JP2512302B2 - ニコランジル安定化製剤の製造方法 - Google Patents
ニコランジル安定化製剤の製造方法Info
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- JP2512302B2 JP2512302B2 JP6236787A JP6236787A JP2512302B2 JP 2512302 B2 JP2512302 B2 JP 2512302B2 JP 6236787 A JP6236787 A JP 6236787A JP 6236787 A JP6236787 A JP 6236787A JP 2512302 B2 JP2512302 B2 JP 2512302B2
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- nicorandil
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はニコランジル［化学名:N（２−ヒドロキシエ
チル）ニコチン酸アミド硝酸エステル］安定化製剤の製
造方法に関するものである。
チル）ニコチン酸アミド硝酸エステル］安定化製剤の製
造方法に関するものである。
すなわち、本発明はニコランジルにフマル酸、シュウ
酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸からなる群より選
ばれる１種または２種以上の有機酸ならびに常温で固体
の飽和高級脂肪酸の１種または２種以上および／もしく
は常温で固体の飽和高級アルコールの１種または２種以
上を混合することを特徴とするニコランジル安定化製剤
の製造方法である。
酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸からなる群より選
ばれる１種または２種以上の有機酸ならびに常温で固体
の飽和高級脂肪酸の１種または２種以上および／もしく
は常温で固体の飽和高級アルコールの１種または２種以
上を混合することを特徴とするニコランジル安定化製剤
の製造方法である。
従来の技術 ニコランジルは冠血管拡張作用、冠動脈攀縮抑制作用
を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各種
病型の狭心症治療剤として有効な薬物である（特公昭58
−17463号、特開昭53−9323号等）。
を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各種
病型の狭心症治療剤として有効な薬物である（特公昭58
−17463号、特開昭53−9323号等）。
しかしながら、ニコランジル製剤は乾燥状態では比較
的安定であるが、特に湿度に対しては、不安定であり、
製剤の製法や保存方法についても湿度に対する特別の配
慮が必要であり、完全防湿包装とするなど多大の費用を
必要とする。
的安定であるが、特に湿度に対しては、不安定であり、
製剤の製法や保存方法についても湿度に対する特別の配
慮が必要であり、完全防湿包装とするなど多大の費用を
必要とする。
また、ニコランジルは結晶自体は比較的安定であるに
も拘わらず、通常の製剤手段により、錠剤に圧縮成形す
ると不安定で含量低下を生じ易いことが知られている。
も拘わらず、通常の製剤手段により、錠剤に圧縮成形す
ると不安定で含量低下を生じ易いことが知られている。
この対策として、ニコランジルの結晶を常温で固体の
脂ろう状物質の１種または２種以上の混合物で被覆した
後に打錠する方法（特開昭57−145659号）が知られてい
る。
脂ろう状物質の１種または２種以上の混合物で被覆した
後に打錠する方法（特開昭57−145659号）が知られてい
る。
発明が解決しようとする問題点 前述の結晶を被覆する方法は優れた方法ではあるが、
ニコランジルの結晶に被覆するための装置が設備が必要
であり、また、被覆工程で時間も要することから多大の
費用を必要とする。
ニコランジルの結晶に被覆するための装置が設備が必要
であり、また、被覆工程で時間も要することから多大の
費用を必要とする。
そこで、本発明者らは湿度に対して安定でしかも、錠
剤に圧縮成形しても安定な製剤の製法について鋭意研究
を重ねた結果、圧縮圧力の増加につれて安定性が低下す
ることが分かったので、圧縮力による結晶粒子の変形お
よび結晶格子の歪を考慮して、通常粉体の圧縮成形時に
粒子間の摩擦の軽減を目的として用いられるステアリン
酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムを常用
量の数倍〜10数倍まで漸次増量して打錠してみたが依然
改善されなかった。
剤に圧縮成形しても安定な製剤の製法について鋭意研究
を重ねた結果、圧縮圧力の増加につれて安定性が低下す
ることが分かったので、圧縮力による結晶粒子の変形お
よび結晶格子の歪を考慮して、通常粉体の圧縮成形時に
粒子間の摩擦の軽減を目的として用いられるステアリン
酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムを常用
量の数倍〜10数倍まで漸次増量して打錠してみたが依然
改善されなかった。
