JPH08133976A - ニコランジルの安定化錠剤の製造方法 - Google Patents
ニコランジルの安定化錠剤の製造方法Info
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- JPH08133976A JPH08133976A JP29883894A JP29883894A JPH08133976A JP H08133976 A JPH08133976 A JP H08133976A JP 29883894 A JP29883894 A JP 29883894A JP 29883894 A JP29883894 A JP 29883894A JP H08133976 A JPH08133976 A JP H08133976A
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 打錠による不安定化が防止されたニコランジ
ルの錠剤の製造方法を提供すること。 【構成】 ニコランジルをイノシトール、又はイノシト
ール及びショ糖脂肪酸エステル、及び賦形剤顆粒と混合
して打錠することを特徴とする、安定なニコランジルの
錠剤の製造方法。
ルの錠剤の製造方法を提供すること。 【構成】 ニコランジルをイノシトール、又はイノシト
ール及びショ糖脂肪酸エステル、及び賦形剤顆粒と混合
して打錠することを特徴とする、安定なニコランジルの
錠剤の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（一般名ニコラ
ンジル）の安定化した錠剤の製造方法に関する。
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（一般名ニコラ
ンジル）の安定化した錠剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ニコランジルは、冠血管拡張作用、冠動
脈攣縮抑制作用を有する一方、心血行動態や心機能に影
響を及ぼすことが少ないため、各種病型の狭心症に対す
る有効な治療薬として知られている。しかしニコランジ
ルは、結晶自体は比較的安定であるにもかかわらず、こ
れを錠剤の形態に圧縮成形すると、圧縮力の増加に伴っ
て不安定化し貯蔵中の含量低下が起こり易くなる。この
ため圧縮力に起因する錠剤中におけるニコランジルの不
安定化を防止するための検討が行われてきた。そのよう
な検討の結果として例えば、ステアリルアルコール、セ
タノール又はステアリン酸で被覆した後に打錠する方法
（特開昭57-145659 号）、及び、ステアリルアルコー
ル、ステアリン酸等の一層多い量と混合して常法により
錠剤とする方法（特開昭62-252723)が知られている。し
かし安定化に用いるこれらの高級脂肪アルコール及び高
級脂肪酸は、常温で脂ろう状且つ非水溶性である。錠剤
服用後のニコランジルの迅速な溶解という観点からは、
水溶性物質を用いた安定化が一層好ましいと考えられ
る。
脈攣縮抑制作用を有する一方、心血行動態や心機能に影
響を及ぼすことが少ないため、各種病型の狭心症に対す
る有効な治療薬として知られている。しかしニコランジ
ルは、結晶自体は比較的安定であるにもかかわらず、こ
れを錠剤の形態に圧縮成形すると、圧縮力の増加に伴っ
て不安定化し貯蔵中の含量低下が起こり易くなる。この
ため圧縮力に起因する錠剤中におけるニコランジルの不
安定化を防止するための検討が行われてきた。そのよう
な検討の結果として例えば、ステアリルアルコール、セ
タノール又はステアリン酸で被覆した後に打錠する方法
（特開昭57-145659 号）、及び、ステアリルアルコー
ル、ステアリン酸等の一層多い量と混合して常法により
錠剤とする方法（特開昭62-252723)が知られている。し
かし安定化に用いるこれらの高級脂肪アルコール及び高
級脂肪酸は、常温で脂ろう状且つ非水溶性である。錠剤
服用後のニコランジルの迅速な溶解という観点からは、
水溶性物質を用いた安定化が一層好ましいと考えられ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これら非水
溶性の高級脂肪アルコール、高級脂肪酸ではなく、水溶
性物質を用いて、打錠によるニコランジルの不安定化を
防止することを目的とする。
溶性の高級脂肪アルコール、高級脂肪酸ではなく、水溶
性物質を用いて、打錠によるニコランジルの不安定化を
防止することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】検討の結果本発明者は、
意外にもニコランジルをイノシトールと混合し、これ
を、錠剤の打錠に使用される慣用の賦形剤顆粒と混合し
て打錠したとき、イノシトールを用いない場合に比して
ニコランジルの安定性が著しく向上することを見い出し
た。更に、本発明者は、ニコランジルの錠剤においてイ
