] 「ァラルキルォキシ基」とは、（ァラルキル）—O で表される基を意味し、例えば、ベ ンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 フエ-ルェトキシ基、 3 フエ-ルプロポキ シ基などが挙げられ、好適にはべンジルォキシ基である。  [0035] The "aralkyloxy group" means a group represented by (aralkyl) -O, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenyloxy group, and a 3-phenylpropoxy group. A benzyloxy group is preferred.
[0036] 「ァロイル基」とは、（ァリール） CO で表される基を意味し、例えば、ベンゾィル 基、 1 ナフチルカルボ-ル基、 2—ナフチルカルボ-ル基などが挙げられ、好適に はベンゾィル基である。 The “aroyl group” means a group represented by (aryl) CO 2, and examples thereof include a benzoyl group, a 1 naphthylcarbol group, a 2-naphthylcarbol group, and the like. It is a benzoyl group.
[0037] 「ァリールスルホ-ル基」とは、（ァリール）—SO —で表される基を意味する。 [0037] "Arylsulfonyl group" means a group represented by (aryl) -SO-.
2  2
[0038] 「ヘテロァリール基」とは、 1〜5個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる 群力 独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜6員の単環式芳香族 複素環を意味する。但し、これらの環は、隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。このようなヘテロァリール基としては、例えば、ピロリル、フラニル、チェ ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル、テト ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル、ピリジル、ピラジュ ル、ピリミジルおよびピリダジ -ルなどが挙げらる。これらの複素環の全ての位置異性 体が考えられる（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジルなど)。  [0038] A "heteroaryl group" is a group of 5 to 6 members containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from a group force consisting of 0, N and S atoms. Monocyclic aromatic means heterocycle. However, these rings do not contain adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms. Such heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrajyl, pyrimidyl, and pyridadiyl. To mention. All positional isomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
[0039] 「環状アミノ基」とは、環内に一 NH―、 一O または一 S を含んでもよい、 5〜7員 の環状アミンを意味し、例えば、 1 ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モル ホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて 1〜 2個の低級アルキル基で置換されてもょ 、。 [0040] 「低級アルキレン基」とは、炭素数 1〜6を有する、 2価の直鎖または分岐鎖状の飽 和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、 -CH [0039] "Cyclic amino group" means a 5- to 7-membered cyclic amine which may contain 1 NH-, 1 O or 1 S in the ring. For example, 1 pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino group , Morpholino groups, thiomorpholino groups, and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups. [0040] "Lower alkylene group" means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group include, for example, -CH
2 一、 -CH CH 一、 -CH (CH ) 一、 -CH (CH ) CH 一、 CH CH (CH ) 一、  2 1, -CH CH 1, -CH (CH) 1, -CH (CH) CH 1, CH CH (CH) 1,
2 2 3 3 2 2 3 C (CH ) 一、 C (CH ) CH 一、 CH C (CH ) 一、 CH CH CH 一、 C 2 2 3 3 2 2 3 C (CH) 1, C (CH) CH 1, CH C (CH) 1, CH CH CH 1, C
3 2 3 2 2 2 3 2 2 2 23 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2
(CH ) CH CH 一、 -C (CH ) CH CH (CH )一などの基が挙げられる。 Examples include (CH 2) CH 2 CH 1, -C (CH 2) CH 2 CH 2 (CH 2) 1 and the like.
3 2 2 2 3 2 2 3  3 2 2 2 3 2 2 3
[0041] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭 素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置 の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれ らのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物 が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において幾 何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。  [0041] When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention provides a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, S Any of the compounds in the configuration, and any combination thereof, are included. These racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are also included in the scope of the present invention. When geometrical isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
[0042] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。 [0042] The compound represented by the general formula (I) of the present invention may exist in the form of a salt.
このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの 鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、 ρ トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸 、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパ ラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機 塩基との塩、トリェチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を 挙げることができる。  Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Ρ Acids with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
[0043] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のひとつの実施態様において、  [0043] In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R1および R2は、好ましくは水素原子であり； R 1 and R 2 are preferably hydrogen atoms;
R3は、好ましくはは-トロ基であり； R 3 is preferably a -tro group;
R4および R5は、好ましくは水素原子であり；あるいは R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms; or
R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル ボニル基、低級ァシル基またはシァノ基である。 [0044] 本発明の好ましい実施態様では、 R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group. A acyl group or a cyano group. [0044] In a preferred embodiment of the present invention,
R3は、ニトロ基である。 R 3 is a nitro group.
[0045] 本発明のさらに好ましい実施態様では、 [0045] In a further preferred embodiment of the present invention,
R1および R2は、水素原子であり、 R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
R3は、ニトロ基である。 R 3 is a nitro group.
[0046] 本発明のなおさらに好ま 、実施態様では、 [0046] In a still further preferred embodiment of the present invention,
R4および R5は、水素原子であり、 R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R3は、ニトロ基である。 R 3 is a nitro group.
[0047] 本発明のなおさらに好ま 、実施態様では、  [0047] In a still further preferred embodiment of the present invention,
R4および R5は、水素原子であり、 R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R3は、ニトロ基であり、 R 3 is a nitro group,
R6、 R7、 R8、 R9および R10は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1)： R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a) to! 1):
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)ハロゲン原子、  b) a halogen atom,
c)低級アルキル基、  c) a lower alkyl group,
d)ハロ低級アルキル基、  d) a halo lower alkyl group,
e)低級アルコキシ基、  e) a lower alkoxy group,
f)低級アルコキシカルボ-ル基、  f) a lower alkoxycarbo group,
g)低級ァシル基、または  g) a lower acyl group, or
h)シァノ基である。  h) A cyan group.
[0048] 本発明の特に好ましい実施態様では、  [0048] In a particularly preferred embodiment of the present invention,
R4および R5は、水素原子であり、 R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R3は、ニトロ基であり、 R 3 is a nitro group,
R6は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、 R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy carbo group, a lower acyl group or a cyan group,
R7および R9は、水素原子であり、 R 7 and R 9 are hydrogen atoms,
R8および R1Gは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル 基またはシァノ基である。 R 8 and R 1G are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower acyl. Group or cyan group.
[0049] 本発明の別の特に好ま ヽ実施態様では、  [0049] In another particularly preferred embodiment of the present invention,
R4および R5は、水素原子であり、 R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R3は、ニトロ基であり、 R 3 is a nitro group,
R6は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アル コキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、 R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group,
R7および R9は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル基またはシァ ノ基であり、 R 7 and R 9 are each independently a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group,
R8および R1C)力 水素原子である。 R 8 and R 1C) forces are hydrogen atoms.
[0050] 本発明の別の特に好ま 、実施態様では、 [0050] In another particularly preferred embodiment of the present invention,
R4および R5は、水素原子であり、 R 4 and R 5 are hydrogen atoms,
R3は、ニトロ基であり、 R 3 is a nitro group,
R6は、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、 R7および R9は、水素原子であり、 R 6 is a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group, R 7 and R 9 are hydrogen atoms,
R8および R1C)は、それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である。 R 8 and R 1C) are each independently a halogen atom or a lower alkyl group.
[0051] 本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下力もなる群力 選択される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩である： [0051] Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected as follows, or pharmacologically acceptable salts thereof:
5—（2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；  5— (2 Fluoro-6 trifluoromethylbenzenesulfol) 3 -Trobenzen— 1,2-diol
5—（4 フルオロー 2 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；  5— (4 Fluoro-2 trifluoromethylbenzenesulfol) 3 -trobenzen-1,2,2-diol;
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル  3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1——trobenzenesulfol) benzo-tolyl
5— (2, 6 ジクロロ一 4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼン一 1, 2—ジオール； 5— (2,6 dichloro-4-fluorobenzenesulfol) 3-trobenzene-1,2-diol;
5 クロ口一 3— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2—メチル ベンゾ-トリル； 2- (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル； 5 Black mouth 3— (3, 4 Dihydroxy 1-5-trobenzenesulfol) 2—Methyl benzo-tolyl; 2- (3,4 dihydroxy-5 dinitrobenzenesulfol) 5 fluoro-3-methylbenzo-tolyl;
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチル ベンゾ-トリル；  3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1—5-trobenzenesulfol) 4—Methyl benzo-tolyl;
2- (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロベン ゾ-トリル；  2- (3,4 dihydroxy-1,5 ditrobenzenesulfol) 3,5 difluorobenzo-tolyl;
5—（2 ジフルォロメチルー 4, 6 ジフルォロベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロべ ンゼン 1, 2—ジォーノレ；  5— (2 difluoromethyl-4,6 difluorobenzenesulfol) -3 trobenzene 1,2-dienole;
5 クロ口一 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 フルォ 口べンゾニトリル；  5 Black mouth 2— (3, 4 Dihydroxy 1 5-trobenzenesulfol) 3 Fluoro mouth benzonitrile;
5— (2 クロ口 6—メチルベンゼンスルホ -ル）—3 -トロベンゼン— 1, 2 ジ オール；  5— (2 black 6-methylbenzenesulfol) —3-trobenzene— 1, 2 diol;
2, 4 ジクロロ— 6— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息香 酸ェチル；  2, 4 dichloro-6- (3,4 dihydroxy-5-trobenzenesulfol) benzoyl ethyl;
5— (3, 5 ジクロロ一 2—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 3 ニトロベンゼン一 1, 2 ージオール；  5— (3,5 dichloro-1-2-methoxybenzenesulfonyl) 1-3 nitrobenzene 1,2-diol;
1— [3 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）フエ- ノレ]エタノン；  1— [3 black mouth 5— (3, 4 dihydroxy 1-5-trobenzenesulfol) phenol] ethanone;
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸ェチル；  2— (3,4 Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorobenzoyl ethyl benzoate;
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチルフエ-ル]エタノン；  1— [2— (3,4 dihydroxy-1,5-trobenzenesulfol) 5 fluoro-3-methylphenyl] ethanone;
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸メチル；  2— (3,4 dihydroxy-5-trobenzenesulfol) —methyl methyl 3,5 difluorobenzoate;
3—ジフルォロメチル— 5— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4 メチルベンゾニトリル；  3-difluoromethyl-5- (3, 4-dihydroxy-5-trobenzenesulfol) 4 methylbenzonitrile;
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ル安息香酸メチル； 1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]エタノン； 2- (3,4-dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 5-fluoro-1-methyl benzoate; 1— [2— (3,4 Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorophenol] ethanone;
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]プロパン 1 オン；および  1— [2— (3,4 dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorophenol] propane 1one; and
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチルベ ンゾニトリル。  3—Black 5— (3,4-Dihydroxy 1-5--trobenzenesulfol) 4-methylbenzonitrile.
[0052] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、スキーム 1〜6に示す方法により製造す ることがでさる。  [0052] The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1 to 6.
[0053] [化 2] [0053] [Chemical 2]
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(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R°、 R9および R1C)は、前記と同義であり； L1は臭素原子 、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などの脱離基を表し； R2Gは、低級ァシル基、低級アルコキシカルボ-ル基または CONRUR12を表す。） [0054] 工程 1—1 (Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR °, R 9 and R 1C) are as defined above; L 1 is a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, trifluoromethanesulfo- Represents a leaving group such as a ruoxy group; R 2G represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or CONRUR 12 ; ) [0054] Step 1-1
化合物 (X)およびスルフィン酸誘導体 (XI)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触 媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XII)が得ら れる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 1 , 2—ジメトキシェタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸 カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ヨウ化銅（I)、ビス [トリフルォロメタンス ルホン酸 (I)銅]ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、 9, 9ージ メチルー 4, 5—ビス (ジフエニルホスフイノ)キサンテン、 N, N，一ジメチルエチレンジ ァミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間であ る。また、本反応は、必要に応じて、テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、塩化リチウム などの添加剤をカ卩えて行ってもょ 、。 The sulfone derivative (XII) is obtained by condensing the compound (X) and the sulfinic acid derivative (XI) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include toluene, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Examples of the base include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like. Examples of the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper iodide (I), bis [trifluoromethanes. Examples include sulfonic acid (I) copper] benzene complex. Examples of the ligand include 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N, and monodimethylethylenediamine. The reaction temperature is usually from 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
[0055] 工程 1—2 [0055] Step 1-2
スルホン誘導体 (ΧΠ)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチルイ匕することに より、化合物（la)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢 酸ェチル、ピリジン、 1, 4 ジォキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例 えば、塩ィ匕アルミニウム—ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 20°C 〜120°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる 力 通常、 1時間〜 24時間である。  Compound (la) is obtained by demethylating sulfone derivative (ΧΠ) using a demethylating agent in an inert solvent. As the inert solvent used in this reaction, for example, ethyl acetate, pyridine, 1,4 dioxane and the like can be mentioned. Examples of the demethylating agent include salty aluminum-pyridine. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc. The force is usually 1 hour to 24 hours.
またこの脱メチルイ匕は、スルホン誘導体 (ΧΠ)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはョ ゥ化水素酸で処理することによつても行うことができる。その反応温度は、通常、 20°C 〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、 通常、 1時間〜 24時間である。  This demethylation can also be carried out by treating the sulfone derivative (ΧΠ) with hydrobromic acid or hydrofluoric acid in an acetic acid solvent. The reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.
[0056] 工程 1—3 [0056] Step 1-3
化合物（la)を、ァシル化剤を用いてァシルイ匕することにより、化合物（lb)が得られる 。このようなァシル化は、当業者には周知であり、例えば、 T.W.Greeneおよび P.G.H. Wuts, [Protective Groups in Organic ¾ynthesis」弟 3版に己載 れた方法に従つ飞 T うことができる。  Compound (lb) can be obtained by subjecting compound (la) to an acylation using an acylating agent. Such asylation is well known to those skilled in the art and can be followed, for example, by methods described in T.W.Greene and P.G.H. Wuts, [Protective Groups in Organic ¾ynthesis], Brother 3rd edition.
[0057] [化 3] スキーム 2 [0057] [Chemical 3] Scheme 2
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(Ic)  (I c)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1Gおよび L1は前記と同義である。 ) (Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1G and L 1 are as defined above.)
工程 2—1 Process 2-1
スルフィン酸誘導体 (XIII)およびィ匕合物 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム 触媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XV)が得 られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 N, N ジメチ ルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭 酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ヨウ化銅（I)、ビス [トリフルォロメタン スルホン酸 （I)銅]ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）キサンテン、 N, N'—ジメチルェチレ ンジァミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常 1時間〜 24時間で ある。また、本反応は、必要に応じて、テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、塩化リチウ ムなどの添加剤をカ卩えて行ってもょ 、。 The sulfone derivative (XV) is obtained by condensing the sulfinic acid derivative (XIII) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include toluene, N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane and the like. Examples of the base include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like. Examples of the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper (I) iodide, bis [trifluoromethanesulfonic acid (I) copper] benzene complex, and the like. Examples of the ligand include 9,9 dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N′-dimethylethylenediamine, and the like. The reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 24 hours. is there. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
[0059] 工程 2— 2  [0059] Step 2— 2
工程 2— 1と同様にして、化合物（XVI)およびスルフィン酸誘導体（XVII)力 スルホ ン誘導体 (XV)を合成することができる。  In the same manner as in Step 2-1, compound (XVI) and sulfinic acid derivative (XVII) force sulfonate derivative (XV) can be synthesized.
[0060] 工程 2— 3 [0060] Step 2-3
スルホン誘導体 (XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチルイ匕すること により、フエノール誘導体 (xvm)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒として は、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、ジメチルスルホキ シドなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、シアンィ匕ナトリウム、シアンィ匕 カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜150°Cであり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、 1時間〜 24時間 である。  The phenol derivative (xvm) is obtained by demethylating the sulfone derivative (XV) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide and the like. Examples of the demethylating agent include cyanide sodium and cyanide potassium. The reaction temperature is usually from 80 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
[0061] 工程 2—4 [0061] Step 2-4
フエノール誘導体 (XVIII)を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用い-トロ化することによ り、ニトロフエノール誘導体 (XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒として は、例えば、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、酢酸ェチル、酢酸、テトラヒドロフラ ンなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルォロホ ゥ酸-トロ-ゥムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 20°C〜80°Cであり、 反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、 5分〜 12時間である。  Nitrophenol derivative (XIX) can be obtained by nitrating phenol derivative (XVIII) with a nitrating agent in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, and tetrafluorophosphoric acid-throm. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
[0062] 工程 2— 5 [0062] Step 2-5
ニトロフエノール誘導体 (XIX)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、 化合物 (Ic)が得られる。  The compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
[0063] [化 4] [0063] [Chemical 4]
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(XXI V) (XVTTT)  (XXI V) (XVTTT)
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(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10および L1は前記と同義であり； Bnはベンジルを 表す。） (Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and L 1 are as defined above; Bn represents benzyl.)
工程 3— 1および工程 3— 2 Step 3—1 and Step 3—2
ァリールチオール (XX)およびィ匕合物 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒お よび配位子の存在下に縮合させることにより、チォエーテル誘導体 (XXI)が得られる 。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、 例えば、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、炭酸カリウム、ジィソプ 口ピルェチルァミン、トリ n—ブチルァミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例え ば、酢酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、ヨウ化第一銅な どが挙げられる。配位子としては、例えば、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン)ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 1, 1，一ビス（ジィ ソプロピルホスフイノ）フエ口セン、トランス一 1, 2—シクロへキサンジァミンなどが挙げ られる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は、使用する原料 物質や溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。 The thioether derivative (XXI) can be obtained by condensing the aryl thiol (XX) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, di-sodium pyrethylamine, tri-n-butylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like. Examples of the ligand include (oxydi-1,2-phenolene) bis (diphenylphosphine), 1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenol, 1,1,1-bis ( G And so-propylphosphino) weecene and trans-1,2-cyclohexanediamine. The reaction temperature is usually 80 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
また、同様にして、化合物 (XXII)およびァリールチオール (XXIII)力 チォエーテ ル誘導体 (XXI)を合成することができる。  Similarly, compound (XXII) and arylolthiol (XXIII) force thioether derivative (XXI) can be synthesized.
また、化合物 (XIV)中の R6、 R8および R1Gの少なくとも一つ力 カルボキシ基、低級 ァシル基またはシァノ基の場合、化合物 (XX)と化合物 (XIV)とを、不活性溶媒中、 塩基の存在下に縮合させることにより、チォエーテル誘導体 (XXI)が得られる。本反 応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては 、例えば、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、炭酸カリウムなどが 挙げられる。 In the case of at least one of R 6 , R 8 and R 1G in the compound (XIV), in the case of a carboxy group, a lower acyl group or a cyano group, the compound (XX) and the compound (XIV) are combined in an inert solvent. By condensing in the presence of a base, a thioether derivative (XXI) is obtained. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like.
[0065] 工程 3— 3 [0065] Step 3— 3
チォエーテル誘導体 (XXI)を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより 、スルホン誘導体 (XXIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩 ィ匕メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、 m—クロ 口過安息香酸、ォクソン (登録商標）、過酸ィ匕水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げ られる。その反応温度は、通常、 0°C〜80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質 や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常、 5分〜 24時間である。  The sulfone derivative (XXIV) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXI) with an oxidizing agent in an appropriate solvent. Examples of the solvent used in this reaction include salt methylene, acetone, acetic acid, water and the like. Examples of the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, Oxon (registered trademark), peroxy hydrogenated water, sodium perborate and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
[0066] 工程 3— 4 [0066] Step 3— 4
スルホン誘導体 (XXIV)のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、 N, N —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒 (例え ば、ノラジウム炭素、酸ィ匕白金など）の存在下に除去することにより、フエノール誘導 体 (XVIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜 80°Cであり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 30分〜 12時間である。 また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体 (XXIV)を、不活性溶媒 (例えば、塩ィ匕 メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸 (例えば、臭化水素、塩化アルミニウム 、四塩ィ匕チタンなど）を用いて処理することによつても行うこともできる。その反応温度 は、通常、 0°C〜80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等に より異なるが、通常 15分〜 24時間である。 The benzyl group of the sulfone derivative (XXIV) is exchanged with a metal catalyst (eg, noradium carbon, acid-platinum, etc.) in an inert solvent (eg, ethanol, N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere. Removal in the presence yields the phenol derivative (XVIII). The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like. This debenzylation can also be accomplished by reacting the sulfone derivative (XXIV) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, tetrasalt-titanium) in an inert solvent (eg, salt methylene, toluene, etc.). Etc.) can also be performed. Its reaction temperature Is usually 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
[0067] 工程 3— 5 [0067] Step 3-5
フエノール誘導体 (XVIII)を、工程 2— 4と同様にして-トロ化することにより、ニトロ フ ノール誘導体 (XIX)が得られる。  Nitrophenol derivative (XIX) is obtained by -trolation of phenol derivative (XVIII) in the same manner as in Steps 2-4.
[0068] 工程 3— 6 [0068] Step 3-6
ニトロフエノール誘導体 (XIX)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、 化合物 (Ic)が得られる。  The compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
[0069] [化 5] [0069] [Chemical 5]
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(XXV) (XXVII)  (XXV) (XXVII)
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(Ic)  (I c)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1C>および Bnは前記と同義である。 ) (Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1C> and Bn are as defined above.)
[0070] 工程 4—1 [0070] Step 4-1
ボロン酸誘導体 (XXV)およびスルホニルクロライド誘導体 (XXVI)を、不活性溶媒中 、塩基およびパラジウム触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XXV II)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトンと水の混 合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。触 媒としては、例えば、塩化パラジウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 0°C 〜20°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが 、通常、 15分〜 2時間である。 By condensing a boronic acid derivative (XXV) and a sulfonyl chloride derivative (XXVI) in an inert solvent in the presence of a base and a palladium catalyst, a sulfone derivative (XXV II) is obtained. Examples of the inert solvent used in this reaction include a mixed solvent of acetone and water. Examples of the base include potassium carbonate. Examples of the catalyst include palladium chloride. The reaction temperature is usually from 0 ° C to 20 ° C, and the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc. Usually, 15 minutes to 2 hours.
[0071] 工程 4 2 [0071] Step 4 2
スルホン誘導体 (XXVII)を、工程 3—4と同様にして脱べンジルイ匕することにより、化 合物（Ic)が得られる。  Compound (Ic) can be obtained by removing the sulfone derivative (XXVII) in the same manner as in Step 3-4.
[0072] [化 6] [0072] [Chemical 6]
スキーム 5  Scheme 5
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(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、前記と同義である。 ) (Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.)
[0073] 工程 5—1 [0073] Step 5-1
化合物 (XV)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、カテコール誘導 体（XXVIII)が得られる。  The catechol derivative (XXVIII) is obtained by demethylating compound (XV) in the same manner as in Step 1-2.
[0074] 工程 5— 2 [0074] Step 5— 2
カテコール誘導体 (xxvm)を、不活性溶媒中、ブロモ化剤用いて臭素化すること により、プロモカテコール誘導体 (XXIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶 媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸ェチル、 1, 4 ジォキサンなどが挙げられる 。ブロモ化剤としては、例えば、臭素、ピロリドントリプロミドなどが挙げられる。その反 応温度は、通常、 20°C〜80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、 反応温度によって異なる力 通常、 30分〜 12時間である。 [0075] 工程 5— 3 Bromocate catechol derivative (xxvm) using a brominating agent in an inert solvent gives promocatechol derivative (XXIX). Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, ethyl acetate, and 1,4 dioxane. Examples of brominating agents include bromine and pyrrolidone tripromide. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours depending on the raw materials and solvents used and the reaction temperature. [0075] Step 5-3
プロモカテコール誘導体 (XXIX)を、不活性溶媒中、ベンジル化剤を用いてベンジ ルイ匕することにより、化合物 (XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒とし ては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられる。ベンジル化 剤としては、例えば、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライドなどが挙げられる。その 反応温度は、通常、室温〜 110°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、通常 15分〜 24時間である。  Compound (XXX) is obtained by benzylating promocatechol derivative (XXIX) with an benzylating agent in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include N, N dimethylformamide, acetone and the like. Examples of the benzylating agent include benzyl bromide and benzyl chloride. The reaction temperature is usually from room temperature to 110 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
[0076] 工程 5— 4  [0076] Step 5— 4
化合物 (XXX)を、不活性溶媒中、シァノ化剤、ノ ラジウム触媒、配位子の存在下に 縮合させることにより、二トリル誘導体 (XXXI)が得られる。本反応に用いられる不活 性溶媒としては、例えば、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 2 ジ メトキシェタン、 1—メチル 2—ピロリドンなどが挙げられる。シァノ化剤としては、例 えば、シアンィ匕第一銅、シアンィ匕カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)などが挙げられる。配位子としては、例 えば、 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センなどが挙げられる。その反応温 度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温 度等により異なる力 通常 1時間〜 24時間である。また、本反応は、必要に応じて、 シアンィ匕テトラェチルアンモ -ゥムなどの添加剤を加えて行ってもよい。  The nitrile derivative (XXXI) can be obtained by condensing the compound (XXX) in an inert solvent in the presence of a cyanating agent, a radium catalyst, and a ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide, 1,2 dimethoxyethane, 1-methyl 2-pyrrolidone and the like. Examples of cyanating agents include cyanide cuprous and cyanide potassium. Examples of the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). Examples of the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenol. The reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like. In addition, this reaction may be performed by adding an additive such as cyanobium tetraethylammonium as necessary.
[0077] 工程 5— 5  [0077] Step 5— 5
二トリル誘導体 (XXXI)を、工程 3— 4と同様に脱べンジルイ匕することにより、化合物（ Id)が得られる。  Compound (Id) is obtained by debenzylating the nitrile derivative (XXXI) in the same manner as in Steps 3-4.
[0078] [化 7] スキーム 6 [0078] [Chemical 7] Scheme 6
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(XXXIII) (Id)  (XXXIII) (Id)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、前記と同義である。 ) (Wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.)
[0079] 工程 6—1 [0079] Step 6-1
フエノール誘導体 (XVIII)を、工程 5— 2と同様にして臭素化することにより、ブロモ フエノール (XXXII)が得られる。  Bromination of the phenol derivative (XVIII) in the same manner as in Step 5-2 gives bromophenol (XXXII).
[0080] 工程 6— 2 [0080] Step 6— 2
ブロモフエノール誘導体 (XXXII)を、工程 5— 4と同様にしてシァノ化することにより 、二トリル誘導体 (XXXIII)が得られる。  The nitrophenol derivative (XXXIII) is obtained by cyanating the bromophenol derivative (XXXII) in the same manner as in Step 5-4.
[0081] 工程 6— 3 [0081] Step 6-3
二トリル誘導体 (XXXIII)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、化合 物（Id)が得られる。  The compound (Id) is obtained by demethylating the nitrile derivative (XXXIII) in the same manner as in Step 1-2.
[0082] 上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するため の方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキ ームの様々な改変が可能である。  [0082] The scheme shown above is an illustration of some of the methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates of manufacture, and these schemes can be easily understood by those skilled in the art. Various modifications are possible.
[0083] 本発明の一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用 される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手段であ る溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーな どの操作を行うことにより、単離'精製することができる。  [0083] The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolated and purified as required by those skilled in the art. By performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, it can be isolated and purified.
[0084] このようにして製造される本発明の化合物は、優れた COMT阻害作用を有するの でパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適には L ドパと組み合 わせて使用される。また、本発明の化合物および Lードパと、芳香族 L アミノ酸デカ ルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよ ヽ。本発明の COMT阻害剤と 組み合わせて使用できる芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例 えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。 [0084] Since the compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. The In addition, the compound of the present invention, L-DOPA, and aromatic L-amino acid deca May be used in combination with ruboxylase inhibitors. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
また、必要に応じて、 COMT阻害剤および Lードパ以外のパーキンソン治療剤をさ らに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば 、ドロキシドノく、メレボドノく、スレオドプス；ドパミン D受容体ァゴ-スト（例えば、カベル  Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than COMT inhibitor and L-Dopa may be used in combination. Such Parkinson's disease therapeutic agents include, for example, droxidono, melevodono, threodops, dopamine D receptor agonist (for example, cabel)
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ゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリぺキソール、塩酸ロビニロール 、メシル酸ぺルゴリド、塩酸プラミぺキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、 プロフエナミン、塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロ ヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシン A 拮抗剤（例えば、イストラデフィリンな  Gorin, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, rovinirole hydrochloride, pergolide mesilate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc .; , Pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A antagonists (eg, istradefylline)
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ど）； NMDA拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンォキシダーゼ B阻害剤（例え ば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフイナミドなど）；ゾ-サミド;塩酸 ァマンタジンなどが挙げられる。  NMDA antagonists (for example, budipine); monoamine oxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, saphinamide mesylate); zo-samide; amantadine hydrochloride, and the like.
[0085] 本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の 化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として 有用である。 [0085] The compounds of the present invention are also useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.
[0086] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセ ル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非 経口的に投与される。  [0086] The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. . Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, etc. It is administered parenterally.
[0087] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解すること〖こより調剤することができる。  [0087] These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents. Further, it can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents.
[0088] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患 者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投 与の場合成人 1日当たり約 lOmg〜約 2000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成 人 1日当たり約 5mg〜約 lOOOmgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与する ことができる。 [0088] The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of oral administration Adults range from about lOmg to about 2000mg per day. The dose can be appropriately administered in a single dose or divided into several doses in the range of about 5 mg to about 10 mg / day.
[0089] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 L ドパおよび芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこ れらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に 製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、 別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時 に投与することができる。  [0089] A combination of a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-DOPA and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors Can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. In addition, when formulated separately, these formulations can be mixed with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
[0090] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 L ドパおよび芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、およ び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選 択することができる。  [0090] A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-DOPA and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors. In the above-mentioned medicine, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. of the patient.
発明の効果  The invention's effect
[0091] 本発明の化合物は、強力な COMT阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、 肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。さらに本発明の化合物は、長い作 用持続時間を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症 の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、 L ドパとを組み合 わせて使用することにより、 L ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延 長させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。  [0091] The compound of the present invention has a potent COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Furthermore, the compounds of the invention have a long duration of action. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased and the action time can be prolonged, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.
発明を実施するための最良の形態  BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0092] 本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 [0092] The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these contents.
実施例  Example
[0093] 参考例 1 1 [0093] Reference Example 1 1
4—ァミノ一 3, 5—ジクロロべンゾ-トリル  4-Amino 3, 5-dichlorodichloro-tolyl
4ーァミノべンゾ-トリル (2.00g)、濃塩酸 (5.65mL)およびメタノール (30mL)の混合物 に 30%過酸ィ匕水素水 (4.0mL)を室温下にて加え、その混合物を終夜還流撹拌した。 冷後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 でアルカリ性にした。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し 、表題化合物 (3.47g)を得た。 A mixture of 4-aminobenzol-tolyl (2.00 g), concentrated hydrochloric acid (5.65 mL) and methanol (30 mL) To the mixture was added 30% aqueous hydrogen peroxide (4.0 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at reflux overnight. After cooling, an aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the mixture was made alkaline with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.47 g).
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 5.00 (2H, br s), 7.48 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.00 (2H, br s), 7.48 (2H, s)
3  Three
[0094] 4 ァミノべンゾ-トリルの代わりに対応するァ-リンを用い参考例 1—1と同様の方 法により、参考例 1 2〜参考例 1 4を合成した。これらを表 1に示した。  [0094] Reference Example 12 to Reference Example 14 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using the corresponding arin instead of 4 aminobenzo-tolyl. These are shown in Table 1.
[0095] [表 1] [0095] [Table 1]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
[0096] 参考例 1 2〜参考例 1 4の物性値を以下に示した。 [0096] Physical property values of Reference Example 1 2 to Reference Example 1 4 are shown below.
[0097] 参考例 1 2 [0097] Reference Example 1 2
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.79 (2H, br s), 7.75 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.79 (2H, br s), 7.75 (2H, s)
3  Three
[0098] 参考例 1 3  [0098] Reference Example 1 3
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.27 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J=8.1Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.27 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.1Hz)
3  Three
[0099] 参考例 1 4  [0099] Reference Example 1 4
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 2.24 (3H, s), 3.99 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 7.37 (1H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.24 (3H, s), 3.99 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 7.37 (1H, s)
3  Three
[0100] 参考例 2— 1  [0100] Reference Example 2-1
2 クロロー 5—メトキシァニリン  2 Chloro-5-methoxyaniline
1—クロ口— 4—メトキシ— 2 二トロベンゼン (2.00g)、亜鉛粉末 (5.57g)、塩化アンモ -ゥム (0.63g)、エタノール (20mL)、水 (10mL)およびテトラヒドロフラン (10mL)の混合物 を 2時間還流撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸ェチルと水との間で分液した。 有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し1-black mouth 4-methoxy-2- dinitrobenzene (2.00 g), zinc powder (5.57 g), ammonium chloride (0.63 g), ethanol (20 mL), water (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) The mixture was stirred at reflux for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
、表題ィ匕合物 (1.76g)を得た。 The title compound (1.76 g) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.32 (1H, d, J=  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.74 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 6.32 (1H, d, J =
3  Three
2.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz)  2.8Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8Hz)
[0101] 1 クロロー 4ーメトキシー 2 -トロベンゼンの代わりに対応する-トロベンゼンを用 い参考例 2—1と同様の方法により、参考例 2— 2〜参考例 2— 3を合成した。これらを[0101] Reference Example 2-2 to Reference Example 2-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-1, using the corresponding -trobenzene instead of 1-chloro-4-methoxy-2-trobenzene. these
^： 【し ^した ο ^: [I did ^ ο
[0102] [表 2]  [0102] [Table 2]
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[0103] 参考例 2— 2〜参考例 2— 3の物性値を以下に示した。 [0103] Physical property values of Reference Example 2-2 to Reference Example 2-3 are shown below.
[0104] 参考例 2— 2 [0104] Reference Example 2-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 6.60—6.70 (2H, m), 6.90—7.00 (1H, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.34 (3H, s), 6.60—6.70 (2H, m), 6.90—7.00 (1H, m)
3  Three
[0105] 参考例 2— 3  [0105] Reference Example 2-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.22 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 6.40—6.59 (1H, m), 6.55—6.6  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.22 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 6.40—6.59 (1H, m), 6.55—6.6
3  Three
5 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m)  5 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m)
[0106] 参考例 3— 1 [0106] Reference Example 3— 1
5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゾニトリル  5 Black mouth 2 Hydroxy 1 3-Methoxybenzonitrile
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンズアルデヒド (3.73g)およびギ酸 (30mL) の混合物に、室温下にてヒドロキシルァミン塩酸塩 (2.09g)を加えた。還流下 50時間 撹拌した後、水 (40mL)をカ卩えて、 10分間撹拌した。固体をろ取し、水 (lOmL)で 5回洗 浄し、表題ィ匕合物 (2.69g)を得た。 S-H}% βΐΐθ] 5 Hydroxylamine hydrochloride (2.09 g) was added to a mixture of 2-hydroxy-3 methoxybenzaldehyde (3.73 g) and formic acid (30 mL) at room temperature. After stirring for 50 hours under reflux, water (40 mL) was added and stirred for 10 minutes. The solid was collected by filtration and washed 5 times with water (10 mL) to give the title compound (2.69 g). SH}% βΐΐθ]
(s 'ΗΖ) £9'L '(s Ή9) S6 ： ω( g ( OQD^Vi -^ (s 'ΗΖ) £ 9'L' (s Ή9) S6: ω (g (OQD ^ Vi-^
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[ε挲] [6θΐο]
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[solo] [ε 挲] [6θΐο]
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[solo]
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S =1" 'Ρ 'Ηΐ) \Z'L '(zHS"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 6Z'L '(s Ήε) 88"S:^dd g (9p-OS a)H N-HT S = 1 "'Ρ' Ηΐ) \ Z'L '(zHS" 2 = f' Ρ 'Ηΐ) 6Z'L' ( s Ήε) 88 "S: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH T
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 83 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.09 (3H, s), 6.63 (IH, br), 6.92—6.95 (IH, m), 7.36-7.40 S S £ / 900Zdf / e :) d 83 68.C90 / .00Z OAV 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.09 (3H, s), 6.63 (IH, br), 6.92-6.95 (IH, m), 7.36-7.40
3  Three
(IH, m), 7.65-7.66 (IH, m), 7.82-7.84 (IH, m)  (IH, m), 7.65-7.66 (IH, m), 7.82-7.84 (IH, m)
[0113] 参考例 5— 1  [0113] Reference Example 5— 1
2- (2 ブロモフエ-ル） 5 メチルォキサゾール  2- (2 Bromophenyl) 5 methyloxazole
2 ブロモベンゾイルク口ライド (1.00g)、トリェチルァミン (0.95mL)および酢酸ェチル (30mL)の混合物に、 1ーァミノプロパン 2 オール (466mg)を室温下加え、終夜撹 拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製して、 2—ブロモー N— (2—ヒドロキシプロピル )ベンズァミド (1.19g)を得た。  To a mixture of 2 bromobenzoyl chloride (1.00 g), triethylamine (0.95 mL) and ethyl acetate (30 mL) was added 1-aminopropane-2-ol (466 mg) at room temperature and stirred overnight. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel pressure chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give 2-bromo-N- (2-hydroxypropyl) benzamide (1.19 g). Got.
[0114] スルファトリオキシドピリジン錯体 (2.20g)およびジメチルスルホキシド (3.3mL)の混合 物に、トリェチルァミン (2.56mL)を室温でカ卩え、 30分間撹拌した。 2 ブロモ N— (2 -ヒドロキシプロピル）ベンズアミド (1.19g)およびジメチルスルホキシド (3.3mL)の混合 物を、水冷下反応混合物に加え、室温で 30分間撹拌した。混合物を酢酸ェチルと 水との間で分液した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの 3 ブロモー N— (2 ォキソプロピル)ベンズアミ ドを得た。  [0114] To a mixture of sulfatrioxide pyridine complex (2.20 g) and dimethyl sulfoxide (3.3 mL) was added triethylamine (2.56 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. A mixture of 2 bromo N— (2-hydroxypropyl) benzamide (1.19 g) and dimethyl sulfoxide (3.3 mL) was added to the reaction mixture under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 3 bromo-N— (2oxopropyl) benzamide.
[0115] クルードの 3 ブロモー N— (2 ォキソプロピル）ベンズアミドおよびォキシ塩化リン (4.93g)の混合物を 3時間還流下撹拌した。混合物を室温まで冷後、氷水にあけ、酢 酸ェチルと水との間で分液した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5ZDで精製して、表題 化合物 (0.89g)を得た。  [0115] A mixture of crude 3 bromo-N- (2oxopropyl) benzamide and phosphorus oxychloride (4.93 g) was stirred under reflux for 3 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by pressure chromatography on silica gel (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5 ZD) to give the title compound (0.89 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.40-2.45 (3H, m), 6.90—6.95 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m), 6.90-6.95 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m),
3  Three
7.65-7.75 (IH, m), 7.85—7.95 (IH, m)  7.65-7.75 (IH, m), 7.85—7.95 (IH, m)
[0116] 参考例 5— 2 [0116] Reference Example 5-2
2- (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾール  2- (3-Bromophenol) 5-Methyloxazole
2 ブロモベンゾイルク口ライドの代わりに 3 ブロモベンゾイルク口ライドを用い参 考例 5—1と同様の方法により表題ィ匕合物を合成した。  The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using 3 bromobenzoyl chloride instead of 2 bromobenzoyl chloride.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.35-2.45 (3H, m), 6.80—6.90 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10—8.20 (1H, m) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.35-2.45 (3H, m), 6.80-6.90 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10—8.20 (1H, m)
[0117] 参考例 6— 1 [0117] Reference Example 6— 1
1, 3 ジクロロー 5 ョードー 2—メトキシメトキシベンゼン  1, 3 Dichloro-5 odo 2-methoxymethoxybenzene
2, 6 ジクロロフエノール (1.63g)および N, N ジメチルホルムアミド (30mL)の混合 物に、室温下にて、 N ョードコハク酸イミド (2.70g)を加えた。同温度で撹拌後、反応 混合物に 2mol/L塩酸 (lOOmL)を加え、酢酸ェチルで希釈した。有機層を分離し、水 層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮してクルードの 2, 6 ジクロロー 4 ョードフエノール を得た。  N-succinimide (2.70 g) was added to a mixture of 2,6 dichlorophenol (1.63 g) and N, N dimethylformamide (30 mL) at room temperature. After stirring at the same temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (lOOmL) was added to the reaction mixture and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 2,6 dichloro-4 iodine phenol.
[0118] クルードの 2, 6 ジクロロー 4 ョードフエノールおよび N, N ジメチルホルムアミ ド (20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて氷冷撹拌下、炭酸カリウムおよびクロ口 メチルメチルエーテル (1.14mL)をカ卩えた。その混合物を室温下にて 3時間撹拌した 後、酢酸ェチルで希釈して水に注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層を酢酸ェチルで 抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チォ硫酸ナトリウム水 溶液、更に食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサンから 10%酢酸ェチル —へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (3.19g)を得た。 [0118] To a mixture of crude 2,6 dichloro-4 odophenol and N, N dimethylformamide (20 mL) was added potassium carbonate and methyl methyl ether (1.14 mL) with stirring under ice-cooling in an argon atmosphere. I was frightened. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, diluted with ethyl acetate and poured into water. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, an aqueous sodium thiosulfate solution, and further with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: gradient from hexane to 10% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (3.19 g ).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.67 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.63 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.67 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.63 (2H, s)
3  Three
[0119] 参考例 7— 1  [0119] Reference Example 7— 1
N— (3—ョードフエ-ル）—N—メチルァセトアミド  N— (3—Edophenol) —N—Methylacetamide
3 ョードア-リン (0.60mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に、 0°Cでピリジン（ 0.61mL)および無水酢酸 (0.57mL)をカ卩えた。室温で 3時間撹拌した後、反応混合物 を冷メタノール (5mL)と酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に注いだ。水層を酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をへキサンと共に粉砕し、固体をへキサンでろ取し、クルードの N— (3—ョードフエ -ル)ァセトアミドを得た。  3 Pyridine (0.61 mL) and acetic anhydride (0.57 mL) were charged at 0 ° C. to a mixture of normal-phosphorus (0.60 mL) and methylene chloride (15 mL). After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was diluted with cold methanol (5 mL) and ethyl acetate and poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. . The residue was pulverized with hexane, and the solid was collected by filtration with hexane to obtain crude N- (3-iodophenol) acetamide.
[0120] クルードの N— (3 ョードフエ-ル）ァセトアミドおよび N、 N ジメチルホルムアミド( 15mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、 0°Cにて水素化ナトリウム (60%、 275mg)をカロえ た。同じ温度で 10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.86mL)を室温にてカ卩えた。 80°C で 2時間撹拌した後、反応混合物に水 (50mL)と酢酸ェチルを加え、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して表題ィ匕合物 (1.13g)を得た。 [0120] Crude N— (3 pheophenol) acetamide and N, N dimethylformamide ( 15 mL) was charged with sodium hydride (60%, 275 mg) at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at the same temperature for 10 minutes, methyl iodide (0.86 mL) was added at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 2 hours, water (50 mL) and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1Z1). The title compound (1.13 g) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.89 (3H, s), 3.24 (3H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.60 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.89 (3H, s), 3.24 (3H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.60 (
3  Three
1H, m), 7.68 (1H, d, J=6.9Hz)  1H, m), 7.68 (1H, d, J = 6.9Hz)
[0121] 参考例 8— 1 [0121] Reference Example 8— 1
トノレェン 4 スノレホン酸 2, 4 -ジクロロ一 6 -シァノフエ二ノレ  Tolenene 4 Snorephonic acid 2, 4 -Dichloro 1 6 -Cyanofenol
水素化ナトリウム (55%、 306mg)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の混合物 に、室温下にて 3, 5 ジクロロ 2 ヒドロキシベンゾ-トリル (1.08g)を加え、同温に て 5分間撹拌した。反応混合物に p トルエンスルホユルク口ライド (1.43g)をカ卩え、同 温にて 14時間撹拌した。反応混合物を水 (29mL)で希釈後、ジェチルエーテルにて 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をへキサ ンと共に粉砕し、表題ィ匕合物 (1.78g)を得た。  To a mixture of sodium hydride (55%, 306 mg) and N, N dimethylformamide (10 mL) was added 3,5 dichloro 2-hydroxybenzo-tolyl (1.08 g) at room temperature and stirred at the same temperature for 5 minutes. . To the reaction mixture, p-toluenesulfuryl chloride (1.43 g) was added and stirred at the same temperature for 14 hours. The reaction mixture was diluted with water (29 mL) and extracted with jetyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with hexane to give the title compound (1.78 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=2.5Hz), 7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.
3  Three
69 (1H, d, J=2.5Hz), 7.90—8.00 (2H, m)  69 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.90—8.00 (2H, m)
[0122] 参考例 9 1 [0122] Reference Example 9 1
トリフルォロメタンスルホン酸 4—クロ口一 2 シァノ 6 メトキシフエ-ル  Trifluoromethanesulfonic acid 4—Black mouth 2 Cyan 6 Methoxyphenyl
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンゾ-トリル (734mg)および塩化メチレン (2 OmL)の混合物に、 0°Cにてピリジン (0.65mL)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水 物 (l.OOmL)を加えた。同じ温度で 1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し、 0°Cにて 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して表題ィ匕合物 (1.08g)を 得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5 5 Add pyridine (0.65 mL) and trifluoromethanesulfonic anhydride (l.OOmL) at 0 ° C to a mixture of 2-hydroxy-3 methoxybenzo-tolyl (734 mg) and methylene chloride (2 OmL). It was. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, poured into 2 mol / L hydrochloric acid at 0 ° C, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: The title compound (1.08 g) was obtained by purification with xanthane Zethyl acetate = 1Z1). H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5
6  6
Hz)  Hz)
[0123] 参考例 9 2  [0123] Reference Example 9 2
トリフルォロメタンスルホン酸 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 4 シァノ 6—ジフルォロメチルフエ-ル  Trifluoromethanesulfonic acid 2— (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuric) 4 Siano 6-difluoromethylphenol
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンゾニトリルの代わりに 3— (4 ベンジル ォキシ 3—メトキシフエニルスルファニル） 5—ジフルォロメチル 4—ヒドロキシ ベンゾニトリル (参考例 60— 1)を用い参考例 9 1と同様の方法により、表題化合物 を合成した。  5 Similar to Reference Example 9 1 using 3- (4 benzyloxy 3-methoxyphenylsulfanyl) 5-difluoromethyl 4-hydroxybenzonitrile (Reference Example 60-1) instead of 2-hydroxy-3methoxybenzonitrile The title compound was synthesized by the method.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.08-7.51 (9 H, m), 7.64-7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.08-7.51 (9 H, m), 7.64-7.
6  6
68 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)  68 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)
[0124] 参考例 10— 1 [0124] Reference Example 10— 1
3, 5 ジクロロー 2 ョード安息香酸ェチル  3, 5 Dichloro-2 ododoethyl benzoate
2 -ァミノ 3, 5 ジクロロ安息香酸 (3.92g)および Ν,Ν ジメチルホルムアミド (20m L)の混合物に、アルゴン雰囲気下、 0°Cで炭酸カリウム (2.89g)、ヨウ化工チル (1.6mL) を続けて加えた。室温で 2時間撹拌後、反応混合物に水 (60mL)を加えた。反応混合 物をジェチノレエーテノレに注ぎ、水層をジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。この残渣と 2mol/L塩酸 (20mL)および酢酸 (20mL)の混合物に 0°Cに て亜硝酸ナトリウム (1.58g)の水 (5mL)溶液をゆっくり加えた。室温で 30分間撹拌後、ョ ゥ化カリウム (4.74g)の水（5mL)の混合物を 0°Cで 10分かけて加えた。室温で 2時間激 しく撹拌後、 20%亜硫酸ナトリウム水溶液 (60mL)を加えた。反応混合物をへキサンで 希釈し、水層をへキサンで抽出した。有機層を 2mol/L塩酸、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4溶液にァミノ プロピルシリカゲル (5g)加えた。この混合物を 1時間撹拌し、セライト (登録商標)層を 通し、同じ溶媒で洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.40g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz) To a mixture of 2-amino 3,5 dichlorobenzoic acid (3.92 g) and Ν, Ν dimethylformamide (20 mL), potassium carbonate (2.89 g) and iodide chill (1.6 mL) were added at 0 ° C under an argon atmosphere. Continued to add. After stirring at room temperature for 2 hours, water (60 mL) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was poured into jetino le tenor and the aqueous layer was extracted with jetyl ether. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. A solution of sodium nitrite (1.58 g) in water (5 mL) was slowly added to a mixture of the residue, 2 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and acetic acid (20 mL) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, a mixture of potassium iodide (4.74 g) in water (5 mL) was added at 0 ° C. over 10 minutes. After vigorous stirring at room temperature for 2 hours, 20% aqueous sodium sulfite solution (60 mL) was added. The reaction mixture was diluted with hexane, and the aqueous layer was extracted with hexane. The organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Aminopropyl silica gel (5 g) was added to the residual ethyl acetate Z hexane = 1Z4 solution. The mixture was stirred for 1 hour, passed through a Celite® layer and washed out with the same solvent. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (4.40 g). 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5Hz)
[0125] 参考例 11 1 [0125] Reference Example 11 1
2, 4, 6 トリクロ口安息香酸ェチル  2, 4, 6 Triclo oral benzoyl benzoate
2, 4, 6 トリクロ口べンゾイルク口ライド (1.6mL)およびエタノール (20mL)の混合物に 、室温下ピリジン (1.6mL)をカ卩えた。 6時間同温で撹拌した後、反応混合物をジェチル エーテルで希釈し、 2mol/L塩酸に注いだ。水層をジェチルエーテルで抽出し、有機 層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (2.25g)を得た。  Pyridine (1.6 mL) was added at room temperature to a mixture of 2, 4, 6 triclonal benzoyl chloride (1.6 mL) and ethanol (20 mL). After stirring at the same temperature for 6 hours, the reaction mixture was diluted with jetyl ether and poured into 2 mol / L hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with jetyl ether, and the organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.25 g). Got.
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 4.45 (2H, q, J=7.3Hz), 7.35 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 4.45 (2H, q, J = 7.3Hz), 7.35 (2H, s)
3  Three
[0126] 参考例 12— 1 [0126] Reference Example 12— 1
4ーブロモー 2, 6 ジクロロア二リン  4-bromo-2,6 dichloroaniline
2, 6 ジクロロア-リン (3.00g)および塩化メチレン (300mL)の混合物に、臭素 (1.04m L)を室温下にて加え、その混合物を 30分間撹拌した。冷後、混合物に亜硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.75g)を得た。  To a mixture of 2,6 dichloroarine (3.00 g) and methylene chloride (300 mL) was added bromine (1.04 mL) at room temperature and the mixture was stirred for 30 minutes. After cooling, a sodium sulfite aqueous solution was added to the mixture, and the mixture was made alkaline with a 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the title compound (4.75 g).
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.46 (2H, br s), 7.32 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.46 (2H, br s), 7.32 (2H, s)
3  Three
[0127] 2, 6 ジクロロア-リンの代わりに対応するァ-リンを用い参考例 12— 1と同様の方 法により、参考例 12— 2〜参考例 12— 11を合成した。これらを表 4に示した。  [0127] Reference Example 12-2 to Reference Example 12-11 were synthesized in the same manner as in Reference Example 12-1, using the corresponding arylin instead of 2,6 dichloroarine. These are shown in Table 4.
[0128] [表 4] [0128] [Table 4]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
[0129] 参考例 12— 2〜参考例 12— 11の物性値を以下に示した。 [0129] Physical property values of Reference Example 12-2 to Reference Example 12-11 are shown below.
[0130] 参考例 12— 2 [0130] Reference Example 12-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.11 (2H, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.11 (2H, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)
3  Three
[0131] 参考例 12— 3  [0131] Reference Example 12-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.40 (IH, d, J=9.2Hz), 8.30 (IH, d, J=9.2Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.40 (IH, d, J = 9.2Hz), 8.30 (IH, d, J = 9.2Hz)
3  Three
[0132] 参考例 12— 4  [0132] Reference Example 12-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.11 (2H, br s), 6.96—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.11 (2H, br s), 6.96—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)
3  Three
[0133] 参考例 12— 5  [0133] Reference Example 12-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.19 (3H, s), 6.99 (IH, d, J=2.1Hz), 7.29 (IH, d, J=2.1Hz ) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.19 (3H, s), 6.99 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.29 (IH, d, J = 2.1Hz )
[0134] 参考例 12— 6  [0134] Reference Example 12-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 6.65 (IH, s), 7.38 (IH, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 6.65 (IH, s), 7.38 (IH, s)
3  Three
[0135] 参考例 12— 7  [0135] Reference Example 12-7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 6.54 (IH, s), 7  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 6.54 (IH, s), 7
3  Three
.17 (IH, s)  .17 (IH, s)
[0136] 参考例 12— 8  [0136] Reference Example 12—8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.57 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 7.48 (IH, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.57 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 7.48 (IH, s)
3  Three
[0137] 参考例 12— 9  [0137] Reference Example 12-9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.23 (IH, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.23 (IH, s)
3  Three
[0138] 参考例 12— 10  [0138] Reference Example 12-10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 6.75—6.85 (IH, m), 7.00-7.1  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 6.75—6.85 (IH, m), 7.00-7.1
3  Three
0 (IH, m)  0 (IH, m)
[0139] 参考例 12— 11  [0139] Reference Example 12—11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 4.91 (2H, br s), 7.39 (IH, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.54 (3H, s), 4.91 (2H, br s), 7.39 (IH, s)
3  Three
[0140] 参考例 13— 1  [0140] Reference Example 13— 1
2, 6 ジクロロー 4- メチルァ二リン  2, 6 Dichloro-4-methylaniline
4ーブロモー 2, 6- -ジクロロア-リン（参考例 12—1) (2.00g)、テトラメチルスズ (2.3m L)、テトラキス（トリフ ' :ェ-ルホスフィン）パラジウム (0.96g)および N, N -ジメチルホルム アミド (15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 180°Cで 5分間加熱した。 冷後、反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し表題ィ匕合物 (1.17g)を得た。  4-Bromo-2,6--dichloroaline (Reference Example 12-1) (2.00 g), tetramethyltin (2.3 mL), tetrakis (trif ': ethylphosphine) palladium (0.96 g) and N, N -A mixture of dimethylformamide (15 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 180 ° C for 5 minutes. After cooling, the reaction mixture was diluted with jetyl ether, washed successively with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the title compound (1.17 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.21 (3H, s), 7.00 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.21 (3H, s), 7.00 (2H, s)
3  Three
[0141] 4 ブロモ 2, 6 ジクロロア-リンの代わりに対応するハロベンゼンを用 、参考例 13— 1と同様の方法により、参考例 13— 2〜参考例 13— 3を合成した。  [0141] Reference Example 13-2 to Reference Example 13-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 13-1, using the corresponding halobenzene instead of 4 bromo 2,6 dichloroa-line.
[0142] 参考例 13— 2  [0142] Reference Example 13-2
4 クロ口一 2 フルォロ 6 メチルァ-リン  4 Black mouth 2 Fluoro 6 Methyl-lin
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 6.80—6.95 (2H, m) [0143] 参考例 13— 3 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 6.80—6.95 (2H, m) [0143] Reference Example 13-3
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチル 4 メチルベンゾニトリル  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-difluoromethyl 4-methylbenzonitrile
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.48 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.78 (1H, t, J=54.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.48 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.78 (1H, t, J = 54.
3  Three
9Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.30-7.49 (5H, m), 7.53-7.57 (1H, m)  9Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.30-7.49 (5H, m), 7.53-7.57 (1H, m)
[0144] 参考例 14 1 [0144] Reference Example 14 1
3 ブロモー 5 クロロー 2 メチルベンゾニトリル  3 Bromo-5 Chloro-2-methylbenzonitrile
4 -ァミノ 3 ブロモ 5 クロ口 2 メチルベンゾ-トリル（参考例 12— 8) (5.24 g)および酢酸 (30mL)の混合物に、濃塩酸 (lOmL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝 酸ナトリウム (1.92g)の水 (15mL)溶液を滴下した。その混合物を 1時間撹拌した後、酸 化第一銅 (12.2g)のエタノール (50mL)混合物に室温で注意深く滴下した。反応混合 物を 60°Cで 15分間加熱した。冷後、その混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ リカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1) で精製して、表題ィ匕合物 (3.33g)を得た。  4-Amino 3 Bromo 5 Black mouth 2 Methylbenzo-tolyl (Reference Example 12-8) (5.24 g) and acetic acid (30 mL) were added with concentrated hydrochloric acid (10 mL) under ice-cooling and further nitrous acid. A solution of sodium (1.92 g) in water (15 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour and then carefully added dropwise at room temperature to a mixture of cuprous oxide (12.2 g) in ethanol (50 mL). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 15 minutes. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by pressure ram chromatography in silica gel (eluent: hexane Z ethyl acetate = 10Z1) to give the title compound (3.33 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.61 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.61 (3H, s), 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2Hz
3  Three
)  )
[0145] 4 -ァミノ 3 ブロモ 5 クロ口一 2 メチルベンゾ-トリルの代わりに対応するァ 二リンを用い参考例 14— 1と同様の方法により、参考例 14— 2〜参考例 14— 3を合 成した。これらを表 5に示した。  [0145] 4-Amino 3 Bromo 5 Black mouth 2 Reference Example 14-2 to Reference Example 14-3 were combined in the same manner as in Reference Example 14-1, using the corresponding alkylin instead of methylbenzo-tolyl. Made. These are shown in Table 5.
[0146] [表 5]  [0146] [Table 5]
Figure imgf000038_0001
[0147] 参考例 14— 2〜参考例 14— 3の物性値を以下に示した。
Figure imgf000038_0001
[0147] Physical property values of Reference Example 14-2 to Reference Example 14-3 are shown below.
[0148] 参考例 14 2 [0148] Reference Example 14 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.59 (1H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.59 (1H, s)
3  Three
[0149] 参考例 14 3  [0149] Reference Example 14 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=1.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.54 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.6Hz
3  Three
)  )
[0150] 参考例 15— 1  [0150] Reference Example 15— 1
2 ァミノ 5 クロロー 3 トリフルォロメチルベンゾニトリル  2 Amamino 5 Chloro-3 trifluoromethylbenzonitrile
2 -ブロモ— 4—クロ口 6 トリフルォロメチルァ-リン（参考例 12— 3) (4.35g)、シ アンィ匕第一銅 (1.70g)、シアンィ匕カリウム (1.24g)および 1—メチル 2 ピロリジノン (15 mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 240°Cで 1時間加熱した。反応混 合物を酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z 酢酸ェチル = 3Z1)で精製して表題ィ匕合物 (2.63g)を得た。  2-Bromo— 4—Black 6 Trifluoromethylaline (Reference Example 12—3) (4.35 g), Cyan 匕 Cuprous (1.70 g), Cyan 匕 Potassium (1.24 g) and 1-Methyl A mixture of 2 pyrrolidinone (15 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 240 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = Purification with 3Z1) gave the title compound (2.63 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.95 (2H, br s), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz), 7.61 (1H, d, J=2.4  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.95 (2H, br s), 7.55 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4
3  Three
Hz)  Hz)
[0151] 2 ブロモ—4 クロ口 6 トリフルォロメチルァ-リンの代わりに対応するハ口べ ンゼンを用 V、参考例 15— 1と同様の方法により、参考例 15— 2〜参考例 15— 8を合 成した。これらを表 6に示した。  [0151] 2 Bromo-4 Black mouth 6 Use haguchi benzene instead of trifluoromethylaline V, Reference Example 15-2 to Reference Example 15 in the same manner as Reference Example 15-1. — 8 was synthesized. These are shown in Table 6.
[0152] [表 6] [0152] [Table 6]
-9Ip}% [63 TO] (ω 'ΗΖ) S0"Z-S6"9 '(s jq Ήζ) £Z'f '(s Ήε) 6ΐ :ω( g ( OQD^Vi -^ -9Ip}% [63 TO] (ω 'ΗΖ) S0 "Z-S6"9' (s jq Ήζ) £ Z'f '( s Ήε) 6ΐ: ω (g (OQD ^ Vi-^
9-9Ipi}% [83 TO] (s 'HI) W 9-9Ipi}% [83 TO] ( s ' HI) W
L '(s 'Ηΐ) OS'9 '(s jq 'H 86"S '(S 'HS) 0 '(s Ήε) ΐΐ ： d ρ ( つ dつ） 顺- ΗΤ L '(s' Ηΐ) OS'9 ' (s jq 'H 86 "S' (S 'HS) 0' (s Ήε) ΐΐ: d ρ ( one two d)顺- Η Τ
9-9Ipi}% [ZSTO] (s 'Ηΐ) 9^" '(s Ήΐ) ΐ9·9 '(s ΉΖ) 9Vf '(s Ήε) WS:radd g (DaD)H N-Hx 9-9Ipi}% [ZSTO] ( s 'Ηΐ) 9 ^ "' (s Ήΐ) ΐ9 · 9 '( s ΉΖ) 9Vf' ( s Ήε) WS: radd g (DaD) H NH x
^-9Ip}% [93 TO] (ω 'ΗΖ) Z'L-6VL '(Jq'HS) S^ '(s Ήε) rs:radd 9 (SDaD)H N-Hx ^ -9Ip}% [93 TO] (ω 'ΗΖ) Z'L-6VL'(Jq'HS) S ^ '(s Ήε) rs: radd 9 ( S DaD) H NH x
s-9ip}% [seio]
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s-9ip}% [seio]
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。 _n ^止 呦 0)8 -91 ^ 拳〜 S -91 P}% [SSTO]  . _n ^ 呦) 0) 8 -91 ^ Fist ~ S -91 P}% [SSTO]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 8S 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.64 (1H, s), 7.37 (1H, s) S S £ / 900Zdf / e :) d 8S 68.C90 / .00Z OAV 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.38 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.64 (1H, s), 7.37 (1H, s)
3  Three
[0160] 参考例 15— 8  [0160] Reference Example 15-8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.21 (2H, s), 6.83—7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.67  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.21 (2H, s), 6.83—7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.67
3  Three
-7.76 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m)  -7.76 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m)
[0161] 参考例 16— 1 [0161] Reference Example 16-1
5 クロロー 2 ョードー 3 メチルベンゾニトリル  5 Chloro-2 iodine-3 Methylbenzonitrile
2 ァミノ 5 クロ口 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 15— 3) (4.20g)および酢 酸 (50mL)の混合物に、濃塩酸 (12mL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝酸ナトリウム ( 1.92g)の水 (12mL)溶液を滴下した。その混合物を 1時間撹拌した後、ヨウィ匕カリウム (1 2.6g)の水 (12mL)溶液を注意深く滴下した。反応混合物を室温下にて 15分間撹拌し て、更に 60°Cで 15分間加熱した。冷後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合 物をトルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をジイソプロピル エーテルと共に粉砕し、ろ取して表題ィ匕合物 (6.3g)を得た。  2 Amino 5 Black mouth 3 Methylbenzo-tolyl (Reference Example 15-3) (4.20 g) and acetic acid (50 mL) were added with concentrated hydrochloric acid (12 mL) under ice-cooling and sodium nitrite (1.92 A solution of g) in water (12 mL) was added dropwise. After the mixture was stirred for 1 hour, a solution of potassium yowi (1 2.6 g) in water (12 mL) was carefully added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and further heated at 60 ° C. for 15 minutes. After cooling, an aqueous sodium sulfite solution was added, and the mixture was extracted with toluene. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was triturated with diisopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (6.3 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.40-7.43 (2H, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.40-7.43 (2H, m)
3  Three
[0162] 2 -ァミノ 5 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリルの代わりに対応するァ-リンを用 ヽ 参考例 16— 1と同様の方法により、参考例 16— 2〜参考例 16— 17を合成した。これ らを表 7に示した。  [0162] 2-Amino 5 Black Mouth 3 Corresponding Arin instead of Methylbenzo-tolyl 参考 Reference Example 16-2 to Reference Example 16-17 were synthesized in the same manner as Reference Example 16-1. . These are shown in Table 7.
[0163] [表 7] [0163] [Table 7]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
[0164] 参考例 16— 2〜参考例 16— 17の物性値を以下に示した。 [0164] Physical property values of Reference Example 16-2 to Reference Example 16-17 are shown below.
