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Die
vorliegende Erfindung betrifft feste, oral zu verabreichende pharmazeutische
Zusammensetzungen, die Candesartancilexetil in einer gegenüber
Zersetzung stabilisierten Form als Wirkstoff enthalten. Des weiteren
betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger
stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen.
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Candesartan
ist ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist und wird hauptsächlich
für die Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Es wird
in Form seines Prodrugs Candesartancilexetil in Tabletten unter
dem Handelsnamen Blopressoder Atacandvermarktet. Trotz seiner Verabreichung
als Prodrug, weist Candesartancilexetil lediglich eine geringe Bioverfügbarkeit
von 15% (Tablette) oder 40% (Lösung) auf. Außerdem
ist bekannt, dass der Wirkstoff Candesartancilexetil als solches,
d. h. in isolierter Form, gegenüber erhöhten Temperaturen,
Feuchtigkeit und Licht zwar stabil ist, wenn er aber in einer Tabletten
verarbeitet werden soll, d. h. in Anwesenheit weiterer pharmazeutisch
verträglicher Hilfsstoffe, oder bei der Herstellung der
pharmazeutischen Zusammensetzung, z. B. bei der Granulierung oder
Tablettierung, zur Zersetzung neigt.
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EP 0 546 358 schlägt
als Lösung für das vorstehend genannte Stabilitätsproblem
vor, Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
durch Einarbeitung einer öligen Substanz mit einem niedrigen
Schmelzpunkt zu stabilisieren. Die öligen Substanzen sollen
einen Schmelzpunkt von etwa 20 bis 90°C aufweisen. Sie
können sowohl wasser löslich als auch wasserunlöslich
sein. Als Beispiele für derartige ölige Substanzen
werden explizit Kohlenwasserstoffe, höhere Fettsäuren,
höhere Alkohole, Fettsäureester von mehrwertigen
Alkoholen, höhere Alkoholether von mehrwertigen Alkoholen
und Polymere bzw. Copolymere von Alkylenoxiden genannt. Die ölige
Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt kann z. B. in pulverförmigem
Zustand mit Candesartancilexetil gemischt und anschließend
granuliert und getrocknet werden. Alternativ kann die ölige
Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst
und die resultierende Lösung anschließend mit
Candesartancilexetil vermischt, geknetet, granuliert und getrocknet
werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polyethylenglycol
6000 als ölige Substanz mit Candesartancilexetil gemischt
und anschließend das Gemisch mit einer wässrigen
Hydroxypropylcellulose als Bindemittel enthaltenden Granulierflüssigkeit
granuliert.
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Als
eine Alternative zur Verwendung einer öligen Substanz offenbart
WO 2005/079751 Lipide
und Phospholipide als Stabilisatoren für Candesartancilexetil
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Gemäß
WO 2005/079751 umfassen
Lipide Fettsäuren und Fettsäureester. Die Lipide,
Phospholipide und Gemische davon sollen in einer Konzentration von
etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen
Zusammensetzung, eingesetzt werden.
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Auch
WO 2005/070398 offenbart
Fettsäureester zur Stabilisierung von Candesartancilexetil
enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Aufgrund der praktischen
Unlöslichkeit von Candesartancilexetil in Wasser wird die
Verwendung eines Cosolvents vorgeschlagen, das in einer Menge von
1 bis 10 Gew.-% in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden
sein soll. Die Beimischung eines Cosolvents soll die Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffs erhöhen, indem die Löslichkeit
und Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in wässrigen
Lösungen erhöht werden. Als Cosolventien werden
insbesondere Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethanol, Glycerin,
Propylenglycolester, Polyethylenglycolester und Gemische davon vorgeschlagen.
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WO 2005/084648 offenbart
dagegen, dass Candesartancilexetil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
durch die Einarbeitung von wasserlöslichen Polymeren wie
Polyvinylalkohol, Maltodextrin, Xanthangummi, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylcellulose usw. stabilisiert werden können.
Die wasserlöslichen Polymere sind vorzugsweise in einer
Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen
Zusammensetzung, vorhanden.
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In
dem vorstehend genannten Stand der Technik werden die pharmazeutischen
Zusammensetzungen üblicherweise so hergestellt, indem Candesartancilexetil,
der Stabilisator und gegebenenfalls ein Bindemittel in Wasser dispergiert
werden und die resultierende Dispersion als Granulierflüssigkeit
in dem nachfolgenden Granulierungsschritt verwendet wird.
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Es
wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Candesartancilexetil
in pharmazeutischen Zusammensetzungen allein dadurch stabilisiert
werden kann, indem es mit einem oder mehreren Zuckeralkoholen, insbesondere
Mannitol, in Gegenwart mindestens eines Bindemittels mit einer alkoholischen
Granulierflüssigkeit granuliert wird.
