WO2005085210A1 - ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物 Download PDF

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Katsuya Hisaichi
Motohiro Okuma
Makoto Tanaka
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrile derivative useful for treating a bone disease such as osteoporosis, a method for producing the same, and a use thereof.
  • Akita
  • Cysteine protease is a generic term for a group of enzymes that have a cysteine residue in the active center and catalyze protein degradation centered on this residue. It is known that there are extremely many types of animal cells, such as the cathepsin family, calpain, and caspase. Cysteine proteases are widely found in various cells and play a fundamental and indispensable role in the maintenance of living organisms, such as converting precursor proteins into active forms (processing) and decomposing unnecessary proteins. To date, research has been actively conducted on its physiological effects, but as the research progresses and the characteristics of the enzymes are revealed, cysteine proteases have become increasingly recognized as a cause of various diseases. .
  • cathepsin S J. Immunol., 161, 2731 (1998)
  • cathepsin L J. Exp. Med., 183, 1331 (1996)
  • Cathepsin F J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)
  • a specific inhibitor of cathepsin S showed an inhibitory effect on an experimental inflammatory response model induced by an antigen [J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)].
  • caspases or similar cysteine proteases play an important role in the mechanism of cell death, including apoptosis. Therefore, it is expected to be used as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases related to apoptosis, for example, infectious disease, immune function, reduction or enhancement of brain function or tumors.
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • ARC AIDS-related diseases
  • adult T-cell leukemia hairy cell leukemia
  • myelopathy respiratory disorders
  • arthropathy uveitis ⁇ IV or HT LV-1 related diseases and virus related diseases
  • hepatitis C cancer
  • collagenous diseases such as systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, siedaren syndrome, primary cirrhosis Sudden thrombocytopenic purpura
  • autoimmune hemolytic anemia myasthenia gravis
  • autoimmune diseases such as insulin-dependent (type I) diabetes, myelodysplastic syndrome, periodic thrombocytopenia, aplastic anemia, sudden Diseases associated with thrombocytopenia, such as onset thrombocytopenia and generalized intravascular coagulation (DIC), and viral and drug-induced hepatitis such as C, ⁇ , B, and F.
  • DIC intravascular coagulation
  • Liver disease al Dementia such as Zuheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, cerebrovascular injury, neurodegenerative disease, adult respiratory distress syndrome, infectious disease, prostate fertilization Major disease, muscularis J3, bronchial asthma, arteriosclerosis, congenital malformations, nephritis, senile cataract, chronic fatigue syndrome, muscular dystrophy and peripheral nerve injury.
  • caspase-11 has been implicated in a variety of diseases caused by inflammatory or immune abnormalities through the production of interleukin-1 1 j3 (IL-1.
  • IL-1 interleukin-1 1 j3
  • Many diseases have been shown to be involved, Inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis, insulin-dependent (type I) diabetes, autoimmune thyroid disease, infectious diseases, organ transplant rejection, graft-versus-host disease, psoriasis, periodontal disease , N. Eng. J. Med., 328, 106 (1993)], Hepatitis [J. Interferon Cytokine Res "17, 113 (1997)], Hepatitis [J. Leuko.
  • cysteine proteases bring about disease states by degrading various proteins that constitute the body.
  • IL-1 has been implicated in the systemic inflammatory response syndrome [Yumi no Miyaku, 169, 850 (1994)], and a calpain inhibitor in a lipopolysaccharide-induced endotoxin shock model.
  • IL-1 has been implicated in the systemic inflammatory response syndrome [Yumi no Miyaku, 169, 850 (1994)]
  • a calpain inhibitor in a lipopolysaccharide-induced endotoxin shock model.
  • cysteine protease and its inhibitors are also being investigated for cancer metastasis.
  • cysteine protease activity in the body. Dietary malaria parasites Cysteine protease in S-package is an essential enzyme for capturing nutrients in the parasites, and its inhibitory activity has been shown to suppress protozoan growth [Blood , 87, 4448 (1996)], and the application of cysteine protease inhibitors to malaria disease is also conceivable.
  • amyloid in the brain In Alzheimer's disease, the deposition of a non-physiological protein called amyloid in the brain is said to be deeply involved in abnormalities in nerve function.Cystin protease degrades amyloid by decomposing amyloid precursor protein. Generate Have the activity to do. Clinically, it has been shown that the enzyme having amyloid protein processing activity in the brain of patients with Alzheimer's dementia was cathepsin B [Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377]. (1991)], cathepsin B protein in brain lesions [Virchows Arch. A. Pathol. Anat. HistpathoL, 423, 185 (1993)], cathepsin S protein [Am. J.
  • cathepsin B In the liver, bile acids have been reported to activate cathepsin B during the process of damaging hepatocytes [J. Clin. Invest., 103, 137 (1999)]. The effect of cysteine protease inhibitors is expected. In the spleen, it has been reported that cathepsin Y is involved in the production of bradykinin-enhancing peptide (BPP) involved in the conversion of cun to bradykinin [Immunopharmacology, 45, 207 (1999)]. Therefore, cathepsin Y inhibitors are expected to have antiallergic activity.
  • BPP bradykinin-enhancing peptide
  • cathepsin S has been shown to be the enzyme responsible for elastin degradation by alveolar macrophages [J. Biol. Chem., 269, 11530 (1994)]. It may be the cause of emphysema.
  • COPD-like lesions in IL-113 transgenic mice Has been reported to increase cathepsin B, S, L, H and K expression in the lung, and it has been reported that administration of a cystine protease inhibitor can suppress lung inflammation and emphysema (J. Clin. Invest., 106, 1081 (2000)].
  • cystine protease inhibitor can suppress lung inflammation and emphysema
  • cathepsin H acts on the excision of surfactant protein C synthesized by type 2 pneumonia cells [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 659 (2002).
  • cysteine protease is involved in bone and cartilage-related diseases.
  • Cathepsin K is specifically recognized in osteoclasts and has a bone matrix degrading activity [J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)]. It is expected to be effective against recognized osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, bone metastasis of carcinoma, periodontal disease, bone page et al disease.
  • IL-1] 3 has been shown to be involved in bone resorption and cartilage angle, and caspase-1 inhibitor and IL-1 receptor antagonist suppress bone resorption and arthritis pathology.
  • Cysteine protease is involved in the production of various honolemon. Thyroid-stimulating hormone stimulation of the thyroid epithelial cell line resulted in an increase in the messenger RNA of cathepsin S [see J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)]. Inhibitors are considered effective Can be
  • cysteine protease inhibitory activity are caused by inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, spleenitis, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.), apoptosis Disease (graft-versus-host disease, organ transplant rejection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, joints Disease, HIV or HTLV-1 related disease (such as uveitis), disease / resid related disease (such as hepatitis C), cancer, collagen disease (such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), ulcerative colitis, and siedalen Syndrome, primary hepatic cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, myasth
  • diseases such as periodontal disease and bone Paget disease
  • hyperendocrine diseases such as hyperthyroidism
  • the P1 site for calpain I and II (norpaline, fenirualanine, etc.), the P1 site for calpain I (arginine , Lysine, tyrosine, palin, etc.), P1 site for papain (homophenylalanine, arginine, etc.), P1 site for cathepsin B (homophenylalanine, fenylalanine, tyrosine, etc.), P1 site for cathepsin S (valine, nonoleleucine, feniralanine, etc.), P1 site for cathepsin L (homopheninole: r-lanine, lysine, etc.), and P1 site for cathepsin K (arginine, homopheniralanin, leucine) Etc.), P1 site for caspase (asnolaginate) and the like are described.
  • the compound having cathepsin S inhibitory activity is represented by the general formula (Y)
  • An object of the present invention is to provide a drug useful as an agent for preventing and / or treating a bone disease such as osteoporosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a cysteine protease inhibitory compound, and as a result, have found that nitrile induction represented by the general formula (I) achieves the object.
  • the present compounds inhibit cysteine proteases (eg, cathepsin K) and are therefore useful as therapeutic and / or prophylactic agents for bone diseases.
  • ring A represents a carbocyclic or heterocyclic ring
  • ring B represents a heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom
  • Y and Z are each independently Represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • n represents 0 or an integer of 1 to 10
  • R represents a hydrogen atom or a substituent, and when two or more Rs are present, each group is the same. Which may be different from each other, and may form a cyclic group which may have a substituent together with the atom to which two Rs are bonded.
  • Ring A is a C 5-7 monocyclic carbocycle or a 5-7 membered monocyclic heterocycle
  • ring B contains one nitrogen atom, plus an oxygen atom and a nitrogen atom. ⁇ ⁇ It may be oxidized! /
  • Ring A is benzene, cyclopentene, cyclohexene, cyclohepten, pyridine, pyrimidine, pyrazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyridazine, pyridazine, dihydropyrimidine, dihydrovirazine, dihydrotriazine, pyrazonole, dihydropyrazine
  • ring B is a ring selected from pyrrole, imidazono, pyrazonore, thiazonore, oxazole, pyridine, pyrimidine, dihydrotriazine, pyrazine and dihydropyrimidine,
  • the compound represented by the general formula (I) is 5,6,7,8-tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-12-pyruponitrile, pyrazo opening [1,5-a] Pyrimidine-1-5-caprolitolitrile, 2,3-dihydro-1H-pyrazolate [3,4-d] Pyrimidine-1-6-carbonitrile, pyrazolate [1,5-a] [1,3,5] ] Triazine-1 2-carbonitrile, 1H-pyrimido [4,5-e] [1,3,4] Oxaziazine-1 7-capillonitrile, 1H-pyrazolide [3,4-d] Pyrimidine-1 6 —Carbonitrile, imidazo [1,2-a] pyrimidine-one 2—force ⁇ / bonitrinole, 1,3-benzothiazo- ⁇ — 2-force liponitrile, 6,7,8,9-tetrahydro-5H— Pyrimido [4,5-e] [1, 4]
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent
  • 111 represents 0 or an integer of 1 to 3
  • R 2 represents
  • T 1A , T 1B , T 1C and T 2C each independently represent a bond or a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain, and include ring 1 B , ring 1 c and ring 2 c each independently represents a cyclic group which may have a substituent, R 3 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • —T 1B — is one of E 3 — E 2 — E— (wherein all symbols have the same meanings as described in the above item 8.), and ring 1 B has (1) a substituent.
  • C3 ⁇ The compound according to 6, wherein the compound is a monocyclic or bicyclic carbocyclic ring of 10 or (2) a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring which may have a substituent,
  • T 1C — is one E 3 — E 2 — E 1 — (wherein all symbols have the same meaning as described in the above item 8.), and one T 2G — has a bond or a substituent.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof or a prodrug thereof as described in the above item 1.
  • composition according to the above 12 which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a cysteine protease-mediated disease
  • cystine proteinase-mediated disease is a force-tepsin K-mediated disease.
  • a bone disease selected from osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, bone metastasis of carcinoma, osteosarcoma, periodontal disease and bone-jet disease
  • Examples of the carbocycle represented by ring A include C 3 to C 15 monocyclic or polycyclic (such as bicyclic or tricyclic) carbocycles. More specifically, for example, C 3 to 5, monocyclic or polycyclic aromatic carbocycles, partially or wholly saturated carbocycles, spiro-bonded polycyclic carbocycles, bridged polycyclic carbocycles, etc. It is.
  • C3-I5 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic rings in which — or all of the carbocyclic rings are saturated, include, for example, cyclopropane , Cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, heptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, cyclopentadecane, cyclopentene, cyclopentene, cyclohexane Heptene, cyclohexene, cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, benzene, pentalen, parahydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene,
  • spiro-bonded polycyclic carbocycles and spo-bridged polycyclic carbocycles examples include spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] pendecane, bicyclo [2.2.1] Heptane, Bicyclo [2.2.1] Hepta-2-ene, Bicyclo [3.1.1] Heptane, Bicyclo [3.1.1] Hepta-2-ene, Bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, bicyclo [4.4] [0] Decane, adamantane, noradamantane ring and the like. '
  • heterocyclic ring represented by ring A examples include a 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic (bicyclic or tricyclic, etc.) heterocyclic ring. More specifically, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom Contains 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from sulfur atoms that may be oxidized (S, SO, SO 2 ), and may be partially or fully saturated 3 to Examples include a 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocycle, a spiked polycyclic heterocycle, and a bridged polycyclic heterocycle. It contains 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized, and may be partially or wholly saturated.
  • Examples of 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocycles, spiro-bonded polycyclic heterocycles, and bridged polycyclic heterocycles include, for example, ⁇ , pyrrole, imidazole, Triazole, tetrazole, pyrazolyl, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azepine, diryzepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazozole, thiazozole , Oxazidazole, oxazine, oxazineazine, oxazepine, oxazineazine, thiadiazo, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, quindore, isoindolin
  • Tetrahydroxazinoindole, 2,3-dihydro-1H-benzo [de] isoquinoline, dioxolan, dioxane, dithiolane, dithiane, benzodioxole (for example, 1,3-benzodioxol, etc.), benzodioxane, Chroman, benzodithiolane, benzodithiane, azaspiro [4.4] nonane, oxazaspiro [4.4] nonane, oxazaspiro [2.5] octane, dioxaspiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, thiaspiro [4] 5] Decane, dithiaspiro [4.5] decane, dioxaspiro [4.5] decane, oxazaspiro [4.5] decane, azaspiro [5.5] pendecane, oxaspir
  • heterocycle containing at least one nitrogen atom represented by ring B, Contains one nitrogen atom, and may further contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may be oxidized.
  • 5-membered monocyclic or polycyclic (such as bicyclic or tricyclic) heterocyclic ring contains one nitrogen atom, and further contains an oxygen atom, a nitrogen atom 3 to 15 membered monocyclic ring which may contain 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from sulfur atoms which may be oxidized, and may be partially or wholly saturated
  • Examples include a formula or polycyclic aromatic heterocycle, a spiked polycyclic heterocycle, and a bridged polycyclic heterocycle. Contains one nitrogen atom, and may further contain from 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may be oxidized.
  • a 3- to 5-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring which may be entirely saturated, and a spiro-bonded polycyclic heterocyclic ring, and a bridged polycyclic heterocyclic ring.
  • Examples of the substituent represented by R include (1) a hydrocarbon group which may have a substituent, (2) a carbocyclic group which may have a substituent, and (3) a substituent which has a substituent.
  • a heterocyclic group which may be substituted (4) a hydroxyl group which may have a substituent, (5) a mercapto group which may have a substituent, and (6) which may have a substituent.
  • each group may be the same or different.
  • hydrocarbon group in the “(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)” examples include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and an alkylidene group.
  • alkenylidene groups examples include, for example, methyl
  • Linear or branched C:!-8 alkyl groups such as, ethynole, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, tert-butynole, n-pentynole, neopentynole, hexinole, heptyl, octynole, etc. Is mentioned.
  • alkenyl group include a linear or branched C2-8 alkenyl group such as ethenole, propeninole, buteninole, penteninole, hexenyl, heptenyl, and otatur.
  • alkynyl group examples include a linear or branched C2-8 alkynyl group such as echul, propynyl, petitinole, pentul, hexinole, heptinole, and octynino.
  • alkylidene group examples include linear or branched C 1-8 alkylidene groups such as methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, and octylidene groups.
  • alkenylidene group examples include a linear or branched C2-8 alkenylidene group such as an ethylidene, propylidene, ptenylidene, pentenylidene, hexylidene, hepteridene, and otateridene group.
  • substituent of the “(1) hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include, for example, a hydroxyl group, a mercapto group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a cyano group, an oxo group, a monono group, and a dicarboxylic acid group.
  • alkylamino groups for example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, ethylamino group, etc.
  • N-aromatic ring amino groups for example, N-phenylamino group, etc.
  • N-aromatic ring-N-alkylamino group for example, N-phenyl N-methylamino, N-phenylen-N-ethynoleamino, N-phenylenol N-propynoleamino, N-phenyl-N-petitinoleamino, N-phenylenolino N-pentylamino, N-phenyl-N —Hexylamino group, etc.
  • asinoleamino group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert
  • the alkyl group in the N-acyl-N-alkylamino group includes, for example, methynole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl group and the like. Examples thereof include a linear or branched C1-6 alkyl group.
  • the acyl group in the acyl group, the acylamino group and the N-acyl-N-alkylamino group has the same meaning as the “(27) acyl group” described later.
  • it has a carbocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent represented by O- (a carbocyclic group which may have a substituent).
  • the optionally substituted carbocyclic group and the optionally substituted heterocyclic group of 10- are described later in “(2) Substitution. It has the same meaning as "carbocyclic group optionally having a group” and "(3) heterocyclic group optionally having a substituent".
  • the carbocyclic group in “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)” has the same meaning as the carbocycle represented by ring A.
  • Examples of the substituent in “(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group (for example, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-petit , Isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, hexyl group, etc., linear or branched C2-6 alkenyl group (for example, ethenyl, propyl, butyr, pentyl, hexenyl group) Etc.), linear or branched C2-6 alkynyl group (e.g., ethur, provyl, butynyl, pentyl, hexyl group, etc.), hydroxyl group, linear or branched C1-6 alkoxy group (e.g., , Meth
  • the heterocyclic group in the “(3) heterocyclic group optionally having substituent (s)” has the same meaning as the heterocyclic ring represented by the ring A.
  • the substituent in "(3) heterocyclic group optionally having substituent (s)” has the same meaning as the substituent in "(2) carbocyclic group optionally having substituent (s)".
  • substituent in the NH—amino acid residue—CO) m —O—T ° _ group include, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent (as described in the above“ (1) having a substituent A hydrocarbon group which may have a substituent (the same meaning as the above-mentioned "(2) a carbon ring group which may have a substituent").