[0165] 参考例 16— 2 [0165] Reference Example 16-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.45 (3H, s), 6.80—6.90 (IH, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.65 -7.75 (IH, m) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.45 (3H, s), 6.80-6.90 (IH, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.65 -7.75 (IH, m)
[0166] 参考例 16— 3 [0166] Reference Example 16-3
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.95-2.10 (2H, m), 2.80—2.95 (4H, m), 6.98 (IH, d, J=7.8 1 H— NMR (CDC1) δ ppm: 1.95-2.10 (2H, m), 2.80—2.95 (4H, m), 6.98 (IH, d, J = 7.8
3  Three
Hz), 7.44 (IH, d, J=7.8Hz), 7.56 (1H， s)  Hz), 7.44 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.56 (1H, s)
[0167] 参考例 16— 4 [0167] Reference Example 16-4
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50—7.60 (IH, m), 7.60—7.70 (IH, m) 1 H—NMR (CDC1) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.50—7.60 (IH, m), 7.60—7.70 (IH, m)
3  Three
[0168] 参考例 16— 5  [0168] Reference Example 16-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.59 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.59 (2H, s)
3  Three
[0169] 参考例 16— 6  [0169] Reference Example 16-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.50 (2Η, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.50 (2Η, s)
3  Three
[0170] 参考例 16— 7  [0170] Reference Example 16-7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.17 (2H, d, J=8.2Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.17 (2H, d, J = 8.2Hz)
3  Three
[0171] 参考例 16— 8  [0171] Reference Example 16-8
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.90-7.00 (IH, m)， 7.05—7.15 ( 1 H—NMR (CDC1) δ ppm: 2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.90-7.00 (IH, m), 7.05—7.15 (
3  Three
IH, m)  IH, m)
[0172] 参考例 16— 9 [0172] Reference Example 16-9
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.28 (3H， s), 7.17 (2H, s) 1 H—NMR (CDC1) δ ppm: 2.28 (3H, s), 7.17 (2H, s)
3  Three
[0173] 参考例 16— 10  [0173] Reference Example 16-10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.79 (3H， s)， 6.96 (2H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.79 (3H, s), 6.96 (2H, s)
3  Three
[0174] 参考例 16— 11  [0174] Reference Example 16-11
1H- NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 7.10-7.15 (1H， m), 7.25-7.35 (IH, m) 1 H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.10-7.15 (1H, m), 7.25-7.35 (IH, m)
3  Three
[0175] 参考例 16— 12  [0175] Reference Example 16-12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.46 (3H， s)， 6.85—6.95 (1H， m), 7.05-7.10 (IH, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.46 (3H, s), 6.85—6.95 (1H, m), 7.05-7.10 (IH, m)
3  Three
[0176] 参考例 16— 13  [0176] Reference Example 16-13
1H- NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.70-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m) 1 H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.70-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m)
3  Three
[0177] 参考例 16— 14  [0177] Reference Example 16-14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.49 (1H， d, J=2.2Hz), 7.66 (IH, d, J=2.2Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 7.49 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.66 (IH, d, J = 2.2Hz)
3  Three
[0178] 参考例 16— 15 H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.79 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.15 (IH, d, J= [0178] Reference Example 16-15 H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.79 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 7.15 (IH, d, J =
3  Three
2.8Hz), 7.33 (IH, d, J=8.8Hz)  2.8Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.8Hz)
[0179] 参考例 16— 16 [0179] Reference Example 16-16
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.52 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.52 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m)
3  Three
[0180] 参考例 16— 17  [0180] Reference Example 16-17
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.3Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.51 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.3Hz)
3  Three
, 7.08-7.15 (2H, m)  , 7.08-7.15 (2H, m)
[0181] 参考例 17— 1 [0181] Reference Example 17— 1
2—メトキシー4ーチオシアナトフエノール  2-Methoxy-4-thiocyanatophenol
臭化カリウム (11.5g)およびメタノール (lOOmL)の混合物に 0°Cで臭素 (1.45g)をカロえ た。その混合物を、 2—メトキシフエノール (10g)、チォシアン酸ナトリウム (19.6g)および メタノール (70mL)の混合物に 0°Cでカ卩えた。 0°Cで 30分間撹拌した後、混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒の大部分を減圧下濃縮した。残留物を 酢酸ェチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (11.3g)を得た。  To a mixture of potassium bromide (11.5 g) and methanol (lOOmL) was brominated (1.45 g) at 0 ° C. The mixture was placed in a mixture of 2-methoxyphenol (10 g), sodium thiocyanate (19.6 g) and methanol (70 mL) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture. Most of the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (11.3 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.95 (3H, s), 6.96 (IH, d, J=8.2Hz), 7.06 (IH, d, J=2.1Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.96 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.06 (IH, d, J = 2.1Hz
3  Three
), 7.11 (IH, dd, J=8.2, 2.1Hz)  ), 7.11 (IH, dd, J = 8.2, 2.1Hz)
[0182] 参考例 17— 2 [0182] Reference Example 17-2
2—メトキシー 5—メチルー 4ーチオシアナトフエノール  2-Methoxy-5-methyl-4-thiocyanatophenol
2—メトキシフエノールの代わりに 2—メトキシー5 メチルフエノールを用い参考例 1 7—1と同様の方法により、表題化合物を合成した。  The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 17-1, using 2-methoxy-5-methylphenol instead of 2-methoxyphenol.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.40-2.45 (3H, m), 3.85—3.95 (3H, m), 6.85—6.90 (IH, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m), 3.85—3.95 (3H, m), 6.85—6.90 (IH, m),
3  Three
7.05-7.10 (IH, m)  7.05-7.10 (IH, m)
[0183] 参考例 18— 1 [0183] Reference Example 18— 1
1 ペンジノレオキシ 2—メトキシー4 チオシアナトベンゼン  1 Penzinoreoxy 2-methoxy-4 thiocyanatobenzene
2 メトキシ 4 チオシアナトフェノール（参考例 17— 1) (11.3g)、ベンジルブロマ イド (16.5g)、炭酸カリウム (16.7g)および N, N ジメチルホルムアミド (200mL)の混合 物を室温下 2時間撹拌した。反応液に N, N ジメチルエチレンジァミン (35.5g)をカロ え、室温で 1時間撹拌した。反応液をジェチルエーテルと水との間で分液し、有機層 を水、 lmol/L塩酸で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、表題ィ匕合物 (22.6g)を得た。 2 Methoxy 4 thiocyanatophenol (Reference Example 17-1) (11.3 g), benzyl bromide (16.5 g), potassium carbonate (16.7 g) and N, N dimethylformamide (200 mL) were stirred at room temperature for 2 hours. did. Add N, N dimethylethylenediamine (35.5 g) to the reaction solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was partitioned between jetyl ether and water, and the organic layer was washed successively with water and lmol / L hydrochloric acid. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (22.6 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88 (IH, d, J=8.6Hz), 7.05-7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.05-7.
3  Three
10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)  10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0184] 2—メトキシー 4ーチオシアナトフェノールの代わりに対応するフエノール、およびべ ンジルブロマイドの代わりに対応するァラルキルハライドを用 、参考例 18— 1と同様 の方法により、参考例 18— 2〜 18— 4を合成した。これを表 8に示した。  [0184] Reference Example 18 was prepared in the same manner as Reference Example 18-1, using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-4-thiocyanatophenol and the corresponding aralkyl halide instead of benzyl bromide. — 2 to 18— 4 were synthesized. This is shown in Table 8.
[0185] [表 8]  [0185] [Table 8]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
[0186] 参考例 18— 2〜参考例 18— 4の物性値を以下に示した。 [0186] The physical properties of Reference Example 18-2 to Reference Example 18-4 are shown below.
[0187] 参考例 18— 2 [0187] Reference Example 18-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.81 (IH, s), 7.10  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.81 (IH, s), 7.10
3  Three
(IH, s), 7.25-7.45 (5H, m)  (IH, s), 7.25-7.45 (5H, m)
[0188] 参考例 18— 3 [0188] Reference Example 18-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.11 (2H, s), 6.81—7.08 (2H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.46  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.11 (2H, s), 6.81—7.08 (2H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.46
3  Three
-7.51 (IH, m), 7.69 (IH, d, J=2.2Hz)  -7.51 (IH, m), 7.69 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0189] 参考例 18— 4 [0189] Reference Example 18— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.12-2.18 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=7.3Hz), 4.00 (2H, t, J=  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.12-2.18 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.00 (2H, t, J =
3  Three
6.0Hz), 6.68-6.77 (2H, m), 7.19-7.30 (6H, m), 7.77-7.79 (IH, m)  6.0Hz), 6.68-6.77 (2H, m), 7.19-7.30 (6H, m), 7.77-7.79 (IH, m)
[0190] 参考例 19 1 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール [0190] Reference Example 19 1 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol
1 ベンジルォキシ 2—メトキシ 4 チオシアナトベンゼン（参考例 18— 1) (22.6 g)およびエタノール (120mL)の混合物に、室温でリン酸二水素カリウム (41mg)の水 (15 mL)溶液をカ卩えた。ジチオスレィトール (3.86g)をカ卩えた後、還流下 2時間撹拌した。反 応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水 (80mL)を加えて希釈した。固体を 水で洗浄し表題ィ匕合物 (2.21g)を得た。  1 Benzyloxy 2-methoxy 4 thiocyanatobenzene (Reference Example 18-1) (22.6 g) and ethanol (120 mL) were mixed with a solution of potassium dihydrogen phosphate (41 mg) in water (15 mL) at room temperature. Yeah. Dithiothreitol (3.86 g) was added and stirred for 2 hours under reflux. The reaction solution was cooled and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water (80 mL). The solid was washed with water to give the title compound (2.21 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.04 (IH, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (IH, d, J=8.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.04 (IH, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (IH, d, J = 8.
3  Three
2Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)  2Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0191] 4一べンジルォキシー5—メトキシー2 メチルベンゼンチオール（参考例 19— 2) [0191] 4-Benzyloxy-5-methoxy-2-methylbenzenethiol (Reference Example 19-2)
1 ベンジルォキシ 2—メトキシ 4 チオシアナトベンゼンの代わりに 1 ベンジ ルォキシ 2—メトキシ— 5—メチル 4 チオシアナトベンゼン（参考例 18— 2)を用 Vヽ参考例 19— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。  1 Benzyloxy 2-methoxy 4-thiocyanatobenzene instead of 1 benzyloxy 2-methoxy-5-methyl 4-thiocyanatobenzene (Reference Example 18-2) V In the same manner as Reference Example 19-1 The title compound was synthesized.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 3.16 (IH, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.25 (3H, s), 3.16 (IH, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73
3  Three
(IH, s), 6.87 (IH, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m)  (IH, s), 6.87 (IH, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m)
[0192] 参考例 20— 1 [0192] Reference Example 20— 1
4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム · 1ナトリウムヒドロキ シド  4-Benzyloxy-1-sodium methoxybenzenesulfinate · monosodium hydroxide
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (3.63g)、 lmol/ L水酸化ナトリウム水溶液 (41.3mL)およびエタノール (40mL)の混合物に、 30%過酸 化水素水 (3.3mL)を室温下加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮 した。混合物を濃塩酸で酸性にし、ジェチルエーテルと水との間で分液した。有機層 を lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5mL)で 2回抽出し、減圧下濃縮し、表題化合物 (2. 43g)を得た。  4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (3.63 g), lmol / L aqueous sodium hydroxide (41.3 mL) and ethanol (40 mL) in a mixture of 30% aqueous hydrogen peroxide (3.3 mL) Was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and partitioned between jetyl ether and water. The organic layer was extracted twice with lmol / L sodium hydroxide aqueous solution (5 mL) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (2.43 g).
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.10-7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.10-7.
6  6
15 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m)  15 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m)
[0193] 参考例 21— 1 [0193] Reference Example 21— 1
ジメチルチオ力ルバミン酸 O— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル  Dimethylthio rubamic acid O— 2, 3, 6
水酸化カリウム (305mg)の水 (14mL)溶液に、 2, 3, 6 トリクロ口フエノール（2.39g)を 加え、 0°Cに冷却して 10分間撹拌した。この反応混合物に、ジメチルチオ力ルバモイ ルクロライド (1.95g)のテトラヒドロフラン (4.5mL)溶液をカ卩え、室温で 15時間撹拌した。 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (28mL)を加え、 10分間撹拌した。固体をろ取し水で 洗浄し表題ィ匕合物 (1.22g)を得た。 To a solution of potassium hydroxide (305 mg) in water (14 mL), add 2, 3, 6 triclonal phenol (2.39 g). In addition, the mixture was cooled to 0 ° C. and stirred for 10 minutes. To this reaction mixture was added a solution of dimethylthio-rubamoyl chloride (1.95 g) in tetrahydrofuran (4.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. lmol / L sodium hydroxide aqueous solution (28 mL) was added and stirred for 10 minutes. The solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (1.22 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m)
3  Three
[0194] 参考例 22— 1  [0194] Reference Example 22— 1
ジメチルチオ力ルバミン酸 S— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル  Dimethylthio rubamic acid S— 2, 3, 6
ジメチルチオ力ルバミン酸— O— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル（参考例 21— l) (1.21g )を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 230°Cで 30分加熱した。へキサン:ジェチルェ 一テル = 1： 1混合溶液を加えて粉砕し、表題ィ匕合物 (1.07g)を得た。  Dimethylthio-powered rubamic acid-O-2,3,6 Triclo mouthpiece (Reference Example 21-l) (1.21 g) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 230 ° C for 30 minutes. Hexane: jetyl ester = 1: 1 mixed solution was added and pulverized to obtain the title compound (1.07 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.04 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 7.39 (IH, d, J=8.9Hz), 7.4  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.04 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 7.39 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.4
3  Three
6 (IH, d, J=8.9Hz)  6 (IH, d, J = 8.9Hz)
[0195] 参考例 23— 1 [0195] Reference Example 23— 1
2, 3, 6 トリクロ口ベンゼンチオール  2, 3, 6 Trichrome mouth benzenethiol
ジメチルチオ力ルバミン酸 S— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル（参考例 22—l) (569m g)およびテトラヒドロフラン (8.0mL)の混合物に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム（lm ol/Lテトラヒドロフラン溶液， 2.4mL)を加え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物 に lmol/L塩酸 (12mL)をカ卩え、ジェチルエーテル (10mL)で抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (415mg)を得た。  Dimethylthio-powered rubamic acid S— 2, 3, 6 Triclonal mouth (Reference Example 22—l) (569 mg) and tetrahydrofuran (8.0 mL) were mixed with lithium aluminum hydride (lm ol / L at 0 ° C). Tetrahydrofuran solution, 2.4 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added lmol / L hydrochloric acid (12 mL), and the mixture was extracted with jetyl ether (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (415 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.77 (IH, s), 7.19 (IH, d, J=8.9Hz), 7.26 (IH, d, J=8.9Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.77 (IH, s), 7.19 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.9Hz)
3  Three
)  )
[0196] 参考例 24— 1  [0196] Reference Example 24— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口ベンゾ-ト リル  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-chlorobenzoyl
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (3.20g)、 3 ブロモ 5 クロ口べンゾ-トリル (3.38g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0) (597mg)、 （ォキシジ 2, 1 フエ二レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（702mg)、力 リウム tert—ブトキシド (2.19g)およびトルエン (65mL)の混合物を 100°Cにて 2時間撹 拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェ チルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 7Z1までグラディエント 溶出)で精製して、表題ィ匕合物 (3.16g)を得た。 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19— 1) (3.20 g), 3 Bromo 5 Black mouth benzo-tolyl (3.38 g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (597 mg), ( A mixture of oxydi 2,1 phenylene) bis (diphenylphosphine) (702 mg), force tert-butoxide (2.19 g) and toluene (65 mL) was stirred at 100 ° C for 2 hours. Stir. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. After concentrating the filtrate under reduced pressure, the residue was purified by medium pressure silica gel chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 9Z1 to 7Z1 gradient elution) to give the title compound (3.16 g). It was.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (
3  Three
2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m)  2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m)
[0197] 3—ブロモ—5—クロ口べンゾ-トリルの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考 例 24— 1と同様の方法により、参考例 24— 2〜参考例 24— 7を合成した。これらを表[0197] Reference Example 24-2 to Reference Example 24-7 were synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1, using the corresponding halobenzene instead of 3-bromo-5-chlorobenzobenzotolyl. Show these
9に示した。 Shown in 9.
[0198] [表 9] [0198] [Table 9]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
[0199] 参考例 24— 2〜参考例 24— 7の物性値を以下に示した。 [0199] Physical property values of Reference Example 24-2 to Reference Example 24-7 are shown below.
[0200] 参考例 24— 2 [0200] Reference Example 24-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=8 .3, 2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.3Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.45- 7.46 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8 .3, 2.2Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.45- 7.46 (1H, m), 7.54 -7.56 (1H, m)
[0201] 参考例 24— 3 [0201] Reference Example 24-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90—6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (
3  Three
2H, m), 7.25-7.50 (9H, m)  2H, m), 7.25-7.50 (9H, m)
[0202] 参考例 24— 4 [0202] Reference Example 24-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.67 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.19—5.26 (4H, m), 6.82—7.08 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.67 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.19—5.26 (4H, m), 6.82—7.08 (
3  Three
5H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m)  5H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m)
[0203] 参考例 24— 5 [0203] Reference Example 24-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.11 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.80  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.11 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.80
3  Three
-6.84 (1H, m), 6.91—6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.31-7.46 (6H, m)  -6.84 (1H, m), 6.91—6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.31-7.46 (6H, m)
[0204] 参考例 24— 6 [0204] Reference Example 24-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92—6.98 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92—6.98 (
3  Three
2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m)  2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m)
[0205] 参考例 24— 7 [0205] Reference Example 24-7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88—7.10 (6H, m), 7.20-7.22 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88—7.10 (6H, m), 7.20-7.22 (
3  Three
1H, m), 7.30-7.45 (10H, m)  1H, m), 7.30-7.45 (10H, m)
[0206] 参考例 25— 1 [0206] Reference Example 25— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ口べ ンズアルデヒド  2- (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 3, 5 Difluro mouth benzaldehyde
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.23g)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に、カリウム tert—ブトキシド (617mg)を氷 冷撹拌下にて加えて 5分間撹拌した。 2, 3, 5 トリフルォロベンズアルデヒド (0.68mL )を加えた後、その混合物を同じ温度で、 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え 1 0分間撹拌した。固体をろ取し、水で 5回洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物 (1.84g)を 得た。  4 To a mixture of benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (1.23 g) and N, N dimethylformamide (6 mL) was added potassium tert-butoxide (617 mg) under ice-cooling and stirring for 5 minutes. did. 2, 3, 5 Trifluorobenzaldehyde (0.68 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and stirred for 10 minutes. The solid was collected by filtration, washed 5 times with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.84 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 ( 1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 10.72 (1H, d, J= 3.4Hz) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 ( 1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 10.72 (1H, d, J = 3.4Hz)
[0207] 参考例 25— 4 [0207] Reference Example 25-4
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル  2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 3, 5 Methyl difluorobenzoate
4一べンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.04g) 2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸メチル (804mg)および N, N—ジメチルホルムアミド (5.3mL) の混合物に、カリウム tert ブトキシド (522mg)を氷冷撹拌下にてカ卩えた後、室温で 1 . 5時間撹拌した。混合物に水 (21mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: 0%から 20%酢酸ェチルーへキサンまでグラジェント溶出）で精製 して表題ィ匕合物 (520mg)を得た。  4-Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (1.04 g) 2, 3, 5 Methyl trifluorobenzoate (804 mg) and N, N-dimethylformamide (5.3 mL) (522 mg) was stirred under ice-cooling and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (21 mL) was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: gradient elution from 0% to 20% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (520 mg).
[0208] 2, 3, 5 トリフルォロベンズアルデヒドの代わりに対応するべンズアルデヒド用い参 考 f列 25— 1と同様の方法により、参考 f列 25— 2、 25- 3, 25— 5および 25— 6を合 成した。これを表 10に示した。  [0208] 2, 3, 5 Use corresponding benzaldehyde instead of trifluorobenzaldehyde Reference f column 25—2, 25-3, 25—5 and 25 — 6 was synthesized. This is shown in Table 10.
[0209] [表 10]  [0209] [Table 10]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
[0210] 参考例 25— 2〜参考例 25— 6の物性値を以下に示した。 [0211] 参考例 25— 2 [0210] Physical property values of Reference Example 25-2 to Reference Example 25-6 are shown below. [0211] Reference Example 25-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3  Three
IH, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 10.73 (IH, d, J= 0.7Hz)  IH, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 10.73 (IH, d, J = 0.7Hz)
[0212] 参考例 25— 3 [0212] Reference Example 25-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.17 (2H, m), 6.85—7.00 (3H, m), 7.05-7.10  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.17 (2H, m), 6.85—7.00 (3H, m), 7.05-7.10
3  Three
(IH, m), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.50-7.60 (IH, m), 10.39 (IH, d, J =1.9Hz)  (IH, m), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.50-7.60 (IH, m), 10.39 (IH, d, J = 1.9Hz)
[0213] 参考例 25— 4 [0213] Reference Example 25— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m
3  Three
), 6.80-6.90 (IH, m), 6.90—7.00 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m) [0214] 参考例 25— 5  ), 6.80-6.90 (IH, m), 6.90—7.00 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m) [0214] Reference Example 25— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.80—7.00 (3H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.80—7.00 (3H, m
3  Three
), 7.25-7.45 (8H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m)  ), 7.25-7.45 (8H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m)
[0215] 参考例 25— 6 [0215] Reference Example 25-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92—6.95 (2H, m), 7.04-7.06 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92—6.95 (2H, m), 7.04-7.06 (
3  Three
2H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.82-7.84 (IH, m), 10.33 (IH, s)  2H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.82-7.84 (IH, m), 10.33 (IH, s)
[0216] 参考例 26— 1 [0216] Reference Example 26— 1
1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノン  1— [3— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuric) 5 Black mouth] Ethanone
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル (参考例 24— l) (549mg)およびテトラヒドロフラン (5mL)の混合物に、 78°Cで 撹拌下、メチルリチウム一ジェチルエーテル溶液 (1.61mL)をカ卩えた。その混合物を 1 時間撹拌した後、 0°Cに昇温させ、更に 1時間撹拌した。反応混合物に 4mol/L塩ィ匕 水素 酢酸ェチル溶液 (0.62mL)をカ卩えて反応を停止させ、水をカ卩えた後、 50°Cにて 加熱撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸ェチルと lmol/L塩酸で分液し、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 5Z1までダラ ディェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (259mg)を得た。 3- (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5-Mixobenzobenzonitrile (Reference Example 24-—l) (549 mg) and tetrahydrofuran (5 mL) were stirred at 78 ° C with methyllithium. A jetyl ether solution (1.61 mL) was added. The mixture was stirred for 1 hour, then warmed to 0 ° C. and further stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added a 4 mol / L sodium chloride / ethyl acetate solution (0.62 mL) to stop the reaction, water was added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. After cooling to room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate and lmol / L hydrochloric acid, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel medium pressure ram chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 9Z1 to 5Z1 The title compound (259 mg) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m
3  Three
), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.5 5-7.70 (2H, m)  ), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.5 5-7.70 (2H, m)
[0217] 参考例 26— 2 [0217] Reference Example 26-2
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3—メチルフエ-ル]エタノン  1— [2— (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro 3-methylphenol] ethanone
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリルの代わりに 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5— フルオロー 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 56— 1)を用い参考例 26— 1と同様の方 法により、表題化合物を合成した。  3— (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5— Instead of benzobenzonitrile 2-— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5-Fluoro-3-methylbenzo-tolyl (reference example) The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 26-1 using 56-1).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.46  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.46
3  Three
(IH, dd, J=8.4, 2.0Hz), 6.68 (IH, d, J=2.2Hz), 6.73 (IH, d, J=8.3Hz), 6.89 (IH, dd , J=8,l, 2.8Hz), 7.04 (IH, dd, J=8.9, 2.9Hz), 7.25-7.45 (5H, m)  (IH, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 6.68 (IH, d, J = 2.2Hz), 6.73 (IH, d, J = 8.3Hz), 6.89 (IH, dd, J = 8, l, 2.8 Hz), 7.04 (IH, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
[0218] 参考例 27— 1 [0218] Reference Example 27— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸メ チル  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-methyl benzoate
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル（参考例 24 l) (458mg)、メタノール： 1, 4 ジォキサン = 3 : 2の混合溶媒 (30m L)、および 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6.0mL)の混合物を、 80°Cにて 30時間加 熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に lmol/L塩酸 (13mL)をカ卩え、更に水で希 釈した後、 5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して 3—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸 (443mg) を得た。  3- (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5-Chronobenzobenzonitrile (Reference Example 24 l) (458 mg), Methanol: 1,4 Dioxane = 3: 2 mixed solvent (30 mL), And a 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (6.0 mL) was stirred while heating at 80 ° C. for 30 hours. After cooling to room temperature, lmol / L hydrochloric acid (13 mL) was added to the reaction mixture, diluted with water, and stirred for 5 minutes. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and then dried under reduced pressure to obtain 3- (4 benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5 -cyclobenzoic acid (443 mg).
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸 (439mg)および N, N ジメチルホルムアミド (3.6mL)の混合物に、室温撹拌下にて、 炭酸カリウム (229mg)およびヨウ化メチル (0.341mL)をカ卩えた。その混合物を 1. 5時間 撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。生じた沈殿物をろ取して、水で洗浄した後 、減圧乾燥して表題ィ匕合物 (463mg)を得た。 3- (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5-Clocobenzoic acid (439 mg) and N, N dimethylformamide (3.6 mL) in a mixture of potassium carbonate (229 mg) and Methyl iodide (0.341 mL) was added. After the mixture was stirred for 1.5 hours, the reaction mixture was diluted with water. After the resulting precipitate is filtered and washed with water And dried under reduced pressure to give the title compound (463 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m
3  Three
), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.7 0-7.80 (2H, m)  ), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.7 0-7.80 (2H, m)
[0219] 参考例 27— 2 [0219] Reference Example 27-2
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口一 3—メチ ル安息香酸ェチル  2- (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 5 1-methyl 3-ethyl benzoate
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリルの代わりに 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5— クロ口― 3 メチルベンゾニトリル (参考例 24— 2)を用い参考例 27— 1と同様の方法 により、表題化合物を合成した。  3— (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5— Instead of benzobenzonitrile 2-— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5-— Black 3-methylbenzonitrile ( The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 27-1 using Reference Example 24-2).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2
3  Three
H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, d d, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz)  H, q, J = 7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, dd, J = 8.6, 2.2Hz ), 7.67 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0220] 参考例 28— 1 [0220] Reference Example 28— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンズアル デヒド  3- (4-Benzyloxy 1-methoxyphenolsulfuryl) 5—Black mouth aldehyde
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル (参考例 24— l) (765mg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に、 0°Cで撹 拌下、 1.0mol/Lジイソブチルアルミニウムヒドリド—トルエン溶液（DIBAL) (2.4mL)を 滴下した。その混合物を 1. 5時間撹拌した後、室温下において 13時間撹拌した。更 に DIBAL(2.4mL)を滴下し、反応混合物を 4時間撹拌した後、最終的に DIBAL(1.2 mL)を滴下し、その混合物を 30分間撹拌した。 lmol/L塩酸 (30mL)をカ卩えて、得られ た混合物をジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =9Zlから 7Z1までグラディエント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (29 lmg)を得た。  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-Clobenbenzonitryl (Reference Example 24-—) (765 mg) and tetrahydrofuran (20 mL) in a mixture at 0 ° C. with stirring, 1.0 A mol / L diisobutylaluminum hydride-toluene solution (DIBAL) (2.4 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 1.5 hours and then at room temperature for 13 hours. Further, DIBAL (2.4 mL) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Finally, DIBAL (1.2 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. lmol / L hydrochloric acid (30 mL) was added and the resulting mixture was extracted with jetyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography on silica gel (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 9Zl to 7Z1 gradient elution) to give the title compound (29 lmg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.00-7.05 ( 1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 9.85 (1H, s) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.00-7.05 ( 1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 9.85 (1H, s)
[0221] 参考例 29— 1 [0221] Reference Example 29— 1
1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—3 クロ口一 5 ジフ ノレォロメチノレベンゼン  1— (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) —3 Black mouth 5 Diphnorolemethylolbenzene
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンズァ ルデヒド (参考例 28 l) (577mg)の塩化メチレン (0.6mL)溶液に、室温で撹拌下、ビス (2—メトキシェチル)ァミノ硫黄三フッ化物 (0.468mL)を加え、 4. 5時間撹拌した。反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 7Z1までダラディ ェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (528mg)を得た。  3— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 5—Black-open benzaldehyde (Reference Example 28 l) (577 mg) in methylene chloride (0.6 mL) was stirred at room temperature under stirring with bis (2— Methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (0.468 mL) was added and stirred for 4.5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography in silica gel (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 9Z1 to 7Z1 radiant elution) to give the title compound (528 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=56.2Hz), 6.90—6  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 56.2Hz), 6.90-6
3  Three
.95 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m)  .95 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
[0222] 3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口べンズァ ルデヒドの代わりに対応するべンズアルデヒドを用い参考例 29— 1と同様の方法によ り、参考例 29— 2〜参考例 29— 6を合成した。これらを表 11に示した。 [0222] 3- (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 In the same manner as Reference Example 29-1, using the corresponding benzaldehyde instead of the black-ended benzaldehyde, Reference Example 29 — 2 to Reference Example 29— 6 were synthesized. These are shown in Table 11.
[0223] [表 11] [0223] [Table 11]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
[0224] 参考例 29— 2〜参考例 29— 6の物性値を以下に示した。 [0224] The physical property values of Reference Example 29-2 to Reference Example 29-6 are shown below.
[0225] 参考例 29— 2 [0225] Reference Example 29-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3  Three
IH, m), 6.95-7.05 (IH, m), 7.10-7.45 (7H, m)  IH, m), 6.95-7.05 (IH, m), 7.10-7.45 (7H, m)
[0226] 参考例 29— 3 [0226] Reference Example 29-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3  Three
IH, m), 7.10-7.45 (7H, m), 7.45-7.60 (2H, m)  IH, m), 7.10-7.45 (7H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
[0227] 参考例 29— 4 [0227] Reference Example 29-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.80—6.85 (2H, m), 6.85—6.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.80—6.85 (2H, m), 6.85—6.90 (
3  Three
IH, m), 6.90-7.20 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m)  IH, m), 6.90-7.20 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m)
[0228] 参考例 29— 5 [0228] Reference Example 29-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 6.91 (IH, t, J=55.0Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 6.91 (IH, t, J = 55.0Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H
3  Three
, m)  , m)
[0229] 参考例 29— 6  [0229] Reference Example 29-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 6.69-6.97 (2H, m), 7.40-7.48 (IH, m), 7.56-7.58 (IH, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 6.69-6.97 (2H, m), 7.40-7.48 (IH, m), 7.56-7.58 (IH, m)
3  Three
[0230] 参考例 30— 1 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノン [0230] Reference Example 30— 1 1— [3— (4-Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) 5 black mouth] Ethanone
1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ -ル]エタノン（参考例 26 l) (258mg)および塩化メチレン (6.5mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (432mg)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合 物を酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶液、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (277mg)を得た。  1— [3— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 5 Black-mouthed phenol] Ethanone (Reference Example 26 l) (258 mg) and methylene chloride (6.5 mL) were stirred under ice-cooling. , M-cloperbenzoic acid (432 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed sequentially with lmol / L sodium thiosulfate aqueous solution, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. And concentrated under reduced pressure to give the title compound (277 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (1H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (1H, m
3  Three
), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.00—8.10 (2H, m), 8.25—8.35 (1H, m) [0231] 参考例 30— 9  ), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.00—8.10 (2H, m), 8.25—8.35 (1H, m) [0231] Reference Example 30— 9
2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル  2- (4 Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) 3, 5 Methyl difluorobenzoate
2- (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ 安息香酸メチル (参考例 25— 4) (495mg)および塩化メチレン (11.9mL)の混合物に、 室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (965mg)を加え、 3時間撹拌した。混合物に水 (11 mL)をカ卩え、酢酸ェチル (48mL)で抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶 液 (llmL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (llmL)で 2回、食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題ィ匕合物 (504mg)を得た。  2- (4 Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 3,5 Difluoromethyl benzoate (Reference Example 25-4) (495 mg) and methylene chloride (11.9 mL) were mixed at room temperature with stirring. Perbenzoic acid (965 mg) was added and stirred for 3 hours. Water (11 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (48 mL). The organic layer was washed with lmol / L sodium thiosulfate aqueous solution (llmL), 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution (llmL) twice, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Compound (504 mg) was obtained.
[0232] 参考例 30— 10  [0232] Reference Example 30-10
1 [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノン  1 [2— (4 Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) 3, 5 Difluor Mole] Ethanone
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノン（参考例 62— l) (486mg)および塩化メチレン (12.1mL)の混合 物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (965mg)を加え、 12時間撹拌した。混合物 に水 (10.8mL)をカ卩え、酢酸ェチル (47mL)で抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナト リウム水溶液 (10.8mL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10.8mL)で 2回、食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題化合物 (545mg)を得た [0233] 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ -ル]エタノンの代わりに対応するフエ-ルスルフイドを用い参考例 30— 1と同様の方 法により、参考例 30— 2〜30— 8、および 30— 11〜30— 14を合成した。これらを表 12に示した。 1— [2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 3,5 difluorofluoro-ethanol] ethanone (Reference Example 62—l) (486 mg) and methylene chloride (12.1 mL) at room temperature Under stirring, m-cloperbenzoic acid (965 mg) was added and stirred for 12 hours. Water (10.8 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (47 mL). The organic layer was washed twice with 1 mol / L aqueous sodium thiosulfate solution (10.8 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10.8 mL), then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then decompressed. Concentration gave the title compound (545 mg). [0233] 1- [3— (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5) Closed-up with a corresponding sulfurylide instead of ethanone, in the same manner as Reference Example 30-1 Reference Examples 30-2 to 30-8 and 30-11 to 30-14 were synthesized. These are shown in Table 12.
[0234] [表 12] [0234] [Table 12]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
[0235] 参考例 30— 2〜参考例 30— 14の物性値を以下に示した。 [0235] Physical property values of Reference Example 30-2 to Reference Example 30-14 are shown below.
[0236] 参考例 30— 2 [0236] Reference Example 30-2
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m
3  Three
), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.4 0-8.45 (IH, m) [0237] 参考例 30— 3 ), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.4 0-8.45 (IH, m) [0237] Reference Example 30-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2
3  Three
H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, d d, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz)  H, q, J = 7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, dd, J = 8.6, 2.2Hz ), 7.67 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0238] 参考例 30— 4 [0238] Reference Example 30-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.65 (IH, t, J=55.9Hz), 6.95—7  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.65 (IH, t, J = 55.9Hz), 6.95-7
3  Three
.00 (IH, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 ( IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)  .00 (IH, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)
[0239] 参考例 30— 5 [0239] Reference Example 30-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (
3  Three
6H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.94 (IH, t, J=54.9Hz)  6H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.94 (IH, t, J = 54.9Hz)
[0240] 参考例 30— 6 [0240] Reference Example 30— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.20-7.30 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.20-7.30 (
3  Three
IH, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.98 (IH, t, J=54.9Hz)  IH, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.98 (IH, t, J = 54.9Hz)
[0241] 参考例 30— 7 [0241] Reference Example 30-7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.20-7.50 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.20-7.50 (
3  Three
8H, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.05—8.15 (IH, m)  8H, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.05—8.15 (IH, m)
[0242] 参考例 30— 8 [0242] Reference Example 30—8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.25-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.25-7.45 (
3  Three
6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.10—8.20 (2H, m)  6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.10—8.20 (2H, m)
[0243] 参考例 30— 9  [0243] Reference Example 30-9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85—7.05 (3H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85—7.05 (3H, m
3  Three
), 7.25-7.50 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m)  ), 7.25-7.50 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
[0244] 参考例 30— 10 [0244] Reference Example 30-10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m
3  Three
), 6.80-6.90 (IH, m), 6.95—7.00 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.4 5-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m) 8-ISp}% [0S20] (ω 'Ηΐ) SS'8- 0S'8 '(ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) 09· - OS'Z '(ω 'Ηΐ) VL-0VL '( ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) 0Γ9 '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) S9 ： d g ( αつ） 顺- Ητ ), 6.80-6.90 (IH, m), 6.95—7.00 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.4 5-7.55 (IH, m), 7.55- 7.60 (IH, m) 8-ISp}% [0S20] (ω 'Ηΐ) SS'8- 0S'8' (ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00 · 8' (ω 'Ηΐ) 09 ·-OS'Z' (ω 'Ηΐ) VL -0VL '(ω' Ηΐ) 0ΓΖ-00 "Ζ '(s Ήΐ) 0Γ9' ( s Ήε) 86 · ε '(s Ήε) S9: dg (α) 顺-Η τ
。 §υ^6ΐ)呦 . §Υ ^ 6ΐ) 呦
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
-ェ g— ( —^Υ: ^ ^^^ - ε - -^^ ^ ^ - ) -ε]-χ -É g— (— ^ Υ: ^ ^^^-ε--^^ ^ ^-) -ε] -χ
,、ί  ,, ί
ェ [ / -ェ （ べ べ:^^^ — ε— - ) -9-cici^-S]-I  [[/-（(All: ^^^ — ε—-) -9-cici ^ -S] -I
I-ISp}% [6 WO] (ω 'Ηΐ) 80"8-Z0"8 '(ω 'Η6) 0S"Z- τε" '(ω 'Η ιτι-\τι '(ω Ήε) srz-irz '(ΖΗ9·8=1" 'Ρ 'ΗΪ) Ϊ6·9 '(zH8T=f 'ρ Ή ΐ) S9"9 '(s Ή2) OS'S '(s Ήε) 98·ε '(zH8"S=f 'Ρ 'Ηΐ) OST^dd 9 ( つ αつ） Ητ I-ISp}% [6 WO] (ω 'Ηΐ) 80 "8-Z0"8' (ω 'Η6) 0S "Z- τε"' (ω 'Η ιτι- \ τι' (ω Ήε) srz-irz '(ΖΗ9 · 8 = 1 "' Ρ 'ΗΪ) Ϊ6 · 9' ( z H8T = f 'ρ Ή ΐ) S9"9' (s Ή2) OS'S '(s Ήε) 98 · ε' (zH8 "S = f 'Ρ' Ηΐ) OST ^ dd 9 (α α) Η τ
ト οε 拳 。] G οε fist. ]
(ω Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) Ζ ε·8- εε·8 '(ω Ήε) S6" -S6" '(ω Ήε) WL-9L'L
Figure imgf000060_0002
'ρ 'ΗΪ) εζ-ζ '(ω Ή6) 63 (ω Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) Ζ ε · 8- εε · 8' (ω Ήε) S6 "-S6"'(ω Ήε) WL-9L'L
Figure imgf000060_0002
'ρ' ΗΪ) εζ-ζ '(ω Ή6) 63
"Z-62"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6'9 '(s 'ΗΖ) 6Γ3 Ήε) 6"S:^dd g (OQD^Vi -^ "Z-62" Z '(zHS "8 = f' Ρ 'Ηΐ) Ζ6'9' ( s ' ΗΖ) 6Γ3 Ήε) 6" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
εト οε 拳 [ifzo ε οε fist [ifzo
(ω 'Ηΐ) 60"8-Z0"8 '(ω Ήε) S9"Z-TS"Z '(ω 'ΗΖ) WL-6Z'L
Figure imgf000060_0003
'Ρ 'Ηΐ) (ω 'Ηΐ) 60 "8-Z0"8' (ω Ήε) S9 "Z-TS" Z '(ω' ΗΖ) WL-6Z'L
Figure imgf000060_0003
'Ρ' Ηΐ)
Z6"9 '(s Ή2) 'S '(s Ήε) 6·ε '(s Ήε) 8"2 '(s Ήε) 98 ： ω( 9 ( つ dつ） Ητ Z6 "9 '(s Ή2)' S '(s Ήε) 6 · ε' (s Ήε) 8" 2 '(s Ήε) 98: ω (9 (d) Η τ
(ω Ή2) 09"Z-S^"Z '(ω Ή3) (ω Ή2) 09 "Z-S ^" Z '(ω Ή3)
S^" -S2" '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(ω 'Ηΐ) 06·9- 08·9 '(ω 'Ηΐ) SZ"9-S9"9 '(s 'ΗΖ) ΙΖ' ' (s Ήε) 86·ε '(zHS" =f 'b 'ΗΖ) 66'Z '(zHS" =f Ήε) θε·ΐ:ω( g (SDaD)H N-Hx S ^ "-S2"'(ω' Ηΐ) 00 "Z-06" 9 '(ω' Ηΐ) 06 · 9- 08 · 9 '(ω' Ηΐ) SZ "9-S9" 9 '( s ' ΗΖ ) ΙΖ '' (s Ήε) 86 · ε '(zHS "= f' b 'ΗΖ) 66'Z'(zHS" = f Ήε) θε · ΐ: ω (g ( S DaD) H NH x
II-OSpi}% [SWO] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 89 68.C90/.00Z OAV 3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 メチル II-OSpi}% [SWO] S S £ / 900Zdf / e :) d 89 68.C90 / .00Z OAV 3, 5 Difluoro-2-methyl (4-hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) methyl benzoate
2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル (参考例 30— 9) (501mg)および塩化メチレン (18.6mL)の混合物に四塩 化チタン (0.245mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で 20分撹拌した。混合 物に lmol/L塩酸 (16mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: 0%から 40%酢酸 ェチル—へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (318mg)を得た。  2- (4 Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) 3,5 Titanium tetrachloride (0.245 mL) in a mixture of methyl difluorobenzoate (Reference Example 30-9) (501 mg) and methylene chloride (18.6 mL) Was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Lmol / L hydrochloric acid (16 mL) was added to the mixture, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: gradient elution from 0% to 40% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (318 mg).
[0251] 参考例 31— 9 [0251] Reference Example 31—9
1— [3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ -ル]エタノン  1— [3,5 Difluoro-2- (4-hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) phenol] ethanone
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノン（参考例 30— 10) (542mg)および塩化メチレン (20.9mL)の混合 物に四塩ィ匕チタン (0.275mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で 18分撹拌し た。混合物に lmol/L塩酸 (18.9mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下濃縮した。残渣を水 (5mL)で粉砕し、その固体をろ取し水 (5mL)で 5回洗 浄した後、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (390mg)を得た。  1— [2— (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 3,5 difluorofluoro] ethanone (Reference Example 30—10) (542 mg) and methylene chloride (20.9 mL) in a tetrasalt Titanium (0.275 mL) was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 minutes. Lmol / L hydrochloric acid (18.9 mL) was added to the mixture, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with water (5 mL), the solid was collected by filtration, washed 5 times with water (5 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (390 mg).
[0252] 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノンの代わりに対応するフヱ-ルスルホン用い参考例 31— 1と同様の方法に より、参考例 31— 2〜31— 7、および 31— 10〜31— 12を合成した。これらを表 13 に示した。  [0252] 1- [3— (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 Chlorophthalate] Using the corresponding phenylsulfone instead of ethanone, by the same method as Reference Example 31-1 Reference Examples 31-2 to 31-7 and 31-10 to 31-12 were synthesized. These are shown in Table 13.
[0253] [表 13] Ρ 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000062_0001
'b Ή ζ) 8 · '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) evz ^ΗΖΊ=Ϊ ' Ήε) ε ·ΐ: a g ( αつ） 顺- ΗΤ [0253] [Table 13] Ρ 'Ηΐ) S9 "Z' (ω 'ΗΖ)
Figure imgf000062_0001
' b Ή ζ) 8 ·' (s Ήε) 96 · ε '(s Ήε) evz ^ ΗΖΊ = Ϊ' Ήε) ε · ΐ: ag (α) 顺-Η Τ
S-ISp}% [9S20] (ω 'Ηΐ) S '8- 0 S-ISp}% [9S20] (ω 'Ηΐ) S' 8- 0
·8 '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) 09· - OS'Z '(ω 'Ηΐ) WL-^L '( ω 'ΗΪ) eo"z-oo"z '(s 'ΗΪ) 60·9 '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) 36·ε: a g (ειつ αつ） 顺- ΗΤ · 8 '(ω' Ηΐ) 02 "8-0Γ8 '(ω' Ηΐ) 0Γ8- 00'8 '(ω' Ηΐ) 09 ·-OS'Z '(ω' Ηΐ) WL- ^ L '(ω' ΗΪ) eo "z-oo" z '(s' ΗΪ) 60 · 9 '( s Ήε) 86 · ε' (s Ήε) 36 · ε: ag ( ε ι and α) 顺-Η Τ
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
。 _n ^止 呦 ^ΐ— ιεί^ 拳〜 s -xsp}% [ so]  . _n ^ 止 呦 ^ ΐ— ιεί ^ fist ~ s -xsp}% [so]
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 09 68.C90/.00Z OAV d, J=8.2, 2.0Hz), 7.69 (IH, d, J=2.0Hz) S S £ / 900Zdf / e :) d 09 68.C90 / .00Z OAV d, J = 8.2, 2.0Hz), 7.69 (IH, d, J = 2.0Hz)
[0257] 参考例 31— 4 [0257] Reference Example 31-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.65 (IH, t, J=55.8Hz), 7.00-7  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.65 (IH, t, J = 55.8Hz), 7.00-7
3  Three
.10 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 ( IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)  .10 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)
[0258] 参考例 31— 5 [0258] Reference Example 31-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.40-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.40-7.45 (
3  Three
IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.65 (IH, m), 7.95 (IH, t, J=54.9Hz)  IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.65 (IH, m), 7.95 (IH, t, J = 54.9Hz)
[0259] 参考例 31— 6 [0259] Reference Example 31-6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.20-7.30 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.20-7.30 (
3  Three
IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.98 (IH, t, J=55.1Hz)  IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.98 (IH, t, J = 55.1Hz)
[0260] 参考例 31— 7 [0260] Reference Example 31-7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (
3  Three
IH, m), 7.35-7.40 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.10—8.20 (IH, m)  IH, m), 7.35-7.40 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.10—8.20 (IH, m)
[0261] 参考例 31— 8  [0261] Reference Example 31—8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.85—7.00 (2H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.99 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.85—7.00 (2H, m
3  Three
), 7.00-7.10 (IH, m), 7.55-7.70 (2H, m)  ), 7.00-7.10 (IH, m), 7.55-7.70 (2H, m)
[0262] 参考例 31— 9 [0262] Reference Example 31—9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.10 (IH, s), 6.70-6.80 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.10 (IH, s), 6.70-6.80 (IH, m
3  Three
), 6.80-6.95 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m) [0263] 参考例 31— 10  ), 6.80-6.95 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m) [0263] Reference Example 31— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 4.00 (3H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.00 (3H, s)
3  Three
, 6.10 (IH, s), 6.70-6.75 (IH, m), 6.80-6.90 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m)  , 6.10 (IH, s), 6.70-6.75 (IH, m), 6.80-6.90 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m)
[0264] 参考例 31— 11 [0264] Reference Example 31—11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.02  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.02
3  Three
(IH, d, J=8.5Hz), 7.43-7.65 (5H, m), 8.10—8.12 (IH, m) [0265] 参考例 31— 12 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.43-7.65 (5H, m), 8.10—8.12 (IH, m) [0265] Reference Example 31—12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.46-7.
3  Three
60 (4H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.49—8.53 (1 H, m)  60 (4H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.49—8.53 (1 H, m)
[0266] 参考例 32— 1  [0266] Reference Example 32— 1
3— (4—ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンズアミド  3- (4-Hydroxy 3-methoxybenzenesulfol) benzamide
3— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（参考例 30— 8) (582mg)および塩化メチレン (15.6mL)の混合物に、室温撹拌下、 30%臭化水 素-酢酸溶液 (5.2mL)を加え、その混合物を 2時間撹拌した。反応混合物に水を加 えた後、酢酸ェチルと水との間で分液した。有機層を水で 3回洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1から 1Z4までグラジェント溶出）で精製し て表題ィヒ合物 (152mg)を得た。  3- (4-Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) benzo-tolyl (Reference Example 30-8) (582mg) and methylene chloride (15.6mL) in 30% hydrogen bromide-acetic acid with stirring at room temperature Solution (5.2 mL) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the solution was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed 3 times with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 1G1 to 1Z4 gradient elution) to obtain the title compound (152 mg).
1H-NMR(CDC1 ) ppm: 3.85 (3H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.64 (1  1H-NMR (CDC1) ppm: 3.85 (3H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.64 (1
3  Three
H, br s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.05—8.15 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 10.33 (1H, s)  H, br s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.05—8.15 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 10.33 (1H, s)
[0267] 参考例 33— 1  [0267] Reference Example 33— 1
3- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルベンズアミド 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.00g)、 3 ョ ード安息香酸ェチル (1.46g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)塩化メ チレン付カ卩物 (203mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（23 5mg)、カリウム tert—ブトキシド (684mg)およびトルエン (30mL)の混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸 ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ-ル )安息香酸ェチルを得た。  3- (4-Hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) N, N Dimethylbenzamide 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19— 1) (1.00 g), 3-ethyl benzoate (1.46 g) , Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) Methyl chloride (203 mg), (Oxydi-1,1-phenolene) bis (diphenylphosphine) (235 mg), potassium tert-butoxide A mixture of (684 mg) and toluene (30 mL) was stirred at 100 ° C. for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) benzoyl ethylate.
[0268] アセトン (20mL)、水 (4mL)、クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ- ルスルファニル)安息香酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム (2.73g)の混合物に、 0°C にてオタソン (登録商標) (7.49g)を加えた。その混合物を室温まで昇温し、 30分間撹 拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =2Z10)で精製して、 3—（4 ベンジルォキシー 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g)を得た。 [0268] To a mixture of acetone (20 mL), water (4 mL), crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenylsulfanyl) benzoate and sodium bicarbonate (2.73 g) at 0 ° C Otason (registered trademark) (7.49 g) was added. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel pressure ram chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 2Z10) to give 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoate ethyl (1.35 g). .
[0269] 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g )、2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン (40mL)の混合物を 2時間還 流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで希釈した 。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮しクル ードの 3—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸を得た。  [0269] A mixture of 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoyl benzoate (1.35 g), 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and tetrahydrofuran (40 mL) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 3- (4 benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid.
[0270] クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸、 ジメチルァミン塩酸塩 (123mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (153mg)、トリェチルァ ミン (229mg)および塩化メチレン (30mL)の混合物に 1 ェチル 3—（3 ジメチルアミ ノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (217mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。有機層を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲ ル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製して、 3—（4一べンジ ルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルベンズアミド (241mg) を得た。  [0270] Crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid, dimethylamine hydrochloride (123 mg), 1-hydroxybenzotriazole (153 mg), triethylamine (229 mg) and methylene chloride (30 mL) 1-Ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carpositimide hydrochloride (217 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography in silica gel (elution solvent: ethyl acetate) to give 3- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) N, N dimethylbenzamide (241 mg). .
[0271] 3- (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルべ ンズアミド (241mg)、 10%パラジウム炭素 (20mg、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (2 OmL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶 物を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (206mg)を得た。  [0271] 3- (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) N, N Dimethylbenzamide (241 mg), 10% palladium on carbon (20 mg, 50% water) and tetrahydrofuran (2 OmL) in a hydrogen atmosphere The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (206 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.96 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.96 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.
3  Three
5Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.90- 7.99 (2H, m)  5Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.90-7.99 (2H, m)
[0272] 参考例 33— 2 [0272] Reference Example 33-2
4—クロ口一 3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N—ジメチル ベンズアミド 3 ョード安息香酸ェチルの代わりに 4 クロロー 3—ョード安息香酸を用 V、参考例 33— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。 4—Black 1- (4-Hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) N, N-Dimethylbenzamide 3 The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 33-1, using 4-chloro-3-odobenzoic acid in place of ethyl benzoate.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.92 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.34 (3H, s), 6.97 (1H, d, J  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.92 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.34 (3H, s), 6.97 (1H, d, J
6  6
=8.2Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.0Hz)  = 8.2Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.0Hz)
[0273] 参考例 34— 1 [0273] Reference Example 34— 1
4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシフエノール  4 -— (4-ethylbenzenesulfol) —2-methoxyphenol
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (370mg)、 1 ェチル 4 ョードベンゼン (382mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (69mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（81mg)、カリウム t ert ブトキシド (253mg)およびトルエン (6mL)の混合物を 100°Cにて終夜撹拌した。 冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 lmol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン Z酢酸ェチル =20Zlから 3Z1までグラディエント溶出）で精製して、 1—ベン ジルォキシ— 4— (4 ェチルフエ-ルスルファ -ル） 2—メトキシベンゼン (362mg) を得た。  4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (370 mg), 1 ethyl 4-sodobenzene (382 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (69 mg), (oxydi-1,2-phenol- A mixture of (len) bis (diphenylphosphine) (81 mg), potassium tert butoxide (253 mg) and toluene (6 mL) was stirred at 100 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with lmol / L hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel pressure ram chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 20Zl to 3Z1 gradient elution), 1-benzyloxy-4- (4-ethylphenylsulfuryl) 2-methoxy Benzene (362 mg) was obtained.
[0274] 1—ベンジルォキシ— 4— (4 ェチルフエ-ルスルファ -ル）—2—メトキシベンゼ ン (362mg)および塩化メチレン (5mL)の混合物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香 酸 (50mg)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、アミノブ 口ピルシリカゲルを通してろ過し、更に酢酸ェチルで溶出した。濾液を減圧下濃縮し て、 1—ベンジルォキシ— 4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシベンゼ ン (380mg)を得た。  [0274] 1-Benzyloxy-4- (4-ethylsulfursulfuryl) -2-methoxybenzen (362mg) and methylene chloride (5mL) in m-chloroperbenzoic acid (50mg) with stirring at room temperature And stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through aminobutyl pill silica gel, and eluted with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1-benzyloxy-4- (4-ethylbenzenesulfol) -2-methoxybenzen (380 mg).
[0275] 1 ベンジルォキシー 4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシベンゼン ( 380mg)および塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩ィ匕チタン (392mg)を氷冷撹拌下に て加え、その混合物を 23分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z5)で精製して表題ィ匕合物 (260m g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s) [0275] 1 Benzyloxy 4- (4-ethylbenzenesulfol) 2-methoxybenzene (380 mg) and methylene chloride (30 mL) were added to a mixture of tetrasalt-titanium (392 mg) under ice-cooling, and the The mixture was stirred for 23 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5Z5) to give the title compound (260 mg). 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6Hz), 4.00 (3H, s)
3  Three
, 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)  , 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.08 (1H, s)
[0276] 参考例 34— 42 [0276] Reference Example 34—42
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベ ンゾ-トリル  5 Fluoro 2— (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) 3-methylbenzo-tolyl
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (1.0g)、 5 フ ルォロ 2 ョード— 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 16— 16) (1.4g)、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（O) (205mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン）ビス（ジフ ェニルホスフィン）（235mg)、カリウム tert—ブトキシド (685mg)およびトルエン (40mL)の 混合物を 100°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト (登録商標)層を通し てろ過した後、減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシフエ ニルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチルベンゾ-トリルを得た。  4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19 1) (1.0 g), 5 Fluoro 2 iodine—3 Methylbenzo-tolyl (Reference Example 16-16) (1.4 g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( A mixture of O) (205 mg), (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine) (235 mg), potassium tert-butoxide (685 mg) and toluene (40 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and then concentrated under reduced pressure to obtain crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 5-fluoro-3-methylbenzo-tolyl.
[0277] クルードの 2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ— 3—メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、室温撹拌下 、 m—クロ口過安息香酸 (3.5g)を加え、終夜撹拌した。反応混合物をァミノプロビルシ リカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、クル ードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フルオロー 3—メチルベンゾ-トリルを得た。  [0277] To a mixture of crude 2— (4 benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro-3-methylbenzo-tolyl and methylene chloride (20 mL) with stirring at room temperature, m-chloroperbenzoic acid (3.5 g) was added and stirred overnight. The reaction mixture was filtered through an aminominovir silica gel and further eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 fluoro-3-methylbenzo-tolyl.
[0278] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ 3 メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩化チタン（ 1.54g)を室温撹拌下にて加え、その混合物を 10分間撹拌した。混合物に lmol/L塩 酸を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で 精製して表題ィ匕合物 (382mg)を得た。  [0278] Titanium tetrachloride (1.54 g) was added to a mixture of crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 fluoro3 methylbenzo-tolyl and methylene chloride (30 mL) at room temperature with stirring. In addition, the mixture was stirred for 10 minutes. Lmol / L hydrochloric acid was added to the mixture, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Zethyl acetate = 1Z1) to give the title compound (382 mg).