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Zuckeralkohole
wie Mannitol oder Sorbitol sind übliche Hilfsstoffe in
der Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen. So wird
Mannitol häufig als Füllmittel oder Trockenbindemittel
verwendet. Außerdem werden Zuckeralkohole aufgrund ihrer
guten Wasserlöslichkeit häufig als Füllmittel
in schnellauflösenden Tabletten verwendet.
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So
beschreibt
WO 00/06126 eine
schnellauflösende pharmazeutische Zusammensetzung für
einen Wirkstoff wie Candesartancilexetil, die einen Zucker oder
Zuckeralkohol und eine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose
enthält. Nach
WO 00/06126 wird
die Festigkeit und Auflösungsgeschwindigkeit der pharmazeutischen
Zusammensetzung durch die Teil chengröße und den
Gehalt der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose in der Zusammensetzung
beeinflusst.
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Auch
EP 1 203 580 betrifft schnellauflösende
pharmazeutische Zusammensetzungen für z. B. Candesartancilexetil,
die ein Saccharid oder einen Zuckeralkohol mit einem mittleren Teilchendurchmesser
von 30 μm bis 300 μm enthalten, sowie ein Sprengmittel
und eine Celluloseverbindung. So beschreibt das Beispiel 6 von
EP 1 203 580 die Herstellung
eines Candesartancilexetil enthaltenden Granulats, wobei der Wirkstoff
zusammen mit Mannitol, kristalliner Cellulose, Maisstärke
und Siliciumdioxid mit Wasser als Granulierflüssigkeit granuliert
wird.
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Aus
US 3,145,146 und
WO 97/38960 ist bekannt,
dass Mannitol durch Lösen in Wasser oder einem wasserhaltigen
Lösungsmittel und anschließendem raschen Trocknen,
insbesondere durch Sprühtrocknung, hinsichtlich seiner
Komprimierbarkeit verbessert werden kann. Derartig modifiziert wird
es üblicherweise als Füllstoff für die
Direkttablettierung eingesetzt, bei der alle Komponenten der betreffenden
Tablette trocken vermischt und anschließend verpresst werden.
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Dass
sprühgetrocknetes Mannitol aber auch für die Feuchtgranulierung
geeignet ist, wird in
WO 01/62230 beschrieben,
das ein Verfahren zur Herstellung eines Granulats betrifft, bei
dem sprühgetrocknetes Mannitol mit einer den pharmazeutischen
Wirkstoff enthaltenden wässrigen Lösung oder Suspension
granuliert wird.
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Angesichts
des vorstehend beschriebenen Standes der Technik war es deshalb
eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine feste Candesartancilexetil
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette
bereitzustellen, wobei der Wirkstoff eine hohe Stabilität
gegenüber Zersetzung aufweist, und zwar sowohl bei der
Lagerung als auch während der Herstellung der Zusammensetzung.
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Diese
Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand
gelöst.
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Es
wurde gefunden, dass lagerstabile Candesartancilexetil enthaltende
Tabletten erhalten werden, wenn sie durch Verpressen eines Granulats,
umfassend Candesartancilexetil, einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel,
hergestellt durch Granulierung mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit,
hergestellt wurden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Granulat, umfassend Candesartancilexetil,
einen Zuckeralkohol und ein Bindemittel, hergestellt durch Granulierung
mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit.
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Außerdem
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Candesartancilexetil enthaltenden Tablette, das die Schritte
umfasst:
- a) Herstellen eines Granulats durch
Granulieren einer Vormischung, umfassend Candesartancilexetil, einen
Zuckeralkohol und ein Bindemittel, mit einer alkoholischen Granulierflüssigkeit,
- b) Trocknen des Granulats, um ein trockenes Granulat zu erhalten,
und
- c) Verpressen des trockenen Granulats, gegebenenfalls mit weiteren
Hilfsstoffen, zu einer Tablette.
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Der
Zuckeralkohol soll vorzugsweise im Granulat zu weniger oder gleich
95 Gew.-%, bevorzugt zu 50–95 Gew.-%, insbesondere bevorzugt
60 bis 85 Gew.-% und besonders bevorzugt zu 65–80 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht des Granulats, enthalten sein.
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Die
für die Herstellung des erfindungsgemäßen
Granulats verwendeten Zuckeralkohole sind insbesondere solche, die
in Wasser gut löslich, aber in alkoholischen Lösungsmitteln
schlecht bzw. kaum löslich sind. Geeignete Zuckeralkohole
sind vorzugsweise diejenigen, welche vier bis zwölf Kohlenstoffatome
aufweisen wie z. B. Erythritol, Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Maltit
und Lactit sowie Gemische davon. Besonders bevorzugt sind C6-Zuckeralkohole wie Sorbitol und Mannitol,
insbesondere Mannitol.