  • a heterocyclic group which may have a substituent having the same meaning as the above-mentioned "(3) heterocyclic group which may have a substituent”
  • an alkylsulfonyl group E.g., C1-4 alkylsulfonyl groups such as methylsnolephonyl and ethylsulfur
  • aromatic ring sulfonyl groups e.g., C6-10 aromatic ring sulfonyl groups such as phenylsulfonyl
  • acyl group described below.
  • Examples of the “(7) optionally substituted substituent / levamoyl group” include, for example, unsubstituted sorbamoyl groups, ⁇ -mono-C 1-6 alkyl rubamoyl groups (for example, ⁇ -methylcarbamoyl, ⁇ -ethylcarbamoyl, ⁇ -propynolecarbamoyl, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -isopropyl carbamoyl group, ⁇ -butylcarbamoyl group, etc.), ⁇ , ⁇ -di C 1-6 alkyl rubamoyl group (for example, ⁇ , ⁇ -dimethyi) N, N-Jetinolecanolebamoinole, N, N-Dipropynole nole, Pamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl group, etc.), Piridine-1-ylka-norebonyl, Pi
  • Unsubstituted sulfamoyl group N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-norefamoyl group, etc.), N, N-diC 1 To 6 alkylsulfamoyl groups (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-getylsulfamoyl,
  • an alkylcarbonyl group which may have a substituent in the group, an alkyl which may have a substituent is the above-mentioned “(1) having a substituent Represents the same meaning as the “alkyl group optionally having substituent (s)” in the “hydrocarbon group which may be optionally substituted.”
  • An alkenylcarbonyl group optionally having substituent (s) The alkenyl which may have the above-mentioned “(1
  • the hydroxyl group which may have a substituent in “(29) an alkyl group substituted with a hydroxyl group which may have a substituent” may be the above-mentioned “(4) which may have a substituent”.
  • the mercapto group which may have a substituent in the “(30) alkyl group optionally substituted with a mercapto group” has the same meaning as the “hydroxyl group”. 5) has the same meaning as in "mercapto group optionally having substituent (s)", and has the substituent in "(31) alkyl group substituted with amino group optionally having substituent (s)".
  • the optionally substituted amino group has the same meaning as the above-mentioned "(6) amino group optionally having substituent (s)".
  • alkyl group substituted with a hydroxyl group optionally having a substituent examples include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropylinole, n-petitinole, isovtinole, sec- Examples thereof include linear or branched C 1-6 alkyl groups such as petit / le, tert-butynole, pentyl, and hexyl groups.
  • alkyl which may have a substituent in the “(32) (alkyl which may have a substituent) oxycarbyl group” is the same as the above-mentioned “(1) the alkyl which may have a substituent It has the same meaning as the "alkyl group which may have a substituent" in the "good hydrocarbon group”.
  • amino acid means a natural amino acid or an unusual amino acid, for example, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cystine, methionine, proline, asparagine, daltami , Phenylalanine, tyrosine, tryptophan, aspartic acid, glutamic acid, lysine, arginine, histidine; 8-alanine, cystationin, cystine, homoserine, isoleucine, lanchionin, nonoreleucine, norparin, ordinine, ordinine Thyronine and the like.
  • T 0 in the group has the same meaning as T 1 A described below.
  • the substituents represented by R also include the groups shown below.
  • T 1A , T 1B , T 1C , T 1D , T 2C , T 2D, and T 3D each independently represent a bond or a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain; ring 1 B, ring 1 C, ring 113, ring 2 C, ring 2 D and ring 3 D each independently represent a cyclic group which may have a substituent.).
  • Main chain atoms represented by T 1A , T 1B , T 1C , T 1D , T 2C , T 2D, and T 3D 1 to 10 spacers in which 1 to 10 main chain atoms are connected Means.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of “a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” include, for example, one O, one s—, one s (o) —, one so 2 —, -co-, and a substituent.
  • 1 to 10 optionally selected from a nitrogen atom and a divalent C 1-10 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, and the main chain atom is 1 And a divalent group having up to 10 continuous groups.
  • Good hydrocarbon group (see “(1) It has the same meaning as "hydrocarbon group which may have a substituent”. ) Represents the substitution.
  • divalent C 1-10 aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted divalent C 1-10 aliphatic hydrocarbon group” include, for example, Cl ⁇ 10 alkylene group (e.g., methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene group, etc.)
  • a C2-10 alkenylene group e.g., eturene, propenylene, butenylene, butadiene, pentenylene, pentagenylene, hexenylene, hexagelenylene, heptenylene, heptagenylene, sagitenylene, ota Tinenylene, Nonenylene, Nonagenylene, Decenylene, Decadienylene group, etc.
  • C2-10 alkynylene group for example, ethinylene, propynylene, butynylene, butazinylene, pentynylene, pentazirenylene, hexylene, Xazinylene, heptinylene, heptadinylene, octinylene, octadinylene, nonulene, nonadinylene, desinylene, decadienel group
  • substitutedivalent C 1-10 aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s) is the above “(1) the hydrocarbon group optionally having substituent (s)”. Has the same meaning as the substituents in the above, and these optional substituents may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. '
  • the carbocycle and heterocycle have the same meaning as the carbocycle and heterocycle represented by the ring A.
  • the substituent in, for example, substituted A hydrocarbon group which may have a group (having the same meaning as the above-mentioned "(1) hydrocarbon group which may have a substituent"), a carbon atom which may have a substituent Cyclic group (the above “(2) It has the same meaning as "carbocyclic group optionally having substituent (s)".
  • a heterocyclic group which may have a substituent (has the same meaning as the above-mentioned "(3) heterocyclic group which may have a substituent”), and may have a substituent
  • a hydroxyl group (having the same meaning as the above-mentioned “(4) hydroxyl group optionally having a substituent”), a mercapto group optionally having a substituent (the above “(5) having a substituent And an amino group which may have a substituent (which has the same meaning as the above-mentioned "(6) amino group which may have a substituent”).
  • An optionally substituted labamoyl group (having the same meaning as the above-mentioned “(7) optionally substituted labamoyl group”), and may have a substituent.
  • Sulfamoyl group (same meaning as the above “(8) Sulfamoyl group optionally having substituent (s)”) ), A carboxyl group, an alkoxycarbonyl group (for example, a C1-6 alkoxyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), a sulfo group, a sulfino group, a phosphono group Group, nitro group, cyano group, amidino group, imino group, dihydroborono group, halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkylsulfininole group (for example, C1 to An aromatic ring sulfyl group (eg, a C 6-10 aromatic ring sulfinyl group such as a phenyl / refinole group), a naralkyl sulfonyl group (eg,
  • alkyl group having the same meaning as the above-mentioned “(30) alkyl / re group substituted with a mercapto group optionally having a substituent” and an amino group optionally having a substituent
  • Substituted alkyl group having the same meaning as the above-mentioned “(31) alkyl group substituted with an amino group optionally having substituent (s)”
  • Oxycarbonyl group having the same meaning as the above-mentioned “(32) (alkyl which may have a substituent) oxycarbonyl group”).
  • Or 5 may be substituted.
  • n 2 represents 0 or an integer of 1 to 9, and other symbols have the same meanings as described above.).
  • the carbocycle represented by ring A is preferably a C3-l0 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring (for example, a C3-l0 monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, and ⁇ a part or all of which is a saturated carbocyclic ring or the like), more preferably a C 3-10 monocyclic carbocyclic ring (for example, a C 3-10 monocyclic aromatic carbocyclic ring, And C5-I0 bicyclic carbocycle (e.g., C5-I0 bicyclic aromatic carbocycle, and one of them) Part or wholly saturated carbocycle, etc.), and more preferably a C 5-7 monocyclic carbocycle (for example, a C 5-7 monocyclic aromatic carbocycle, and —part or All saturated carbon rings, etc.), particularly preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentene, cyclohexane, cycloheptane, cyclopenten
  • the heterocyclic ring represented by ring A is preferably a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring (for example, arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and an optionally oxidized sulfur atom.
  • 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms More preferably, it is a 3- to 10-membered monocyclic heterocyclic ring (e.g., containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom) Or a partially or wholly saturated 3- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring or the like; or 5- to: a L-membered bicyclic heterocyclic ring (eg, an oxygen atom, a nitrogen atom) Including 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from sulfur atoms which may be oxidized, partially or wholly saturated Or a 5- to 10-membered bicyclic aromatic 'I "raw heterocycle or the like, and more preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom and an oxidized Containing 1 to
  • a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring (e.g., containing one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom and a nitrogen atom) May contain one or two heteroatoms arbitrarily selected from atoms and sulfur atoms which may be acidified, and may be partially or completely saturated 3 to 10 Membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring), more preferably contains one nitrogen atom, and may further contain an oxygen atom, a nitrogen atom, and may be oxidized!
  • a 5- to 10-membered bicyclic heterocycle (e.g., containing one nitrogen atom and further containing an acid, , A nitrogen atom, a nitrogen atom, or an oxidized sulfur atom arbitrarily selected from 1 (to B may contain two heteroatoms, part or all of which may be A 5- to 10-membered bicyclic aromatic complex ring or the like which may be saturated), and more preferably one 5-7, which may contain one or two heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized.
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring or the like which may contain a terrorism atom, or may be partially or completely saturated, and particularly preferably pyrrole, imidazole, triazolone, Pyrazonole, thiazole, thixozonole, pyridine, pyrimidine, dihydrotriazine, pyrazine, or dihydropyrimidine ring.
  • a left-pointing arrow indicates a position bonding to the ring A
  • a right-pointing arrow indicates a position bonding to the cyano group.
  • Y 1 and Z 1 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and ring G represents a cyclic group formed by two Rs.
  • the substituent represented by R 1 is preferably a branched C 1-8 alkyl group, more preferably an isopropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, or a 2,2-dimethylpropyl group (neopentyl) Group).
  • the preferred substituents represented by R, 1 to 5 amino R 2 may be substituted with ° C 1 to 8 alkyl group,:! To five R 2 0 in an optionally substituted C. 2 to 8 alkenyl, 1-5 R 2 0 in the optionally substituted C 2 to 8 ⁇ yn group, a 1-5 A C 1-8 alkoxy group which may be substituted by R 20 (in the group, the C 1-8 alkoxy group includes, for example, methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, sec— Butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexinoleoxy, heptyloxy, octynoleoxy and the like.), 1 to 5 C 1-8 alkylthio groups optionally substituted by R 2 ° (in the group, C 1 -8 alkylthio groups include, for example, methylthio, ethylthio, n-propyl
  • An optionally substituted carbocyclic group phenyl, naphthyl group, etc.
  • an optionally substituted heterocyclic group pyridyl, phenyl, furyl group, etc.
  • —O— carbon ring group (phenyl, naphthyl, etc.)
  • - O-(Hajime Tamaki pyridyl, thienyl, furyl, etc.)
  • a hydroxyl group a mercapto group
  • substituents arbitrarily selected from, more preferably a methyl group, a 2-methylpropyl group, an isopropyl group, a 2,2-dimethylpropyl group, an ether group, a methoxy group, an ethoxy group, 2,2-dimethy / reb mouth oxy group, oxo group,
  • R 20 for example, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted carbocyclic group (phenyl, naphthyl group, etc.), an optionally substituted heterocyclic group (Pyridyl, phenyl, furyl, etc.), C1-6 alkoxy, — O— (carbon ring (phenyl, naphthyl, etc.)), carboxyl, C1-6 alkoxyl radical, — CONR 21 R 22 And the like.
  • a hydroxyl group, a halogen atom an optionally substituted carbocyclic group (phenyl, naphthyl group, etc.), an optionally substituted heterocyclic group (Pyridyl, phenyl, furyl, etc.), C1-6 alkoxy, — O— (carbon ring (phenyl, naphthyl, etc.)), carboxyl, C1-6 alkoxyl radical, — CONR 21 R 22 And the like.
  • R 21 or R 22 examples include a hydrogen atom and a C 1-6 anoalkyl group.
  • R 1 and R 11 are each independently represent a hydrogen atom or may have a substituent hydrocarbon group
  • a divalent C 1-5 hydrocarbon group represented by E 1 or E 3 Preferably with a C. 1 to 5 alkylene group. Examples of preferred R 1 ° or good has a hydrocarbon group optionally having a substituent represented by R 11 is a C 1 to 8 alkyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a Cl-5 hydrocarbon group, or a substituent containing a basic nitrogen atom.
  • substituent having a basic nitrogen atom represented by R 3 include an amino group which may have a substituent or a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “amino group optionally having substituent (s)” has the same meaning as the “(6) amino group optionally having substituent (s)”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” has the same meaning as the “heterocycle containing at least one nitrogen atom” represented by the ring B. This “nitrogen-containing heterocycle” may have 1 to 5 substituents.
  • R 3 is preferably a Cl-8 anoalkyl group, an amino group, a dimethylamino group, a morpholine-4-yl group, a piperidine-14-yl group, or a 4-methylbiperazine-11-yl group.
  • T 2 C , T 2 D or T 3 D is preferably a bond or a C 1-5 hydrocarbon group which may have a substituent.
  • a monocyclic or bicyclic carbocyclic ring e.g., a C3-10 monocyclic or bicyclic aromatic carbon ring, and a carbocyclic ring partially or wholly saturated
  • 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring for example, containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and an optionally oxidized sulfur atom, A partially or wholly saturated 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring or the like
  • more preferably a C3 to 10 monocyclic carbocyclic ring for example, A C 3-10 monocyclic aromatic carbocycle, and a carbocycle partially or wholly saturated, etc.
  • a carbocyclic ring of the formula for example, a C 5-7 monocyclic aromatic carbocyclic ring, and a carbocyclic ring in which at least 15 or all of them are saturated
  • a 5- to 7-membered Heterocycle e.g., acid Including one to three heteroatoms arbitrarily selected from an elementary atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom which may be optionally oxidized; And particularly preferably cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, and cyclopentane.
  • C2-8 alkynyl group optionally substituted with: A C 1-8 alkyloxy group which may be substituted with 5 to 20 values of R 20 , a C 1-8 alkylthio group which may be substituted with 1 to 5 R 2 °, and a substituent Carbocyclic group (phenyl, naphthyl group, etc.) ', optionally substituted heterocyclic group (pyridyl, chenyl, furyl group, etc.), — ⁇ one (carbocyclic group (phenyl, naphthinole group, etc.) ), —O— (heterocyclic group (pyridinole, phenyl, furyl group, etc.)), hydroxyl group, mercapto group, amino group, NR 21 R 22 group, carbonyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, two-port 1 to 3 substituents arbitrarily selected from a group, a cyano group, a halogen atom, a Cl-6
  • n 2 represents 0 or an integer of 1 to 9, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • More specific embodiments include the following compounds and compounds described in Examples.
  • Indexer 9-1) 2-oxoethyl] — 1 Neopentino 1,2,3-dihydro 1 H—1,2,6,7,9,1 Zafenalene-1—8-potunitryl, (98) 1—Neopentyl-1—2— ⁇ 2-oxo-1—2— [1—oxo1-2— (Pyridine-1-ylmethyl) 1-2,8—diazaspiro [4.
  • Ndyl-1-9-1) 1-oxo-ethyl] — 1 neopentyl-3-oxo-1 2,3-dihydro-1 H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-1 6-carbone Tolyl, (123) 2— ⁇ 2- [2,4-Dioxo-1-3- (pyridine-1-41-methyl) 1-1,3,8-triazaspiro [4.5] deca 8-inole] 1-2-oxoethyl ⁇ — 1 1 neopentyl—3—oxo 2,3—dihydro 1 H—pyrazo mouth [3, 4 ⁇ d] pyrimidine _6—force liponitrile, (124) 2— (2 ⁇ ⁇ 4- [(4 -Methylbiperazine- 1-yl) carbonyl] piperidine 1-yl ⁇ -12-oxoethyl)-1-neopentyl-3-oxo-1 2,3-dihydro 1 H-pyrazo
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, anorecylene, anorecenylene, anorecynylene, a / lexylidene and alkenylidene include those having a straight or branched chain.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ ,] 3 configuration, enantiomers, Diastereomer
  • optically active substance having optical activity D, L, d, 1 body
  • polar form high polar form, low polar form
  • optically active compound in the present invention may contain not only 100% pure but also less than 50% of other optical isomers.
  • Salts of the compounds represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably low toxic and water soluble. Suitable salts include, for example, alkali metals (potassium, sodium, lithium) Salts), alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts (tetramethylammonium salts, tetrabutylammonium salts, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, ethylamine, Dimethylamine, cyclopentene / reamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethineole) methylamine, lysine, arginine, orditin, N-methyl-D-gnorecamine, etc.
  • Salts acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (formate, acetate , Propionate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, malonic acid , Succinate, fumarate, malate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronic acid Salt, dalconate, aspartate, glutamate, etc.).
  • organic acid salts formate, acetate , Propionate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, malonic acid , Succinate, fumarate, malate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate
  • the N-substituted oxide of the compound represented by the general formula (I) means a compound obtained by oxidizing a nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may further be an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid addition salt. Salts of the compound represented by formula (I) include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which the nitrogen atom is an appropriate group (for example, an alkyl group which may have a substituent (C 1 88 alkyl group, etc.) etc.).
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound represented by the general formula (I) includes an alkali (earth) of the compound represented by the general formula (I).
  • Includes solvates such as metal salts, (quaternary) ammonium salts, organic amine salts, acid addition salts, and N-oxides.
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above-mentioned salt, the above-mentioned N-oxide form, and the above-mentioned solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is an acylyl, a / lekylated or phosphorylated (For example, when the amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarboxylated, and (5-methyl-12-oxo-1,3-dioxolen-14- M) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylidyl, piperoyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); the compound represented by the
  • the compound When the compound has a hydroxyl group, it is an acylated, alkylated, phosphorylated, or borated compound (for example, the hydroxyl group of a compound represented by the general formula (I) is acetylated, When the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is ethylesterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethinolesterified, Pivaloynoleoxymethinole esterification, ethoxycarbone roxshetyl esterification, phthalidinoleesterification, (5-methyl-2-oxo-1-1,3-dioxolen-14-inole) methyl esterification, cycloto (Xyloxycarbonylethyl esterified compound, methylamide compound, etc.) And the like.