[0279] 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオールの代わりに 4 ベンジルォキシ  [0279] 4-Benzyloxy instead of 3-methoxybenzenethiol
5—メトキシー 2 メチルベンゼンチオールおよび 1ーェチルー 4 ョードベンゼン の代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例 34— 1と同様の方法により、参考例 3 — 2〜34— 41、および 34— 43〜34— 96を合成した。これを表 14に示した。 14]Reference Example 3 was prepared in the same manner as Reference Example 34-1 using the corresponding halobenzene instead of 5-methoxy-2-methylbenzenethiol and 1-ethyl-4-iodobenzene. — 2-34—41 and 34-43-34-96 were synthesized. This is shown in Table 14. 14]
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'PP 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P Ή
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
(ZHS'8
Figure imgf000074_0001
'PP' Ηΐ) SS "Z '(ΖΗ6 · ΐ = ί"' P Ή
I) OVL '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 96"S '(s Ήε) ^T^dd g (OQD^Vi -^ I) OVL '(zH2 "8 = f' P 'Ηΐ) WL' (s Ήε) 96" S '( s Ήε) ^ T ^ dd g (OQD ^ Vi-^
(s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'P 'Ηΐ) ε ·8 ( s 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'P' Ηΐ) ε
'(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ·8 '(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 89· '(ω 'Ηΐ) Z^L-L^L '(ω 'Ηΐ) ΖΖ '(ΖΗ9 · ΐ' 6 "Ζ = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) ΐ · 8 '( z H0" 2 = f' Ρ 'Ηΐ) 89 ·' (ω 'Ηΐ) Z ^ LL ^ L' (ω 'Ηΐ ) ΖΖ
'L-ZVL '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) S6"9 '(s Ήε) ΟΟ^ '(s Ήε) 98"S:^dd g ( つ αつ） Ητ 'L-ZVL' (zW8 = f 'Ρ' Ηΐ) S6 "9 '( s Ήε) ΟΟ ^' ( s Ήε) 98" S: ^ dd g (alpha α) Η τ
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
。 _n ^止 呦 o)96— είϋ 拳〜 s― είϋ 拳 [isso]  . _n ^ Stop 呦 o) 96— είϋ fist〜 s― είϋ fist [isso]
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000074_0003
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d ZL 68.C90/.00Z OAV (ω 'Ηΐ) Ζ0·8— ΐ0·8
Figure imgf000075_0001
' S S £ / 900Zdf / e :) d ZL 68.C90 / .00Z OAV (ω 'Ηΐ) Ζ0 · 8— ΐ0 · 8
Figure imgf000075_0001
'
'Ηΐ) 90"Ζ '^ΗΥΙ 'VS=i 'PP 'Ηΐ) ZO'L '(ω Ήε) ΐΟ^-ΘΘΤ^ΰΰ g ( OQD^Vi -^ 'Ηΐ) 90 "Ζ' ^ ΗΥΙ 'VS = i' PP 'Ηΐ) ZO'L' (ω Ήε) ΐΟ ^ -ΘΘΤ ^ ΰΰ g (OQD ^ Vi-^
Sト ε 拳 [2620] (ω 'Ηΐ) LVS-L£'S '(ω 'Ηΐ) 6S'Z— OS'Z '(ω  S G ε Fist [2620] (ω 'Ηΐ) LVS-L £' S '(ω' Ηΐ) 6S'Z— OS'Z '(ω
Ήε) 9^" -82" '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(ω Ήε) SO^-SST^dd g ( つ αつ） Ητ Ήε) 9 ^ "-82"'(zHS"8 = f' Ρ 'Ηΐ) 66 · 9' (ω Ήε) SO ^ -SST ^ dd g (one α) Η τ
"[ト ε 拳 [Ϊ620] (PP 'Ηΐ) WS '(ZHZ O"6=f 'PP 'Ηΐ) ·Ζ '(ω  "[G ε Fist [Ϊ620] (PP 'Ηΐ) WS' (ZHZ O" 6 = f 'PP' Ηΐ) · Ζ '(ω
'ΗΖ) WL-ZZ'L '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(ω Ήε) Ζ6·ε— ε6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^'ΗΖ) WL-ZZ'L' (zHS "8 = f 'Ρ' Ηΐ) 86 · 9 '(ω Ήε) Ζ6 · ε— ε6 · ε: ω (g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
(ω Ήε) 96 —68 '(ΖΗΓ2 8=1" 'PP 'ΗΖ) 6VL '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(ω Ήε) 0Ζ (ω Ήε) 96 —68 '(ΖΗΓ2 8 = 1 "' PP 'ΗΖ) 6VL' ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) 6S" Z '(ω Ήε) 0Ζ
'L-ZVL'L-ZVL
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0003
(ω 'Ηΐ) SZ"Z-89"Z '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000075_0004
'Ρ 'Ηΐ) Of (ω 'Ηΐ) SZ "Z-89"Z' (ω 'Ηΐ)
Figure imgf000075_0004
'Ρ' Ηΐ) Of
"Ζ '(ω 'Ηΐ) 92"Ζ-ΖΓΖ '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ0" Ήε) 96"S:^dd g ( OQD^Vi -^"Ζ '(ω' Ηΐ) 92" Ζ-ΖΓΖ '(zW8 = f' Ρ 'Ηΐ) Ϊ0 "Ήε) 96" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000075_0005
Figure imgf000075_0005
(ZH  (ZH
9·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) Ζ0·8 '(ω Ήε) 8S"Z-0S"Z '(ZH " 'Ζ"Ζ=Γ 'ω 'Ηΐ) VI· L-IZ L '(ω 'Ηΐ) ΐ  9 · ΐ = ί "'P' Ηΐ) Ζ0 · 8 '(ω Ήε) 8S" Z-0S "Z' (ZH" 'Ζ "Ζ = Γ' ω 'Ηΐ) VI · L-IZ L' (ω 'Ηΐ) ΐ
"Z-80"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 00· '(s Ήΐ) 02"9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^"Z-80" Z '(zHS "8 = f' Ρ 'Ηΐ) 00 ·' (s Ήΐ) 02" 9 '( s Ήε) S6'S: radd g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000075_0006
Figure imgf000075_0006
(s Ή2) IS'Z '(ZHO 'VS=i 'PP 'Ηΐ) 6^" '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) ΐ ·Ζ '(s 'Η ΐ) Sr '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ή9) ： ω( g ( OQD^Vi -^( s Ή2) IS'Z '(ZHO' VS = i 'PP' Ηΐ) 6 ^ "'^ ΗΖ'Ζ = ί' P 'Ηΐ) ΐ · Ζ' (s ' Η ΐ) Sr'(zHS" 8 = f 'P' Ηΐ) 66 · 9 '( s Ήε) 96 · ε' (s Ή9): ω (g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000075_0007
Figure imgf000075_0007
'Ηΐ) 90·8- 00·8 '(ω Ή3) 99  'Ηΐ) 90 ・ 8- 00 ・ 8' (ω Ή3) 99
'i-iVi '(zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 00· '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) 96·ε:ω( g (SDaD)H N-Hx 'i-iVi' (zH8 "8 = f 'Ρ' Ηΐ) 00 · '(s Ήε) 86 · ε' ( s Ήε) 96 · ε: ω (g ( S DaD) H NH x
→£\ι^ [S820] 'Ηΐ) ΐ9·8- IS'8 '(ω 'Ηΐ) 32-8-8Γ8 '(ω  → £ \ ι ^ [S820] 'Ηΐ) ΐ9 · 8- IS'8' (ω 'Ηΐ) 32-8-8Γ8' (ω
'Ηΐ) Sr8-S0"8
Figure imgf000075_0008
'PP 'Ηΐ) SS"Z 'P Ή ΐ) ZVL '(mVS=i 'P 'Ηΐ) ΐΟ"Ζ '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) S6"S:^dd 9 (SDaD)H N-Hx 'Ηΐ) Sr8-S0 "8
Figure imgf000075_0008
'PP' Ηΐ) SS "Z 'P Ή ΐ) ZVL' (mVS = i 'P' Ηΐ) ΐΟ" Ζ '(s Ήε) 96 · ε' (s Ήε) S6 "S: ^ dd 9 ( S DaD ) H NH x
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εζ 68.C90/.00Z OAV (zH2T=f 'P S S £ / 900Zdf / e :) d εζ 68.C90 / .00Z OAV ( z H2T = f 'P
'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000076_0001
'PP Ή 'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000076_0001
'PP Ή
I) ZO'L '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 68"S:^dd g ( OQD^Vi -^I) ZO'L '(zH2 "8 = f' P 'Ηΐ) 66 · 9' ( s Ήε) 96 · ε '( s Ήε) 68" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
(ΖΗ8·2 'S"8=f 'PP  (ΖΗ8.2 'S "8 = f' PP
'Ηΐ) 98· '(ZHO '¥8=ί 'PP 'HI) ZVL '(ω 'Ηΐ) ^L-Z^L '(ω 'HZ) ZZ'L-fVL '(ZHS •8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 3Γ9 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) fVZ-^^ 9 (DaD)H N-Hx 'Ηΐ) 98 ·' (ZHO '¥ 8 = ί' PP 'HI) ZVL' (ω 'Ηΐ) ^ LZ ^ L' (ω 'HZ) ZZ'L-fVL' ( Z HS • 8 = 1 "' P 'Ηΐ) WL' (s Ήΐ) 3Γ9 '( s Ήε) WZ' ( s Ήε) fVZ-^^ 9 (DaD) H NH x
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0003
'HI) 02"8-Sr8 '(ω 'ΗΖ) OVL-££'L '(ω 'Ηΐ) 60"Z-20"Z '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(ZHS •6=1" 'P 'Ηΐ) f6'9 '(s Ήΐ) S0"9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) LVZ-^^ 9 (^DOD) H N-HX 'HI) 02 "8-Sr8' (ω 'ΗΖ) OVL- ££' L '(ω' Ηΐ) 60" Z-20 "Z '(zH2" 8 = f' P 'Ηΐ) 66 · 9' ( Z HS • 6 = 1 "'P' Ηΐ) f6'9 '(s Ήΐ) S0"9' ( s Ήε) S6 "S '( s Ήε) LVZ-^^ 9 (^ DOD) H NH X
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000076_0004
(ZHS =f ' (ZHS = f '
P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω Ή2) LVL-OVL
Figure imgf000076_0005
P 'Ηΐ) ΐ8' (ω Ή2) LVL-OVL
Figure imgf000076_0005
•8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) ： d g ( つ dつ） 顺- Ητ • 8 = 1 "'P' Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 60 · 9' ( s Ήε) S6" S '( s Ήε): dg (d) 顺-Η τ
Figure imgf000076_0006
Figure imgf000076_0006
(zH6"Z=f 'P 'HI  (zH6 "Z = f 'P' HI
) 80·8 '(zH6"Z=f 'P 'HI) 6S"Z '^ΗΟ'Ζ 'Υ8=ί 'PP 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Η2) 9S"Z-62"Z '(^HS •8=1" 'P 'Ηΐ) 00"Z '(s Ήΐ) π·9 '(s Ήε) £6'£ '(s Ήε) WS^dd g ( OQD^Vi -^ ) 80 · 8 '(zH6 "Z = f' P 'HI) 6S"Z' ^ ΗΟ'Ζ 'Υ8 = ί' PP 'Ηΐ) 6S "Z' (ω 'Η2) 9S" Z-62 "Z' (^ HS • 8 = 1 "'P' Ηΐ) 00" Z '(s Ήΐ) π · 9' (s Ήε) £ 6 '£' ( s Ήε) WS ^ dd g (OQD ^ Vi-^
Sト ε 拳 [S620] (zH6"Z=f ' 'Ηΐ) S6"Z '(ω Ή2) 9S"Z-8^"Z '(zHS" =f 'P 'Ηΐ) 60· '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(ΖΗ0· Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) SO'9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 6S ： ω( g (DaD)H N-H, S G ε Fist [S620] (zH6 "Z = f '' Ηΐ) S6" Z '(ω Ή2) 9S "Z-8 ^"Z' (zHS "= f 'P' Ηΐ) 60 · '(zHS" 8 = f 'P' Ηΐ) 66 · 9 '( Ζ Η0 · Π = Γ' Ρ 'Ηΐ) ΐ6 · 9' ( s ' Ηΐ) SO'9 '( s Ήε) 96 · ε' ( s Ήε) 6S : Ω (g (DaD) H NH,
ト ε 拳 0] G ε Fist 0]
'Ηΐ) Ζ 'Ηΐ) Ζ
Υ -ΖΖ' '(ω 'Ηΐ) LS'L-6L'L
Figure imgf000076_0007
'(ω 'Ηΐ) 9Ζ Υ -ΖΖ '' (ω 'Ηΐ) LS'L-6L'L
Figure imgf000076_0007
'(ω' Ηΐ) 9Ζ
-L-SVL '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL 'Ηΐ) 3Γ9 '(s Ήε) 86"S:^dd g ( OQD^Vi -^-L-SVL '(zHS "8 = f' Ρ 'Ηΐ) WL' Ηΐ) 3Γ9 '( s Ήε) 86" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000076_0008
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d I 68.C90/.00Z OAV (ΖΗε'ΐ '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) 8Γ8 '(ω Ήε) O^L-WL '(ΖΗΖ·Ζ=ί" 'Ηΐ) 9S"Z Z
Figure imgf000076_0008
S S £ / 900Zdf / e :) d I 68.C90 / .00Z OAV (ΖΗε'ΐ '6 "Ζ = Γ' PP 'Ηΐ) 8Γ8' (ω Ήε) O ^ L-WL '(ΖΗΖ · Ζ = ί"' Ηΐ) 9S "ZZ
•8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(s Ήΐ) 2Γ9 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) LZ'Z'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ • 8 = 1 "'Ρ' Ηΐ) 86 · 9 '(s Ήΐ) 2Γ9' (s Ήε) WZ '( s Ήε) LZ'Z'-^^ 9 (^ DOD) Η Ν-Η χ
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) 80·8 '^ΗΖ'Ζ 'S'8= f 'PP 'Ηΐ) OVL '^ΗΖ'Ζ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SS"Z ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) SS" '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'P Ή ΐ) ZZ'L '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) WZ'-^^ 9 (^DOD) H N-HX (zHS'8 = f 'Ρ' Ηΐ) 80 ・ 8 '^ ΗΖ'Ζ'S'8 = f 'PP' Ηΐ) OVL '^ ΗΖ'Ζ' S "8 = f 'PP' Ηΐ) SS" Z ^ ΗΖ'Ζ = ί 'P' Ηΐ) SS "'(ΖΗ9 · ΐ = ί"' P ΐ ΐ) ZZ'L '(zH2 "8 = f' P 'Ηΐ) 66 · 9' ( s Ήε) S6 "S '( s Ήε) WZ'-^^ 9 (^ DOD) H NH X
9S-^Sp}% [90S0] (zH9"Z=f 'P 'HI  9S- ^ Sp}% [90S0] (zH9 "Z = f 'P' HI
) 96· '(ZHO 'VS=i 'PP 'Ηΐ) 8S"Z '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) SS^ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 86·9 '( s Ήε) Z6'£ '(s 'Η Z6'Z '(s 'Η SL'Z '(ω 'Η ) εζ·ΐ— 89·ΐ:ω( 9 (SDaD)H N-HX ) 96 · '(ZHO' VS = i 'PP' Ηΐ) 8S "Z '(ZHS = f' P 'Ηΐ) SS ^'(zHS'8 = f 'P' Ηΐ) 86 · 9 '(s Ήε) Z6 '£'(s' Η Z6'Z '(s' Η SL'Z' (ω 'Η) εζ · ΐ— 89 · ΐ: ω (9 ( S DaD) H NH X
― ε 拳 [eoso] (ω 'ΗΙ) ε^·8  ― Ε fist [eoso] (ω 'ΗΙ) ε ^ · 8
-8Γ8 'Ρ 'Ηΐ) 99"Ζ '(ω 'Ηΐ) 9S'Z— '(ω 'Ηΐ) LVL-0VL '(ω 'Ηΐ) SS"Z- LZ'L '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(ω Ήε) 96·ε— ΐ6·ε '(s Ήε) WS^dd g (SDaD)H N-Hx -8Γ8 'Ρ' Ηΐ) 99 "Ζ '(ω' Ηΐ) 9S'Z— '(ω' Ηΐ) LVL-0VL '(ω' Ηΐ) SS" Z- LZ'L '(ω' Ηΐ) S0 " Z-00 "Z '(ω Ήε) 96 · ε— ΐ6 · ε' ( s Ήε) WS ^ dd g ( S DaD) H NH x
— ε 拳 [ οεο] — Ε fist [οεο]
(ω 'Ηΐ) SS'8— 0ε·8
Figure imgf000077_0002
'Ρ 'Ηΐ) '(ω 'Η2) S3 (ω 'Ηΐ) SS'8— 0ε · 8
Figure imgf000077_0002
'Ρ' Ηΐ) '(ω' Η2) S3
Ή · '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήΐ) ΖΓ9 '(s Ήε) ΐ0· ： d g ( つ αつ） 顺- Ητ Ή · '(zHS "8 = f' Ρ 'Ηΐ) ZO'L' (s Ήΐ) ΖΓ9 '( s Ήε) ΐ0 ·: dg (α α) 顺-Η τ
― ε 拳 [εοεο] ― Ε fist [εοεο]
(in 'Η ΐ) 2Γ8-60 '(ω 'Ηΐ) 90·8- εθ·8 '(ω 'Ηΐ) 08 — '(^HVZ '¥8=ί 'PP 'Ηΐ) SS'Z '(
Figure imgf000077_0003
(in 'Η ΐ) 2Γ8-60' (ω 'Ηΐ) 90 ・ 8- εθ ・ 8' (ω 'Ηΐ) 08 —' (^ HVZ '¥ 8 = ί' PP 'Ηΐ) SS'Z' (
Figure imgf000077_0003
— ε 拳 βοεο]
Figure imgf000077_0004
'P Ή ΐ) 00"Z '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) WZ ^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ήε) 6S ： ω( g ( OQD^Vi -^— Ε fist βοεο]
Figure imgf000077_0004
'P Ή ΐ) 00 "Z' (s Ήΐ) 60 · 9 '(s Ήε) WZ ^ ΗΖ'Ζ = ί' P Ήε) 6S: ω (g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000077_0005
Figure imgf000077_0005
(ω 'Ηΐ) SS"8-S2"8 '(ω 'Ηΐ) 98"Z-8Z"Z '(ω 'Η2) 09· - 6 •Ζ '(ω 'ΗΖ) 9VL- £-L '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^  (ω 'Ηΐ) SS "8-S2" 8' (ω 'Ηΐ) 98 "Z-8Z" Z' (ω 'Η2) 09 ·-6 • Ζ' (ω 'ΗΖ) 9VL- £ -L' ( zW8 = f 'Ρ' Ηΐ) WL Ήε) 66 "S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
OS-^Sp}% [οοεο]  OS- ^ Sp}% [οοεο]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 91 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000078_0001
S S £ / 900Zdf / e :) d 91 68.C90 / .00Z OAV
Figure imgf000078_0001
ΐ) OZ'L '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) ZO'L ^ 'Ηΐ) ZV9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( OQD^Vi -^ ΐ) OZ'L '(zHS "8 = f' P 'Ηΐ) ZO'L ^' Ηΐ) ZV9 '( s Ήε) 6" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
9S-^Sp}% [ST SO]
Figure imgf000078_0002
9S- ^ Sp}% [ST SO]
Figure imgf000078_0002
ΐ) WL '(zW8=f 'P 'Ηΐ) S0"Z '(Jq 'Ηΐ) 8Γ9 '(s Ήε) 86·ε:ω( g ( DaD)H N-H,ΐ) WL '(zW8 = f' P 'Ηΐ) S0 "Z' (Jq 'Ηΐ) 8Γ9' ( s Ήε) 86 ε: ω (g (DaD) H NH,
ε― ε 拳 [ ιεο]
Figure imgf000078_0003
ε― ε fist [ιεο]
Figure imgf000078_0003
•Ζ '(ω Ή2) S9"Z-SS"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL Ήε) 86·ε:ω( g ( つ αつ） Ητ • Ζ '(ω Ή2) S9 "Z-SS"Z' (zHS "8 = f 'Ρ' Ηΐ) WL Ήε) 86 · ε: ω (g (α α) Η τ
εε-^ερ^}% [ειεο]
Figure imgf000078_0004
εε- ^ ερ ^}% [ειεο]
Figure imgf000078_0004
"Ζ '(ω Ή2) ^9" -SS" '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^"Ζ '(ω Ή2) ^ 9" -SS "'(zHS" 8 = f 'Ρ' Ηΐ) 66 · 9 '( s Ήε) 6 · ε: ω (g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000078_0005
Figure imgf000078_0005
(ω 'Ηΐ) 0L'L-L9'L '(ω 'Ηΐ) Ζ9Ί  (ω 'Ηΐ) 0L'L-L9'L' (ω 'Ηΐ) Ζ9Ί
-93"Ζ '(ΖΗΓ2 ' ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) OS'Z
Figure imgf000078_0006
'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Ηΐ) SS"Z-0S"Z '(ΖΗ •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήΐ) Ζ0·9 '(s Ήε) Ζ6Τ '(s Ήε) 6S ： ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000078_0007
-93 "Ζ '(ΖΗΓ2' · 8 = ί"'ΡΡ' Ηΐ) OS'Z
Figure imgf000078_0006
'Ρ' Ηΐ) 6S "Z '(ω' Ηΐ) SS" Z-0S "Z '(ΖΗ • 8 = 1"' Ρ 'Ηΐ) ZO'L' (s Ήΐ) Ζ0 · 9 '( s Ήε) Ζ6Τ '( s Ήε) 6S: ω (g (OQD ^ Vi-^
Figure imgf000078_0007
'Ηΐ) SVL '(ω 'Ηΐ) £VL-9£'L
Figure imgf000078_0008
'P 'Ηΐ) 86·9 '(s 'Ηΐ) 9Γ9 '(s Ήε) 6·ε '(ω 'Η ) WZ- L'Z '(ω 'Η ) ΐ8·ΐ— SZ'I g ( OQD^Vi -^ 'Ηΐ) SVL' (ω 'Ηΐ) £ VL-9 £' L
Figure imgf000078_0008
'P' Ηΐ) 86 · 9 '( s ' Ηΐ) 9Γ9' (s Ήε) 6 · ε '(ω' Η) WZ- L'Z '(ω' Η) ΐ8 · ΐ— SZ'I g (OQD ^ Vi-^
οε― ε 拳 [οτεο] οε― ε fist [οτεο]
(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000078_0009
'ΡΡ 'Ηΐ) 6V (s' Ηΐ) WL
Figure imgf000078_0009
'ΡΡ' Ηΐ) 6V
L
Figure imgf000078_0010
'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(s Ήε) S6T L
Figure imgf000078_0010
'Ρ' Ηΐ) 86 9 '( s Ήε) S6T
'(ζΗ8·ε 'VL Ύί=ί 'ω 'Hf) 96 — 68 '(ω 'ΗΖ) SFS-SO^^dd 9 ( つ αつ） Ητ '(ζΗ8 · ε' VL Ύί = ί 'ω' Hf) 96 — 68 '(ω' ΗΖ) SFS-SO ^^ dd 9 (α α) Η τ
6S-^Sp}% [60S0] (s 'Ηΐ) 0Γ8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 9Z •Z
Figure imgf000078_0011
6S- ^ Sp}% [60S0] ( s 'Ηΐ) 0Γ8' (ZHS = f 'P' Ηΐ) 9Z • Z
Figure imgf000078_0011
•8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 6Γ9 '(s Ήε) ΐ0· '(s Ήε) 2S"S:radd g ( OQD^Vi -^ • 8 = 1 "'P' Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 6Γ9' ( s Ήε) ΐ0 · '( s Ήε) 2S" S: radd g (OQD ^ Vi-^
8S-^Sp}% [80S0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9Z 68.C90/.00Z OAV ΐ) τε" '(zH2"8=f 'ρ 'ΗΪ) eo"z '(s Ήε) Ζ6·ε '(s Ήε) Ζ9τ-^^ 9 ( ι αつ） WN— ΗΤ 8S- ^ Sp}% [80S0] H S £ / 900Zdf / e :) d 9Z 68.C90 / .00Z OAV ΐ) τε "'(zH2" 8 = f' ρ 'ΗΪ) eo "z' (s Ήε) Ζ6 · ε '( s Ήε) Ζ9τ-^^ 9 (ι α) WN— Η Τ
ε ― ε 拳 [εεεο] ε ― ε fist [εεεο]
(s 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ZHS '9"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) WL '(ZHS 'S"8=f 'PP Ή ΐ) IZ'L '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήε) Z6"S '(s Ήε) U'Z-^^ 9 (^DOD) H N-HX (s 'Ηΐ) S9 "Z' (ω 'Ηΐ) 09" Z-0S "Z' (ZHS '9" Ζ = Γ' PP 'Ηΐ) WL' (ZHS 'S "8 = f' PP Ή ΐ) IZ'L '(zHS "8 = f' P 'Ηΐ) ZO'L' ( s Ήε) Z6" S '( s Ήε) U'Z-^^ 9 (^ DOD) H NH X
S ― ε 拳 [ZZZO (ω 'Ηΐ) S2"8-02"8 '(ω 'Ηΐ) S9"Z-09"Z '(ω 'ΗΖ) OVL-02'L 2ΗΖ •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(s Ήε) S6T '(s Ήε) 9 '(s Ήε) 9 ： ω( g ( つ αつ） Ητ S ― ε Fist [ZZZO (ω 'Ηΐ) S2 "8-02"8' (ω 'Ηΐ) S9 "Z-09"Z' (ω 'ΗΖ) OVL-02'L 2 ΗΖ • 8 = 1 "' Ρ 'Ηΐ) WL' (s Ήε) S6T '(s Ήε) 9' (s Ήε) 9: ω (g (α α) Η τ
Figure imgf000079_0001
ίΐζζο
Figure imgf000079_0001
ίΐζζο
=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8ΓΖ mVZ '¥8=ί 'PP 'Ηΐ) ZVL '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή ΐ) εε-ζ '(zH2"8=f 'ρ 'ΗΪ) εο" Ήε) 96·ε '(s Ήε) L9'z-^^ 9 (Όαο^ηπ-^ = ί 'Ρ' Ηΐ) 9ε ・ 8 '( ζ Η2 ・ ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) 8ΓΖ mVZ' ¥ 8 = ί 'PP' ζ '(zH2 "8 = f' ρ 'ΗΪ) εο" Ήε) 96 · ε' ( s Ήε) L9'z-^^ 9 (Όαο ^ ηπ- ^
ο — ε 拳 [οεεο] ο — ε fist [οεεο]
'Ηΐ) 00·8-'Ηΐ) 00-8-
S6"Z '(ω 'Η^) SZ"Z-0^"Z '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(ω Ήε) 00^-S6"S '(ω Ή2) ΟΓε— 09·ε S6 "Z '(ω' Η ^) SZ" Z-0 ^ "Z '(ω' Ηΐ) 00" Z-06 "9 '(ω Ήε) 00 ^ -S6" S' (ω Ή2) ΟΓε— 09 · Ε
'(ω 'ΗΖ) Ζ -0Υ£ '(ω Ή3) 06·ΐ— SS'I '(ω 'HI) OS'I— SS'I:radd g (SDaD)H N-Hx '(ω' ΗΖ) Ζ -0Υ £ '(ω Ή3) 06 · ΐ— SS'I' (ω 'HI) OS'I— SS'I: radd g ( S DaD) H NH x
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
(ω 'Ηΐ) SO (ω 'Ηΐ) SO
•8— S6'Z '(ω Ή3) S9"Z-S^"Z '(ΖΗε·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(ω 'Η2) V - £- '(s Ήε) 86Τ • 8— S6'Z '(ω Ή3) S9 "Z-S ^" Z' (ΖΗε · 8 = ί "'Ρ' Ηΐ) 66 · 9 '(ω' Η2) V-£-'(s Ήε) 86Τ
'(ω 'ΗΖ) S8"T-0Z"T '(ω Ή2) SS'I— 0 ·ΐ '(ω Ήε) 00·ΐ— 06·0:ω( 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ '(ω' ΗΖ) S8 "T-0Z" T '(ω Ή2) SS'I— 0 · ΐ' (ω Ήε) 00 · ΐ— 06 · 0: ω (9 (^ DOD) Η Ν-Η χ
8ε― ε 拳 [8ΐεο] 8ε― ε fist [8ΐεο]
(in Ήΐ) SS'8— OS'8 '(ω 'Ηΐ) 02" 8-3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω 'Η2) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) OS'Z- O Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) 06·9— S8'9 '(s Ήε) 96·ε '(ω Ήε) yZ-QVZ'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-ΗΧ (in Ήΐ) SS'8— OS'8 '(ω' Ηΐ) 02 "8-3Γ8 '(ω' Ηΐ) 00" 8-06 "Z '(ω' Η2) 09" Z-0S "Z '( ω 'Ηΐ) OS'Z- OZ' (zHS "8 = f 'Ρ' Ηΐ) WL '(ω' Ηΐ) 06 · 9— S8'9 '( s Ήε) 96 · ε' (ω Ήε) yZ- QVZ '-^^ 9 (^ DOD) Η Ν-Η Χ
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0003
(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'Ρ
'Ηΐ) 23" '(ΖΗΓ2 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Ηΐ) VL-0VL '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(^HS •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) TS"9 '(s Ήε) S6T '(s Ήε) WZ '(s Ήε) ΐε ： ω( 9 (SDaD)H N-Hx 'Ηΐ) 23 "' (ΖΗΓ2 'S" 8 = f' PP 'Ηΐ) 6S "Z' (ω 'Ηΐ) VL-0VL' (ω 'Ηΐ) S0" Z-00 "Z' (^ HS • 8 = 1 "'Ρ' Ηΐ) TS" 9 '(s Ήε) S6T' (s Ήε) WZ '(s Ήε) ΐε: ω (9 ( S DaD) H NH x
9ε― ε 拳 [9ΐεο] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d LL 68.C90/.00Z OAV ) VL- Z'L '(ω 'Ηΐ) ΟΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) ZV9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( DaD)H N-Hx 9ε― ε fist [9ΐεο] S S £ / 900Zdf / e :) d LL 68.C90 / .00Z OAV ) VL- Z'L '(ω' Ηΐ) ΟΓΖ-00 "Ζ '(s Ήΐ) ZV9' ( s Ήε) 6" S: ^ dd g (DaD) H NH x
i9-^sp}% [τεεο]  i9- ^ sp}% [τεεο]
'ΗΖ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) S8"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z '(ω 'Ηΐ 'ΗΖ) 02 "8-0Γ8' (ω 'Ηΐ) S8" Z-SZ "Z' (ω 'Ηΐ) 0Z" Z-09 "Z' (ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z' (ω 'Ηΐ
) VL- 2-L '(ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) 2Γ9 Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^ ) VL- 2-L '(ω' Ηΐ) 0ΓΖ-00 "Ζ '(s Ήΐ) 2Γ9 Ήε) 66" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
os— ε 拳 [οεεο]  os— ε fist [οεεο]
'Ηΐ) 0Γ8- S9'8 '(ω 'Ηΐ) OS'8- 0 ·8 '(ω 'Ηΐ) SI'8- S0.8 '(ω 'Ηΐ) S6"Z-S8"Z '(ω 'HS 'Ηΐ) 0Γ8- S9'8' (ω 'Ηΐ) OS'8- 0 8' (ω 'Ηΐ) SI'8- S0.8' (ω 'Ηΐ) S6 "Z-S8" Z' (ω 'HS
) 9'L-OVL '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(s 'Ηΐ) 66"S '(s Ήε) ε6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^ ) 9'L-OVL '(ω' Ηΐ) 00 "Z-06" 9 '( s ' Ηΐ) 66 "S' (s Ήε) ε6 · ε: ω (g (OQD ^ Vi-^
6 — ε 拳 [62S0] 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω Ήε) 00·8- S 6 — ε Fist [62S0] 'Ηΐ) 0 · 8-' (ω Ήε) 00 · 8- S
I '(ω Ή2) S^" -0S" '(ω 'Ηΐ) S6"9-S8"9 '(s Ήε) 88"S:^dd g (aOSaD)H N-HI I '(ω Ή2) S ^ "-0S"' (ω 'Ηΐ) S6 "9-S8"9' ( s Ήε) 88 "S: ^ dd g (aOSaD) H N-HI
8^-^Sp}% [82S0] 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Η ) OS'Z- OS'Z '(ω 'Ηΐ) 0S"Z-02"Z '( ω 'ΗΪ) eo"z-s6"9 '(s 'HI) so'9 '(s Ήε) ε6·ε '(s Ήε) 8 ： a g (ειつ αつ） 顺- ΗΤ 8 ^-^ Sp}% [82S0] 'Ηΐ) 02 "8-0Γ8' (ω 'Η) OS'Z- OS'Z' (ω 'Ηΐ) 0S" Z-02 "Z' (ω 'ΗΪ) eo "z-s6" 9 '(s' HI) so'9 '( s Ήε) ε6 · ε' ( s Ήε) 8: ag ( ε ια α) 顺-Η Τ
L - Z ^ [LZZO (ω 'ΗΖ) 08"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) ^L-WL '(ω Ήε) S^" -0S" '( ω 'Ηΐ) S0"Z-S6"9 '(s Ήΐ) '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 0 ： d g ( αつ） 顺- Ητ L-Z ^ [LZZO (ω 'ΗΖ) 08 "Z-S9"Z' (ω 'Ηΐ) ^ L-WL' (ω Ήε) S ^ "-0S"'(ω' Ηΐ) S0 "Z-S6 "9 '(s Ήΐ)' ( s Ήε) 96 · ε '(s Ήε) 0 ： dg (α) 顺-Η τ
9 — ε 拳 [92S0] 9 — ε fist [92S0]
(ω 'ΗΪ) ss"8-er8 '(ω (ω 'ΗΪ) ss "8-er8' (ω
'Ηΐ) Sr8-S0"8 '(ω 'Ηΐ) S8"Z-SZ"Z '(ω Ήΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ  'Ηΐ) Sr8-S0 "8' (ω 'Ηΐ) S8" Z-SZ "Z' (ω Ήΐ) 0Z" Z-09 "Z '(ω' Ηΐ) 09" Z-0S "Z '(ω' Ηΐ
) S^" -0^" '(ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00" Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) 6·ε:ω( 9 (SDaD)H N-Hx ) S ^ "-0 ^"'(ω' Ηΐ) 0ΓΖ-00 "Ήΐ) 60 · 9 '(s Ήε) 6 · ε: ω (9 ( S DaD) H NH x
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
(ω Ή2) 0Γ8— 00·8 '(ω Ή2) 08"Z-0Z"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ  (ω Ή2) 0Γ8— 00 · 8 '(ω Ή2) 08 "Z-0Z" Z' (ω 'Ηΐ) 09 "Z-0S" Z' (ω 'Ηΐ
) VL- 2-L '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(s Ήΐ) 80·9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( OQD^Vi -^) VL- 2-L '(ω' Ηΐ) S0 "Z-00" Z '(s Ήΐ) 80 · 9' ( s Ήε) 6 "S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
— ε 拳  — Ε fist
(ζΗ9·ΐ ( ζ Η9 · ΐ
=f 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'L '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 38"Ζ '(ΖΗ0 'S"8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 69"Ζ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ Ή ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 8Z 68.C90/.00Z OAV IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95—8.05 (2H, m) = f 'Ρ' Ηΐ) ZZ'L '(ΖΗ9 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) 38"Ζ' (ΖΗ0 'S "8 = f' ΡΡ 'Ηΐ) 69"Ζ' (ΖΗ6 · ΐ = ί "'Ρ Ή ひ S £ / 900Zdf / e :) d 8Z 68.C90 / .00Z OAV IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95—8.05 (2H, m)
[0332] 参考例 34— 52 [0332] Reference Example 34—52
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H， s), 6.12 (IH, s)， 6.95—7.05 (IH, m), 7.50—7.60 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.50—7.60 (
3  Three
IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.70-7.85 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m)  IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.70-7.85 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m)
[0333] 参考例 34— 53 [0333] Reference Example 34—53
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H， s)， 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3  Three
IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.25—8.35 (1H， m)  IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.25—8.35 (1H, m)
[0334] 参考例 34— 54 [0334] Reference Example 34—54
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H， s), 6.11 (IH, s), 7.00—7.10 (IH, m), 7.35-7.40 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.98 (3H, s), 6.11 (IH, s), 7.00—7.10 (IH, m), 7.35-7.40 (
3  Three
IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=1.9Hz)  IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 1.9Hz)
[0335] 参考例 34— 55 [0335] Reference Example 34—55
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H， s), 4.00 (3H, s)， 5.96 (IH, s), 6.76 (1H， s)， 7.45  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.96 (IH, s), 6.76 (1H, s), 7.45
3  Three
-7.65 (3H, m)， 7.77 (IH, s), 7.80-7.90 (2H, m)  -7.65 (3H, m), 7.77 (IH, s), 7.80-7.90 (2H, m)
[0336] 参考例 34— 56 [0336] Reference Example 34—56
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.40-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.40-7.45 (
3  Three
IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 8.04 (IH, s)， 8.35 (2H, s)  IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 8.04 (IH, s), 8.35 (2H, s)
[0337] 参考例 34— 57 [0337] Reference Example 34—57
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H， s), 6.10 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.40-7.50 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.10 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.40-7.50 (
3  Three
4H, m), 8.20-8.30 (IH, m)  4H, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0338] 参考例 34— 58 [0338] Reference Example 34—58
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H， s), 6.10 (IH, s)， 7.00—7.05 (IH, m), 7.30-7.35 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.10 (IH, s), 7.00—7.05 (IH, m), 7.30-7.35 (
3  Three
IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60—7.70 (2H, m)  IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60—7.70 (2H, m)
[0339] 参考例 34— 59 [0339] Reference Example 34—59
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s)， 6.13 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35 - 7.5  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.5
3  Three
0 (2H, m)， 7.90-8.05 (2H, m), 8.66 (1H， s)  0 (2H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.66 (1H, s)
[0340] 参考例 34— 60 [0340] Reference Example 34—60
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H， s), 6.01 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.45 - 7.5  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.01 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.45-7.5
3  Three
0 (IH, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80—7.85 (IH, m), 7.85-7.90 (IH, m), 7.90-7.95 (1 H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m) 0 (IH, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80—7.85 (IH, m), 7.85-7.90 (IH, m), 7.90-7.95 (1 H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m)
[0341] 参考例 34— 61 [0341] Reference Example 34—61
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.10 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.44 (2H, s  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.10 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.44 (2H, s
3  Three
), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m)  ), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m)
[0342] 参考例 34— 62 [0342] Reference Example 34—62
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.50 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.50 (
3  Three
IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.55—8.65 (IH, m)  IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.55—8.65 (IH, m)
[0343] 参考例 34— 63  [0343] Reference Example 34— 63
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.10-7.25 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.10-7.25 (
3  Three
2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m)  2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m)
[0344] 参考例 34— 64 [0344] Reference Example 34—64
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3  Three
IH, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.25—8.35 (IH, m)  IH, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.25—8.35 (IH, m)
[0345] 参考例 34— 65  [0345] Reference Example 34— 65
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.50 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.50 (
3  Three
2H, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.07 (IH, s), 8.45—8.55 (IH, m)  2H, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.07 (IH, s), 8.45—8.55 (IH, m)
[0346] 参考例 34— 66 [0346] Reference Example 34—66
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.11 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.39 (IH, d  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.11 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.39 (IH, d
3  Three
, J=8.8Hz), 7.54 (IH, d, J=8.8Hz), 7.55-7.70 (2H, m)  , J = 8.8Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.55-7.70 (2H, m)
[0347] 参考例 34— 67 [0347] Reference Example 34—67
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3  Three
IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.10-8.15 (IH, m)  IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.10-8.15 (IH, m)
[0348] 参考例 34— 68 [0348] Reference Example 34— 68
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m
3  Three
), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.15—8.20 (IH, m)  ), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.15—8.20 (IH, m)
[0349] 参考例 34— 69 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m [0349] Reference Example 34—69 H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3  Three
), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.10—8.15 (IH, m)  ), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.10—8.15 (IH, m)
[0350] 参考例 34— 70 [0350] Reference Example 34—70
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.71 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.71 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3  Three
), 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.95—8.00 (IH, m) [0351] 参考例 34— 71  ), 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.95—8.00 (IH, m) [0351] Reference Example 34—71
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3  Three
2H, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m)  2H, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0352] 参考例 34— 72 [0352] Reference Example 34—72
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.81 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.57 (IH, t, J=2.2  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.81 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.57 (IH, t, J = 2.2
3  Three
Hz), 6.99 (IH, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (1 H, m)  Hz), 6.99 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.03 (2H, d, J = 2.2Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (1 H, m)
[0353] 参考例 34— 73  [0353] Reference Example 34—73
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.95  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.95
3  Three
-7.05 (IH, m), 7.13 (2H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m)  -7.05 (IH, m), 7.13 (2H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m)
[0354] 参考例 34— 74 [0354] Reference Example 34—74
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.60 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (IH, s), 6.90  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.60 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (IH, s), 6.90
3  Three
-7.00 (3H, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.35-7.40 (IH, m)  -7.00 (3H, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.35-7.40 (IH, m)
[0355] 参考例 34— 75 [0355] Reference Example 34—75
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (
3  Three
IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 8.20—8.30 (IH, m)  IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0356] 参考例 34— 76  [0356] Reference Example 34—76
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.08 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.35-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.08 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.35-7.45 (
3  Three
2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 7.80-7.85 (IH, m)  2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 7.80-7.85 (IH, m)
[0357] 参考例 34— 77 [0357] Reference Example 34— 77
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.06 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.06 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m
3  Three
), 7.20-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m) (ζΗζ·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 86· '^ΗΖ'Ζ '2"8= f 'PP 'Ηΐ) ZL'L
Figure imgf000084_0001
'PP 'Ηΐ) OS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ Ή ΐ) 8S"Z '(zH2"8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 60·9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( つ αつ） Ητ ), 7.20-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m) ( ζ Ηζ · ζ = Γ 'Ρ' Ηΐ) 86 · '^ ΗΖ'Ζ' 2 "8 = f 'PP' Ηΐ) ZL'L
Figure imgf000084_0001
'PP' Ηΐ) OS "Z '(ΖΗ6 · ΐ = ί"' Ρ Ή ΐ) 8S "Z '(zH2" 8 = f' Ρ 'Ηΐ) ZO'L' ( s 'Ηΐ) 60 · 9' ( s Ήε) 6 "S: ^ dd g (α α) Η τ
S8— ε 拳 [S9S0]
Figure imgf000084_0002
S8—ε Fist [S9S0]
Figure imgf000084_0002
6"Z=f 'PP 'Ηΐ) 9Z'S '(ζΗ9·ΐ '6"Z=f 'PP 'Ηΐ) 89· '(ω 'ΗΖ) 6VL-9VL '(zH0"8=f ' Ή ΐ) IVL 'Ρ 'Ηΐ) 00" 'Ηΐ) 0Γ9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( DaD)H N-Hx 6 "Z = f 'PP' Ηΐ) 9Z'S '(ζΗ9 · ΐ'6" Z = f 'PP' Ηΐ) 89 · '(ω' ΗΖ) 6VL-9VL '(zH0 "8 = f' Ή ΐ) IVL 'Ρ' Ηΐ) 00 "'Ηΐ) 0Γ9' ( s Ήε) S6'S: radd g (DaD) H NH x
8— ε 拳 [ 9εο] 8— ε fist [9εο]
(ζΗ ·ΐ ( ζ Η · ΐ
Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐΐ·8 '(ω 'Ηΐ) WL-LVL '(ω 'ΗΫ) L- L '^ΗΖ'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 ' (s Ήε) ε6·ε '(zHS'Z=f 'ΗΖ) Ζ6'Ζ VL=[ '； Ήε) 60·ΐ:ω( g (SDaD)H N-Hx Ό "8 = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) ΐΐ8 '(ω' Ηΐ) WL-LVL '(ω' ΗΫ) L- L '^ ΗΖ'8 = ί' Ρ 'Ηΐ) 869' (s Ήε ) ε6 · ε '(zHS'Z = f' ΗΖ) Ζ6'Ζ VL = ['; Ήε) 60 · ΐ: ω (g ( S DaD) H NH x
ε8— ε 拳 [εθεο] ε8— ε fist [εθεο]
(ΖΗΟ 'VS=i 'PP 'HI (ΖΗΟ 'VS = i' PP 'HI
) WL
Figure imgf000084_0003
WL
Figure imgf000084_0003
•8=1" 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) ^T^dd g ( OQD^Vi -^ • 8 = 1 "'P' Ηΐ) 66 · 9 '(s Ήΐ) 60 · 9' ( s Ήε) S6" S '( s Ήε) ^ T ^ dd g (OQD ^ Vi-^
S8— S 拳 [29S0] (ω Ήε) 06· - 09· '(ω 'Ηΐ) '(ω 'ΗΖ) VL-0£'L '(ω 'Ηΐ) OVL-OO'L '(s 'Ηΐ) ZV9 '(s Ήε) 96"S:^dd g (CDaD)H N-Hx S8— S Fist [29S0] (ω Ήε) 06 ·-09 · '(ω' Ηΐ) '(ω' ΗΖ) VL-0 £ 'L' (ω 'Ηΐ) OVL-OO'L' ( s ' Ηΐ ) ZV9 '( s Ήε) 96 "S: ^ dd g (CDaD) H NH x
Figure imgf000084_0004
Figure imgf000084_0004
(ω 'Ηΐ) 0Γ8- SO'8 '(ω Ή^) 06"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) OS'Z- '(ω 'Ηΐ  (ω 'Ηΐ) 0Γ8- SO'8' (ω Ή ^) 06 "Z-09" Z '(ω' Ηΐ) OS'Z- '(ω' Ηΐ
)
Figure imgf000084_0005
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ )
Figure imgf000084_0005
g (ε one ι one α) WN- Η Τ
08-^Sp}% [09S0] (ω Ή2) S8"Z-SZ'Z '(ω Ή2) SS'Z- OS'Z '(ω Ή2) WL-^Z'L '(ω 'HI  08- ^ Sp}% [09S0] (ω Ή2) S8 "Z-SZ'Z '(ω Ή2) SS'Z- OS'Z' (ω Ή2) WL- ^ Z'L '(ω' HI
) S0"Z-00"Z '(s Ήΐ) Z0"9 '(ω 'Ηΐ) S0"9-08"S '(s Ήε) 96·ε:ω( 9 (SDaD)H N-Hx ) S0 "Z-00" Z '(s Ήΐ) Z0 "9' (ω 'Ηΐ) S0" 9-08 "S' (s Ήε) 96 · ε: ω (9 ( S DaD) H NH x
6Ζ— ε 拳 [6SS0] (ω 'Ηΐ) 02"8-Sr8 '(ω 'Ηΐ) S9"Z-SS"Z '(ω 'Η ) OS' - SS"Z '(ω 'Ηΐ) 00"Z-S6"9 '(ω Ή2) SS'9— 00·9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^ 6Ζ— ε Fist [6SS0] (ω 'Ηΐ) 02 "8-Sr8' (ω 'Ηΐ) S9" Z-SS "Z' (ω 'Η) OS'-SS" Z '(ω' Ηΐ) 00 " Z-S6 "9 '(ω Ή2) SS'9— 00 · 9' ( s Ήε) S6'S: radd g (OQD ^ Vi-^
8 -^Sp}% [8SS0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 38 68.C90/.00Z OAV ) os" -es" '(ω Ήε) oo"z-o6"9 '(s Ήε) β '(s Ήε) ε·ε:ω( g ( DQD)H N-HX 8-^ Sp}% [8SS0] H S £ / 900Zdf / e :) d 38 68.C90 / .00Z OAV ) os "-es"'(ω Ήε) oo "z-o6"9' ( s Ήε) β '( s Ήε) ε · ε: ω (g (DQD) H NH X
ε6— ε 拳 [εζεο] ε6— ε fist [εζεο]
(ω 'ΗΖ) S6"Z-S8"Z '(ω 'Η ) 09'L- VL '( ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) IVL '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) ^T^dd g ( つ αつ） Ητ (ω 'ΗΖ) S6 "Z-S8"Z' (ω 'Η) 09'L- VL' (^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) IVL '(zHS "8 = f' Ρ 'Ηΐ) 66 · 9 '( s Ήε) ^ T ^ dd g (α α) Η τ
S6— ε 拳 βζεο] S6—ε fist βζεο]
\ Z'Z=[ 'P Ήΐ \ Z'Z = ['P Ήΐ
) 69· Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 99· '^ΗΖ'Ζ 'Ζ'8=ί 'PP 'Ηΐ) SS'Z '(ω 'Ηΐ) ·Ζ— z •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) S0"Z '(s Ήΐ) 5Γ9 '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) e "S:radd 9 (SDaD)H N-Hx
Figure imgf000085_0001
) 69 · Z'Z = ['P' Ηΐ) 99 · '^ ΗΖ'Ζ'Ζ'8 = ί 'PP' Ηΐ) SS'Z '(ω' Ηΐ) · Ζ— z • 8 = 1 "' Ρ 'Ηΐ) S0 "Z' (s Ήΐ) 5Γ9 '(s Ήε) 66 · ε' (s Ήε) e" S: radd 9 ( S DaD) H NH x
Figure imgf000085_0001
Οΐ '(zWT=f 'Ρ 'Η 8Z"8 '(zWT=f 'Ηΐ) 2Z"8 Z'Z 'S"8=f 'PP 'Η2) '(^HS
Figure imgf000085_0002
g (9p-OS a)H N-Hx Οΐ '(zWT = f' Ρ 'Η 8Z "8' (zWT = f 'Ηΐ) 2Z" 8 Z'Z' S "8 = f 'PP' Η2) '(^ HS
Figure imgf000085_0002
g ( 9 p-OS a) H NH x
06— ε 拳 [οζεο]  06— ε fist [οζεο]
(
Figure imgf000085_0003
(
Figure imgf000085_0003
•8=1" 'P 'Ηΐ) Ζ6·9 '(s Ήε) 26"S '(s Ήε) ZVZ '(s Ήε) 9S ： mdd g (SDaD)H N-Hx • 8 = 1 "'P' Ηΐ) Ζ6 · 9 '(s Ήε) 26"S' (s Ήε) ZVZ '(s Ήε) 9S: mdd g ( S DaD) H NH x
68-^Sp}% [69S0]
Figure imgf000085_0004
'P 'HI) 86·9 '(s Ήΐ) Z0'9 '(s Ήε) S6"S '(s'HS) 6£'Z '(s Ήε) SZ'Z-^^ 9 (^DOD) H N-HX 68- ^ Sp}% [69S0]
Figure imgf000085_0004
'P' HI) 86 · 9 '(s Ήΐ) Z0'9' (s Ήε) S6 "S '(s'HS) 6 £' Z '( s Ήε) SZ'Z-^^ 9 (^ DOD) H NH X
88-^Sp}% [89S0]  88- ^ Sp}% [89S0]
'HI  'HI
) 6"Z '(ω Ή2) WL-LZ'L '(ω 'Η2) 82"Z-S2"Z '(zW =f 'P 'Ηΐ) IVL '(ω 'Ηΐ) 66·9—  ) 6 "Z '(ω Ή2) WL-LZ'L' (ω 'Η2) 82" Z-S2 "Z' (zW = f 'P' Ηΐ) IVL '(ω' Ηΐ) 66 · 9—
Z6"9 '(s 'Ηΐ) 20"9 '(s Ήε) βτ '(S'HS) '(s Ήε) OVZ-^^ 9 (DaD)H N-Hx Z6 "9 '( s ' Ηΐ) 20" 9 '( s Ήε) βτ' ( S 'HS)' ( s Ήε) OVZ-^^ 9 (DaD) H NH x
8-^Sp}% [Z9S0] (ω Ή2) Z9"Z-29"Z '(ZHO ' ε·8=ί" 'PP 'Ηΐ) SVL '(ZHO
Figure imgf000085_0005
'P 'Ηΐ) ΖΖ' I 'P 'HI) 86·9 '(s Ήΐ) 00·9 '(s Ήε) S6"S '(s'HS) 0£'Z '(s Ήε) 6Ζ'Ζ·^^ 9 (^DOD) H N-HX 8- ^ Sp}% [Z9S0] (ω Ή2) Z9 "Z-29" Z '(ZHO' ε · 8 = ί "'PP' Ηΐ) SVL '(ZHO
Figure imgf000085_0005
'P' Ηΐ) ΖΖ 'I' P 'HI) 86 · 9' (s Ήΐ) 00 · 9 '(s Ήε) S6 "S'(s'HS) 0 £ 'Z' ( s Ήε) 6Ζ'Ζ ^^ 9 (^ DOD) H NH X
98-^Sp}% [99S0]  98- ^ Sp}% [99S0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 88 68.C90/.00Z OAV 2H, m), 7.80-7.90 (2H, m) S S £ / 900Zdf / e :) d 88 68.C90 / .00Z OAV 2H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
[0374] 参考例 34— 94 [0374] Reference Example 34—94
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.
3  Three
94 (2H, t, J=6.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.0 6-7.10 (1H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.15-8.1 7 (1H, m)  94 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.0 6-7.10 (1H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.15-8.1 7 (1H, m)
[0375] 参考例 34— 95 [0375] Reference Example 34—95
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.73 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92—6.94 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.73 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92—6.94 (
3  Three
1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.20-8.22 (1H, m)  1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.20-8.22 (1H, m)
[0376] 参考例 34— 96 [0376] Reference Example 34—96
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.29 (5H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.71-1.74 (3H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.20-1.29 (5H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.71-1.74 (3H, m),
3  Three
3.37-3.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32-7.40 (4 H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.16-8.18 (1H, m)  3.37-3.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.32-7.40 (4 H, m), 7.51-7.54 (1H , m), 8.16-8.18 (1H, m)
[0377] 参考例 35— 1  [0377] Reference Example 35— 1
5 クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル  5 Black mouth 2— (4-Hydroxy 1-methoxybenzenesulfonyl) benzonitrile
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (492mg)および ジメチルスルホキシド (3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert ブトキシド (254m g)を加え、 5分間撹拌した。 5 クロ口 2 フルォ口べンゾ-トリル (376mg)をカ卩えた 後、その混合物を室温まで徐々に昇温させ、 40分間撹拌した。反応混合物を水で希 釈し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (lmL)でアルカリ性にし、 5分間撹拌した。固体 をろ取し、水で 5回洗浄後、減圧乾燥し 2— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシフエ- ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾ-トリルを得た。  To a mixture of 4 benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (492 mg) and dimethyl sulfoxide (3 mL) was added potassium tert butoxide (254 mg) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred for 5 minutes. 5 Black mouth 2 Fluoro mouth Benzo-tolyl (376 mg) was added, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with water, made alkaline with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide (1 mL) and stirred for 5 minutes. The solid was collected by filtration, washed 5 times with water, and dried under reduced pressure to give 2- (4-benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5-chlorobenzobenzotolyl.
[0378] 2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口べンゾ- トリルおよび塩化メチレン (19mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1. 53g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間撹拌した。反応混合 物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶 液、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下濃縮し、クルードの 2—（4 ベンジルォキシー3—メトキシベンゼ ンスルホ -ル）—5—クロ口べンゾ-トリルを得た。 [0378] 2- (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 To a mixture of benzo-tolyl and methylene chloride (19 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (1 53 g) was added in small portions and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed sequentially with lmol / L sodium thiosulfate aqueous solution, 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and brine, and then with anhydrous magnesium sulfate. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 2- (4 benzyloxy-3-methoxybenzensulfol) -5-chlorobenzobenzotolyl.
[0379] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口 ベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩ィ匕チタン (392mg)を氷冷撹 拌下にて加え、その混合物を 23分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z5)で精製して表題ィ匕合 物 (511mg)を得た。 [0379] Crude 2- (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 Chromium tetrachloride and titanium (392 mg) were added to a mixture of benzo-tolyl and methylene chloride (30 mL) under ice-cooling and stirring. And the mixture was stirred for 23 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5Z5) to give the title compound (511 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3  Three
IH, m), 7.70-7.80 (3H, m), 8.20-8.30 (IH, m)  IH, m), 7.70-7.80 (3H, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0380] 5 クロロー 2 フルォ口べンゾ-トリルの代わりに対応するハロベンゼンを用 、参 考例 35— 1と同様の方法により、参考例 35— 2〜参考例 35— 16を合成した。これを 表 15に示した。 [0380] Reference Example 35-2 to Reference Example 35-16 were synthesized in the same manner as Reference Example 35-1, using the corresponding halobenzene in place of chloro-2-fluorine benzo-tolyl. This is shown in Table 15.
[0381] [表 15] [0381] [Table 15]
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
[0382] 参考例 35— 2〜参考例 35— 16の物性値を以下に示した。 [0382] Physical property values of Reference Example 35-2 to Reference Example 35-16 are shown below.
[0383] 参考例 35— 2 [0383] Reference Example 35-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 ( IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25—8.30 (IH, m) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 ( IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25—8.30 (IH, m)
[0384] 参考例 35— 3 [0384] Reference Example 35-3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.70-7.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.70-7.90 (
3  Three
3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m)  3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m)
[0385] 参考例 35— 4 [0385] Reference Example 35-4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.44 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.44 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3  Three
), 7.45-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.15—8.20 (IH, m)  ), 7.45-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.15—8.20 (IH, m)
[0386] 参考例 35— 5 [0386] Reference Example 35-5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.35-7.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.35-7.45 (
3  Three
IH, m), 7.60-7.75 (4H, m)  IH, m), 7.60-7.75 (4H, m)
[0387] 参考例 35— 6 [0387] Reference Example 35— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.03 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3  Three
IH, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 8.20—8.30 (IH, m)  IH, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0388] 参考例 35— 7 [0388] Reference Example 35— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.03 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3  Three
IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m)  IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m)
[0389] 参考例 35— 8  [0389] Reference Example 35—8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.16 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.40-7.55 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.16 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.40-7.55 (
3  Three
2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.40-8.45 (IH, m)  2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.40-8.45 (IH, m)
[0390] 参考例 35— 9 [0390] Reference Example 35—9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 (
3  Three
IH, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80-7.85 (IH, m)  IH, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80-7.85 (IH, m)
[0391] 参考例 35— 10 [0391] Reference Example 35—10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.23 (IH, s), 7.05-7.15 (IH, m), 7.70-7.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.03 (3H, s), 6.23 (IH, s), 7.05-7.15 (IH, m), 7.70-7.90 (
3  Three
3H, m), 8.05 (2H, d, J=7.9Hz)  3H, m), 8.05 (2H, d, J = 7.9Hz)
[0392] 参考例 35— 11 [0392] Reference Example 35—11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.22 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.65-7.70 ( IH, m), 7.70-7.75 (IH, m), 7.90—7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m) 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 6.22 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.65-7.70 ( IH, m), 7.70-7.75 (IH, m), 7.90—7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m)
[0393] 参考例 35— 12 [0393] Reference Example 35—12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.99 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.60-7.75 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.60-7.75 (
3  Three
3H, m), 7.75-7.80 (IH, m)  3H, m), 7.75-7.80 (IH, m)
[0394] 参考例 35— 13 [0394] Reference Example 35— 13
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.00 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.10-7.20 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.10-7.20 (
3  Three
IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)  IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)
[0395] 参考例 35— 14 [0395] Reference Example 35—14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.70 (6H, m), 1.75—1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.20-1.70 (6H, m), 1.75—1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),
3  Three
3.98 (3H, s), 5.10-5.20 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.85—6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)  3.98 (3H, s), 5.10-5.20 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.85—6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)
[0396] 参考例 35— 15 [0396] Reference Example 35— 15
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30-5.45 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30-5.45 (IH, m
3  Three
), 6.09 (IH, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.7 5 (IH, m)  ), 6.09 (IH, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.7 5 (IH, m)
[0397] 参考例 35— 16 [0397] Reference Example 35— 16
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.46 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.2Hz)
3  Three
, 6.11 (IH, brs), 6.85—7.00 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7. 70 (IH, m)  , 6.11 (IH, brs), 6.85—7.00 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7. 70 (IH, m)
[0398] 参考例 36— 1 [0398] Reference Example 36— 1
4— (4—ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシ— 6—二トロフエノール  4- (4-Ethylbenzenesulfol) -2-Methoxy-6-nitrophenol
4一 （4一ェチルベンゼンスルホ -ル）一 2—メトキシフヱノール（参考例 34—1) (0.2 6g)および塩化メチレン (5mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸 (0.044mL)を加え 、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート 社製 5g)を通してろ過し、 1%メタノール—塩化メチレン溶液で溶出させた後、濾液を 減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレンから 2%メタノール—塩化メチレンまで)で精製して表題ィ匕合物 (0.24g)を 得た。 4- (4-ethylbenzenesulfol) -1-2-methoxyphenol (Reference Example 34-1) (0.2 6 g) and methylene chloride (5 mL) in a mixture of fuming nitric acid (0.044 mL) with stirring at room temperature And the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with a 1% methanol-methylene chloride solution, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by medium pressure liquid column chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride to 2% methanol-methylene chloride) to give the title compound (0.24 g). Obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6Hz), 4.00 (3H, s)
3  Three
, 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d, , 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.32 (1H, d,
J=2.2Hz), 11.08 (1H, s) J = 2.2Hz), 11.08 (1H, s)
[0399] 参考例 36— 45 [0399] Reference Example 36— 45
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 3 メチルベンゾニトリル  5 Fluoro 2— (4-Hydroxy-1, 3-methoxy-1, 5-nitrobenzenesulfol) 3 Methylbenzonitrile
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル ベンゾ-トリル (参考例 34— 42) (3g)および塩化メチレン (180mL)の混合物に発煙硝 酸 (0.467mL)および塩化メチレン (4mL)の混合物を 0°Cでカ卩え、同温度で 15分撹拌し た。混合物に lmol/L塩酸 (6mL)をカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテルと共に粉砕し、減圧乾燥 して表題ィ匕合物 (2.859g)を得た。  5 Fluoro-2- (4-hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) 3-methylbenzo-tolyl (Reference Example 34-42) (3 g) and methylene chloride (180 mL) in a mixture of fuming nitric acid (0.467 mL) and A mixture of methylene chloride (4 mL) was prepared at 0 ° C and stirred at the same temperature for 15 minutes. Lmol / L hydrochloric acid (6 mL) was added to the mixture. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with jetyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (2.859 g).
[0400] 参考例 36— 118 [0400] Reference Example 36—118
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスルホニル 3, 5 Difluoro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-nitrobenzenesulfonyl
)安息香酸メチル ) Methyl benzoate
3, 5 ジフルォロ 2— (4 ヒドロキシ - 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香 酸メチル (参考例 31 - 8) (316mg)および塩化メチレン (8.8mL)の混合物に発煙硝酸 (0 .04mL)を 0°Cで加え、同温度で 24分撹拌した。混合物に水 (13mL)を加えた。有機層 を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮した。残さをジェチルエーテ ル (2mL)と共に粉砕し、その固体をろ取し、ジェチルエーテル (lmL)で 5回洗浄し、 50 °Cで減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (264mg)を得た。  3, 5 Difluoro 2- (4 hydroxy-3 methoxybenzenesulfol) methyl benzoate (Reference Example 31-8) (316 mg) and methylene chloride (8.8 mL) were mixed with fuming nitric acid (0.04 mL) at 0 ° C was added and stirred at the same temperature for 24 minutes. Water (13 mL) was added to the mixture. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with jetyl ether (2 mL), the solid was collected by filtration, washed 5 times with jetyl ether (1 mL), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (264 mg).
[0401] 参考例 36— 124 [0401] Reference Example 36—124
1 [3 , 5 ジフルォロ 2— (4 ヒドロキシ 3—メトキシ 5 -トロベンゼンスル ホ -ル）フエニル]エタノン  1 [3,5 Difluoro 2- (4 hydroxy 3-methoxy 5-trobenzenesulfol) phenyl] ethanone
1— [3, 5 ジフルォロ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ -ル]エタノン（参考例 31— 9) (390mg)および塩化メチレン (11.4mL)の混合物に室温 撹拌下、発煙硝酸 (0.055mL)を加え同温度で 24分撹拌した。混合物に水 (16.9mL)を 加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、表題化合 物 (456mg)を得た。 1- [3,5 Difluoro-2- (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) phenol] ethanone (Reference Example 31-9) (390 mg) and methylene chloride (11.4 mL) were stirred at room temperature Below, fuming nitric acid (0.055 mL) was added and stirred at the same temperature for 24 minutes. Add water (16.9 mL) to the mixture added. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (456 mg).
[0402] 4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノールの代わりに対応する 2 ーメトキシフエノールを用い参考例 36— 1と同様の方法により、参考例 36— 2〜36— 44、 36— 46〜36— 117、 36— 119〜36— 123、および 36— 125を合成した。これ らを表 16に示した。  [0402] 4- (4-Ethylbenzenesulfol) In the same manner as Reference Example 36-1, using the corresponding 2-methoxyphenol instead of 2-methoxyphenol, Reference Example 36-2-36-44, 36-46-36-117, 36-119-36-123, and 36-125 were synthesized. These are shown in Table 16.
[0403] [表 16] [0403] [Table 16]
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Figure imgf000093_0001
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Figure imgf000100_0001
表 1 6 (続き)
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Table 1 6 (continued)
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
[0404] 参考例 36— 2〜参考例 36— 125の物性値を以下に示した。 [0404] Physical property values of Reference Example 36-2 to Reference Example 36-125 are shown below.
[0405] 参考例 36— 2 [0405] Reference Example 36-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.40-7.48 ( 0I-9Spi}% ΚΐΜ)] (s 'Ηΐ) ΪΓΠ '(s Ήΐ) 8S'8 VL=[ ^ 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'ΗΖ) ΟΖ-Ζ '(ω 'Ηΐ) 99· - ΐ9· ' (zHZ"Z=f '； 'ΗΖ) LZ'L '(zHS"6=f ' 'ΗΖ) 9Γ Ήε) S0' ： d g ( dつ） 顺- Ητ 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.40-7.48 ( 0I-9Spi}% ΚΐΜ)] ( s ' Ηΐ) ΪΓΠ '(s Ήΐ) 8S'8 VL = [^' Ηΐ) 0Γ8 '( s ' ΗΖ) ΟΖ-Ζ' (ω 'Ηΐ) 99 ·-ΐ9 · '(zHZ "Z = f';'ΗΖ)LZ'L'(zHS" 6 = f '' ΗΖ) 9Γ Ήε) S0 ': dg (d) 顺-Η τ
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
'Ηΐ) 'ΐΐ— 66'0ΐ 'Ηΐ)' ΐΐ— 66'0ΐ
Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) SS"8 '(ζΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'Η2) 69"Z-9S"Z '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ss" '(s 'HI) 9 "9 '(s Ήε) οο· '(s Ήε) ΐ·ε '(s Ήε) 86 ： a g ( αつ） 顺- ΗΤ Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) SS "8 '(ζΗ9 · ΐ = ί"' Ρ 'Ηΐ) 66 "Ζ' (ω 'Η2) 69" Z-9S "Z' (ζΗ6 · ΐ = ί"'Ρ' Ηΐ) ss "'(s' HI) 9"9' (s Ήε) οο · '( s Ήε) ΐ · ε' ( s Ήε) 86: ag (α) 顺-Η Τ
8- 9Sp}% [ΐΐΜ)] (s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 2ε-8 '(zH6"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 8- 9Sp}% [ΐΐΜ)] ( s ' Ηΐ) 60 · ΐΐ '( ζ Η2 · ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) 2ε-8' ( z H6 "T = f 'Ρ' Ηΐ)
ZS"Z '(s Ή WL '(s Ήΐ) TZ'L '(s Ήε) ΐ0· 'Η9) 8S ： ω( g (SDaD)H N-Hx ZS "Z '(s Ή WL' (s Ήΐ) TZ'L '(s Ήε) ΐ0 ·' Η9) 8S: ω (g ( S DaD) H NH x
-9Sp}% [0 0] (s Ή ΐ) 2ΓΠ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 0 ·8 '(ω 'Ηΐ) ΖΓ8— ΐΐ·8 '(zH6"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 98"Ζ '(ω 'H2 -9Sp}% [0 0] (s Ή ΐ) 2ΓΠ '(ζΗ6 · ΐ = ί "' P 'Ηΐ) 0 · 8' (ω 'Ηΐ) ΖΓ8— ΐΐ · 8' ( z H6" T = f ' Ρ 'Ηΐ) 98 "Ζ' (ω 'H2
) TZ"Z-^9"Z '(ω 'Ηΐ) T9"Z-9S"Z '(s Ήε) SO^ '(s Ήε) T0^:^dd 9 ( つ αつ） Ητ ) TZ "Z- ^ 9" Z '(ω' Ηΐ) T9 "Z-9S" Z '(s Ήε) SO ^' ( s Ήε) T0 ^: ^ dd 9 (α α) Η τ
9- 9Sp}% [60W)]
Figure imgf000102_0002
9-9 Sp}% [60W)]
Figure imgf000102_0002
) 6S.8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 8Γ8— ΐΐ·8 '(zH6"Z=f 'Η ΐ) 99"Ζ
Figure imgf000102_0003
) 6S.8 '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) 9ε · 8' (ω 'Ηΐ)' (ω 'Ηΐ) 8Γ8— ΐΐ · 8' ( z H6 "Z = f 'Η ΐ) 99" Ζ
Figure imgf000102_0003
9-9Sp}% [80W)] (s 'Ηΐ) εΐ'ΐΐ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ω 'Η2) ZZ'S-LVS '(zH8"8=f 'Ρ Ή Ζ) 20"8 '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 93" Ήε) ΐ0· '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^9-9Sp}% [80W)] ( s ' Ηΐ) εΐ'ΐΐ '(ζΗ6 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) 9ε · 8' (ω 'Η2) ZZ'S-LVS' ( z H8" 8 = f 'Ρ Ή Ζ) 20 "8' (ζΗ6 · ΐ = ί"'Ρ' Ηΐ) 93 "Ήε) ΐ0 · '( s Ήε) S6'S: radd g (OQD ^ Vi-^
-9£\ ^ [ O^O]
Figure imgf000102_0004
-9 £ \ ^ [O ^ O]
Figure imgf000102_0004
f 'PP 'Ηΐ) ZVS '(ω Ή2)
Figure imgf000102_0005
'P 'Ηΐ) Ζ6·9 '(ZHS •8=1" 'P 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) 90·9 '(s Ήε) βτ '(s Ήε) ΐ8·ε:ω( g ( DaD)H N-H, f 'PP' Ηΐ) ZVS '(ω Ή2)
Figure imgf000102_0005
'P' Ηΐ) Ζ6 · 9 '( Z HS • 8 = 1 "' P 'Ηΐ) ΐ6 · 9' ( s ' Ηΐ) 90 · 9 '( s Ήε) βτ' ( s Ήε) ΐ8 · ε: ω (g (DaD) H NH,
S-9Sp}% [90W)]  S-9Sp}% [90W)]
(s Ή ΐ) ΟΓΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) εε·8 '(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) ZS'Z '(ω 'Ηΐ) WL-6VL '(ω 'ΗΖ (s Ή ΐ) ΟΓΐΐ '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) εε8' ( z H0 "2 = f 'Ρ' Ηΐ) ZS'Z '(ω' Ηΐ) WL-6VL '(ω' ΗΖ
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 001· 68.C90/.00Z OAV (s 'Ηΐ) ZVU '(ζΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) LZ'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ΖΓ8 '(ω Ή¾ S3 S S £ / 900Zdf / e :) d 001 68.C90 / .00Z OAV ( s ' Ηΐ) ZVU '(ζΗ6 · ΐ = ί "' P 'Ηΐ) LZ'S Z'Z = [' P 'Ηΐ) ΖΓ8' (ω Ή¾ S3
'ί-ivi '(zH2"8=f 'p 'ΗΪ) ττι '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) ： g (ειつ αつ） WN— ΗΤ 'ί-ivi' (zH2 "8 = f 'p' ΗΪ) ττι '(s Ήε) 66 · ε' ( s Ήε) ： g ( ε ι one α) WN— Η Τ
8I-9Spi}% [ΐ^Ο] (s 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ω 'Ηΐ) ·8
Figure imgf000103_0001
'Ρ 'Ηΐ) 39"Ζ '(ω 'Ηΐ) S3 •Ζ— S Z '(zH0"8=f ' 'Ηΐ) 8S"Z '(s Ήε) 86"S '(s Ήε) 9S ： mdd g ( OQD^Vi -^8I-9Spi}% [ΐ ^ Ο] ( s ' Ηΐ) ΐΓΠ '(ω' Ηΐ) · 8
Figure imgf000103_0001
'Ρ' Ηΐ) 39 "Ζ '(ω' Ηΐ) S3 • Ζ— SZ '(zH0" 8 = f''Ηΐ) 8S "Z' (s Ήε) 86" S '( s Ήε) 9S: mdd g (OQD ^ Vi-^
I-9Sp}% [02^0]  I-9Sp}% [02 ^ 0]
(ui (ui
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ— 60·ΐΐ '(s 'Ηΐ) 9S'8 '(zH6"Z=f '； 'Ηΐ) S6"Z '(s Ήΐ) 69"Z '(zHS'8=f 'P Ή ΐ) erz '(ζΗ0·π=ί" 'p 'ΗΪ) 96·9 '(s Ήε) ιο· '(s Ήε) zvz-^^ 9 (OQD^nn-^ 'Ηΐ) 9ΐ · ΐΐ— 60 · ΐΐ' ( s 'Ηΐ) 9S'8' ( z H6 "Z = f ';' Ηΐ) S6" Z '(s Ήΐ) 69 "Z'(zHS'8 = f 'P Ή ΐ) erz' (ζΗ0 · π = ί "'p' ΗΪ) 96 · 9 '( s Ήε) ιο ·' ( s Ήε) zvz-^^ 9 (OQD ^ nn- ^
9I-9Spi}% [6IW)] (ω 'Ηΐ) '(s Ήΐ) ε ·8 '(zH0"9=f 'P 'Ηΐ) 6S"8 '(ω 'Ηΐ) 969I-9Spi}% [6IW)] (ω 'Ηΐ)' (s Ήΐ) ε · 8 '( z H0 "9 = f' P 'Ηΐ) 6S"8' (ω 'Ηΐ) 96
•Z-S8"Z '(s Ήΐ) 89· '(zH0"6=f ' 'Ηΐ) OS" Ήε) 。' ： g ( つ dつ） 顺- Ητ • Z-S8 "Z '(s Ήΐ) 89 ·'(zH0" 6 = f '' Ηΐ) OS "Ήε). ': G (d d) 顺-Η τ
9I-9Spi}% [8ΐΜ)] (s 'Ηΐ) 9ΓΠ '(s 'Ηΐ) 0 ·8 '(ZHS Ό"9=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Z0"8 '(s 'ΗΖ) Ζ9 9I-9Spi}% [8ΐΜ)] ( s 'Ηΐ) 9ΓΠ' ( s 'Ηΐ) 0 · 8' (ZHS Ό "9 = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) Z0" 8 '( s ' ΗΖ) Ζ9
"Ζ '(ω 'Ηΐ) T9"Z-TS"Z '(zH0"6=f ' 'Ηΐ) ΐΓ Ήε) εθ· ： d g ( つ αつ） 顺- Ητ "Ζ '(ω' Ηΐ) T9" Z-TS "Z '(zH0" 6 = f''Ηΐ) ΐΓ Ήε) εθ ·: dg (one α) 顺-Η τ
Ι-9£\ ^ [Ζΐ^Ο] (ω 'Ηΐ) 32·Π-26 ΐ '(ω 'Ηΐ) 6S.8— 8 ·8 '(ω 'Ηΐ) 6Γ8-2Γ8  Ι-9 £ \ ^ [Ζΐ ^ Ο] (ω 'Ηΐ) 32 · Π-26 ΐ' (ω 'Ηΐ) 6S.8— 8 · 8' (ω 'Ηΐ) 6Γ8-2Γ8
'(ω 'Ηΐ) WL-WL '(ω Ή2) S^" -82" '(ω Ήε) εθ· — 86·ε:ω( § (SDaD)H N-Hx '(ω' Ηΐ) WL-WL '(ω Ή2) S ^ "-82"' (ω Ήε) εθ · — 86 · ε: ω (§ ( S DaD) H NH x
SI-9Sp}% [9ΐΜ)] (ui Ήΐ) ZS'8— 6 ·8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ8 SI-9Sp}% [9ΐΜ)] (ui Ήΐ) ZS'8— 6 · 8 '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) 9Γ8
'(ω 'ΗΖ) Z^'L-WL '(ω 'Ηΐ) S'Z— 8 · '(ω Ήε) S0' — 96·ε:ω( 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ '(ω' ΗΖ) Z ^ 'L-WL' (ω 'Ηΐ) S'Z— 8 ·' (ω Ήε) S0 '— 96 · ε: ω (9 (^ DOD) Η Ν-Η χ
(s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐε·8 '(ω 'ΗΖ) εθ·8— S6 •Ζ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'Η 92"Z-02" Ήε) OO^^dd g ( OQD^Vi -^ ( s ' Ηΐ) 80 · ΐΐ '( ζ Η2 · ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) ΐε · 8' (ω 'ΗΖ) εθ · 8— S6 • Ζ' (ζΗ6 · ΐ = ί "'Ρ' Ηΐ) SS "Z '(ω' Η 92" Z-02 "Ήε) OO ^^ dd g (OQD ^ Vi-^
II-9Spi}% [WW)] (s aq Ήΐ) 80·ΐΐ
Figure imgf000103_0002
'P 'Ηΐ) SZ"Z 'P 'Ηΐ) 39 •Z '(ω 'ΗΖ) 8S"Z-TS"Z
Figure imgf000103_0003
H N-HX II-9Spi}% [WW)] (s aq Ήΐ) 80 · ΐΐ
Figure imgf000103_0002
'P' Ηΐ) SZ "Z 'P' Ηΐ) 39 • Z '(ω' ΗΖ) 8S" Z-TS "Z
Figure imgf000103_0003
H NH X
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d !•01· 68.C90/.00Z OAV [0422] 参考例 36— 19 S S £ / 900Zdf / e :) d! • 01 · 68.C90 / .00Z OAV [0422] Reference Example 36— 19
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.