ところが意外にも、ある種の有機酸ならびに常温では
固体の飽和高級脂肪酸および／もしくは常温で固体の飽
和高級アルコールを混合した後、打錠するとその安定性
が格段に向上するという新知見が得られた。
固体の飽和高級脂肪酸および／もしくは常温で固体の飽
和高級アルコールを混合した後、打錠するとその安定性
が格段に向上するという新知見が得られた。
本発明は、これらの新知見に基づき完成されたもの
で、ニコランジル結晶を常温で固体の脂ろう状物質で被
覆保護する方法とは全く異なり錠剤中に有機酸を0.1重
量％以上ならびに常温で固体の飽和高級脂肪酸および／
もしくは常温で固体の飽和高級アルコールの0.5重量％
以上を混合することによって安定なニコランジルの製剤
を得ることができる。
で、ニコランジル結晶を常温で固体の脂ろう状物質で被
覆保護する方法とは全く異なり錠剤中に有機酸を0.1重
量％以上ならびに常温で固体の飽和高級脂肪酸および／
もしくは常温で固体の飽和高級アルコールの0.5重量％
以上を混合することによって安定なニコランジルの製剤
を得ることができる。
さらに、本発明によればニコランジル結晶を被覆する
工程が不要であるから、被覆するための装置や設備も不
要である。
工程が不要であるから、被覆するための装置や設備も不
要である。
問題点を解決するための手段 ニコランジルの結晶と賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、結合剤等の医薬担体を配合して成る組成物に対し、
有機酸の１種又は２種以上の混合物を0.1重量％以上な
らびに常温で固体の飽和高級脂肪酸の１種または２種以
上および／もしくは常温で固体の飽和高級アルコールの
１種又は２種以上の混合物を0.5重量％以上配合し、常
法により所望の形態すなわち、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、坐剤などの固形製剤とすることができる。
剤、結合剤等の医薬担体を配合して成る組成物に対し、
有機酸の１種又は２種以上の混合物を0.1重量％以上な
らびに常温で固体の飽和高級脂肪酸の１種または２種以
上および／もしくは常温で固体の飽和高級アルコールの
１種又は２種以上の混合物を0.5重量％以上配合し、常
法により所望の形態すなわち、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、坐剤などの固形製剤とすることができる。
本発明で用いる有機酸としては、フマル酸、シュウ
酸、サリチル酸、酒石酸およびグルタル酸などの二塩基
酸が特に好ましい。さらに常温で固体の飽和高級脂肪酸
としてはパルミチン酸ステアリン酸等が特に好ましく常
温で固体の飽和高級アルコールとしては、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコール等が特に好ましい。また、
上記の医薬担体としてはたとえば乳糖、トウモロコシデ
ンプン、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、タルク、無水リン酸水素カルシウム、
炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウル等が用いられる。
酸、サリチル酸、酒石酸およびグルタル酸などの二塩基
酸が特に好ましい。さらに常温で固体の飽和高級脂肪酸
としてはパルミチン酸ステアリン酸等が特に好ましく常
温で固体の飽和高級アルコールとしては、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコール等が特に好ましい。また、
上記の医薬担体としてはたとえば乳糖、トウモロコシデ
ンプン、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、タルク、無水リン酸水素カルシウム、
炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウル等が用いられる。
また、上記のような安定化効果を示す有機酸の中でフ
マル酸はニコランジル製剤に使用することにより、ニコ
ランジルが長時間にわたって徐放化される。
マル酸はニコランジル製剤に使用することにより、ニコ
ランジルが長時間にわたって徐放化される。
この安定化徐放性製剤はニコランジル及び賦形剤の所
定量を秤量し、さらに製剤総重量の約10％以上になる量
のフマル酸ならびに常温で固体の飽和高級脂肪酸の１種
または２種以上および／もしくは常温で固体の飽和高級
アルコールの１種または、２種以上の混合物を通常の方
法で混合する。かくして得られた混合末に滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク等を加え、圧縮成形することにより錠剤とす
ることができる。
定量を秤量し、さらに製剤総重量の約10％以上になる量
のフマル酸ならびに常温で固体の飽和高級脂肪酸の１種
または２種以上および／もしくは常温で固体の飽和高級
アルコールの１種または、２種以上の混合物を通常の方
法で混合する。かくして得られた混合末に滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク等を加え、圧縮成形することにより錠剤とす