ノシトールに更にショ糖脂肪酸エステルを併用すると、
安定化効果が一層高まることをも見出した。加えて、本
発明は、イノシトール、又はイノシトール及びショ糖脂
肪酸エステルを配合することによる、安定なニコランジ
ル散剤をも見出した。
意外にもニコランジルをイノシトールと混合し、これ
を、錠剤の打錠に使用される慣用の賦形剤顆粒と混合し
て打錠したとき、イノシトールを用いない場合に比して
ニコランジルの安定性が著しく向上することを見い出し
た。更に、本発明者は、ニコランジルの錠剤においてイ
ノシトールに更にショ糖脂肪酸エステルを併用すると、
安定化効果が一層高まることをも見出した。加えて、本
発明は、イノシトール、又はイノシトール及びショ糖脂
肪酸エステルを配合することによる、安定なニコランジ
ル散剤をも見出した。
【０００５】本発明は、ニコランジルをイノシトール、
又はイノシトール及びショ糖脂肪酸エステル、及び賦形
剤顆粒と混合して打錠することを特徴とする、安定なニ
コランジルの錠剤の製造方法である。
又はイノシトール及びショ糖脂肪酸エステル、及び賦形
剤顆粒と混合して打錠することを特徴とする、安定なニ
コランジルの錠剤の製造方法である。
【０００６】本発明において使用するイノシトールの量
は、ニコランジル１重量部に対し好ましくは0.1 〜５重
量部、更に好ましくは0.5 〜２重量部、特に好ましくは
１〜1.2 重量部である。
は、ニコランジル１重量部に対し好ましくは0.1 〜５重
量部、更に好ましくは0.5 〜２重量部、特に好ましくは
１〜1.2 重量部である。
【０００７】また、使用するショ糖脂肪酸エステルとし
ては、ＨＬＢ値が１〜５の範囲のものが好ましい。ショ
糖脂肪酸エステルを使用する場合には、イノシトール１
重量部に対するその使用量は、好ましくは２重量部以
下、より好ましくは0.1 〜0.5重量部、特に好ましくは
0.2 〜0.4 重量部である。
ては、ＨＬＢ値が１〜５の範囲のものが好ましい。ショ
糖脂肪酸エステルを使用する場合には、イノシトール１
重量部に対するその使用量は、好ましくは２重量部以
下、より好ましくは0.1 〜0.5重量部、特に好ましくは
0.2 〜0.4 重量部である。
【０００８】使用する賦形剤顆粒は、打錠により錠剤を
製造するために通常使用される賦形剤の顆粒であればよ
く、打錠による成形に適する限り組成について特に制限
はない。例えば、マンニトール、乳糖、コーンスター
チ、α化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースその他を含むものであることができ
る。また、打錠による成形に適する限りニコランジルと
イノシトールとの混合物の量に対する賦形剤の量につい
ても特に制限はない。また同様の組成により、安定なニ
コランジル散剤が得られる。
製造するために通常使用される賦形剤の顆粒であればよ
く、打錠による成形に適する限り組成について特に制限
はない。例えば、マンニトール、乳糖、コーンスター
チ、α化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースその他を含むものであることができ
る。また、打錠による成形に適する限りニコランジルと
イノシトールとの混合物の量に対する賦形剤の量につい
ても特に制限はない。また同様の組成により、安定なニ
コランジル散剤が得られる。
【０００９】なお、ステアリン酸マグネシウムのような
滑沢剤その他の、錠剤の製造において通常用いられる補
助剤も、本発明において問題なく使用できる。
滑沢剤その他の、錠剤の製造において通常用いられる補
助剤も、本発明において問題なく使用できる。
【００１０】本発明によれば、後述の安定性試験の部に
示したように、錠剤中におけるニコランジルの安定性が
著しく改善される。
示したように、錠剤中におけるニコランジルの安定性が
著しく改善される。
【００１１】
【実施例】以下実施例を挙げて本発明を更に説明する。 〔実施例１〕 錠剤 錠剤処方（１錠中） ニコランジル 5 ｍｇ イノシトール 6 ｍｇ 賦形剤顆粒*) 38.75 ｍｇステリン酸マグネシウム 0.25 ｍｇ 計 50.0 ｍｇ (*； 賦形剤顆粒は、Ｄ−マンニトール382.5 ｇを30メ
ッシュ篩過し、α化デンプン0.25ｇを加えてよく混合し
た後、水を加えて練合し、これを造粒し乾燥して30メッ
シュ篩過し整粒することにより得た。以下の実施例、比
較例においても同様である。） 上記処方に従ってニコランジル結晶、イノシトール及び
賦形剤顆粒をよく混合し、30メッシュ篩過し、ステアリ
ン酸ン酸マグネシウムを加えて混合後、1.5 ｔ／ｃｍ2
の圧縮圧で打錠し、１錠の重量50ｍｇの製剤を得た。
ッシュ篩過し、α化デンプン0.25ｇを加えてよく混合し
た後、水を加えて練合し、これを造粒し乾燥して30メッ
シュ篩過し整粒することにより得た。以下の実施例、比