3  Three
07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)  07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J = 1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)
[0423] 参考例 36— 20 [0423] Reference Example 36— 20
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.
3  Three
07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)  07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J = 1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)
[0424] 参考例 36— 21 [0424] Reference Example 36-21
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.85-3.94 (3H, m), 3.96—4.03 (3H, m), 7.04-7.11 (IH, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.85-3.94 (3H, m), 3.96—4.03 (3H, m), 7.04-7.11 (IH, m),
3  Three
7.31-7.39 (IH, m), 7.64-7.70 (IH, m), 7.81-7.89 (IH, m), 8.22-8.37 (IH, m), 11.0 4-11.16 (IH, m)  7.31-7.39 (IH, m), 7.64-7.70 (IH, m), 7.81-7.89 (IH, m), 8.22-8.37 (IH, m), 11.0 4-11.16 (IH, m)
[0425] 参考例 36— 22 [0425] Reference Example 36-22
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.04 (3H, s), 7.50 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.87-7.94 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.04 (3H, s), 7.50 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.87-7.94 (IH, m
3  Three
), 8.31-8.35 (IH, m), 8.35—8.42 (IH, m), 11.17 (IH, br s)  ), 8.31-8.35 (IH, m), 8.35—8.42 (IH, m), 11.17 (IH, br s)
[0426] 参考例 36— 23 [0426] Reference Example 36— 23
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.42 (3H, d, J=1.9Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (IH, t, J=8.5Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.42 (3H, d, J = 1.9Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (IH, t, J = 8.5Hz)
3  Three
, 7.36-7.45 (IH, m), 7.51 (IH, d, J=1.9Hz), 8.00 (IH, d, J=7.3Hz), 8.22—8.28 (IH, m), 11.11 (IH, s)  , 7.36-7.45 (IH, m), 7.51 (IH, d, J = 1.9Hz), 8.00 (IH, d, J = 7.3Hz), 8.22—8.28 (IH, m), 11.11 (IH, s)
[0427] 参考例 36— 24 [0427] Reference Example 36-24
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.05 (3H, s), 7.53 (IH, d, J=2.1Hz), 7.84-7.88 (IH, m), 8.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.53 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.84-7.88 (IH, m), 8.
3  Three
06-8.11 (IH, m), 8.12-8.17 (IH, m), 8.36 (IH, d, J=2.1Hz), 11.18 (IH, br s)  06-8.11 (IH, m), 8.12-8.17 (IH, m), 8.36 (IH, d, J = 2.1Hz), 11.18 (IH, br s)
[0428] 参考例 36— 25 [0428] Reference Example 36-25
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.07 (3H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (IH, m), 8.30  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.07 (3H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (IH, m), 8.30
3  Three
(IH, d, J=2.1Hz), 8.36-8.42 (IH, m), 11.13 (IH, s)  (IH, d, J = 2.1Hz), 8.36-8.42 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0429] 参考例 36— 26 [0429] Reference Example 36- 26
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.53 (5H, s), 3.97 (4H, s), 7.55 (IH, s), 7.95—8.04 (3H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.53 (5H, s), 3.97 (4H, s), 7.55 (IH, s), 7.95—8.04 (3H
6  6
, m), 8.26 (IH, d, J=8.2Hz)  , m), 8.26 (IH, d, J = 8.2Hz)
[0430] 参考例 36— 27 [0430] Reference Example 36—27
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.70-1.77 (4H, m), 2.81 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.98 (3H, s (s 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) εε·8 '(s 'Ηΐ) ZUI 'Ηΐ) 29"Z Z τ=ί 'ρ 'ΗΪ) es" '(s 'HI) 6ε" Ήε) zo'f '(s Ήε) ζνζ·^^ 9 (Όαο^ηπ-^ 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.70-1.77 (4H, m), 2.81 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.98 (3H, s ( s ' Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗ6 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) εε · 8' ( s ' Ηΐ) ZUI 'Ηΐ) 29" ZZ τ = ί' ρ 'ΗΪ) es "'(s' HI ) 6ε "Ήε) zo'f '( s Ήε) ζνζ · ^^ 9 (Όαο ^ ηπ- ^
(ω 'ΗΖ) ΐ '8- '(ζΗ6·ΐ 'Ζ'8=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) S9"Z '(s Ήΐ) 6S"Z z •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 00·， '(s Ήε) 9ΐ·ε '(s Ήε) SOT^dd g (SDaD)H N-Hx (ω 'ΗΖ) ΐ' 8- '(ζΗ6 · ΐ'Ζ'8 = ί 'ΡΡ' Ηΐ) S9 "Z '(s Ήΐ) 6S" Z z • 8 = 1 "' Ρ 'Ηΐ) WL' ( s Ήε) 00 ·, '(s Ήε) 9ΐ · ε' ( s Ήε) SOT ^ dd g ( S DaD) H NH x
'Ηΐ) ΟΓΐΐ- Μ)·ΐΐ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ηΐ) ΟΓΐΐ- Μ) · ΐΐ' (ζΗ6 · ΐ = ί "
'Ρ 'Ηΐ) 0ε·8
Figure imgf000105_0001
'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ 'Ρ' Ηΐ) 0ε ・ 8
Figure imgf000105_0001
'Ρ' Ηΐ) ΙΖ
"Ζ '(s Ήε) 00· '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Η ) WZ '(ω 'Η ) 98·ΐ— ^·ΐ:ω( g ( OQD^Vi -^ "Ζ '(s Ήε) 00 ·' (ΖΗ0 · 9 = 1" 'Ρ' Η) WZ '(ω' Η) 98 · ΐ— ^ · ΐ: ω (g (OQD ^ Vi-^
(s 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ ( s 'Ηΐ) Ζ0 "Π' ( ζ Η2 · ζ = Γ 'Ρ' Ηΐ
) ΐε·8 '(s Ήΐ) SZ'Z
Figure imgf000105_0002
'Ρ 'Ηΐ) SZ"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 83"Ζ 'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '(s Ήε) 00 '(ω 'Η^) 86"2-S6"2 '(ω 'ΗΖ) 60 ： mdd g ( OQD^Vi -^ ) ΐε8 '(s Ήΐ) SZ'Z
Figure imgf000105_0002
'Ρ' Ηΐ) SZ "Z '(ΖΗ6 · ΐ = ί"' Ρ 'Ηΐ) 83 "Ζ' Ρ 'Ηΐ) 9S"Z' (s Ήε) 00 '(ω' Η ^) 86 "2-S6 "2 '(ω' ΗΖ) 60: mdd g (OQD ^ Vi-^
IS-9Sp}% [WW)]  IS-9Sp}% [WW)]
(s Ή ΐ) ΐΐ'ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 0S'8 '(s 'Ηΐ) 3Γ8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) ZO'S '(zH6"Z=f 'P Ή (s Ή ΐ) ΐΐ'ΐΐ '(ZHS = f' P 'Ηΐ) 0S'8' ( s ' Ηΐ) 3Γ8 '( z H6 "T = f' P 'Ηΐ) ZO'S' ( z H6" Z = f 'P Ή
I) ZL'L '(zH6"9=f 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήε) 80· '(s Ήε) S^^dd g ( OQD^Vi -^ I) ZL'L '(zH6 "9 = f' P 'Ηΐ) 2S"' (s Ήε) 80 · '( s Ήε) S ^^ dd g (OQD ^ Vi-^
os-9SP}% [εεκ)] os-9SP}% [εεκ)]
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ- 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 'Ηΐ) 9ΐ · ΐΐ-60 · ΐΐ' (ω 'Ηΐ)
8-62"8 '(ω 'Ηΐ) 92"8-02"8 '(zH8"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 99· '(zH9"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(ω 'Ηΐ) 8 8-62 "8 '(ω' Ηΐ) 92" 8-02 "8 '( z H8" 2 = f' Ρ 'Ηΐ) 99 ·' (zH9 "Z = f 'Ρ' Ηΐ) SS'Z '( ω 'Ηΐ) 8
VL-OVL ^ΗΖ =ί 'ω Ήε) S0^-S6"S '(ω Ήε) ^ — 9S ： ω( ρ (SDaD)H N-Hx VL-OVL ^ ΗΖ = ί 'ω Ήε) S0 ^ -S6 "S' (ω Ήε) ^ — 9S: ω (ρ ( S DaD) H NH x
6S-9Sp}% [SSW)] 'Ηΐ) 3ΐ 6S-9Sp}% [SSW)] 'Ηΐ) 3ΐ
•ΐΐ- 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) ·8— ·8 '(ZHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) εΐ·8 '(ω 'Ηΐ) WL-WL
Figure imgf000105_0003
' Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) QZ'L-LZ'L '(s Ήε) 86"S '(s Ήε) WZ'-^^ 9 (^DOD) H N-HX • ΐΐ-60 · ΐΐ '(ω' Ηΐ) · 8— · 8 '(ZHS'8 = f' Ρ 'Ηΐ) εΐ · 8' (ω 'Ηΐ) WL-WL
Figure imgf000105_0003
'Ρ' Ηΐ) WL '(ω' Ηΐ) QZ'L-LZ'L '(s Ήε) 86 "S' ( s Ήε) WZ '-^^ 9 (^ DOD) H NH X
8S-9Sp}% [ISM)] 8S-9Sp}% [ISM)]
(s 'HI) ΐΐ'ΐΐ '(ζ ( s 'HI) ΐΐ'ΐΐ' (ζ
ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ·8 '(Ρ 'Ηΐ) εθ·8 '(zH9"T=f 'Ρ 'Ηΐ) OS'Z 'Wfl= 'Ρ 'ΗΖ) SS" '( ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εοΐ· 68.C90/.00Z OAV S^-9Sp}% [9^0] ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 8 '(Ρ' Ηΐ) εθ8 '( z H9 "T = f' Ρ 'Ηΐ) OS'Z' Wfl = 'Ρ' ΗΖ) SS"'( S £ / 900Zdf / e :) d εοΐ68.C90 / .00Z OAV S ^ -9Sp}% [9 ^ 0]
'Ηΐ) ΟΓΠ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S '8 '(ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'ΗΖ) oz"z-os"z '(ω 'ΗΪ) es" -es" '(s Ήε) so^ '(ω Ήΐ) oo^-esx '(ω Ήζ) ors— 09·ε 'Ηΐ) ΟΓΠ' ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) S '8' (ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00 · 8' (ω 'ΗΖ) oz "z-os"z' (ω 'ΗΪ) es " -es "'(s Ήε) so ^' (ω Ήΐ) oo ^ -esx '(ω Ήζ) ors— 09 · ε
'(ω 'Η eST-erS '(ω Ή9) 06·ΐ— SS'I '(ω Ήΐ) OS'I— SS'I:radd g (SDaD)H N-Hx '(ω' Η eST-erS '(ω Ή9) 06 · ΐ— SS'I' (ω Ήΐ) OS'I— SS'I: radd g ( S DaD) H NH x
(ω 'Ηΐ) S '8- '(ω 'Ηΐ) 3Γ8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) S6"Z-S8"Z '(ω 'ΗΖ) ΟΓΖ— 09·Ζ '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Η2) O^^-SS^ '(s Ήε) SO^ (ω 'Ηΐ) S' 8- '(ω' Ηΐ) 3Γ8-0Γ8 '(ω' Ηΐ) S6 "Z-S8" Z '(ω' ΗΖ) ΟΓΖ— 09 · Ζ '(ω' Ηΐ) 09 " Z-0S "Z '(ω' Η2) O ^^-SS ^ '(s Ήε) SO ^
'(ω 'Η S8"T-0Z"T '(ω 'ΗΖ) '1-OVl '(ω Ήε) SO'I— S6'0:radd g (つ αつ） Ητ '(ω' Η S8 "T-0Z" T '(ω' ΗΖ) '1-OVl' (ω Ήε) SO'I— S6'0: radd g (α α) Η τ
'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 09·8'Ηΐ) ZVll' (ω 'Ηΐ) 09/8
—OS'8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8ε·8 '(ω 'Ηΐ) 0ε·8— '(ω 'Ηΐ) 00·8— 06 '(ω 'Η2) 0Ζ-Ζ- SS"Z '(ω 'Ηΐ) 06·9— S8'9 '(s Ήε) ZO'f '(ω Ήε) —(^ ： ω( 9 (SDaD)H N-Hx —OS'8 '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) 8ε · 8' (ω 'Ηΐ) 0ε · 8—' (ω 'Ηΐ) 00 · 8— 06' (ω 'Η2) 0Ζ-Ζ- SS "Z '(ω' Ηΐ) 06 · 9— S8'9 '( s Ήε) ZO'f' (ω Ήε) — (^: ω (9 ( S DaD) H NH x
o^-9SP}% [ε^ο] o ^ -9SP}% [ε ^ ο]
(jq 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ '(ω 'Ηΐ) 0Z'L- VL '( ω 'ΗΪ) OVL- 0'L '(s Ήε) ιο· '(s Ήε) s'z '(s Ήε) ^ε^:^ g (ει αつ） WN— ΗΤ (jq 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) 6Γ8 '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ' (ω 'Ηΐ) 0Z'L- VL' (ω 'ΗΪ) OVL -0'L '(s Ήε) ιο ·' (s Ήε) s'z '(s Ήε) ^ ε ^: ^ g ( ε ι α) WN— Η Τ
6S-9Sp}% [2^0] (ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9f6S-9Sp}% [2 ^ 0] ( Ζ ΗΓ2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) 9f
•8 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ"Ζ '(ω 'Η 0£'L- Z'L '(s Ήε) S0' ： d g ( dつ） 顺- Ητ • 8 'Ρ' Ηΐ) 9Ζ "Ζ '(ω' Η 0 £ 'L- Z'L' ( s Ήε) S0 ': dg (d) 顺-Η τ
8S-9Sp}% [ΐ^Ο] (s 'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) OS'8 '(ζΗΐ 8S-9Sp}% [ΐ ^ Ο] ( s ' Ηΐ) ΟΖ'Π '( Ζ ΗΓ2 = Γ' Ρ 'Ηΐ) OS'8' ( ζ Ηΐ
"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZZ"Z '(s Ήΐ) ZL'L '(s 'Ηΐ) 92" Ήε) SO^^dd 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ "2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) ZZ" Z '(s Ήΐ) ZL'L'(s' Ηΐ) 92 "Ήε) SO ^^ dd 9 (^ DOD) Η Ν-Η χ
S-9Sp}% [0^0] (s 'Ηΐ) ΖΖ ΐ 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·8 '(ω Ήε) 08"Z-0Z" Ήε) εθ· :ω( g (SDaD)H N-Hx S-9Sp}% [0 ^ 0] ( s 'Ηΐ) ΖΖ ΐ' Ρ 'Ηΐ) 6 · 8' (ω Ήε) 08 "Z-0Z" Ήε) εθ ·: ω (g ( S DaD) H NH x
9S-9Sp}% [6SW)] (s 'Ηΐ) 9ΓΠ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) fVS '(zH6"Z=f 'Ρ 'Ηΐ)9S-9Sp}% [6SW)] ( s ' Ηΐ) 9ΓΠ '( ζ Η2 · ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) fVS' ( z H6 "Z = f 'Ρ' Ηΐ)
Ζ6"Ζ '(ω 'Η LL'L—U'L '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-S9" Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^ Ζ6 "Ζ '(ω' Η LL'L—U'L '(ω' Ηΐ) 0Z" Z-S9 "Ήε) 66" S: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
9S-9Sp}% [8SW)] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV (s jq Ήΐ) 80·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω 'ΗΖ) 08"Z-0Z-Z '(ω 'Ηΐ 9S-9Sp}% [8SW)] H S £ / 900Zdf / e :) d 68.C90 / .00Z OAV (s jq Ήΐ) 80 · ΐΐ '(ω' Ηΐ) 0 · 8- '(ω' ΗΖ) 08 "Z-0Z-Z '(ω' Ηΐ
) 39" -os" '(ω Ή2) os" -es" '(s Ήε) ιο· Ήε) ζνζ'-^^ 9 (Όαο^ηπ-^  ) 39 "-os" '(ω Ή2) os "-es"' (s Ήε) ιο · Ήε) ζνζ '-^^ 9 (Όαο ^ ηπ- ^
I9-9Spi}%  I9-9Spi}%
(s Ή ΐ) ern '(ω 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω 'HI) '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) 36"Ζ- (s Ή ΐ) ern '(ω' Ηΐ) 0 · 8- '(ω' HI) '(ω' Ηΐ) 02 "8-0Γ8 '(ω' Ηΐ) 36" Ζ-
38"Ζ '(ω 'Ηΐ) 08"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S" Ήε) SO^^dd g ( OQD^Vi -^ 38 "Ζ '(ω' Ηΐ) 08" Z-S9 "Z '(ω' Ηΐ) 09" Z-0S "Ήε) SO ^^ dd g (OQD ^ Vi-^
09-9Spi}% SW)] 09-9Spi}% SW)]
(S 'HI) ει·π '(^ 'HI) ο ·8- οε·8 '(ω Ήε) ers- eo"8 '(ω Ήζ) S8" -e " '(ω Ήΐ) 09"z-oe- Ήε) zo'f-^^ 9 (Όαο^ηπ-^ ( S 'HI) ει · π' (^ 'HI) ο · 8- οε · 8' (ω Ήε) ers-eo "8 '(ω Ήζ) S8" -e "' (ω Ήΐ) 09" z- oe- Ήε) zo'f-^^ 9 (Όαο ^ ηπ- ^
(s 'Ηΐ) εΐ'ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) Γ8 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 68"Z =f ' ρ 'ΗΪ) ε · '(ω 'ΗΪ) WL-Z^'L '(s Ήε) eo^ '(s Ήε) βίτ·^^ 9 (Όαο^ηπ-^ ( s 'Ηΐ) εΐ'ΐΐ' ( ζ Η2 · ζ = Γ 'Ρ' Ηΐ) Γ8 '(ΖΗ8 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) 68" Z = f' ρ 'ΗΪ) ε ·' (ω 'ΗΪ) WL-Z ^' L '(s Ήε) eo ^' ( s Ήε) βίτ · ^^ 9 (Όαο ^ ηπ- ^
(s 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) SS'8— '(ω 'Η2) 06 —08 '(ω 'Ηΐ ( s ' Ηΐ) 90 · ΐΐ '(ω' Ηΐ) SS'8— '(ω' Η2) 06 —08 '(ω' Ηΐ
) 09"Z-0S"Z '(ω 'ΗΖ) 0VL-0£'L '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) ΖΥΖ·^^ 9 (SDaD)H N-Hx ) 09 "Z-0S" Z '(ω' ΗΖ) 0VL-0 £ 'L' ( s Ήε) 66 · ε '(s Ήε) ΖΥΖ · ^^ 9 ( S DaD) H NH x
'Ηΐ) 8ΓΠ '(ζΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 0 ·8 '(zH6"T=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 62"8 '(zH9"T=f 'Ρ Ή ΐ) Ζ6Ί ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) VL Ήε) ΐ0· '(s Ήε) 9 ： ω( g ( OQD^Vi -^ 'Ηΐ) 8ΓΠ' (ζΗ9 · ΐ = ί "'Ρ' Ηΐ) 0 · 8 '( z H6" T = f' ΡΡ 'Ηΐ) 62 "8' ( z H9" T = f 'Ρ Ή ΐ) Ζ6Ί ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) VL Ήε) ΐ0 · '( s Ήε) 9: ω (g (OQD ^ Vi-^
9^-9Sp}% [6^0] 'Ηΐ) Γΐΐ '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) Γ8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) 069 ^ -9Sp}% [6 ^ 0] 'Ηΐ) Γΐΐ' (ZHS = 1 "'P' Ηΐ) Γ8 '( z H6" T = f' P 'Ηΐ) 06
•z '(ZHS
Figure imgf000107_0001
Z '(ZHS
Figure imgf000107_0001
9^-9Sp}% [8^0] (ω 'ΗΖ) 0ε·8— '(ω 'Ηΐ) OL'L- 9'L '(ζΗΐ
Figure imgf000107_0002
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ 9 ^ -9Sp}% [8 ^ 0] (ω 'ΗΖ) 0ε · 8—' (ω 'Ηΐ) OL'L- 9'L' ( ζ Ηΐ
Figure imgf000107_0002
g (ε one ι one α) WN- Η Τ
^-9Sp}% [LffO (s 'Ηΐ) ΖΓΠ mZ-Z=i 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 92"8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ή ^ -9Sp}% (LffO ( s 'Ηΐ) ΖΓΠ mZ-Z = i' P 'Ηΐ) WS' (ZHS = 1 "'P' Ηΐ) 92" 8 '^ ΗΖ'Ζ = ί' P Ή
I) S8"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) SVL '(s Ήε) ZO'f '(s Ήε) 0 "S:radd g (^DQD) H N-HX ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 901- 68.C90/.00Z OAV H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.40-7.60 ( I) S8 "Z Z'Z = ['P' Ηΐ) SVL '( s Ήε) ZO'f' (s Ήε) 0" S: radd g (^ DQD) H NH X HI S £ / 900Zdf / ) d 901- 68.C90 / .00Z OAV H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.40-7.60 (
3  Three
3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (IH, s)  3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (IH, s)
[0456] 参考例 36— 53 [0456] Reference Example 36—53
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.80—8.00 (3H, m), 8.00  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.80—8.00 (3H, m), 8.00
3  Three
-8.10 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m)  -8.10 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m)
[0457] 参考例 36— 54 [0457] Reference Example 36—54
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.10  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.10
3  Three
-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 8.60-8.70 (IH, m), 11.07 (1 H, s)  -8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 8.60-8.70 (IH, m), 11.07 (1 H, s)
[0458] 参考例 36— 55  [0458] Reference Example 36—55
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.85  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.85
3  Three
-7.95 (IH, m), 8.15—8.25 (2H, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)  -7.95 (IH, m), 8.15—8.25 (2H, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0459] 参考例 36— 56 [0459] Reference Example 36—56
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.70 (IH, m), 8.05—8.15 (3H, m), 8.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.70 (IH, m), 8.05—8.15 (3H, m), 8.
6  6
20-8.30 (2H, m), 11.82 (IH, br)  20-8.30 (2H, m), 11.82 (IH, br)
[0460] 参考例 36— 57 [0460] Reference Example 36—57
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.
6  6
10-8.25 (2H, m), 8.27 (IH, br s), 8.40-8.50 (IH, m), 11.88 (IH, br)  10-8.25 (2H, m), 8.27 (IH, br s), 8.40-8.50 (IH, m), 11.88 (IH, br)
[0461] 参考例 36— 58 [0461] Reference Example 36—58
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.08 (3H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.08 (3H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00
3  Three
-8.05 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, br s)  -8.05 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, br s)
[0462] 参考例 36— 59 [0462] Reference Example 36—59
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60
3  Three
-7.70 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, d, J=0.6Hz)  -7.70 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, d, J = 0.6Hz)
[0463] 参考例 36— 60 [0463] Reference Example 36-60
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.75  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.03 (3H, s), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.75
3  Three
-7.85 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)  -7.85 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0464] 参考例 36— 61 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.75 (IH, br s), 7.50-7.70 (3H, [0464] Reference Example 36— 61 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.75 (IH, br s), 7.50-7.70 (3H,
3  Three
m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (IH, s)  m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (IH, s)
[0465] 参考例 36— 62 [0465] Reference Example 36—62
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H， s)， 7.50—7.60 (1H， m)， 8.11 (IH, s), 8.35—8.45 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.04 (3H, s), 7.50—7.60 (1H, m), 8.11 (IH, s), 8.35—8.45 (
3  Three
3H, m)， 11.19 (IH, s)  3H, m), 11.19 (IH, s)
[0466] 参考例 36— 63 [0466] Reference Example 36- 63
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.65 (IH, m), 8.25  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.65 (IH, m), 8.25
3  Three
-8.35 (2H, m)， 11.15 (IH, s)  -8.35 (2H, m), 11.15 (IH, s)
[0467] 参考例 36— 64 [0467] Reference Example 36—64
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H， s), 7.35—7.45 (IH, m)， 7.45—7.55 (2H, m), 7.75  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 7.35—7.45 (IH, m), 7.45—7.55 (2H, m), 7.75
3  Three
-7.85 (1H， m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)  -7.85 (1H, m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0468] 参考例 36— 65 [0468] Reference Example 36- 65
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s)， 7.55—7.65 (IH, m)， 8.00-8.10 (2H, m), 8.20  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.55—7.65 (IH, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20
3  Three
-8.25 (1H， m), 8.75 (IH, s)， 11.13 (IH, s)  -8.25 (1H, m), 8.75 (IH, s), 11.13 (IH, s)
[0469] 参考例 36— 66 [0469] Reference Example 36—66
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H， s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.35  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.35
3  Three
-8.45 (IH, m), 8.55-8.60 (IH, m), 11.07 (IH, s)  -8.45 (IH, m), 8.55-8.60 (IH, m), 11.07 (IH, s)
[0470] 参考例 36— 67 [0470] Reference Example 36- 67
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s), 7.49 (2H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 8.40—8.50 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.49 (2H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 8.40—8.50 (
3  Three
IH, m)， 11.16 (IH, s)  IH, m), 11.16 (IH, s)
[0471] 参考例 36— 68 [0471] Reference Example 36— 68
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35
3  Three
-8.45 (1H， m)， 8.60—8.65 (IH, m), 11.17 (IH, s)  -8.45 (1H, m), 8.60—8.65 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0472] 参考例 36— 69 [0472] Reference Example 36—69
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H， s), 7.20—7.30 (2H， m)， 7.60—7.70 (IH, m)， 8.30  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.20—7.30 (2H, m), 7.60—7.70 (IH, m), 8.30
3  Three
-8.35 (1H， m), 8.35-8.45 (IH, m)， 11.13 (IH, d, J=0.6Hz)  -8.35 (1H, m), 8.35-8.45 (IH, m), 11.13 (IH, d, J = 0.6Hz)
[0473] 参考例 36— 70 [0473] Reference Example 36—70
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s), 7.60 (IH, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.15-8.20 ( ) eo"8-s6" '(ω Ήζ) orz— ss'z '(s Ήε) w '(s Ήε) wz^^ 9 ( ι αつ） WN— ΗΤ 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.60 (IH, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.15-8.20 ( ) eo "8-s6"'(ω Ήζ) orz— ss'z' (s Ήε) w '(s Ήε) wz ^^ 9 (ι α) WN— Η Τ
6 -9Sp}% [28^0] (ω 'Ηΐ) 0S"8-S^"8 '(ω 'Ηΐ)  6 -9Sp}% [28 ^ 0] (ω 'Ηΐ) 0S "8-S ^" 8' (ω 'Ηΐ)
•8 '(ω Ή2) Sr8-S0"8 '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(s Ήε) 6·ε:ω( g (9p-OS a)H N-Hx • 8 '(ω Ή2) Sr8-S0 "8' (ω 'Ηΐ) 0Z" Z-09 "Z' (s Ήε) 6 · ε: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
8 -9Sp}% [I8W)] (s 'Ηΐ) ΖΓΠ '(ω 'ΗΖ) 0 ·8- 0ε·8 '(ω 'Ηΐ) 00·8- 36"Ζ '(ω 'Ηΐ) 08"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) SZ"Z-S9" Ήε) 80·，： d g ( dつ） 顺- Ητ 8 -9Sp}% [I8W)] ( s ' Ηΐ) ΖΓΠ '(ω' ΗΖ) 0 · 8- 0ε · 8 '(ω' Ηΐ) 00 · 8- 36 "Ζ '(ω' Ηΐ) 08" Z -SZ "Z '(ω' Ηΐ) SZ" Z-S9 "Ήε) 80 ·: dg (d) 顺-Η τ
-9Sp}% [08W)] (s 'Ηΐ) fVll '(ω Ή2) SS'8- Z'S '(ω 'Ηΐ) 00"8-S6"Z '(ω 'ΗΖ) S8"Z-SZ" Ήε) 0·，： d g ( つ dつ） 顺- Ητ -9Sp}% [08W)] ( s 'Ηΐ) fVll' (ω Ή2) SS'8- Z'S '(ω' Ηΐ) 00 "8-S6" Z '(ω' ΗΖ) S8 "Z-SZ" Ήε ) 0 · ,: dg (D d) 顺-Η τ
9 -9Sp}% [6 0] (s 'Ηΐ) ZVU '(ω 'Ηΐ) SS'8— '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ 9 -9Sp}% [6 0] ( s ' Ηΐ) ZVU '(ω' Ηΐ) SS'8— '(ω' Ηΐ) 02 "8-0Γ8 '(ω' Ηΐ
) e " -s9" '(ω Ή2)
Figure imgf000110_0001
) e "-s9"'(ω Ή2)
Figure imgf000110_0001
9 -9Sp}% [8 0] (s 'Ηΐ) ZVU '(ω 'Ηΐ) SS'8- '(ω 'Ηΐ) '(ω 'HI 9 -9Sp}% [8 0] ( s ' Ηΐ) ZVU '(ω' Ηΐ) SS'8- '(ω' Ηΐ) '(ω' HI
) OL'L-09'L '(ω Ή2) SS"Z-S2"Z '(s Ήε) 00 '(s Ήε) ZVZ-^^ 9 (SDaD)H N-Hx ) OL'L-09'L '(ω Ή2) SS "Z-S2"Z' (s Ήε) 00 '(s Ήε) ZVZ-^^ 9 ( S DaD) H NH x
^ -9Sp}% [LLfO (zH9 =f 'p 'ΗΪ) ern '(ω 'Ηΐ) SS'8- 0S'8 '(ω 'Ηΐ) ^ -9Sp}% [LLfO ( z H9 = f 'p' ΗΪ) ern '(ω' Ηΐ) SS'8- 0S'8 '(ω' Ηΐ)
3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-S9"Z '(ω 'Η2) 09 -0 Ήε) ΐ0· ： d g ( αつ） 顺- Ητ 3Γ8 '(ω' Ηΐ) 0Z "Z-S9" Z '(ω' Η2) 09 -0 Ήε) ΐ0 ·: dg (α) 顺-Η τ
S -9Sp}% [9 0]
Figure imgf000110_0002
S -9Sp}% [9 0]
Figure imgf000110_0002
ΐ) ern '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ¾·8 '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·8 '(s 'ΗΖ) ΖΖ'Ι '^ΗΖ'ί=[ 'Η ζ) ev '(s Ήε) zo'f '(s Ήε) wz
Figure imgf000110_0003
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ ern) ern '(ζΗ8 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) ¾ · 8' (ζΗ8 · ΐ = ί"'Ρ' Ηΐ) ΐ0 · 8 '( s ' ΗΖ) ΖΖ'Ι' ^ ΗΖ'ί = ['Η ζ) ev' (s Ήε) zo'f '(s Ήε) wz
Figure imgf000110_0003
g (ε one ι one α) WN- Η Τ
(ΖΗ9 =Γ 'P 'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 0Ζ·8— 09·8 '(ω 'Ηΐ ( Ζ Η9 = Γ 'P' Ηΐ) ZVll '(ω' Ηΐ) 0Ζ · 8— 09 · 8 '(ω' Ηΐ
) Z'S- VS '(ω 'ΗΖ) Sr8-S0"8 '(s Ήΐ) Z9'L '(s Ήε) 20^:^dd g ( OQD^Vi -^ ) Z'S- VS '(ω' ΗΖ) Sr8-S0 "8 '(s Ήΐ) Z9'L' ( s Ήε) 20 ^: ^ dd g (OQD ^ Vi-^
I -9Sp}% [flfO (zH9 =f 'P 'Ηΐ) ΟΓΠ '(ω 'Ηΐ) 0 ·8 '(ω 'Ηΐ I -9Sp}% [flfO ( z H9 = f 'P' Ηΐ) ΟΓΠ '(ω' Ηΐ) 0 8 '(ω' Ηΐ
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 801· 68.C90/.00Z OAV IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 11.11 (IH, s) S S £ / 900Zdf / e :) d 80168.C90 / .00Z OAV IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 11.11 (IH, s)
[0483] 参考例 36— 80 [0483] Reference Example 36-80
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.81  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.81
3  Three
(IH, s), 8.45-8.55 (IH, m), 11.21 (IH, s)  (IH, s), 8.45-8.55 (IH, m), 11.21 (IH, s)
[0484] 参考例 36— 81 [0484] Reference Example 36—81
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.09 (3H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.25  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.09 (3H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.25
3  Three
-8.35 (2H, m), 11.14 (IH, s)  -8.35 (2H, m), 11.14 (IH, s)
[0485] 参考例 36— 82 [0485] Reference Example 36—82
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.09 (3H, s), 7.95—8.10 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m), 8.60  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.09 (3H, s), 7.95—8.10 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m), 8.60
3  Three
-8.70 (IH, m), 11.15 (IH, d, J=0.7Hz)  -8.70 (IH, m), 11.15 (IH, d, J = 0.7Hz)
[0486] 参考例 36— 83 [0486] Reference Example 36—83
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.
6  6
10-8.20 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m)  10-8.20 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m)
[0487] 参考例 36— 84 [0487] Reference Example 36—84
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.
6  6
95-8.05 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.15-8.20 (IH, m)  95-8.05 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.15-8.20 (IH, m)
[0488] 参考例 36— 85 [0488] Reference Example 36—85
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.67 (IH, d, J=2.1Hz), 8.05 (IH, t, J=7.9  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.67 (IH, d, J = 2.1Hz), 8.05 (IH, t, J = 7.9
6  6
Hz), 8.18 (IH, d, J=2.1Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz)  Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.1Hz), 8.44 (2H, d, J = 7.9Hz)
[0489] 参考例 36— 86 [0489] Reference Example 36-86
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.72 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55-7.70 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.72 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55-7.70 (
3  Three
2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0490] 参考例 36— 87  2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0490] Reference Example 36—87
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.60-7.65 (IH, m), 8.10—8.15 (IH, m), 8.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.60-7.65 (IH, m), 8.10—8.15 (IH, m), 8.
6  6
25-8.35 (2H, m)  25-8.35 (2H, m)
[0491] 参考例 36— 88 [0491] Reference Example 36—88
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.44 (IH, d, J=8.8Hz), 7.61 (IH, d, J=8.8Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 7.44 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.61 (IH, d, J = 8.8Hz)
3  Three
), 7.75-7.80 (IH, m), 8.45—8.50 (IH, m), 11.16 (IH, s) [0492] 参考例 36— 89 ), 7.75-7.80 (IH, m), 8.45—8.50 (IH, m), 11.16 (IH, s) [0492] Reference Example 36—89
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (6H, s), 4.00 (3H， s), 6.63 (IH, t, J=2.2Hz), 7.04 (2  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (6H, s), 4.00 (3H, s), 6.63 (IH, t, J = 2.2Hz), 7.04 (2
3  Three
H, d, J=2.2Hz), 7.55-7.60 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.08 (IH, d, J=0.6Hz) [0493] 参考例 36— 90  H, d, J = 2.2Hz), 7.55-7.60 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.08 (IH, d, J = 0.6Hz) [0493] Reference Example 36—90
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.92 (6H， s), 4.01 (3H, s), 7.15 (2H, s), 7.55  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.01 (3H, s), 7.15 (2H, s), 7.55
3  Three
-7.60 (IH, m)， 8.30-8.35 (IH, m), 11.07 (1H， d， J=0.7Hz)  -7.60 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.07 (1H, d, J = 0.7Hz)
[0494] 参考例 36— 91 [0494] Reference Example 36—91
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (2H, s), 7.50  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (2H, s), 7.50
3  Three
-7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.03 (IH, s)  -7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.03 (IH, s)
[0495] 参考例 36— 92 [0495] Reference Example 36—92
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.45-7.55 (1H， m)， 7.65  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.65
3  Three
-7.75 (2H, m)， 8.25-8.35 (2H, m), 11.11 (1H， d， J=0.6Hz)  -7.75 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m), 11.11 (1H, d, J = 0.6Hz)
[0496] 参考例 36— 93 [0496] Reference Example 36-93
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75
3  Three
-7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.30-8.40 (1H， m), 11.11 (IH, s)  -7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.30-8.40 (1H, m), 11.11 (IH, s)
[0497] 参考例 36— 94 [0497] Reference Example 36—94
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.87 (3H， s), 4.01 (3H， s)， 7.25—7.35 (1H， m)， 7.35-7.40 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.25—7.35 (1H, m), 7.35-7.40 (
3  Three
IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m)， 11.09 (IH, s)  IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 11.09 (IH, s)
[0498] 参考例 36— 95 [0498] Reference Example 36—95
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.80-7.85 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.80-7.85 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05
3  Three
-8.10 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.22 (IH, d, J=0.7Hz)  -8.10 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.22 (IH, d, J = 0.7Hz)
[0499] 参考例 36— 96 [0499] Reference Example 36—96
1H-N R(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H, s)， 7.70-7.75 (IH, m), 7.75—7.85 (2H， m), 8.45  1H-N R (CDC1) δ ppm: 4.04 (3H, s), 7.70-7.75 (IH, m), 7.75—7.85 (2H, m), 8.45
3  Three
-8.55 (IH, m), 11.20 (IH, s)  -8.55 (IH, m), 11.20 (IH, s)
[0500] 参考例 36— 97 [0500] Reference Example 36—97
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.15-7.25 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.75  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.05 (3H, s), 7.15-7.25 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.75
3  Three
-7.80 (IH, m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.20 (IH, s)  -7.80 (IH, m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.20 (IH, s)
[0501] 参考例 36— 98 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.05—6.35 (IH, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55 [0501] Reference Example 36—98 H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.05—6.35 (IH, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55
3  Three
-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 8.20-8.35 (2H, m), 11.12 (IH, s)  -7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 8.20-8.35 (2H, m), 11.12 (IH, s)
[0502] 参考例 36— 99 [0502] Reference Example 36—99
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 5.80—6.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 5.80-6.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50
3  Three
-7.65 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, s)  -7.65 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0503] 参考例 36— 100 [0503] Reference Example 36-100
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.55-7.95 (5H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 8.25  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.55-7.95 (5H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 8.25
3  Three
-8.35 (IH, m), 11.12 (IH, s)  -8.35 (IH, m), 11.12 (IH, s)
[0504] 参考例 36— 101 [0504] Reference Example 36—101
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.35-7.50 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.70  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.35-7.50 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.70
3  Three
(IH, t, J=55.0Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.13 (IH, s)  (IH, t, J = 55.0Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0505] 参考例 36— 102 [0505] Reference Example 36—102
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.65  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.65
3  Three
-7.75 (IH, m), 7.90 (IH, t, J=54.7Hz), 8.40-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)  -7.75 (IH, m), 7.90 (IH, t, J = 54.7Hz), 8.40-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0506] 参考例 36— 103 [0506] Reference Example 36—103
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.10 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.65 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.10 (
3  Three
IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 8.30—8.40 (2H, m), 11.13 (IH, s)  IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 8.30—8.40 (2H, m), 11.13 (IH, s)
[0507] 参考例 36— 104 [0507] Reference Example 36—104
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.15 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.15 (
3  Three
IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m), 11.15 (IH, s) [0508] 参考例 36— 105  IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m), 11.15 (IH, s) [0508] Reference Example 36—105
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.68 (IH, t, J=55.7Hz), 7.50-7.60 (IH, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.03 (3H, s), 6.68 (IH, t, J = 55.7Hz), 7.50-7.60 (IH, m),
3  Three
7.70-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)  7.70-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0509] 参考例 36— 106 [0509] Reference Example 36—106
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.93  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.93
3  Three
(IH, t, J=54.8Hz), 8.45-8.50 (IH, m), 11.19 (IH, s)  (IH, t, J = 54.8Hz), 8.45-8.50 (IH, m), 11.19 (IH, s)
[0510] 参考例 36— 107 (s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ΖΗΓ2 '9"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'S '(ΖΗ
Figure imgf000114_0001
'； 'Ηΐ) [0510] Reference Example 36—107 ( s 'Ηΐ) 80 · ΐΐ' ( Ζ ΗΓ2 '9'Ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) ZZ'S' ( Ζ Η
Figure imgf000114_0001
';' Ηΐ)
2S" '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 6Τ '(s Ήε) '(s Ήε) OS'S:radd g (SDaD)H N-Hx 2S "'(s Ήΐ) 20"9' (s Ήε) 6Τ '(s Ήε)' (s Ήε) OS'S: radd g ( S DaD) H NH x
υ— 9ε 拳 [ iso] υ—9ε fist [iso]
(s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ΖΗ
Figure imgf000114_0002
( s 'Ηΐ) 80 · ΐΐ' ( Ζ Η
Figure imgf000114_0002
"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 9ΓΖ '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 86·ε '(s 'Η9) VZ-^^ 9 (^DOD) Η Ν-ΗΧ "Z = f 'Ρ' Ηΐ) 9ΓΖ '(s Ήΐ) 20"9' ( s Ήε) 86 · ε '( s ' Η9) VZ-^^ 9 (^ DOD) Η Ν-Η Χ
ευ— 9ε 拳 [9 ISO] ευ— 9ε fist [9 ISO]
(S'HT) 90·ΐΐ ( S 'HT) 90ΐΐ
'(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 0ε·8 '(ω 'ΗΖ) 69"Ζ-99"Ζ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Ζ3"Ζ '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 62"Z '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 00^ '(s'HS) ΖΖ'Ζ '(s Ήε) ΙΖ'Ζ'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ '(ΖΗ6 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) 0ε · 8' (ω 'ΗΖ) 69" Ζ-99 "Ζ' (ΖΗ6 · ΐ = ί"'Ρ' Ηΐ) Ζ3 "Ζ '(ΖΗΖ · 8 = ί "'Ρ' Ηΐ) 62" Z '(s Ήΐ) 20 "9' (s Ήε) 00 ^ '(s'HS) ΖΖ'Ζ' ( s Ήε) ΙΖ'Ζ '-^^ 9 (^ DOD) Η Ν-Η χ
six-9SP}% [sieo] (S 'HI) six-9SP}% [sieo] ( S 'HI)
2ΓΠ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) εε·8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) ZO'S '^ΗΖ'Ζ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) III '(
Figure imgf000114_0003
9 ( つ dつ） WN— Ητ 2ΓΠ '(ZHS = f' P 'Ηΐ) εε8' (ZHS = f 'P' Ηΐ) ZO'S '^ ΗΖ'Ζ'S'8 = f 'PP' Ηΐ) III '(
Figure imgf000114_0003
9 (d) WN— Η τ
m— 9ε 拳 [wso] m—9ε fist [wso]
(s 'Ηΐ) ZVll '(ζΗ9·ΐ '6·ε=ί" 'P^ 'ΗΖ) ΐε·8 '(ζΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) SZ-Z ' ( Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 99"Z '(zH0"8=f ' 'Ηΐ) 6^" 'HS) TO^^dd g ( OQD^Vi -^ ( s ' Ηΐ) ZVll '(ζΗ9 · ΐ' 6 · ε = ί "'P ^' ΗΖ) ΐε · 8 '(ζΗ9 · ΐ'6" Ζ = Γ 'PP' Ηΐ) SZ-Z '(Z' Z = ['Ρ' Ηΐ) 99 "Z '(zH0" 8 = f''Ηΐ) 6 ^ "' HS) TO ^^ dd g (OQD ^ Vi-^
0II-9Spi}% [STSO] (s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'HI) Wl '2"8=f 'PP 'Ηΐ) 9Γ8 '(ω 0II-9Spi}% [STSO] ( s 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' (ZHS = f 'P' HI) Wl '2 "8 = f' PP 'Ηΐ) 9Γ8' (ω
'Ηΐ) 19· - SS'Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) VL-0VL
Figure imgf000114_0004
'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z ' (s Ήε) Z6"S
Figure imgf000114_0005
'Ηΐ) 19 ·-SS'Z' (ΖΗ6 · ΐ = ί "'P' Ηΐ) WL '(ω' Ηΐ) VL-0VL
Figure imgf000114_0004
'Ρ' Ηΐ) 9S "Z '(s Ήε) Z6" S
Figure imgf000114_0005
60ト 9S 拳 [2 ISO] (ΖΗΓ6=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0 '¥8=ί 'Ρ 60 G 9S Fist [2 ISO] ( Ζ ΗΓ6 = Γ 'Ρ' Ηΐ) WL '(ΖΗ0' ¥ 8 = ί 'Ρ
Ρ 'Ηΐ) 9VL '(ω 'Ηΐ) WL-LZ'L '(s Ήε) WZ '(s Ήε) ^T^dd g ( つ αつ） Ητ Ρ 'Ηΐ) 9VL' (ω 'Ηΐ) WL-LZ'L' (s Ήε) WZ '( s Ήε) ^ T ^ dd g (alpha α) Η τ
80ト 9ε 拳 [neo] 80 to 9ε fist [neo]
(s 'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 0ε·8- '(ω 'Ηΐ) ( s ' Ηΐ) ZVll '(ω' Ηΐ) 0ε8- '(ω' Ηΐ)
oz's '(ω Ήε) S8" -es" '(ω Ήΐ)
Figure imgf000114_0006
g (SDQD)H N-HX ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d S 68.C90/.00Z OAV [0518] 参考例 36— 115 oz's '(ω Ήε) S8 "-es"' (ω Ήΐ)
Figure imgf000114_0006
g ( S DQD) H NH X H S £ / 900Zdf / e :) d S 68.C90 / .00Z OAV [0518] Reference Example 36—115
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (IH, s), 7.22  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (IH, s), 7.22
3  Three
(IH, d, J=7.9Hz), 7.51 (IH, d, J=1.9Hz), 8.07 (IH, d, J=8.2Hz), 8.22 (IH, d, J=1.9 Hz), 11.07 (IH, s)  (IH, d, J = 7.9Hz), 7.51 (IH, d, J = 1.9Hz), 8.07 (IH, d, J = 8.2Hz), 8.22 (IH, d, J = 1.9 Hz), 11.07 (IH , s)
[0519] 参考例 36— 116 [0519] Reference Example 36—116
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.99 (3H, s), 7.71 (IH, d, J=2.2Hz), 8.19 (IH, d, J=2.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.99 (3H, s), 7.71 (IH, d, J = 2.2Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.
6  6
2Hz), 8.77 (IH, t, J=1.4Hz), 8.88 (2H, d, J=1.4Hz)  2Hz), 8.77 (IH, t, J = 1.4Hz), 8.88 (2H, d, J = 1.4Hz)
[0520] 参考例 36— 117 [0520] Reference Example 36—117
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.80 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.67 (IH, s), 6.92  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.80 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.67 (IH, s), 6.92
3  Three
-6.94 (IH, m), 7.21-7.23 (IH, m), 7.85 (IH, d, J=2.2Hz), 8.32 (IH, d, J=2.2Hz), 11 .09 (IH, br)  -6.94 (IH, m), 7.21-7.23 (IH, m), 7.85 (IH, d, J = 2.2Hz), 8.32 (IH, d, J = 2.2Hz), 11.09 (IH, br)
[0521] 参考例 36— 118 [0521] Reference Example 36—118
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.04 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.04 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (
3  Three
IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 11.19 (IH, s)  IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 11.19 (IH, s)
[0522] 参考例 36— 119 [0522] Reference Example 36—119
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),
3  Three
4.04 (3H, m), 5.10-5.20 (IH, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.18 (IH, s)  4.04 (3H, m), 5.10-5.20 (IH, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.18 (IH, s)
[0523] 参考例 36— 120 [0523] Reference Example 36—120
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.35-5.45 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.35-5.45 (IH, m
3  Three
), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.90 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m), 11.17 (IH, s)  ), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.90 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0524] 参考例 36— 121 [0524] Reference Example 36—121
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, q, J=7.2Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.48 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, q, J = 7.2Hz)
3  Three
, 6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.50—8.55 (IH, m), 11.17 (IH, s)  , 6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.50—8.55 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0525] 参考例 36— 122 [0525] Reference Example 36—122
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.77 (IH, t, J=55.8 Hz), 7.48 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.77 (IH, t, J = 55.8 Hz), 7.48 (
3  Three
IH, d, J=1.8Hz), 8.00-8.05 (IH, m), 8.27 (IH, d, J=1.8Hz), 8.55-8.60 (IH, m)  IH, d, J = 1.8Hz), 8.00-8.05 (IH, m), 8.27 (IH, d, J = 1.8Hz), 8.55-8.60 (IH, m)
[0526] 参考例 36— 123 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8. [0526] Reference Example 36—123 H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.
6  6
05-8.15 (1H, m), 14.24 (1H, br)  05-8.15 (1H, m), 14.24 (1H, br)
[0527] 参考例 36— 124 [0527] Reference Example 36—124
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.75—6.85 (1H, m), 6.90—7.00 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.75—6.85 (1H, m), 6.90—7.00 (
3  Three
1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s)  1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s)
[0528] 参考例 36— 125 [0528] Reference Example 36—125
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.07 (3H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.07 (3H, s)
3  Three
, 6.75-6.85 (1H, m), 6.85—7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45—8.50 (1H, m), 11. 21 (1H, s)  , 6.75-6.85 (1H, m), 6.85—7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45—8.50 (1H, m), 11. 21 (1H, s)
[0529] 参考例 37— 1 [0529] Reference Example 37— 1
1, 2 ジメトキシ— 4— (トルエン— 4—スルホ -ル）ベンゼン  1, 2 Dimethoxy-4- (toluene-4-sulfol) benzene
トルエンスルフィン酸ナトリウム 4水和物 (1.00g)、 4 ブロモベラトロール（0.29mL)、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (93mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (115mg)、炭酸セシウム（1.30g)およびトルエン（7mL )の混合物を 111°C、アルゴン下、 39時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（ 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z2)で精製して、表題化合 物 (510mg)を得た。  Sodium toluenesulfinate tetrahydrate (1.00 g), 4 Bromoveratrol (0.29 mL), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (93 mg), 9, 9 Dimethyl-4,5 bis (diphenylphosphino) A mixture of xanthene (115 mg), cesium carbonate (1.30 g) and toluene (7 mL) was stirred at 111 ° C. under argon for 39 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure chromatography on silica gel (eluent: hexane Z ethyl acetate = 3Z2) to give the title compound (510 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85—6.95 (1H,  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85—6.95 (1H,
3  Three
m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85(2H, m) [0530] 参考例 38— 1  m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m) [0530] Reference Example 38— 1
2—メトキシ一 4— (トルエン一 4—スルホ -ル）フエノール  2-Methoxy-4- (toluene-4-sulfol) phenol
1, 2 ジメトキシー 4 （トルエン 4 スルホ -ル）ベンゼン（参考例 37—1) (219m g)、シアン化ナトリウム (183mg)およびジメチルスルホキシド (3mL)の混合物を 120°Cに て 20時間撹拌した。冷却後、 lmol/L塩酸および水 (7mL)を加え、混合物を酢酸ェチ ルと水との間で分液し、有機層を lmol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = iZi)で精製して、表題化合 物 (156mg)を得た。 A mixture of 1,2 dimethoxy-4 (toluene 4 sulfo-) benzene (Reference Example 37-1) (219 mg), sodium cyanide (183 mg) and dimethyl sulfoxide (3 mL) was stirred at 120 ° C. for 20 hours. After cooling, lmol / L hydrochloric acid and water (7 mL) are added, the mixture is separated between ethyl acetate and water, and the organic layer is washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine to obtain anhydrous sulfuric acid. Dry with magnesium. After concentration under reduced pressure, the residue Purification by oral chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = iZi) gave the title compound (156 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.90—7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.90—7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (
3  Three
2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)  2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
[0531] 参考例 39— 1 [0531] Reference Example 39— 1
4 ベンゼンスノレホニノレ 1, 2 ジメトキシベンゼン  4 Benzenorehoninole 1, 2 Dimethoxybenzene
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム 2水和物 (5.00g)、 4 ブロモベラトロール（2.17g)、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O) (500mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス ( ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (577mg)、炭酸セシウム（6.52g)およびトルエン（20mL )の混合物を 100°C、アルゴン下、 2日間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト ( 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)で精製して、表題化合 物 (2.04g)を得た。  Sodium benzenesulfinate dihydrate (5.00 g), 4 bromoveratrol (2.17 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O) (500 mg), 9, 9 dimethyl-4,5 bis (diphenylphosphino A mixture of xanthene (577 mg), cesium carbonate (6.52 g) and toluene (20 mL) was stirred at 100 ° C. under argon for 2 days. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure chromatography on silica gel (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5Z1) to give the title compound (2.04 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 (1  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.39 (1
3  Three
H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.60 (5H, m), 7.90-7.95 (1H, m)  H, d, J = 2.2Hz), 7.45-7.60 (5H, m), 7.90-7.95 (1H, m)
[0532] 参考例 40— 1  [0532] Reference Example 40— 1
5 -ベンゼンスルホ-ル—1, 2 ビスべンジルォキシ 3 ブロモベンゼン  5-Benzenesulfol-1,2, 2 Bisbenziloxy 3 Bromobenzene
三臭化ホウ素（lmol/L塩化メチレン溶液、 6.4mL)を、 4 ベンゼンスルホ-ルー 1, 2 ジメトキシベンゼン（参考例 39 l) (2.04g)および塩化メチレン (20mL)の混合物に 室温で加えた。混合物を室温下 2時間撹拌した。メタノール (5mL)をカ卩え、室温で 30 分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、クルードの 4 ベンゼンスルホニルベンゼ ンー 1, 2—ジオールを得た。  Boron tribromide (lmol / L methylene chloride solution, 6.4 mL) was added to a mixture of 4 benzenesulfurol 1,2 dimethoxybenzene (Reference Example 39 l) (2.04 g) and methylene chloride (20 mL) at room temperature. . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methanol (5 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude 4-benzenesulfonylbenzen-1,2-diol.
[0533] クルードの 4 ベンゼンスルホ-ルベンゼン 1, 2 ジオールおよび塩化メチレン（ 5mL)の混合物に臭素 (0.45mL)をカ卩えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和亜硫 酸水素ナトリウム水溶液 (5mL)、塩化メチレン (lOmL)とメタノール (lmL)をカ卩えた。混合 物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を減圧下濃縮し、 5—ベンゼンスルホ -ルー 3 ブロモベンゼン 1, 2 ジオール (1.54g)を得た。 [0534] 5 ベンゼンスルホ-ルー 3 ブロモベンゼン 1, 2 ジオール (838 mg)、ベンジ ルブロマイド (0.9mL)、炭酸カリウム (1.26g)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL) の混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分 液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題 化合物 (720mg)を得た。 [0533] Bromine (0.45 mL) was added to a mixture of crude 4-benzenesulfolbenzene 1,2 diol and methylene chloride (5 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution (5 mL), methylene chloride (10 mL) and methanol (1 mL) were added. The mixture was partitioned between methylene chloride and water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give 5-benzenesulfo-ru 3 bromobenzene 1,2 diol (1.54 g). [0534] 5 Benzenesulfo-Lu 3 Mixture of bromobenzene 1,2 diol (838 mg), benzyl bromide (0.9 mL), potassium carbonate (1.26 g) and N, N dimethylformamide (10 mL) at room temperature for 2 hours Stir. The reaction mixture was partitioned between jetyl ether and water. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (720 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.25-7.65 (14H, m), 7.73 (1H,  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.25-7.65 (14H, m), 7.73 (1H,
3  Three
d, J=2.0Hz), 7.80-7.90 (2H, m)  d, J = 2.0Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
[0535] 参考例 41 1 [0535] Reference Example 41 1
5 ベンゼンスルホニル 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾニトリル  5 Benzenesulfonyl 2, 3 bisbenzyloxybenzonitrile
5 -ベンゼンスルホ-ル—1, 2 ビスべンジルォキシ 3 ブロモベンゼン（参考 例 40 l) (720mg)、シアン化第一銅 (387mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0) (49mg)、シアン化テトラェチルアンンモ -ゥム (169mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン (120mg)および 1, 4 ジォキサン (10mL)の混合物を 120°Cで 終夜撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)で精製して表題ィ匕合物 (90mg)を 得た。  5-Benzenesulfol-1,2, bisbenziloxy 3 Bromobenzene (Reference Example 40 l) (720 mg), Cuprous cyanide (387 mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (49 mg) , A mixture of tetraethylanmonium cyanide (169 mg), 1,1, monobis (diphenylphosphino) pheocene (120 mg) and 1,4 dioxane (10 mL) was stirred at 120 ° C. overnight. . The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 3Z1) to give the title compound (90 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.20 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.25-7.45 (11H, m), 7.45-7.65  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.20 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.25-7.45 (11H, m), 7.45-7.65
3  Three
(3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m)  (3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m)
[0536] 参考例 42— 1 [0536] Reference Example 42— 1
1 -ベンジルォキシ - 2—メトキシ 4一（4—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゼン 4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム一ナトリウムヒドロ キシド（参考例 2O—l) (1.02g)、 1ーブロモー 4ーメトキシベンゼン (0.25mL)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付加物 (100mg)、 9, 9 ジメチル -4, 5 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (115mg)、炭酸セシウム (1.30g)、トルェ ン (7mL)および水 (5mL)の混合物を 100°C、アルゴン雰囲気下、終夜撹拌した。冷却 後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。 濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1 )で精製して、表題ィ匕合物 (457mg)を得た。 1-Benzyloxy-2-methoxy 4-benzene (4-methoxybenzenesulfol) benzene 4-Benzyloxy 3-sodium methoxybenzenesulfinate monosodium hydroxide (Reference Example 2O-l) (1.02 g), 1-bromo 4- Methoxybenzene (0.25mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) methylene chloride adduct (100mg), 9,9dimethyl-4,5bis (diphenylphosphino) xanthene (115mg), cesium carbonate (1.30g) ), Toluene (7 mL) and water (5 mL) were stirred at 100 ° C. under an argon atmosphere overnight. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to pressure ram chromatography on silica gel (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1Z1 ) To give the title compound (457 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.
3  Three
7Hz), 7.25-7.55 (8H, m), 7.82 (2H, d, J=8.7Hz)  7Hz), 7.25-7.55 (8H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.7Hz)
[0537] 参考例 43— 1  [0537] Reference Example 43— 1
4 -ベンゼンスルホ-ル 2 メトキシ 6 -トロフエノール  4-Benzenesulfol 2 Methoxy 6-trophenol
4—ブロモ 2—メトキシ— 6 -トロフエノール (6.17g)、ジメチル硫酸 (9.41g)、炭酸 水素ナトリウム (8.36g)およびアセトン (120mL)の混合物を還流下終夜撹拌した。冷却 後、反応混合物を水と酢酸ェチルとの間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をァミノプロピルシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl)で精製して、 5—プロモー 1, 2- ジメトキシ一 3 -トロベンゼン (4.78g)を得た。  A mixture of 4-bromo-2-methoxy-6-trophenol (6.17 g), dimethyl sulfate (9.41 g), sodium hydrogen carbonate (8.36 g) and acetone (120 mL) was stirred overnight under reflux. After cooling, the reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography on aminopropyl silica gel (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 3Zl) to give 5-promo 1,2-dimethoxy-1-3-trobenzene (4.78g). .
[0538] ベンゼンスルフィン酸ナトリウム (300mg)、 5 ブロモ 1, 2 ジメトキシ— 3 ニトロ ベンゼン (262mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付カロ 物 (50mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン (58mg)、炭 酸セシウム (652mg)およびトルエン (50mL)の混合物を 100°C、アルゴン下、 8時間撹 拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで 洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃 縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Z メタノール = 10/1)で精製して、表題ィ匕合物 (98mg)を得た。  [0538] Sodium benzenesulfinate (300 mg), 5 bromo 1,2 dimethoxy-3 nitrobenzene (262 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) carotenated with methylene chloride (50 mg), 9, 9 dimethyl-4 , 5 A mixture of bis (diphenylphosphino) xanthene (58 mg), cesium carbonate (652 mg) and toluene (50 mL) was stirred at 100 ° C. under argon for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride Z methanol = 10/1) to give the title compound (98 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.50-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (2H, m), 8.30  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.50-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (2H, m), 8.30
3  Three
-8.40 (1H, m)  -8.40 (1H, m)
[0539] 参考例 44 1 [0539] Reference Example 44 1
2—メトキシ一 4— [3— (1—メチル 1 H テトラゾール 5 ィル）ベンゼンスルホ- ル] 6— -トロフエノール  2-Methoxy-1-4- [3 -— (1-Methyl 1 H tetrazole 5 yl) benzenesulfol] 6--trophenol
3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（ 参考例 36— 55) (200mg)、アジ化ナトリウム (158mg)、トリメチルァミン塩酸塩 (172mg) および 1—メチル 2 ピロリジノン (15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射 し、 200°Cで 10分間加熱した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分液し た。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下 濃縮し、クルードの 2—メトキシ— 6 -トロ— 4— [3— (1H—テトラゾール— 5—ィル )ベンゼンスルホ -ル]フエノールを得た。 3- (4-hydroxy-1-3-methoxy-1-5-trobenzenesulfol) benzo-tolyl (Reference Example 36-55) (200 mg), sodium azide (158 mg), trimethylamine hydrochloride (172 mg) and A mixture of 1-methyl 2 pyrrolidinone (15 mL) was irradiated with microwaves while stirring and heated at 200 ° C. for 10 minutes. Partition the reaction mixture between jetyl ether and water. It was. The organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude 2-methoxy-6-tro-4- [3— (1H-tetrazole-5-yl). Benzenesulfol] phenol was obtained.
[0540] クルードの 2—メトキシ一 6 -トロ一 4— [3— (1H—テトラゾールー 5—ィル）ベン ゼンスルホ -ル]フエノール、 N, N ジメチルホルムアミド (10mL)、ヨウ化メチル (110m g)および炭酸カリウム (124mg)の混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物をジェ チルエーテルと水の間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (252mg)を得た。 [0540] Crude 2-methoxy-1-6-tetra-4- [3- (1H-tetrazol-5-yl) benzenesulfol] phenol, N, N dimethylformamide (10 mL), methyl iodide (110 mg) And a mixture of potassium carbonate (124 mg) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and water, and the organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (252 mg). Obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.02 (3H, s), 4.43 (3H, s),7.62 (IH, d, J=1.9Hz), 7.65-7.7  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.02 (3H, s), 4.43 (3H, s), 7.62 (IH, d, J = 1.9Hz), 7.65-7.7
3  Three
5 (IH, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0541] 参考例 45— 1  5 (IH, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0541] Reference Example 45— 1
2—メトキシ一 6 二トロ一 4— (4 ピロリジン一 1—ィルベンゼンスルホ -ル）フエノー ル  2-Methoxy-1 6-Dichloro 1- (4-Pyrrolidine 1-ylbenzenesulfol) phenol
4一（4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ 6 -トロフエノール（参考 例 36— l l) (265mg)、ピロリジン (288mg)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の 混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 200°Cで 5分間加熱した。反応混合物を 酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (162mg)を得た。  4 (4-fluorobenzenesulfol) 2-methoxy 6-trophenol (Reference Example 36—ll) (265 mg), pyrrolidine (288 mg), N, N dimethylformamide (10 mL) Irradiated with waves and heated at 200 ° C for 5 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (162 mg). Got.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.40-3.46 (4H, m), 3.47—3.53 (4H, m), 3.95—4.01 (3H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.40-3.46 (4H, m), 3.47—3.53 (4H, m), 3.95—4.01 (3H, m),
3  Three
6.54 (2H, d, J=9.1Hz), 7.56 (IH, d, J=2.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 8.24 (IH, d, J =1.9Hz)  6.54 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.2Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.24 (IH, d, J = 1.9Hz)
[0542] 参考例 46 1 [0542] Reference example 46 1
2—メトキシー4 （2—メチルー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル）フエノー ル  2-Methoxy-4 (2-Methyl-6 trifluoromethylbenzenesulfol) phenol
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (985mg)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert—ブトキシ ド (494mg)をカ卩えて 5分間撹拌した。 2 -フルォロ 3 トリフルォロメチルベンズアル デヒド (0.61mL)を加えた後、その混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸 ェチルと 2mol/L塩酸との間で分液し、有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルス ルファ -ル） 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒドを得た。 4 To a mixture of benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (985 mg) and N, N dimethylformamide (6 mL) was added potassium tert-butoxide (494 mg) under ice-cooling and stirring for 5 minutes. did. 2-Fluoro 3 trifluoromethylbenzaldehyde (0.61 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Acetic acid reaction mixture The organic layer was washed successively with a 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 3-trifluoromethylbenzaldehyde.
[0543] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 トリフ ルォロメチルベンズアルデヒド、メタノール (10mL)およびテトラヒドロフラン (10mL)の混 合物に、氷冷撹拌下にて水素化ホウ素ナトリウム (151mg)を加えて 5分間撹拌した。室 温で 15分間撹拌した後、 2mol/塩酸を注意深く加えて反応を処理した。得られた混 合物を酢酸ェチルで希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸ェチルで抽出し た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3—トリフルォロメチルフエ-ル]メタノールを得た [0543] Hydrogenation of crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 3 trifluoromethylbenzaldehyde, methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling and stirring Sodium boron (151 mg) was added and stirred for 5 minutes. After stirring at room temperature for 15 minutes, 2 mol / hydrochloric acid was carefully added to treat the reaction. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude [2- (4 benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 3-trifluor]. Romethylphenol] methanol was obtained.
