WO2006016040A1 - Compositions contenant du nicorandil, procede de preparation et utilisation - Google Patents

Compositions contenant du nicorandil, procede de preparation et utilisation Download PDF

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nicorandil
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premix
tablet
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Mathieu Nocent
Thierry Bonhomme
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Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention particularly relates to Nicorandil-containing compositions, process for their preparation, tablets containing these compositions, and their use as a medicament.
  • the invention relates to a composition containing Nicorandil, which has the advantage of allowing a significant simplification of the industrial process for manufacturing tablets containing it.
  • a process comprising a granulation step is described in EP 0230932 B1.
  • Examples 1, 2, 4, 5, and 6 describe processes implementing a granulation step.
  • the use of a granulation step makes it possible to obtain tablets having a better stability than when this step is absent (Tables 1 to 7, Examples 3, 7, 8). This is one of the reasons why it was chosen to use a granulation process for the commercial product.
  • Example 3 of EP 0230932 B1 describes a process in which, in a first step, the active ingredient is mixed with stearic acid, and then the mixture is micronized. However, the stability of the compositions obtained is not satisfactory (Table 3, page 5: 97.3% after 3 months at 40 ° C., 0% residual moisture). For comparison, Example 2 (99.4%) is the one that has the closest stability to the commercial composition.
  • This direct compression composition comprises active ingredient (Nicorandil) and a saturated higher aliphatic acid or a non-micronized saturated higher alcohol.
  • a saturated higher aliphatic acid or a saturated higher acceptable alcohol must be solid at ambient temperature, that is to say at a temperature close to 20 to 25 ° C.
  • Preferred saturated higher aliphatic acids or alcohols will still be solid at a temperature close to 40 ° C., preferably 50 ° C.
  • Particularly preferred saturated aliphatic acids may be chosen from palmitic acid and stearic acid.
  • Particularly preferred saturated aliphatic alcohols may be selected from hexadecanoic and octadecanoic alcohols, preferably hexadecan-1-ol and octadecan-1-ol.
  • a composition according to the invention advantageously comprises (i) Nicorandil, and (ii) a lubricant chosen from a saturated higher aliphatic acid and its salts and / or saturated higher alcohol, solid at ambient temperature, in which the lubricant is not micronized.
  • a preferred lubricant is stearic acid.
  • a composition according to the invention may further comprise a disintegrant and a diluent.
  • a preferred disintegrant is croscarmellose sodium.
  • a preferred diluent is mannitol.
  • a composition according to the invention advantageously comprises, by weight, 10% Nicorandil, and a lubricant, solid at room temperature, non-micronized.
  • a composition according to the invention preferably comprises 8% non-micronized stearic acid.
  • a composition according to the invention advantageously comprises a disintegrant, preferably 5% of croscarmellose sodium.
  • a composition according to the invention advantageously comprises a diluent, preferably mannitol, in particular 76% by weight.
  • the invention relates to a method for preparing a composition according to its first aspect.
  • the preparation method according to the second aspect of the invention comprises a first step in which, by weight, 30 parts of Nicorandil, 15 parts of croscarmellose sodium, 35 parts of mannitol and 3 parts of corn starch are mixed. to form a first premix.
  • the first premix is preferably calibrated.
  • the method according to the invention may further comprise a second step in which the first calibrated premix is mixed with 193 parts by weight of mannitol to form a second premix.
  • the process according to the invention may further comprise a third step in which the second premix is mixed with 24 parts by weight of non-micronized stearic acid.
  • the invention relates to a composition for direct compression, obtained by a method according to its second aspect.
  • the invention relates to a method for preparing a tablet comprising Nicorandil, comprising a first step (i) in which a composition for direct compression according to its third aspect is disposed in a mold cavity, comprising a second step (ii) in which a counter-cavity of the mold is applied against the impression so that the composition for direct compression is captive in an enclosure of volume V1 of the mold, and further comprising a third step (iii) in wherein the volume V1 of the mold is reduced to a volume VO less than the volume V1 by compression until a tablet is obtained.
  • the method according to its fourth aspect advantageously comprises a fourth step (iv), in which the impression and the counterprint are disjoint and the tablet is extracted from the enclosure.
  • the invention relates to a tablet obtained according to its fourth aspect.
  • the invention relates to a tablet package according to the fifth acceptable aspect, in particular a blister or a bottle.
  • CONTAINER Phase 2 Manufacture of Ikorel tablets
  • composition comprising Nicorandil according to the invention can be prepared as follows: 1) Composition according to the invention:
  • the water content is systematically lower for the batch of product obtained via the process according to the invention.
  • Nicorandil are as stable over time for the tablets according to the invention as for the commercial tablets.
  • Lot LOP107 CD is a batch obtained by the method according to the invention, described above.