  • These compounds can be produced by a method known per se. Wear.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate. Further, prodrugs of the compound represented by the general formula (I) are described in Hirokawa Shoten, 1990, I, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198. It may be converted to the compound represented by the general formula (I) under such physiological conditions.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by a known method, for example, using Comprehensive 'Organic Transformations'. (2nd edition) (Richard C. arock, John Wiley & Sons Inc., 1999) by appropriately improving the method described in, for example, manufacturing by combining the methods shown below or the methods shown in Examples. Can be.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the above-mentioned pharmaceutically acceptable salts of the general formula (I) can be used.
  • X represents a leaving group (eg, a halogen atom, a mesyl group, a tosyl group, etc.), and R, has the same meaning as R, but includes a carboxyl group contained in the group represented by R ′, A hydroxyl group, an amino group or a mercapto group shall be protected if necessary, and the other symbols shall have the same meanings as described above. It can be produced by subjecting the group to a deprotection reaction.
  • R has the same meaning as R, but includes a carboxyl group contained in the group represented by R ′, A hydroxyl group, an amino group or a mercapto group shall be protected if necessary, and the other symbols shall have the same meanings as described above. It can be produced by subjecting the group to a deprotection reaction.
  • the above-mentioned cyanation reaction is known, for example, a compound represented by the general formula (II) In an organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixed solvent thereof), a tertiary amine (eg, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO), In the presence of trimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.), a cyanating reagent (eg, potassium cyanide, sodium cyanide, tetrabutylammonium cyanide, tetraethylammonium cyanide, etc.) and 0 to 150 This can be achieved by reacting at ° C.
  • an organic solvent eg, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dioxane or a mixed solvent thereof
  • a tertiary amine eg, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct
  • Deprotection reactions of carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group are well known. For example, (1) deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, ( 3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using metal complex.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in a hydroxylated anilide (for example, sodium hydroxide , Potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) hydroxides of alkaline earth metals (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate) or aqueous solutions thereof. And at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a hydroxylated anilide for example, sodium hydroxide , Potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metals eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, chlorophonolem, dioxane, ethinole acetate, anisol monole), etc.
  • organic solvent for example, dichloromethane, chlorophonolem, dioxane, ethinole acetate, anisol monole
  • An organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide Z acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (eg, ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethyl ether, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene System (eg, benzene, toluene, etc.), ketone system (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile system (eg, acetonitrile, etc.), amide system (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, In the presence of a catalyst (eg, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure Or in the presence of ammonium formate, at a temperature
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C. It is.
  • a water-miscible organic solvent eg, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, by the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran). Below, it is carried out at a temperature of 0 to 40, applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, dimethinolefo / remamide, tetrahydrofuran, ethinole acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, dimethinolefo / remamide, tetrahydrofuran, ethinole acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • the deprotection reaction can be carried out by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the protective group for the carbonyl group include methyl, ethyl, aryl, t-butyl, trichlorobutyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, — A solid support to which a trityl group or a structure thereof is bonded.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a tritinol group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyhexyl (EE) group, a methoxetoxymethyltinol (MEM) group, and a 2-tetrahydrovinylalanole (THP).
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyhexyl
  • MEM methoxetoxymethyltinol
  • TPP 2-tetrahydrovinylalanole
  • TMS trimethinol silinole
  • TES triethylsilinole
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetinole (Ac) group Bivaloyl group
  • benzoyl group benzinole (Bn) group, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (A11oc) group, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbinole (Troc) group, etc. Is mentioned.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (A 11 oc) group, a 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarboninole ( Bp oc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenyl methoxy canoleponinole group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group And the like.
  • mercapto-protecting groups include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), and 2-tetrahydroviranyl (THP). And a diphenylmethyl group and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited to those described above, and may be any group that can be easily and selectively removed.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the compound is produced by subjecting the compound represented by the formula (1) to an amido-dani reaction or an esteri-dani reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group. can do.
  • the above amidation reaction or esterification reaction is known, and examples thereof include (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, and (3) a condensing agent. And the method used. To illustrate these methods,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalinochloride) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent. Thiochloride) at 120 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylazine, dimethylaminopyridine, disopropylethylamine, etc.).
  • an acid halide agent oxalinochloride
  • organic solvent chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • Thiochloride at 120 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylazine, dimethylaminopyridine, disopropylethyl
  • the reaction is carried out by reacting an amine or alcohol derivative with an organic solvent (chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at a temperature of 0 to 40 in the presence of
  • the obtained acid halide is reacted with an amine or an alcohol derivative at 0 to 40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution). It can also be done by letting them do so.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylalanine, dimethylamine) in an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • a carboxylic acid is converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylalanine, dimethylamine) in an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • Acid noride pipaloyl lauride, tosyl lauride, mesyl lauride, etc.
  • acid derivative ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • aminopyridine diisopropylethylamine, etc.
  • Reaction at ⁇ 40 ° C and the resulting mixed anhydride is reacted with an amine or alcohol derivative in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) at 0-40. It is done by doing.
  • organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • the method of using a condensing agent is, for example, a method in which oleolenic acid and an amine or phenol derivative are dissolved in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, tetrahydrofuran
  • Bases pyridine, triethylamine, dimethinorea diphosphine, dimethylamino In the presence or absence of lysine, etc., a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-13- [3- (dimethylamino) propyl] carposimid (EDC), 1, 1 one Kano repo Nino registration imidazo over Honoré (CDI), 2-black opening one 1-methyl pyridinylbenzoyloxy ⁇ beam iodine, 1 one Puropinorehosuho phosphate cyclic anhydride (1 -propanephosphonic acid cyclic anhydride s PPA ) , etc.) used, The reaction is carried out at 0 to 40 with or without 1-hydroxybenztriazonole (HOBt) or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt).
  • the reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an atmosphere of V and inert gas (argon, nitrogen, etc.) under anhydrous conditions.
  • V and inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a sulfonamidation reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • sulfonic acid can be prepared in an organic solvent (chlorophonolem, dichloromethane, dichloroethane, ethinoleatenole, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, or the like) or in the absence of a solvent to form an acid halide.
  • organic solvent chlorophonolem, dichloromethane, dichloroethane, ethinoleatenole, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, or the like
  • E 2 — 3 represents —O—, one NR 10 —, or one S—, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • X 1 represents a leaving group (for example, a halogen atom, a tosyloxy group, a mesyloxy group, etc.), and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a reaction and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • This reaction includes, for example, organic solvents (dimethyl / reformamide, dimethyl Alkaline metal hydroxides (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), and nolesulfoxide, chlorophonolem, dichloromethane, methyl alcohol, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound is E 2 _ 3 gar ⁇ one, namely the general formula (IA- 3- 1)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a reaction and, if necessary, subjecting the compound to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the above reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.) Azo compounds (getyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1,1-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (trif).
  • DEAD diisopropyl azodicarboxylate
  • 1,1,1- (azodicarbonyl) dipiperidine 1,1,1-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.
  • phosphine compounds trif
  • the reaction is carried out at 0 to 60 ° C.
  • R 1Q1 represents a halogen atom
  • R 102 represents a protecting group for an amino group
  • Ph represents a phenyl group
  • TEA represents triethylamine
  • Me represents a methyl group
  • E represents a methyl group
  • t represents Echiru group
  • Bo c represents a tert Putokishikarubo two Le group
  • R 103 represents a C 1 to 8 alkyl group, the other symbols of that are the same meanings as described above.
  • reaction product ⁇ is converted by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or It can be purified by column chromatography or washing and reconstitution B. Purification may be performed after each reaction, or after several reactions have been completed.
  • a conventional purification method for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or It can be purified by column chromatography or washing and reconstitution B. Purification may be performed after each reaction, or after several reactions have been completed.
  • Synthetic substrate of various concentrations (carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L-arginine-14-methyl-chrommarinolate 7-amide) solution l O ⁇ L 5 ⁇ L of various concentrations of cysteine protease inhibitor solution, catabsin S enzyme reaction buffer (Sodium phosphate (10 Ommo 1 bar L), EDTA (2 mmo 1 / L) and DTT (2mmolZL) and adjust to pH 6.5) 75 ⁇ L and 10 ⁇ L of cathepsin S enzyme solution are mixed and reacted at 37 ° C to increase the fluorescence intensity.
  • Newborn mouse skull fragments were cultured in a culture solution containing a cysteine protease inhibitor (D-Minimal essential medium, penicillin G-potassium (final concentration 100 U_ / mL), streptomycin sulfate (final concentration 0.1 mg / mL), and serum alpumi. (Final concentration: 0.1%), glutamine (final concentration: O.SmgZmL), and a stimulant (parathyroid hormone (PTH) or arrotinoid) at 37 ° C, and measure the calcium concentration in the medium. .
  • D-Minimal essential medium penicillin G-potassium (final concentration 100 U_ / mL)
  • streptomycin sulfate final concentration 0.1 mg / mL
  • serum alpumi. Feinal concentration: 0.1%)
  • glutamine final concentration: O.SmgZmL
  • a stimulant parathyroid hormone (PTH) or arrotinoid
  • ⁇ Osteoclasts collected from heron bones are seeded on tooth slices of ⁇ cortical bone, ivory or tooth whales.
  • ⁇ ⁇ Culture solution containing cysteine protease inhibitors at various concentrations (5% final concentration in a-Minimal essential medium) After culturing at 37 ° C in mixed fetal serum, observe the resorption pits formed on the slices by osteoclasts and observe the concentration of type I collagen C-terminal telopeptide (CTX) in the culture. Can be measured.
  • CX type I collagen C-terminal telopeptide
  • Spleen cells were collected from mice sensitized several times with ovalbumin (OVA), and the inhibitory effect of cystine proteinase inhibitors on the immune response elicited when stimulated with OVA was determined by measuring the concentration of various cytokines in the culture solution. Alternatively, it can be examined using the immunoglobulin concentration as an index.
  • OVA ovalbumin
  • cysteine protease inhibitors for bone resorption promoted by subcutaneous administration of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) to fasted thyroid parathyroidectomy (TPTx) rats
  • PTHrP parathyroid hormone-related peptide
  • TPTx thyroid parathyroidectomy
  • the activity can be measured according to the method described in FEBS Lett. 280 (2) 307-310 / 1991, Methods Enzymol. 80, 535-561 / 1981. .
  • the activity can be measured according to the method described in 4733-4742, 1993.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or a prodrug thereof is always low and is sufficiently safe for use as a medicament. .
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or an N-oxide thereof or a prodrug thereof (hereinafter, may be abbreviated as a compound represented by the general formula (I), etc.).
  • cysteine proteases K, L, S, B, F, H, C, V, 0, W, Z, etc., caspases such as caspase-11, calpains such as calpain
  • inflammatory disease periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, knee inflammation, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.
  • apoptosis Host Disease, organ transplant rejection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, hairy cell leukemia, myelopathy, respiratory disorders, arthropathy, HIV or HTLV-1 related Diseases (such as uveitis), virus-related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), ulcerative colitis, siddaren syndrome, primary hepati
  • cysteine proteases
  • Pulmonary disorder pulmonary fibrosis, etc.
  • bone disease osteoporosis, fracture, rheumatoid arthritis, arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, carcinoma bone metastasis, periodontal disease, bone paget disease, etc.
  • endocrine endocrine It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases such as hyperactive diseases (such as hyperthyroidism).
  • the compound represented by the general formula (I) has a cysteine protease inhibitory action and is therefore useful as a bone resorption inhibitor.
  • cysteine protease which is inhibited by the compound represented by the general formula (I), all are preferred.
  • cathepsin K cathepsin, cathepsin S, cathepsin B, cathepsin H, cathepsin F, cathepsin Y, forceepsin, Calpain, caspase-1 and the like.
  • cathepsin is particularly preferred.
  • cysti protease inhibitors are also targeted by the compounds of the present invention, and include cysteine proteases to be discovered in the future.
  • the concomitant drug of the compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug comprising both components in one drug product, or may be administered in the form of separate drug products. May be used. Simultaneous administration when administering in separate formulations And staggered administration. In addition, administration based on the time difference
  • the compound or the like represented by I) may be administered first, and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first, and the compound of the formula (I) may be administered later.
  • the respective administration methods may be the same or different.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects on bone diseases such as the compounds represented by the general formula (I) include, for example, bisphosphonate preparations, vitamin D and its derivatives, vitamins K and its derivatives, luciferin preparation, ⁇ -calcitonin gene-related peptide preparation, female hormone preparation, selective estrogen receptor modulator (SER ⁇ ⁇ ⁇ ), iburiflavon preparation, calcium preparation, anabolic steroid preparation, Parathyroid hormone ( ⁇ ⁇ ⁇ ) preparation, PTH rP derivative, caspase 1 inhibitor, farnesoid X receptor agonist, bone morphogenetic protein (Bone Morphogenetic Protein: BMP) !
  • a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic, a local anesthetic, and / or a muscle relaxant may be used in combination for the purpose of improving the pain of a fracture or osteoporosis.
  • Bisphosphonate preparations include, for example, minodronic acid (1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidenebisphosphonic acid, its salt or its monohydrate ), Alendronate (4-amino-11-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (alendronic acid) or its sodium salt or its trihydrate), and zincadronate (sic) Mouth heptylaminomethylene-1,1-diphosphonic acid (incadronic acid) or its disodium salt or its monohydrate), clodronate (1,1-dichloromethylene-11,1-diphosphonic acid (clodronic acid)) Or its disodium salt), chilled mouth salt ((4-chlorophenyl) thiomethylene-1,1-diphosphonic acid (tiludronic acid) or its disodium salt), etidronate (1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid) (Etidronic acid) or
  • vitamin D 2 Ergocalcife mouth
  • vitamin D 2 Ergocalcife mouth
  • Vitamin D derivatives include, for example, alfacalcidol, fuprenolecitriol, calcitriol, 1a, 25-dihydroxycoleluciferonele, dihydrotaxeromonole, ST-630, KDR, ST-630, ED-71 , Mouth cartonole (R. 44-7190), tacalcitonole, maxacalcitol and the like.
  • the vitamin K and its derivatives such as vitamin (Fi Tonaji on), and the like vitamin K 2 (menatetrenone).
  • calcitonin preparations include salmon calcitonin (STH-32, SMC 20-51), nitrical calcitonin (MC 1-53 36), secanolesiferol, eruptonin, TJN-135, etc. Is mentioned.
  • female hormone preparations examples include estrogen preparations and progesterone preparations.
  • Estrogens include, for example, estrogens, estradiol, estradiol benzoate, estradio-recionate, estradio-1 / resipropionate, estradiol-size starter, estradio-norrehexahydrobenzoate, estradio (1) Refenyl propionate, estradiol unde dyanoate, estradiol valerate, estrone, ethininolestradiol, mestranol, estriol, chlormadinone acetate, norlesterone, and the like.
  • Progesterone preparations include, for example, progesterone, hydroxyprogesterone hydropronate, medroxyprogesterone acetate, trimegstone and the like.
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • Ibriflavone preparations include, for example, ipriflavone, etc.
  • Calcium preparations include, for example, calcium chloride, dalconic acid; ⁇ calcium, glyceric calcium phosphate, calcium lactate, L-aspartic acid phosphate, hydrogen phosphate Calcium and the like.
  • Examples of anabolic steroid preparations include nandrolone decanoate, nandrolone fenolenopropionate, and nandrolone cyclohexenolepropionate. And metenolone enanthate, mestanolone, stanozolone, oximetron and the like.
  • Parathyroid hormone (PTH) preparations include, for example, PTH, teriparatide acetate, MBR I-93.02, Ostaboliir-C (OstaboliirC).
  • Examples of the PTHrP derivative include RS-66271, hPTHrP, and the like.
  • Caspase-1 examples include pralnakasan, nitroflubiprofen and the like.
  • Examples of the arnesoid X receptor agonist include SR-45023A.
  • Examples of the anti-RANKL antibody include AMG162.
  • Examples of the meta-oral protease inhibitors include minocycline hydrochloride and the like.
  • Prostaglandin derivatives include, for example, EP2agonist, EP4agonist, EP4 antagonist and the like, for example, ONO-4819, nitroflubiprofen and the like.
  • Strontium preparations include, for example, strontium ranerate.
  • Anti-TNF- ⁇ antibodies include, for example, infliximab, etanercept and the like.
  • Anti-IL-6 antibodies include, for example, MRA.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include, for example, pravastatin, cinnostatin, ronokustatin, funorevastatin, atonolevastatin, pitavastatin, rospastatin and the like.
  • steroids examples include KB-889 (OD 14, Tibolone), Hypros (TZP—4 238).
  • Anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethinoleisopropinoleazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetinatri Pum, crinolyl, fempfen, napmetone, progourmetasin, indomethacin fuarnesyl, acemetacin, progomeratasin maleate, ampfenacna thorium, mofuezorakku, etodolac, ibuprofen, ibuprofenpikonore, naproxen, furenorebiprofen, flunorebiprofen Profenaxe Chinore, Ketoprofen, Fenoprofen Canolesum, Thiaprofen, Oxaprozin,
  • the mass ratio of the compound represented by the general formula (I) and the other drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, once a day, several times a day, in the range of lmg to 100 mg, once or several times Or parenteral (preferably intravenous) once to several times daily, in a range of O.lmg to 10 Omg per adult It is administered by force or intravenously for 1 to 24 hours per day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • an oral administration method When administering a pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) or a combination of the compound represented by the general formula (I) and another drug as an active ingredient, an oral administration method It is used as solid preparation for internal use, liquid preparation for internal use, injection for parenteral administration, external preparation, suppository and the like.
  • Solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active '["raw materials may be used as such or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc., disintegrants (calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid) Etc.) and used in the form of a formulation according to the usual methods.If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, etc.) Also 2 It may be covered with the above layers. Also included are capsules of absorbable materials, such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Includes a pessary and so on.
  • Sprays can be used in addition to commonly used diluents, as well as buffers, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may contain an isotonic agent. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound of the present invention has cathepsin K inhibitory activity, it is useful as an agent for preventing and / or treating cathepsin K-mediated diseases.
  • the solvent in kakkoko indicated by TLC in the place of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkou shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark,
  • Example 2 di-tert-butyl ( ⁇ 2-chloro-4-([2,2-dimethylpropylpyr) amino] -5-pyrimidinyl ⁇ methyl) imidodicarbonate di-tert-butyl / imide Dissolve carbonate (798 mg) in dimethylformamide (7 mL), add sodium hydride (147 mg; 60%) under ice-cooling, and add dimethylformamide (3 mL). Stirred for minutes. A solution of the compound prepared in Example 1 (870 mg) in dimethylformamide (4 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Dimethyl sulfoxide (2 mL) was added to the compound (200 mg) produced in Example 2, and potassium cyanide (61 mg), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (16 mg) and water (0.3 mg) were added. Then, the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 2 hours, at 100 ° C for 4 hours, and at 110 ° C for 19 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, added to water, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 3 The compound prepared in Example 3 (67 mg) was dissolved in methylene chloride (1 mL), and trifluoroacetic acid (0.1 mL) was added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes, trifluoroacetic acid (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. For 1 hour. Further, trifluoroacetic acid (0.05 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate. The above solution was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a small amount of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (45 mg) having the following physical data.
  • Example 5 8- (2,2-Dimethylpropyl) -7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-1-2-carboditrinole N
  • carbopimidazole 31 mg; CDI
  • dioxane 0.5 mL
  • CDI carbopimidazole
  • Example 6 7-[(2,2-Dimethylpropyl) amino] 1-6-methylvillazolo [1,5-a] pyrimidine-1-5-canolepodonitrile
  • Example 3 the title compound having the following physical data was obtained.
  • 5,7-dichloro-16-methylbiazolo [1,5-a] pyrimidine was used instead of 2,4-dichloro-5- (clomethyl) pyrimidine.
  • Example 4 By performing the same operations as in Example 1 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4, the title compound having the following physical data was obtained.
  • methyl 2,2-dichloro-1-5- (chloromethyl) pyrimidine was used instead of methyl 2
  • 4-Dichloropyrimidine to 5-carboxylate were used
  • tert-butyl 2- (2,2-dimethylpyrazole) hydrazine carboxylate was used instead of neopentylamine.
  • Example 8 3- (4-Biphenylylmethoxy) -1-1 (2,2-dimethylpyropentyl) 1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-1 6-carbonitrile (compound 8A) and 2- (4-biphenylylmethyl) 1 1- (2,2-dimethylpropyl) 1,3-oxo-1,2,3-dihydro-1 H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-1 6-carbonitrile (Compound 8B)
  • Example 8 (1) to Example 8 (5)
  • Example 8 (2) 2-phenylmethanol was used instead of 4-biphenylylmethanol to obtain a compound 8 (2A) and a compound 8 (2B).
  • Example 8 1- (2,2-dimethylpropyl) -3- (3-pyridinyl methoxy) 1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine-1 6-carbonitrile
  • Example 8 (4): 1- (2,2-Dimethylpropyl) -3- (2-phenoxyethoxy) 1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine_6-dicarbonitrile
  • diisobutylaluminum hydride 1.0 M toluene solution, 10.0 mL
  • Step (9-1G) Compound (115 mg) produced in step (9-F)
  • Example 11 N, 8_bis (2,2-dimethylpropyl) -12- (methylthio) pyrazo mouth [1,5-a] [1,3,5] triazine-14-amine
  • Example 12 N, 8-bis (2,2-dimethylpropyl) —2- (methylsulfonyl) pyrazo [1,5-a] [1,3,5] triazine-1-amine Prepared in Example 11 The obtained compound (65 mg) was dissolved in methylene chloride (3 mL), m-chloroperbenzoic acid (128 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 13 3 8- (2,2-Dimethylpropyl) -4-[(2,2-dimethylpropyl) amino] Pyrazo Mouth [1,5-a] [1,3,5] Triazine-2-carbonitrile Toril
  • Example 12 The compound (58 mg) prepared in Example 12 was dissolved in dimethyl sulfoxide (1 mL), and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (18 mg) and potassium cyanide (30 mg) were dissolved. And water (0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 4 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (parallel preparative purification system) to give the title compound (44.4 mg) having the following physical data.
  • Example 14 4-[(2,2-Dimethylpropyl) amino] pyrazo opening [1,5—a] [1,3,5] triazine-12-potassium Steps of Example 9 (91-G) —Example 10 ⁇
  • Example 11 Example 12 ⁇
  • Example 13 By subjecting the compound to the same substitution as in Example 13, the title compound having the following physical data was obtained. .
  • 2-thioxo-1,2,3-dihydropyrazo [1,5_a] [1] was used instead of the compound produced in the step (9-F).
  • 3,5] triazine-1 (1H) -one was used.
  • Example 13 By performing the same operation as in Example 1 ⁇ Example 12 ⁇ Example 13, a title compound having the following physical property values was obtained. In the process corresponding to Example 1, instead of 2,4-dichloro-5- (chloromethinole) pyrimidine, ethinole was used.
  • Example 16 Ethyl 4- ⁇ 2- (tert-butoxycarbonyl) —11- (2,2-dimethylpropyl) —2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] hydrazino ⁇ -12-cyano 5— Pyrimidine carboxylate
  • Example 17 1- (2,2-dimethylpropyl) 1-2- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -13-oxo-1,2,3-dihydro 1H-pyrazo mouth [3, .4- d] pyrimidine-1 6-canolebonitrinole 4-methynolebenzenebenzene
  • Example 16 The compound (203 mg) produced in Example 16 was dissolved in isopropylamine (2 mL), p-tosylic acid monohydrate (157 mg) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 3.5 hours. It was. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the precipitated solid was collected by filtration. The filtered material is washed with isopropylamine (ImL), dried and dried to give the title compound having the following physical data.
  • Example 16 The following compounds were obtained by performing the same operation as in Example 16 ⁇ Example 17.
  • a corresponding halide compound was used instead of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride.
  • Example 18 (1): 1- (2,2-dimethylpropyl) -2- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-1,2,3-dihydro-1H-pyrazo [3,4-d] pyrimidine 6—power 7 repo nitrile
  • Example 18 [6-cyano 1- (2,2-dimethylpropyl ⁇ -pill) — 3 —oxo-1, 3-dihidro 2H—pyrazo mouth [3,4-1d] pyrimidine 1 2— Yl] acetic acid
  • Example 17 By performing the same operations as in Example 1 ⁇ Example 3 ⁇ Example 17, the title compound having the following physical data was obtained.
  • 5 _bromo-2,4-dichloropyrimidine was used instead of 2,4-dichloro-1-5- (chloromethinole) pyrimidine, and tert-butyl 2 was used instead of neopentylamine.
  • -(2,2-Dimethylpropyl) hydrazine carboxylate was used.
  • Example 21 1- (2,2-dimethylpropyl) -3- ⁇ 4-[(4-methyl-11-pyrazuryl) methyl] pheninole ⁇ -1H-pyrimido [4,5- ⁇ ]
  • Example 20 The compound prepared in Example 20 (50 mg) and 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] benzoic acid dihydrochloride (135 mg) were dissolved in dimethylformamide (1.8 mL). Triethylamine (184 L), 1-Hydroxy-7-azabenzotriol (HOAt, 60 mg) and 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) oleorepositimide hydrochloride (84 mg) In addition, the mixture was stirred at 40 ° C for 19 hours and at 50 ° C for 7 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 1 (1) to Example 2 1 (2)
  • Example 21 1- (2,2-dimethylpropyl) -3- ⁇ 4- [1- (2-methoxethyl) —4-piperidinyl] phenyl ⁇ 1H-pyrimido [4,5 -e] [1, 3, 4] oxaziazine-1 7-carbonitrile
  • Example 21 1- (2,2-dimethylpropyl) -3-vinyl-1H-pyrimido [4,5-—] [1,3,4] oxaziazine-1 7-carponitryl
  • (4-Methoxybenzinole) amine (137 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL), and diisopropylethylamine (192 ⁇ m) was added under ice-cooling, followed by production in Example 1.
  • a solution of the compound (248 mg) in tetrahydrofuran (2 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, 50 ° C for 2.5 hours, and 60 ° C for 4 hours.
  • (4-Methoxybenzyl) amine (137 mg) and diisopropylethylamine (192 iL) were further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 65 ° C for 9 hours. The reaction mixture was concentrated.
  • Example 23 4-[[2,2-Dimethinolepropyl) amino] -5- ⁇ [(4-methoxybenzyl) amino] methyl ⁇ —2-pyrimidine diamine Compound prepared in Example 2 The title compound having the following physical properties was obtained by subjecting the compound produced in Example 22 to instead of Example 22 and performing the same operation as in Example 3.
  • Example 23 The compound (34 mg) prepared in Example 23 was dissolved in tetrahydrofuran (0.5 mL), diisopropylethylamine (35 ⁇ L) was added, and the mixture was cooled under ice-cooling to obtain acetyl chloride (12 mg). Of tetrahydrofuran (0.5 mL) Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Potassium carbonate (28 mg), potassium iodide (33 mg) and dimethylformamide (0.2 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours and at 80 ° C for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, added to water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 25 8— (2,2-dimethylpropinole) -6- (4-methoxybenzyl) -17-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine 2—Canoleponitrile
  • Triethylamine (42 ⁇ L) was added to tetrahydrofuran (0.5 mL), and a solution of triphosgene (10 mg) in tetrahydrofuran (0.3 mL) was added dropwise under ice-cooling.
  • To the reaction solution was added dropwise a solution of the compound (34 mg) produced in Example 23 in tetrahydrofuran (0.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Triethylamine (42 ⁇ L) and triphosgene (8 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, at 50 ° C for 30 minutes, and at 70 ° C for 21 hours.
  • Example 26 The compound (199 mg) produced in Example 26 was dissolved in N-methylmorpholine (2 mL), and the mixture was stirred with a microwave (maximum 150 ° C, 90W) for 1 minute. After the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water ethyl acetate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. It was. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • a microwave maximum 150 ° C, 90W
  • Example 1 The following compound was obtained by the same operation as in Example 3.
  • 2,4-dichloro-5- (clomethyl) pyrimidine 5,7-dichloropyrazo mouth [1,5-a] pyrimidine or 2,4-dichloro mouth was used.
  • the pyrido [2,3-d] pyrimidine was used, and neopentylamine or, instead, (4-methoxybenzinole) amine.
  • Example 28 7-[(4-Methoxybenzyl) amino] pyrazo opening [1,5-a] Pyrimidine-l 5- 5-potunitrile
  • Example 28 7-[(4-Methoxybenzyl) amino] 1-2-methinole pyrazo-mouth [1,5-a] pyrimidine-1-5-carbo-tolyl
  • Example 30 The same procedures as in Example 30 were carried out except for using the corresponding amine compound or alcoholic compound instead of N, N-dimethyl-1,2-ethanediamine, to obtain the following compound.
  • Example 30 Isopropyl [6-cyano 1- (2,2-dimethylpropinole) -13-oxo-1,3-dihydro-1 2H-pyrazo mouth [3,4-d] pyrimidine-2 Ill] Acetate
  • Example 30 2- [6-cyano 1- (2,2-dimethylpropyl) -3-oxo-1, 3-dihydro-1 2H-pyrazo mouth [3,4-d] pyrimidine-1 2-yl] -N- [4- (dimethylamino) butyl] acetamide
  • Example 30 2- [6-cyano 1- (2,2-dimethylpropinole) —3-oxo-11,3-dihydro-1 2H-pyrazo [3,4-d] pyrimidi 2-Nyl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] acetamide
  • Example 30 2- [6-cyano_1- (2,2-dimethylpropinole) -3-oxo-1,1,3-dihydro-2H-pyrazo [3,4-d] pyrimidi 2-Nyl] -N- (4-funolelophenyl) acetamide
  • Example 31 1 ethyl 4-[(2-aminoethyl) (2,2-dimethylpropyl) amino] -2- (methylthio) -5-pyrimidinecarboxylate 4 monomethinolebenzensnorefonate
  • Example 1 By performing the same operation as in Example 17, the title compound having the following physical property values was obtained.
  • ethynole 4-chloro-12- (methylthio) -15-pyrimidine carboxylate was used instead of 2,4-dichloro-1-5- (chloromethyl) pyrimidine.
  • ethynole 4-chloro-12- (methylthio) -15-pyrimidine carboxylate was used instead of 2,4-dichloro-1-5- (chloromethyl) pyrimidine.
  • ethynole 4-chloro-12- (methylthio) -15-pyrimidine carboxylate was used instead of Terpentyl ⁇ 2-[(2,2-dimethylpropyl) amino] ethyl ⁇ rubbamate was used instead of neopentylamine.
  • Example 32 2 4-[(2-aminoethyl) (2,2-dimethylpropyl) mino] —2- (methylthio) -1-pyrimidinecarboxylate 4-methylbenzenesulfonate disodium salt '
  • Example 31 The compound (226 mg) produced in Example 31 was dissolved in dioxane (4 mL), 1N sodium hydroxide ice solution (1.2 mL) and ethanol (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated, the obtained residue was azeotropically distilled with ethanol to obtain the title compound (282 mg) having the following physical data.
  • Example 12 The same operation as in Example 13 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • the compound produced in Example 33 was used instead of the compound produced in Example 11.
  • TLC: Rf 0.60 (hexane: ethyl acetate 1: 2);
  • Example 3 6 7-[(2,2-Dimethylpropyl) amino] -monomethylimidazo [1,2, a] pyrimidine_2-carboxylate sodium salt
  • Example 1 Same procedure as in Example 32 This gave the title compound having the following physical data. In the process corresponding to Example 1, the compound prepared in Example 35 was used instead of 2,4-dichloro-1- (chloromethyl) pyrimidine.
  • Example 36 The compound (297 mg) prepared in Example 36 was dissolved in dimethyl ⁇ -lulamide (1 mL), and 1-hydroxybenzotriazolone (157 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethyla) were dissolved under ice-cooling. (Minopropyl) carbimide hydrochloride (210 mg) was added, and the mixture was stirred for 5 hours while warming to room temperature. 28% aqueous ammonia (10 mL) was added to the reaction mixture, and after stirring for a while, ethyl acetate and water were added, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 3 8 7-[(2,2-Dimethylpropyl) amino] -1-methylimidazo [1,2-a] pyrimidine_2-carbonitrile
  • Example 41 1 Methyl 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] —4- (2,2-dimethylpropyl) -1-methyl-1H-pyrroyl-2-carboxylate
  • Example 4 2 tert-Butyl [2- (aminocarbonyl) —4- (2,2-dimethinolepropinole) -11-methinole-1H-pyrro-1nor-3-inole] Canolebamate Example 3 2 ⁇
  • the title compound having the following physical data was obtained.
  • the compound produced in Example 41 was used instead of the compound produced in Example 31.
  • TLC: Rf 0.38 (ethyl acetate: hexane 1: 1);
  • Example 42 The compound (13.4 mg) produced in Example 42 was dissolved in methylene chloride (0.3 mL), trifluoroacetic acid (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added to the obtained residue, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (13.4 mg) having the following physical data.
  • Example 43 The compound (8.7 mg) produced in Example 43 was dissolved in dimethylformamide (0.3 mL), carbon disulfide (2.5 / L) and sodium hydroxide (1.9 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Dilute hydrochloric acid and saturated saline were added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (11.0 mg) having the following physical data.
  • Example 12 The same operation as in Example 12 ⁇ Example 13 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 4 7 7— (2,2-dimethylpropyl) —4 — [(2,2-dimethylpropyl) amino] —5-methyl_5H—pyro [3,2-d] pyrimidine 2—Power Norebonito Linole
  • Example 10 The same procedure as in Example 9 (9-G) ⁇ Example 10 ⁇ Example 11 ⁇ Example 11 ⁇ Example 13 ⁇ Example 13 gave the title compound having the following physical data.
  • the compound prepared in Example 44 was used instead of the compound prepared in the step (9-1F).
  • 2,6-Dichloropurine 700 mg was suspended in butanol (10 mL), and neopentylamine (0.96 mL) was added, followed by stirring at 100 ° C for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the precipitated crystals were separated by filtration. The obtained crystals were washed with tert-butyl methyl ether to give the title compound (565 mg) having the following physical data.
  • Example 48 The compound (300 mg) produced in Example 48 and potassium carbonate (190 mg) were suspended in dimethylformamide (4 mL), stirred at room temperature for 30 minutes, and trityl chloride (384 mg) was added. For 4 hours. Trityl chloride (77 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, it was added to water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was azeotropically distilled with toluene and washed with tert-butyl methyl ether to give the title compound (558 mg) having the following physical data.
  • Example 50 6 — [(2,2-dimethylpropyl) amino] —1H—purine—2-carboditrinole
  • Example 49 The compound (200 mg) produced in Example 9 was suspended in dimethyl sulfoxide (1.5 mL), and potassium cyanide (54 mg) was added to 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (14 mg) and water. And stirred at 150 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was washed with tert-butyl methyl ether to give the title compound (45 mg) having the following physical data.
  • Example 51 1 6 — [(2,2-dimethylpropyl) amino] —9—trityl—9H—purine-1-carbonitrile
  • Example 49 The same procedure as in Example 49 was carried out, except that the compound prepared in Example 50 was used instead of the compound prepared in Example 48, to give the title compound having the following physical data.