[0544] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 トリ フルォロメチルフエ-ル]メタノールおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、アルゴン 雰囲気下にて氷冷撹拌下、四臭化炭素 (1.99g)およびトリフエ-ルホスフィン (1.57g)を 加え、室温下にて 90分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ ルを通してろ過し、 30%酢酸ェチル—へキサンで溶出した。濾液を減圧下濃縮しク ルードの 1 ベンジルォキシ 4一（ 2 ブロモメチル 6 トリフルォロメチルフエ二 ノレスノレファニノレ） 2—メトキシベンゼンを得た。 [0544] A mixture of crude [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 3 trifluoromethylphenol] methanol and methylene chloride (20 mL) was stirred with ice-cooling in an argon atmosphere. Then, carbon tetrabromide (1.99 g) and triphenylphosphine (1.57 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was filtered through silica gel, eluting with 30% ethyl acetate-hexane. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 1 benzyloxy 4- (2-bromomethyl-6-trifluoromethylphenolenolefaninole) 2-methoxybenzene.
[0545] クルードの 1一べンジルォキシー4一（2 ブロモメチルー 6 トリフルォロメチルフエ ニルスルファ-ル） 2—メトキシベンゼンとテトラヒドロフラン (10mL)の混合物に水素 ィ匕リチウムアルミニウム (152mg)を、氷冷撹拌下にて注意深く加えた。 70°Cにて 3時間 撹拌した後、水素化リチウムアルミニウム (304mg)を室温にて注意深く加えた。還流下 にて 3時間撹拌した後、反応液に水を滴下し、更に、 2mol/L塩酸を加えた。混合物を ジェチルエーテルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの 1 ベン ジルォキシー2—メトキシー4 （2—メチルー 6 トリフルォロメチルフエニルスルファ -ル）ベンゼンを得た。 [0545] Crude 1 Benzyloxy 4 1 (2 bromomethyl-6 trifluoromethyl phenylsulfuric acid) Mixture of 2-methoxybenzene and tetrahydrofuran (10 mL) with lithium lithium aluminum (152 mg) under ice-cooling Add carefully. After stirring at 70 ° C. for 3 hours, lithium aluminum hydride (304 mg) was carefully added at room temperature. After stirring for 3 hours under reflux, water was added dropwise to the reaction solution, and 2 mol / L hydrochloric acid was further added. The mixture was extracted with jetyl ether, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain crude 1 benzyloxy-2-methoxy-4 (2-methyl-6 trifluoromethylphenylsulfur -Le) Obtained benzene.
[0546] クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフルォロメ チルフエ-ルスルファ -ル）ベンゼンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に、室温撹 拌下、 m—クロ口過安息香酸 (3.2g)を加え、 12時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃 縮して、クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフル ォロメチルフエ-ルスルホ -ル）ベンゼンを得た。  [0546] To a mixture of crude 1-benzyloxy-2-methoxy-4- (2-methyl-6-trifluoromethylsulfuryl) benzene and methylene chloride (30 mL) with stirring at room temperature, m-chloroperbenzoic acid (3.2 g) was added and stirred for 12 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude 1-benzyloxy-2-methoxy-4- (2-methyl-6-trifluoromethylphenolsulfol) benzene.
[0547] クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフルォロメ チルフエ-ルスルホ -ル）ベンゼンおよび塩化メチレン (15mL)の混合物に 27%臭化 水素—酢酸溶液 (5.0mL)を室温撹拌下にて加え、その混合物を 4時間撹拌した。水 および酢酸ェチルを加えた後、反応混合物を激しく撹拌した。有機層を分離した後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で 2回洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒： 20〜60%酢酸ェチルーへキサンのグラジェント溶出）で精製して 表題ィ匕合物 (733mg)を得た。  [0547] A 27% hydrogen bromide-acetic acid solution (5.0 mL) was added to a mixture of crude 1-benzyloxy-2-methoxy-4- (2-methyl-6-trifluoromethylsulfol) benzene and methylene chloride (15 mL). It was added at room temperature and the mixture was stirred for 4 hours. After adding water and ethyl acetate, the reaction mixture was stirred vigorously. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel pressure chromatography on silica gel (elution solvent: 20-60% ethyl acetate hexane gradient elution) to give the title compound (733 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.59 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.59 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.
3  Three
6Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9Hz), 7. 57 (1H, t, J=7.9Hz), 7.85 (1H, d, J=7.9Hz)  6Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9Hz)
[0548] 参考例 47— 1 [0548] Reference Example 47— 1
3—（4 ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸  3- (4-Hydroxy 3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.00g)、 3 ョ ード安息香酸ェチル (1.46g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)塩化メ チレン付カ卩物 (203mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（23 5mg)、カリウム tert—ブトキシド (684mg)およびトルエン (30mL)の混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸 ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ-ル )安息香酸ェチルを得た。 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19— 1) (1.00 g), 3 octyl ethyl benzoate (1.46 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) Methyl chloride 203 mg), (oxydi-1,2-phenolene) bis (diphenylphosphine) (235 mg), potassium tert-butoxide (684 mg) and toluene (30 mL) were stirred at 100 ° C. for 8 hours. . After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 3- (4-benzoyloxy-3-methoxyphenol sulfate). ) Ethyl benzoate was obtained.
[0549] クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）安息香酸 ェチル、アセトン (20mL)、水 (4mL)および炭酸水素ナトリウム (2.73g)の混合物に、 0°C にてオタソン (登録商標) (7.49g)を加え、その混合物を室温まで昇温し、 30分間撹拌 した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =2Z10)で精製して、 3—（4 ベンジルォキシー 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g)を得た。  [0549] To a mixture of crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) benzoate, acetone (20 mL), water (4 mL) and sodium bicarbonate (2.73 g) at 0 ° C. Otason® (7.49 g) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel pressure ram chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 2Z10) to give 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoate ethyl (1.35 g). .
[0550] 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g )、2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン (40mL)の混合物を 2時間還 流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで希釈し、 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、クルードの 3 一 （4一ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 (827mg)を得た。  [0550] A mixture of 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfo) benzoyl benzoate (1.35 g), 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and tetrahydrofuran (40 mL) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, acidified with concentrated hydrochloric acid, diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude 3-4 (4-benzyloxy-3-methoxy). Benzenesulfol) benzoic acid (827 mg) was obtained.
[0551] クルードの 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 (2 50mg)、 10%パラジウム炭素 (20mg、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合 物を水素雰囲気下において、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物 を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (209mg)を得た。  [0551] A mixture of crude 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid (2 50 mg), 10% palladium carbon (20 mg, 50% water) and tetrahydrofuran (20 mL) was placed under a hydrogen atmosphere. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (209 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, d, J=1.9Hz  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.98 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.9Hz
3  Three
), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.63 (1H, t, J=7.7Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2Hz), 8.26 ( 1H, d, J=7.9Hz), 8.62 (1H, s)  ), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9Hz) ), 8.62 (1H, s)
[0552] 参考例 48— 1 [0552] Reference Example 48— 1
3 ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾニトリル  3 Difluoromethyl 4 Hydroxybenzonitrile
4 -ベンジルォキシ 3 ジフルォロメチルベンゾ-トリル（参考例 15— 8) (8.37g)、 10%パラジウム炭素 (1.6g、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (lOOmL)の混合物を水 素雰囲気下、室温で 30分撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾 液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.87g)を得た。  4-Benzyloxy 3 difluoromethylbenzo-tolyl (Reference Example 15-8) (8.37 g), 10% palladium carbon (1.6 g, 50% water content) and tetrahydrofuran (lOOmL) were mixed at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stir for 30 minutes. The reaction mixture was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.87 g).
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.94-7.19 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.87-7.91 (1H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 6.94-7.19 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.87-7.91 (1H,
6  6
m), 11.52 (1H, brs) [0553] 参考例 49 1 m), 11.52 (1H, brs) [0553] Reference Example 49 1
5 ジフルォロメチル 4 ヒドロキシ 3 ョードベンゾニトリル  5 Difluoromethyl 4 Hydroxy 3 Yoodobenzonitrile
5 -ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾ-トリル（参考例 48 - 1) (563mg)および N, N ジメチルホルムアミド (20mL)の混合物に N—ョードコハク酸イミド (1.123g)をカロ え、室温で 30分撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水で分液した。分取し た有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃 縮し、表題化合物 (1.064g)を得た。  To a mixture of 5-difluoromethyl 4-hydroxybenzo-tolyl (Reference Example 48-1) (563 mg) and N, N dimethylformamide (20 mL) was added N-iodosuccinimide (1.123 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was partitioned between jetyl ether and water. The separated organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.064 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 6.91 (1H, t, J=54.7Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 8.05—8.10 (1H  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 6.91 (1H, t, J = 54.7Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 8.05—8.10 (1H
3  Three
, m)  , m)
[0554] 参考例 50— 1  [0554] Reference Example 50— 1
2 ァミノ 5 フルォロ 3 メチル安息香酸ェチル  2 Amino 5 Fluoro 3 Methyl benzoate
2 ァミノ 5 フルォロ安息香酸ェチル (7.95g)および塩化メチレン (80mL)の混合 物に 10°Cで臭素 (2.7mL)を加えた。混合物を同温度で 10分撹拌後、室温で 4時間撹 拌した。混合物に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (150mL)を 10°Cで加えた。混合 物を酢酸ェチルに注いだ。水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 3%酢酸 ェチル Zへキサン）で精製して 2 ァミノ 3 ブロモー 5 フルォロ安息香酸ェチル (10.33g)を得た。  Bromine (2.7 mL) was added to a mixture of 2 amino-5 fluoroethyl benzoate (7.95 g) and methylene chloride (80 mL) at 10 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and then stirred at room temperature for 4 hours. To the mixture was added 10% aqueous sodium bisulfite solution (150 mL) at 10 ° C. The mixture was poured into ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography ( Elution solvent: 3% ethyl acetate Z-hexane) to give 2-amino-3 bromo-5 fluorobenzoate (10.33 g).
2 アミノー 3 ブロモー 5 フルォロ安息香酸ェチル (4.28g)、テトラメチルスズ (11. 3mL)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド (1.14g)およびトルエン (40mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、 110°Cで 90時間撹拌した。冷却後、反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標，和光純薬製) (5g)を加え、室温で 1時 間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い 出した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： 10%酢酸ェチル Zへキサン)で精製して表題ィ匕合物 (2.96g)を得た。  2 A mixture of amino-3 bromo-5 ethyl benzoate (4.28 g), tetramethyltin (13.3 mL), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (1.14 g) and toluene (40 mL) under an argon atmosphere The mixture was stirred at 110 ° C for 90 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 10% ethyl acetate Z-hexane) to give the title compound (2.96 g).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.17 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.17 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3Hz)
3  Three
, 5.66 (2H, br), 6.96-6.99 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m) [0555] 参考例 51— 1 , 5.66 (2H, br), 6.96-6.99 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m) [0555] Reference Example 51— 1
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸イソプロピル  2, 3, 5 Isopropyl trifluorobenzoate
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸 (529mg)、 2 プロパノール (0.689mL)、 4 ジメチル アミノビリジン (183mg)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に 1 ェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (749mg)を加え、室温で 2 0時間撹拌した。水 (50mL)を加えた。混合物をジェチルエーテルで抽出した。有機層 を lmol/L塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 表題ィ匕合物 (481mg)を得た。  2, 3, 5 Trifluorobenzoic acid (529 mg), 2 propanol (0.689 mL), 4 dimethylaminoviridine (183 mg) and N, N dimethylformamide (6 mL) in a mixture of 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) ) Carbodiimide hydrochloride (749 mg) was added and stirred at room temperature for 20 hours. Water (50 mL) was added. The mixture was extracted with jetyl ether. The organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (481 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.20—5.35 (IH, m), 7.05-7.15 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.20-5.35 (IH, m), 7.05-7.15 (
3  Three
IH, m), 7.35-7.45 (IH, m)  IH, m), 7.35-7.45 (IH, m)
[0556] 参考例 51— 2 [0556] Reference Example 51-2
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸シクロへキシル  2, 3, 5 Cyclohexyl trifluorobenzoate
2 プロパノールの代わりにシクロへキサノールを用 、参考例 51— 1と同様の方法 により、表題化合物を合成した。  2 The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 51-1 using cyclohexanol instead of propanol.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-2.00 (10H, m), 5.00—5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.05-2.00 (10H, m), 5.00—5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m
3  Three
), 7.35-7.45 (IH, m)  ), 7.35-7.45 (IH, m)
[0557] 参考例 52— 1 [0557] Reference Example 52— 1
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸ベンジル  2, 3, 5 Benzyl trifluorobenzoate
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸 (772mg)および N, N ジメチルホルムアミドの混合 物に炭酸カリウム (622mg)、ベンジルブロマイド (0.428mL)を室温で順次カ卩えた。反応 混合物を室温で 20時間撹拌した。水 (24mL)を加え、 30分撹拌した。固体をろ取し水 (3mL)で 8回洗浄し、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (772mg)を得た。  Potassium carbonate (622 mg) and benzyl bromide (0.428 mL) were sequentially added at room temperature to a mixture of 2, 3, 5 trifluorobenzoic acid (772 mg) and N, N dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Water (24 mL) was added and stirred for 30 minutes. The solid was collected by filtration, washed 8 times with water (3 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (772 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 5.40 (2H, s), 7.05-7.20 (IH, m), 7.30-7.50 (6H, m)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 5.40 (2H, s), 7.05-7.20 (IH, m), 7.30-7.50 (6H, m)
3  Three
[0558] 参考例 53— 1  [0558] Reference Example 53— 1
3 ジフルォロメチルー 5—ョードー 4ーメトキシメトキシベンゾニトリル  3 Difluoromethyl-5-Yodo 4-methoxymethoxybenzonitrile
5 -ジフルォロメチル 4 ヒドロキシ 3 ョードベンゾ-トリル（参考例 49— 1) (1. 02g)、クロロメチルメチルエーテル (418mg)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン (894m g)および酢酸ェチル (20mL)の混合物を室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルと水で分 液し、有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル loZi)で 精製して表題ィ匕合物 (940mg)を得た。 Mixture of 5-difluoromethyl 4-hydroxy 3 -iodobenzo-tolyl (Reference Example 49— 1) (1.02 g), chloromethyl methyl ether (418 mg), N, N diisopropylethylamine (894 mg) and ethyl acetate (20 mL) Was stirred at room temperature for 1 hour. Minutes with ethyl acetate and water The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate loZi) to give the title compound (940 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.65 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=54.9Hz), 7.9-7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.65 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.95 (1H, t, J = 54.9Hz), 7.9-7.
3  Three
92 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m)  92 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
[0559] 参考例 54— 1 [0559] Reference Example 54— 1
3', 4'—ジヒドロ一 8'—ョードスピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, l' (2'H)ナフタレン] 3 ', 4'—Dihydro 1 8′—Yodospiro [1, 3 Dioxolan 2, l' (2'H) naphthalene]
8 ョード 3, 4 ジヒドロ一 2Η ナフタレン一 1—オン (1.7g)、エチレングリコール (1.16g)、 p—トルエンスルホン酸 (50mg)およびトルエン (lOOmL)の混合物をディーンス ターク装置を付け、還流下終夜撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサンから 30%酢酸ェ チル/へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (773mg)を得た。 8 Rhode 3, 4 Dihydro 1 2 Naphthalene 1 1-one (1.7g), Ethylene glycol (1.16g), p-Toluenesulfonic acid (50mg) and toluene (lOOmL) in a Dean-Stark apparatus and all night under reflux Stir. Dilute with ethyl acetate, wash successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure.The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane to 30% acetic acid). Purification with ethyl / hexane gradient elution) gave the title compound (773 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.81-1.89 (1H, m), 1.94—2.02 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.81-1.89 (1H, m), 1.94—2.02 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m),
3  Three
4.11-4.21 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 6.85 (1H, t, J=7.7Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, d, J=7.3Hz)  4.11-4.21 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 7.7Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, d, (J = 7.3Hz)
[0560] 参考例 55— 1 [0560] Reference Example 55— 1
N— (2—ョードフエ-ル） N—メチルメタンスルホンアミド  N— (2—Edophenol) N—Methylmethanesulfonamide
N— (2 ョードフエ-ル）メタンスルホンアミド（2.85g)および Ν,Ν ジメチルホルム アミド (20mL)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム (55%、 502mg)をカ卩え、同温度で 20 分撹拌した。混合物にヨウ化メチル (1.19mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。混合物 に氷冷撹拌下水 (40mL)および酢酸ェチル (50mL)を加えた。分離した有機層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 10— 5 0%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (2.6g)を得 た。  N— (2 tert-phenyl) methanesulfonamide (2.85 g) and Ν, Ν dimethylformamide (20 mL) were mixed with sodium hydride (55%, 502 mg) under ice-cooling at the same temperature. Stir for minutes. Methyl iodide (1.19 mL) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. Water (40 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the mixture under ice-cooling and stirring. The separated organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: 10—50). The title compound (2.6 g) was obtained by purification with a gradient elution to% ethyl acetate Z hexane.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.09 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.39-7.42 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.09 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.39-7.42 (
3  Three
1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m) [0561] 参考例 56— 1 1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m) [0561] Reference Example 56— 1
2— ( 5 フルォロ 2 ョード 3—メチルフエ-ル）プロパン— 2—オール  2— (5 Fluoro 2 iodine 3—Methylphenol) propan—2-ol
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル (441mg) (参考例 16— 17)お よびテトラヒドロフラン (10mL)の混合物にメチルマグネシウムブロマイド（3.0mol/Lジェ チルエーテル溶液、 1.7mL)を 0°Cでカ卩えた。室温で 1時間撹拌した後、塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 5%— 20%酢酸ェチル Zへキサン までグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (418mg)を得た。  5 Fluoro 2 iodine 3 Ethyl methyl benzoate (441 mg) (Reference Example 16-17) and tetrahydrofuran (10 mL) were mixed with methyl magnesium bromide (3.0 mol / L diethyl ether solution, 1.7 mL) at 0 ° C. Yeah. After stirring at room temperature for 1 hour, an aqueous solution of ammonium chloride was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -20% ethyl acetate Z-hexane). To give the title compound (418 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.69 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.07  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.69 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.07
3  Three
(2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.61 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=8.5Hz), (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.5Hz),
6.92-6.95 (1H, m), 7.22-7.40 (6H, m) 6.92-6.95 (1H, m), 7.22-7.40 (6H, m)
[0562] 参考例 57— 1 [0562] Reference Example 57— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3—メ チルベンゾニトリル  2- (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro 3-methylbenzonitrile
5 -フルォロ 2 ョードー 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 16— 16) (500mg)、 4 一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (472mg)、ヨウ化 第一銅（365mg)、トランス一 1, 2 シクロへキサンジァミン (437mg)、炭酸カリウム (529 mg)および 1, 4—ジォキサン (13mL)の混合物をアルゴン気流下 100°Cで 15分撹拌し た。反応混合物を室温まで冷却後、 2mol/L塩酸 (5mL)加えた。混合物を室温で 30分 間撹拌した後、セライト（登録商標)層を通してろ過し、 28%アンモニア水と食塩水の 混合物で 2回、食塩水、 2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサンから 50%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕 合物 (553mg)を得た。  5 -Fluoro 2 iodine 3 methylbenzo-tolyl (Reference Example 16-16) (500 mg), 4 monobenzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (472 mg), cuprous iodide (365 mg), trans A mixture of 1,2-cyclohexanediamine (437 mg), potassium carbonate (529 mg) and 1,4-dioxane (13 mL) was stirred at 100 ° C. for 15 minutes under a stream of argon. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 2 mol / L hydrochloric acid (5 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then filtered through a Celite (registered trademark) layer, washed twice with a mixture of 28% aqueous ammonia and brine, successively with brine, 2 mol / L hydrochloric acid and brine, and anhydrous. After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane to 50% ethyl acetate Z hexane gradient elution) and purified by the title compound (553mg) Got.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=8  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 8
3  Three
.2, 2.2Hz), 6.75 (1H, d, J=8.5Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.8H z), 7.28-7.41 (6H, m) [0563] 参考例 58— 1 .2, 2.2Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.8H z), 7.28-7.41 ( 6H, m) [0563] Reference Example 58— 1
[2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3— メチルフエ-ル]メタノール  [2- (4-Benzyloxy-3-methoxyphenolsulfuryl) 5 Fluoro-3-methylphenol] methanol
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル (4.0g) (参考例 16— 17) , 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (2.13g)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (792mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ二レン）ビス（ ジフエ-ルホスフィン）（932mg)、カリウム tert ブトキシド (1.46g)およびトルエン (60mL) の混合物を 100°Cにて 40分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 フロリジール (登録商標)（10g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト（ 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒： 5%— 20%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出） で精製して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3 メチル安息香酸ェチル (2.48g)を得た。  5 Fluoro 2 iodine 3 Ethyl methyl benzoate (4.0 g) (Reference Example 16-17), 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19 1) (2.13 g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (792 mg), (oxydi-1,2-phenylene) bis (diphenylphosphine) (932 mg), potassium tert butoxide (1.46 g) and toluene (60 mL) were stirred at 100 ° C for 40 minutes. . After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -20% ethyl acetate, gradient elution to Z hexane) To give 2- (4-benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro-3-methylbenzoate (2.48 g).
[0564] 2— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (l.lg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム (118mg)をカ卩えた。同温度で 20分撹拌した後、 0°Cで水を加え た。混合物をジェチルエーテルで希釈した。混合物を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 5%— 30%酢酸ェチル Zへキサンまでダラ ジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (900mg)を得た。  [0564] 2— (4-Benzyloxy-3 methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro-3-methyl benzoate (l.lg) and tetrahydrofuran (20 mL) were mixed with hydrogen lithium aluminum (118 mg) at 0 ° C. I was angry. After stirring at the same temperature for 20 minutes, water was added at 0 ° C. The mixture was diluted with jetyl ether. The mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -30% acetic acid). The title compound (900 mg) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10 (IH, t, J=6.3Hz), 2.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.78 (2  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.10 (IH, t, J = 6.3Hz), 2.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.78 (2
3  Three
H, d, J=6.3Hz), 5.07 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J=8.2, 2.2Hz), 6.59 (IH, d, J=2.2Hz), 6. 71 (IH, d, J=8.2Hz), 6.96—6.99 (IH, m), 7.14-7.17 (IH, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0565] 参考例 59— 1  H, d, J = 6.3Hz), 5.07 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 6.59 (IH, d, J = 2.2Hz), 6. 71 (IH, d , J = 8.2Hz), 6.96—6.99 (IH, m), 7.14-7.17 (IH, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0565] Reference Example 59— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—ブロモメチル 5 フルォロ 3—メチルベンゼン 5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル（参考例 16— 17) (4.0g)、 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (2.13g)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (792mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ二レン）ビス（ ジフエ-ルホスフィン）（932mg)、カリウム tert ブトキシド (1.46g)およびトルエン (60mL) の混合物を 100°Cにて 40分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 フロリジール (登録商標)（10g)を加え、室温で 1時間撹拌した。混合物をセライト (登録 商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒： 5% - 20%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製 して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチル安息香酸ェチル (2.48g)を得た。 2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 1-bromomethyl 5 fluoro 3-methylbenzene 5 Fluoro 2 iodine 3 Ethyl methylbenzoate (Reference Example 16-17) (4.0 g), 4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19 1) (2.13 g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (792 mg), (oxydi-1,2-phenylene) bis (diphenylphosphine) (932 mg), potassium tert butoxide (1.46 g) and toluene (60 mL) were stirred at 100 ° C for 40 minutes. . After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered through a Celite (R) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 5% -20% ethyl acetate, gradient elution up to Z-hexane). Purification gave 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro-1-ethyl benzoate (2.48 g).
[0566] 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (985mg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム (105mg)をカ卩えた。同温度で 20分撹拌した後、 0°Cで水を加え た。混合物をジェチルエーテルで希釈した。混合物を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの [2—（4 -ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチルフ ェニル]メタノールを得た。  [0566] 2— (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro 3— Ethyl lithium aluminum (105 mg) was added to a mixture of ethyl benzoate (985 mg) and tetrahydrofuran (20 mL) at 0 ° C. . After stirring at the same temperature for 20 minutes, water was added at 0 ° C. The mixture was diluted with jetyl ether. The mixture was poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5-fluoro-3-methylphenyl] methanol.
[0567] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルオロー 3 メチルフエ-ル]メタノールおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四臭 化炭素 (1.15g)、トリフエ-ルホスフィン (909mg)を 0°Cで順次カ卩えた。混合物を同温度 で 1時間撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒： 2%— 15%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して 表題ィ匕合物 (l.OOg)を得た。  [0567] Crude [2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenolsulfuryl) 5 fluoro-3-methylphenol] in a mixture of methanol and methylene chloride (20 mL) with carbon tetrafluoride (1.15 g), triphenyl- Ruphosphine (909 mg) was sequentially added at 0 ° C. After the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 2% —15% ethyl acetate gradient elution to Z-hexane). The title compound (l.OOg) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.41  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.41
3  Three
(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97-6.99 (1 H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0568] 参考例 60— 1 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.97-6.99 (1 H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0568] Reference Example 60— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾニトリル  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-difluoromethyl 4-hydroxybenzonitrile
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチ ル— 4—メトキシメトキシベンゾ-トリル (628mg) (参考例 24— 4)、濃塩酸 (lmL)および テトラヒドロフラン (lOmL)の混合物を 70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル と水で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題ィ匕 合物 (417mg)を得た。  3- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5-Difluoromethyl-4-methoxymethoxybenzo-tolyl (628mg) (Reference Example 24-4), Concentrated hydrochloric acid (lmL) and Tetrahydrofuran (lOmL) Was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (417 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.72-7.07 (4H, m), 7.29-7.43 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.72-7.07 (4H, m), 7.29-7.43 (
3  Three
5H, m), 7.84-7.86 (2H, m)  5H, m), 7.84-7.86 (2H, m)
[0569] 参考例 61— 1 [0569] Reference Example 61— 1
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノール  1— [2— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 3, 5 Difluoro oral phenol] ethanol
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5—ジフルォロ ベンズアルデヒド（参考例 25— 1) (579mg)およびテトラヒドロフラン (lOmL)の混合物に 0°Cでメチルマグネシウムクロライド（3mol/Lテトラヒドロフラン溶液、 0.6mL)を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (15mL)を加え 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0% - 33%酢 酸ェチル /へキサンのグラジェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (535mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.41 (3H, d, J=6.4Hz), 2.03 (1H, d, J=3.5Hz), 3.82 (3H, s  2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 3,5-difluorobenzaldehyde (Reference Example 25-1) (579 mg) and tetrahydrofuran (lOmL) at 0 ° C with methylmagnesium chloride (3 mol / L Tetrahydrofuran solution, 0.6 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (15 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with jetyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure ram chromatography on silica gel (elution solvent: 0%-33% gradient elution of ethyl acetate / hexane) to give the title compound (535 mg). 1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.41 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.03 (1H, d, J = 3.5Hz), 3.82 (3H, s
3  Three
), 5.09 (2H, s), 5.45-5.60 (1H, m), 6.50—6.60 (1H, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.20-7.4 5 (6H, m)  ), 5.09 (2H, s), 5.45-5.60 (1H, m), 6.50—6.60 (1H, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.20-7.4 5 (6H, m)
[0570] 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ およびアルキルマグネシウムハライドを用い参考例 61— 1と同様の方法により、参考 例 61— 2〜参考例 61— 3を合成した。これらを表 17に示した。  [0570] 2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 3,5 Using difluoro and alkylmagnesium halides in the same manner as Reference Example 61-1, the Reference Example 61-2 to Reference Example 61-3 Was synthesized. These are shown in Table 17.
[0571] [表 17] 参考例 構造式 参考例 構造式 [0571] [Table 17] Reference example Structural formula Reference example Structural formula
61-1 61-3 61-1 61-3
(T  (T
61-2  61-2
O 众  O 众
[0572] 参考例 61-2〜参考例 61— 3の物性値を以下に示した。 [0572] Physical property values of Reference Example 61-2 to Reference Example 61-3 are shown below.
[0573] 参考例 61— 2 [0573] Reference Example 61-2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60—1.75 (2H, m), 2.02 (IH, d, J=  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.60—1.75 (2H, m), 2.02 (IH, d, J =
3  Three
4.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.25-5.35 (IH, m), 6.55—6.60 (IH, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.45 (5H, m)  4.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.25-5.35 (IH, m), 6.55—6.60 (IH, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (IH , m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0574] 参考例 61— 3 [0574] Reference Example 61— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.46 (IH, d, J=4.1Hz), 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.35 (1  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.46 (IH, d, J = 4.1Hz), 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.35 (1
3  Three
H, d, J=4.1Hz), 6.81-6.83 (3H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.4 3 (9H, m), 7.52-7.54 (IH, m)  H, d, J = 4.1Hz), 6.81-6.83 (3H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.4 3 (9H, m), 7.52-7.54 (IH, m)
[0575] 参考例 62— 1 [0575] Reference Example 62— 1
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノン  1— [2— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 3, 5 Difluophthalate] Ethanone
1— [2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノール（参考例 61— 1) (532mg)およびジメチルスルホキシド (5.3mL )の混合物に 0°Cでトリエチルァミン (0.922mL)、スルファトリオキシドピリジン錯体 (632m g)のジメチルスルホキシド (2.7mL)混合物を順次カ卩えた。反応混合物を室温で 1時間 撹拌した。反応混合物に水 (32mL)を加え、 30分撹拌した。固体をろ取し水 (3mL)で 5 回洗浄し、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (487mg)を得た。  1— [2— (4 Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 3,5 difluorofluoro] ethanol (Reference Example 61—1) (532 mg) and dimethyl sulfoxide (5.3 mL) at 0 ° C A mixture of triethylamine (0.922 mL) and sulfatrioxide pyridine complex (632 mg) in dimethyl sulfoxide (2.7 mL) was sequentially added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (32 mL) was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes. The solid was collected by filtration, washed 5 times with water (3 mL), and dried under reduced pressure to give the title compound (487 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.57 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.57 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m
3  Three
), 6.85-7.00 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m) [0576] 参考例 62— 2 ), 6.85-7.00 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m) [0576] Reference Example 62-2
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ノレ]プロパン一 1—オン  1— [2— (4-Benzyloxy 1-methoxyphenolsulfuryl) 3, 5 Difluo-oral phenol-propane] 1-one
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフェ -ル]エタノールの代わりに 1 [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシフエ ニルスルファ -ル）—3, 5 ジフルオロフェ -ル]プロパンー1 オール（参考例 61— 2)を用い参考例 62— 1と同様の方法により、表題ィ匕合物を合成した。  1— [2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 3,5 difluorophenol] 1 [2- (4 Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) —3,5 difluorophenol instead of ethanol The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 62-1, using -l] propan-1ol (Reference Example 61-2).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85 (2H, q, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s)  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.18 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.83 (3H, s)
3  Three
, 5.11 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80—6.95 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m)  , 5.11 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80—6.95 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0577] 参考例 63— 1 [0577] Reference Example 63— 1
(EZ)—3— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフエニル]アクリロニトリル  (EZ) —3— [2— (4-Benzyloxy 3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro 3-methylphenyl] acrylonitrile
シァノメチルホスホン酸ジェチル (327mg)およびテトラヒドロフラン (6mL)の混合物に 水素化ナトリウム（60%、 74mg)をアルゴン雰囲気下 0°Cで加えた。混合物を同温度 で 10分撹拌した後、 2—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ口べンズアルデヒド（参考例 25 l) (470mg)をカ卩えた。混合物を室温 で 1時間撹拌した後、塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた。混合物を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、固体をろ取し、メタノー ルで洗浄し、表題化合物（376mg)を得た。  Sodium hydride (60%, 74 mg) was added to a mixture of jetyl cyanomethylphosphonate (327 mg) and tetrahydrofuran (6 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere. After the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, 2- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenolsulfuryl) 3,5 difluoro oral benzaldehyde (Reference Example 25 l) (470 mg) was obtained. After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, an aqueous solution of ammonium chloride was added. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol, and the solid was collected by filtration and washed with methanol to give the title compound (376 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m),3.75-3.85 (3H, m), 5.05-5.10 (2H, m),  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m), 3.75-3.85 (3H, m), 5.05-5.10 (2H, m),
3  Three
5.40-5.80 (1H, m), 6.30-6.40 (3H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.05-8.20 (8H, m)  5.40-5.80 (1H, m), 6.30-6.40 (3H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.05-8.20 (8H, m)
[0578] 参考例 64— 1 [0578] Reference Example 64— 1
[2- (4-ヒドロキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）フエニル]フエ-ルメタノン  [2- (4-Hydroxy 3-methoxybenzenesulfol) phenyl] phenylmethanone
[2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエニル]フエニルメ タノール（参考例 61— 3) (1.29g)およびジメチルスルホキシド (6mL)の混合物に室温で トリェチルァミン (2. ImL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体 (1.20g)のジメチルスル ホキシド (3mL)の混合物を順次加えた。同温度にて 2時間撹拌した後、混合物にトリエ チルァミン (0.61mL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体 (479mg)をカ卩えた。混合物 を室温下にて 2時間、 60°Cで 2時間撹拌した後、室温下で水 (30mL)を加え、酢酸ェ チル (80mL)で希釈した。分離した有機相を 2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し 、クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル] フエニルメタノンを得た。 [2— (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuryl) phenyl] phenyl methanol (Reference Example 61-3) (1.29 g) and dimethyl sulfoxide (6 mL) at room temperature with triethylamine (2. ImL) and sulfatrioxide A mixture of pyridine complex (1.20 g) in dimethyl sulfoxide (3 mL) was added sequentially. After stirring for 2 hours at the same temperature, the mixture is tried. Tyramine (0.61 mL) and sulfatrioxide pyridine complex (479 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 60 ° C. for 2 hours, water (30 mL) was added at room temperature, and the mixture was diluted with ethyl acetate (80 mL). The separated organic phase was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude [2- (4-benzyloxy-3-methyl] Methoxyphenylsulfuryl) phenyl] phenylmethanone was obtained.
[0579] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル] フエニルメタノンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に氷冷撹拌下、 m—クロ口過安 息香酸 (2.4g)を加えた。混合物を室温下 12時間撹拌した。混合物に 20%亜硫酸水 素ナトリウム水溶液 (5mL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)および酢酸ェチル（ lOOmL)を加えた。分離した有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素 ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、 固体をろ取し、 [2—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ-ル ]フエ-ルメタノン (955mg)を得た。  [0579] Crude [2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) phenol] A mixture of phenylmethanone and methylene chloride (30 mL) was stirred under ice-cooling with m-chloroperbenzoic acid ( 2.4g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the mixture were added 20% aqueous sodium sulfite solution (5 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) and ethyl acetate (lOOmL). The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated sodium bicarbonate and brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methanol, and the solid was collected by filtration to obtain [2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) phenol] phenolmethanone (955 mg).
[0580] [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ-ル]フエ-ルメタ ノン (955mg)および塩化メチレン (15mL)の混合物に氷冷撹拌下、四塩ィ匕チタン (0.34m L)を加え、同温度にて 15分間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸 (15mL)および酢酸ェ チル (70mL)を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサンから 30— 70%酢酸ェチルーへキ サンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (773mg)を得た。  [0580] A mixture of [2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) phenol] phenolmethanone (955 mg) and methylene chloride (15 mL) was stirred under ice-cooling with tetrasalt-titanium ( 0.34 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. To the mixture were added 2 mol / L hydrochloric acid (15 mL) and ethyl acetate (70 mL). The separated organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane to 30— The title compound (773 mg) was obtained by purification with gradient elution to 70% ethyl acetate and hexane.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 4.00 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.27-7.
3  Three
30 (1H, m), 7.43-7.63 (7H, m), 7.78-7.80 (2H, m), 8.09—8.12 (1H, m)  30 (1H, m), 7.43-7.63 (7H, m), 7.78-7.80 (2H, m), 8.09—8.12 (1H, m)
[0581] 参考例 65— 1 [0581] Reference Example 65— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸  2- (4-Benzyloxy 1-methoxyphenylsulfuryl) 3, 5 Difluorobenzoic acid
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5—ジフルォロ ベンズアルデヒド（参考例 25— 1) (3g)、ペルォキソほう酸ナトリウム四水和物 (4.18g)お よび酢酸 (15.5mL)の混合物を 49°Cで 11時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水 ( 65mL)をカ卩えた。混合物を酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液、水で 3回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表 題ィ匕合物 (3.25g)を得た 2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 3,5-difluorobenzaldehyde (Reference Example 25— 1) (3 g), sodium peroxoborate tetrahydrate (4.18 g) And a mixture of acetic acid (15.5 mL) was stirred at 49 ° C. for 11 hours. After the mixture was cooled to room temperature, water (65 mL) was added. The mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with lmol / L aqueous sodium thiosulfate solution and water three times, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the title compound ( 3.25g)
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m), 7.00-7.15 (  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.90-6.95 (IH, m), 7.00-7.15 (
3  Three
2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.60-7.75 (IH, m)  2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.60-7.75 (IH, m)
[0582] 参考例 66— 1 [0582] Reference Example 66— 1
1— [5—フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチ ルフエ-ル]エタノン  1— [5-Fluoro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxybenzenesulfol) 3-methylphenol] ethanone
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3 メチルフエ-ル]エタノン（参考例 61— 1) (532mg)および塩化メチレン (20mL)の 混合物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1.158g)を加え、終夜撹拌した。反応 混合物をァミノプロピルシリカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾 液を減圧下濃縮して、クルードの 1 [2—（4一べンジルォキシ 3—メトキシベンゼ ンスルホ -ル） 5—フルォロ 3—メチルフエ-ル]エタノンを得た。  1— [2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro-3-methylphenol] ethanone (Reference Example 61—1) (532 mg) and methylene chloride (20 mL) were stirred at room temperature, m-Black perbenzoic acid (1.158 g) was added and stirred overnight. The reaction mixture was filtered through aminopropyl silica gel and further eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 1 [2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzensulfol) 5-fluoro-3-methylphenol] ethanone.
[0583] クルードの 1— [2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5— フルォロ 3 メチルフエ-ル]エタノンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に室温 撹拌下、四塩ィ匕チタン (509mg)を加え、その混合物を室温で 10分間撹拌した。反応 混合物に lmol/L塩酸を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して表題ィ匕合物 (298mg)を得た。 [0583] A mixture of crude 1— [2— (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5-fluor-3-methylphenol] ethanone and methylene chloride (20 mL) was stirred at room temperature with tetrasalt-titanium ( 509 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1/1) to give the title compound (298 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.53 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J=7  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.53 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J = 7
3  Three
.6, 2.5Hz), 6.95 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00 (IH, d, J=8.2Hz), 7.54 (IH, d, J=1.9H z), 7.60 (IH, dd, J=8.3, 2.1Hz)  .6, 2.5Hz), 6.95 (IH, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.00 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.54 (IH, d, J = 1.9H z), 7.60 (IH, (dd, J = 8.3, 2.1Hz)
[0584] 1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ [0584] 1— [2— (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro
3—メチルフエ-ル]エタノンの代わりに対応するフエ-ルスルフイドを用い参考例 4 8—1と同様の方法により、参考例 66— 2〜参考例 66— 5を合成した。これらを表 18 に示した。 (ω 'Ηΐ) 0S"8-Sr8 '(ω 'Hf) S Z- 06·9 '(ω 'Ηΐ) S 9- S0'9 Reference Example 66-2 to Reference Example 66-5 were synthesized in the same manner as in Reference Example 48-1, using the corresponding sulfur sulfide instead of [3-methylphenol] ethanone. These are shown in Table 18. (ω 'Ηΐ) 0S "8-Sr8' (ω 'Hf) S Z- 06 9' (ω 'Ηΐ) S 9- S0'9
'(ω 'ΗΪ) S9"e-e^"e '(ω Ήε) οο·ト 06·ε'(ω Ήε) — os ： g (ειつ αつ） WN— ΗΤ '(ω' ΗΪ) S9 "ee ^" e '(ω Ήε) οο · t 06 · ε' (ω Ήε) — os: g ( ε ι one α) WN— Η Τ
9-99pi}% [06S0] 'Ηΐ) SSZ'S '(ω 'ΗΖ) 69 - ZS"Z '(ω 'Ηΐ) 2 -L-LVL '(ω 'Ηΐ) S^" -8S" '(ω 'Ηΐ) 6·9- 06·9 '(ω Ήε) 66"S-½"S  9-99pi}% [06S0] 'Ηΐ) SSZ'S' (ω 'ΗΖ) 69-ZS "Z' (ω 'Ηΐ) 2 -L-LVL' (ω 'Ηΐ) S ^" -8S "' (ω ' Ηΐ) 6 • 9−06 • 9 '(ω Ήε) 66 "S-½" S
'(ω Ή2) 96 — 88 '(ω Ή2) ZVZ-WZ '(ω 'Η2) ^FS-SO^^dd ρ ( つ αつ） Ητ '(ω Ή2) 96 — 88' (ω Ή2) ZVZ-WZ '(ω' Η2) ^ FS-SO ^^ dd ρ (one α) Η τ
^-99p}% [68S0] (ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) S  ^ -99p}% [68S0] (ω 'Ηΐ)' (ω 'Ηΐ) S
0·8- ΐ0·8 '(ΖΗΓ2 ' ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)
Figure imgf000135_0001
'Ρ 'Ηΐ) SO'0 · 8- ΐ0 · 8 '(ΖΗΓ2' · 8 = ί "'ΡΡ' Ηΐ)
Figure imgf000135_0001
'Ρ' Ηΐ) SO '
^HV =i '； 'Ηΐ) 6Z"9 '(s Ήε) 96·ε '(ω Ήε) 69 — ΐ9 ： ω( 9 ( つ dつ） Ητ ^ HV = i '；' Ηΐ) 6Z "9 '(s Ήε) 96 · ε' (ω Ήε) 69 — ΐ9: ω (9 (d) Η τ
S-99p}% [88S0] =f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZHS 'S"8=f ' PP 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) 22- -6Γ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 96·9 '(ω 'Ηΐ) 88·9— 98·9 '(s 'Ηΐ) S-99p}% [88S0] = f 'P' Ηΐ) SS "Z '(ZHS'S" 8 = f 'PP' Ηΐ) ZVL '(ω' Ηΐ) 22- -6Γ '(zHS'8 = f 'P' Ηΐ) 96 · 9 '(ω' Ηΐ) 88 · 9— 98 · 9 '( s ' Ηΐ)
ΖΓ9 '(s 'Ηΐ) 0Γ9 '(s Ήε) ΐ6·ε '(s Ήε) 6S '(s Ή9) IST^dd g (DaD)H N-H, ΖΓ9 '( s Ηΐ) 0Γ9' ( s Ήε) ΐ6 ・ ε '( s Ήε) 6S' ( s Ή9) IST ^ dd g (DaD) H NH,
S-99p}% [Z8S0] 。 _っ )止^ 呦《S— 99ii 拳〜 S— 99p}% [98S0]  S-99p}% [Z8S0]. _ っ) Stop ^ 呦 << S- 99ii Fist ~ S- 99p}% [98S0]
Figure imgf000135_0002
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[81挲] [S8S0] [81 挲] [S8S0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εεΐ· 68.C90/.00Z OAV [0591] 参考例 67— 1 S S £ / 900Zdf / e :) d εεΐ68.C90 / .00Z OAV [0591] Reference Example 67— 1
4一（4 フルオロー 2—メトキシメチルー 6 メチルベンゼンスルホ -ル）ー2—メトキ シフエノール  4- (4-fluoro-2-methoxymethyl-6-methylbenzenesulfol) -2-methoxysilane
[2- (4-ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3 メチルフエ-ル]メタノール（参考例 58— 1) (400mg)および N, N ジメチルホルム アミド (5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて水素化ナトリウム (60%、 46mg)を 加えた。同じ温度で 10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.19mL)を室温にてカ卩えた。室 温で 3時間撹拌した後、反応混合物に水 (5mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ—3—メトキシフエ ニルスルファ -ル） 5 フルォロ 1—メトキシメチルー 3 メチルベンゼンを得た。  [2- (4-Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro 3 methylphenol] Methanol (Reference Example 58—1) (400 mg) and N, N dimethylformamide (5 mL) in an argon atmosphere, 0 Sodium hydride (60%, 46 mg) was added at ° C. After stirring at the same temperature for 10 minutes, methyl iodide (0.19 mL) was collected at room temperature. After stirring at room temperature for 3 hours, water (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 5 fluoro 1-methoxymethyl-3-methylbenzene.
[0592] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル オロー 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に 0°Cで、 m—クロ口過安息香酸 (l.lg)を加え、 12時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃 縮して、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンを得た。  [0592] Crude 2- (4-benzyloxy-1-methoxyphenylsulfur) 5 fluoro 1-methoxymethyl-3 methylbenzene and methylene chloride (10 mL) at 0 ° C, m-clo Benzoic acid (l.lg) was added and stirred for 12 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude 2- (4-benzyloxy-1-methoxybenzenesulfol) 5 fluoro-1-methoxymethyl-3-methylbenzene.
[0593] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル オロー 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に 四塩ィ匕チタン (170mg)を 0°Cで加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物に 2 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 10%— 50%酢酸ェチル Zへキ サンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (322mg)を得た。  [0593] Crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 fluoro 1-methoxymethyl-3 methylbenzene and methylene chloride (10 mL) were mixed with tetrasalt-titanium (170 mg). C. was added and the mixture was stirred for 15 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 10% -50% ethyl acetate gradient elution to Z hexane) to give the title compound (322 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.53 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.02  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.53 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.02
3  Three
(1H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.3 9-7.42 (2H, m) [0594] 参考例 68— 1 (1H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.3 9-7.42 (2H, m) [0594] Reference Example 68— 1
[5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルフ ェ -ル]ァセトニトリル  [5 Fluoro-2- (4-hydroxy-1,3-methoxybenzenesulfol) 3-methylphenyl] acetonitrile
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—ブロモメチルー 5 フルオロー 3 メチルベンゼン（参考例 59— l) (449mg)、エタノール (10ml)、水 (1 mL)およびジメチルスルホキシド (5mL)の混合物にシアン化カリウム (360mg)を室温で 加えた。混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し 、クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフ -ル]ァセトニトリルを得た。  2- (4-Benzyloxy-1-methoxyphenylsulfuryl) 1-bromomethyl-5 fluoro-3 methylbenzene (Reference Example 59— l) (449 mg), ethanol (10 ml), water (1 mL) and dimethyl sulfoxide (5 mL) To this mixture was added potassium cyanide (360 mg) at room temperature. The mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave crude [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro-3-methylfuryl] acetonitrile.
[0595] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルおよび塩化メチレン (8mL)の混合物に 0°C で、 m—クロ口過安息香酸 (670mg)を加え、室温で 12時間撹拌した。反応混合物を酢 酸ェチルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮して、クルードの [2—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル） — 5—フルォロ 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルを得た。  [0595] A mixture of crude [2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) -5-fluoro-3-methylphenol] acetonitrile and methylene chloride (8 mL) at 0 ° C was mixed with m-chloroform. Benzoic acid (670 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and dried under reduced pressure. Concentration gave crude [2- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) — 5-fluoro-3-methylphenol] acetonitrile.
[0596] クルードの [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ― 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に四塩 化チタン (286mg)を 0°Cで加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物に 2mol/ L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食 塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 15%—45%酢酸ェチル Zへキサンま でグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (277mg)を得た。 [0596] crude [2- (4 Benjiruokishi 3-methoxybenzenesulfonyl - Le) 5 Full O b - 3 - Mechirufue - le] Asetonitoriru and mixtures Yonshio of titanium (286 mg) 0 ° methylene chloride (LOmL) C was added and the mixture was stirred for 15 minutes. 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: gradient elution to 15% -45% ethyl acetate Z-hexane) to give the title compound (277 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.98  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.98
3  Three
-7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=2.2H z)  -7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2H z)
[0597] 参考例 69— 1 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル安 息香酸メチル [0597] Reference Example 69— 1 5 Fluoro 2— (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) 3-methyl methyl benzoate
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル（参考例 16— 17) (8.3 lg)、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (1.65g)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン )ビス（ジフエ-ルホスフィン）（1.94g)およびトルエン (60mL)の混合物に、室温撹拌下、 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (4.43g)および力 リウム tert—ブトキシド (3.03g)をアルゴン雰囲気下で順次カ卩えた。この混合物を 100 °Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール（ 登録商標，和光純薬製) (15g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒： 3%— 15%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出） で精製して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3 メチル安息香酸ェチル (5.42g)を得た。  5 Fluoro 2 odo 3 Methyl benzoate (Reference Example 16-17) (8.3 lg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (1.65 g), (Oxidi 2, 1 phenylene-bis) (Diphenol) -Luphosphine) (1.94 g) and toluene (60 mL) were stirred at room temperature with 4 benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19 1) (4.43 g) and force lithium tert-butoxide (3.03 g) I was able to crawl under the atmosphere. The mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (15 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: 3% —15% ethyl acetate, gradient elution up to Z-hexane) to give 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro. 3 Ethyl methylbenzoate (5.42 g) was obtained.
[0598] 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (5.42g)、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)、 1, 4ージォ キサン (60mL)およびメタノール (20mL)の混合物を室温で 6時間撹拌した。酢酸ェチ ルと 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で 2回順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 2—（4一べンジルォキシー3— メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチル安息香酸を得た。  [0598] 2— (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuryl) 5 Fluoro 3— Ethyl methylbenzoate (5.42 g), 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (20 mL), 1,4-dioxane (60 mL) and methanol ( (20 mL) was stirred at room temperature for 6 hours. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added. The separated organic layer was washed sequentially with water and brine twice, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5-fluoro. 3-Methylbenzoic acid was obtained.
[0599] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3—メチル安息香酸および N, N ジメチルホルムアミド (5mL)の混合物に室温 で炭酸カリウム (323mg)、ヨウ化メチル (0.22mL)を順次加えた。混合物を同温度で 2時 間撹拌した。 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ― 3—メチル安息香酸メチルを得た。  [0599] To a mixture of crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 fluoro-3-methylbenzoic acid and N, N dimethylformamide (5 mL) at room temperature with potassium carbonate (323 mg), iodine Methyl chloride (0.22 mL) was added sequentially. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 2 mol / L hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 5 fluoro- Methyl 3-methylbenzoate was obtained.
[0600] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル オロー 3—メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に 0°Cで m—ク ロロ過安息香酸 (930mg)をカ卩え、その混合物を室温で 5時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 2—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ 3—メチル安息香酸メチルを得た。 [0600] Crude 2— (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 Full M-Chloroperbenzoic acid (930 mg) was added to a mixture of methyl 3-methylbenzoate and methylene chloride (10 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 2- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfone). -L) Methyl 5-fluoro-3-methylbenzoate was obtained.
[0601] クルードの 2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ一 3—メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に四塩ィ匕チタ ン (333mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、 撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を 2mol/L塩 酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 30%— 35%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物（341mg)を得た。 [0601] Crude 2- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5 fluoro-3-methylbenzoate and methylene chloride (lOmL) in a mixture of tetrasalt titanate (333 mg) in ice It was added under cold stirring and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into stirred ice water and diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: gradient elution from 30% -35% ethyl acetate Z-hexane) to give the title compound (341 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.98  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.98
3  Three
-7.01 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)  -7.01 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.2Hz)
[0602] 参考例 70— 1 [0602] Reference Example 70— 1
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸べンジル（参考例 25— 5) (686mg)、 10%パラジウム炭素 (140mg、 50%含水） および塩化メチレン Z酢酸ェチル =1Z1混合溶液 (26mL)の混合物を水素雰囲気下 、室温で 2時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下 濃縮した。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 2Zl混合溶液 (9mL)で粉砕し、その固 体をへキサンでろ過し塩化メチレン Zへキサン = 1 Z 1混合溶液 (3mL)で 5回洗浄し、 表題ィ匕合物 (412mg)を得た。  3, 5 Difluoro-2- (4-hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid 2- (4 Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 3,5 Benzyl difluorobenzoate (Reference Example 25-5) ) (686 mg), 10% palladium carbon (140 mg, containing 50% water) and methylene chloride Z ethyl acetate = 1Z1 mixed solution (26 mL) was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered to remove insolubles, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride Z hexane = 2Zl mixed solution (9mL), the solid was filtered through hexane, washed 5 times with methylene chloride Z hexane = 1 Z 1 mixed solution (3mL), Compound (412 mg) was obtained.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 6.95—7.05 (1H, m), 7.35-7.65 (4H, m), 1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.81 (3H, s), 6.95—7.05 (1H, m), 7.35-7.65 (4H, m), 1
6  6
0.48 (1H, s), 14.08 (1H, br)  0.48 (1H, s), 14.08 (1H, br)
[0603] 参考例 71— 1 [0603] Reference Example 71— 1
4— (2 ベンジルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール [2- (4-ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）フエニル]フエ-ルメタ ノール（参考例 61— 3) (600mg)、 10%パラジウム炭素 (300mg、 50%含水)および酢 酸ェチル (15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 14時間撹拌した。反応混合物を 反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕 合物 (442mg)を得た。 4-— (2 Benzylbenzenesulfol) 2-methoxyphenol Of [2- (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfoyl) phenyl] phenol methanol (Reference Example 61-3) (600 mg), 10% palladium carbon (300 mg, 50% water content) and ethyl acetate (15 mL) The mixture was stirred at room temperature for 14 hours under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (442 mg).
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.88—6.92 (3H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.88—6.92 (3H, m
3  Three
), 7.07-7.20 (4H, m), 7.30-7.47 (4H, m), 8.19-8.21 (1H, m)  ), 7.07-7.20 (4H, m), 7.30-7.47 (4H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
[0604] 参考例 72— 1 [0604] Reference Example 72— 1
5 フルオロー 2— (3 ョード 4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メ チルベンゾニトリル  5 Fluoro 2— (3 iodine 4, 5 benzyloxybenzene sulfone) 3-methylbenzonitrile
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル ベンゾ-トリル（参考例 34— 42) (69(^§)ぉょびァセトニトリル(1(^し)の混合物に?^ー ョードコノヽク酸イミド (580mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈後 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、クルード の 5 フルォロ 2— (4 ヒドロキシ 3—メトキシ 5 ョードベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリルを得た。 5 Fluoro-2- (4-hydroxy-1,3-methoxybenzenesulfol) 3-methylbenzo-tolyl (Reference Example 34-42) (69 (^ § ) ぉ acetonitrile (1 (^)) ^-Condosuccinimide (580 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid was added. The extract was washed successively with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 5-fluoro-2- (4-hydroxy-3-methoxy-5-dodobenzenesulfol) 3-methylbenzo-tolyl.
[0605] クルードの 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ョードベンゼンス ルホ -ル） 3 メチルベンゾ-トリルおよび N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の混 合物に炭酸カリウム (594mg)、ヨウ化メチル (914mg)を室温で加えた。混合物を同温度 で 12時間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで希釈した。分取した 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン =3Zl)で精製して、 5—フルオロー 2—（3—ョード -4, 5—ジメトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (939mg)を得た。  [0605] Crude 5-fluoro-2- (4-hydroxy-1,3-methoxy-5-hydrobenzenesulfur) 3 Methylbenzo-tolyl and N, N dimethylformamide (10 mL) in potassium carbonate (594 mg), iodide Methyl (914 mg) was added at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 12 hours. 2 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture and diluted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure and purify the residue by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate Z-hexane = 3Zl) to give 5-fluoro-2- (3-iodo-4,5-dimethoxybenzenesulfol). 3-Methylbenzo-tolyl (939 mg) was obtained.
[0606] 三臭化ホウ素（lmol/L塩化メチレン溶液、 8.1mL)を、 5 フルオロー 2—（3 ョード  [0606] Boron tribromide (lmol / L methylene chloride solution, 8.1 mL), 5 fluoro-2- (3-
-4, 5—ジメトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (939mg)および塩 ィ匕メチレン (6mL)の混合物に室温でカ卩えた。混合物を室温下 60時間撹拌した。メタノ ール (lmL)を加えた。酢酸ェチルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、混合物を減圧 下濃縮して、クルードの 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—ョードベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ 3—メチルベンゾニトリルを得た。 -4,5-dimethoxybenzenesulfol) A mixture of 3-methylbenzo-tolyl (939 mg) and chloromethylene (6 mL) was prepared at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 60 hours. Methano (LmL) was added. Dilute with ethyl acetate, wash sequentially with water and brine, concentrate the mixture under reduced pressure, and add crude 2- (3,4-dihydroxy-1-5-benzenebenzenesulfol) 5 fluoro 3-methylbenzoate. Nitrile was obtained.
[0607] クルードの 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 ョードベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ [0607] Crude 2— (3, 4 dihydroxy mono 5 chlorobenzene sulfol) 5 Fluoro
3 メチルベンゾ-トリル、炭酸カリウム (1.40g)および N, N ジメチルホルムアミド（ lOmL)の混合物にベンジルブロマイド (0.73mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。 60°C で 1時間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで希釈した。分取した 有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール ( 15mL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール (5mL)で 3回洗浄し、 5 フルォロ 2 一（3—ョードー 4, 5—べンジルォキシベンゼンスルホ -ル）ー3—メチルベンゾ-トリ ル (938mg)を得た。  Benzyl bromide (0.73 mL) was added to a mixture of 3 methylbenzo-tolyl, potassium carbonate (1.40 g) and N, N dimethylformamide (10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. 2 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture and diluted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with methanol (15 mL), the solid is collected by filtration, washed 3 times with methanol (5 mL), and 5 fluoro-2 (3-benzoyl-4,5-benzyloxybenzenesulfol) -3— Methylbenzo-tolyl (938 mg) was obtained.
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.20 (1H, m  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.20 (1H, m
3  Three
), 7.32-7.46 (11H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz)  ), 7.32-7.46 (11H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2Hz)
[0608] 参考例 73— 1 [0608] Reference Example 73— 1
5 フルオロー 2— (3 シァノ 4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メ チルベンゾニトリル  5 Fluoro 2— (3 cyano 4, 5 benzyloxybenzenesulfol) 3-methylbenzonitrile
5 フルオロー 2— (3 ョード—4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル）—3— メチルベンゾ-トリル（参考例 72—l) (938mg)、シアン化第一銅 (548mg)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (70mg)、シアン化テトラェチルアンンモ -ゥム (23 9mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (170mg)および 1, 4—ジォキサン (lOmL)の混合物をアルゴン雰囲気下、還流下 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z3)で精製して、粗生成物を 得た。残渣をメタノール (lOmL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール (3mL)で 5回洗 浄し、 5—フルオロー 2— (3—シァノ—4, 5—ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (494mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.20-7.23 (IH, m 5 Fluoro 2— (3 iodine—4, 5 benzyloxybenzene sulfone) —3— Methylbenzo-tolyl (Reference Example 72—l) (938 mg), cuprous cyanide (548 mg), tris (dibenz Redeneacetone) dipalladium (0) (70mg), tetraethylaminecyanide cyanide (23 9mg), 1,1, bis (diphenylphosphino) weecene (170mg) and 1,4-dioxane A mixture of (10 mL) was stirred under reflux for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pressure chromatography on silica gel (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 2Z3) to obtain a crude product. The residue is triturated with methanol (10 mL), the solid is collected by filtration, washed 5 times with methanol (3 mL), and 5-fluoro-2- (3-cyano-4,5-benzyloxybenzenesulfol) 3 —Methylbenzo-tolyl (494 mg) was obtained. H-NMR (CDC1) δ ppm: 2.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.20-7.23 (IH, m
3  Three
), 7.32-7.46 (11H, m), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz), 7.88 (IH, d, J=2.2Hz)  ), 7.32-7.46 (11H, m), 7.67 (IH, d, J = 2.2Hz), 7.88 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0609] 実施例 1—1 [0609] Example 1-1
5—（4 ェチルベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロベンゼン 1, 2 ジオール（ィ匕合 物 1 1)  5 -— (4-ethylbenzenesulfol) -3-trobenzene 1,2 diol (compound 1 1)
4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル）ー2—メトキシー6 -トロフエノール（参考例 36 l) (240mg)および酢酸ェチル (7mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミ-ゥ ム (237mg)を加え、続いてピリジン (0.35mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に粉砕した氷を少量ずつ加え、不溶物を lmol/L塩酸に加えた。 分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を濃縮して表題ィ匕合物 (205mg)を得た。  4- (4-ethylbenzenesulfol) -2-methoxy-6-trophenol (Reference Example 36 l) (240 mg) and ethyl acetate (7 mL) were mixed with aluminum chloride (237 mg) with stirring at room temperature. Followed by dropwise addition of pyridine (0.35 mL). The mixture was heated to reflux. After cooling, crushed ice was added to the reaction mixture little by little, and insoluble matter was added to lmol / L hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with salt methylene, and then the filtrate was concentrated to obtain the title compound (205 mg).
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 7.35 (2H, d , J=8.2Hz), 7.70 (IH, d, J=1.9Hz), 7.85 (IH, d, J=8.2Hz), 8.30 (IH, d, J=2.2Hz), 10 .95 (IH, br s)  1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.70 (IH, d , J = 1.9Hz), 7.85 (IH, d, J = 8.2Hz), 8.30 (IH, d, J = 2.2Hz), 10.95 (IH, br s)
[0610] 実施例 1—2 [0610] Example 1-2
5- (2—クロ口— 6—トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル）—3—二トロベンゼン— 1, 2—ジオール (ィ匕合物 1— 2)  5- (2—Black mouth— 6-Trifluoromethylbenzenesulfol) —3—Ditrobenzene— 1, 2—diol (Compound 1— 2)
4— (2 クロ口一 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 二 トロフ ノール（参考例 36— 35) (485mg)、 47%臭化水素酸水溶液 (2mL)および酢酸 ( lOmL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 200°Cで 5分間加熱した。反応 混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸ェチルと共に粉砕した後、ろ取して表題ィ匕合 物 (345mg)を得た。  4— (2 Black mouth 6 Trifluoromethylbenzenesulfol) 2—Methoxy 1-6 2 Trofenol (Reference Example 36—35) (485 mg), 47% Hydrobromic acid aqueous solution (2 mL) and Acetic acid (10 mL) ) Was stirred and irradiated with microwaves and heated at 200 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate and collected by filtration to give the title compound (345 mg).
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.42 (IH, d, J=2.5Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 7.98—8.04 (  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.42 (IH, d, J = 2.5Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 7.98—8.04 (
6  6
IH, m, J=8.2, 1.3Hz), 8.14 (IH, dd, J=8.0, 1.1Hz), 11.13 (IH, br)  IH, m, J = 8.2, 1.3Hz), 8.14 (IH, dd, J = 8.0, 1.1Hz), 11.13 (IH, br)
[0611] 実施例 1—45 [0611] Example 1-45
2- (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）—5 フルオロー 3—メチル ベンゾ-トリル（ィ匕合物 1—45) 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 36— 45) (2g)および酢酸ェチル (55mL)の混合物に 室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (1.46g)およびピリジン (2.65mL)を順次カ卩えた。混合物 を 80°Cで 2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (20mL)をカ卩えた 。有機層を分取し、 2mol/L塩酸 (20mL)で 2回、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (1.9g)を得た。 2- (3,4 Dihydroxy-5 dinitrobenzenesulfol) -5 fluoro-3-methyl benzo-tolyl (compound 1-45) 5 Fluoro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-trobenzenesulfol) 3 Methylbenzo-tolyl (Reference Example 36-45) (2 g) and ethyl acetate (55 mL) Aluminum (1.46 g) and pyridine (2.65 mL) were sequentially added. The mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. After the mixture was cooled to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (20 mL) was added. The organic layer was separated, washed twice with 2 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and then with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.9 g). Obtained.
[0612] 実施例 1— 121 [0612] Example 1—121
2- (3, 4ージヒドロキシー5 -トロベンゼンスルホ-ル）—3, 5 ジフルォロ安息香 酸メチル (ィ匕合物 1— 121)  2- (3,4-Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) —methyl methyl 3,5 difluorobenzoate (Compound 1—121)
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスルホ二 ル）安息香酸メチル（参考例 36— 118) (267mg)および酢酸ェチル (6.6mL)の混合物 に室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (222mg)およびピリジン (0.32mL)を順次カ卩えた。混 合物を還流下 2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (8.3mL)を 加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残 渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (2mL)で粉砕し、その固体をろ取し塩 ィ匕メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (lmL)で 5回洗浄し、表題ィ匕合物 (21 lmg)を得 た。  3,5 Difluoro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-nitrobenzenesulfonyl) methyl benzoate (Reference Example 36-118) (267 mg) and ethyl acetate (6.6 mL) in a mixture at room temperature with stirring.匕 Aluminum (222 mg) and pyridine (0.32 mL) were sequentially added. The mixture was stirred at reflux for 2 hours. After the mixture was cooled to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (8.3 mL) was added. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methylene chloride Z-hexane = 1Z1 mixed solution (2mL), and the solid was collected by filtration and washed 5 times with salt-methylene Z-hexane = 1Z1 mixed solution (lmL). (21 lmg) was obtained.
[0613] 実施例 1— 127  [0613] Example 1—127
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルオロフ ェ -ル]エタノン（化合物 1 127)  1— [2— (3,4 Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) 3,5 difluorophenyl] ethanone (Compound 1 127)
1— [3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスル ホニル）フ ニル]エタノン（参考例 36— 124) (455mg)および酢酸ェチル (11.7mL)の 混合物に室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (391mg)およびピリジン (0.569mL)を順次カロえ た。混合物を還流下 3時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (14.7 mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し た。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (4mL)で粉砕し、その固体をろ 取し塩化メチレン Zへキサン = 2Z1混合溶液 (2mL)で 5回洗浄し、表題化合物 (362 mg) た。 [0614] 4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -トロフエノールまたは 4 - (2 クロ口一 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 二トロ フエノールの代わりに対応するフエノールを用い、実施例 1— 1または実施例 1— 2と 同様の方法により、ィ匕合物 1 3〜1 44、 1 46〜1 120、 1 122〜1 126、 1— 128、および 1— 129を合成した。これらを表 19に示した。 1- [3,5 Difluoro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-nitrobenzenesulfonyl) phenyl] ethanone (Reference Example 36-124) (455 mg) and ethyl acetate (11.7 mL) were stirred at room temperature. Then, salt and aluminum (391 mg) and pyridine (0.569 mL) were added sequentially. The mixture was stirred at reflux for 3 hours. After the mixture was cooled to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (14.7 mL) was added. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride Z-hexane = 1Z1 mixed solution (4 mL), and the solid was collected by filtration and washed 5 times with methylene chloride Z-hexane = 2Z1 mixed solution (2 mL) to give the title compound (362 mg). [0614] 4— (4-Ethylbenzenesulfol) 2-methoxy-1-6-phenol or 4- (2-chloromethyl-6-trifluorophenyl) 2-methoxy-1-6-nitrophenol In the same manner as in Example 1-1 or Example 1-2, the compounds 1 3 to 144, 1 46 to 1 120, 1 122 to 1 126, 1 to 128, And 1-129 were synthesized. These are shown in Table 19.