ることができる。
さらに、白糖、芳香剤、着色剤などを加えて一定の形
状に圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。
状に圧縮成形し、トローチ剤とすることもできる。
また、ニコランジルを含有するＡ層とニコランジルを
含有しないＢ層とを積層し、圧縮成形することによっ
て、一定時間後のニコランジルの溶出性を高めた積層錠
剤とすることができる。
含有しないＢ層とを積層し、圧縮成形することによっ
て、一定時間後のニコランジルの溶出性を高めた積層錠
剤とすることができる。
さらに、通常の方法で顆粒剤、カプセル剤あるいはヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等でコーティングして腸溶
性顆粒剤とすることができる。
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボ
キシメチルエチルセルロース等でコーティングして腸溶
性顆粒剤とすることができる。
作用 本発明によって得られた製剤は温度に対する安定性お
よび錠剤に圧縮成形した場合の安定性に優れている。
よび錠剤に圧縮成形した場合の安定性に優れている。
以下実施例をあげて説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
実施例 １ 錠剤処方（１錠中） ニコランジル 10 （mg） 乳糖 65.5 ステアリン酸 ８ クロスカルメロースナトリウム ５ フマル酸 10 トウモロコシデンプン １ ステアリン酸マグネシウム 0.5 計 100 mg 乳糖65.5g、ステアリン酸8g及びクロスカルメロース
ナトリウム（Ac−Di−Sol :FMC社製）5gを乳鉢中で混
合した後、５％トウモロコシデンプン糊20gを加えて錬
合した。練合物を30メッシュの篩で篩過した後、45℃で
４時間乾燥した。乾燥物を30メッシュで篩過整粒し、造
粒物を得た。
ナトリウム（Ac−Di−Sol :FMC社製）5gを乳鉢中で混
合した後、５％トウモロコシデンプン糊20gを加えて錬
合した。練合物を30メッシュの篩で篩過した後、45℃で
４時間乾燥した。乾燥物を30メッシュで篩過整粒し、造
粒物を得た。
ニコランジル10g、フマル酸10g、造粒物79.5g及びス
テアリン酸マグネシウム0.5gをポリ袋中で混合した。
テアリン酸マグネシウム0.5gをポリ袋中で混合した。
上記混合末を直径7mmの臼及び平型杵をセットした単
発打錠機で１錠当たり100mgとなるように総圧約１トン
で圧縮成形した。
発打錠機で１錠当たり100mgとなるように総圧約１トン
で圧縮成形した。
比較のために実施例処方中のステアリン酸及びフマル
酸の替わりに同量の乳糖で置き換えた錠剤を同条件で製
造した。
酸の替わりに同量の乳糖で置き換えた錠剤を同条件で製
造した。
両錠剤をガラスビンにそれぞれ入れ、密栓状態で40℃
−３ヶ月間及び開放状態で40℃−相対湿度61.5％−３ヶ
月間それぞれ加速し、安定性を比較した。加速前を100
％とした残存率で示すと第１表の通りである。
−３ヶ月間及び開放状態で40℃−相対湿度61.5％−３ヶ
月間それぞれ加速し、安定性を比較した。加速前を100
％とした残存率で示すと第１表の通りである。
実施例 ２ カプセル剤（１カプセル中） ニコランジル 10mg マンニトール 40 フマル酸 10 ステアリルアルコール 30 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 計 100mg ニコランジル10g、マンニトール40g、フマル酸10g、
ステアリルアルコール30g及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム10gを乳鉢に入れ混合した後、20％エタ
ノール22gを加えて良く練合した。練合物を、14メッシ
ュの篩で篩過した後、40℃で６時間乾燥した。乾燥物を
10メッシュの篩で整粒し、造粒物を得た。
ステアリルアルコール30g及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム10gを乳鉢に入れ混合した後、20％エタ
ノール22gを加えて良く練合した。練合物を、14メッシ
ュの篩で篩過した後、40℃で６時間乾燥した。乾燥物を
10メッシュの篩で整粒し、造粒物を得た。
上記造粒物を３号カプセルに100mg充填した。
比較のため実施例処方中のフマル酸及びステアリルア
ルコールを同量のマンニトールで置き換えたカプセル剤
を同条件で製造した。
ルコールを同量のマンニトールで置き換えたカプセル剤
を同条件で製造した。
両カプセル剤をガラスビンにそれぞれ入れ、乾燥剤
（シリカゲル）を入れて密栓状態で40℃−３ヶ月及び乾
燥剤を入れずに密栓状態で40℃−３ヶ月、それぞれ加速
し、安定性を比較した。
（シリカゲル）を入れて密栓状態で40℃−３ヶ月及び乾
燥剤を入れずに密栓状態で40℃−３ヶ月、それぞれ加速
し、安定性を比較した。
加速前を100％とした残存率で示すと第２表の通りで
ある。
ある。