  • Example 49 By performing the same operation as in Example 50, the title compound having the following physical data was obtained. Note that, in a step corresponding to Example 49, methyl iodide was used in place of toluene chloride.
  • Example 5 3 6- (4-biphenylinolemethyl) -8- (2,2 dime 1- 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-12-carbonitrile
  • Example 53 The same procedure as in Example 53 was carried out except that bifuyurylmethyl bromide was used instead of tert-butyl bromoacetate, to give the title compound having the following physical data.
  • Example 18 The compound prepared in Example 54 was used in place of the compound prepared in (2), and N, N-dimethyl-1,2-ethanediamine or a corresponding amine compound was used instead of the compound. The following compound was obtained by subjecting it to the same operation as in 30.
  • Example 5 5 2- [7-cyanone-l- (2,2-dimethylpropyl)-2-oxo-l, 4-dihydropyrimide [4,5-d] pyrimidine-l 3 (2H) -l Yl] -N- [2- (dimethinoleamino) ethyl] acetamide
  • Example 55 2- [7-cyano 1- (2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-1 3 (2H) —Inore] —N—Feninoreacetamide
  • Example 55 8- (2,2-dimethylpropyl) —6 -— [2- (4-morpholinyl) -l-oxoethyl] —7-oxo-l, 5,6,7,8-tetrahydrolopyrimide [ 4, 5—d] pyrimidine-1—carbonitrile
  • Example 55 2- [7-cyano 1- (2,2-dimethino'propyl) —2-oxo-1,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-1 3 (2 H) —Yl] -N- [3- (dimethylamino) propyl] acetamide
  • Example 55 2- [7-cyano 1- (2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-1 3 (2H) -yl ] -N, N-dimethylacetamide
  • Example 55 2- [7-cyano 1- (2,2-dimethylpropyl) -2-oxo-1.1,4-dihydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-1 3 (2H) -1 N] (N- (2-phenylethyl) acetamide
  • Example 55 8- (2,2-dimethylpropyl) -6- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) -12-oxoethyl] 7-oxo-1,5,6,7,8-tetrahydro Pyrimido [4, 5—d] pyrimidine-1 2-potassium
  • Example 55 (15): 6— [2- (4-Benzyl-1-piperazinyl) -2—oxoethyl] —8— (2,2-dimethylpropinole) 17-oxo-1,5,6,7,8— Tetrahydropyrimido [4,5-d] pyrimidine-2-carbonitrile
  • Example 57 The compound (1.35 g) prepared in Example 57 was dissolved in methanol (13.5 mL), degassed under an argon atmosphere, and added with 10% palladium on carbon (50% wet, 138 mg). Stirred at room temperature for 4 hours. After purging with argon, the reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated to give the title compound (1.15 g) having the following physical data.
  • Example 5 9 7-Isobutyl-1,3-benzoxazole-21-carbonitrile
  • Ethyl imidothiol-rubamate hydrobromide (2.59 g) was dissolved in water (25 mL), and sodium carbonate (1.48 g) and methyl 4-oxotetrahydrido-3-furancarboxylate (1.44 g) were added. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, at 70 ° C for 18 hours, and at 80 ° C for 4 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, the precipitated solid was filtered off and washed sequentially with water and diisopropyl ether to give the title compound (744 mg) having the following physical data. The further aqueous layer was washed with ethyl acetate and extracted with methylene chloride.
  • Example 61 1 4-chloro-2- (ethylthio) 1.5,7-dihydrofuro [3,4-d] pyrimidine
  • Example 60 The compound (50 mg) produced in Example 60 was suspended in chloridion salt (148), dimethylformamide (20 L) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 5 minutes. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, it was added to cold water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (49 mg ) having the following physical data.
  • Example 6 2 4 — [(2,2-dimethylpropyl) amino] -5,7-dihydrofuro [3,4-d] pyrimidine-12-carbonitrile
  • Example 1 Example 12 ⁇ The same operation as in Example 13 gave the title compound having the following physical data. In the process corresponding to Example 1, the compound produced in Example 61 was used instead of 2,4-dichloro-15- (chloromethyl) pyrimidine.
  • Example 6 3 4 — [(2,2-Dimethylpropyl) amino] —6,7-dihydro-5H-cyclopenta [d] pyrimidine-12-carbonitrile
  • Example 10 ⁇ Example 1 ⁇ Example 3 was performed to obtain a title conjugate having the following physical properties.
  • 6,7-dihydro- 1 H-cyclopenta [d] pyrimidine-1,2,4 (3H, 5H) dione was used in place of the compound prepared in Example 9. .
  • Cathepsin K enzyme reaction buffer (2- (N-morpholino) ethanesulfonic acid (5 Ommo 1 / L), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) (2 mmo 1 / L), dithiothreitol (DTT) (4 mm o 1 / L) L) and adjust to pH 5.5) 65 L, 5 ⁇ L of cysteine protease inhibitor solution of various concentrations, synthetic substrate of various concentrations (t-butyloxycarbonyl-1 L-arael-glycyl—L-prolyl-1 L-arginine-1) The mixture of 20 L of 4-methyl-chromaryl-1 7-amide) solution and 10 ⁇ L of cathepsin K enzyme solution was reacted at 37 ° C.
  • the increase in fluorescence intensity was observed at an excitation wavelength (Ex) of 355 nm.
  • the fluorescence wavelength (Em) was measured at 460 nm.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) showed a strong inhibitory activity with an IC 50 value of ⁇ or less.
  • Compounds represented by the general formula (I) include cysteine proteases, Inhibition of Psin K causes inflammatory diseases (periodontal disease, arthritis, inflammatory bowel disease, infectious disease, keratitis, hepatitis, glomerulonephritis, endocarditis, myocarditis, etc.), and diseases caused by apoptosis ( Graft-versus-host disease, organ transplant rejection, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), AIDS-related disease (ARC), adult T-cell leukemia, ciliary cell leukemia, myelopathy, respiratory disorder, arthropathy , HIV or HTLV-1 related diseases (such as uveitis), virus-related diseases (such as hepatitis C), cancer, collagen diseases (such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), ulcerative colitis, Siegren's syndrome, primary Hepatic cirrhosis, idiopathic thrombocytopenic purpura,

Description

二トリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
技術分野
本発明は、 骨粗鬆症などの骨疾患の治療に有用な二トリル誘導体、 その製 造方法および用途に関する。 明 田
背景技術
システィンプロテアーゼは活性中心にシスティン残基を持ち、 これを中心 にして蛋白質分解を触媒する酵素群の総称である。 動物細胞中にはカテブシ ンファミリーやカルパイン、 カスパーゼなど、 非常に多種類存在することが 知られている。 システィンプロテアーゼは各種の細胞中に広く存在し、 前駆 蛋白質の活性型への変換 (プロセッシング) や不要となった蛋白質の分解処 理など、 生体維持にとって基本的で不可欠な作用を担っている。 現在に至つ てもその生理作用に関して盛んに研究されているが、 その研究が進展し酵素 の特徴が明らかになるにつれ、 システィンプロテアーゼは実に様々な疾病の 因としてもとらえられるようになつてきた。
免疫応答の初期段階で重要な役割を果たす抗原提示細胞において、 カテブ シン S [J. Immunol., 161， 2731 (1998)]やカテブシン L [J. Exp. Med., 183, 1331 (1996)] 、 カテブシン F [J. Exp. Med., 191, 1177 (2000)] が主要組織 適合抗原クラス一 IIのプロセッシングを担っていることが明らかとなってい る。 抗原で惹起した実験的な炎症反応モデルに対してカテブシン Sの特異的 阻害剤が抑制作用を示した [J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998)] 。 また、 リ 一シュマニア感染免疫反応モデルにおいて力テプシン B阻害剤が免疫反応を 制御し、 この作用を介して原虫の増殖を抑制した成績が報告されている [J. Immunol., 161, 2120 (1998)]。ィンビトロでは T細胞受容体刺激により誘導 されるアポトーシスを力ノレパイン阻害剤やシスティンプロテアーゼ阻害剤 Ε - 6 4が抑制する成績が得られている [J. Exp. Med" 178, 1693 (1993)] 。 また、 C D 8陽性 T細胞および NK細胞特異的に発現しているカテブシン W は、 その発現が I L— 2刺激により 7倍上昇することが知られており、 免疫 応答に関与しているものと考えられる [J. Immunol.， 167， 2172 (2001)] 。 白血病患者では、 カテブシン Cおよびカテブシン Wの遺伝子発現が上昇し、 細胞傷害性 T細胞を活†生化しているとの報告もある [Int. J. Oncol., 22， 33 (2003)] 。 免疫反応の進行にシスティンプロテアーゼの関与は非常に大きい ものと考えられる。
カスパーゼまたはそれに類似したシスティンプロテアーゼが、 アポトーシ スを含めた細胞死の機構において重要な位置を占めることが推測されている 。 そこで、 アポトーシスに関与する疾患、 例えば、 感染症、 免疫機能おょぴ 脳機能の低下または亢進あるいは腫瘍などの予防および Zまたは治療剤とし て用いることが期待される。 アポトーシスに関与する疾患としては、 後天性 免疫不全症候群 (A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （AR C) 、 成人 T細胞白 血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 ブドウ膜炎などの Η I Vまたは HT L V— 1関連疾患や C型肝炎などのウィルス関連疾患、 ガン 、 全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの膠原病、 潰瘍性大腸炎、 シ ヱーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己 免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 インスリン依存型 （I型） 糖尿病などの 自己免疫疾患、 骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突 発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) などの血小板減少を伴う 各種疾患、 C型、 Α型、 B型、 F型などのウィルス性や薬剤性の肝炎おょぴ 肝硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症などの痴 呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥 大症、 子宫筋 J3重、 気管支喘息、 動脈硬化症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人 性白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィーおよび末梢神経傷害などが挙 げられる。
さらに、 カスパーゼ一 1はインターロイキン一 1 j3 ( I L - 1 の産生 を介して様々な炎症性あるいは免疫異常に起因する疾患に欄与している。 そ の関与が示されている疾患は多く、 潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、 イン スリン依存性 （I型） 糖尿病、 自己免疫性甲状腺疾患、 感染症、 臓器移植に よる拒絶反応、 移植片対宿主病、 乾癬、 歯周病 [以上、 N. Eng. J. Med.， 328, 106 (1993)] 、 脖炎 [J. Interferon Cytokine Res" 17, 113 (1997)] 、 肝炎 [ J. Leuko. BioL, 58, 90 (1995)] 、 糸球体腎炎 [Kidney Int., 47, 1303 (1995) ]、心内膜炎 [Infect. Immun., 64， 1638 (1996)]、心筋炎 [Br. Hearat J.， 72， 561 (1995)] 、 全身性ェリテマトーデス [Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995) ] や橋本病 [Autoimmunity, 16， 141 (1993)] などの炎症性疾患、 自己免疫 性疾患が挙げられている。 実験的にもリポポリサッカライドと D—ガラクト サミンで惹起した肝傷害モデルにおいてカスパーゼー 1の阻害剤が病態を抑 制した成績が報告されており、 敗血症ゃ虚血再灌流後、 あるいは重度の肝炎 においてカスパーゼ阻害剤が効果を示すものと期待されている [Am. J. Eespir. Crit. Care Med" 159， 1308 (1999)]。 '
関節リゥマチに関してもシスティンプロテアーゼの関与が示され、 この疾 患への I L一 1 ]3の関与が示されている [Arthritis Rheum., 39， 1092 (1996) ] とともに、 患者の血清中にカルパスタチン （生体内カルパイン阻害剤） に 対する自己抗体が認められ [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92， 7267 (1995)] 、 カルパイン活性の上昇が病因につながるとも考えられている。 また、 関節 リゥマチ患者の白血球では、 カテブシン Bおよびカテブシン C活性の上昇が 認められるとの報告もある [Biol. Chem., 383， 865 (2002)] 。 カテブシン C 欠損マウスは、 実験的関節炎モデルにおいて炎症性サイトカインの産生抑制 および関節炎の発症が完全に抑制されることが報告されており、 カテブシン
C阻害は関節リゥマチの治療につながることが期待される [J. Clin. Invest., 109, 357 (2002)]。
システィンプロテアーゼは生体を構成する様々な蛋白質を分解することに より病態をもたらすことも知られている。
敗血症慢个生期における筋蛋白質の分解 [J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996) ]や筋ジストロフィ一モデルにおける筋蛋白質の分解 [Bioc em. J.， 288, 643 (1992)] をカテブシン Bが担っているとの報告があると同時に、 カルパイン が筋ジストロフィー患者の筋細胞蛋白を分解するとの報告もある [J. Biol. Chem., 270， 10909 (1995)] 。
また、 虚血再灌流モデルにおいてカルパインがプロティンキナーゼ C一 3 の分解を介して脳糸且織の変性をもたらすことや [J. Neurochem., 72， 2556 (1999)] 、 カテブシン B阻害剤が神経傷害を抑制した成績が得られている [ Eur. J. Neurosci" 10， 1723 (1998)]。
脳虚血モデルにおいてもカルパインによるスぺクトリンの分解が神経細胞 の損傷と機能障害をもたらすとの知見や [Brain Res.， 790， 1(1998)]、 I L ― 1 βの受容体拮抗薬が病態を軽減したとの報告がある [Brain Res. Bull., 29, 243 (1992)]。 '
心筋梗塞モデルにおいても病変局所におけるカテブシン B活性の上昇が確 認されている [Biochem. Med. Metab. Biol" 45， 6 (1991)]。
虚血性肝臓傷害モデルを用いた実験では、 カルパインのタンパク質分解活 性を介して肝細胞の壊死およびアポトーシスがもたらされることが判明した [Gstroenterology, 116， 168 (1999)]。
その他、 カルパインがクリスタリンの分解を介して白内障における角膜混 濁をもたらすとの知見や [Biol. Chem., 268， 137 (1993)] 、 消化管粘膜萎縮 モデルの病変局所においてカテブシン B、 Hおよび Lの活性の上昇を確認し た知見があり [JPEN. J. Parenter. Enteral. Nutr., 19， 187 (1995)] 、 シス ティンプロテアーゼがこれら蛋白質分解に基づく疾患の原因であることが示 されている。
ショックによる全身的な臓器およぴ組織異常にもシスティンプロテアーゼ の関与が明らかになってきた。
敗血性ショックゃ全身性炎症反応症候群における I L— 1 の関与が示さ れているほか [医学の ゆみ， 169, 850 (1994)] 、 リポポリサッカライドで惹 起したェンドトキシンショックモデルにおいて、 カルパイン阻害剤がニュー クリアファクター/ c Bの活性化抑制作用を介して循環系の異常、 肝臓および 膝臓障害、 アシドーシスを抑制した成績が報告されている [Br. J.