[0615] [表 19] [0615] [Table 19]
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68 90請 ΟΛ\
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68 90 contract ΟΛ \
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'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 68" 'Ηΐ) 9S'Z '( Z'Z=i 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(s Ήΐ) ZZ'L '(ω 'Η9) ί^Ζ-Κ'Ζ·^^ 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) 9ΐ · ΐΐ' ( ζ Η2 · ζ = Γ 'Ρ' Ηΐ) 68 "'Ηΐ) 9S'Z'(Z'Z = i 'Ρ' Ηΐ) ZVL '(s Ήΐ) ZZ'L' ( ω 'Η9) ί ^ Ζ-Κ'Ζ · ^^ 9 (oS a) H NH x
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'Ηΐ) 'Ηΐ)
WW '(ω 'Ηΐ) '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 26"Ζ '(ω 'Η2) ^8" - - '(ω 'Ηΐ) Ζ·Ζ-
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9 (9p-OS a)H N-Hx WW '(ω' Ηΐ) '( ζ Η2 · ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) 26 "Ζ' (ω 'Η2) ^ 8"--' (ω 'Ηΐ) Ζ · Ζ-
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9 ( 9 p-OS a) H NH x
9-Ιί¾?^ [0290] 9-Ιί¾? ^ [0290]
'Ηΐ) Ζ'Π '(ω 'Ηΐ) 9^"8- ε·8 '(ω 'ΗΖ) ΐε·8— ·8 '(ω 'Ηΐ) 20"8-½·'Ηΐ) Ζ'Π' (ω 'Ηΐ) 9 ^ "8- ε · 8' (ω 'ΗΖ) ΐε · 8— · 8' (ω 'Ηΐ) 20" 8-½ ·
Ζ '(ω 'Ηΐ) Z8"Z-6Z"Z '(ω 'Ηΐ) WL-LYL Ήε) Ζ6'£·^^ 9 ( oS a)H N-Hx Ζ '(ω' Ηΐ) Z8 "Z-6Z" Z '(ω' Ηΐ) WL-LYL Ήε) Ζ6 '£ · ^^ 9 (oS a) H NH x
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[6Ϊ90]
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'Ηΐ) 9Ζ'Π '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ8 '(zHS'8=f 'Ηΐ) εΐ·8— 90·8 '(ΖΗ2 'Ηΐ) 9Ζ'Π' (zW8 = f 'Ρ' Ηΐ) 9Γ8 '(zHS'8 = f' Ηΐ) εΐ · 8— 90 · 8 '( Ζ Η2
"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ)，6· Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) ^" '(s Ήε) 68·ε:ω( g (9p-OS a)H N-H"2 = Γ 'Ρ' Ηΐ), 6 · Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) ^"'(s Ήε) 68 · ε: ω (g ( 9 p-OS a) H NH
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Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗΖ·ΐ 'Ζ·Ζ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ6"Ζ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ^8" '(ω 'Ηΐ) L-W L '( ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) SVL '(ω 'Ηΐ) S2" -Sr '(s Ήε) OST^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗΖ · ΐ' Ζ · Ζ = ί "'ΡΡ' Ηΐ) Ζ6" Ζ '^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) ^ 8 "' (ω 'Ηΐ) LW L' (ZHS = 1 "'Ρ' Ηΐ) SVL '(ω' Ηΐ) S2" -Sr '(s Ήε) OST ^ dd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 391- 68.C90/.00Z OAV =f 'P 'Ηΐ) SZ"Z '(ω 'ΗΖ) Ζ9Ί-1 Ί '(ω 'Ηΐ) W ί-ZV ί'-^^ 9 ( P-OS a)H N-Hx S S £ / 900Zdf / e :) d 391- 68.C90 / .00Z OAV = f 'P' Ηΐ) SZ "Z '(ω' ΗΖ) Ζ9Ί-1 Ί '(ω' Ηΐ) W ί-ZV ί '-^^ 9 (P-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ω 'Ηΐ) 26"Z-98"Z =1" 'Ρ 'Ηΐ) 8  'Ηΐ) ΟΖ'Π' (ω 'Ηΐ) 26 "Z-98" Z = 1 "' Ρ 'Ηΐ) 8
"Ζ '(ω 'Ηΐ) OS'Z— '(ω 'ΗΖ) SS"Z-S2"Z '(s Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx "Ζ '(ω' Ηΐ) OS'Z— '(ω' ΗΖ) SS" Z-S2 "Z '(s Ήε) SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
[0S90] [0S90]
(j 'Ηΐ) Γΐΐ '(ω 'Η ΐε·8— '(zH6"I=f ' Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'Ηΐ) ΖΖ·Ζ— '(zHS"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 9S'Z:radd g (9p-OS a)H N-Hx (j 'Ηΐ) Γΐΐ' (ω 'Η ΐε · 8—' ( z H6 "I = f 'Ρ' Ηΐ) 66" Ζ '(ω' Ηΐ) ΖΖ · Ζ— '(zHS "T = f' Ρ 'Ηΐ) 9S'Z: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0002
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) S0'8- 00·8 '(ζΗ6·ΐ  'Ηΐ) 9ΐ · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) S0'8- 8 8' (ζΗ6 · ΐ
=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S6"Z '(ω 'Ηΐ) T6"Z-S8"Z '(ω 'Η SS"Z-6^"Z :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx = Γ 'Ρ' Ηΐ) S6 "Z '(ω' Ηΐ) T6" Z-S8 "Z '(ω' Η SS" Z-6 ^ "Z: radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0003
Figure imgf000155_0003
(jq 'ΗΪ) π 'We T6=f 'PP 'HI) LVS '(^ 'HI  (jq 'ΗΪ) π' We T6 = f 'PP' HI) LVS '(^' HI
) WT8— '(ω 'ΗΖ) Z6'L-fS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) £VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx ) WT8— '(ω' ΗΖ) Z6'L-fS'L ^ ΗΖ'Ζ = ί 'P' Ηΐ) £ VL- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0004
Figure imgf000155_0004
'Ηΐ) 28 Ϊ '(WS 'S'6=f 'PP 'Ηΐ) '(ZHZ 'Ζ'6= f 'PP 'Ηΐ) 86· '(ω 'ΗΖ) 06"Z-08"Z '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 28 Ϊ' (WS 'S'6 = f' PP 'Ηΐ)' (ZHZ 'Ζ'6 = f' PP 'Ηΐ) 86 ·' (ω 'ΗΖ) 06 "Z-08"Z' ( ω 'Ηΐ) SF -SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
SI-I<¾?^ [9290]  SI-I <¾? ^ [9290]
ΉΖ) Z0"8-86"Z '(ω 'Ηΐ) 96"Z-88"Z '(ω Ήε) OS'Z- ε ·Ζ:ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx ΉΖ) Z0 "8-86" Z '(ω' Ηΐ) 96'Z-88 "Z '(ω Ήε) OS'Z- ε · Ζ: ω (9 ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0005
Figure imgf000155_0005
'Ηΐ) 0·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 96"Z '(ω 'Ηΐ) ^L-L L '(ω 'HI  'Ηΐ) 0 · ΐΐ' (ZHS = f 'P' Ηΐ) 96 "Z '(ω' Ηΐ) ^ L-L L '(ω' HI
) SZ"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) 9 — 9S'Z '(zHS"2=f 'Ρ 'Ηΐ) LVL-^d g (9p-OS a)H N-Hx ) SZ "Z-S9" Z '(ω' Ηΐ) 9 — 9S'Z '(zHS "2 = f' Ρ 'Ηΐ) LVL- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000155_0006
Figure imgf000155_0006
'Ηΐ) ΟΓΠ '(ω 'Ηΐ) Ζ0·8- ΐ0·8 '(ω  'Ηΐ) ΟΓΠ' (ω 'Ηΐ) Ζ0 ・ 8- ΐ0 ・ 8' (ω
'Ηΐ) 06"Ζ-Ζ8"Ζ '(ω 'Ηΐ) S8"Z-8Z"Z '(ω Ήε) Z^L-^VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) 06 "Ζ-Ζ8"Ζ' (ω 'Ηΐ) S8 "Z-8Z"Z' (ω Ήε) Z ^ L- ^ VL-^^ 9 (oS a) H NH x
6— ΐ呦 [ΖΖ90 'Ηΐ) WT8— 66 '(ω 'Ηΐ) Z6"Z-26"Z '(ω 'Ηΐ) 9Ζ-Ζ- 89"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 3^" Ήε) 00Τ '(s Ήε) LS'Z-^^ 9 ( oS a)H N-Hx 6— ΐ 呦 (ΖΖ90 'Ηΐ) WT8— 66' (ω 'Ηΐ) Z6 "Z-26"Z' (ω 'Ηΐ) 9Ζ-Ζ- 89 "Z'(zH2" 2 = f 'Ρ' Ηΐ) 3 ^ "Ήε) 00Τ '( s Ήε) LS'Z-^^ 9 (oS a) H NH x
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 891- 68.C90/.00Z OAV =f 'P 'Ηΐ) 98· '(ω 'Ηΐ) SS"Z-OS"Z '(ω Ήε) 6^"2-9^"2:^dd g ( p-OS^a)H N-Hx S S £ / 900Zdf / e :) d 891- 68.C90 / .00Z OAV = f 'P' Ηΐ) 98 · '(ω' Ηΐ) SS "Z-OS" Z '(ω Ήε) 6 ^ "2-9 ^" 2: ^ dd g (p-OS ^ a) H NH x
92-Ιί¾?^ [0 90] (ZHS'S '6·8=ί" 'PP 'Ηΐ) Ζε·8 '(ZH9"2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) IZ'S '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 86 •Z '(ZH9 'S"8=f 'P^ 'Ηΐ) Z8"Z '(zHS"2=f 'P 'Ηΐ) SS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx 92-Ιί¾? ^ [0 90] (ZHS'S '6 · 8 = ί "' PP 'Ηΐ) Ζε · 8' ( Z H9" 2 'S'8 = f' PP 'Ηΐ) IZ'S' (ZHS = f ' P 'Ηΐ) 86 • Z' (ZH9 'S "8 = f' P ^ 'Ηΐ) Z8"Z' (zHS "2 = f 'P' Ηΐ) SS ^ ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
(zWT=f 'Ηΐ) 6 '8 '(ζΗ8'ΐ=ί" 'Ηΐ) 0 '8 '(ζΗ8'ΐ=ί" 'Η ΐ) ZS"8 '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) 90·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx (zWT = f 'Ηΐ) 6' 8 '(ζΗ8'ΐ = ί "' Ηΐ) 0 '8'(ζΗ8'ΐ = ί"'Η ΐ) ZS "8' (ZHS = 1"'Ρ' Ηΐ) 90 ・ 8 ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) TS ^ ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0002
(ω 'Ηΐ) 86 — 88· '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'H2  (ω 'Ηΐ) 86 — 88 ·' (ZHS = 1 "'Ρ' Ηΐ) S8" Z '(ω' H2
) 29"Z-TS"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) ^Z'Z-WZ'-^^ 9 ( oS a)H N-Hx ) 29 "Z-TS" Z '(zH2 "2 = f' Ρ 'Ηΐ) WL' (ω Ήε) ^ Z'Z-WZ '-^^ 9 (oS a) H NH x
[ZS90] [ZS90]
'ΗΪ) 6ε·8— εε·8 '(ω Ήΐ) εζ·8— w'8 '(ω 'ΗΪ) 6ε · 8— εε · 8' (ω Ήΐ) εζ · 8— w'8 '(ω
'Ηΐ) 66 -68 '(ω 'Ηΐ) L-L-29'L '(ω 'Ηΐ) 8S'Z- IS'Z:radd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 66 -68' (ω 'Ηΐ) LL-29'L' (ω 'Ηΐ) 8S'Z- IS'Z: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
呦 [9S90] 'Ηΐ) LI 呦 [9S90] 'Ηΐ) LI
•ΐΐ
Figure imgf000156_0003
'Ρ 'Ηΐ) SZ"Z 'Ρ 'Ηΐ) ZS"Z • ΐΐ
Figure imgf000156_0003
'Ρ' Ηΐ) SZ "Z 'Ρ' Ηΐ) ZS" Z
'Ρ 'Ηΐ) 6^" '8·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L Ήε) 06"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ρ' Ηΐ) 6 ^ "'8 · 8 = ί"' ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L Ήε) 06 "S: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000156_0004
Figure imgf000156_0004
(jq 'Ηΐ) 0·ΐΐ '(ω 'ΗΖ)，6· - 98· '( ω Ή2) -L-9VL
Figure imgf000156_0005
'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(s Ήε) ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx (jq 'Ηΐ) 0 · ΐΐ' (ω 'ΗΖ), 6 ·-98 ·' (ω Ή2) -L-9VL
Figure imgf000156_0005
'Ρ' Ηΐ) 6S "Z '(s Ήε): mdd 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000156_0006
[ S90] 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 6Γ8-0Γ8 '( Z'Z=i 'Ρ 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'Η 6£'L-0£'L '(s Ήε) VZ-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0006
[S90] 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) 6Γ8-0Γ8'(Z'Z = i 'Ρ' Ηΐ) S8 "Z '(ω' Η 6 £ 'L-0 £' L '( s Ήε) VZ-^^ 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000156_0007
Figure imgf000156_0007
(jq 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(s 'Ηΐ) Ζ0·8 '(ω 'Ηΐ) ½"Z-98" 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ZV I '(
Figure imgf000156_0008
9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0009
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9V 68.C90/.00Z OAV (jq 'Ηΐ) Ζ6 ΐ '(ω Ή3) WS-60'L '(ω Ήε) 9 - ： d 9 ( p- OSW。） 顺- Ητ (jq 'Ηΐ) 90 · ΐΐ' ( s 'Ηΐ) Ζ0 · 8' (ω 'Ηΐ) ½ "Z-98" 8 = 1 "' Ρ 'Ηΐ) ZV I' (
Figure imgf000156_0008
9 (oS a) H NH x
Figure imgf000156_0009
S S £ / 900Zdf / e :) d 9V 68.C90 / .00Z OAV (jq 'Ηΐ) Ζ6 ΐ' (ω Ή3) WS-60'L '(ω Ήε) 9-: d 9 (p- OSW.) 顺-Η τ
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
'Ηΐ) Γΐΐ '(ZHS =f 'P  'Ηΐ) Γΐΐ' (ZHS = f 'P
'Ηΐ) fZ'S
Figure imgf000157_0002
'P 'Ηΐ) SZ" Z '(P 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) SO'S— 66 '(ω Ήε) 6 — ΐ6 ： ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) fZ'S
Figure imgf000157_0002
'P' Ηΐ) SZ "Z '(P' Ηΐ) WL '(ω Ήε) SO'S— 66' (ω Ήε) 6 — ΐ6: ω (9 ( 9 p-OS a) H NH x
εε-ΐί¾?^ [ 90] εε-ΐί¾? ^ [90]
(jq 'Ηΐ) ΖΟ'ΐΐ '(s Ήΐ) Ζ8"Ζ '(ω 'ΗΖ) S9"Z-ZS"Z '(s Ήΐ) ε · '(ΖΗ6"Ζ= f 'Ρ 'Ηΐ) 0S"Z '(s Ή^) 9 "2 '(s Ή2) IS '(s Ή^) S T^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx (jq 'Ηΐ) ΖΟ'ΐΐ' (s Ήΐ) Ζ8 "Ζ '(ω' ΗΖ) S9" Z-ZS "Z '(s Ήΐ) ε ·'(ΖΗ6" Ζ = f 'Ρ' Ηΐ) 0S " Z '(s Ή ^) 9 "2' (s Ή2) IS '(s Ή ^) ST ^ dd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000157_0003
Figure imgf000157_0003
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 98·  (ZHS = f 'P' Ηΐ) 98
'(ω 'Ηΐ) SL'L-fL'L '(ΖΗ6·ΐ
Figure imgf000157_0004
' Ρ 'Ηΐ) WL '(zHS" =f 'b Ή^) WZ '(ω 'ΗΖ) 90"2-66"T ^dd g (9p-OS a)H N-Hx '(ω' Ηΐ) SL'L-fL'L '(ΖΗ6 · ΐ
Figure imgf000157_0004
'Ρ' Ηΐ) WL '(zHS "= f' b Ή ^) WZ '(ω' ΗΖ) 90" 2-66 "T ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000157_0005
Figure imgf000157_0005
'Ηΐ) 6Z'll '(ω 'Ηΐ) LVS-ZVS '(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ) ZO'S '^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ή ΐ) 86·
Figure imgf000157_0006
g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 6Z'll' (ω 'Ηΐ) LVS-ZVS' ( z H6 "Z = f 'P' Ηΐ) ZO'S '^ ΗΖ'Ζ = ί' P Ή ΐ) 86
Figure imgf000157_0006
g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000157_0007
[，，90]
Figure imgf000157_0007
[, 90]
(J q 'Ηΐ) 60·ΐΐ
Figure imgf000157_0008
'P 'Ηΐ) SZ"Z '
Figure imgf000157_0009
9 ( oS a)H N-Hx (J q 'Ηΐ) 60ΐΐ
Figure imgf000157_0008
'P' Ηΐ) SZ "Z '
Figure imgf000157_0009
9 (oS a) H NH x
Figure imgf000157_0010
K 90] 'Ηΐ) 8ΓΠ '(zHS-8=f 'P 'Ηΐ) 60·8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) WL '(zHS'8=f 'P 'HI)
Figure imgf000157_0010
K 90] 'Ηΐ) 8ΓΠ' ( z HS-8 = f 'P' Ηΐ) 60 · 8 '( z H6 "T = f' P 'Ηΐ) WL'(zHS'8 = f 'P' HI)
09"Z '(s Ήΐ) ZS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήε) ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx 09 "Z '(s Ήΐ) ZS"Z' (ΖΗ6 · ΐ = ί "'P' Ηΐ) SS" Z '(s Ήε): mdd 9 (oS a) H NH x
(jq 'HI) 02"π '(ζΗ ·Ϊ
Figure imgf000157_0011
(jq 'HI) 02 "π' ( ζ Η · Ϊ
Figure imgf000157_0011
'PP 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ"Ζ '(ω 'ΗΖ) 9VLS£'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0S"Z '(ω  'PP' Ηΐ) Ϊ6 "Ζ Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) 8Ζ" Ζ '(ω' ΗΖ) 9VLS £ 'L ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) 0S "Z' (ω
Ή^) 8 — SZ '(ω 'ΗΖ) Z^'Z-WZ '(ω Ή^) 69·ΐ— ΐ9·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx — ^) 8 — SZ '(ω' ΗΖ) Z ^ 'Z-WZ' (ω Ή ^) 69 · ΐ— ΐ9 · ΐ: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
2-Ιί¾?^ [ΐ^90] 2-Ιί¾? ^ [Ϊ́ ^ 90]
(jq 'ΗΪ) ern
Figure imgf000157_0012
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 991- 68.C90/.00Z OAV (ZHS =f 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) L£S '( ZHS =1" 'P 'Ηΐ) S6"Z '(ω 'Ηΐ) 0VL- £-L '(s Ήε) 6S ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx (jq 'ΗΪ) ern
Figure imgf000157_0012
S S £ / 900Zdf / e :) d 991- 68.C90 / .00Z OAV (ZHS = f 'P' Ηΐ) WS '(ZHS = f' P 'Ηΐ) L £ S' (ZHS = 1 "'P' Ηΐ) S6" Z '(ω' Ηΐ) 0VL- £ -L '( s Ήε) 6S: mdd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
(jq 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) S0'8— 00·8 Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 96·Ζ '(ω Ήε) 08"Z-SS"Z '(ω  (jq 'Ηΐ) 80 · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) S0'8— 00 · 8 Z'Z = [' Ρ 'Ηΐ) 96 · Ζ' (ω Ήε) 08 "Z-SS" Z '(ω
'HI) e^" -es" '(ω Ήε) οι·ε— S6 '(ω Ή9) οζ·ΐ— οε·ΐ:ω( g ( os a)H N-HX 'HI) e ^ "-es"' (ω Ήε) οι · ε— S6 '(ω Ή9) οζ · ΐ— οε · ΐ: ω (g (os a) H NH X
S ―" [呦 [9S90] (ui Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) S 8- S0'8  S ― ”[呦 [9S90] (ui Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) S 8- S0'8
'(ω Ή2) S6"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) OL'L-09'L '(ω 'Ηΐ) OS'Z— '(ω 'ΗΖ) £' - Z' '(ω  '(ω Ή2) S6 "Z-SZ" Z' (ω 'Ηΐ) OL'L-09'L' (ω 'Ηΐ) OS'Z—' (ω 'ΗΖ) £'-Z '' (ω
'Η 0Z"T-09"T '(ω Ή2) 0 ·ΐ— θε·ΐ '(ω Ήε) S6'0— S8'0:radd g (9p-OS a)H N-Hx 'Η 0Z "T-09"T' (ω Ή2) 0 · ΐ— θε · ΐ '(ω Ήε) S6'0— S8'0: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0002
'Ηΐ) 0 '8- 0S'8 '(ω 'Ηΐ) 32·8-3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- 00·8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) 36"Ζ '( 'Ηΐ) 9VL
Figure imgf000158_0003
9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) 0' 8- 0S'8 '(ω' Ηΐ) 32 · 8-3Γ8 '(ω' Ηΐ) 0Γ8- 00 · 8 = 1 "'Ρ' Ηΐ) 36" Ζ '(' Ηΐ) 9VL
Figure imgf000158_0003
9 (oS a) H NH x
Figure imgf000158_0004
[ S90]
Figure imgf000158_0004
[S90]
(jq 'ΗΪ) 80·π '{ vz=[ 'p 'ΗΪ) vz=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) Of ·ζ-οε"ζ '(ω 'ΗΪ) os" -es" '(s Ήε) m '(s Ήε)
Figure imgf000158_0005
9 ( os a)H N-HX (jq 'ΗΪ) 80 · π' {vz = ['p' ΗΪ) vz = ['P' Ηΐ) ZVL '(ω' Ηΐ) Of · ζ-οε "ζ '(ω' ΗΪ) os" -es "'(s Ήε) m' ( s Ήε)
Figure imgf000158_0005
9 (os a) H NH X
6S— " [呦 [SS90]  6S— "[呦 [SS90]
'Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω Ή2) S8"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) 09" -0S" :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 00 "8-06"Z' (ω Ή2) S8 "Z-SZ" Z '(ω' Ηΐ) 09 "-0S": radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000158_0006
Figure imgf000158_0006
( s ΉΖ) fVS Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 66· '(ω 'Ηΐ) SS'Z— S 'Z:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx (s ΉΖ) fVS Z'Z = ['P' Ηΐ) 66 · '(ω' Ηΐ) SS'Z— S 'Z: radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000158_0007
Figure imgf000158_0007
( s 'ΗΖ) ΐε·8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 86· '(ω 'Ηΐ) SS'Z— S 'Z:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx (s 'ΗΖ) ΐε · 8 Z'Z = [' P 'Ηΐ) 86 ·' (ω 'Ηΐ) SS'Z— S' Z: radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
9S-Ii¾J^ [0S90] 9S-Ii¾J ^ [0S90]
(jq 'ΗΪ) ern '(ZHS =f 'p 'HI) Z^L '(ω Ήε (jq 'ΗΪ) ern' (ZHS = f 'p' HI) Z ^ L '(ω Ήε
) 09"Z-8S"Z '(ZHS T8=f 'PP 'Ηΐ) LZ'L '(s Ήε) ^T^dd g (9p-OS a)H N-Hx ) 09 "Z-8S" Z '(ZHS T8 = f' PP 'Ηΐ) LZ'L' (s Ήε) ^ T ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
QS-Ii¾J^ [6^90] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 991- 68.C90/.00Z OAV [0658] 化合物 1 44 QS-Ii¾J ^ [6 ^ 90] H S £ / 900Zdf / e :) d 991- 68.C90 / .00Z OAV [0658] Compound 1 44
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.44 (3Η, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.35 (IH, m), 7.85 (1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.44 (3Η, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.35 (IH, m), 7.85 (1
6  6
H, d, J=2.2Hz), 7.95-8.05 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m)  H, d, J = 2.2Hz), 7.95-8.05 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m)
[0659] 化合物 1 45  [0659] Compound 1 45
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.60 (3H, s), 7.46 (IH, d, J=2.1Hz), 7.76 (IH, dd, J=9  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.60 (3H, s), 7.46 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.76 (IH, dd, J = 9
6  6
.3, 2,4Hz), 7.92 (IH, d, J=2.1Hz), 8.10 (IH, dd, J=8.2, 2.8Hz), 11.20 (IH, br)  .3, 2,4Hz), 7.92 (IH, d, J = 2.1Hz), 8.10 (IH, dd, J = 8.2, 2.8Hz), 11.20 (IH, br)
[0660] 化合物 1 46  [0660] Compound 1 46
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.55 (3H, s), 7.42 (IH, d, J=2.2Hz), 7.90-7.95 (IH, m  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.55 (3H, s), 7.42 (IH, d, J = 2.2Hz), 7.90-7.95 (IH, m
6  6
), 8.40-8.50 (2H, m), 11.11 (IH, br)  ), 8.40-8.50 (2H, m), 11.11 (IH, br)
[0661] 化合物 1 47  [0661] Compound 1 47
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.38 (3H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m), 1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.38 (3H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m), 1
6  6
I.07 (2H, br)  I.07 (2H, br)
[0662] 化合物 1 48  [0662] Compound 1 48
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70-7.85 (3H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70-7.85 (3H
6  6
m), 11.00 (IH, br)  m), 11.00 (IH, br)
[0663] 化合物 1 49  [0663] Compound 1 49
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.05 (3H, m), 8.10—8.20 (2H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.05 (3H, m), 8.10—8.20 (2H
6  6
m), 11.05 (2H, br)  m), 11.05 (2H, br)
[0664] 化合物 1 50  [0664] Compound 1 50
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH,
6  6
m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.12 (IH, br)  m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.12 (IH, br)
[0665] 化合物 1 51  [0665] Compound 1 51
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.39 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.39 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7
6  6
.65-7.80 (2H, m), 7.85- 7.95 (IH, m), 11.12 (2H, br)  .65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 11.12 (2H, br)
[0666] 化合物 1 52  [0666] Compound 1 52
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.43 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.43 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7
6  6
.45-7.55 (IH, m), 7.60- 7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.19 (2H, br) [0667] 化合物 1 53 .45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.19 (2H, br) [0667] Compound 1 53
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.10 (3H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.10 (3H
6  6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.23 (2H, br)  m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.23 (2H, br)
[0668] 化合物 1 54  [0668] Compound 1 54
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.60- -7.85 (3H, m), 7.95- 8.00 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.60- -7.85 (3H, m), 7.95- 8.00 (IH
6  6
m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.40-8.45 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m), 11.01 (2H, br)  m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.40-8.45 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m), 11.01 (2H, br)
[0669] 化合物 1 55  [0669] Compound 1 55
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.80- -7.90 (IH, m), 7.95- 8.05 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.80- -7.90 (IH, m), 7.95- 8.05 (IH
6  6
m), 8.15-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.12 (IH, br)  m), 8.15-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.12 (IH, br)
[0670] 化合物 1 56  [0670] Compound 1 56
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.05—8.20 (4H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.05—8.20 (4H
6  6
m), 11.12 (IH, br)  m), 11.12 (IH, br)
[0671] 化合物 1 57  [0671] Compound 1 57
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.68 (IH, br s), 7.70-7.80 (IH, m)  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.68 (IH, br s), 7.70-7.80 (IH, m)
6  6
, 7.90-8.00 (IH, m), 8.05-8.20 (2H, m) 8.30 (IH, br s), 8.35—8.45 (IH, m), 11.08 ( IH, br)  , 7.90-8.00 (IH, m), 8.05-8.20 (2H, m) 8.30 (IH, br s), 8.35—8.45 (IH, m), 11.08 (IH, br)
[0672] 化合物 1 58  [0672] Compound 1 58
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,
6  6
m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.25 -8.35 (IH, m), 11.22 (IH, br)  m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.25 -8.35 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0673] 化合物 1 59  [0673] Compound 1 59
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.50 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.80-7.90 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.50 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.80-7.90 (IH,
6  6
m), 7.90-8.00 (IH, m), 8.20 -8.25 (IH, m), 11.14 (IH, br)  m), 7.90-8.00 (IH, m), 8.20 -8.25 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0674] 化合物 1 60  [0674] Compound 1 60
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.05 (4H, m), 11.04 (2H, br)  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.05 (4H, m), 11.04 (2H, br)
6  6
[0675] 化合物 1 61  [0675] Compound 1 61
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.08 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.08 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7
6  6
.80-7.85 (2H, m), 11.00 (IH , br), 11.33 (IH, br) [0676] 化合物 1 62 .80-7.85 (2H, m), 11.00 (IH, br), 11.33 (IH, br) [0676] Compound 1 62
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.54 (IH, s), 8  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.60 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.54 (IH, s), 8
6  6
.60 (2H, s), 11.09 (IH, br)  .60 (2H, s), 11.09 (IH, br)
[0677] 化合物 1 63  [0677] Compound 1 63
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-7.95 (2H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-7.95 (2H,
6  6
m), 8.20-8.25 (IH, m) 11.08 (IH, br)  m), 8.20-8.25 (IH, m) 11.08 (IH, br)
[0678] 化合物 1 64  [0678] Compound 1 64
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90—8.00 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90—8.00 (IH
6  6
m), 11.08 (IH, br)  m), 11.08 (IH, br)
[0679] 化合物 1 65  [0679] Compound 1 65
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.25—8.35 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.25—8.35 (IH
6  6
m), 8.35-8.40 (IH, m): 8.62 (IH, s), 11.09 (IH, br) m), 8.35-8.40 (IH, m) : 8.62 (IH, s), 11.09 (IH, br)
[0680] 化合物 1 66  [0680] Compound 1 66
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (IH
6  6
m), 7.95-8.10 (2H, m): 8.10-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.14 (IH, br) m), 7.95-8.10 (2H, m) : 8.10-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0681] 化合物 1 67  [0681] Compound 1 67
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.00 (3H, m), 11.18 (IH, br)  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.00 (3H, m), 11.18 (IH, br)
6  6
[0682] 化合物 1 68  [0682] Compound 1 68
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.50 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.50 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH
6  6
m), 8.45-8.50 (IH, m): 11.10 (IH, br) m), 8.45-8.50 (IH, m) : 11.10 (IH, br)
[0683] 化合物 1 69  [0683] Compound 1 69
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH
6  6
m), 7.85-7.90 (IH, m): 8.25-8.35 (IH, m), 11.09 (IH, br) m), 7.85-7.90 (IH, m) : 8.25-8.35 (IH, m), 11.09 (IH, br)
[0684] 化合物 1 70  [0684] Compound 1 70
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.30-7.40 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.00—8.15 (2H  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.30-7.40 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.00—8.15 (2H
6  6
m), 8.30-8.40 (IH, m): 11.03 (IH, br) m), 8.30-8.40 (IH, m) : 11.03 (IH, br)
[0685] 化合物 1 71 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.31 (IH, s), 8 [0685] Compound 1 71 H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.31 (IH, s), 8
6  6
.35-8.40 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.09 (IH, br)  .35-8.40 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.09 (IH, br)
[0686] 化合物 1 72 [0686] Compound 1 72
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1
6  6
Hz), 7.55 (IH, d, J=2.0Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.98 (IH, d, J=2.5Hz)  Hz), 7.55 (IH, d, J = 2.0Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.98 (IH, d, J = 2.5Hz)
[0687] 化合物 1 73 [0687] Compound 1 73
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.95 (3H, m), 8.05-8.15 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.95 (3H, m), 8.05-8.15 (IH,
6  6
m), 11.16 (IH, br)  m), 11.16 (IH, br)
[0688] 化合物 1 74 [0688] Compound 1 74
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.38 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.38 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7
6  6
.52 (IH, s), 7.80-7.90 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 11.12 (IH, br)  .52 (IH, s), 7.80-7.90 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 11.12 (IH, br)
[0689] 化合物 1 75 [0689] Compound 1 75
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.43 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.43 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7
6  6
.85-7.90 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 11.11 (IH, br)  .85-7.90 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 11.11 (IH, br)
[0690] 化合物 1 76 [0690] Compound 1 76
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05—8.10 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05—8.10 (IH,
6  6
m), 8.25-8.30 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.20 (IH, br)  m), 8.25-8.30 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.20 (IH, br)
[0691] 化合物 1 77 [0691] Compound 1 77
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.15—8.20 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.15—8.20 (IH,
6  6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.22 (IH, br)  m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0692] 化合物 1 78 [0692] Compound 1 78
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.35—8.45 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.35-8.45 (IH,
6  6
m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.21 (IH, br)  m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.21 (IH, br)
[0693] 化合物 1 79 [0693] Compound 1 79
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.42 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.42 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7
6  6
.90-8.00 (2H, m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.22 (IH, br)  .90-8.00 (2H, m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0694] 化合物 1 80 [0694] Compound 1 80
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.27 (IH, br) 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.60 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.27 (IH, br)
[0695] 化合物 1 81 [0695] Compound 1 81
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (2H, m), 8.05—8.15 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (2H, m), 8.05—8.15 (IH,
6  6
m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.27 (IH, br)  m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.27 (IH, br)
[0696] 化合物 1 82 [0696] Compound 1 82
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.15—8.25 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.60 (IH, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.15—8.25 (IH,
6  6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.60—8.65 (IH, m), 11.22 (IH, br)  m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.60—8.65 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0697] 化合物 1 83 [0697] Compound 1 83
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 8.10—8.20 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 8.10—8.20 (IH,
6  6
m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.15 (IH, br)  m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.15 (IH, br)
[0698] 化合物 1 84 [0698] Compound 1 84
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,
6  6
m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.19 (IH, br)  m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.19 (IH, br)
[0699] 化合物 1 85 [0699] Compound 1 85
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.58 (IH, d, J=2.2Hz), 8.05 (IH, t, J=7.8Hz), 8.10 (1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.58 (IH, d, J = 2.2Hz), 8.05 (IH, t, J = 7.8Hz), 8.10 (1
6  6
H, d, J=2.2Hz), 8.44 (2H, d, J=7.8Hz), 11.25 (IH, br)  H, d, J = 2.2Hz), 8.44 (2H, d, J = 7.8Hz), 11.25 (IH, br)
[0700] 化合物 1 86 [0700] Compound 1 86
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.61 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.60-7.75 (2H, m),  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.61 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.60-7.75 (2H, m),
6  6
7.75-7.85 (IH, m), 7.85—7.90 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 11.15 (IH, br)  7.75-7.85 (IH, m), 7.85—7.90 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 11.15 (IH, br)
[0701] 化合物 1 87 [0701] Compound 1 87
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.20—8.25 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.20—8.25 (IH
6  6
, m), 8.25-8.30 (IH, m), 11.02 (IH, br)  , m), 8.25-8.30 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0702] 化合物 1 88 [0702] Compound 1 88
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=8.9Hz), 7.95—8.00  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.73 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.95—8.00
6  6
(2H, m), 11.13 (IH, br)  (2H, m), 11.13 (IH, br)
[0703] 化合物 1 89 [0703] Compound 1 89
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.81 (6H, s), 6.80 (IH, t, J=2.2Hz), 7.00 (2H, d, J=2.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.81 (6H, s), 6.80 (IH, t, J = 2.2Hz), 7.00 (2H, d, J = 2.
6  6
2Hz), 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.08 (IH, br) [0704] 化合物 1 90 2Hz), 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.08 (IH, br) [0704] Compound 1 90
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.72 (3Η, s), 3.86 (6H, s), 7.17 (2H, s), 7.40-7.50 (1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.72 (3Η, s), 3.86 (6H, s), 7.17 (2H, s), 7.40-7.50 (1
6  6
H, m), 7.90-8.00 (IH, m), 11.01 (IH, br)  H, m), 7.90-8.00 (IH, m), 11.01 (IH, br)
[0705] 化合物 1 91 [0705] Compound 1 91
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.28 (3H, s), 2.54 (6H, s), 7.11 (2H, s), 7.25-7.30 (1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.28 (3H, s), 2.54 (6H, s), 7.11 (2H, s), 7.25-7.30 (1
6  6
H, m), 7.70-7.75 (IH, m), 11.02 (IH, br)  H, m), 7.70-7.75 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0706] 化合物 1 92 [0706] Compound 1 92
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH
6  6
, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 11.02 (IH, br)  , m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0707] 化合物 1 93 [0707] Compound 1 93
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (IH
6  6
, m), 7.95-8.05 (2H, m), 10.94 (IH, br)  , m), 7.95-8.05 (2H, m), 10.94 (IH, br)
[0708] 化合物 1 94 [0708] Compound 1 94
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.77 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m),  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.77 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m),
6  6
7.70-7.75 (IH, m), 7.80—7.90 (IH, m), 11.05 (IH, br)  7.70-7.75 (IH, m), 7.80—7.90 (IH, m), 11.05 (IH, br)
[0709] 化合物 1 95 [0709] Compound 1 95
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 8.45—8.50 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 8.45—8.50 (IH,
6  6
m), 8.60-8.70 (IH, m), 10.91 (IH, br)  m), 8.60-8.70 (IH, m), 10.91 (IH, br)
[0710] 化合物 1 96 [0710] Compound 1 96
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.25—8.30 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.25—8.30 (IH
6  6
, m), 8.40-8.45 (IH, m), 11.09 (2H, br)  , m), 8.40-8.45 (IH, m), 11.09 (2H, br)
[0711] 化合物 1 97 [0711] Compound 1 97
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH
6  6
, m), 11.23 (IH, br)  , m), 11.23 (IH, br)
[0712] 化合物 1 98 [0712] Compound 1 98
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 6.60— 6.90 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.55-7.60 (IH  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 6.60— 6.90 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.55-7.60 (IH
6  6
, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 10.96 (IH, br) [0713] 化合物 1 99
Figure imgf000165_0001
, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 10.96 (IH, br) [0713] Compound 1 99
Figure imgf000165_0001
80Ι-Ιί¾?^ [ZZLO (jq 'Ηΐ) ζνπ '(ω 'Ηΐ) οε·8- '(ω ' 80Ι-Ιί¾? ^ (ZZLO (jq 'Ηΐ) ζνπ' (ω 'Ηΐ) οε · 8-' (ω '
Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω Ήε) 08"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx Ηΐ) 00 "8-06" Z '(ω Ήε) 08 "Z-0S"Z' (ω 'Ηΐ) SF -SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
ΟΙ-Ιί¾?^ [Ϊ2Ζ0]
Figure imgf000165_0002
ΟΙ-Ιί¾? ^ [Ϊ2Ζ0]
Figure imgf000165_0002
Η^) S0"8-eZ"Z '(ω 'Ηΐ) ΟΓΖ- 09· '(ω 'Ηΐ) 09" -0S" :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx Η ^) S0 "8-eZ" Z '(ω' Ηΐ) ΟΓΖ- 09 · '(ω' Ηΐ) 09 "-0S": radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
90Ι-Ιί¾?^ [02Ζ0] 'Ηΐ) 2ΓΠ '(ω 'Ηΐ) Ζ'8-0Ζ'8 '(ω 'Ηΐ) SI'8— S0'8 '(ω 'Η2)  90Ι-Ιί¾? ^ [02Ζ0] 'Ηΐ) 2ΓΠ' (ω 'Ηΐ) Ζ'8-0Ζ'8' (ω 'Ηΐ) SI'8— S0'8' (ω 'Η2)
SO'8— 00·8 '(ω 'Ηΐ) m'L-WL '(zH2"SS=f '； 'Ηΐ) ^F ^dd g ( p-OS^a)H N-Hx SO'8— 00 · 8 '(ω' Ηΐ) m'L-WL '(zH2 "SS = f';'Ηΐ) ^ F ^ dd g (p-OS ^ a) H NH x
90Ι-Ιί¾?^ [6ΪΖ0] 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ω Ή2) 0 ·8- '(ω 'Ηΐ) 32·8-3Γ8  90Ι-Ιί¾? ^ [6ΪΖ0] 'Ηΐ) 80 · ΐΐ' (ω Ή2) 0 · 8- '(ω' Ηΐ) 32 · 8-3Γ8
'(ω 'Ηΐ) SO'8— 00·8 '(ω 'Ηΐ) OS"Z-0^" Ήε) ΐ6·ε:ω( g ( p-OS^a)H N-Hx '(ω' Ηΐ) SO'8— 00 · 8 '(ω' Ηΐ) OS "Z-0 ^" Ήε) ΐ6 · ε: ω (g (p-OS ^ a) H NH x
Figure imgf000165_0003
Figure imgf000165_0003
(jq 'ΗΙ) ζο'ΐι '(ω Ήε) ss'8- (jq 'ΗΙ) ζο'ΐι' (ω Ήε) ss'8-
'(ω 'Ηΐ) SO'8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) OS'Z- Ήε) 99 ： mdd g ( p-OS^a)H N-Hx
Figure imgf000165_0004
'(ω' Ηΐ) SO'8- 00 · 8 '(ω' Ηΐ) OS'Z- Ήε) 99: mdd g (p-OS ^ a) H NH x
Figure imgf000165_0004
HS) SO'8- ΟΓΖ '(ω 'Ηΐ) OL'L-09'L '(ω 'Ηΐ) 09" -0S" :radd 9 ( p-OS^a)H N-Hx HS) SO'8- ΟΓΖ '(ω' Ηΐ) OL'L-09'L '(ω' Ηΐ) 09 "-0S": radd 9 (p-OS ^ a) H NH x
20Ι-Ιί¾?^ [9ΪΖ0] 20Ι-Ιί¾? ^ [9ΪΖ0]
(jq 'ΗΙ) ζο'ΐι '(ω Ήε) so'8- 06· '(ω 'ΗΙ) (jq 'ΗΙ) ζο'ΐι' (ω Ήε) so'8-06 ・ '(ω' ΗΙ)
OS'L-OL'L '(zH2^S=f 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) OS^ -OF ^dd g ( p-OS^a)H N-Hx OS'L-OL'L '(zH2 ^ S = f' Ηΐ) S9 "Z '(ω' Ηΐ) OS ^ -OF ^ dd g (p-OS ^ a) H NH x
ΙΟΙ-Ιί¾?^ [STZO] 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Η )  ΙΟΙ-Ιί¾? ^ [STZO] 'Ηΐ) 90 · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) 02 "8-0Γ8' (ω 'Η)
00·8— 08· '(zH2^S=f '； 'Ηΐ) 89· '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd 9 ( p-OS^a)H N-Hx 00 · 8— 08 · '(zH2 ^ S = f';'Ηΐ) 89 ·' (ω 'Ηΐ) SF -SS ^^ dd 9 (p-OS ^ a) H NH x
ΟΟΙ-Ιί¾?^ [flLO 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ω 'ΗΖ) 00·8- 06· '(ω 'Η2) S8' - '(ω ' Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) m'L-WL '(ω 'Ηΐ) 00"Z-0Z"9:^dd g ( p-OS^a)H N-Hx ΟΟΙ-Ιί¾? ^ (FlLO 'Ηΐ) ΐΓΠ' (ω 'ΗΖ) 00 · 8- 06 ·' (ω 'Η2) S8'-'(ω' Ηΐ) 0Z "Z-09" Z '(ω' Ηΐ ) m'L-WL '(ω' Ηΐ) 00 "Z-0Z" 9: ^ dd g (p-OS ^ a) H NH x
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 891- 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000166_0001
S S £ / 900Zdf / e :) d 891- 68.C90 / .00Z OAV
Figure imgf000166_0001
(s jq Ήΐ) Ζ'Π '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 96"Ζ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ-Ζ '(ω 'ΗΖ) (s jq Ήΐ) Ζ'Π '( Ζ Η2 · 8 = Γ' Ρ 'Ηΐ) 96 "Ζ' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 8Ζ-Ζ '(ω' ΗΖ)
"Z-62"Z '(ω 'Ηΐ) fZ'L-LVL '(s Ήε) LZ'Z '(s Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx "Z-62" Z '(ω' Ηΐ) fZ'L-LVL '( s Ήε) LZ'Z' ( s Ήε) SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
9ΙΙ-Ιί¾?^ [62Z0] 9ΙΙ-Ιί¾? ^ [62Z0]
(s 'HI) ιο·π '(ζΗ ( s 'HI) ιο · π' ( ζ Η
SS"Z '； 'ΗΖ)
Figure imgf000166_0002
9 ( os a)H N-HX
Figure imgf000166_0003
SS "Z '；' ΗΖ)
Figure imgf000166_0002
9 (os a) H NH X
Figure imgf000166_0003
'P 'Ηΐ) 06· '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) T8"Z 'Wl 'Ζ·Ζ=ί" 'PP 'Ηΐ) Wl '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'HI)  'P' Ηΐ) 06 · '(ZHS = f' P 'Ηΐ) T8 "Z' Wl 'Ζ · Ζ = ί"' PP 'Ηΐ) Wl' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'P' HI)
SS" '(zH9"Z=f 'P 'Ηΐ) 6Z'L '(s Ήε) 6S '(s Ήε) 9£'Ζ·^^ 9 ( oS a)H N-Hx SS "'(zH9" Z = f' P 'Ηΐ) 6Z'L' (s Ήε) 6S '( s Ήε) 9 £' Ζ · ^^ 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000166_0004
Figure imgf000166_0004
'Ηΐ) 26"n-00 T '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 98· '(ω 'Ηΐ) U'Z— 69· '(ζΗ6·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Η ΐ) 39"Ζ '(ω 'Η T^"Z-9S"Z '(s Ήε) 62"2 '(s Ήε) 82"2:^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 26 "n-00 T' (ZHS = f 'P' Ηΐ) 98 · '(ω' Ηΐ) U'Z— 69 · '(ζΗ6 · ΐ'6" Ζ = Γ 'ΡΡ' Η ΐ) 39 "Ζ '(ω' Η T ^" Z-9S "Z '(s Ήε) 62"2' ( s Ήε) 82 "2: ^ dd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
[92Ζ0] [92Ζ0]
(s jq Ήΐ) 00·ΐΐ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'S '^ΗΖ'Ζ=ί ' Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'ΗΖ) f6'LSS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) SVL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx (s jq Ήΐ) 00 · ΐΐ '(ΖΗ6 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) ZZ'S' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 66" Ζ '(ω' ΗΖ) f6'LSS'L ^ ΗΖ 'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) SVL-^^ 9 (oS a) H NH x
ΙΙΙ-Ιί¾?^ [S2Z0]
Figure imgf000166_0005
ΙΙΙ-Ιί¾? ^ [S2Z0]
Figure imgf000166_0005
Ηΐ) 90·ΐΐ '(ζΗ ·ΐ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'ΗΖ) '(ZH9"T '2"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WT8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή Ϊ́ΐ) 90 · ΐΐ '( ζ Η · ΐ Ό "8 = Γ' ΡΡ 'ΗΖ)' ( Z H9" T '2 "8 = Γ' ΡΡ 'Ηΐ) WT8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ Ή
ΐ) 06"Z '(zH0"8=f ' 'ΗΖ) 69"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) £VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx ΐ) 06 "Z '(zH0" 8 = f''ΗΖ) 69 "Ζ ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) £ VL- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
ΟΙΙ-Ιί¾?^ [^S O] (s jq Ήΐ) 00·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 92"8 [-Ιί¾? ^ [^ SO] (s jq Ήΐ) 00 · ΐΐ '( ζ Η2 · ζ = Γ' Ρ 'Ηΐ) 92 "8
'(ZHS'I
Figure imgf000166_0006
'Ρ '(ZHS'I
Figure imgf000166_0006
'Ρ
'Ηΐ) SS"Z '(zHS"Z=f 'b 'Η 88 '(ΖΗ ·Ζ=1" '； Ήε) SI'I: d g (εΐ α )Η顺- Ηΐ  'Ηΐ) SS "Z' (zHS" Z = f 'b' Η 88 '(ΖΗ · Ζ = 1 "'; Ήε) SI'I: d g (εΐ α) Η 顺-Ηΐ
60Ι-Ιί¾?^ [S2Z0] 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ω Ήε) 68"Z-S8"Z '(ΖΗ2 ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9V 68.C90/.00Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.52 (IH, d, J=2.3Hz), 8.08 (IH, d, J=2.3Hz), 8.77 (1 60Ι-Ιί¾? ^ [S2Z0] 'Ηΐ) Ζ0 "Π' (ω Ήε) 68" Z-S8 "Z '(ΖΗ2 S S £ / 900Zdf / ェ :) d 9V 68.C90 / .00Z OAV H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.52 (IH, d, J = 2.3Hz), 8.08 (IH, d, J = 2.3Hz), 8.77 (1
6  6
H, t, J=1.4Hz), 8.82 (2H, d, J=1.4Hz)  H, t, J = 1.4Hz), 8.82 (2H, d, J = 1.4Hz)
[0731] 化合物 1— 117 [0731] Compound 1—117
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.59 (3H, s), 7.47 (IH, d, J=2.6Hz), 7.93-7.95 (2H, m  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.59 (3H, s), 7.47 (IH, d, J = 2.6Hz), 7.93-7.95 (2H, m
6  6
), 8.23 (IH, d, J=2.2Hz)  ), 8.23 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0732] 化合物 1— 118 [0732] Compound 1— 118
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm :4.48 (3H, s), 7.52 (IH, d, J=2.3Hz), 7.80-7.90 (IH, m  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 4.48 (3H, s), 7.52 (IH, d, J = 2.3Hz), 7.80-7.90 (IH, m
6  6
), 7.98 (IH, d, J=2.3Hz), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m) [0733] 化合物 1— 119  ), 7.98 (IH, d, J = 2.3Hz), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m) [0733] Compound 1—119
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.85— 2.05 (2H, m), 3.25—3.30 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.85— 2.05 (2H, m), 3.25—3.30 (2H, m), 6.62 (2H, d, J =
6  6
9.0Hz), 7.35 (IH, d, J=2.1Hz), 7.63 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (IH, d, J=2.2Hz)  9.0Hz), 7.35 (IH, d, J = 2.1Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.76 (IH, d, J = 2.2Hz)
[0734] 化合物 1— 120 [0734] Compound 1—120
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.72 (6H, s), 2.38 (3H, s), 5.47 (IH, br), 7.21 (IH, d,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.72 (6H, s), 2.38 (3H, s), 5.47 (IH, br), 7.21 (IH, d,
6  6
J=2.2Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.63-7.66 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=2.2Hz), 11.05 (IH, br)  J = 2.2Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.63-7.66 (IH, m), 7.73 (IH, d, J = 2.2Hz), 11.05 (IH, br)
[0735] 化合物 1— 121  [0735] Compound 1—121
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.
6  6
70-7.80 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.21 (IH, br)  70-7.80 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.21 (IH, br)
[0736] 化合物 1— 122 [0736] Compound 1—122
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20— 1.65 (6H, m), 1.65—1.80 (2H, m), 1.95—2.05 (2H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.20— 1.65 (6H, m), 1.65—1.80 (2H, m), 1.95—2.05 (2H,
6  6
m), 4.90-5.05 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-8.00 (IH, m), 10.78 (IH, br)  m), 4.90-5.05 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-8.00 (IH, m), 10.78 ( IH, br)
[0737] 化合物 1— 123 [0737] Compound 1—123
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.15—5.30 (IH, m), 7.45-7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.15-5.30 (IH, m), 7.45-7.
6  6
60 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 11.07 (IH, br)  60 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 11.07 (IH, br)
[0738] 化合物 1— 124 [0738] Compound 1—124
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.50—7.6  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.37 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2Hz), 7.50—7.6
6  6
0 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.22 (IH, br) [0739] 化合物 1 125 0 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.22 (IH, br) [0739] Compound 1 125
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.56 (3Η, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.94 (IH, d, J=2.5Hz)  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.56 (3Η, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.94 (IH, d, J = 2.5Hz)
6  6
, 8.34-8.36 (IH, m), 8.64—8.67 (IH, m)  , 8.34-8.36 (IH, m), 8.64—8.67 (IH, m)
[0740] 化合物 1 126 [0740] Compound 1 126
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH,
6  6
m), 7.95-8.00 (IH, m), 11.26 (IH, br), 14.14 (IH, br)  m), 7.95-8.00 (IH, m), 11.26 (IH, br), 14.14 (IH, br)
[0741] 化合物 1 127 [0741] Compound 1 127
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.65 (3H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.65 (3H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.
6  6
85-7.90 (IH, m), 11.14 (IH, br)  85-7.90 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0742] 化合物 1 128 [0742] Compound 1 128
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 2.97 (2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.5  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.40-7.5
6  6
0 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 11.06 (IH, br)  0 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 11.06 (IH, br)
[0743] 化合物 1 129 [0743] Compound 1 129
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 6.91— 6.93 (IH, m), 6.99—7.03 (IH, m), 7.45-7.52 (2H,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 6.91— 6.93 (IH, m), 6.99—7.03 (IH, m), 7.45-7.52 (2H,
6  6
m), 7.86-7.88 (2H, m), 10.90 (2H, br)  m), 7.86-7.88 (2H, m), 10.90 (2H, br)
[0744] 実施例 2 [0744] Example 2
5- (3 クロ口 5 フルォロベンゼンスルホ -ル）—3 二トロベンゼン— 1, 2 ジ オール (ィヒ合物 2— 1)  5- (3 Black mouth 5 Fluorobenzenesulfol) —3 Nitrobenzene— 1, 2 Diol (Dych compound 2-1)
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (300mg)、 1 ブロモ 3 クロ口一 5 フルォロベンゼン (386mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0) ·塩化メチレン付加物 (62mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）（71mg)、カリウム tert—ブトキシド (206mg)およびトルエン (50mL)の 混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層 を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1 （4 ベンジルォキシー3—メトキシ フエニルスルファニル） 3—クロ口 5—フルォロベンゼンを得た。  4 Benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (300 mg), 1 Bromo 3 Black mouth 5 Fluorobenzene (386 mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) methylene chloride adduct (62 mg), A mixture of (oxydi-1,2-phenolene) bis (diphenylphosphine) (71 mg), potassium tert-butoxide (206 mg) and toluene (50 mL) was stirred at 100 ° C. for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 1 (4 benzyloxy-3-methoxyphenylsulfanyl) 3-chloro-5-fluorobenzene.
[0745] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 クロ ロー 5 フルォロベンゼンおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m— クロ口過安息香酸 (673mg)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 30分 間撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、塩化メチレン で洗い出した。濾液を減圧下濃縮しクルードの 1— (4—ベンジルォキシ—3—メトキ シフエ-ルベンゼンスルホ -ル） 3—クロ口一 5—フルォロベンゼンを得た。 [0745] A mixture of crude 1— (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 3 chloro 5 fluorobenzene and methylene chloride (50 mL) was added to a m— Black-mouth perbenzoic acid (673 mg) was added in small portions, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through an aminopropyl silica gel layer and washed out with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 1- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 3-chlorobenzene 5-fluorobenzene.
[0746] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルベンゼンスルホ -ル） 3 クロロー 5 フルォロベンゼンおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に四塩化チタン (233mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹 拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸 および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z5)で精製して 4一（3—クロロー 5—フルオローベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ フエノール (189mg)を得た。  [0746] Titanium tetrachloride (233 mg) was added to a mixture of crude 1- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylbenzenesulfol) 3 chloro-5 fluorobenzene and methylene chloride (50 mL) under ice-cooling, The mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into stirred ice water and diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 5 Z5) to obtain 4- (3-chloro-5-fluoro-benzenesulfol) 2-methoxyphenol (189 mg )
[0747] 4一（3 クロロー 5 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (189mg) および塩化メチレン (20mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸 (0.031mL)を加え、そ の混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (アルゴノ 一トネ土製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しク ルードの 4— (3—クロ口— 5—フルォロベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシ— 6— -ト 口フエノールを得た。  [0747] 4 (3-chloro-5-fluorobenzenesulfol) 2-Methoxyphenol (189 mg) and methylene chloride (20 mL) were mixed with fuming nitric acid (0.031 mL) with stirring at room temperature. Was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5g made from Argonone Tone) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the 4- (3-chloro-5-fluorobenzenesulfo- -L) -2-Methoxy-6- -Too-phenol was obtained.
[0748] クルードの 4— (3—クロ口一 5 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6— ニトロフエノールおよび酢酸ェチル (30mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミ-ゥ ム (205mg)を加え、続いてピリジン (0.30mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラ ム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧 下濃縮して表題ィ匕合物 (114mg)を得た。  [0748] A mixture of crude 4— (3-chloro-5-fluorobenzenesulfol) 2-methoxy-1-6-nitrophenol and ethyl acetate (30 mL) was stirred at room temperature with aluminum chloride ( 205 mg) was added followed by dropwise addition of pyridine (0.30 mL). The mixture was heated to reflux. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (114 mg).
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.48 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (
6  6
1H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz) [0749] 1一ブロモ— 4—フルォロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンの代わりに対応するチ オールを用い実施例 2と同様の方法により、化合物 2— 2〜化合物 2— 43を合成した 。これらを表 20に示した。 1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.2Hz) [0749] 1 Compound 2-2-2 to Compound 2-43 were synthesized in the same manner as in Example 2 using the corresponding thiol instead of bromo-4-fluoro-2-trifluoromethylbenzene. These are shown in Table 20.