  • Figures 1 to 3 are graphical representations of the evolution of the Nicorandil content as a function of time for, respectively, tablets preserved in blisters at 25 ° C, 60% RH; 30 0 C, 65% RH; and 40 0 C, 75% RH; the latter corresponding to the values presented in Table 14.
  • FIGS. 4 to 6 are graphical representations of the evolution of the content of impurities as a function of time for, respectively, tablets preserved in blisters at 25 ° C., 60% RH; 30 0 C, 65% RH; and 40 0 C, 75% RH; the latter corresponding to the values presented in Table 14. Discussion
  • the active ingredient content of the batch obtained by the process according to the invention is equivalent to that measured in the batches obtained by the current process. It is the same for the concentrations of impurities.
  • the active ingredient content of the batch obtained by the process according to the invention is better or equivalent to that measured in the batches obtained by the current process. It is the same for the concentrations of impurities.
  • the tablets according to the invention have qualities of stability quite remarkable vis-à-vis the tablets according to the current method. It is necessary to remember that the stability conditions considered here are drastic conditions for this product, for which strict conservation conditions are recommended (temperature ⁇ 25 ° C.).

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Abstract

Procédé de préparation de compositions contenant du Nicorandil, compositions obtenues par ce procédé et utilisation. La présente invention concerne notamment un procédé de préparation de compositions contenant du Nicorandil, des compositions obtenues par ce procédé, des comprimés obtenus par compression directe, et leur utilisation comme médicament.

Description

COMPOSITIONS CONTENANT DU NICORANDIL, PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment des compositions contenant du Nicorandil, leur procédé de préparation, des comprimés contenant ces compositions, et leur utilisation comme médicament.
Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne une composition contenant du Nicorandil, qui a l'avantage de permettre une simplification importante du procédé industriel de fabrication de comprimés le contenant.
Le procédé utilisé actuellement au niveau industriel pour la préparation de comprimés de Nicorandil (DCI) (Ikorel ®) passe par une étape de granulation précédant l'étape de formation du comprimé.
Un procédé comprenant une étape de granulation est décrit dans le brevet EP 0230932 B1. Dans ce brevet, les exemples 1 , 2, 4, 5, et 6 décrivent des procédés mettant en œuvre une étape de granulation. D'une manière générale, on constate que l'utilisation d'une étape de granulation permet d'obtenir des comprimés ayant une meilleure stabilité que lorsque cette étape est absente (tableaux 1 à 7, exemples 3, 7, 8). C'est d'ailleurs une des raisons pour lesquelles il a été choisi d'utiliser un procédé par granulation pour le produit commercial.
Des excipients commerciaux permettent habituellement d'obtenir des compositions acceptables pour une compression directe. En général, ces excipients sont sous forme granulée, et sont commercialisés sous l'appellation « pour compression directe ». Malheureusement, en raison de problèmes de stabilité inhérents au principe actif, il n'a pas été possible, jusqu'à maintenant, de disposer d'une formulation pour compression directe permettant l'obtention de comprimés suffisamment stables dans le temps. L'exemple 3 du brevet EP 0230932 B1 décrit un procédé dans lequel, lors d'une première étape, le principe actif est mélangé à de l'acide stéarique, puis le mélange est micronisé. Toutefois, la stabilité des compositions obtenues n'est pas satisfaisante (tableau 3, page 5 : 97,3 % après 3 mois à 4O0C, 0 % d'humidité résiduelle). A titre de comparaison, l'exemple 2 (99,4 %) est celui qui a la stabilité la plus proche de la composition commerciale.
Dans EP 0230932 B1 , page 2, lignes 32-36, il est écrit qu'une solution acceptable au problème de stabilité des comprimés peut être obtenue par le mélange entre du Nicorandil et un acide ou alcool aliphatique saturé. Toutefois, cette solution ne donne pas pleinement satisfaction, comme on peut le constater à la lecture des résultats de mesure de stabilité, discutés précédemment.
Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir une composition pour compression directe qui ait une stabilité équivalente à la meilleure composition obtenue via une étape de granulation, qui est la composition commerciale.
Cette composition pour compression directe comprend du principe actif (Nicorandil) et un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé non micronisé. Un acide aliphatique supérieur saturé ou un alcool supérieur saturé acceptable doit être solide à température ambiante, c'est à dire à une température proche de 20 à 250C. Des acides ou alcools aliphatiques supérieurs saturés préférés seront encore solides à une température voisine de 400C, de préférence de 5O0C.
Des acides aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi l'acide palmitique et l'acide stéarique.
Des alcools aliphatiques saturés particulièrement préférés peuvent être choisis parmi les alcools hexadécanoïques et octadécanoïques, de préférence l'hexadécan-1-ol et Poctadécan-1-ol.