Pharmacol., 121， 695 (1997)]。
血小板凝集過程におけるカルパインの関与とカルパイン阻害剤による血小 板の凝集抑制が報告されていることから [Am. J. Physiol., 259, C862 (1990) ] 、 血液凝固の異常にもシスティンプロテアーゼ阻害剤が有用であると考え られる。 骨髄移植に起 Hする紫斑病 （血小板減少症） 患者の血清中において カルパイン活性が上昇していたことから、 実際の病態においてもカルパイン が関与していると考えられる [Bone Marrow Transplant., 24, 641 (1999)] また、 紫斑病 （血小板減少症） の病態初期にみられ、 その後の病態進行に 重要であると考えられている血管内皮細胞のアポトーシスをカスパーゼ一 1 阻害剤が抑制したこと力 ら [Am. J. HematoL, 59, 279 (1998)]、紫斑病や溶 血性***症候群に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すもの と期待されている。
癌おょぴ癌転移の分 fでもシスティンプロテアーゼとその阻害剤の作用が 検討されている。
腌癌細胞 [Cancer Res., 59, 4551 (1999)] や急性骨髄性白血病細胞 [Clin. Lab. Haematol., 21, 173 (1999)参照]の増殖がカスパーゼ一 1の阻害剤ある いは受容体拮抗剤で抑制されたことから、 腫瘍細胞の増殖過程にカスパーゼ — 1活性が必要であり、 これらの癌に対してその阻害剤が有効であると期待 されている。 また大腸癌細胞転移モデルの癌細胞においてカテブシン B活性 が上昇していたことや [Clin. Exp. Metastasis, 16, 159 (1998)] 、 膀胱癌患 者の尿ではカテブシン L活性の上昇が認められること [Urology, 59， 308 (2002)] 、 広く腫瘍細胞に発現が認められるカテブシン Zの発見 [J. Biol. Chem.，273， 16816 (1998)]、 ヒト乳癌細胞にカテブシン K蛋白の発現が認め られ、 骨転移との関連性が示されていること [Cancer Res., 57， 5386 (1997) ] 、 ならびにカルパイン阻害剤が細胞の遊走を抑制し、 カルパイン阻害によ る癌転移抑制の可能'性が示されていることから [J. Biochem., 272, 32719 (1997)] 、 システィンプロテアーゼ阻害剤は各種の悪性腫瘍の転移に対して も抑制的に作用するものと考えられる。
A I D S [AIDS, 10， 1349 (1996)] や A I D S関連疾患 （AIDS Related Complex； AR C) [Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 41, 147 (1993) ] に関しては病態の進行に I L— 1の関与が示されており、 A I D Sの原病 態ならびにその合併症に関してもシスティンプロテアーゼの阻害は有効な治 療法につながると考えられる。 、
一部の寄生虫には体内にシスティンプロテアーゼ活性を有するものがある 。 マラリァ原虫の食 S包体中のシスティンプロテア一ゼは虫体の栄養源捕給の ために必須の酵素であり、 その阻害剤により原虫の増殖を抑制した成績が得 られていることから [Blood, 87， 4448 (1996)] 、 システィンプロテアーゼ阻 害剤のマラリァ症への応用も考えられる。
アルツハイマー型痴呆症では脳にアミロイドと呼ばれる非生理的な蛋白質 が沈着することが神経機能の異常に深く関わっているとされているが、 シス ティンプロテアーゼはアミロイドの前駆体蛋白を分解してアミロイドを生成 する活性をもつ。 臨床的にも、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳におけるァ ミロイド蛋白のプロセッシング活'性を持つ酵素がカテブシン Bであったこと が示されているとともに [Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 377 (1991)]、脳病変部でのカテブシン B蛋白 [Virchows Arch. A. Pathol. Anat. HistpathoL, 423, 185 (1993)]、カテブシン S蛋白 [Am. J. Pathol., 146, 848 (1995)] 、 カルパイン蛋白 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2628 (1993)] の 発現、 カスパーゼ一 1活性の増加が確認されている [ J. Neuropathol. Exp. Neurol.， 58, 582 (1999)]。 また、 アルツハイマー型痴呆症患者の脳に蓄積す る二重らせんフィラメント （Paired helical filaments) の形成と、 この蛋白 をリン酸化して安定ィヒするプロテインキナーゼ Cの生成にカルパインが関与 していることや [J. Neuroc em., 66, 1539 (1996)] 、 ；3アミロイド蛋白沈着 による神経細胞死にカスパーゼが関与するという知見 [Exp. Cell Res., 234, 507 (1997)] からも病態におけるシスティンプロテアーゼの関与が示されて いる。
ハンチントン舞踏病についても、 患者の脳でカテブシン H活性の上昇 [J. Neurol. Sci., 131, 65 (1995)]や、 カルパイン活性体の比率の上昇が認められ ており [J. Neurosci., 48， 181 (1997)] 、 パーキンソン病についても患者の中 脳における m—カルパインの発現増カ卩 [Neuroscience, 73， 979 (1996)] と、 脳における I L - 1 j3蛋白の発現から [Neurosci. Let., 202, 17 (1995)] 、 シ スティンプロテアーゼのこれら疾患の発生ならびに進行との関連性が推察さ れている。
その他中枢神経系では、 外傷性月 損傷モデルで観察された神経細胞の傷害 過程でカルパインによるスぺクトリン分解が見られている [J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 365 (1999)]。
また、 脊髄損傷モデルで神経膠細胞におけるカルパインメッセンジャー R N Aの増加と病変部での活性増加が認められ、 損傷後のミエリンならびにァ クソンの変性にカルパインが関与している可能性が示されている [Brain Res" 816, 375 (1999)]。 さらには多発性硬化症の成因に I L - 1 の関与が 示されており [Immunol. Today, 14, 260 (1993)] 、 これらの神経傷害性疾患 治療薬としてシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望であると考えられる。 通常、 カテブシン Sやカテブシン Kはヒト動脈壁には存在しないが、 動脈 硬化巣に発現していることが確認され、 これらが弾性線維の分解活性を有し ていたこと [J. Clin. Invest., 102， 576 (1998)] や、 カルパイン阻害剤と m— カルパインのアンチセンスがヒト血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、 平滑筋増 殖への m—カルパインの関与が示されていること [Arteioscler. Thromb. Vssc. Biol.， 18， 493 (1998)] から、 動脈硬化、 経皮経血管冠動脈形成術 ( P T C A) 後再狭窄などの血管病変にシスティンプロテアーゼ阻害剤が有望で あると考えられる。 また、 L D Lがヒ ト単球におけるカテブシン H発現を誘 導し、 カテブシン Hは L D Lのトランスフォーメーションに関わっていると 報告されており、 循環器障害 （動脈硬ィ匕症） にも関与していることが示唆さ れる [Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.,27 (2003)]。
肝臓においては、 胆汁酸が肝細胞を傷害する過程でカテブシン Bの活性化 が見られることが報告されており [J. Clin. Invest., 103， 137 (1999)] 、 胆汁 彎滞性肝硬変に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤の効果が期待される。 脾臓においては、 カテブシン Yがキュンからブラジキニンへの変換に関与 するブラジキニン増強ペプチド （B P P ) 産生に関与していることが報告さ れている [Immunopharmacology, 45， 207 (1999)] 。 よって、 カテブシン Y 阻害物質には抗ァレルギ一作用を有することが期待される。
肺、 呼吸器系においては、 カテブシン Sが肺胞マクロファージによるエラ スチン分解を担っている酵素であることが示され [J. Biol. Chem., 269， 11530 (1994)] 、 システィンプロテア一ゼが肺気腫の病因となっている可能 性がある。 C O P D様病変を認める I L一 1 3トランスジエニックマウスで は、 肺中でカテブシン B、 S、 L、 Hおよび K発現の上昇が認められ、 シス ティンプロテアーゼ阻害剤投与により、 肺の炎症およぴ肺気腫が抑制できる との報告もある [J. Clin. Invest., 106, 1081 (2000)]。 また、 カスパーゼー 1 による I L一 1 ;8の産生を介して肺障害 [J. Clin. Invest., 97, 963 (1996)] 、肺線維症 [Cytokine, 5, 57 (193)参照]、気管支喘息 [J. Immunol., 149， 3078 (1992)参照] が引き起こされることも示されている。 喘息患者の血中カテブ シン H濃度が上昇していることも示され、 カテブシン H阻害剤による抗喘息 効果が期待される [Clin. Chim. Acta, 310, 113 (2001)] 。 また、 2型肺炎細 胞によって合成されるサーファクタントタンパク Cの切りだしにカテブシン Hが働くことが知られている [Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,26, 659 (2002)
] o
骨、 軟骨に関する疾患に関してもシスティンプロテアーゼの関与が指摘さ れている。 カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、 骨基質の分解活性 をもつことから [J. Biol. Chem., 271， 12517 (1996)] 、 カテブシン K阻害斉 lj は病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形 性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページエツト病等 の骨疾患に対して効果を示すことが期待される。 また、 骨吸収おょぴ軟骨分 角军において I L— 1 ]3の関与が示されており、 カスパーゼ一 1め阻害剤や I L - 1 の受容体拮抗薬が骨吸収や関節炎の病態を抑制していることから、 それぞれ関節炎 [Cytokine, 8， 377 (1996)] 、 骨粗鬆症 [J. Clin. Invest., 93， 1959 (1994)] に対する効果が期待される。 また変形性関節症における I L一 1 ]3の関与も報告されている [Life Sci.， 41， 1187 (1987)]。
システィンプロテアーゼは各種ホノレモンの産生に関与する。 甲状腺上皮細 胞株の甲状腺刺激ホルモン刺激によりカテブシン Sのメッセンジャー R NA の上昇を認めたことから [J. Biol. Chem., 267, 26038 (1992)参照]、 甲状腺 機能亢進症に対してシスティンプロテアーゼ阻害剤が効果を示すものと考え られる。
歯周炎患者において歯肉溝液のカテブシン B蛋白量と活性が増加している ことから [J. Clin. Periodontol., 25, 34 (1998) 参照] 、 歯周病におけるシス ティンプロテアーゼの関与も指摘されている。 カテブシン Gは異常結合組織 分解に関係している。
従って、 システィンプロテアーゼ阻害活性を有する化合物は、 炎症性疾患 (歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 脾炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内 膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシスによる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植 による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （ AR C) .、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 髄症、 呼吸器障害、 関節 症、 H I Vまたは HT L V— 1関連疾患 （ブドウ膜炎など） 、 ウイ/レス関連 疾患 （C型肝炎など） 、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデス、 関節リウ マチなど） 、 潰瘍性大腸炎、 シエーダレン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突 発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫 疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿病など） 、 血小板減少を伴う各種疾患 (骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減 少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C型、 F型など のウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルツハ マー病、 ァ ルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人 呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子官筋 JI重、 気管支喘息、 動脈硬化 症、 高脂血症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人†生白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害など） 、 免疫応答の異常による疾患 （移植 片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気管支喘息、 ァ トビー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ノヽウスダストによる疾患、 過 敏性肺炎、 食物アレルギーなど） 、 乾癬、 関節リ ゥマチなど） 、 自己免疫性 疾患 （インスリン依存性 （I型） 糖尿病、 全身†生エリテマトーデス、 橋本病 、 多発性硬化症など） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋ジストロフィ 一、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変など） 、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫など） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流によ る脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害など） など） 、 ショック （敗血性ショ ック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシドーシスなど ) 、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 (PTCA) 後再 狭窄など） 、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性***症候群 など） 、 悪性腫褒、 後天性免疫不全症候群 （AI DS) および A I DS関連 疾患 （ARC) 、 寄生虫性疾患 （マラリア症など） 、 神経変性性疾患 （アル ッハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症
、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害など） 、 肺障害 （肺線維症など） 、 骨疾患 (骨粗鬆症、 骨折、 関節リウマチ、 関節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血 症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページ ット病など） 、 内分泌亢進性疾患 （ 甲状腺機能亢進症など） などの疾患の予防およびノまたは治療剤として有用 であることが期待される。
一方、 P且害剤がプロテアーゼの活性を阻害する際に最も重要なのは、 プロ テア一ゼの活性中心のアミノ酸残基と直接相互作用する特別の反応部位であ る。 反応部位周辺の構造は、 反応部位のペプチド結合 (P 1-P 1' ) を中 心に、 · ' · Ρ 3Ρ2Ρ 1— P 1， P2， P3， · · · と表わされ、 P 1部 位には、 阻害剤が目的とするプロテア一ゼの基質特異性にあったアミノ酸残 基が存在する。 システィンプロテアーゼに対する反応部位は、 いくつか認め られており、例えば、 W099/54317号明細書には、 カルパイン I、 IIに対する P 1部位 (ノルパリン、 フエ二ルァラニンなど) 、 カルパイン Iに対する P 1部位 （アルギニン、 リジン、 チロシン、 パリンなど） 、 パパィンに対する P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 アルギニンなど) 、 カテブシン Bに対す る P 1部位 （ホモフエ二ルァラニン、 フエ二ルァラニン、 チロシンなど） 、 カテブシン Sに対する P 1部位 （バリン、 ノノレロイシン、 フエ二ルァラニン など） 、 カテブシン Lに対する P 1部位 (ホモフエ二ノレ: rラニン、 リジンな ど） 、 カテブシン Kに対する P 1部位 （アルギニン、 ホモフエ二ルァラニン 、 ロイシンなど） 、 カスパーゼに対する P 1部位 （ァスノ ラギン酸） などが 記載されている。
カテブシン K阻害活性を有する化合物として、 一般式 （W)
Figure imgf000014_0001
(式中、 すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。 ） で示され る化合物が知られている （WO03/020721号参照） 。
なおカテブシン S阻害活性を有する化合物として、 一般式 （Y)
Figure imgf000014_0002
• (式中、 すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。 ） で示され る化合物が知られている （WO04/000843号参照） 。 発明の開示
本発明の課題は、 骨粗鬆症などの骨疾患の予防および/^または治療剤とし て有用な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、 システィンプロテアーゼ阻害化合物を見出すべく鋭意研究 を行なった結果、 一般式 （I ) で示される二トリル誘導 ( が目的を達成する ことを見出した。 本化合物は、 システィンプロテアーゼ （例えば、 カテブシン K) を阻害す るので、 骨疾患の治療および/または予防剤として有用である。
すなわち、 本発明は、
1 . 一般式 （I )
Figure imgf000015_0001
(式中、 環 Aは炭素環または複素環を表わし、 環 Bは少なくとも 1個の窒素 原子を含有する複素環を表わし、 = は一重結合または二重結合を表わし、 Yおよび Zはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、 nは 0ま たは 1〜1 0の整数を表わし、 Rは水素原子または置換基を表わし、 Rが 2 個以上存在する場合、 それぞれの基は、 同じであっても異なっていてもよく 、 また、 2個の Rが結合する原子と一緒になつて、 置換基を有していてもよ い環状基を形成してもよい。 ） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物も しくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグ、
2 . 環 Aが C 5〜 7の単環式炭素環、 または 5〜 7員の単環式複素環であり 、 環 Bが 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化さ れていてもよ！/、硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個のへテ口原子を含有 していてもよい 5〜 7員の単環式複素環である前記 1記載の化合物、
3 . 環 Aがベンゼン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒ ドロピリ ダジン、 ピリダジン、 ジヒ ドロピリミジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒドロト リアジン、 ピラゾーノレ、 ジヒドロピラゾーノレ、 ピロ一ノレ、 イ ミダゾーノレ、 ト リァゾール、 チォフェン、 フラン、 ジヒドロフラン、 才キサジァジン、 テト ラヒドロジァゼピンおよびジァゼパンから選択される環である前記 1記載の 化合物、
4. 環 Bがピロ一ノレ、 イ ミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 チアゾーノレ、 ォキサゾー ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ジヒドロトリアジン、 ピラジンおょぴジヒドロ ピリミジンから選択される環である前記 1記載の化合物、
5. —般式 （I) で示される化合物が 5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリミ ド [4, 5 - d] ピリミジン一 2—力ルポ二トリル、 ピラゾ口 [1, 5— a ] ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4一 d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 ピラゾ口 [1， 5— a] [ 1, 3， 5] トリアジン一 2—カルボ二トリル、 1H—ピリミ ド [4， 5— e] [1, 3, 4] ォキサジァジン一 7—力ルポ二トリル、 1H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 イミダゾ [1， 2 - a] ピリミジン一 2—力^/ボニトリノレ、 1， 3—べンゾチアゾー^^— 2—力ルポ 二トリル、 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 5 H—ピリミ ド [4， 5 - e] [1, 4] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 5H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 2— カルボ二トリル、 5, 7—ジヒドロフロ [3， 4— d] ピリミジン一 2—力 ルポ二トリル、 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 9 H—プリン一 2—カルボ二トリル、 または 1， 3 - ベンズォキサゾールー 2—カルボ二トリルである前記 1記載の化合物、 6. 一般式 （ I— A)
Figure imgf000016_0001
または一般式 （I— B)
Figure imgf000017_0001
(各式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 111は0または1〜3の整 数を表わし、 R2は
、 または
Figure imgf000017_0002
(各基中、 T1A、 T1B、 T1Cおよび T2Cはそれぞれ独立して、結合手または 主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし、環 1B、環 lcおよび環 2 cはそ れぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R 3は水素原子 または置換基を表わす。 ） を表おし、 その他の記号は前記 1記載と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物である前記 1記載の化合物、
7. R1が分岐状の C 1〜8ァノレキル基である前記 6記載のィ匕合物、
8. — T1A—が— E3— E2— E ェ一 （基中、 E1および E 3はそれぞれ独 し て、 結合手または置換基を有していてもよい二価の C 1〜5炭化水素基を表 わし、 E2は一 O—、 一NR10—、 一S—、 一 C (=0) 一、 一 C (=0) N R10—、 — NR10C (=0) 一、 — S02NR10—、 — NR10SO2—、 ― C ( = 0) O—、 -OC (=θ) ―、 または一 NR10C (=0) NR11— ( 各基中、 R1Qおよび R 11はそれぞれ独立して、 水素原子または置換基を有し ていてもよい炭化水素基を表わす。 ） であり、 R 3が水素原子または塩基¾を 有する窒素原子を含有する置換基である前記 6記載の化合物、
9. —T1B—が一 E3— E2— E ー （基中、 すべての記号は前記 8記載と同 じ意味を表わす。 ) であり、 環 1Bが （1) 置換基を有していてもよい C3〜 10の単環式または二環式炭素環、 または （2) 置換基を有していてもよい 3〜10員の単環式または二環式複素環である前記 6記載の化合物、
10. — T1C—が一 E3— E2— E1— (基中、 すべての記号は前記 8記載と 同じ意味を表わす。 ） であり、 一T2G—が結合手または置換基を有していて もよい二価の C 1〜5炭化水素基を表わし、 環 lcおよび/または環 2Cが （ 1) 置換基を有していてもよい C 3〜10の単環式または二環式炭素環、 ま たは （2) 置換基を有していてもよい 3〜10員の単環式または二環式複素 環である前記 6記載の化合物、
11. (1)8- (2, 2—ジメチルプロピル） 一 7—ォキソ一 5， 6， 7， 8 —テトラヒドロピリミ ド [4, 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、
(2)1― (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2— （ 4—メ トキシベンジル) ― 3 一ォキソ一 2， 3ージヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6一カルボ二トリル、 (3)1 - (2， 2—ジメチルプロピル) —3— [ (4- メ トキシベンジル) 才キシ] 一 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 (4)4 - (2， 2—ジメチルプロポキシ) —1， 3—ベ ンゾチアゾールー 2—カルボ二トリル、 (5)3 - (4—ビフエ二リルメ トキシ ) - 1 - (2, 2—ジメチルプロピル) 一 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピ リミジン一 6—カルボ二トリル、 (6)2— (4—ビフエ二リルメチル） — 1— (2, 2—ジメチルプロピノレ) - 3一ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ピ ラゾロ [ 3， 4— d ] ピリミジン一 6—力ルポ二トリル、 (7)1 - (2, 2— ジメチルプロピル） - 3—才キソ一 2 - (2—チェニノレメチル) -2, 3一 ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリノレ 、 (8)1 - (2， 2—ジメチノレプロピル) - 3 - [2— (4—モルホリニル) エトキシ] 一 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリ ノレ、 (9)9 - (2， 2—ジメチルプロピル) - 6 - (4—メ トキシベンジル) —7—ォキソ一6， 7， 8， 9—テトラヒドロ一 5H—ピリミ ド [4， 5— e] [1, 4] ジァゼピン一 2—力ルポ二トリル、 （10)8— (2, 2—ジメ チルプロピル） 一6— (4—メトキシベンジル） 一7—ォキソ一 5， 6， 7 ， 8—テトラヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリ ル、 （11)4— [ (2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ] ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 2一カルボ二トリル、 (12) 1 - (2, 2—ジメチルプロピル） —3— {4— [ (4一メチル一1ーピぺラジュル） メチル] フエ二ル} - 1 H—ピリミ ド [4, 5-e] [1, 3， 4] ォキサジァジン一 7—カノレボニ トリル、 （13)2— . [6—シァノ一 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 3— 才キソ一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 2 —ィル] — N— [2- (ジメチルァミノ） ェチル] ァセタミ ド、 （14)4— [ (2, 2—ジメチルプロピル) ァミノ] 一 5， 7ージヒドロフロ [3, 4— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 または (15)4— [ (2， 2—ジメチ ルプロピル） ァミノ] —6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [d] ピリ ミジン一 2—カルボ二トリルである前記 1記載の化合物、
12. 前記 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成分として 含有する医薬組成物、
13. システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防および/またほ治療剤であ る前記 12記載の医薬組成物、
14. システィンプロテァーゼ介在性疾患が力テプシン K介在性疾患である 前記 13記載の医薬組成物、
15. カテブシン K介在性疾患が骨疾患である前記 14記載の医薬組成物、
16. 骨疾患が骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形性関節症、 高 カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 骨肉腫、 歯周病およぴ骨ぺ一ジェット病か ら選択される 1種以上である前記 1 5記載の医薬組成物、
1 7. 骨吸収抑制剤である前記 12記載の医薬組成物、 1 8 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグと、 ビスホスホネ ート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよびその誘導体、 力 ルシトニン製剤、 a—カルシトニン遺伝子関連べプチド製剤、 女性ホルモン 製剤、 選択的エストロゲン受容体モジュレーター、 イブリフラボン製剤、 力 ルシゥム製剤、 蛋白同化ステロイ ド製剤、 副甲状腺ホルモン製剤、 P T H r P誘導体、 カスパーゼ 1阻害薬、 フアルネソイ ド X受容体作動薬、 骨形成蛋 白製剤、 抗 R ANK L抗体、 メタ口プロテアーゼ阻害薬、 プロスタグランジ ン誘導体、 ストロンチウム製剤、 抗 T N F— α抗体、 抗 I L— 6抗体、 HM G— C o A還元酵素阻害薬、 ステロイド薬および抗炎症薬から選択される 1 種以上とを組み合わせてなる医薬、