実施例 ３ 錠剤処方（１錠中） ニコランジル 10mg マンニトール 52 サリチル酸 ５ パルミチン酸 ２ トウモロコシデンプン 10 結晶セルロース 20 ステアリン酸カルシウム １ 計 100mg ニコランジル10g、マンニトール52g、サリチル酸5g、
パルミチン酸2g、トウモロコシデンプン10g、結晶セル
ロース20g及びステアリン酸カルシウム1gをポリ袋中で
混合した。
パルミチン酸2g、トウモロコシデンプン10g、結晶セル
ロース20g及びステアリン酸カルシウム1gをポリ袋中で
混合した。
上記混合末を直径7mmの臼及び平型杵をセットした単
発打錠機で１錠当り100mgとなるように総圧約１トンで
圧縮成形した。
発打錠機で１錠当り100mgとなるように総圧約１トンで
圧縮成形した。
比較のため実施例処方中のサリチル酸及びパルミチン
酸の替わりに同量のマンニトールで置き換えた錠剤を同
条件で製造した。
酸の替わりに同量のマンニトールで置き換えた錠剤を同
条件で製造した。
両錠剤をガラスビンにそれぞれ入れ、密栓状態で40℃
−３ヶ月間及び開放状態で40℃−相対湿度61.5％−３ヶ
月間それぞれ加速し、安定性を比較した。加速前を100
％とした残存率で示すと第３表の通りである。
−３ヶ月間及び開放状態で40℃−相対湿度61.5％−３ヶ
月間それぞれ加速し、安定性を比較した。加速前を100
％とした残存率で示すと第３表の通りである。
実施例 ４ 徐放性製剤処方（１錠中） 下層（mg） 上層（mg） ニコランジル 10 − フマル酸 85.5 39.8 ステアリン酸 4 − ステアリン酸カルシウム 0.5 0.2 計 100mg 40mg ニコランジル10g、フマル酸85.5g、ステアリン酸4g及
びステアリン酸カルシウム0.5gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をａ混合末とする。
びステアリン酸カルシウム0.5gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をａ混合末とする。
フマル酸39.8g及びステアリン酸カルシウム0.2gをポ
リ袋中で良く混合した。この混合末をｂ混合末とする。
リ袋中で良く混合した。この混合末をｂ混合末とする。
直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機で、
まず、ａ混合末100mgを臼中に充填し、軽く予圧成形し
た後、ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧1.3トンで
圧縮成形した。
まず、ａ混合末100mgを臼中に充填し、軽く予圧成形し
た後、ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧1.3トンで
圧縮成形した。
比較例 徐放性製剤処方（１錠中） 下層（mg） 上層（mg） ニコランジル 10 − ヒドロキシプロピルセルロース 89.5 39.8
ステアリン酸カルシウム 0.5 0.2 計 100mg 40mg ニコランジル10g、ヒドロキシプロピルセルロース（H
PC−L:日本曹達K.K.社製）89.5g及びステアリン酸カル
シウム0.5gをポリ袋中で良く混合した。この混合末をａ
混合末とする。
ステアリン酸カルシウム 0.5 0.2 計 100mg 40mg ニコランジル10g、ヒドロキシプロピルセルロース（H
PC−L:日本曹達K.K.社製）89.5g及びステアリン酸カル
シウム0.5gをポリ袋中で良く混合した。この混合末をａ
混合末とする。
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC−Ｌ）39.8g及び
ステアリン酸カルシウム0.2gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をｂ混合末とする。
ステアリン酸カルシウム0.2gをポリ袋中で良く混合し
た。この混合末をｂ混合末とする。
直径8mmの臼及び平型杵をセットした単発打錠機でま
ずａ混合末100mgを臼中に充填し、軽く予圧成型し後、
ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧1.3トンで圧縮成
形した。両徐放性製剤の溶出試験結果は第１図の通りで
ある。
ずａ混合末100mgを臼中に充填し、軽く予圧成型し後、
ｂ混合末40mgをその上に充填し、総圧1.3トンで圧縮成
形した。両徐放性製剤の溶出試験結果は第１図の通りで
ある。
溶出試験は、第10改正、日本薬局方・溶出試験法・第
１法（回転バスケット法）の試験器を使用し、溶出試験
液に蒸留水500mlを用い、バスケット回転数100rpmで行
なったものである。
１法（回転バスケット法）の試験器を使用し、溶出試験
液に蒸留水500mlを用い、バスケット回転数100rpmで行
なったものである。
両徐放性製剤をガラスビンにそれぞれ入れ、乾燥剤
（シリカゲル）を入れて密栓状態で50℃−10日間及び開
放状態で50℃−相対湿度50％−５日間それぞれ加速し、
安定性を比較した。加速前を100％とした残存率で示す
と第４表の通りである。
（シリカゲル）を入れて密栓状態で50℃−10日間及び開