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Als
Bindemittel werden vorzugsweise solche verwendet, die in der alkoholischen
Granulierflüssigkeit löslich sind. Bevorzugte
Bindemittel sind z. B. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose
oder Ethylcellulose. Besonders bevorzugt ist Polyvinylpyrrolidon
oder ein Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer
(vorzugsweise in einem Massenverhältnis von 1:1). In dem
erfindungsgemäßen Verfahren kann das Bindemittel
entweder ausschließlich in der Vormischung oder zum Teil
in der Granulierflüssigkeit gelöst vorliegen.
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Als
alkoholische Granulierflüssigkeit werden insbesondere Mischungen
aus Wasser und einem Alkohol wie Isopropanol oder Ethanol eingesetzt,
wobei das Verhältnis der Komponenten so gewählt
ist, dass sich der Zuckeralkohol während des Granulierens
gar nicht oder kaum löst. Andererseits soll das Bindemittel
in der Granulierflüssigkeit möglichst gut löslich
sein. Besonders bevorzugt sind wasserfreie alkoholische Granulierflüssigkeiten.
Beispiele für eine alkoholische Granulierflüssigkeit
sind wässrige Lösungen, die gleich oder mehr als
95 Gew.-% Alkohol z. B. Ethanol enthalten, und wasserfreies Ethanol
(gleich oder mehr als 99 Gew.-% Ethanol).
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Das
Granulat kann gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche
Hilfsstoffe enthalten wie Füllstoffe und Sprengmittel.
Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Calciumdiphosphat,
verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline
Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat,
Calciumlactat, Dextrose, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat)
und dergleichen verwendet werden. Als Sprengmittel können
Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, niedrigsubstituierte
Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline
Cellulose und dergleichen verwendet werden.
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Als
Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw.
der Rieselfähigkeit können der Tablettenmasse
insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumlaurylsulfat,
Macrogol, hydriertes Rizinusöl, Natriumstearylfumarat,
hydriertes Pflanzenöl, Talkum und dergleichen zugesetzt
werden.
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Die
mittels des erfindungsgemäßen Granulats hergestellten
Tabletten zeichnen sich dadurch aus, dass der Wirkstoff Candesartancilexetil
eine erhöhte Stabilität gegenüber Zersetzung
aufweist. So wurde gefunden, dass die in den nachfolgenden Beispielen
beschriebenen Tablettenformulierungen in Hochtemperaturstudien (60°C
für zehn Tage) eine erhöhte Stabilität
des Wirkstoffs aufweisen gegenüber Candesartancilexetil enthaltenden
Referenztabletten, in denen das Mannitol durch Lactose ersetzt wurde
und die mit Wasser anstatt einer alkoholischen Granulierflüssigkeit
(Ethanol) granuliert wurden.
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Es
wird vermutet, dass durch die Verwendung von Zuckeralkoholen, die
in der alkoholischen Granulierflüssigkeit gar nicht oder
kaum löslich sind, und Bindemitteln, die dagegen in der
Granulierflüssigkeit löslich sind, ein Granulat
erzeugt wird, in dem das Bindemittel die Zuckeralkoholpartikel umhüllt.
Candesartancilexetil ist praktisch unlöslich in Wasser,
aber gut löslich in alkoholischen Lösungsmitteln.
Es wird vermutet, dass bei der erfindungsgemäßen
Granulierung Candesartancilexetil und das Bindemittel in der alkoholischen
Granulierflüssigkeit größtenteils gelöst
vorliegen, so dass in dem resultierenden Granulat der Wirkstoff
in dem Bindemittel gelöst oder fein dispergiert, d. h.
verdünnt auf dem Zuckeralkohol aufgezogen vorliegt. Diese
Struktur des Granulats ist vermutlich dafür verantwortlich,
dass nach dem Verpressen des Granulats der Wirkstoff homogen verteilt
in der Tablette vorliegt, d. h. dass keine Konzentrationsschwankungen
des Wirkstoffs an verschiedenen Stellen der Tablette auftreten.