1 9 . 前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物 もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動 物に投与することを特徴とする、 システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防 および/または治療方法、 および
2 0 . システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤を製 造するための前記 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その溶 媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの使用に関 する。
本発明中、 各基の定義は以下の通りである。
環 Aで示される炭素環としては、 C 3〜l 5の単環式または多環式 （二環 式または三環式等） 炭素環が挙げられ、 より具体的には、 例えば C 3〜l 5 の単環式または多環式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和さ れている炭素環、 スピロ結合した多環式炭素環、 および架橋した多環式炭素 環等が挙げられる。 C 3〜l 5の単環式または多環式芳香族性炭素環、 その —部または全部が飽和されている炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン 、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シク 口オクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデ カン、 シクロトリデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シク 口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シク口才クテン、 シクロぺ ンタジェン、 シク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェ ン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パ一ヒドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒドロ ァズレン、 インデン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ド ロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ノ ーヒドロナフタレン、 ヘプタレ ン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダ セン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナン トレン、 アントラセン環等が挙げられる。 スピロ結合した多環式炭素環、 お ょぴ架橋した多環式炭素環としては、 例えば、 スピロ [4. 4] ノナン、 ス ピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2 . 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] 才クタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナン、 ビシクロ [4. 4. 0] デカン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 '
環 Aで示される複素環としては、 3〜15員の単環式または多環式 （二環 式または三環式等） 複素環が挙げられ、 より具体的には、 例えば酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原子 （S、 SO、 SO2) から任意 に選択される 1〜5個のへテロ原子を含有する、 一部または全部が飽和され ていてもよい 3〜1 5員の単環式または多環式芳香族性複素環、 およびスピ 口結合した多環式複素環、 および架橋した多環式複素環等が挙げられる。 酸 素原子、 窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択され る 1〜5個のへテロ原子を含有する、 一部または全部が飽和されていてもよ い 3〜1 5員の単環式または多環式芳香族性複素環、 およぴスピロ結合した 多環式複素環、 および架橋した多環式複素環としては、 例え ίΐ、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ビラ ジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 トリアジン、 ァゼピン、 ジ了ゼピン、 フラ ン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾー ル、 イソォキサゾー^ チアゾー Λ^、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジ ァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン 、 チアジアゾー 、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン 、 ィンドーノレ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラ ン、 ィソベンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 ィ ンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ピロ 口ピリジン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 チエノ [ 3， 2 - c ] ピリジン、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセ ピン、 ベンゾ才 キサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン 、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラ ザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 β一力 ルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンチン、 ジベン ゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チア ンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミ ン、 ピリ ドナフ チリジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドインド ール、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 ィ ミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリ ン、 テトラゾリ ジン、 ジヒドロピラゾール （ビラゾリン） 、 テトラヒドロビラゾーノレ （ビラ ゾリジン） 、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ビぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロトリアジン、 テト ラヒドロトリアジン、 パーヒドロトリアジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 ァゼパン （パーヒドロアゼピン） 、 ジヒドロジァゼピン、 テ トラヒドロジァゼピン、 ジァゼパン （パーヒドロジァゼピン） 、 ォキシラン 、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テ トラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロ才キセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロ チォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェ ピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ 、 テトラヒドロォキサゾーノレ (ォキサゾリジン) 、 ジヒドロイソォキサゾー ル、 テトラヒドロイソォキサゾーノレ (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒドロチア ゾール、 テトラヒ ドロチアゾール (チアゾリジン) 、 ジヒドロイソチアゾー ル、 テトラヒ ドロイソチアゾール (ィソチアゾリジン) 、 ジヒドロフラザン 、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサ ジァゾール (ォキサジァゾリジン) 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォ キサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒド ロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジ ヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキ サジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾール (チ アジアゾリジン) 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチ アジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒド 口チアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モノレホリン、 チオモルホ リン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン 、 ノヽ。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべ ンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロベンゾチォフェン、 ジ ヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチ才フェン、 ジヒ ドロ インダゾール、 パーヒドロインダゾー Λ^、 ジヒドロキノ！ ン、 テトラヒドロ キノリン、 ォクタヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノ リン、 テトラヒドロイソキノリン、 ォクタヒ ドロイソキノリン、 パーヒドロ ィソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロ フタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒド 口ナフチリジン、.ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パー ヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パー ヒドロキナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒ F口シンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾ才キサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ピラジノモノレホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾォキサゾ1 ~ノレ、 ジヒ ドロベン ゾチアゾール、 パーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド ロチエノ [ 3， 2— c ] ピリジン、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 パーヒド 口べンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼ ピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾ .ジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ " F口べシゾォキサゼ ピン、 ジヒドロカノレバゾーノレ、 テトラヒドロ力ノレノ ゾ一/ 、 パーヒ ドロ力ノレ バゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ドロアク リジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチ才フェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 ノ、°ーヒ ドロジベン ゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 テトラピリ Κナフチリジン、 テ トラヒドロ一] 3—カノレポリン、 ジヒドロアゼピノインドーノレ、 へキサヒドロ ァゼピノインドール、 テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒ ドロピ ラゾロナフチリジン、 ジヒドロアゼピノインダゾール、 へキサヒ ドロアゼピ ノインダゾーノレ、 ジヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピラゾ口 ピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジノイン ドール、 テトラヒドロチアジノインドール、 ジヒドロォキサジノインドール
、 テトラヒドロォキサジノインドール、 2， 3—ジヒドロー 1 H—ベンゾ [ d e] イソキノリン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ベンゾジォキソール （例えば、 1， 3—ベンゾジォキソ一ル等） 、 ベンゾジ ォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピロ [4 . 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2 . 5] オクタン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジ ォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザ スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキ サスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビ シクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 才 キサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] ォクタ .ン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 2， 5—ジァザピシク口 [2 . 2. 1] ヘプタン、 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5 ] ゥンデカン、 2, 4， 6―トリオキサスピロ [ビシクロ [3. 3. 0] ォ クタン一 3, 1' ーシク口へキサン] 、 1, 3—ジォキソラノ [4, 5— g ] クロメン、 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 2， 3， 4, 9 —テトラヒ ドロスピロ [ 一カルボリン一 1， 1， 一シクロペンタン] 環等 が挙げられる。
環 Bで示される 「少なくとも 1個の窒素原子を含有する複素環」 としては 、 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子および酸化されてい てもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 4個のへテ口原子を含有してい てもよい 3〜1 5員の単環式または多環式 （二環式または三環式等） 複素環 が挙げられ、 より具体的には、 例えば、 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸 素原子、 窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から任意に選択され る 1 ~ 4個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部または全部が飽和され ていてもよい 3〜1 5員の単環式または多環式芳香族性複素環、 およぴスピ 口結合した多環式複素環、 および架橋した多環式複素環等が挙げられる。 1 個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化されていても よい硫黄原子から任意に選択される 1〜4個のへテロ原子を含有していても よい、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式または多 環式芳香族性複素環、 およぴスピロ結合した多環式複素環、 および架橋した 多環式複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ト リアジン 、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 才キサジン、 才キサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソイン ドール、 ィンダゾ一ノレ、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プ テリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ピロ口 ピリジン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾ チアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ]3—カルボリン、 フ ェナントリジン、 フエナント口リン、 ピリ ドナフチリジン、 ピラゾロイソキ ノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドインドール、 ァゼチジン、 ピロリ ン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾ リジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テ トラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリ ミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダ ジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロトリァジン、 テドラトリァジン、 ノ ーヒドロトリアジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 ァゼパン
(バーヒドロアゼピン） 、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 ジァゼパン （パーヒドロジァゼピン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラ ヒドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒドロチアゾーノレ、 テ トラヒドロチアゾール (チアゾリジン) 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラ ヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォ キサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テト ラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピ ン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒド ロチアジアゾール、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチ アジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒド 口チアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピシ、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロインダゾーノレ 、 パーヒ ドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パ ーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パ ーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パ ーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリ ン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリ ン、 パーヒドロキナゾリン、 テトラヒドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノ リン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ジヒ ドロべンゾチ ァジン、 ビラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべ ンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ノ、。ーヒドロべンゾチアゾー ノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 パーヒドロベンゾイミダゾール、 ジヒド 口ベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピ ン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラ ヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラピリ ドナフチリジン、 テトラヒドロ一 ]3 —カノレボリン、 ジヒドロアゼピノインドーノレ、 へキサヒドロアゼピノインド ール、 テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒドロピラゾ口ナフチリ ジン、 ジヒドロアゼピノインダゾール、 へキサヒドロアゼピノインダゾール 、 ジヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン 、 テトラヒドロピリミドインドール、 ジヒドロチアジノィンドール、 テトラ ヒドロチアジノインドール、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピ 口 [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ジォキサスピ 口 [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン 、 ォキサァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン 、 1， 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン、 1， 3， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキ サビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン 、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォ クタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デ カン、 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2, 4， 6—ト リオキサスピロ [ビシクロ [3. 3. 0] オクタン一 3， 1， ーシク口へキ サン] 、 1， 3—ジォキソラノ [4, 5 - g] クロメン、 2一ォキサビシク 口 [2. 2. 1] ヘプタン、 2， 3, 4, 9—テトラヒドロスピロ [3—力 ルポリン一 1， 1， 一シクロペンタン] 環等が挙げられる。
Rで示される置換基としては、 例えば、 （1) 置換基を有していてもよい 炭化水素基、 （2) 置換基を有していてもよい炭素環基、 （3) 置換基を有 していてもよい複素環基、 （4) 置換基を有していてもよい水酸基、 (5) 置換基を有していてもよいメルカプト基、 （6) 置換基を有していてもよい アミノ基、 （7) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 (8) 置換基 を有していてもよいスルファモイル基、 （9) カルボキシル基、 （10) ァ ルコキシカルボニル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 tert—ブトキシカルボニル基等の C 1〜 6アルコキシカルボニル基等） 、 （ 1 1) スルホ基、 （12) スルフィノ基、 （13) ホスホノ基、 （14) 二 トロ基、 （15) シァノ基、 （16) アミジノ基、 （17) イミノ基、 (1 8) ジヒ ドロボロノ基、 （19) ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） 、 (20) アルキルスルフィニル基 (例えば、 メチルスルフィニル、 ェ チルスルフィニル基等の C 1〜 6アルキルスルフィニル基等） 、、 (21) 芳 香環スルフィエル基 （例えば、 フエニルスルフィニル基等の C 6〜10芳香 環スルフィニル基等） 、 （22) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルス ルホニル、 ェチルスルホニル基等の C 1〜6アルキルスルホニル基等） 、 （ 23) 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル基等の C 6〜10 芳香環スルホニル基等） 、 （24) ォキソ基、 （25) チォキソ基、 （26 ) (C 1〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 (メ トキシィミノ） メ チル基等) 、 （27) ァシル基、 (28) ホルミル基、 （29) 置換基を有 していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、 （30) 置換基を有してい てもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、 （3 1 ) 置換基を有してい てもよぃァミノ基で置換されたアルキル基、 （3 2 ) (置換基を有していて もよいアルキル） ォキシカルボニル基、 （3 3 ) 置換基を有していてもよい H O - ( C O—アミノ酸残基一 NH) m—C O _ T。一基、 （3 4 ) 置換基を 有していてもよい H— (NH—アミノ酸残基一 C O) m—〇一 T °—基等が挙 げられる。
Rが 2個以上存在する場合、 それぞれの基は、 同じであっても異なってい てもよい。
「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 における炭化水素基とし ては、 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキリデン基
、 アルケニリデン基等が挙げられる。 アルキル基としては、 例えば、 メチル
、 ェチノレ、 η—プロピル、 イソプロピル、 η—ブチル、 イソブチル、 tert—ブ チノレ、 n—ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチノレ基等の 直鎖状または分岐状の C ：!〜 8アルキル基等が挙げられる。 アルケニル基と しては、 例えば、 エテュノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニ ル、 ヘプテニル、 オタテュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜8アルケニル 基等が挙げられる。 アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 プロピニル 、 プチ二ノレ、 ペンチュル、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチニノ 等の直鎖状 または分岐状の C 2〜8アルキニル基等が挙げられる。 アルキリデン基とし ては、 例えば、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデン、 プチリデン、 ペン チリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデン、 ォクチリデン基等の直鎖状または 分岐状の C 1〜8アルキリデン基等が挙げられる。