Une composition selon l'invention comprend avantageusement (i) du Nicorandil, et (ii) un lubrifiant choisi parmi un acide aliphatique supérieur saturé et ses sels et/ou alcool supérieur saturé, solide à température ambiante, dans laquelle le lubrifiant n'est pas micronisé.
Un lubrifiant préféré est de l'acide stéarique.
Une composition selon l'invention peut en outre comprendre un désintégrant et un diluant. Un désintégrant préféré est du croscarmellose sodique.
Un diluant préféré est du mannitol.
Une composition selon l'invention comprend avantageusement, en poids, 10 % de Nicorandil, et un lubrifiant, solide à température ambiante, non micronisé.
Une composition selon l'invention comprend de préférence 8 % d'acide stéarique non micronisé.
Une composition selon l'invention comprend avantageusement un désintégrant, de préférence 5 % de croscarmellose sodique.
Une composition selon l'invention comprend avantageusement un diluant, de préférence du mannitol, en particulier 76 % en poids.
Selon un second aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition selon son premier aspect.
En particulier, le procédé de préparation selon le second aspect de l'invention comprend une première étape dans laquelle, en poids, 30 parties de Nicorandil, 15 parties de croscarmellose sodique, 35 parties de mannitol et 3 parties d'amidon de maïs sont mélangées pour former un premier pré¬ mélange.
Le premier pré-mélange est, de préférence, calibré.
Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une deuxième étape dans laquelle le premier pré-mélange calibré est mélangé à 193 parties en poids de mannitol pour former un deuxième pré-mélange.
Le procédé selon l'invention peut comprendre en outre une troisième étape dans laquelle le deuxième pré-mélange est mélangé à 24 parties en poids d'acide stéarique non micronisé.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pour compression directe, obtenue par un procédé selon son second aspect. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne un procédé de préparation d'un comprimé comprenant du Nicorandil, comprenant une première étape (i) dans laquelle une composition pour compression directe selon son troisième aspect est disposée dans une empreinte d'un moule, comprenant une seconde étape (ii) dans laquelle une contre-empreinte du moule est appliquée contre l'empreinte de sorte que la composition pour compression directe est captive dans une enceinte de volume V1 du moule, et comprenant en outre une troisième étape (iii) dans laquelle le volume V1 du moule est réduit à un volume VO inférieur au volume V1 par compression jusqu'à l'obtention d'un comprimé.
Le procédé selon son quatrième aspect comprend avantageusement une quatrième étape (iv), dans laquelle l'empreinte et la contre-empreinte sont disjointes et le comprimé est extrait de l'enceinte.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne un comprimé obtenu selon son quatrième aspect.
Selon un sixième aspect, l'invention concerne un conditionnement pour comprimés selon le cinquième aspect acceptable, en particulier un blister ou un flacon.
Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par l'exemple suivant :
Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'état de la technique peut être préparée comme suit :
1) Composition commerciale :
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Tableau 1
2) Procédé de préparation de l'état de la technique (procédé commercial)
Phase 1 : Préparation du granule neutre Ikorel (tableau 2, ci-après)
Tableau 2
Matières Quantités Opérations
- Mannitol simple 430,379 kg
PESEE DES MATIERES - Amidon de maïs 5,640 kg PREMIERES - Acide stéarique 33,981 kg
- Mannitol + Acide stéarique 464,360 kg MELANGE et PRECHAUFFAGE
- Eau purifiée froide 7,527 kg
PREPARATION DE LA - Eau purifiée en ébullition 82,735 kg SOLUTION DE MOUILLAGE - Amidon de maïs 5,640 kg
N.A 470 kg GRANULATION
470 kg SECHAGE ET RE¬
N.A FROIDISSEMENT
Environ
N.A CALIBRAGE 470 kg
N. A 400 kg (élimination du
CHARGEMENT EN surplus) CONTAINER Phase 2 : Fabrication des comprimés d'Ikorel
Figure imgf000008_0001
Tableau 3
Une composition acceptable comprenant du Nicorandil selon l'invention peut être préparée comme suit : 1) Composition selon l'invention .:
Figure imgf000009_0001
Tableau 4
2) Procédé de préparation selon l'invention :
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Tableau 5
Comparaison entre la stabilité de la composition commerciale et de la composition selon l'invention lorsque les compositions sont sous forme de comprimés en yrac, stockés en minibag:
1) Composition commerciale :
Figure imgf000010_0002
Tableau 6 2) Composition selon l'invention :
Figure imgf000011_0001
Tableau 7
Discussion :
Les comprimés en vrac obtenus par le procédé selon l'invention sont plus stables que les comprimés commerciaux.
Les teneurs en eau, facteur important de stabilité, sont systématiquement plus faibles pour le lot de produit obtenu via le procédé selon l'invention.
Les quantités de Nicorandil sont aussi stables dans le temps pour les comprimés selon l'invention que pour les comprimés commerciaux.