較例においても同様である。） 上記処方に従ってニコランジル結晶、イノシトール及び
賦形剤顆粒をよく混合し、30メッシュ篩過し、ステアリ
ン酸ン酸マグネシウムを加えて混合後、1.5 ｔ／ｃｍ2
の圧縮圧で打錠し、１錠の重量50ｍｇの製剤を得た。
【００１２】〔実施例２〕 錠剤 上記処方に従ってニコランジル、イノシトール、ショ糖
脂肪酸エステル及び賦形剤顆粒をよく混合し、30メッシ
ュ篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合後、
1.5 ｔ／ｃｍ2 の圧縮圧で打錠し、１錠50ｍｇの製剤を
得た。
脂肪酸エステル及び賦形剤顆粒をよく混合し、30メッシ
ュ篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合後、
1.5 ｔ／ｃｍ2 の圧縮圧で打錠し、１錠50ｍｇの製剤を
得た。
【００１３】〔比較例〕 錠剤 ニコランジル 5 ｍｇ 賦形剤顆粒 44.75 ｍｇステリン酸マグネシウム 0.25 ｍｇ 計 50.0 ｍｇ 上記処方に従ってニコランジル、賦形剤顆粒をよく混合
し、30メッシュ篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合後、1.5 ｔ／ｃｍ2 の圧縮圧で打錠し、１錠50
ｍｇの製剤を得た。
し、30メッシュ篩過し、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合後、1.5 ｔ／ｃｍ2 の圧縮圧で打錠し、１錠50
ｍｇの製剤を得た。
【００１４】〔安定性試験〕上記実施例１及び２並びに
比較例の各錠剤を、乾燥剤を入れたガラス瓶中に入れて
密栓し、60℃の過酷条件にて24時間、48時間及び72時間
保存し、下記の試験方法に従って測定し、ニコランジル
の安定性を比較した。 （試験方法） １）試料溶液： 錠剤20以上を採り、その重量を精密に
測定し、粉末化して試料とした。試料約0.2 ｇを精密に
秤取し、これに移動相（アセトニトリル／水＝１：４）
を加えて超音波抽出し、移動相を加えて正確に100 ｍｌ
とした。この液をメンブランフィルター濾過し試料溶液
とした。 ２）標準溶液：
ニコランジル標準品20ｍｇを精密に秤取し、これを移
動相（アセトニトリル／水＝１：４）に溶かして正確に
100 ｍｌとし標準溶液とした。 ３）測定： 試料溶液及び標準溶液の各10μｌにつき、
次の条件で液体クロマトグラフィーを行い、試料溶液の
ピーク面積Ａt1及び標準溶液のピーク面積Ａt2を求め
た。次いで、次の式によりニコランジルの含量（％）を
求めた。 ニコランジルの含量（％）＝ニコランジル標準品の量×
（Ａt1／Ａt2）×（錠剤平均重量[mg]／採取量[mg]）×
（１／表示重量）×100 液体クロマトグラフィーの操作条件は次の通りとした。 検出器： 紫外線吸光光度計（262 ｎｍ） カラム： Inertcil ODS 6.0×150 ｍｍ カラム温度： 40 ℃ 移動相： アセトニトリル／水＝１：４ 流量： 1.0 ｍｌ／分 注入量： 10μｌ
比較例の各錠剤を、乾燥剤を入れたガラス瓶中に入れて
密栓し、60℃の過酷条件にて24時間、48時間及び72時間
保存し、下記の試験方法に従って測定し、ニコランジル
の安定性を比較した。 （試験方法） １）試料溶液： 錠剤20以上を採り、その重量を精密に
測定し、粉末化して試料とした。試料約0.2 ｇを精密に
秤取し、これに移動相（アセトニトリル／水＝１：４）
を加えて超音波抽出し、移動相を加えて正確に100 ｍｌ
とした。この液をメンブランフィルター濾過し試料溶液
とした。 ２）標準溶液：
ニコランジル標準品20ｍｇを精密に秤取し、これを移
動相（アセトニトリル／水＝１：４）に溶かして正確に
100 ｍｌとし標準溶液とした。 ３）測定： 試料溶液及び標準溶液の各10μｌにつき、
次の条件で液体クロマトグラフィーを行い、試料溶液の
ピーク面積Ａt1及び標準溶液のピーク面積Ａt2を求め
た。次いで、次の式によりニコランジルの含量（％）を
求めた。 ニコランジルの含量（％）＝ニコランジル標準品の量×
（Ａt1／Ａt2）×（錠剤平均重量[mg]／採取量[mg]）×
（１／表示重量）×100 液体クロマトグラフィーの操作条件は次の通りとした。 検出器： 紫外線吸光光度計（262 ｎｍ） カラム： Inertcil ODS 6.0×150 ｍｍ カラム温度： 40 ℃ 移動相： アセトニトリル／水＝１：４ 流量： 1.0 ｍｌ／分 注入量： 10μｌ
【００１５】（試験結果） 次の表に示す通り、実施例
１の錠剤においては、比較例の錠剤に比して安定性が著
しく向上した。また実施例２の錠剤においては、実施例
１の錠剤に比して安定性がなお一層向上した。
１の錠剤においては、比較例の錠剤に比して安定性が著
しく向上した。また実施例２の錠剤においては、実施例