Dadurch wird zum einen die Gefahr einer Entmischung der Tablettenkom ponenten
verringert, zum anderen auch die Gefahr einer möglichen
zersetzenden Kettenreaktion der Wirkstoffmoleküle, eingeleitet
durch die Zersetzung eines oder weniger Candesartancilexetilmoleküle,
z. B. durch Wärme oder Druck, minimiert. Eine Zersetzung
des Wirkstoffs ist aufgrund seiner homogenen und feinen Verteilung
in der Tablette, wenn sie auftritt, lokal auf wenige Moleküle
begrenzt und pflanzt sich nicht innerhalb der Tablette in einer
Kettenreaktion fort. Selbstverständlich eignen sich für
die erfindungsgemäßen Granulierungen auch andere
organische Lösungsmittel, die gegenüber Zuckeralkoholen,
den verwendeten Bindemitteln und Candesartancilexetil entsprechende
Lösungseigenschaften aufweisen.
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Das
erfindungsgemäße Granulat weist darüber
hinaus eine gute Komprimierbarkeit auf, so dass während
des Verpressens der Tablettenmasse relativ geringe Drücke
anzuwenden sind. Dadurch wird der auf das Candesartancilexetil einwirkende
mechanische Stress verringert, wodurch die Gefahr einer Zersetzung
des Wirkstoffs während der Tablettenherstellung minimiert
ist.
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Da
Wasser als ein plastizierendes Mittel in festen pharmazeutischen
Zusammensetzungen wirken kann und dadurch häufig die Zersetzung
des Wirkstoffs begünstigt, wird die Trocknung des erfindungsgemäßen
Granulats vorzugsweise so lange durchgeführt, bis der Wassergehalt
im trockenen Granulat gleich oder weniger als 2 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Granulats, ist.
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Das
erfindungsgemäße Granulat eignet sich, wie vorstehend
schon ausgeführt wurde, ausgezeichnet für die
Tablettierung. Der Tablettenmasse können, abgesehen von
dem Granulat, gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche
Hilfsstoffe wie Gleitmittel, Sprengmittel und Füllmittel
beigefügt werden. Vorzugsweise werden aber lediglich Gleitmittel
der Tablettenmasse beigefügt, d. h. Füllmittel
und Sprengmittel werden, falls überhaupt, nur intragranular
eingesetzt. Ein bevorzugtes Sprengmittel für die erfindungsgemäße
Tablette ist vernetztes Polyvinylpyrrolidon (z. B. Polyplasdon XL-10).
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Wenn
in der erfindungsgemäßen Tablette neben dem Zuckeralkohol
ein Füllmittel enthalten ist, vorzugsweise Stärke
(z. B. Maisstärke), dann sollte das Massenverhältnis
des eingesetzten Zuckeralkohols zum Füllmittel vorzugsweise
gleich oder größer als 4:1 sein.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die
erfindungsgemäße Tablette Candesartancilexetil,
Mannitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (z. B. Plasdon K90)
und gegebenenfalls Polyvinylpolypyrrolidon, d. h. vernetztes Polyvinylpyrrolidon
oder Crospovidon, wobei das Massenverhältnis von Mannitol
zu Stärke gleich oder größer als 4:1
ist. Beispiel 1. Tablettenformulierung
| Bestandteile | 2
mg | 4
mg | 8
mg | 16
mg | 32
mg |
| Candesartancilexetil | 2 | 4 | 8 | 16 | 32 |
| Mannitol | 62 | 124 | 119,94 | 110,6 | 221,2 |
| Maisstärke | 10 | 20 | 20 | 20 | 40 |
| Plasdon
K90 | 4 | 8 | 8 | 8 | 16 |
| Plasdon
S630 | 4 | 8 | 8 | 8 | 16 |
| Magnesiumstearat | 0,5 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| Polyplasdon
XL-10 | - | - | - | 1,2 | 2,4 |
| Eisenoxid
Rot | - | - | 0,06 | 0,2 | 0,4 |
| Gesamtgewicht
(mg) | 82,5 | 165 | 165 | 165 | 330 |
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2. Herstellungsverfahren
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Es
wurde eine Vormischung aus Candesartancilexetil, Mannitol, Maisstärke,
Plasdon K90, Plasdon S630, gegebenenfalls Polyplasdon XL-10 und
gegebenenfalls Eisenoxid Rot hergestellt. Diese Mischung wurde mit
wasserfreiem Ethanol granuliert. Anschließend wurde das
Granulat bei einer Temperatur von etwa 70°C so lange getrocknet,
bis der Wassergehalt im Granulat weniger als 2 Gew.-% betrug. Das
Granulat wurde gemahlen und mit Magnesiumstearat versetzt, gut gemischt
und anschließend zur Tablette verpresst.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 0546358 [0003]
- - WO 2005/079751 [0004, 0004]
- - WO 2005/070398 [0005]
- - WO 2005/084648 [0006]
- - WO 00/06126 [0010, 0010]
- - EP 1203580 [0011, 0011]
- - US 3145146 [0012]
- - WO 97/38960 [0012]
- - WO 01/62230 [0013]