On note des valeurs d'impuretés plus élevées à t = 0 pour les comprimés selon l'invention par rapport aux comprimés commerciaux. Toutefois, l'augmentation du taux d'impuretés est plus lente au cours du temps pour les comprimés selon l'invention. Ainsi, à cinq mois, des valeurs d'impuretés hors- normes sont obtenues pour le lot commercial, ce qui n'est pas le cas du lot selon l'invention.
Enfin, les valeurs de dissolution sont stables dans les deux cas. Stabilité comparée des comprimés en fonction des conditions de stockage, à 6 mois, 400C, 75 % HR, en blistβrs :
Figure imgf000012_0001
Tableau 14
Les lots 20, 21 , et 22 CMP sont obtenus par le procédé commercial actuel. Le lot LOP107 CD est un lot obtenu par le procédé selon l'invention, décrit plus haut.
Les figures 1 à 3 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en Nicorandil en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters .à 25°C, 60 % HR ; 300C, 65 % HR ; et 400C, 75 % HR ; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14.
Les figures 4 à 6 sont des représentations graphiques de l'évolution de la teneur en impuretés en fonction du temps, pour, respectivement des comprimés conservés en blisters à 250C, 60 % HR ; 300C, 65 % HR ; et 400C, 75 % HR ; ces dernières correspondant aux valeurs présentées dans le tableau 14. Discussion :
Que ce soit à 250C, 60 % HR, ou à 3O0C, 65 % HR à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. Il en est de même pour les concentrations en impuretés.
A 4O0C, 75 % HR, à t = 6 mois, la teneur en principe actif du lot obtenu par le procédé selon l'invention est meilleure ou équivalente à celle mesurée dans les lots obtenus par le procédé actuel. Il en est de même pour les concentrations en impuretés.
Conclusion :
Les comprimés en vrac, fabriqués selon le procédé par compression directe, et stockés en minibag, sont plus stables que les comprimés commerciaux.
De cette étude additionnelle, il apparaît que les comprimés selon l'invention présentent des qualités de stabilité tout à fait remarquables vis-à-vis des comprimés selon le procédé actuel. Il est nécessaire de rappeler que les conditions de stabilité considérées ici sont des conditions drastiques pour ce produit, pour lequel des conditions strictes de conservation sont préconisées (température < 250C).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant (i) du Nicorandil, et (ii) un lubrifiant choisi parmi un acide aliphatique supérieur saturé et ses sels et/ou alcool supérieur saturé, solide à température ambiante, caractérisée en ce que le lubrifiant n'est pas micronisé.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le lubrifiant est de l'acide stéarique.
3. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un désintégrant et un diluant.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le désintégrant est du croscarmellose sodique.
5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le diluant est du mannitol.
6. Composition comprenant, en poids, 10 % de Nicorandil, et un lubrifiant, solide à température ambiante, non micronisé.
7. Composition selon la revendication 6, comprenant 8 % d'acide stéarique non micronisé.
8. Composition selon la revendication 6, comprenant en outre un désintégrant.
9. Composition selon la revendication 8, comprenant 5 % de croscarmellose sodique.
10. Composition selon la revendication 6, comprenant en outre un diluant.
11. Composition selon la revendication 10, comprenant 76 % de mannitoi.
12. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape dans laquelle, en poids, 30 parties de Nicorandil, 15 parties de croscarmellose sodique, 35 parties de mannitol et 3 parties d'amidon de maïs sont mélangées pour former un premier pré-mélange.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce le premier pré¬ mélange est calibré.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend une deuxième étape dans laquelle le premier pré-mélange calibré est mélangé à 193 parties en poids de mannitol pour former un deuxième pré¬ mélange.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comprend une troisième étape dans laquelle le deuxième pré-mélange est mélangé à 24 parties en poids d'acide stéarique non micronisé.
16. Composition pour compression directe, obtenue par un procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 15.
17. Procédé de préparation d'un comprimé comprenant du Nicorandil, caractérisé en ce qu'il comprend une première étape (i) dans laquelle une composition pour compression directe selon la revendication 16 est disposée, à température ambiante, dans une empreinte d'un moule, en ce qu'il comprend une seconde étape (ii) dans laquelle une contre-empreinte du moule est appliquée contre l'empreinte de sorte que la composition pour compression directe est captive dans une enceinte de volume V1 du moule, et en ce qu'il comprend en outre une troisième étape (iii) dans laquelle le volume V1 du moule est réduit à un volume VO inférieur au volume V1 par compression jusqu'à l'obtention d'un comprimé.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une quatrième étape (iv), dans laquelle l'empreinte et la contre- empreinte sont disjointes et le comprimé est extrait de l'enceinte.
19. Comprimé obtenu selon la revendication 18.
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