[0750] [表 20]  [0750] [Table 20]
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
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(s 'Ηΐ) S8'8 '(s 'Ηΐ) ( s ' Ηΐ) S8'8 '( s ' Ηΐ)
0Γ8 '(s Ήΐ) Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx 0Γ8 '(s Ήΐ) Z'Z = [' P 'Ηΐ) 0Γ8' ( s ' Ηΐ) TS ^ ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000173_0002
Figure imgf000173_0002
(ω 'Ηΐ) SS"8-S2"8 '(ω 'Η ) 06· - O '(ω  (ω 'Ηΐ) SS "8-S2" 8' (ω 'Η) 06 ·-O' (ω
'Ηΐ) OVL-0£'L '(ω 'Ηΐ) 00"Z-S6"9 '(ω Ήε) - OS ： d g ( p- OSW。） 顺- Ητ 'Ηΐ) OVL-0 £' L '(ω' Ηΐ) 00 "Z-S6" 9 '(ω Ήε)-OS: dg (p-OSW.) 顺-Η τ
[9SZ0]
Figure imgf000173_0003
[9SZ0]
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'6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 36"Ζ '(ω 'ΗΖ) 08 — 09· '(ω 'Ηΐ) SS"Z-OS"Z '  '6 "Ζ = Γ' ΡΡ 'Ηΐ) 0 · 8 ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) 36" Ζ' (ω 'ΗΖ) 08 — 09 ·' (ω 'Ηΐ) SS "Z-OS" Z '
(ζΗε'ΐ
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9 ( os a)H N-HX (ζΗε'ΐ
Figure imgf000173_0004
9 (os a) H NH X
Figure imgf000173_0005
Figure imgf000173_0005
(ω Ή2) 0r8-S6"Z '(ω  (ω Ή2) 0r8-S6 "Z '(ω
'Η6) S8"Z-SS"Z '(ω 'Η 06 — SI' '(ω Ήε) S6 — 09 ： ω( 9 ( oS a)H N-Hx 'Η6) S8 "Z-SS"Z' (ω 'Η 06 — SI''(ω Ήε) S6 — 09: ω (9 (oS a) H NH x
-z ^ [^ezo] -z ^ [^ ezo]
Ή2) 0Γ8-06"Ζ '(ω 'Η2) 08 -09 Ή2) 0Γ8-06 "Ζ '(ω' Η2) 08 -09
'(ui 'HI) ss'z- os'z '(ω 'ΗΪ) e^" -es" '(ω Ήε) so's- S8 '(ω Ήε) sn- οε·ΐ '(ω  '(ui' HI) ss'z- os'z '(ω' ΗΪ) e ^ "-es" '(ω Ήε) so's- S8' (ω Ήε) sn- οε · ΐ '(ω
'Η ΟΓΐ— 00·ΐ '(ω Ήε) 00·ΐ— 06·0 '(ω Ήε) SZ'O— S9'0:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx 'Η ΟΓΐ— 00 · ΐ' (ω Ήε) 00 · ΐ— 06 · 0 '(ω Ήε) SZ'O— S9'0: radd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
£-z ^ [sezo] £ -z ^ [sezo]
(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- S0'8 '(ZHS =f ' P 'Ηΐ) 86· '(ω 'Ηΐ) 6'L-LS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx ( z H0 "8 = f 'P' Ηΐ) ΐ · 8 '(ω' Ηΐ) 0Γ8- S0'8 '(ZHS = f' P 'Ηΐ) 86 ·' (ω 'Ηΐ) 6'L-LS' L ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) TS ^ ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
S— S呦 [2SZ0] S— S 呦 [2SZ0]
。 _n )止 呦 一 s呦^^〜 s— s呦 [Tszo] . _n) 呦 呦 s 呦 ^^ 〜 s— s 呦 [Tszo]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d III 68.C90/.00Z OAV (jq 'ΗΖ) 6ΓΠ '(ζΗ9·ΐ '2"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WT8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8 S S £ / 900Zdf / e :) d III 68.C90 / .00Z OAV (jq 'ΗΖ) 6ΓΠ' (ζΗ9 · ΐ '2 "8 = Γ' ΡΡ 'Ηΐ) WT8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 8
Ζ·Ζ '(ω 'Ηΐ) εΓΖ— 69· '(ΖΗΟ·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) W L-W L ^ΗΖ'Ζ=ΐ '  Ζ · Ζ '(ω' Ηΐ) εΓΖ— 69 · '(ΖΗΟ · ΐ' 6 "Ζ = Γ 'ΡΡ' Ηΐ) S9" Z '(ω' Ηΐ) W L-W L ^ ΗΖ'Ζ = ΐ '
Ρ 'Ηΐ) 6ΖΊ '(ω 'Ηΐ) 69·ε— 9·ε '(zH6"9=f 'Ρ 'Η9) 00·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx Ρ 'Ηΐ) 6ΖΊ' (ω 'Ηΐ) 69 · ε— 9 · ε' (zH6 "9 = f 'Ρ' Η9) 00 · ΐ: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
[99 0] [99 0]
'ΗΖ) LV 'ΗΖ) LV
Π Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 88· '(zH2"8=f 'Ρ 'ΗΖ) S8"Z '(zH2"8=f 'Ρ 'Η2) OS'Z ^ΗΖ'Ζ=ΐ '  Π Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) 88 · '(zH2 "8 = f' Ρ 'ΗΖ) S8" Z' (zH2 "8 = f 'Ρ' Η2) OS'Z ^ ΗΖ'Ζ = ΐ '
Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) ΐΟ·ε— S6 '(zH6"9=f 'Ρ 'Η9) 6ΐ·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx Ρ 'Ηΐ) ZVL' (ω 'Ηΐ) ΐΟ · ε— S6' (zH6 "9 = f 'Ρ' Η9) 6ΐ · ΐ: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
[S9Z0] [S9Z0]
'Η 02"U '(ζΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 92"8 '^ΗΖ'Ζ=ί ' 'Η 02 "U' (ζΗ9 · ΐ '6" Ζ = Γ' ΡΡ 'Ηΐ) 92 "8' ^ ΗΖ'Ζ = ί '
Ρ 'Ηΐ) 88· '(ω Ήε) ZZ"Z-99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) SF ^dd 9 ( oS a)H N-Hx Ρ 'Ηΐ) 88 ·' (ω Ήε) ZZ "Z-99" Z '(zH2 "2 = f' Ρ 'Ηΐ) SF ^ dd 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0001
(J Ή2) 6ΓΠ '(ω 'Ηΐ) S0'8— ΐ0·8 '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) 86"Z '(ω 'Ηΐ) ½" -26" '(ω 'HI  (J Ή2) 6ΓΠ '(ω' Ηΐ) S0'8— ΐ0 · 8 '(ZHS = 1 "' Ρ 'Ηΐ) 86" Z' (ω 'Ηΐ) ½ "-26"' (ω 'HI
) 18 — 6ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 69"Z-S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx ) 18 — 6ΓΖ '(ω' Ηΐ) 69 "Z-S9" Z '(zH2 "2 = f' Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000174_0002
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'ΗΖ) 6ΐ·ΐΐ '(ω 'Η Z6"Z-S6"Z =1" ' Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ '(ω 'Η 2Z"Z-0Z"Z
Figure imgf000174_0003
9 ( oS a)H N-Hx 'ΗΖ) 6ΐ · ΐΐ' (ω 'Η Z6 "Z-S6" Z = 1 "' Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ' (ω 'Η 2Z "Z-0Z" Z
Figure imgf000174_0003
9 (oS a) H NH x
Figure imgf000174_0004
Figure imgf000174_0004
=1" 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =f ' P 'Ηΐ) Z'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 66"Z '(ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z 9 ( oS a)H N-Hx = 1 "'P' Ηΐ) WS '(ZHS = f' P 'Ηΐ) Z'S Z'Z = [' P 'Ηΐ) 66"Z' (ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z 9 (oS a ) H NH x
Figure imgf000174_0005
Figure imgf000174_0005
'Ηΐ) 06"Z-S8  'Ηΐ) 06 "Z-S8
"Z '(ω 'Ηΐ) 09 — OS'Z '(ω 'ΗΖ) m'L-WL '(s Ήε) 9"2:^dd g (9p-OS a)H N-Hx "Z '(ω' Ηΐ) 09 — OS'Z '(ω' ΗΖ) m'L-WL '(s Ήε) 9" 2: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000174_0006
[09 0] (ZHS =f 'P 'Ηΐ) WL '(
Figure imgf000174_0006
[09 0] (ZHS = f 'P' Ηΐ) WL '(
ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 0S"Z '(ω 'Η SZ'L '(ω Ήε) 06·ε— 08·ε:ω( § (9p-OS a)H N-Hx ZHS = 1 "'P' Ηΐ) 0S" Z '(ω' Η SZ'L '(ω Ήε) 06 · ε— 08 · ε: ω (§ ( 9 p-OS a) H NH x
[6SZ0] 'P 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) 09 — OS'Z '(s Ήε) ε ： mdd 9 (9p-OS a)H N-Hx [6SZ0] 'P' Ηΐ) WL '(ω Ήε) 09 — OS'Z' (s Ήε) ε: mdd 9 ( 9 p-OS a) H NH x
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d ZLY 68.C90/.00Z OAV (jq 'HI) ι·π '(^ 'HI) so'8— ιο·8 z'z=[ 'ρ 'ΗΙ) 8" '(ω Ήΐ S S £ / 900Zdf / e :) d ZLY 68.C90 / .00Z OAV (jq 'HI) ι · π' (^ 'HI) so'8— ιο · 8 z'z = [' ρ 'ΗΙ) 8 "' (ω Ήΐ
) LVL- VL '(ω 'Ηΐ) 09"Z-8S"Z ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000175_0001
) LVL- VL '(ω' Ηΐ) 09 "Z-8S" Z ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 9VL-^^ 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000175_0001
) T0"8-86"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 06"Z '(ω 'Η2) SS" -8F :radd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000175_0002
) T0 "8-86" Z Z'Z = ['P' Ηΐ) 06 "Z '(ω' Η2) SS" -8F: radd 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000175_0002
P 'Ηΐ) 00·8 '(ω Ήε) ZZ"Z-99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx P 'Ηΐ) 00 · 8' (ω Ήε) ZZ "Z-99" Z '(zH2 "2 = f' Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000175_0003
Figure imgf000175_0003
(jq 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8·Ζ '(s Ή2) (jq 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' ( ζ Η2 · ζ = Γ 'Ρ' Ηΐ) 8 · Ζ '(s Ή2)
S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) OVL '(s Ήε) ΟΖΤ 'Η9) SZ'Z-^^ 9 ( oS a)H N-Hx S9 "Z '(zH2" 2 = f' Ρ 'Ηΐ) OVL' ( s Ήε) ΟΖΤ 'Η9) SZ'Z-^^ 9 (oS a) H NH x
[SZZO] [SZZO]
Ή2) Ζ0"Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'P 'Ηΐ) 9ΓΖ ' (zH9"Z=f 'Ηΐ) LVL '(ω Ήε) 0£'L-SZ'L '(s 'Η9) 8S ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx Ή2) Ζ0 "Π '( ζ Η2 · ζ = Γ' P 'Ηΐ) 9ΓΖ'(zH9" Z = f 'Ηΐ) LVL' (ω Ήε) 0 £ 'L-SZ'L' ( s ' Η9) 8S : Mdd g ( 9 p-OS a) H NH x
iz-z ^ [ΪΖΖ0] ΉΖ) WW '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 98"Z ' (ω Ήε) m'L-WL Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(s Ήε) 8 "S:radd 9 ( oS a)H N-Hx iz-z ^ [ΪΖΖ0] ΉΖ) WW '(ZHS = 1 ”' P 'Ηΐ) 98"Z' (ω Ήε) m'L-WL Z'Z = ['P' Ηΐ) ZVL '(s Ήε) 8 "S: radd 9 (oS a) H NH x
OS-Si¾J^ [0ZZ0] (jq 'ΗΖ) 6·0ΐ '(ω  OS-Si¾J ^ [0ZZ0] (jq 'ΗΖ) 6 · 0ΐ' (ω
'Ηΐ) S8'8— S8'8 '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) IZ'S '(ω 'Ηΐ) WT8— S0'8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) 68"Z ' (ω Ήε) Z9"Z-9S"Z '(zH2"2=f 'P 'Ηΐ) '(s Ήε) 16 ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) S8'8— S8'8'(zHS'8 = f 'P' Ηΐ) IZ'S '(ω' Ηΐ) WT8— S0'8 '^ ΗΖ'Ζ = ί' P 'Ηΐ) 68 "Z' (ω Ήε) Z9 "Z-9S" Z '(zH2 "2 = f' P 'Ηΐ)' (s Ήε) 16: mdd 9 (oS a) H NH x
[69 0] [69 0]
(s 'Ηΐ) 0Ζ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) Ζε·8— '(ω ( s 'Ηΐ) 0Ζ · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) Ζε · 8 —' (ω
'Ηΐ) W8— '(ω 'Η 0·8— '(ω 'Ηΐ) eVLSVL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) W8—' (ω 'Η 0 · 8—' (ω 'Ηΐ) eVLSVL-^^ 9 (oS a) H NH x
8Ι-2ί¾?^ [89 0]
Figure imgf000175_0004
8Ι-2ί¾? ^ [89 0]
Figure imgf000175_0004
) S6"Z-S8"Z '(ω 'Η 89"Z-S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) SF ^dd g (9p-OS a)H N-Hx ) S6 "Z-S8" Z '(ω' Η 89 "Z-S9" Z '(zH2 "2 = f' Ρ 'Ηΐ) SF ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Ι-2ί¾?^ [Z9Z0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV (jq 'Ηΐ) ΟΓΐΐ '(ζΗ9·ΐ '6·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) fVS '(ω Ήε) Z0'S-£6'L '(ω Ήε) SZ'Z— ΐΖ· '(ω 'Hf) WL-£VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx Ι-2ί¾? ^ [Z9Z0] H S £ / 900Zdf / e :) d 68.C90 / .00Z OAV (jq 'Ηΐ) ΟΓΐΐ' (ζΗ9 · ΐ '6 · ΐ = ί "' ΡΡ 'Ηΐ) fVS' (ω Ήε) Z0'S- £ 6'L '(ω Ήε) SZ'Z— ΐΖ ·' (ω ' Hf) WL- £ VL- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
z-z ^ o] z-z ^ o]
(jq 'HI) 90· π '(^ 'HI) s '8- ε ·8 '(ω Ήε) ^L-WL '(ΖΗ (jq 'HI) 90 · π' (^ 'HI) s' 8- ε8 '(ω Ήε) ^ L-WL' (ΖΗ
Ζ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(s Ή9) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx Ζ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) Ϊ8 "Ζ ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) ZVL '( s Ή9) SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0001
(jq 'ΗΪ) ει·π '^ΗΖ'ζ=ί 'ρ 'ΗΪ) 98- '(ω  (jq 'ΗΪ) ει · π' ^ ΗΖ'ζ = ί 'ρ' ΗΪ) 98- '(ω
Ήε) OVLS£'L '(ω 'Ηΐ) 80 —90 '(ω'Η） SS^-82^:^dd 9 ( oS a)H N-Hx Ήε) OVLS £ 'L' (ω 'Ηΐ) 80 —90'(ω'Η) SS ^ -82 ^: ^ dd 9 (oS a) H NH x
ZS-Si¾J^ [28Ζ0] (jq 'Ηΐ) 36 ΐ '(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 82"8 '(ω 'Η2) ^Vl-ZUl '(ω  ZS-Si¾J ^ [28Ζ0] (jq 'Ηΐ) 36 ΐ' (ΖΗ9 · ΐ '6 "Ζ = Γ' ΡΡ 'Ηΐ) 82" 8' (ω 'Η2) ^ Vl-ZUl' (ω
Ή^) TS" -T2" '(ω 'ΗΖ) Ζ6·9— S6'9 '(ω 'Η2) 88·9— 98·9:ω( g (9p-OS a)H N-Hx Ή ^) TS "-T2"'(ω' ΗΖ) Ζ6 · 9— S6'9 '(ω' Η2) 88 · 9— 98 · 9: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000176_0002
Figure imgf000176_0002
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ Ή2) 6Γ8 ' (ω Ήε) 86"Ζ-Ζ6"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) S 'Z '(s Ή9) S9 ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 9ΐ · ΐΐ' ( Ζ Η2 · 8 = Γ 'Ρ Ή2) 6Γ8' (ω Ήε) 86 "Ζ-Ζ6" Ζ ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) S 'Z' (s Ή9) S9: mdd g ( 9 p-OS a) H NH x
OS— S呦^^ [08Z0]
Figure imgf000176_0003
OS— S 呦 ^^ [08Z0]
Figure imgf000176_0003
'(zH2'2=f ' Ήΐ) ΐ0·8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 06"Ζ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ ' Ηΐ) 9S"Z '(zH6"9=f 'b 'ΗΖ) 6£'f '(zH6"9=f ' Ήε) 9ε·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000176_0004
'(z H 2'2 = f' Ήΐ) ΐ0 · 8 '(ZHS = f' P 'Ηΐ) 00 · 8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 06 "Ζ '^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 9S "Z '(zH6" 9 = f' b 'ΗΖ) 6 £' f '(zH6 "9 = f' Ήε) 9ε · ΐ: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000176_0004
Ή3) 20"8-06"Z '(ω 'ΗΖ) ZL'L-WL '(ω 'Η ) SS'Z—„·Ζ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx Ή3) 20 "8-06" Z '(ω' ΗΖ) ZL'L-WL '(ω' Η) SS'Z— „· Ζ: ω (g ( 9 p-OS a) H NH x
8S-Si¾J^ [8ΖΖ0] 'Ηΐ) WW '(ω 'Ηΐ) 0·8— S0'8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) S6"Z ' (ω 'Η 08"Z-9Z"Z '(zH2"2=f 'P 'Ηΐ) 9VL '(s Ήε) 19 ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx 8S-Si¾J ^ [8ΖΖ0] 'Ηΐ) WW' (ω 'Ηΐ) 0 · 8— S0'8 = 1 "' Ρ 'Ηΐ) S6"Z' (ω 'Η 08 "Z-9Z"Z' (zH2 "2 = f 'P' Ηΐ) 9VL '( s Ήε) 19: mdd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000176_0005
Figure imgf000176_0005
(jq 'ΗΪ) εο·π '(^ Ήΐ) εζ·8 '(^ Ήΐ) srs-ors '(zH2-s=f '(jq 'ΗΪ) εο · π' (^ Ήΐ) εζ · 8 '(^ Ήΐ) srs-ors' ( z H2-s = f'
P 'Ηΐ) Z6'L '(ω 'Ηΐ) £S'L-6L'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) ^" ^dd g (9p-OS a)H N-Hx P 'Ηΐ) Z6'L' (ω 'Ηΐ) £ S'L-6L'L ^ ΗΖ'Ζ = ί' P 'Ηΐ) ^ "^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
9S-Si¾J^ [9ZZ0]  9S-Si¾J ^ [9ZZ0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d VLY 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000177_0001
S S £ / 900Zdf / e :) d VLY 68.C90 / .00Z OAV
Figure imgf000177_0001
Z) £Z'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) S0"8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 8F :radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0002
Z) £ Z'S Z'Z = ['P' Ηΐ) S0 "8 Z'Z = ['P' Ηΐ) 8F: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000177_0002
•ΐΐ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) WS '(ζΗ9·ΐ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) 0S"8 '(zH9"T=f 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(ΖΗ • ΐΐ '(zHS'8 = f' P 'Ηΐ) WS' (ζΗ9 · ΐ 'S'8 = f' PP 'Ηΐ) 0S "8' ( z H9" T = f 'P' Ηΐ) 0Γ8 '( Ζ Η
Ζ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) 06"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Η9) ΪΖ ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx Ζ'Ζ = ί 'P' Ηΐ) 06 "Z Z'Z = ['P' Ηΐ) ZVL '(s' Η9) ：: mdd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000177_0003
Figure imgf000177_0003
'Ηΐ) 60·ΐΐ '(zHS-8=f 'P 'Ηΐ) fVS '(zH9"T=f 'P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ZH9"T 'S'8=f 'PP Ή 'Ηΐ) 60 · ΐΐ' ( z HS-8 = f 'P' Ηΐ) fVS '( z H9 "T = f' P 'Ηΐ) ΐ · 8' ( Z H9" T 'S'8 = f' PP Ή
I) S0"8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) S6"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) SF :radd g (9p-OS a)H N-Hx I) S0 "8 Z'Z = ['P' Ηΐ) S6" Z Z'Z = ['P' Ηΐ) SF: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000177_0004
[06 0] 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) VS-fVS '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Η Ζ0·8— ΐ0·8 '(ΖΗ
Figure imgf000177_0004
[06 0] 'Ηΐ) 90 · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) VS-fVS' (ω 'Ηΐ)' (ω 'Η Ζ0 · 8— ΐ0 · 8' ( Ζ Η
2"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8^" Ήε) SST^dd g (9p-OS a)H N-Hx 2 "2 = Γ 'Ρ' Ηΐ) Ϊ6" Ζ ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 8 ^ "Ήε) SST ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
6S— S呦^^ [68 0]
Figure imgf000177_0005
6S— S 呦 ^^ [68 0]
Figure imgf000177_0005
•ΐΐ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 6ε·8 '(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ) 60·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 98· WL 'Ζ •8=1" 'PP 'Ηΐ) VL ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ' L Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx • ΐΐ '(zHS'8 = f' P 'Ηΐ) 6ε · 8' ( z H6 "Z = f 'P' Ηΐ) 60 · 8 '^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) 98 · WL' Ζ • 8 = 1 "'PP' Ηΐ) VL ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) ΖΖ 'L Ήε) SS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000177_0006
[88 0] 'Ηΐ) 8ΐ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 92"8-S2"8 '(ω 'Ηΐ) εθ·8— 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί ' Ρ 'Ηΐ) Ζ6Ί '(ω 'Ηΐ) 68"Ζ-Ζ8"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) LVL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0006
[88 0] 'Ηΐ) 8ΐ · ΐΐ' (ω 'Ηΐ) 92 "8-S2"8' (ω 'Ηΐ) εθ · 8— 00 · 8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) Ζ6Ί ' (ω 'Ηΐ) 68 "Ζ-Ζ8" Ζ ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) LVL- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
Figure imgf000177_0007
Figure imgf000177_0007
'Ηΐ) Γΐΐ =1" 'Ρ 'Ηΐ) f6  'Ηΐ) Γΐΐ = 1 "' Ρ 'Ηΐ) f6
"Ζ '(ω 'ΗΖ) 9 —09 '(ω 'ΗΖ) WL-WL '(s Ήε) OFS^dd g (9p-OS a)H N-Hx "Ζ '(ω' ΗΖ) 9 —09 '(ω' ΗΖ) WL-WL '( s Ήε) OFS ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
9S— S呦^^ [98 0]
Figure imgf000177_0008
9S— S 呦 ^^ [98 0]
Figure imgf000177_0008
62"8- 2·8 '(ω 'Ηΐ) ΐ·8— εΐ·8 '(ω 'Ηΐ) 60·8— 90·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ΖΗ6· '6 •Z=f 'PP 'Ηΐ) Z6'L Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) WL '(s Ή9) S9 ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx 62 "8- 2 · 8 '(ω' Ηΐ) ΐ · 8— εΐ · 8 '(ω' Ηΐ) 60 · 8— 90 · 8 '^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ' ( ΖΗ6 · '6 • Z = f' PP 'Ηΐ) Z6'L Z'Z = [' P 'Ηΐ) WL' (s Ή9) S9: mdd 9 (oS a) H NH x
[S8Z0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9 I- 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.90 (6H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2 [S8Z0] S S £ / 900Zdf / e :) d 9 I- 68.C90 / .00Z OAV 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.90 (6H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2
6  6
Hz), 8.15 (2H, s), 11.04 (1H, br)  Hz), 8.15 (2H, s), 11.04 (1H, br)
[0794] 実施例 3 [0794] Example 3
5—クロ口一 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル） 3—トリフル ォロメチルベンゾ-トリル（ィ匕合物 3— 1)  5—Black mouthpiece 2— (3, 4-Dihydroxy-1, 5-nitrobenzenesulfol) 3-Trifluoromethylbenzo-tolyl (Compound 3— 1)
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (446mg)および N, N ジメチルホルムアミド (50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert ブトキ シド (254mg)をカ卩えて 5分間撹拌した。 5 クロ口一 2 ョード 3 トリフルォロメチル ベンゾニトリル (参考例 16— 13) (500mg)をカ卩えた後、その混合物を室温まで徐々に 昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分液し、有 機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃 縮しクルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 ク ロロ 3—トリフルォロメチルベンゾ-トリルを得た。  4 To a mixture of benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (446 mg) and N, N dimethylformamide (50 mL) was added potassium tert butoxyside (254 mg) with stirring under ice-cooling and stirred for 5 minutes. . 5 Black mouth 2 Anode 3 Trifluoromethylbenzonitrile (Reference Example 16-13) (500 mg) was added, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between jetyl ether and water, the organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude 2- (4-benzyloxy). 1-methoxyphenylsulfuryl) 5 chloro 3-trifluoromethylbenzo-tolyl was obtained.
[0795] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ ロー 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に、氷 冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1.30g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇 温させ、 30分間撹拌した。その混合物をァミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、 塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 2—（4一べンジルォキ シ 3—メトキシベンゼンスルホニル） 5—クロロー 3—トリフルォロメチルベンゾニト リルを得た。 [0795] To the mixture of crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 5 chloro 3 trifluoromethylbenzo-tolyl and methylene chloride (50 mL) under ice-cooling, Perbenzoic acid (1.30 g) was added in small portions and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture was filtered through an aminopropyl silica gel layer and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure and crude 2- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfonyl) 5-chloro-3-trifluoro. Methyl benzonitrile was obtained.
[0796] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口  [0796] Crude 2— (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5
3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に四塩化 チタン (573mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物 を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/ L塩酸で洗浄して、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5/5)で精製して 5 クロロー 2—（4 ヒドロキシ 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリル (223mg)を得た [0797] 5 クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォ ロメチルベンゾ-トリル (223mg)および塩化メチレン (50mL)の混合物に発煙硝酸 (0.02 9mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/ L塩酸で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 5 —クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスノレホニノレ） 3 ト リフルォロメチルベンゾ-トリルを得た。 3 To a mixture of trifluoromethylbenzo-tolyl and methylene chloride (50 mL) was added titanium tetrachloride (573 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into ice water with stirring and then diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed with lmol / L hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 5/5). Hydroxy 3-methoxybenzenesulfol) 3 trifluoromethylbenzo-tolyl (223 mg) was obtained. [0797] 5 Black mouth 2— (4-Hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) 3 To a mixture of trifluoromethylbenzo-tolyl (223 mg) and methylene chloride (50 mL), fuming nitric acid (0.02 9 mL) was stirred at room temperature. And the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude 5- 5-chloro 1- (4-hydroxy 1 3-methoxy 1 5 -Trobenzenesnorehoninole) 3 Trifluoromethylbenzo-tolyl was obtained.
[0798] クルードの 5 クロロー 2—（4 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (30mL)の混合物に塩 化アルミニウム (190mg)を、室温撹拌下にてカ卩え、続いてピリジン (0.28mL)を滴下した 。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えて溶カゝした。 分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (126mg)を得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.55 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.45 (1H, d,  [0798] Aluminum chloride (190 mg) was added to a mixture of crude 5-chloro-2- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-trobenzenesulfol) 3 trifluoromethylbenzo-tolyl and ethyl acetate (30 mL). The mixture was stirred at room temperature, and pyridine (0.28 mL) was added dropwise. The mixture was heated to reflux overnight. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture to dissolve it. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with salt methylene, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (126 mg). 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50-7.55 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.45 (1H, d,
6  6
J=1.9Hz), 8.72 (1H, d, J=2.2Hz)  J = 1.9Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.2Hz)
[0799] 5 クロ口一 2 ョード 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルの代わりに対応するハ 口ベンゼンを用い実施例 3と同様の方法により、化合物 3— 2〜化合物 3— 5を合成し た。これらを表 21に示した。 Compound 3-2- to Compound 3-5 were synthesized in the same manner as in Example 3, using the corresponding benzene in place of chloromethyl benzoid tolyl 3 trifluoromethylbenzo-tolyl. These are shown in Table 21.
[0800] [表 21] [0800] [Table 21]
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0001
¾s [9080]
Figure imgf000180_0002
¾s [9080]
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'(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) IZ'S '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ  '(ζΗ6 · ΐ = ί "' Ρ 'Ηΐ) IZ'S' (ζΗ6 · ΐ = ί" 'Ρ' Ηΐ) 6Γ8 '^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) ΐ0 · 8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ
'Ηΐ) 6VL
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g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 6VL
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g ( 9 p-OS a) H NH x
g— ε呦 ^ [S080] g— ε 呦 ^ [S080]
(jq 'Ηΐ) fVll '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 06"Z '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) 98"Z '(^H (jq 'Ηΐ) fVll' (ZHS = f 'P' Ηΐ) 06 "Z '^ ΗΖ'Ζ = ί' P 'Ηΐ) 98" Z' (^ H
Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ML Z'Z=i 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 88·ε:ω( ρ ( oS a)H N-Hx Z'Z = ['P' Ηΐ) ML Z'Z = i 'P' Ηΐ) WL '(s Ήε) 88 · ε: ω (ρ (oS a) H NH x
― ε呦^^ [，080] ― Ε 呦 ^^ [, 080]
(jq 'Ηΐ) ΟΖ'Π
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'ΡΡ ' Ηΐ) Γ8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0Γ8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) L^L-^d g (9p-OS a)H N-Hx (jq 'Ηΐ) ΟΖ'Π
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'ΡΡ' Ηΐ) Γ8 ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 0Γ8 ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) L ^ L- ^ dg ( 9 p-OS a) H NH x
ε— ε呦^^ [εο8θ] ε— ε 呦 ^^ [εο8θ]
'Ηΐ) ΙΖ'Π
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l '9·8=ί" 'ΡΡ ' Ηΐ) 9ε·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) ΙΖ'Π
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l '9 · 8 = ί "' ΡΡ 'Ηΐ) 9ε · 8 ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) ΐ0 · 8 ^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ 'Ηΐ) TS ^ ^ dd g ( 9 p- OS a) H NH x
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。 _n )止 呦 CM— ε呦^^〜 s [1080]  . _n) Stop 呦 CM— ε 呦 ^^ 〜 s [1080]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV ン—1, 2 ジオール（化合物 4—1) S S £ / 900Zdf / e :) d 68.C90 / .00Z OAV -1, 2 diol (compound 4-1)
4 クロ口一 2 フルオロフェノール (733mg)および N, N -ジメチルホルムアミド (10m L)の混合物に、室温撹拌下、 N ョードコハク酸イミド (1.24g)を加えた。同じ温度で 8 時間撹拌した後、 2mol/L塩酸 (lOOmL)を加えた。混合物をジェチルエーテルで希釈 した。水層をジェチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの 4—クロ口一 2 フルォロ 6—ョードフエノ ールを得た。  4 N-succinimide (1.24 g) was added to a mixture of 1-fluorocarbon (733 mg) and N, N-dimethylformamide (10 mL) with stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 8 hours, 2 mol / L hydrochloric acid (lOOmL) was added. The mixture was diluted with jetyl ether. The aqueous layer was extracted with jetyl ether, and the combined organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate, saturated aqueous sodium thiosulfate, and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated. —Kuroguchi Ichi 2 Fluoro 6—Old Fenol was obtained.
[0807] クルードの 4 クロロー 2 フルオロー 6 ョードフエノールおよび N, N ジメチル ホルムアミド (lOmL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム (1.04g)およびヨウ化メチ ル (0.37mL)を続けてカ卩えた。同じ温度で 12時間撹拌した後、水 (50mL)をカ卩えた。混 合物を 20%ジェチルエーテル Zへキサン溶液で希釈した。水層をへキサンで抽出 した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの 5 —クロ口一 1 フルォロ 3 ョード一 2 メトキシベンゼンを得た。  [0807] To a mixture of crude 4 chloro-2 fluoro-6 iodine phenol and N, N dimethylformamide (10 mL), potassium carbonate (1.04 g) and methyl iodide (0.37 mL) were continuously added with stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 12 hours, water (50 mL) was added. The mixture was diluted with 20% jetyl ether Z hexane solution. The aqueous layer was extracted with hexane. The combined organic layers were washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 5—chloro-3 1 fluoride-3 methoxybenzene. Obtained.
[0808] クルードの 5 クロ口一 1—フルオロー 3 ョード 2—メトキシベンゼン、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (115mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン）ビス（ジ フエ-ルホスフィン）（135mg)およびトルエン (30mL)の混合物に、室温撹拌下、 4一べ ンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (616mg)およびカリウム tert—ブトキシド (421mg)をアルゴン雰囲気下で順次カ卩えた。この混合物を 90°Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商 標，和光純薬製) (3g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商 標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1 （4一べンジルォキシー3—メ トキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンを得た  [0808] Crude 5-Chromium 1-Fluoro-3 iodine 2-Methoxybenzene, Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (115 mg), (Oxidi 2, 1 phenolene) bis (diphenol) (Luphosphine) (135 mg) and toluene (30 mL) were stirred at room temperature with 4 monobenzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (616 mg) and potassium tert-butoxide (421 mg) in an argon atmosphere. I was able to squeeze in order. The mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 1 (4 monobenzyloxy-3-methoxysulfuryl) 5 black mouth 3 fluoro 2 methoxybenzene.
[0809] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ ロー 3 フルォロ 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m クロ口過安息香酸 (1.70g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温 させ、 6時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸 ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1一（4 ベンジルォ キシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口一 3 フルォロ 2 メトキシベン ゼンを得た。 [0809] A mixture of crude 1— (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 5 chloro 3 fluoro 2-methoxybenzene and methylene chloride (20 mL) was cooled on ice. Under stirring, m-peroxybenzoic acid (1.70 g) was added little by little, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 6 hours. 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 1-11 (4 benzyloxy 3 methoxybenzenesulfo- E) 5 Black mouth 3 Fluoro 2 Methoxybenzene was obtained.
[0810] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口  [0810] Crude 1— (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 5
3 フルォロ 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四塩ィ匕 チタン (711mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物 を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/ L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下 濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチ ル = 5/5)で精製して 4— (5 クロ口 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンスルホ- ル）—2—メトキシフエノール 53 lmg)を得た。  3 To a mixture of fluoro-2-methoxybenzene and methylene chloride (20 mL) was added tetrasalt tetratitanium (711 mg) under ice-cooling and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into ice water with stirring and then diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 5/5) to give 4— (5-chloro-3 fluoro 2 methoxybenzene sulfone) —2— Methoxyphenol 53 lmg) was obtained.
[0811] 4— (5 クロ口一 3 フルオロー 2—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエ ノール (531mg)および塩化メチレン (15mL)の混合物に発煙硝酸 (0.069mL)を、室温撹 拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交 換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液 を減圧下濃縮しクルードの 4— (5 クロ口一 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンスル ホニル） 2—メトキシ一 6 -トロフエノールを得た。  [0811] 4- (5 Black mouth 3 Fluoro-2-methoxybenzenesulfol) Fuming nitric acid (0.069 mL) was added to a mixture of 2-methoxyphenol (531 mg) and methylene chloride (15 mL) at room temperature with stirring. In addition, the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crude 4- (5-chloro-2-fluoro-2-methoxybenzenesulfonyl) 2 —Methoxy-1-6-phenol was obtained.
[0812] クルードの 4— (5 クロ口一 3 フルオロー 2—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2— メトキシー 6 -トロフエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (374mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.91mL)を滴下した。混合物を一 晚加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を、食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を S CXイオン交換カラム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させ た後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (318mg)を得た。 eel)
Figure imgf000183_0001
、(Su¾n)(o)マ [0812] Aluminum chloride (374 mg) was added to a mixture of crude 4— (5-chloro-3-fluoro-2-methoxybenzenesulfol) 2-methoxy-6-trophenol and ethyl acetate (10 mL) at room temperature with stirring. Subsequently, pyridine (0.91 mL) was added dropwise. The mixture was heated to reflux for a while. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an S CX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (318 mg). eel)
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, ( Su ¾n) (o)
{ ^ · ^ ^) fH Sui9T9) (I-6Ipi}% ) Λί—^ ^ -^^ (^^^^) fH Sui 9T9) (I-6Ipi}%) Λί— ^ ^-^^
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ε— [ΖΪ80] 'Ηΐ) 9ΓΠ 'WZ=i 'P 'Ηΐ) ΐΐ·8 '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) S6"Z '(^H  ε— [ΖΪ80] 'Ηΐ) 9ΓΠ' WZ = i 'P' Ηΐ) ΐΐ · 8 '(ZHS = 1 "' P 'Ηΐ) S6" Z' (^ H
2"2=f 'P 'Ηΐ) 68"Z '(zH2"2=f 'P 'Ηΐ) TS"Z '(s Ήε) 06"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx 2 "2 = f 'P' Ηΐ) 68" Z '(zH2 "2 = f' P 'Ηΐ) TS"Z' (s Ήε) 06 "S: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
S— [9180] S— [9180]
。 _n )止 呦 — 呦^^〜 s— 呦 [3180] . _n) 呦 呦 — 呦 ^^ 〜 s— 呦 [3180]
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(jq 'Ηΐ) ΟΓΐΐ '(ω 'Ηΐ) 86"Z-S6"Z '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 68"Ζ '(ω 'Ηΐ) 6Ζ  (jq 'Ηΐ) ΟΓΐΐ' (ω 'Ηΐ) 86 "Z-S6" Z' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) 68 "Ζ '(ω' Ηΐ) 6Ζ
-L-SL'L Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 6^" ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ήε) ^T^dd 9 (9p-OS a)H N-HT -L-SL'L Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) 6 ^ "^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ Ήε) ^ T ^ dd 9 ( 9 p-OS a) H NH T
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 1-81. 68.C90/.00Z OAV 時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標S S £ / 900Zdf / e :) d 1-81. 68.C90 / .00Z OAV Stir for hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate and Florisil (registered trademark)
) (3g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ 過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 3Z7)で精製して 1 ベンジルォキシー2—メトキシー4ー（ 4 メチルスルファユルフェ-ルスルファ -ル）ベンゼン (700mg)を得た。 ) (3g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 3Z7) to give 1 benzyloxy-2-methoxy 4- (4 Methylsulfurylsulfuryl) benzene (700 mg) was obtained.
[0819] 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (4—メチルスルファユルフェ-ルスルファ- ル）ベンゼン (700mg)および塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m クロ口 過安息香酸 (3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 15時間撹拌した 。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩えた。酢酸ェチルと水で分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1一べンジルォキシー4一（4一メタンスル ホ-ルベンゼンスルホ -ル）— 2—メトキシベンゼンを得た。  [0819] 1-Benzyloxy-2-methyl-1-4- (4-methylsulfurphenylsulfuryl) benzene (700 mg) and methylene chloride (20 mL) were mixed with ice-cold stirring. Acid (3 g) was added in small portions and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were collected. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the crude 1 1 benzyloxy 4 1 (4 1 Methanesulfolbenzenesulfol) -2-methoxybenzene was obtained.
[0820] クルードの 1 ベンジルォキシ— 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四塩化チタン (72 lmg)を 氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷 水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸、食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (423mg)を得 た。  [0820] To a mixture of crude 1 benzyloxy-4- (4-methanesulfolbenzenesulfurol) 2-methoxybenzene and methylene chloride (20 mL) was added titanium tetrachloride (72 lmg) under ice-cooling, The mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into ice water with stirring and then diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure and purify the residue by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1Z1) to give 4- (4-methanesulfolbenzenesulfol) 2-methoxyphenol (423 mg). Obtained.
[0821] 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (423mg)お よび塩化メチレン (15mL)の混合物に発煙硝酸 (0.055mL)を、室温撹拌下にて加え、 その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴ ノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しク ルードの 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -トロフ ェノールを得た。 [0822] クルードの 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -ト 口フエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (241mg)を、室温 撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.59mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラ ム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧 下濃縮して表題ィ匕合物 (243mg)を得た。構造式を表 23に示した。 [0821] 4- (4-Methanesulfolbenzenesulfol) Fuming nitric acid (0.055 mL) was added to a mixture of 2-methoxyphenol (423 mg) and methylene chloride (15 mL) with stirring at room temperature. Was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (4-methanesulfobenzenebenzenesulfur) 2- Methoxy-1-6-phenol was obtained. [0822] Aluminum chloride (241 mg) was added to a mixture of crude 4- (4-methanesulfobenzenebenzenesulfurol) 2-methoxy-mono-6-phenol and ethyl acetate (10 mL) with stirring at room temperature. Subsequently, pyridine (0.59 mL) was added dropwise. The mixture was heated to reflux. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (243 mg). The structural formula is shown in Table 23.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.29 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97 (1H, d, J=2.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.29 (3H, s), 7.43 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.
6  6
2Hz), 8.14-8.17 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 11.14 (1H, br)  2Hz), 8.14-8.17 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 11.14 (1H, br)
[0823] 実施例 6 [0823] Example 6
4- (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルベンゾ- トリル (ィ匕合物 6— 1)  4- (3,4 Dihydroxy-5 dinitrobenzenesulfol) -2, 6 Dimethylbenzo-tolyl (Compound 6— 1)
4ーョードー 2, 6 ジメチルフエノール (2.48g)と塩化メチレン (20mL)の混合物に、ァ ルゴン雰囲気下 0°Cでピリジン (1.2mL)およびべンゾイルク口ライド (1.4mL)をカ卩えた。 室温で 4時間撹拌後、反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 2mol/L塩酸に注ぎ 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減 圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = 5/1)で精製して安息香酸 4ーョードー 2, 6 ジメチルフヱ-ル (3.22g) を得た。  4-Phodo-2,6 A mixture of dimethylphenol (2.48 g) and methylene chloride (20 mL) was charged with pyridine (1.2 mL) and Benzoyl chloride mouth-ride (1.4 mL) at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was diluted with jetyl ether, poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with jetyl ether. The organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: Purification with hexane Z ethyl acetate = 5/1) gave benzoic acid 4-iodo-2,6 dimethylphenol (3.22 g).
[0824] 安息香酸 4ーョードー 2, 6 ジメチルフエ-ル (3.22g)と 4一べンジルォキシー3—メ トキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (985mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0)塩化メチレン付加物 (182mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）（405mg)、カリウム tert—ブトキシド (673mg)およびトルエン (30mL)の 混合物を 80°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フ ロリジール (登録商標) (2g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登 録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの安息香酸 4一（4一べンジル ォキシ—3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ルを得た。 [0824] Benzoic acid 4-hydroxy-2,6 Dimethylphenol (3.22g) and 4-Benzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19 1) (985mg), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloride Mixture of methylene adduct (182 mg), (oxydi-1,1-phenolene) bis (diphenylphosphine) (405 mg), potassium tert-butoxide (673 mg) and toluene (30 mL) at 80 ° C Stir for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude benzoic acid 4- (4 benzyl). Oxy-3-methoxyphenolsulfur) -2,6 dimethylphenol was obtained.
[0825] クルードの安息香酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） [0825] Crude benzoic acid 4 (4 1-benzyloxy-3-methoxyphenolsulfur)
2, 6 ジメチルフエ-ルおよび塩化メチレン (40mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m クロ口過安息香酸 (2.6g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間 撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で 分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕しクルード の安息香酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—2, 6—ジ メチルフヱ-ルを得た。  To a mixture of 2,6 dimethylphenol and methylene chloride (40 mL), m-chloroperbenzoic acid (2.6 g) was added little by little with stirring under ice cooling, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution and ethyl acetate were added. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methanol to obtain crude benzoic acid 41- (41-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) -2,6-dimethylmethyl.
[0826] クルードの安息香酸 4一 （4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルフエ-ル、 1, 4 ジォキサン (20mL)およびメタノール (5mL)の混合物 に室温で 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。同温で 3時間撹拌した後、反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム〖こ て乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 4一 （4一ベンジルォキシー3—メトキシベンゼン スルホ-ル） 2, 6 ジメチルフヱノールを得た。  [0826] Crude benzoic acid 41 (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2, 6 dimethylphenol, 1,4 dioxane (20 mL) and methanol (5 mL) in a 2 mol / L water at room temperature Aqueous sodium oxalate solution was added. After stirring at the same temperature for 3 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2, 6 dimethylphenol. Knoll was obtained.
[0827] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ メチルフエノール、ピリジン (0.25mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に 0°Cでトリ フルォロメタンスルホン酸無水物 (0.39mL)を加えた。同温で 1時間撹拌した後、反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に 0°Cでカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4— (4—ベ ンジルォキシ—3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ルを得た。  [0827] Trifluoromethanesulfonic acid at 0 ° C in a mixture of crude 4- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2,6 dimethylphenol, pyridine (0.25 mL) and methylene chloride (15 mL) Anhydride (0.39 mL) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, diluted with 2 mol / L hydrochloric acid at 0 ° C., and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude trifluoromethanesulfonic acid 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfo- ) -2,6 Dimethylphenol was obtained.
[0828] クルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベン ゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ル、シアン化第一銅 (556mg)、シアン化テト ラエチルアンモ -ゥム (243mg)、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (172mg) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (71mg)および 1, 4—ジォキサン (15m L)の混合物をアルゴン雰囲気下 2時間還流下撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸 ェチルで希釈し、セライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。 濾液を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕しクルードの 4一 ( 4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホニル）—2, 6—ジメチルベンゾニトリ ルを得た。 [0828] Crude trifluoromethanesulfonic acid 4-1 (41-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) -2,6 dimethylphenol, cuprous cyanide (556mg), tetraethylammonium cyanide (243mg) ), 1,1, monobis (diphenylphosphino) fecene (172 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (71 mg) and 1,4-dioxane (15 mL) in an argon atmosphere The mixture was stirred for 2 hours under reflux. After cooling, the reaction mixture is acetic acid Diluted with ethyl, filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methanol to obtain crude 41- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfonyl) -2,6-dimethylbenzonitrile.
[0829] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (15mL)の混合物に四塩化チタン (270mL)を 氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷 水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸および食 塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で 精製して 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルべ ンゾニトリル (300mg)を得た。  [0829] Titanium tetrachloride (270 mL) was added to a mixture of crude 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2,6 dimethylbenzo-tolyl and methylene chloride (15 mL) under ice-cooling and stirring. The mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into ice water with stirring and then diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed sequentially with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1Z1) to give 4- (4 hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) 2,6 dimethylbenzonitrile (300 mg )
[0830] 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルベンゾ-ト リル (300mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.042mL)を、室温撹拌 下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換 カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を 減圧下濃縮しクルードの 4一 （4一ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルベンゾ-トリルを得た。  [0830] 4- (4 Hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) 2, 6 Fuming nitric acid (0.042 mL) was added to a mixture of dimethylbenzo-tolyl (300 mg) and methylene chloride (10 mL) under stirring at room temperature. In addition, the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaute) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and crude 4-1- (4-1-hydroxy-1-3-methoxy-1-5-trobenzenesulfone was added. -6) 2,6 Dimethylbenzo-tolyl was obtained.
[0831] クルードの 4— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ージメチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (15mL)の混合物に塩化アルミニウム (249 mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.6mL)を滴下した。混合物を一晩加熱 還流した。冷後、反応混合物に 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXィォ ン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、 濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (229mg)を得た。構造式を表 23に示した。 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.55 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87 (2H, s), 7.94 [0831] Aluminum chloride (249 mg) was added to a mixture of crude 4- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-trobenzenesulfol) 2,6-dimethylbenzo-tolyl and ethyl acetate (15 mL) at room temperature. Followed by dropwise addition of pyridine (0.6 mL). The mixture was heated to reflux overnight. After cooling, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (229 mg). The structural formula is shown in Table 23. H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.55 (6H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.87 (2H, s), 7.94
6  6
(1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (1H, br)  (1H, d, J = 2.2Hz), 11.11 (1H, br)
[0832] 実施例 7 [0832] Example 7
2 クロ口一 4— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベ ンゾ-トリル (ィ匕合物 7— 1)  2 Black mouth 4— (3, 4 Dihydroxy 1 5 Ditrobenzenesulfol) 6—Methylbenzo-tolyl (Compound 7— 1)
4 -ブロモ 2 クロ口 6 メチルフエノール (1.1 lg)および N, N -ジメチルホルム アミド (15mL)の混合物に炭酸カリウム (1.38g)を加え、さらにアルゴン雰囲気下 0°Cでク ロロメチルメチルエーテル (0.57mL)をカ卩えた。室温で 6時間撹拌した後、酢酸ェチル で希釈し水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルー ドの 5 ブロモー 1 クロロー 2—メトキシメトキシー3 メチルベンゼンを得た。  Add potassium carbonate (1.38 g) to a mixture of 4-bromo 2 chlorohexa 6 methylphenol (1.1 lg) and N, N-dimethylformamide (15 mL), and then add chloromethyl methyl ether (0 ° C under argon atmosphere). 0.57 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, diluted with ethyl acetate, poured into water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 5 bromo-1 chloro-2-methoxymethoxy-3 methylbenzene.
[0833] クルードの 5 ブロモー 1 クロロー 2—メトキシメトキシー3 メチルベンゼン、 4 ベンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (985mg)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付加物 (182mg)、（ォキシジ— 2, 1 —フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（405mg)、カリウム tert—ブトキシド (673mg) およびトルエン (50mL)の混合物を 110°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標） (4g)を加え、室温で 1時間撹拌した 。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾 液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 5 - (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—クロ口一 2—メトキ シメトキシー 3—メチルベンゼンを得た。  [0833] Crude 5 bromo-1 chloro-2-methoxymethoxy-3 methylbenzene, 4 benzyloxy-3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (985 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloride Mixture of methylene adduct (182 mg), (oxydi-2,1-phenol-bis) bis (diphenylphosphine) (405 mg), potassium tert-butoxide (673 mg) and toluene (50 mL) at 110 ° C Stir for hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (4 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 5- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 1-chlorodi-2-methoxymethoxy-3-methyl. Benzene was obtained.
[0834] クルードの 5— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—クロ 口 2—メトキシメトキシ 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (40mL)の混合物に 、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで 昇温させ、 3時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して 5—（4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 1—クロ口一 2—メトキシメトキシ — 3—メチルベンゼン (1.27g)を得た。 [0834] To a mixture of crude 5- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 1-capped port 2-methoxymethoxy 3 methylbenzene and methylene chloride (40 mL) under stirring with ice-cooling, m-capped port Perbenzoic acid (2.7 g) was added in small portions, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: Purify with hexane Z ethyl acetate = 1/1) to give 5— (4 Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfone) 1-1-chloromethoxy-2-methoxymethoxy-3-methylbenzene (1.27 g) was obtained.
[0835] 5- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1—クロ口一 2—メト キシメトキシー 3 メチルベンゼン (1.27g)、メタノール (10mL)およびテトラヒドロフラン (1 OmL)の混合物に室温下 10 カンファースルホン酸 (637mg)を加え、同温で 24時間 撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z4で粉砕し、その固体をへキ サンでろ過しクルードの 4一（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） — 2 クロ口一 6 メチルフエノールを得た。  [0835] 5- (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfurol) 1-chlorodiethyl 2-methoxymethoxy-3 methylbenzene (1.27 g), methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (1 OmL) at room temperature 10 Camphorsulfonic acid (637 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methylene chloride Z-hexane = 1Z4, and the solid was filtered with hexane to obtain crude 4- (4-benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) — 2 -chloro 6-methylphenol.
[0836] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口  [0836] Crude 4-— (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2
6 メチルフエノール、ピリジン (0.27mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に 0°C でトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0.42mL)を加えた。同温で 1時間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に 0°Cでカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4— (4— ベンジルォキシ一 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口 6 メチルフエ-ル を得た。  To a mixture of 6 methylphenol, pyridine (0.27 mL) and methylene chloride (15 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (0.42 mL) at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, diluted with 2 mol / L hydrochloric acid at 0 ° C, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and crude trifluoromethanesulfonic acid 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol). 2 Black mouth 6 methylphenol was obtained.
[0837] クルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベン ゼンスルホ -ル）—2 クロ口 6—メチルフエ-ル、シアン化第一銅 (599mg)、シアン 化テトラェチルアンモ -ゥム (261mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (1 85mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (76mg)および 1, 4 ジォキサ ン (15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 90分間還流下撹拌した。冷却後、反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、セライト（登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い 出した。濾液を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、固体を メタノールでろ過した。その固体の酢酸ェチル /塩化メチレン = 3/7溶液にアミノプ 口ピルシリカゲル (5g)を加え、その混合物を 30分間撹拌し、セライト (登録商標)層を 通してろ過し、同じ溶媒で洗い出し、減圧下濃縮しクルードの 4— (4—ベンジルォキ シ 3—メトキシベンゼンスルホニル） 2 クロ口 6 メチルベンゾニトリルを得た。 [0837] Crude trifluoromethanesulfonic acid 4-1 (41-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) -2 black mouth 6-methylphenol, cuprous cyanide (599 mg), tetraethylammonium cyanide- UM (261mg), 1,1, bibis (diphenylphosphino) fecene (185mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (76mg) and 1,4 dioxane (15mL) Was stirred under reflux for 90 minutes under an argon atmosphere. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through a Celite (registered trademark) layer, and washed with ethyl acetate. The filtrate was poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and the solid was filtered with methanol. Add aminopropyl to the solid ethyl acetate / methylene chloride = 3/7 solution. Mouth pill silica gel (5 g) is added and the mixture is stirred for 30 minutes, filtered through a Celite® layer, washed out with the same solvent, concentrated under reduced pressure and crude 4- (4-benzyloxy 3-methoxy Benzenesulfonyl) 2 black mouth 6 methylbenzonitrile was obtained.
[0838] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口 [0838] Crude 4- (4-Benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2
6 メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に四塩化チタン (217 mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下 の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸およ び食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1 )で精製して 2 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 6— メチルベンゾ-トリル (159mg)を得た。  6 Titanium tetrachloride (217 mg) was added to a mixture of methylbenzo-tolyl and methylene chloride (10 mL) under ice-cooling and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into stirred ice water and diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1Z1) to give 2-chloro 4- (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) 6-methylbenzo -Tolyl (159 mg) was obtained.
[0839] 2 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベン ゾ-トリル (159mg)および塩化メチレン (5mL)の混合物に発煙硝酸 (0.021mL)を、室温 撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン 交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾 液を減圧下濃縮しクルードの 2 クロロー 4 （4ーヒドロキシー3—メトキシー5 -ト 口ベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベンゾ-トリルを得た。  [0839] 2-Black Mouth 4- (4-Hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) 6-Methylbenz-tolyl (159 mg) and methylene chloride (5 mL) were mixed with fuming nitric acid (0.021 mL) at room temperature. And the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and crude 2-chloro-4 (4-hydroxy-3-methoxy-5-to-benzenesulfo- 6) 6-methylbenzo-tolyl was obtained.
[0840] クルードの 2 クロ口一 4— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 6 メチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (1 OmL)の混合物に塩化アルミ- ゥム (109mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.27mL)を滴下した。混合物を 一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を S CXイオン交換カラム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させ た後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (126mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.59 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.  [0840] Crude 2-chloro-aluminum 4- (4-hydroxy-1-3-methoxy-5-trobenzenesulfol) 6 Methylbenzo-tolyl and ethyl chloride (1 OmL) in aluminum chloride (109 mg) Was added at room temperature with stirring, followed by dropwise addition of pyridine (0.27 mL). The mixture was heated to reflux overnight. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an S CX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (126 mg). The structural formula is shown in Table 23. 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 2.59 (3H, s), 7.45 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.
6  6
2Hz), 8.05 (1H, d, J=1.0Hz), 8.12 (1H, d, J=1.0Hz), 11.02 (1H, br)  2Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.0Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.0Hz), 11.02 (1H, br)
[0841] 実施例 8 3，一クロ口一 5， - (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (化合物 8— 1) [0841] Example 8 3, 1-and-a-half 5,-(3, 4-dihydroxy 1-5-ditrobenzenesulfol) biphenol- 3 carbo-tolyl (compound 8-1)
1, 3 ジブ口モー 5 -クロ口ベンゼン (3.38g)と 4 -ベンジルォキシ 3 メトキシべ ンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.23g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0) (229mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ二レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（270mg)、力 リウム tert—ブトキシド (842mg)およびトルエン (50mL)の混合物を 110°Cにて 1時間撹 拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標) (5g)を 加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、 酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、減圧下濃縮しクルードの 1一（4一べンジルォキシ 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3—ブロモ 5—クロ口ベンゼンを得た。  1,3-Dibu-Mouth Mo 5-Chronobenzene (3.38g) and 4-Benzyloxy-3methoxybenzenethiol (Reference Example 19—1) (1.23g), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (229mg) , (Oxidi 2,1 phenylene) bis (diphenylphosphine) (270 mg), force tert-butoxide (842 mg) and toluene (50 mL) were stirred at 110 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 11- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) 3-bromo-5-clobenzene.
[0842] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—3 ブロ モー 5 クロ口ベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—ク ロロ過安息香酸 (2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 12時間撹 拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で分 液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕した。この固体 の酢酸ェチル Zへキサン = lZl(100mL)溶液にァミノプロピルシリカゲル (3g)をカロえ 、 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、同溶媒で洗 い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジェチルエーテル Zへキサン = 1Z4と共に 粉砕し、固体をへキサンで洗浄しクルードの 1— (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシ ベンゼンスルホ -ル） 3—ブロモー 5 -クロ口ベンゼンを得た。  [0842] Crude 1- (4-Benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) —3 Bromo 5-chlorobenzene and methylene chloride (20 mL) were mixed with m-chloroperbenzoic acid under ice-cooling and stirring. (2.7 g) was added in small portions and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 12 hours. 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution and ethyl acetate were added. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol. Aminopropyl silica gel (3 g) was added to a solution of this solid in ethyl acetate Z hexane = 1 lZl (100 mL) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with the same solvent. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with jetyl ether Z-hexane = 1Z4, the solid was washed with hexane, and crude 1— (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 3-bromo-5- Black mouth benzene was obtained.
[0843] クルードの 1一（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 ブロ モー 5 クロ口ベンゼン、 3 シァノフエ-ルボロン酸 (226mg)、トルエン (5mL)および水 (0.5mL)の混合物に、炭酸ナトリウム (217mg)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0) (118mg)をアルゴン雰囲気下室温で続けてカ卩えた。 100°Cで 24時間撹 拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 2Z3 )で精製して 5， - (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—3，—クロ ロビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (402mg)を得た。 [0843] Crude 1 (4 Benzyloxy 3-methoxybenzenesulfol) 3 Bromo 5 Chlorobenzene, 3 Cyanphenol boronic acid (226 mg), Toluene (5 mL) and Water (0.5 mL) Sodium (217 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (118 mg) were continuously added at room temperature under an argon atmosphere. After stirring at 100 ° C for 24 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and poured into 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium bicarbonate. The solution was washed successively with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 2Z3), and 5,-(4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) -3, -chlorobiferro- 3 carbo -Tolyl (402 mg) was obtained.
[0844] 5 '— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 ' クロロビフエ二 ルー 3 カルボ-トリル (402mg)および塩化メチレン (10mL)の混合物に四塩化チタン（ 0.18mL)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹 拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸 および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1)で精製して 3，一クロ口一 5， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (314mg)を得た。  [0844] 5 '— (4-Benzyloxy 3 methoxybenzenesulfuryl) 3' Chlorobiphenyl nilu 3 Carbotolyl (402 mg) and methylene chloride (10 mL) were mixed with titanium tetrachloride (0.18 mL) under ice-cooling. And the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into stirred ice water and diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure, and purify the residue by silica gel column chromatography (eluent: hexane Z ethyl acetate = 1/1). 3, 1-, 5-, (4-hydroxy-1-3-methoxybenzenesulfo- L) Bihue-Lu 3 carbo-tolyl (314 mg) was obtained.
[0845] 3，一クロ口一 5， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (314mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL) を、室温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩 酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SC Xイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 5，一クロロー 3，一（4ーヒドロキシー3—メトキシ - 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3—カルボ-トリルを得た。  [0845] 3, One-necked mouth, 5,-(4-Hydroxy-l-methoxybenzenesulfol) biphenyl-3 Carbotolyl (314mg) and methylene chloride (lOmL) fuming nitric acid (0.035mL) Was added with stirring at room temperature and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SC X ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and crude 5, 1-chloro-3, 1 (4-hydroxy-3-methoxy-5-). Nitrobenzenesulfol) biphenol- 3-carbo-tolyl was obtained.
[0846] クルードの 5，一クロ口一 3， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 二トロベンゼンスル ホ -ル）ビフヱ-ルー 3 カルボ-トリルおよび酢酸ェチル (15mL)の混合物に塩化ァ ルミ-ゥム (192mg)を、室温撹拌下にてカロえ、続いてピリジン (0.47mL)をカロえ、終夜還 流下撹拌した。冷後、反応混合物に 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCX イオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (259mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.  [0846] Crude 5, 1-, 3-, 4- (4-hydroxy-1, 3-methoxy-1, 2-trobenzenesulfol) bisulfene-luo 3 Carbotolyl and ethyl acetate (15 mL) were mixed with chloride. Lumi-um (192 mg) was stirred under room temperature stirring, followed by pyridine (0.47 mL) and stirred under reflux overnight. After cooling, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (259 mg). The structural formula is shown in Table 23. 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.53 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 7.6Hz), 7.
6  6
92-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.13-8.15 (1 H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.25 (1H, dd, J=1.6, 1.6Hz), 8.35 (1H, dd, J=l. 6, 1.6Hz), 11.05 (1H, br) 92-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.13-8.15 (1 H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.9, 1.6Hz), 8.25 (1H, dd, J = 1.6, 1.6Hz), 8.35 (1H, dd, J = l. 6, 1.6Hz), 11.05 (1H, br)
[0847] 実施例 9 [0847] Example 9
5— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル]—3 -トロべ ンゼン 1, 2 ジオール（ィ匕合物 9— 1)  5— [3,5 Dichloro 4- (2-methoxyethoxy) benzenesulfol] —3-Trobenzene 1,2 diol (compound 9— 1)
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (366mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ- レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（801mg)およびトルエン (60mL)の混合物に、撹拌下、 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 l) (1.97g)、 1, 3— ジクロロ 5 ョード—2—メトキシメトキシベンゼン（参考例 6— 1) (3.20g)、およびカリ ゥム tert ブトキシド (1.35g)をアルゴン雰囲気下室温で順次カ卩えた。この混合物を 9 0°Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール（ 登録商標) (5g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層 を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 5—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシ フエ-ルスルファ -ル） 1, 3 ジクロロ一 2—メトキシメトキシベンゼンを得た。  To a mixture of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (366 mg), (oxydi 2,1 phenylene) bis (diphenylphosphine) (801 mg) and toluene (60 mL) under stirring, 4 benzyloxy 3— Methoxybenzenethiol (Reference Example 19 l) (1.97 g), 1,3-Dichloro-5-hydroxy-2-methoxymethoxybenzene (Reference Example 6-1) (3.20 g), and potassium tert-butoxide (1.35 g) Sequentially prepared at room temperature under an argon atmosphere. The mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (5 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite® layer and washed out with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 5- (4 benzyloxy 3-methoxyphenolsulfuryl) 1,3 dichloro-2-methoxymethoxybenzene. .
[0848] クルードの 5— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1, 3— ジクロロー 2—メトキシメトキシベンゼンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (5.3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温さ せ、 3時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェ チルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して 5—（4一べンジ ルォキシー3—メトキシベンゼンスルホニル） 1, 3 ジクロロー 2—メトキシメトキシ ベンゼン (2.6g)を得た。 [0848] A mixture of crude 5- (4-benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 1,3-dichloro-2-methoxymethoxybenzene and methylene chloride (30 mL) was stirred with ice-cooling and mixed with m-chloroform. Benzoic acid (5.3 g) was added in small portions, and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. 2mol / L sodium hydroxide aqueous solution and ethyl acetate were added. The organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent). The resulting product was purified by hexane Zethyl acetate = 1Z1) to give 5- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfonyl) 1,3 dichloro-2-methoxymethoxybenzene (2.6 g).
[0849] 5— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジクロロ 2 —メトキシメトキシベンゼン (2.60g)、メタノール (20mL)およびテトラヒドロフラン (20mL)の 混合物に室温にて 10—カンファースルホン酸 (1.97g)をカ卩え、同温で 24時間撹拌し た。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣を 20%ジェチルエーテル Zへキサンで粉砕し、その固体を 20% ジェチルエーテル/へキサンでろ過しクルードの 4一（4 ベンジルォキシ 3—メト キシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジクロロフエノールを得た。 [0849] 5- (4-Benzyloxy 3 methoxybenzenesulfol) 1,3 dichloro 2 -Methoxymethoxybenzene (2.60 g), methanol (20 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) in a mixture of 10-camphorsulfonic acid at room temperature (1.97 g) was added and stirred at the same temperature for 24 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, add saturated aqueous sodium bicarbonate and add acetic acid. Extracted with ethyl. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with 20% jetyl ether Z-hexane, and the solid was filtered with 20% jetyl ether / hexane to give crude 4- (4-benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2,6 dichlorophenol. Obtained.
[0850] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ クロ口フエノールおよび N, N ジメチルホルムアミド (5mL)の混合物に、室温にて炭 酸カリウム (315mg)、 2 ブロモェチルメチルエーテル (0.16mL)を続けて加えた。同じ 温度で 1時間撹拌した後 80°Cで 8時間撹拌し、反応混合物をジェチルエーテルで希 釈し、水に注いだ。水層をジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクル ードの 5— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジクロロ 2—（2—メトキシエトキシ）ベンゼンを得た。  [0850] To a mixture of crude 4- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 2,6 dichloroenthenol and N, N dimethylformamide (5 mL), potassium carbonate (315 mg) at room temperature, 2 Bromoethyl methyl ether (0.16 mL) was subsequently added. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then at 80 ° C for 8 hours. The reaction mixture was diluted with jetyl ether and poured into water. The aqueous layer was extracted with jetyl ether, and the organic layer was washed successively with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a 5- (4 benzyloxy-3) —Methoxybenzenesulfol) 1,3dichloro 2- (2-methoxyethoxy) benzene was obtained.
[0851] クルードの 5— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジ クロロー 2—（2—メトキシエトキシ）ベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に四 塩ィ匕チタン (432mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混 合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を 1 mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減 圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = lZl)で精製して 4 [3, 5 ジクロロー 4一（2—メトキシエトキシ）ベンゼ ンスルホ -ル] 2—メトキシフエノール (325mg)を得た。  [0851] Crude 5- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 1,3 dichloro-2- (2-methoxyethoxy) benzene and methylene chloride (10 mL) in a mixture of tetrasalt and titanium (432 mg) Was added under ice-cooling and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was poured into ice water with stirring and then diluted with methylene chloride. The separated organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = lZl) to give 4 [3,5 dichloro-4 mono (2-methoxyethoxy) benzensulfol] 2— Methoxyphenol (325 mg) was obtained.
[0852] 4— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル]—2—メトキシ フエノール (325mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL)を、室 温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXィォ ン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、 濾液を減圧下濃縮しクルードの 4 [3, 5 ジクロロー 4一（2—メトキシエトキシ）ベン ゼンスルホ -ル] 2 メトキシ 6 -トロフエノールを得た。  [0852] 4— [3,5 Dichloro 4- (2-methoxyethoxy) benzenesulfol] —2-Methoxyphenol (325 mg) and methylene chloride (lOmL) in a mixture of fuming nitric acid (0.035 mL), It was added under warm stirring and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and crude 4 [3,5 dichloro-4-mono (2-methoxyethoxy) ben Zensulfol] 2 methoxy 6-trophenol was obtained.
[0853] クルードの 4— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル] 2 メトキシー 6 -トロフエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミ- ゥム (195mg)を、室温撹拌下にてカロえ、続いてピリジン (0.47mL)をカ卩えた。混合物を一 晚加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SC Xイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (274mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.27 (3H, s), 3.66—3.68 (2H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 7 [0853] Crude 4- [3,5 dichloro 4- (2-methoxyethoxy) benzenesulfol] To a mixture of 2 methoxy-6-trophenol and ethyl acetate (10 mL) was added aluminum chloride (195 mg) with stirring at room temperature, followed by pyridine (0.47 mL). The mixture was heated to reflux for a while. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SC X ion exchange column (5 g manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (274 mg). The structural formula is shown in Table 23. 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 3.27 (3H, s), 3.66—3.68 (2H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 7
6  6
.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.07 (2H, s), 11.09 (1H, br)  .49 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.07 (2H, s), 11.09 (1H, br)
[0854] 実施例 10 [0854] Example 10
4—クロ口一 3— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（ 化合物 10— 1)  4—Black mouth 3— (3, 4—Dihydroxy 1—5-nitrobenzenesulfol) benzo-tolyl (compound 10— 1)
4 クロロー 3 ョード安息香酸 (1.70g)およびトルエン (20mL)の混合物に室温で塩 化チォ-ル (2.2mL)および N, N—ジメチルホルムアミド (2滴)を続けて加えた。 80°C で 4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮する操 作を 2回繰り返した。残渣を減圧下乾燥し、テトラヒドロフラン (15mL)に溶解した。この 溶液に 0°Cで 28%アンモニア水をカ卩えた。室温にて 1時間撹拌した後、反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をジェチルエーテル Zへキサン = 1Z1で粉砕後、固体をへキサンでろ取し 4 クロ口一 3 ョードベンズアミド (1.54g)を得た。  4 To a mixture of chloro-3 iodine benzoic acid (1.70 g) and toluene (20 mL) at room temperature was added chloride chloride (2.2 mL) and N, N-dimethylformamide (2 drops) successively. After stirring at 80 ° C for 4 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, toluene was added, and the operation of concentration under reduced pressure was repeated twice. The residue was dried under reduced pressure and dissolved in tetrahydrofuran (15 mL). To this solution was added 28% aqueous ammonia at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with jetyl ether Z-hexane = 1Z1, and the solid was collected by filtration with hexane to obtain 4-chloro amide amide (1.54 g).
[0855] 4 クロロー 3 ョードベンズアミド (844mg)、ピリジン (2.4mL)および塩化メチレン (20 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0.76mL )を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を酢酸ェチルと 2mol/L塩酸で希釈し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 4 クロロー[0855] Trichloromethanesulfonic anhydride (0.76 mL) was added to a mixture of 4 chloro-3 odobenzamide (844 mg), pyridine (2.4 mL) and methylene chloride (20 mL) at 0 ° C under an argon atmosphere. . After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 4
3—ョードベンゾ-トリルを得た。 3-Oodobenzo-tolyl was obtained.
[0856] クルードの 4 クロロー 3 ョードベンゾ-トリルと 4 ベンジルォキシ 3—メトキシ ベンゼンチオール（参考例 19— 1) (616mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0)塩化メチレン付カ卩物 (115mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ- ルホスフィン）（135mg)、カリウム tert—ブトキシド (421mg)およびトルエン (20mL)の混合 物を 90°C下、 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジ ール (登録商標) (4g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商 標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシ 3—メ トキシフエ-ルスルファ -ル）—4—クロ口べンゾ-トリルを得た。 [0856] Crude 4-chloro-3-iodobenzo-tolyl and 4-benzyloxy 3-methoxybenzenethiol (Reference Example 19-1) (616 mg), tris (dibenzylideneacetone) diparadi Of (0) methylene chloride (115 mg), (oxydi-1,1-phenolene) bis (diphenylphosphine) (135 mg), potassium tert-butoxide (421 mg) and toluene (20 mL) The mixture was stirred at 90 ° C for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, Florisil (registered trademark) (4 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 3- (4-benzyloxy-3-methoxysulfuryl) -4-chlorobenzobenzotolyl. It was.
[0857] クルードの 3— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 4 クロ 口べンゾ-トリルおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—クロ口過 安息香酸 (1.66g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間撹拌した 。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩えた。酢酸ェチルと水で分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 3—（4 ベンジルォキシー3—メトキシべ ンゼンスルホ -ル）— 4—クロ口べンゾ-トリルを得た。  [0857] Crude 3- (4 benzyloxy-3-methoxyphenylsulfuryl) 4-chloro benzotolyl and methylene chloride (20 mL) were mixed with m-chloroperbenzoic acid ( 1.66 g) was added in small portions and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 3 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were collected. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude 3- (4 benzyloxy-3-methoxybase). Nsulsulfol) — 4-clonal benzo-tolyl was obtained.
[0858] クルードの 3— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 4 クロ口 ベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に 0°Cにて 25%臭化水素 酢酸 溶液 (5mL)を加えた。室温で 3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し た。有機層を食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮 し、残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して 4—クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） ベンゾ-トリル (256mg)を得た。  [0858] A mixture of crude 3- (4 benzyloxy-3-methoxybenzenesulfol) 4 -capped benzo-tolyl and methylene chloride (lOmL) was added with 25% hydrogen bromide acetic acid solution (5 mL) at 0 ° C. added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by thin layer silica gel chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 1/1). 4-Black mouthpiece 3- (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) benzo-tolyl (256 mg) was obtained.