放状態で50℃−相対湿度50％−５日間それぞれ加速し、
安定性を比較した。加速前を100％とした残存率で示す
と第４表の通りである。
Claims (4)
- 【請求項１】ニコランジルに１種または２種以上の有機
酸ならびに常温で固体の１種または２種以上の飽和高級
脂肪酸および／もしくは常温で固体の１種または２種以
上の飽和高級アルコールを混合することを特徴とするニ
コランジル安定化製剤の製造方法。 - 【請求項２】有機酸がフマル酸，シュウ酸，サリチル
酸，酒石酸，グルタル酸からなる群より選ばれる二塩基
酸である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項３】有機酸の添加量が製剤総重量の0.1重量％
以上である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項４】常温で固体の飽和高級脂肪酸および常温で
固体の飽和高級アルコールの添加量が製剤総重量の0.5
重量％以上である特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6236787A JP2512302B2 (ja) | 1986-03-19 | 1987-03-19 | ニコランジル安定化製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-61856 | 1986-03-19 | ||
| JP6185686 | 1986-03-19 | ||
| JP6236787A JP2512302B2 (ja) | 1986-03-19 | 1987-03-19 | ニコランジル安定化製剤の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63270624A JPS63270624A (ja) | 1988-11-08 |
| JP2512302B2 true JP2512302B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=26402936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6236787A Expired - Lifetime JP2512302B2 (ja) | 1986-03-19 | 1987-03-19 | ニコランジル安定化製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2512302B2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| FR2872705B1 (fr) * | 2004-07-08 | 2008-07-18 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant du nicorandil, procede de preparation et utilisation |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| ES2409347T3 (es) | 2004-10-21 | 2013-06-26 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Composiciones farmacéuticas de sabor enmascarado con agentes porogénicos gastrosolubles |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| KR101765357B1 (ko) | 2009-12-02 | 2017-08-04 | 아데어 파마수티컬스 에스.알.엘. | 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물 |
| EP2990038B1 (en) | 2013-04-25 | 2019-11-20 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
| CN115429763B (zh) * | 2021-06-02 | 2024-01-02 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 尼可地尔片剂及其制备方法 |
| CN117618376A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-03-01 | 江苏诺和必拓新药研发有限公司 | 一种尼可地尔膜控缓释片及其制备方法 |
-
1987
- 1987-03-19 JP JP6236787A patent/JP2512302B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63270624A (ja) | 1988-11-08 |
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