１の錠剤に比して安定性がなお一層向上した。
【００１６】
【表１】
【００１７】〔実施例３〕 散剤 Ｄ−マンニトール500 ｇをα化デンプン3.25ｇ／250 ｍ
Ｌの水で流動層造粒した後、整流して造粒物を得た。こ
の造粒物の489 ｇにニコランジル５ｇ及びイノシトール
６ｇを混合し散剤を得た。
Ｌの水で流動層造粒した後、整流して造粒物を得た。こ
の造粒物の489 ｇにニコランジル５ｇ及びイノシトール
６ｇを混合し散剤を得た。
【００１８】〔実施例４〕 散剤 Ｄ−マンニトール500 ｇをα化デンプン3.25ｇ／250 ｍ
Ｌの水で流動層造粒した後、整流して造粒物を得た。こ
の造粒物の487 ｇにニコランジル５ｇ、イノシトール６
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ＝１）２ｇを混
合し散剤を得た。
Ｌの水で流動層造粒した後、整流して造粒物を得た。こ
の造粒物の487 ｇにニコランジル５ｇ、イノシトール６
ｇ、及びショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ＝１）２ｇを混
合し散剤を得た。
Claims (4)
- 【請求項１】ニコランジルをイノシトール、又はイノシ
トール及びショ糖脂肪酸エステル、及び賦形剤顆粒と混
合して打錠することを特徴とする、安定化したニコラン
ジルの錠剤の製造方法。 - 【請求項２】ニコランジル１重量部に対しイノシトール
0.1 〜５重量部を混合することを特徴とする、請求項１
の製造方法。 - 【請求項３】ニコランジル１重量部に対しイノシトール
0.1 〜５重量部及びショ糖脂肪酸エステル２重量部以下
を混合することを特徴とする、請求項１の製造方法。 - 【請求項４】該賦形剤顆粒が、マンニトール及びα−化
デンプンを含んでなるものである、請求項１乃至３のい
ずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29883894A JP3503222B2 (ja) | 1994-11-07 | 1994-11-07 | ニコランジルの安定化錠剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29883894A JP3503222B2 (ja) | 1994-11-07 | 1994-11-07 | ニコランジルの安定化錠剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08133976A true JPH08133976A (ja) | 1996-05-28 |
| JP3503222B2 JP3503222B2 (ja) | 2004-03-02 |
Family
ID=17864880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29883894A Expired - Fee Related JP3503222B2 (ja) | 1994-11-07 | 1994-11-07 | ニコランジルの安定化錠剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3503222B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008505873A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-02-28 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | ニコランジルを含む組成物、調製方法及び使用 |
| CN109406706A (zh) * | 2018-11-29 | 2019-03-01 | 北京市药品检验所 | 使用hplc校正因子法测定尼可地尔片剂有关物质的方法 |
-
1994
- 1994-11-07 JP JP29883894A patent/JP3503222B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008505873A (ja) * | 2004-07-08 | 2008-02-28 | アバンテイス・フアルマ・エス・アー | ニコランジルを含む組成物、調製方法及び使用 |
| CN109406706A (zh) * | 2018-11-29 | 2019-03-01 | 北京市药品检验所 | 使用hplc校正因子法测定尼可地尔片剂有关物质的方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3503222B2 (ja) | 2004-03-02 |
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