[0859] 4 クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル (25 6mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL)を、室温下にてカロえ 、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (アル ゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮し クルードの 4—クロ口一 3— (4—ヒドロキシ 3—メトキシ 5— -トロベンゼンスルホ- ル）ベンゾ-トリルを得た。 [0860] クルードの 4 クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (159mg)を 、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.39mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後 、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァ ルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃 縮して表題ィ匕合物 (129mg)を得た。構造式を表 23に示した。 [0859] Four-necked 3— (4-hydroxy-1-methoxybenzenesulfol) benzo-tolyl (25 6 mg) and methylene chloride (10 mL) were mixed with fuming nitric acid (0.035 mL) at room temperature. The mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g from Argonaute) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and crude 4-chloro-methyl 3- (4-hydroxy-3-methoxy 5— -Trobenzenesulfol) benzo-tolyl was obtained. [0860] A mixture of crude 4-chloro-3- (4 hydroxy-1-3-methoxy-5-trobenzenesulfol) benzo-tolyl and ethyl acetate (10 mL) was stirred at room temperature with aluminum chloride (159 mg). Then, pyridine (0.39 mL) was added, and the mixture was stirred overnight under reflux. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (129 mg). The structural formula is shown in Table 23.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.97 (1  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.50 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.97 (1
6  6
H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 8.65 (1H, d, J=1.9Hz), 11.15 (1H, br) [0861] 実施例 11  H, d, J = 2.2Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.9Hz), 11.15 (1H, br) [0861] Example 11
3— (3, 4ージヒドロキシー5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息香酸（ィ匕合物 11— 1) 3— (3,4-Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) benzoic acid (compound 11— 1)
3—（4 ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸（参考例 47— 1) (20 9mg)および塩化メチレン (20mL)の混合物に発煙硝酸 (0.031mL)を、室温撹拌下にて 加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 3—（4ーヒドロキシー3— メトキシー 5— -トロベンゼンスルホ -ル）安息香酸を得た。 Fuming nitric acid (0.031 mL) was added to a mixture of 3- (4 hydroxy 3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid (Reference Example 47-1) (209 mg) and methylene chloride (20 mL) with stirring at room temperature. The mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was washed with lmol / L hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with chloride-methylene. The filtrate was concentrated under reduced pressure and crude 3- (4-hydroxy-3-methoxy-5--trobenzenesulfo- I) Benzoic acid was obtained.
[0862] クルードの 3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息 香酸および酢酸ェチル (30mL)の混合物に塩ィ匕アルミニウム (196mg)を室温撹拌下に て加え、続いてピリジン (0.286mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後、反応混合物 に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社 製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕 合物 (20mg)を得た。構造式を表 23に示した。 [0862] Aluminum salt of sodium chloride (196 mg) was added to a mixture of crude 3- (4-hydroxy-1-3-methoxy-1-5-benzenebenzene) benzoate and ethyl acetate (30 mL) with stirring at room temperature. Subsequently, pyridine (0.286 mL) was added, and the mixture was stirred overnight under reflux. After cooling, lmol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was filtered through an SCX ion exchange column (5 g, manufactured by Argonaut) and eluted with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (20 mg). The structural formula is shown in Table 23.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.38 (1H, d, J=2.5Hz), 7.67-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.38 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.67-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d
6  6
, J=2.2Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m)  , J = 2.2Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m)
[0863] 3—（4ーヒドロキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸の代わりに対応する 2—メトシキフエノールを用 V、実施例 11と同様の方法により、化合物 11 2〜： L 1 1 5を合成した。構造式を表 23に示した。 [0863] 3- (4-Hydroxy-3-methoxybenzenesulfol) benzoic acid instead of the corresponding 2-methoxyphenol V, in the same manner as in Example 11, compound 11 2 ~: L 1 1 5 was synthesized. The structural formula is shown in Table 23.
[0864] 実施例 12 [0864] Example 12
5 -ベンゼンスルホ-ル 2, 3 ジヒドロキシベンゾ-トリル（化合物 12—1)  5-Benzenesulfol 2, 3 Dihydroxybenzo-tolyl (compound 12-1)
5 ベンゼンスルホ-ル 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾ-トリル（参考例 41 - 1 ) (90mg)および 27%臭化水素酸—酢酸溶液 (lmL)の混合物を室温で 1時間撹拌した 。混合物をジェチルエーテルと水で分液し、有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (45mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.40-7.75 (7H, m)  5 A mixture of benzenesulfol 2,3 bisbenziloxybenzo-tolyl (Reference Example 41-1) (90 mg) and 27% hydrobromic acid-acetic acid solution (l mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was partitioned between jetyl ether and water, and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (45 mg). The structural formula is shown in Table 23. 1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.40-7.75 (7H, m)
6  6
[0865] 5 ベンゼンスルホ二ルー 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾ-トリルの代わりに対応 するベンジルォキシベンゼンを用 V、実施例 12と同様の方法により、化合物 12— 2〜 12—4を合成した。構造式を表 23に示した。  [0865] 5 Benzenesulfuril 2, 3 Use the corresponding benzyloxybenzene in place of bisbenziloxybenzo-tolyl V. In the same manner as in Example 12, compounds 12-2 to 12-4 Synthesized. The structural formula is shown in Table 23.
[0866] 実施例 13  [0866] Example 13
2, 2 ジメチルプロピオン酸 5— (3 クロ口 5 シァノベンゼンスルホ -ル） 2— ヒドロキシ - 3 -トロフエ-ル（化合物 13— 1)  2, 2 Dimethylpropionic acid 5— (3 Black mouth 5 Cyanobenzenesulfol) 2— Hydroxy-3-trophenol (Compound 13— 1)
イミダゾール (50mg)およびテトラヒドロフラン (3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロ イルク口ライド (40 L)をカロえ、 15分間撹拌した。次に 3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロ キシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル (ィ匕合物 1— 24) (lOOmg)および テトラヒドロフラン (lmL)の混合物を滴下した後、室温まで昇温させ、 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈して、 lmol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮した。残留物をジィ ソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題ィ匕合物 (90mg)を得た。構造式を表 23に示した。  A mixture of imidazole (50 mg) and tetrahydrofuran (3 mL) was charged with pivaloyl chloride (40 L) under ice-cooling and stirred for 15 minutes. Next, a mixture of 3-chloro-5- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzenesulfol) benzo-tolyl (compound 1-24) (lOOmg) and tetrahydrofuran (lmL) was added dropwise. Thereafter, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed sequentially with lmol / L hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diisopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (90 mg). The structural formula is shown in Table 23.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 1.41 (9H, s), 7.85-7.87 (2H, m), 8.10—8.14 (2H, m), 8.  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.41 (9H, s), 7.85-7.87 (2H, m), 8.10—8.14 (2H, m), 8.
6  6
64 (1H, d, J=2.1Hz), 11.07 (1H, br)  64 (1H, d, J = 2.1Hz), 11.07 (1H, br)
[0867] 実施例 14 [0867] Example 14
2, 2 ジメチルプロピオン酸 4— (3 クロ口 5 シァノベンゼンスルホ -ル） 2— ( 2, 2 ジメチルプロピオ-ルォキシ） 6 -トロフエ-ル（ィ匕合物 14—1)  2, 2 Dimethylpropionic acid 4— (3 Black mouth 5 Cyanobenzenesulfol) 2— (2, 2 Dimethylpropioloxy) 6-Trophenyl (Compound 14—1)
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリ ル (ィ匕合物 1— 24) (100mg)、トリェチルァミン (60mg)およびテトラヒドロフラン（3mL)の 混合物に、 5°Cでピバロイルク口ライド (78mg)を加え、 30分間撹拌した。混合物を室温 で終夜撹拌した。混合物を酢酸ェチルで希釈し、 lmol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をジィ ソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題ィ匕合物 (117mg)を得た。構造式を3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1—-trobenzenesulfol) benzo-tri To a mixture of ru (compound 1-24) (100 mg), triethylamine (60 mg) and tetrahydrofuran (3 mL) was added pivaloyl chloride (78 mg) at 5 ° C and stirred for 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with lmol / L hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diisopropyl ether and collected by filtration to give the title compound (117 mg). Structural formula
：^?： 3〖^_ ^し/こ ： ^ ?： 3 〖^ _ ^ し / こ
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (9H, s), 1.39 (9H, s), 7.86-7.91 (IH, m), 8.03 (IH, d  1H-NMR (CDC1) δ ppm: 1.37 (9H, s), 1.39 (9H, s), 7.86-7.91 (IH, m), 8.03 (IH, d
3  Three
, J=2.2Hz), 8.12 (IH, t, J=1.4Hz), 8.15 (IH, t, J=1.9Hz), 8.42 (IH, d, J=2.2Hz) [0868] 2, 2 ジメチルプロピオン酸 5—（2 シァノー 4 フルオロー 6 メチルベンゼンスル ホ -ル） - 2- (2, 2 ジメチルプロピオ-ルォキシ） 3 -トロフエ-ル（化合物 14 2)  , J = 2.2Hz), 8.12 (IH, t, J = 1.4Hz), 8.15 (IH, t, J = 1.9Hz), 8.42 (IH, d, J = 2.2Hz) [0868] 2, 2 Dimethylpropion Acid 5— (2 cyano 4 fluoro-6 methylbenzenesulfol)-2- (2, 2 dimethylpropio-loxy) 3 -trophenol (compound 14 2)
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル の代わりに 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ —3—メチルベンゾニトリル (ィ匕合物 1—45)を用い実施例 14と同様の方法により、表 題化合物を合成した。構造式を表 23に示した。  3—Black 1-5— (3,4-Dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) Instead of benzo-tolyl 2- (3,4-Dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 5-Fluoro The title compound was synthesized in the same manner as in Example 14 using —3-methylbenzonitrile (Compound 1-45). The structural formula is shown in Table 23.
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30 (9H, s), 1.32 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.81 (IH, dd,  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 1.30 (9H, s), 1.32 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.81 (IH, dd,
6  6
J=9.5, 2.6Hz), 8.17 (IH, dd, J=8.0, 2.6Hz), 8.45 (IH, d, J=2.1Hz), 8.50 (IH, d, J=2. 1Hz)  J = 9.5, 2.6Hz), 8.17 (IH, dd, J = 8.0, 2.6Hz), 8.45 (IH, d, J = 2.1Hz), 8.50 (IH, d, J = 2. 1Hz)
[0869] 実施例 15  [0869] Example 15
ジェチルカルバミン酸 5— (2 シァノ 4 フルォロ 6 メチルベンゼンスルホ- ル）— 2 ジェチルカルバモイルォキシ 3 -トロフエ-ルエステル（化合物 15— 1 )  Jetylcarbamic acid 5— (2 cyano 4 fluoro 6 methylbenzene sulfone) — 2 Jetylcarbamoyloxy 3 -trophyl ester (compound 15— 1)
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル（化合物 1 45) (30mg)、ピリジン (1.OmL)およびテトラヒドロフラン (lm L)の混合物に、ジェチルカルノ ミン酸クロライド (0.06mL)を室温撹拌下にて加え、混 合物を 60°Cで 18時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 98Z2〜50Z50)で精製して 、表題ィ匕合物 (46mg)を得た。構造式を表 23に示した。
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
2- (3,4-Dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 5-Fluoro-3-methylbenzo-tolyl (compound 1 45) (30 mg), pyridine (1.OmL) and tetrahydrofuran (lm L) To the mixture was added ethyl ether chloride (0.06 mL) with stirring at room temperature, and the mixture was heated at 60 ° C. for 18 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane Z ethyl acetate = 98Z2-50Z50) to give the title compound (46 mg). The structural formula is shown in Table 23.
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 8 ·8 '(ZHS =f 'Ρ'Ηΐ) ZS"8 '^Ηβ'Ζ 'Γ 'PP 'Ηΐ) 9Γ8 '(ZH6 '2"6=Γ 'PP 'Ηΐ) WL '(ω 'Η ) ΐ 'ε- 9S'S '(ω 'Η ) ΖΖτ~9Ζ Ήε) 6S '(ω 'Η9) 8ΓΪ-3ΓΪ '(ω 'Η9) 2ΓΪ-90"! ^dd 9 (9p-OS a)H N-HT (ZHS = f 'P' Ηΐ) 8 8 '(ZHS = f'Ρ'Ηΐ) ZS "8 '^ Ηβ'Ζ' Γ 'PP' Ηΐ) 9Γ8 '(ZH6'2" 6 = Γ 'PP' Ηΐ) WL '(ω' Η) ΐ 'ε- 9S'S' (ω 'Η) ΖΖτ ~ 9Ζ Ήε) 6S' (ω 'Η9) 8ΓΪ-3ΓΪ' (ω 'Η9) 2ΓΪ-90 "! 9 p-OS a) H NH T
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 861· 68.C90/.00Z OAV
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(jq 'HI) ern '(ω Ήΐ) ss'8- οο·8 '(ω Ήΐ) S8" -e " '(ω 'S S £ / 900Zdf / e :) d 861 68.C90 / .00Z OAV
Figure imgf000201_0001
(jq 'HI) ern' (ω Ήΐ) ss'8- οο · 8 '(ω Ήΐ) S8 "-e"' (ω '
HS) 2S"Z-TS"Z '(ω 'Ηΐ) S2"9-00"9 '(ω Ήε) 09"2-0S"2:radd 9 ( oS a)H N-Hx HS) 2S "Z-TS" Z '(ω' Ηΐ) S2 "9-00" 9 '(ω Ήε) 09 "2-0S" 2: radd 9 (oS a) H NH x
[8 80]
Figure imgf000202_0001
[8 80]
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' 'ΗΖ) 96'Z '(zH9"9=f ' 'ΗΖ) £9'Ζ '(ω 'ΗΖ) S0"2-S6"T ^dd 9 ( oS a)H N-Hx '' ΗΖ) 96'Z '(zH9 "9 = f''ΗΖ) £ 9'Ζ' (ω 'ΗΖ) S0" 2-S6 "T ^ dd 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000202_0002
Figure imgf000202_0002
'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Η ΐ) Ζ6"Ζ '(ω Ήε) SS"Z-9^"Z '(s Ήε) 68·ε '(s Ήε) 9^2：^ g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) ΟΖ'Π' ( ζ Η2 · ζ = Γ 'Ρ' Η ΐ) Ζ6 "Ζ '(ω Ήε) SS" Z-9 ^ "Z' (s Ήε) 68 · ε '( s Ήε) 9 ^ 2: ^ g ( 9 p-OS a) H NH x
[9 80]
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[9 80]
Figure imgf000202_0003
ΐ^ Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 2S" '(s Ή Vf '(s Ήε) FS^dd g (9p-OS a)H N-Hx ΐ ^ Z'Z = ['Ρ' Ηΐ) 2S "'(s Ή Vf' (s Ήε) FS ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
[SZ80] [SZ80]
'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) ZY l-\Y I =f 'P Ή ΐ) WL '(ω 'Ηΐ) Z£'L-6Z'L '(s 'ΗΖ) 6S'f '(s 'HS) 6S"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx 'Ηΐ) 80 · ΐΐ' (ZHS = f 'P' Ηΐ) WL '(ω' Ηΐ) ZY l- \ YI = f 'P Ή ΐ) WL' (ω 'Ηΐ) Z £'L-6Z'L'( s ' ΗΖ) 6S'f '( s ' HS) 6S "S: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 06"Z '(ω 'HS) LVL-&Z-L '(saq Ήΐ) ZVZ '(ζ (ZHS = f 'P' Ηΐ) 06 "Z '(ω' HS) LVL- & Z-L '(saq Ήΐ) ZVZ' ( ζ
Η6·9 '6·ει=ί" 'ρρ 'H ) 8ε·ε '(s Ήε) Ζ9τ '(s Ήε) wz-^^ 9 ( os a)H N-Hx '6 · 9' 6 · ει = ί "'ρρ' H) 8ε · ε '( s Ήε) Ζ9τ' ( s Ήε) wz-^^ 9 (os a) H NH x
Figure imgf000202_0004
Figure imgf000202_0004
'Ηΐ) 8ΐ·ΐΐ '(zH6"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 00·8 '(ZH9"Z '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)，8· '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή ΐ) Ϊ8"Ζ
Figure imgf000202_0005
'Ρ 'Ηΐ) 0S" :radd 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) 8ΐ · ΐΐ' ( z H6 "Z = f 'Ρ' Ηΐ) 00 · 8 '( Z H9"Z' 6 "Ζ = Γ 'ΡΡ' Ηΐ), 8 · '^ ΗΖ'Ζ = ί' Ρ Ή ΐ) Ϊ8 "Ζ
Figure imgf000202_0005
'Ρ' Ηΐ) 0S ": radd 9 (oS a) H NH x
Figure imgf000202_0006
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。 _η ^止^ 呦《s— s τ〜s— s τ呦^^ QTfi s τ—" n〜s— ^ λ [uso]  . _η ^ Stop ^ 呦 << s— s τ〜s— s τ 呦 ^^ QTfi s τ— “n〜s— ^ λ [uso]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 003 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000203_0001
S S £ / 900Zdf / e :) d 003 68.C90 / .00Z OAV
Figure imgf000203_0001
(jq 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ω 'Ηΐ) ΐΐ·8- 60·8 '(ΖΗ2
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'Ρ 'Ηΐ) OS"Z '(ω (jq 'Ηΐ) Ζ0 "Π' (ω 'Ηΐ) ΐΐ ・ 8-60 ・ 8' ( Ζ Η2
Figure imgf000203_0002
'Ρ' Ηΐ) OS "Z '(ω
'ΗΙ) οε·ε— ·ε '(ω Ήε) 69·ΐ— 9·ΐ '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000203_0003
9 ( os a)H N-Hx 'ΗΙ) οε · ε— · ε' (ω Ήε) 69 · ΐ— 9 · ΐ '(ω' ΗΖ)
Figure imgf000203_0003
9 (os a) H NH x
9Ι-ΙΙί¾?^ [S880] (jq 'Ηΐ) Ζ6 Ϊ '(ω 'Ηΐ) 9Γ8— '(ω Ήε) 89"Ζ-93 •Ζ '(ω Ή3) 82"Z-60"Z '(ω 'Η Z8"9-98"9 '(s 'ΗΖ) OS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx 9Ι-ΙΙί¾? ^ [S880] (jq 'Ηΐ) Ζ6 Ϊ' (ω 'Ηΐ) 9Γ8—' (ω Ήε) 89 "Ζ-93 • Ζ '(ω Ή3) 82" Z-60 "Z' (ω 'Η Z8 "9-98"9' ( s ' ΗΖ) OS ^^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
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[，880]
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[, 880]
(J 'Ηΐ) 86 Ϊ '(ω 'Ηΐ) 8Γ8-9Γ8 '(ω 'ΗΖ) 6ΓΖ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ζ9"Ζ '(ω Ήε  (J 'Ηΐ) 86 Ϊ' (ω 'Ηΐ) 8Γ8-9Γ8' (ω 'ΗΖ) 6ΓΖ' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ' Ηΐ) Ζ9 "Ζ '(ω Ήε
) 99"Z-29"Z '(ω Ήε) 2S" -8^" '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 6S" :mdd 9 ( oS a)H N-Hx ) 99 "Z-29" Z '(ω Ήε) 2S "-8 ^"' (zH2 "2 = f 'Ρ' Ηΐ) 6S": mdd 9 (oS a) H NH x
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Figure imgf000203_0005
'Ηΐ) εθ'ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 6 ·8- 9 ·8 '(ω 'Ηΐ) ΐ ·8- 8ε·8 '(ω 'Η2) Ζ0·8- WT8 '(ω Ήε  'Ηΐ) εθ'ΐΐ' (ω 'Ηΐ) 6 8-9 9 8' (ω 'Ηΐ) ΐ 8-8ε8' (ω 'Η2) Ζ08-WT8' (ω Ήε
) 68"Ζ-Ζ8"Ζ '(ω Ήε) 0L'L-09'L '(zHS"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 8F :radd g (9p-OS a)H N-Hx ) 68 "Ζ-Ζ8" Ζ '(ω Ήε) 0L'L-09'L' (zHS "2 = f 'Ρ' Ηΐ) 8F: radd g ( 9 p-OS a) H NH x
[2880] [2880]
(jq 'HI) εο·π '(ω 'ΗΙ) ει·8- π·8 mz
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'(ω (jq 'HI) εο · π' (ω 'ΗΙ) ει · 8- π · 8 mz
Figure imgf000203_0006
'(ω
'Ηΐ) 8ΓΖ-3ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 96·9— '(ω 'Η2) ΐ8·9— 6Γ9:ω( 9 ( oS a)H N-Hx 'Ηΐ) 8ΓΖ-3ΓΖ' (ω 'Ηΐ) 96 · 9—' (ω 'Η2) ΐ8 · 9— 6Γ9: ω (9 (oS a) H NH x
ΙΙ-ΙΙί¾?^ [Ϊ880]  ΙΙ-ΙΙί¾? ^ [Ϊ880]
'Ηΐ) 'Ηΐ)
36 ΐ '(ω 'Ηΐ) ·8— 6Γ8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) 98"Ζ '(ω 'Ηΐ) WL-WL '(ω 'Η2) ZL'L- 99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 62" Ήε) ZVZ Ήε) 06"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx 36 ΐ '(ω' Ηΐ) · 8— 6Γ8 = 1 "'Ρ' Ηΐ) 98" Ζ '(ω' Ηΐ) WL-WL '(ω' Η2) ZL'L- 99 "Z '(zH2" 2 = f 'Ρ' Ηΐ) 62 "Ήε) ZVZ Ήε) 06" S: ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
ΟΙ-ΙΙί¾?^ [0880] 'Ηΐ) ΖΟ'Π '(ω 'Ηΐ) 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ  ΟΙ-ΙΙί¾? ^ [0880] 'Ηΐ) ΖΟ'Π' (ω 'Ηΐ) 00 · 8' ^ ΗΖ'Ζ = ί 'Ρ
'Ηΐ) Ϊ6"Ζ '(ω 'Ηΐ)
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'Ηΐ) Ϊ6 "Ζ' (ω 'Ηΐ)
Figure imgf000203_0007
' 'ΗΖ) Z6"S '(zH2" =f '； 'ΗΖ) OL'Z '(ω 'Η2) Z6"T-26"T ^dd g (9p-OS a)H N-Hx '' ΗΖ) Z6 "S '(zH2" = f';'ΗΖ)OL'Z' (ω 'Η2) Z6 "T-26" T ^ dd g ( 9 p-OS a) H NH x
[6 80]  [6 80]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 1-03 68.C90/.00Z OAV Hz), 7.74-7.76 (IH, m), 8.08-8.10 (IH, m), 11.20-11.80 (2H, br) S S £ / 900Zdf / e :) d 1-03 68.C90 / .00Z OAV Hz), 7.74-7.76 (IH, m), 8.08-8.10 (IH, m), 11.20-11.80 (2H, br)
[0887] 化合物 12— 3 [0887] Compound 12-3
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.53 (IH, s), 7.70 (IH, s), 7.93 (2H, s), 11.18 (IH, br)  1H-NMR (DMSO-d) δ ppm: 7.53 (IH, s), 7.70 (IH, s), 7.93 (2H, s), 11.18 (IH, br)
6  6
, 11.72 (IH, br)  , 11.72 (IH, br)
[0888] 化合物 12— 4 [0888] Compound 12— 4
MS : 351(M-1)  MS: 351 (M-1)
[0889] 試験例 1 [0889] Test Example 1
ヒト COMT阻害活性  Human COMT inhibitory activity
1)組換えヒト COMTの調製  1) Preparation of recombinant human COMT
(1)組換えヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼの調製  (1) Preparation of recombinant human catechol O-methyltransferase
完全長のヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼ（以下、 COMT)をコードす る、 NCBI (National Center for Biotechnology Information)上に登録されている受入 番号 BC011935の DNA配列に基づき、配列番号 1記載の組換えヒト COMTをコー ドする DNA配列を増幅するために 2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。 5 'プライマーの配列を配列番号 3に、 3'プライマーの配列を配列番号 4に示した。これ らのプライマーは、所望のベクター中に該当 PCR産物を挿入しやすくするために制 限酵素部位（5 '側は BamH I、 3，側は EcoR I)を含んで!/、る。  Based on the DNA sequence of accession number BC011935 registered on NCBI (National Center for Biotechnology Information), which encodes full-length human catechol O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT), the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1 Two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain restriction enzyme sites (BamHI on the 5 'side, EcoRI on the 3' side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector! /.
配列番号 3記載の 5 'プライマーおよび配列番号 4記載の 3 'プライマーの各々を、 T E緩衝液で希釈して 15ρπιο1/ /ζ L溶液とした。 H 0 (PCR用， 34.8 L)、 25mmol/L  Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15ρπιο1 // ζ L solution. H 0 (for PCR, 34.8 L), 25 mmol / L
2  2
MgSO (2.0 μ L)、 2mmol/L dNTPs (5.0 μ L)、 10倍濃縮の DNAポリメラーゼ KO MgSO (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KO
4 Four
D plus緩衝液（5.0 レ東洋紡)を混合し、 PCR反応用混合物を調製した。次いで ヒト肝臓。ϋΝΑ(5.0 ;ζ L、 Clontech)、更に各々のプライマー対（1 μ L、 15pmol)を上 記混合物に加え、最後に 1.0 μ Lの KOD plus (東洋紡）を加えた。その後、 PCR反 応を行なった。 PCR反応は 94°C2分間の処置後、 94°C15秒間、 59°C30秒間、 68 °C1分間でこのサイクルを 40サイクル行った。次いで 68°C5分間、 4°C10分間で終了 した。  D plus buffer (5.0 Toyobo Co., Ltd.) was mixed to prepare a PCR reaction mixture. Then human liver. ϋΝΑ (5.0; ζ L, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, PCR reaction was performed. The PCR reaction was performed at 94 ° C for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C for 15 seconds, 59 ° C for 30 seconds, and 68 ° C for 1 minute. Then, it was completed at 68 ° C for 5 minutes and at 4 ° C for 10 minutes.
PCR産物を QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN)にて精製した。所 望のインサート DNAは同キットの EB緩衝液 (30 μ L)で溶出した。 [0890] (2)組換えヒト COMTインサート DNAおよび pGEX—2Tベクターの二重消化 組換えヒト COMTインサート DNA l.S /z g)に、 10倍濃縮の EcoR I緩衝液（3.0 L、 New England Biolab)ゝ H 0(11 L)、 BamH 1(1.5 μ L、 15U、 10U/ μ L)と The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with the same EB buffer (30 μL). [0890] (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector Recombinant human COMT insert DNA lS / zg) 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 L, New England Biolab) H 0 (11 L), BamH 1 (1.5 μL, 15U, 10U / μL)
2  2
EcoR 1(1.0 L、 15U、 10U/ L)をカ卩ぇ混合した。その混合溶液を 37°Cで 1. 5時間 加熱した。更にその溶液に 10倍濃縮のローデイング緩衝液をカ卩えた。混合溶液を電 気泳動にて分離し、当該消化断片を有する DNAを含むゲルの部分を切り出し、 Min Elute Gel Extraction Kit (QIAGEN)を使用して精製した。 pGEX— 2Tベタ ター DNA(1.5 g、 Amersham)についても同様に二重消化を行い精製した。  EcoR 1 (1.0 L, 15 U, 10 U / L) was mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C for 1.5 hours. Further, 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using Min Elute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T beta DNA (1.5 g, Amersham) was purified by double digestion in the same manner.
[0891] (3)ライゲーシヨンと大腸菌 JM109の形質転換 [0891] (3) Transformation of ligation and E. coli JM109
二重消化した PGEX—2Tベクター（2.0 μ L、 50ng)およびインサート DNA(1.24 μ L 、 33.4ng)を、 2倍濃縮のライゲーシヨン緩衝液 (3.24 /z L、 Promega)に加えて混合した 。次いで、 T4リガーゼ (1.0 レ 3U / レ Promega)を混合溶液に加え、その混合物 を 25°Cで 1時間インキュベーションした。次に、大腸菌】Μ1Ο9(100 /ζ υを 0°Cにて溶 解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液 (5 L)を JM109懸濁液に加え、穏やかに 混合し、 0°Cで 30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに 42°Cで 40秒 間の熱ショックを与え、 0°Cで 10分間冷却した。次いで、 450 Lの SOC溶液を熱ショ ック後の溶液に加え 37°Cで 1時間振盪した。振盪後、混合溶液の 50 Lと 200 Lを、 LB—アンピシリン培地のプレート上 (直径 9cm、アンピシリン濃度 100 g/mL)にそれ ぞれ播種し、 37°Cで 16時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコ ロニーが出現していた。  Double digested PGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2 × concentrated ligation buffer (3.24 / z L, Promega) and mixed. T4 ligase (1.0 les 3U / les Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C for 1 hour. Next, the above mixed solution (5 L) obtained by dissolving 1Ο9 (100 / ζ υ at 0 ° C and reacting with ligase) was added to the JM109 suspension, gently mixed, and then at 0 ° C. The mixture was allowed to stand for 30 minutes, and the mixture was heat shocked at 42 ° C for 40 seconds without vigorous shaking and cooled for 10 minutes at 0 ° C. And then shaken for 1 hour at 37 ° C.After shaking, 50 L and 200 L of the mixed solution was inoculated on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 g / mL). Then, static culture was performed for 16 hours at 37 ° C. As a result, colonies appeared on the plates.
[0892] (4) GST融合組換えヒト COMTプラスミドによる JM109形質転換後のコロニーセレク シヨン  [0892] (4) Colony selection after JM109 transformation with GST-fused recombinant human COMT plasmid
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝 にて LB—アンピシリン液体培地（各 2mL、アンピシリン濃度 100 μ g/mL)に植菌し、 3 7°Cで 16時間振盪培養した。それぞれから 200 Lを 1.5mLマイクロチューブに分取し 、フエノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、 TE緩衝 液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサート DN Aのな!/、pGEX— 2Tベクターのそれと近!、ものを一次陽性コロニーと判定し、以下の 制限酵素二重消化による再確認を行なった。 Select an appropriate number of colonies from the plate after stationary culture, and inoculate them into LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, ampicillin concentration 100 μg / mL) using a sterile toothpick at 37 ° C. Cultured with shaking for 16 hours. 200 L from each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. The migration position of the detected band is similar to that of the insert DN A! /, PGEX—2T vector! Reconfirmation was performed by restriction enzyme double digestion.
上記の一次陽性コロニー由来の DNA溶液（各 を、 10倍濃縮の EcoR I緩衝 液（0.9 μ L、 New England Biolab)と混和し、次 、で BamH 1(0.5 μ L、 10U/ μ L) と EcoR 1(0.5 μ L、 15U/ μ L)を添カ卩した。その溶液は、 37°Cで 1時間加温した後、 電気泳動を行なった。およそ 670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコ ロニーを、二次陽性コロニーと判定した。  DNA solution from the above primary positive colonies (each was mixed with 10X concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamH 1 (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR 1 (0.5 μL, 15 U / μL) was added.The solution was heated for 1 hour at 37 ° C and then electrophoresed.Sample with a band detected at approximately 670 bp The colony from which was derived was determined to be a secondary positive colony.
[0893] (5) GST融合組換えヒト COMTプラスミドの大腸菌 JM109からの抽出と精製 [0893] (5) Extraction and purification of GST-fused recombinant human COMT plasmid from E. coli JM109
(4)で二次陽性コロニーと判定された、 GST融合組換えヒト COMTプラスミドでの 形質転衡 M109の培養液は、一部 (100 L)をグリセロールストックとし、残りの培養 液は 12000rpmで 10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレツ トから、 QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN)を用いてプラスミド DNAを精製 した。その濃度は OD260nmによって決定され 247ng/かしであった。常法に従い配 列確認を行なったところ、配列番号 2の DNA配列が所望の位置に挿入されて 、た。  Transformation with GST-fused recombinant human COMT plasmid that was determined to be a secondary positive colony in (4). Part of the culture solution of M109 was a glycerol stock (100 L), and the remaining culture solution was 10 at 12000 rpm. Centrifugation was performed for minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting Escherichia coli pellet using the QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / scarecrow. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.
[0894] (6) GST融合組換えヒト COMTプラスミド DNAの大腸菌 BL21 CODON PLUS  [0894] (6) E. coli BL21 CODON PLUS of GST fusion recombinant human COMT plasmid DNA
(DE3) RPへの形質転換  (DE3) Transformation to RP
(5)で精製され配列確認が終了した GST融合組換えヒト COMTプラスミド DNA1 Ulng/ zz L)を 0°Cで融解した大腸菌 BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞 懸濁液 50 Lにカ卩え、（3)と同様に形質転換を行ない、プレート培養を行なった。  GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA1 Ulng / zz L) purified in (5) and sequence confirmed was transferred to E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP cell suspension 50 L thawed at 0 ° C. Transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.
[0895] (7) GST融合組換えヒト COMTの発現  [0895] (7) Expression of GST fusion recombinant human COMT
开質転換後の大月昜菌 BL21 CODON PLUS (DE3)RPのプレートからコ口- 一を拾い上げ、 5mLの LB アンピシリン培地（アンピシリン濃度 100 μ g/mL)に投入 し、 37°Cにて 15時間振盪培養を行った。培養液の一部 50 /z Lをグリセロールストック とし、 80°Cで保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を 150mLの LB— アンピシリン培地 (アンピシリン濃度 100 g/mL)に植菌し、 37°Cにて 16時間振盪培 養を行った。この培養液を 500mLずつ 7本の LB—アンピシリン培地（アンピシリン濃 度 100 g/mL)で希釈し、 20°Cにて 4. 5時間振盪培養を行った。培養液の 600nm 吸光度が 0. 44となっていることを確認した後、各 50 Lのイソプロピル β—D—チ ォガラタトビラノシド（lmol/L)を添加し， 20°Cにて 18時間振盪培養を行った.この培 養液を 9000rpmで 20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し， 4gずつ 4本に分けて使 用時まで 80°Cで凍結保存した。 Pick up the mouthpiece from the plate of Aspergillus oryzae BL21 CODON PLUS (DE3) RP after transformation and put it into 5 mL of LB ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL). Time shaking culture was performed. A 50 / zL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at 80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 g / mL) and cultured at 37 ° C for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with 7 LB-ampicillin media (ampicillin concentration: 100 g / mL) each 500 mL, and cultured with shaking at 20 ° C for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture was 0.44, add 50 L of isopropyl β-D-thiogalatatoviranoside (lmol / L) for 18 hours at 20 ° C. Shake culture was performed. The nutrient solution was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to collect E. coli pellets, divided into 4 aliquots of 4 each and stored frozen at 80 ° C until use.
[0896] (8) GST融合組換えヒト COMTのトロンビン処理 [8896] (8) Thrombin treatment of GST fusion recombinant human COMT
(7)から得られた大腸菌ペレットに 40mLの BugBuster溶液 (Novagen)、 30 Lの B enzonase(Novagen)および 1 μ Lの rLysozyme(Novagen)を添カロし、 15分間室温 にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを 12000rpm、 4°C、 20分間 遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予め0 ？ 3 (0 ¾6(^0 ' 3 Phosphate Buffer ed Saline)にて平衡化し、 D— PBSで 50%に再懸濁させた、 20mLのグルタチオン 4B Sepharose (レジンベッドボリューム 10mL)を上記上澄み溶液に加え、得られた混合 物を 4°Cにて 1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルタ一によりレジンと濾液に分別 した。得られたレジンを 30mLの D— PBSで 5回洗浄し、 30mLのトロンビン処理用緩衝 液（150mmol/L NaCl、 50mmol/L Tris— HC1、 pH8. 0、 10%glycerol、 2.5mmol/L CaCl、 0.5% β—ォクチルー D—ダルコピラノシド）で 3回洗浄した。次いで、レジ Add 40 mL BugBuster solution (Novagen), 30 L Benzonase (Novagen) and 1 μL rLysozyme (Novagen) to the E. coli pellet obtained from (7) and gently agitate at room temperature for 15 minutes. Processed. The resulting lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Then in advance 0? 3 (0 ¾6 (^ 0 '3 Phosphate Buffered Saline) equilibrated and resuspended to 50% with D-PBS, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL) was added to the supernatant solution, The resulting mixture was shaken for 1 hour at 4 ° C. The shaken mixture was separated into a resin and a filtrate using a filter 1. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL D-PBS, and 30 mL thrombin was obtained. Wash three times with processing buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris—HC1, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl, 0.5% β-octyl D-darcopyranoside).
2 2
ンにトロンビン処理用緩衝液を加え 30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス ) 30ユニットをカ卩えた。レジン混合液を 4°Cで 15時間穏やかに撹拌した後、レジンを 濾過し、濾液として得られた組換えヒト COMTの溶液を使用時まで— 80°Cで保管し た。  The buffer for thrombin treatment was added to 30 mL to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Bioscience) were prepared. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at -80 ° C until use.
[0897] 2)ヒト COMT阻害作用の測定  [0897] 2) Measurement of human COMT inhibitory activity
ヒト COMT阻害作用の測定は、 Zurcher Gらの方法 (J. Neurochem., 1982年， 38卷， P.19ト 195)を一部改変して実施した。 1)で調製した組換えヒト COMT (約 lmg/mL) 0. 25mL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、 pH7.6) 40mL、塩化マグネシウム（lOOmmol /し) 10mL、ジチオスレィトール（62.5mmol/L) 10mL、アデノシンデァミナーゼ（2550ュ ニット/ mL) 0.5mLと試験化合物の混合物を 37°Cで 5分間プレインキュペートした。対 照サンプルは同様の方法で調製した力 試験化合物の代わりにジメチルスルホキシ ド（5mL)をカ卩えた。 [3H]- S-アデノシル - L-メチォニン（12.5mmol/L、 1.2Ci/mol;アマ シャムバイオサイエンス社製） 20mLの添加後、カテコール基質（7mmol/L) 25mLをカロ えることにより反応を開始した。反応混合液 (終容量 0.25mL)は、 37°Cで 30分間イン キュペートした。反応は氷冷した O.lg/Lのグアイァコールを含む lmol/L塩酸 (0.25mL) をカ卩えることで停止させた。シンチレ一ター (ォプティフロー（登録商標） 0；パッカード 社製) 2.5mLを加え、次いで 1分間勢い良く振とうした後、ノ ッカード社製液体シンチ レーシヨンカウンター (TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数 した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした (基質を反応停止 後に加えた)。 IC 値は酵素活性を 50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例とし The measurement of human COMT inhibitory action was carried out by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38 ，, P.19 and 195). Recombinant human COMT prepared in 1) (approx. Lmg / mL) 0.25mL, potassium phosphate buffer (500mmol / L, pH7.6) 40mL, magnesium chloride (lOOmmol / s) 10mL, dithiothreitol (62.5 (mmol / L) 10 mL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 mL and a test compound mixture were preincubated at 37 ° C for 5 minutes. For the control sample, dimethyl sulfoxide (5 mL) was added instead of the force test compound prepared in the same manner. [ 3 H]-S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; manufactured by Amersham Biosciences) 20 mL of catechol substrate (7 mmol / L) was added to the reaction after adding 20 mL. Started. The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C for 30 minutes. The reaction was ice-cold lmol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing O.lg / L guaiacol. I stopped it by holding. After adding 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; manufactured by Packard), and then shaking vigorously for 1 minute, the radiation present in the organic layer using a liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) manufactured by Knockard Activity was directly counted. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). IC value indicates the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As a comparative example
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て、トルカポン、ェンタカポンおよび非特許文献 4記載の 5—メタンスルホ-ルー 3— ニトロベンゼン 1, 2—ジオール (比較例 1)を同様に試験した。これらの結果を表 2 4に示した。  In addition, tolcapone, entacapon and 5-methanesulfo-luo 3-nitrobenzene 1,2-diol described in Non-Patent Document 4 (Comparative Example 1) were similarly tested. These results are shown in Table 24.
[0898] [表 24] [0898] [Table 24]
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[0899] 試験例 2 [0899] Test Example 2
COMT阻害剤によるラット脳および肝臓の COMT活性阻害  Inhibition of rat brain and liver COMT activity by COMT inhibitors
1)投薬とサンプリング 7週齢（体重 200gから 250g)の雄性 Sprague- Dawleyラット（日本チヤ一ルス ·リバ一） を 16時間絶食した。すべての試験化合物は、ジメチルスルホキシド Zポリエチレング リコール 4OOZ0.1mol/Lアルギニン水溶液 =0.5Z20Z79.5に経口投与直前に溶解 した (2mg/mL)。化合物投与（10mg/kg)から 1時間後および 5時間後に動物を断頭に よって屠殺し、 COMT活性測定用に脳および肝臓を摘出した。未処置の動物から採 取した臓器サンプルを対照とした。すべての臓器は直ちに液体窒素にて凍結させた 。 凍結臓器を 4倍量 (w/v)の氷冷ホモジナイズバッファー（0.5mmol/Lのジチオスレィ トールを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液）でホモジナイズした。ホモジネートを、 900 gで 10分間遠心分離 (4°C)した (クボタ社製、ハイキャパシティー冷却遠心機 8800使 用）。上清画分は S-COMT (可溶性 COMT)と MB-COMT (膜結合型 COMT)の両方 を含み（すなわち総 COMT画分）、測定するまで 80°Cで保存した。各サンプルのタ ンパク濃度は BCAタンパク定量法 (ピアス社製）により測定した。 1) Medication and sampling Male Sprague-Dawley rats (weight: 200g to 250g) at 7 weeks of age were fasted for 16 hours. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide Z polyethylene glycol 4OOZ 0.1 mol / L arginine aqueous solution = 0.5Z20Z79.5 immediately before oral administration (2 mg / mL). The animals were sacrificed by decapitation 1 and 5 hours after compound administration (10 mg / kg), and the brain and liver were removed for COMT activity measurement. Organ samples taken from untreated animals served as controls. All organs were immediately frozen in liquid nitrogen. The frozen organs were homogenized with 4 times (w / v) ice-cold homogenization buffer (Dulbecco's phosphate buffered saline containing 0.5 mmol / L dithiothreitol). The homogenate was centrifuged (4 ° C) at 900 g for 10 minutes (using Kubota's high-capacity refrigerated centrifuge 8800). The supernatant fraction contained both S-COMT (soluble COMT) and MB-COMT (membrane-bound COMT) (ie total COMT fraction) and was stored at 80 ° C until measurement. The protein concentration of each sample was measured by the BCA protein assay (Pierce).
2) COMT活性の測定 2) Measurement of COMT activity
COMTアツセィは、 Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年， 38卷， P.191- 195) を一部改変して実施した。ホモジネート標品 (標品のタンパク濃度は脳、肝臓それぞ れで約 15mg/mLおよび約 35mg/mL)の一部（脳、肝臓でそれぞれ約 50mLおよび約 3. 5mL)、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L, pH7.6) 40mL、塩化マグネシウム（lOOmmol /し) 10mL、ジチオスレィトール（62.5mmol/L) 10mLおよびアデノシンデァミナーゼ（25 50ユニット/ mL) 0.5mLの混合物を 37°C、 5分間プレインキュペートした。 20mLの [ ]- S-アデノシル - L-メチォニン（12.5mmol/L、 44.4GBq/mol ;アマシャムバイオサイェン ス社製)の添加後、カテコール基質 (7mmol/L) 25mLをカ卩えることにより反応を開始し た。反応混合液 (終容量 0.25mL)は、 37°Cで 90分間 (脳）または 30分間（肝臓)イン キュペートした。反応は氷冷した 0.1g/Lのグアイァコールを含む lmol/L塩酸 (0.25mL) をカ卩えることで停止させた。シンチレ一ター (ォプティフロー（登録商標） 0；パッカード 社製) 2.5mLを加え、次いで 1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチ レーシヨンカウンター (TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数 した。対照サンプルはカテコール基質の非存在下でインキュベートした (基質を反応 停止後に加えた)。 COMT活性％はブランクを 100%としたときの COMT活性の割 合を示す。比較例として、トルカポン、ェンタカポンおよび非特許文献 4記載の 5—メ タンスルホ-ル 3 -トロベンゼン 1 , 2 ジオール（比較例 1)を同様に試験した 。これらの結果を表 25に示した。 COMT Atsey was carried out by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38 ，, P.191-195). Homogenate preparation (the protein concentration of the preparation is about 15 mg / mL and about 35 mg / mL for the brain and liver, respectively) (about 50 mL and about 3.5 mL for the brain and liver, respectively), potassium phosphate buffer (500mmol / L, pH7.6) 40mL, Magnesium Chloride (lOOmmol / L) 10mL, Dithiothreitol (62.5mmol / L) 10mL and Adenosine Deaminase (25 50 Unit / mL) 0.5mL C, pre-incubated for 5 minutes. After adding 20 mL of [] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 44.4 GBq / mol; manufactured by Amersham Bioscience), react by adding 25 mL of catechol substrate (7 mmol / L) Started. The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C for 90 minutes (brain) or 30 minutes (liver). The reaction was stopped by adding ice-cold lmol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. After adding 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard) and shaking vigorously for 1 minute, the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) Were counted directly. Control samples were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). COMT activity% is the percentage of COMT activity when the blank is 100%. Show As comparative examples, tolcapone, entacapon and 5-methanesulfonyl 3-trobenzene 1,2 diol described in Non-Patent Document 4 (Comparative Example 1) were similarly tested. These results are shown in Table 25.
[表 25]  [Table 25]
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Figure imgf000210_0001
[0902] これらの試験の結果、トルカポンが脳および肝臓の COMT活性を阻害したのに対し て、本発明の化合物は肝臓において選択的な阻害活性を示した。また、本発明の化 合物は、トルカポン、ェンタカポンまたは比較例化合物に比べて、より持続的な肝 CO MT阻害作用を示した。 [0902] As a result of these tests, tolcapone inhibited brain and liver COMT activity, whereas the compound of the present invention exhibited selective inhibitory activity in the liver. In addition, the compound of the present invention showed a more sustained hepatic COMT inhibitory action than that of tolcapone, entacapon or the comparative compound.
[0903] 試験例 3  [0903] Test Example 3
ラット肝細胞毒性  Rat hepatotoxicity
-150°Cに保存されたラット凍結肝細胞 3xl0_6cells/vialを 37°Cに暖め、グルコース 含有 thawing medium (10mL)に加えて混合した後、 lOOOrpmで 1分間遠心した。上清 を除去した後、細胞沈查を Williams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチル スルホキシド用いて 45、 15、 4.5、 1.5、 0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコン トロール (ジメチルスルホキシド)を 2.0 Lずつ試験管に分注した、この試験管に上記 の細胞の懸濁液 (300 L)を分注して混合させた。各懸濁液を 96ゥ ルプレートに 100 Lずつ分注し、 37°Cにて 4時間 COインキュベータ中でインキュベートした。 Promeg Rat frozen hepatocytes 3xl0 _6 cells / vial stored in -150 ° C warmed to 37 ° C, after mixing in addition to the glucose-containing thawing medium (10mL), and centrifuged 1 min at LOOOrpm. After removing the supernatant, the cell pellet was suspended in Williams E. medium (15 mL). The drug was adjusted to 45, 15, 4.5, 1.5, and 0.45 mmol / L using dimethyl sulfoxide, and 2.0 L of each drug solution and control (dimethyl sulfoxide) was dispensed into each test tube. A cell suspension (300 L) was dispensed and mixed. Each suspension was dispensed 100 L on a 96-well plate and incubated at 37 ° C for 4 hours in a CO incubator. Promeg
2  2
a社の Cell Viability Assay法に従い ATP活性を測定した。コントロールの 50%ATP活 性を示す濃度を EC 値として表した。これらの結果を表 26に示した。  ATP activity was measured according to Cell Viability Assay method of a company. The concentration showing 50% ATP activity of the control was expressed as an EC value. These results are shown in Table 26.
50  50
[表 26]  [Table 26]
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[0905] これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さな 、 ことが示唆された。 [0905] As a result of these tests, it was suggested that the compounds of the present invention showed very slight hepatotoxicity.
[0906] 試験例 4 [0906] Test Example 4
片側性 6—ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおける L—ドパ薬効 増強作用  Efficacy of L-dopa in rats with unilateral 6-hydroxydopamine injury in unilateral Parkinson's disease
(1)薬物  (1) Drug
以下の薬物を使用した：  The following drugs were used:
6—ヒドロキシドパミン塩酸塩（6— OHDA,シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラ ミン，シグマ）； L—ァスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブター ル注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩 1Z2水和物（アポモルヒネ，シグマ）； ジヒドロキシフエ-ルァラニン（L—ドノ \シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドノ \ケ ンプロテック）；0. 5%メチルセルロース（和光純薬工業)。  6-hydroxydopamine hydrochloride (6-OHDA, sigma); desipramine hydrochloride (desipramine, sigma); L-ascorbic acid (sigma); pentobarbital sodium (Nenbutal Note, Sumitomo Dainippon Pharma); apomorphine hydrochloride 1Z2 Hydrates (apomorphine, sigma); dihydroxyphenol-lanalanin (L-dono \ sigma); carbidopa monohydrate (carbidono \ kenprotech); 0.5% methylcellulose (Wako Pure Chemical Industries).
6— OHDAは、 0. 2%の L—ァスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、 2mg/mLで 溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に lOmgZmLで溶解した。アポモル ヒネは、生理食塩水中に 0.1mg/mLで溶解した。 L—ドパ Zカルビドパは、 0. 5%メチ ルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、 0. 5%のジメチルスルホキシド、 20%のポリエチレングリコールおよび 79. 5%の O.lmol/Lのアルギニン水溶液を含 んだ溶液中に溶解した。 6-OHDA was dissolved at 2 mg / mL in physiological saline containing 0.2% L-ascorbic acid. Desipramine was dissolved at 10 mgZmL in distilled water in a warm water bath. Apomorphine was dissolved at 0.1 mg / mL in physiological saline. L-Dopa Z Carbidopa is 0.5% Suspended in aqueous cellulose solution. The test compound was dissolved in a solution containing 0.5% dimethyl sulfoxide, 20% polyethylene glycol and 79.5% O.lmol / L arginine aqueous solution.
[0907] (2) 6— OHDA損傷モデルの作成  [0907] (2) 6— Creation of OHDA damage model
6 OHDA損傷モデルの作成は、非特許文献 7の方法を一部改変して実施した。 雄性の Sprague— Dawley系ラット（6週齢、 日本チヤ一ルスリバ一）を腹膜内ベント バルピタールナトリウム (45mg/kg)で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、 日本） に固定した。ノルアドレナリン-ユーロンの 6— OHDAによる損傷を防ぐために、腹膜 内デシプラミン注射 (25mg/kg)を 6— OHDA注入の 30分前に施した。頭頂部中央 部切開を経たブレダマ識別の後、 6— OHDA注入部位に歯科用ドリルを用 、て頭蓋 骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ (ノヽミルトン）に接続し た注入用力-ユーレ（30ゲージの針）を用いて 6— OHDA(l分間あたり 1 Lの速度 で 4 L中の 8 g)を注入することによって行った (損傷部位の座標；ブレダマ点およ び頭蓋骨表面から前後—2. 5mm、左右—1. 8mm、深さ—8. Omm)。力-ユーレ は損傷部位に 5分間静置した後、動物力 慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用 セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した 動物は、実験日まで通常通り飼育した。  6 The OHDA damage model was created by partially modifying the method of Non-Patent Document 7. Male Sprague-Dawley rats (6-week-old, Japanese chili sliver) were anesthetized with intraperitoneal bentvalpital sodium (45 mg / kg) and fixed in a stereotaxic frame (Narishige, Tokyo, Japan). To prevent damage to noradrenaline-euron from 6-OHDA, an intraperitoneal desipramine injection (25 mg / kg) was given 30 minutes before the 6-OHDA injection. After identification of Bredama through a mid-top incision, a hole was drilled in the skull using a dental drill at the 6-OHDA injection site. Injury 6-OHDA (8 g in 4 L at a rate of 1 L per minute at a rate of 1 L per minute) using an infusion force-Yure (a 30 gauge needle) connected to the left inner forebrain bundle with a microsyringe (No Milton) (Coordinates of the damaged site; anteroposterior—2.5 mm, left and right—1.8 mm, depth—8.Omm from the Bredama point and skull surface). The force-yure was left at the site of injury for 5 minutes and then carefully removed from the animal. The hole in the skull was supplemented with dental cement, and after disinfection, the incision site of the scalp was surgically sutured. Animals that recovered from anesthesia were kept normally until the day of the experiment.
[0908] (3)回転行動の評価  [0908] (3) Evaluation of rotational behavior
損傷の 3週間後、皮下投与された O.lmg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転 (一 回転は 360度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラッ トを半径 20センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し 、ラット旋回運動自動計測装置 R— RACS (キツセィウェルコム）によって定量ィ匕した。 一時間に 100カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物 は 16時間絶食され、試験化合物は、 3mgZkgの用量で経口投与され、同時に L—ド パ 5mg/kgおよびカルビドパ 30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数 として測定し、薬効の持続時間を回転行動が 20分間以上見られな力つた時点までの 時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表 27に示した。同様に L—ドパおよ びカルビドパのみの群をコントロールとして示した。 [0909] [表 27] Three weeks after injury, rats were tested based on contralateral rotation (one rotation defined as 360 ° rotation) in response to subcutaneously administered O.lmg / kg apomorphine. When observing the behavior, the rat was placed in a plastic cylinder with a radius of 20 centimeters, and the rotational behavior was video-recorded and quantified by a rat swivel automatic measuring device R-RACS (Kitssey Wellcom). Animals rotated more than 100 counts per hour were used for further experiments. On the day of the experiment, the animals were fasted for 16 hours and the test compound was orally administered at a dose of 3 mgZkg, simultaneously with L-dopa 5 mg / kg and carbidopa 30 mg / kg. The strength of the medicinal effect was measured as the contralateral rotation speed, and the duration of the medicinal effect was defined as the time until the force was reached when no rotational behavior was observed for 20 minutes or more. Table 27 shows the total number of rotations and duration of drug effect. Similarly, L-dopa and carbidopa-only groups were shown as controls. [0909] [Table 27]
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[0910] これらの試験の結果、 Lードパ Zカルビドパのみのコントロール群に比べて、本発明 の化合物と、 L ドパ Zカルビドパとを組み合わせて使用することにより顕著な薬効の 増強が認められた。 [0910] As a result of these tests, a marked increase in medicinal effect was observed when the compound of the present invention was used in combination with L dopa Z carbidopa as compared to the control group containing only L dopa Z carbidopa.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0911] 本発明の化合物は、優れた COMT阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ 病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、 Lード ノ とを組み合わせて使用することにより、 L ドパの生体内利用率を増カロさせ、その 作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適で ある。 [0911] Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, the use of the compound of the present invention in combination with L dono increases the bioavailability of L dopa and prolongs its action time, so that treatment and prevention of Parkinson's disease can be achieved. It is suitable for.
配列表フリーテキスト  Sequence listing free text
[0912] 〈配列番号 1〉 [0912] <SEQ ID NO: 1>
配列番号 1は、組換えヒトカテコール— O メチルトランスフェラーゼの配列である。 く配列番号 2〉  SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O methyltransferase. <SEQ ID NO: 2>
配列番号 2は、配列番号 1の組換えヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼを 発現するように配列番号 3および 4のプライマーを用いて増幅された DNA配列である く配列番号 3〉  SEQ ID NO: 2 is not a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOS: 3 and 4 so as to express the recombinant human catechol O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1, or SEQ ID NO: 3>
配列番号 3は、配列番号 2の DNAを増幅するために使用された 5'プライマーの配 列である。  SEQ ID NO: 3 is the 5 ′ primer sequence used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
く配列番号 4〉  <SEQ ID NO: 4>
配列番号 4は、配列番号 2の DNAを増幅するために使用された 3'プライマーの配 列である。  SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims

請求の範囲 一般式 (I) Claim General Formula (I)
[化 1] [Chemical 1]
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〔式中、 [Where,
R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ力 ルポ-ル基、または— C (0) NRUR12を表す力 あるいは R1および R2が一緒になつ て C (O) を形成し； R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a group representing —C (0) NRUR 12 or R 1 and R 2 together. Forming (O);
R3は、ニトロ基またはシァノ基であり； R 3 is a nitro group or a cyano group;
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ 口低級アルキル基、シァノ基または低級ァシル基であり； R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cyano group or a lower acyl group;
R6、 R7、 R8、 R9および R1C)は、それぞれ独立して、以下の a)〜ah)： R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently the following a) to ah):
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)ハロゲン原子、  b) a halogen atom,
c)低級アルキル基、  c) a lower alkyl group,
d)ハロ低級アルキル基、  d) a halo lower alkyl group,
e)低級アルケニル基、  e) a lower alkenyl group,
f)低級アルキニル基、  f) a lower alkynyl group,
g)シクロアルキル基、  g) a cycloalkyl group,
h)シクロアルキル低級アルキル基、  h) a cycloalkyl lower alkyl group,
i)低級アルコキシ基、  i) a lower alkoxy group,
j)ハロ低級アルコキシ基、  j) a halo lower alkoxy group,
k)ヒドロキシ基、  k) a hydroxy group,
1)ヒドロキシ低級アルキル基、 m)力ノレボキシ基、 1) a hydroxy lower alkyl group, m) force noreboxy group,
n)低級アルコキシカルボニル基、  n) a lower alkoxycarbonyl group,
P)低級ァシル基、 P) a lower acyl group,
q)低級アルキルスルホ-ル基、  q) a lower alkylsulfol group,
r)シァノ基、  r) Cyan group,
s)ニトロ基、  s) a nitro group,
t) A1 - NRUR12、 t) A 1 -NRUR 12 ,
U)— C (O) NR R12、 U) — C (O) NR R 12 ,
v) so NR R12、 v) so NR R 12 ,
w) -諫 13) C (0) R14、 w)-諫13 ) C (0) R 14 ,
x) - N (R13) SO R15、 x)-N (R 13 ) SO R 15 ,
y)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (0) NR1] R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルキル基、 y) a group alkyl group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and —C (0) NR 1] R 12, a lower alkyl group substituted with a selected group,
z)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および C (0) NRU R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルコキシ基、 z) a lower alkoxy group substituted with a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and C (0) NRU R 12 ;
aa)シァノ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (O) NRUR12からなる群から 選択される基で置換される低級ァルケ-ル基、 aa) a lower alkyl group substituted by a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxycarbo group and —C (O) NRUR 12 ;
ab)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリール基、  ab) Unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group independently selected 1 An aryl group in which the ring is substituted with ~ 3 groups,
ac)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキル基、  ac) Unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group, and lower alkoxycarbo group independently selected 1 An aralkyl group in which the ring is substituted with ~ 3 groups,
ad)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリールォキシ基、 ae)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、 af)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァロイル基、 ad) unsubstituted or grouped below: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group independently selected 1 An aryloxy group in which the ring is substituted with up to 3 groups, ae) unsubstituted or hereafter a group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl Kill group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxy carbo group group independently selected aralkyloxy group wherein the ring is substituted with 1 to 3 groups, af) unsubstituted or Group consisting of: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group, an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected;
ag)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァリールスルホ-ル基、および a g ) Unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, and lower alkoxy group Arylsulfo, wherein the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected -Lu group, and
ah)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるヘテロァリール基を表すか、  ah) Unsubstituted or the following group: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Heteroaryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected. Or
あるいは、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gのうち 2つが隣接する場合、それらが結合して、 -0 (CH ) O—、 一 （CH ) —、 一 C (O)— NH— C (O) —、 一 CH = CH— CH = Alternatively, when two of R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are adjacent, they are combined to form -0 (CH) O—, one (CH) —, one C (O) — NH— C (O) —, one CH = CH— CH =
2 m 2 n  2 m 2 n
CH—または— C (O)— (CH ) —で表される基を形成し；  Form a group represented by CH— or — C (O) — (CH 2) —;
2 P  2 P
R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはァラルキル 基を表すか、あるいは R11および R12が、それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、環状アミノ基を形成し； R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
R13は、水素原子または低級アルキル基であり； R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R14は、水素原子、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲ ン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級 ァシル基および低級アルコキシカルボ-ル基力 独立して選択される 1〜 3個の基で 環が置換されるァリール基であり； R 14 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower acyl group and a lower alkoxy carbo group. Force is an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups;
R15は、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基お よび低級アルコキシカルボ-ル基カゝら独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換さ れるァリール基であり； R 15 is a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group. An aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from each other;
A1は、結合または低級アルキレン基であり； A 1 is a bond or a lower alkylene group;
mは、 1または 2であり； nは、 3または 4であり； m is 1 or 2; n is 3 or 4;
pは、 2〜4の整数である〕  p is an integer from 2 to 4)
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。  Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[2] R3が、ニトロ基である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 [2] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 3 is a nitro group.
[3] R1および R2が、水素原子である、請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。 [3] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 2 , wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
[4] R4および R5が、水素原子である、請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。 [4] The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein R 4 and R 5 are hydrogen atoms.
[5] R6、 R7、 R8、 R9および R10力 それぞれ独立して、以下の a)〜h)： [5] R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 forces each independently a) to h):
a)水素原子、  a) a hydrogen atom,
b)ハロゲン原子、  b) a halogen atom,
c)低級アルキル基、  c) a lower alkyl group,
d)ハロ低級アルキル基、  d) a halo lower alkyl group,
e)低級アルコキシ基、  e) a lower alkoxy group,
f)低級アルコキシカルボ-ル基、  f) a lower alkoxycarbo group,
g)低級ァシル基、または  g) a lower acyl group, or
h)シァノ基である、請求項 4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。  h) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 4, which is a cyano group.
[6] R6が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低 級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり； [6] R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group;
R7および R9が、水素原子であり； R 7 and R 9 are hydrogen atoms;
R8および R1C)力 それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル 基またはシァノ基である、請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。 R 8 and R 1C) force are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group. A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[7] R6が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコ キシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり； [7] R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group;
R7および R9が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル基またはシァ ノ基であり； R 7 and R 9 are each independently a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a Group;
R8および R1C>が、水素原子である、請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。 6. The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein R 8 and R 1C> are hydrogen atoms.
[8] R6が、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり； [8] R 6 is a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group;
R7および R9が、水素原子であり； R 7 and R 9 are hydrogen atoms;
R8および R1G力 それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である、 請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 6. The compound according to claim 5 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 8 and R 1G force are each independently a halogen atom or a lower alkyl group.
[9] 以下からなる群： [9] The group consisting of:
5—（2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；  5— (2 Fluoro-6 trifluoromethylbenzenesulfol) 3 -Trobenzen— 1,2-diol
5—（4 フルオロー 2 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；  5— (4 Fluoro-2 trifluoromethylbenzenesulfol) 3 -trobenzen-1,2,2-diol;
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル  3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1——trobenzenesulfol) benzo-tolyl
5— (2, 6 ジクロロ一 4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼン一 1, 2—ジオール； 5— (2,6 dichloro-4-fluorobenzenesulfol) 3-trobenzene-1,2-diol;
5 クロ口一 3— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2—メチル ベンゾ-トリル；  5 Black mouth 3— (3, 4 Dihydroxy 1-5-trobenzenesulfol) 2—Methyl benzo-tolyl;
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル；  2- (3,4-Dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 5-Fluoro-3-methylbenzo-tolyl;
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチル ベンゾ-トリル；  3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1——trobenzenesulfol) 4—Methyl benzo-tolyl;
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5—ジフルォロベン ゾ-トリル；  2- (3,4-Dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 3,5-difluorobenzo-tolyl;
5—（2 ジフルォロメチルー 4, 6 ジフルォロベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロべ ンゼン 1, 2—ジォーノレ；  5— (2 difluoromethyl-4,6 difluorobenzenesulfol) -3 trobenzene 1,2-dienole;
5 クロ口一 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 フルォ 口べンゾニトリル； 5- (2 クロ口 6—メチルベンゼンスルホ -ル）—3 二トロベンゼン— 1, 2 ジ オール； 5 Black mouth 2— (3, 4 Dihydroxy 1 5-trobenzenesulfol) 3 Fluoro mouth benzonitrile; 5- (2 black 6-methylbenzenesulfol) -3 ditrobenzene-1, 2, diol
2, 4 ジクロロ— 6— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）安息香 酸ェチル；  2, 4 dichloro-6- (3,4 dihydroxy-5 dinitrobenzenesulfol) benzoate ethyl;
5- (3, 5 ジクロロ一 2—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 3 ニトロベンゼン一 1, 2 ージオール；  5- (3,5 dichloro-1-2-methoxybenzenesulfonyl) -1-3 nitrobenzene-1,2-diol;
1— [3 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキシ 5 -トロベンゼンスルホ -ル）フエ-ル ]エタノン；  1— [3 black mouth 5— (3,4 dihydroxy 5 -trobenzenesulfol) phenol] ethanone;
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸ェチル；  2— (3,4 Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorobenzoyl ethyl benzoate;
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチルフエ-ル]エタノン；  1— [2— (3,4 dihydroxy-1,5-trobenzenesulfol) 5 fluoro-3-methylphenyl] ethanone;
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸メチル；  2— (3,4 dihydroxy-5-trobenzenesulfol) —methyl methyl 3,5 difluorobenzoate;
3—ジフルォロメチル— 5— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4 メチルベンゾニトリル；  3-difluoromethyl-5- (3, 4-dihydroxy-5-trobenzenesulfol) 4 methylbenzonitrile;
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ル安息香酸メチル；  2- (3,4-dihydroxy-1-5-trobenzenesulfol) 5-fluoro-1-methyl benzoate;
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]エタノン；  1— [2— (3,4 Dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorophenol] ethanone;
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]プロパン 1 オン；および  1— [2— (3,4 dihydroxy-5-trobenzenesulfol) -3,5 difluorophenol] propane 1one; and
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチルベ ンゾニトリル、  3—Black mouth 5— (3, 4—Dihydroxy 1——trobenzenesulfol) 4—Methylbenzonitrile,
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項 1に記載の化合物。  Or the compound of claim 1 selected from pharmacologically acceptable salts thereof.
[10] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する医薬組成物。 [10] A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[11] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、カテコール— o—メチルトランスフェラーゼ阻害剤。 [11] The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A catechol-o-methyltransferase inhibitor, which is contained as an active ingredient.
[12] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、パーキンソン病またはうつ病の治療または予防剤。 [12] A therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease or depression, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[13] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、高血圧症の治療または予防剤。 [13] A therapeutic or prophylactic agent for hypertension, comprising as an active ingredient the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[14] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と[14] The compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmacologically acceptable salt thereof
、L—ドパおよび芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬。 , L-DOPA and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor potency A pharmaceutical comprising a combination of at least one selected.
[15] パーキンソン病またはうつ病の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜9の いずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [15] Use of the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease or depression.
[16] 高血圧症の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜9のいずれか一項に記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 [16] Use of the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for hypertension.
[17] パーキンソン病またはうつ病の治療または予防方法であって、該方法は、請求項 1〜[17] A method of treating or preventing Parkinson's disease or depression, the method comprising:
9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を 投与する工程を包含する、方法。 A method comprising administering an effective amount of the compound according to any one of 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[18] 高血圧症の治療または予防方法であって、該方法は、請求項 1〜9のいずれか一項 に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包 含する、方法。 [18] A method for treating or preventing hypertension, the method comprising the step of administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The method of inclusion.
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