アルケニリデン基としては、 例えば、 エテュリデン、 プロぺニリデン、 プ テニリデン、 ペンテユリデン、 へキセユリデン、 ヘプテ-リデン、 オタテ- リデン基等の直鎖状または分岐状の C 2〜8アルケニリデン基等が挙げられ る。 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 例え ば、 水酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 シァノ 基、 ォキソ基、 モノーまたはジー C 1 ~ 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ基等） 、 N—芳香環ァミノ基 （例えば、 N—フエニルァミノ基等） 、 N— 芳香環一 N—アルキルアミノ基 （例えば、 N—フエ二ルー N—メチルァミノ 、 N—フエ二ノレ一 N—ェチノレアミノ、 N—フエニノレー N—プロピノレアミノ、 N—フエ-ルー N—プチノレァミノ、 N—フエニノレー N—ペンチルァミノ、 N 一フエニル— N—へキシルァミノ基等) 、 アシノレアミノ基、 N—ァシルー N 一アルキルアミノ基、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ 、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 tert—ブトキシ、 へキシルォキシ 基等） 、 C 3〜7シクロアルキル— C 1〜6アルコキシ基 （例えば、 シクロ へキシルメチルォキシ、 シク口ペンチルェチルォキシ基等) 、 C 3 ~ 7シク 口アルキルォキシ基 （例えば、 シクロへキシルォキシ基等） 、 C 7〜1 5ァ ラノレキルォキシ基 (例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 フエ二ノレ プロピルォキシ、 ナフチルメチルォキシ、 ナフチルェチルォキシ基等） 、 フ エノキシ基、 C 1〜 6アルコキシカルボニル基 (例えば、 メ トキシカルボ二 レ、 ェトキシカルボニル、 tert—プ、トキシカルポニル基等） 、 C、l〜6アルキ ルカルポ-ルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ二ルォキシ基等 ) 、 C l〜6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォ、 ブチルチオ、 へキシルチオ基等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素） 、 C 1〜6アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル 、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルチオ、 へキシルスノレホニ ル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホニル基等） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例 えば、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1〜8アルキル力ルバモイル 基 （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルパモイル、 N—プロ ピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイ ル基等） 、 N， N—ジ C 1 ~ 8アルキルカルパモイル基 （例えば、 N， N - ジメチルカルバモイル、 N, N -ジェチルカルバモイル、 N, N—ジプロピ ルカルバモイル、 N, N -ジブチルカルバモイル基等) 、 ピぺリジン一 1一 ィルカルポニル、 ピぺラジン一 1—ィルカルボニル、 モルホリン一 4—ィル 力ルポニル基等） 、 ァシル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置換基 を有していてもよい複素環基、 一 O— (置換基を有していてもよい炭素環基 ) 、 一 O— （置換基を有していてもよい複素環基） 等が挙げられ、 これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 ここで 、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、 例えば 、 メチノレ、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチノレ、 イソブチル 、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル基等の直鎖状または分岐 状の C 1〜6アルキル基等が挙げられる。 また、 ァシル基、 ァシルァミノ基 および N—ァシル一N—アルキルアミノ基におけるァシル基は、 後述する 「 ( 2 7 ) ァシル基」 と同じ意味を表わす。 また、 置換基を有していてもよい 炭素環基、 置換基を有していてもよい複素環基、 一 O— （置換基を有してい てもよい炭素環基） における置換基を有していてもよい炭素環'基、 および一 0 - (置換基を有していてもよい複素環基） における置換基を有していても よい複素環基は、 後述する 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 、 および 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。
「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環基は、 前記 環 Aで示される炭素環と同じ意味を表わす。
「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基としては、 例えば、 水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐状の C 1〜6アル キル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチ ル、 ィソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチル、 へキシル基等) 、 直鎖状または分岐状の C 2〜 6アルケニル基 （例えば、 ェテニル、 プロぺニ ル、 ブテュル、 ペンテュル、 へキセニル基等） 、 直鎖状または分岐状の C 2 〜 6アルキニル基 （例えば、 ェチュル、 プロビュル、 プチニル、 ペンチュル 、 へキシュル基等） 、 水酸基、 直鎖状または分岐状の C 1〜6アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 ィソプチルォキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ基等) 、 メルカプト基、直鎖状または分岐状の C 1〜6アルキルチオ基 （例えば、 メチノレチォ、 ェチノレチォ、 プロピノレチォ、 イソプロピノレチォ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ基等) 、 ァ ミノ基、 モノ一またはジ一 C 1〜6アルキルアミノ基 (例えば、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ィソプロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ィソブチノレアミノ、 tert—プチルァミノ、 ペンチノレアミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 N—メチル一 N—ェ チルァミノ基等） 、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 シァノ 基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 直鎖状または分岐状の C 1〜6アルコキシ カノレポ二ノレ基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカルボニル基等) 、 トリハロメチル基 (例えば、 トリフルォロメチル 等） 、 トリハロメ トキシ基 (例えば、 トリフルォロメ トキシ等） 、 トリハロ メチルチオ基 (例えば、 トリフルォロメチルチオ等) 、 ジハロメチルチオ基 (例えば、 ジフルォロメチルチオ等） 、 ォキソ基、 炭素環 （前記環 Aで示さ れる炭素環と同じ意味を表わす。 ) 、 複素環 （前記環 Aで示される複素環と 同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1ないし 4個置換していてもよい。
「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 における複素環基は、 前記 環 Aで示される複素環と同じ意味を表わす。 「 （3) 置換基を有していてもよい複素環基」 における置換基は、 前記 「 (2) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意味を表 わす。
「 （4) 置換基を有していてもよい水酸基」 、 「 （5) 置換基を有してい てもよいメルカプト基」 、 「 （6) 置換基を有していてもよいアミノ基」 、 「 （33) 置換基を有していてもよい HO— (CO—アミノ酸残基 _NH) m — CO— T。一基」 、 および 「 （34) 置換基を有していてもよい H— (NH —アミノ酸残基一 CO) m— O— T°_基」 における置換基としては、 例えば 、 置換基を有していてもよい炭化水素基 （前記 「 （1) 置換基を有していて もよい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい炭 素環基 （前記 「 （2) 置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表 わす。 ) 、 置換基を有していてもよい複素環基 （前記 「 （3) 置換基を有し ていてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 アルキルスルホニル基 ( 例えば、 メチルスノレホニル、 ェチルスルホュル等の C 1〜4アルキルスルホ ニル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜 10芳香環スルホニル基等） 、 ァシル基 （後述する 「 （27) ァシル基」 と 同じ意味を表わす。 ) 、 （置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカル .ボニル基 （後述する 「 （32) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキ シカルポニル基」 と同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられる。 なお、 「 （6) 置換基を有していてもよいアミノ基」 において、 ァミノ基の水素原子は任意 の 1または 2個の置換基で置換されてもよい。
「 （7) 置換基を有していてもよい力/レバモイル基」 としては、 例えば、 無置換の力ルバモイル基、 Ν—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル基 （例 えば、 Ν—メチルカルバモイル、 Ν—ェチルカルバモイル、 Ν—プロピノレカ ルバモイル、 Ν—イソプロピル力ルバモイル、 Ν—ブチルカルバモイル基等 ) 、 Ν, Ν—ジ C 1〜6アルキル力ルバモイル基 （例えば、 Ν, Ν—ジメチ ノレ力ルバモイル、 N, N—ジェチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジプロピノレ力ノレ パモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル基等） 、 ピぺリジン— 1ーィルカ ノレボニル、 ピぺラジン一 1ーィルカルボニル、 モルホリン一 4—ィルカルポ 二ノレ基等が挙げられる。
「 （8 ) 置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、 例えば
、 無置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキルスルファモイル 基 （例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N— ノレファモイル基等） 、 N， N—ジ C 1〜6アルキルスルファモイル基 （例え ば、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N， N -ジェチルスルファモイル、
N, N—ジプロピルスルファモイル、 N, N -ジプチルスルフ了モイル基等
) 等が挙げられる。
「 （2 7 ) ァシル基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよいアル キルカルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキルは前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよい アルキル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよいアルケニ ルカルポニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルケニルは前記 「 （1
) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有し :いてもよい アルケニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアルキ 二ルカルポニル基 （基中、 置換基を有していてもよいアルキニルは前記 「 （ 1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよ いアルキニル基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素 環カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよい炭素環は前記 「 （2 ) 置 換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有し ていてもよい複素環カルボニル基 （基中、 置換基を有していてもよい複素環 は前記 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 等が挙げられる。
「 （2 9 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」 に おける置換基を有していてもよい水酸基は、 前記 「 （4 ) 置換基を有してい てもよい水酸基」 と同じ意味を表わし、 「 （3 0 ) 置換基を有していてもよ いメルカプト基で置換されたアルキル基」 における置換基を有していてもよ いメルカプト基は、 前記 「 （5 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基」 と同じ意味を表わし、 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換 されたアルキル基」 における置換基を有していてもよいアミノ基は、 前記 「 ( 6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 また、 「 ( 2 9 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」 、 「 （ 3 0 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」 お よび 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキノレ基 J におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 ィソブチノレ、 sec—プチ/レ、 tert—ブチノレ、 ペン チル、 へキシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜 6アルキル基等が挙げら れる。
「 （ 3 2 ) (置換基を有していてもよいアルキル） ォキシカルボ二ル基」 .における置換基を有していてもよいアルキルは、 前記 「 （1 ) 齄換基を有し ていてもよい炭化水素基」 中の 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と 同じ意味を表わす。
「 （3 3 ) 置換基を有していてもよい H O— ( C O—アミノ酸残基一 NH ) „1ー。0—丁0—基」 、 および 「 （3 4 ) 置換基を有していてもよい H— ( NH—アミノ酸残基一 C O) m— O— T。一基」 における 「m」 は:！〜 3の整 数を表わし、 「アミノ酸」 は天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、 例えば、 グリシン、 ァラニン、 バリン、 ロイシン、 イソロイシン、 セリン、 トレオニン、 システィン、 メチォニン、 プロリン、 ァスパラギン、 ダルタミ ン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 トリプトファン、 ァスパラギン酸、 グル タミン酸、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 ；8—ァラニン、 シスタチォ二 ン、 シスチン、 ホモセリン、 イソロイシン、 ランチォニン、 ノノレロイシン、 ノルパリン、 オル二チン、 サルコシン、 チロニン等が挙げられる。 該基中の T 0は後記 T 1 Aと同じ意味を表わす。
また、 Rで示される置換基には、 以下に示す基も含まれる。
Figure imgf000037_0001
(各基中、 T1A、 T1B、 T1C、 T1D、 T2C、 T2Dおよび T3Dはそれぞれ独 立して、 結合手または主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし、 環1 B、 環1 C、 環113、 環2 C、 環2 Dおよび環3 Dはそれぞれ独立して、 置換基を 有していてもよい環状基を表わす。 ） 。
T1A、 T1B、 T1C、 T1D、 T2C、 T2Dおよび T3Dで示される主鎖の原子 数 1〜10のスぺーサ一は主鎖の原子が 1〜10個連なっている間隔を意味 する。 ここで 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるも のとする。 「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」 としては、 例えば、 一 O 一、 一 s―、 一 s (o) ―、 一 so2—、 -co-,置換基を有していてもよ い窒素原子、 および置換基を有していてもよい二価の C 1〜10脂肪族炭化 水素基から任意に選択される 1〜10個を組み合わせてなる、 主鎖の原子が 1〜10個連なっている二価基等が挙げられる。 ここで 「置換基を有してい てもよい窒素原子」 としては、 一 NH—及び =N—の他、 「一 NH—」 基中 の水素原子が任意に、 置換基を有していてもよい炭化水素基 （前記 「 （1) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 ) に置換した ものを表わす。
「置換基を有していてもよい二価の C 1〜1 0脂肪族炭化水素基」 におけ る 「二価の C 1〜1 0の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 C l〜1 0 アルキレン基 (例えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 プチレン、 ペン チレン、 へキシレン、 ヘプチレン、 ォクチレン、 ノニレン、 デシレン基等)
、 C 2〜 1 0アルケニレン基 (例えば、 エテュレン、 プロぺニレン、 ブテニ レン、 ブタジエ^レン、 ペンテ二レン、 ペンタジェ二レン、 へキセニレン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプタジェ二レン、 才クテ二レン、 オタ タジェ二レン、 ノネ二レン、 ノナジェニレン、 デセニレン、 デカジエ二レン 基等） 、 C 2〜1 0アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 プタジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィ二レン、 へキシュ レン、 へキサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプタジィ二レン、 ォクチ二レン 、 ォクタジィニレン、 ノニュレン、 ノナジィニレン、 デシ二レン、 デカジィ エレン基） 等が挙げられる。 また、 「置換基を有していてもよい二価の C 1 〜 1 0脂肪族炭化水素基」 における 「置換基」 は前記 「 （1 ) 置換基を有し ていてもよい炭化水素基」 中の置換基と同じ意味を表わし、 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 '
環1 B、 環1 G、 環1 D、 環2 G、 環2 Dおよび環313で示される 「置換基を有して いてもよい環状基」 における環状基としては、 例えば、 炭素環および複素環 等が挙げられる。 該炭素環およぴ複素環は前記環 Aで示される炭素環おょぴ 複素環と同じ意味を表わす。
環1 B、 環1 G、 環 1 D、 環2 G、 環2 Dおよび環3 Dで示される 「置換基を有して いてもよ^、環状基」 における置換基としては、 例えば、 置換基を有していて もよい炭ィヒ水素基 （前記 「 （1 ) 置換基を有していてもよい炭化水素基」 と 同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有 していてもよい複素環基 （前記 「 （3 ) 置換基を有していてもよい複素環基 」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい水酸基 （前記 「 （4 ) 置換基を有していてもよい水酸基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有 していてもよいメルカプト基 （前記 「 （5 ) 置換基を有していてもよいメル カプト基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいアミノ基 （ 前記 「 （6 ) 置換基を有していてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （前記 「 （7 ) 置換基を有して いてもよい力ルバモイル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していて もよぃスルファモイル基 （前記 「 （8 ) 置換基を有していてもよいスルファ モイノレ基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基 (例えば、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルボニル、 tert—ブトキシカ ルポニル基等の C 1〜6アルコキシ力ルポニル基等） 、 スルホ基、 スルフィ ノ基、 ホスホノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミジノ基、 イミノ基、 ジヒドロ ボロノ基、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスルフ ィニノレ基 （例えば、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィエル基等の C 1 〜 6アルキルスルフィエル基等） 、 芳香環スルフィエル基 （例えば、 フエ二 ルス/レフィ二ノレ基等の C 6 ~ 1 0芳香環スルフィニル基等） 、 ナルキルスル ホ二/レ基 （例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等の C 1〜6 アルキルスルホニル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスルホ ニル基等の C 6〜1 0芳香環スルホニル基等） 、 ォキソ基、 チォキソ基、 （ C 1〜6アルコキシィミノ） メチル基 (例えば、 (メトキシィミノ) メチル 基等） 、 ァシル基 （前記 「 （2 7 ) ァシル基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 ホ ルミ/レ基、 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基 （前記 「 （2 9 ) 置換基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」 と同 じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換された アルキル基 （前記 「 （3 0 ) 置換基を有していてもよいメルカプト基で置換 されたアルキ /レ基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよいァ ミノ基で置換されたアルキル基 （前記 「 （3 1 ) 置換基を有していてもよい ァミノ基で置換されたアルキル基」 ど同じ意味を表わす。 ) 、 （置換基を有 していてもよいアルキル） ォキシカルボニル基 （前記 「 （3 2 ) (置換基を 有していてもよいアルキル） ォキシカルポニル基」 と同じ意味を表わす。 ) が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換し ていてもよい。
2個の Rが結合する原子と一緒になつて形成する 「置換基を有していても よい環状基」 は環1 Bで示される 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ 意味を表わす。
R 1または R 3で示される 「置換基」 は Rで示される置換基と同じ意味を表 わす。
環 B中の - がー重結合を表わす場合、 一般式 （I ) で示される化合物 には下記一般式
Figure imgf000040_0001
(式中、 n 2は 0または 1〜9の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 ） で示される化合物も包含される。
環 Aで示される炭素環として好ましくは、 C 3〜l 0の単環式または二環 式炭素環 （例えば、 C 3〜l 0の単環式または二環式芳香族性炭素環、 およ ぴその一部または全部が飽和されている炭素環等） であり、 より好ましくは C 3〜 1 0の単環式炭素環 （例えば、 C 3〜 1 0の単環式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和されている炭素環等） または C 5〜l 0の 二環式炭素環 （例えば、 C 5〜 1 0の二環式芳香族性炭素環、 およびその一 部または全部が飽和されている炭素環等） であり、 さらに好ましくは C 5〜 7の単環式炭素環 （例えば、 C 5〜 7の単環式芳香族性炭素環、 およびその —部または全部が飽和されている炭素環等） であり、 特に好ましくはシクロ プロパン、 シクロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シク口へプタ ン、 シクロペンテン、 シク口へキセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェ ン、 シク口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン環である。
環 Aで示される複素環として好ましくは、 3〜1 0員の単環式または二環 式複素環 (例えば、 酸素原子、 窒素原子おょぴ酸化されていてもよい硫黄原 子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもょレ、 3〜1 0員の単環式または二環式芳香族性複素環等） で あり、 より好ましくは 3〜 1 0員の単環式複素環 (例えば、 酸素原子、 窒素 原子および酸ィ匕されていてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個の ヘテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 0員の単 環式芳香族性複素環等） または 5〜： L 0員の二環式複素環 （例えば、 酸素原 子、 窒素原子および酸ィ匕されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 5〜1 0員の二環式芳香族' I"生複素環等） であり、 さらに好ましくは 5〜 7員の単環 複素環 (例えば、 酸素原子、 窒素原子および酸化されていてもよい硫黄原 子から任意に選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽 和されていてもよい 5〜7員の単環式芳香族性複素環等） であり、 特に好ま しくはピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒ ド 口ピリダジン、 ピリダジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒ ドロ ト リアジン、 ピラゾーノレ、 ジヒドロピラゾーノレ、 ピロ一ノレ、 イ ミダゾー ル、 トリァゾーノレ、 チォフェン、 フラン、 ジヒ ドロフラン、 才キサジァジン 、 テトラヒドロジァゼピンまたはジァゼパン環である。
Figure imgf000042_0001
(式中、 右向きの矢印は環 Bと結合する位置を表わす。 ） として好ましくは
Figure imgf000042_0002
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は Rで置換されてもよい。 ) である。 環 Bで示される少なくとも 1個の窒素原子を含有する複素環として好まし くは 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子およ 酸化されて いてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個のへテロ原子を含有して いてもよい 3〜1 0員の単環式または二環式複素環 （例えば、 1個の窒素原 子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原 子から任意に選択される 1〜2個のへテロ原子を含有していてもよい、 一部 または全部が飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環式または二環式芳香族 性複素環等） であり、 より好ましくは 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素 原子、 窒素原子および酸化されていてもよ!/、硫黄原子から任意に選択される 1〜2個のへテロ原子を含有していてもよい 3〜1 0員の単環式複素環 （例 えば、 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子および酸化され ていてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個のへテロ原子を含有し ていてもよい、 一部または全 ¾Sが飽和されていてもよい 3〜 1 0員の単環式 芳香族性複素環等） または 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素 原子および酸ィヒされていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個の ヘテロ原子を含有していてもよい 5〜 1 0員の二環式複素環 （例えば、 1個 の窒素原子を含有し、 さらに酸 、素ノ原子、 窒素原子おょぴ酸化されていてもよ い硫黄原子から任意に選択される 1 (〜 B 2個のへテロ原子を含有していてもよ レ、、 一部または全部が飽和されていてもよい 5〜 1 0員の二環式芳香族性複 素環等） であり、 さらに好ましくは 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原 子、 窒素原子おょぴ酸ィヒされていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1 〜 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環 （例えば 、 1個の窒素原子を含有し、 さ らに酸素原子、 窒素原子および酸化されてい てもよレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個のへテロ原子を含有してい てもよい、 一部または全部が飽¾1されていてもよい 5〜 7員の単環式芳香族 性複素環等） であり、 特段好ましくはピロール、 ィミダゾール、 トリァゾー ノレ、 ピラゾーノレ、 チアゾール、 才キサゾーノレ、 ピリジン、 ピリミジン、 ジヒ ドロトリアジン、 ピラジン、 またはジヒドロピリミジン環である。
(基中、 左向きの矢印は環 Aと結合する位置を表わし、 右向きの矢印はシァ ノ基と結合する位置を表わす。 ) として好ましくは
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
42
Figure imgf000045_0001
Sl700/S00Zdf/X3d 0TZS80/S00Z OAV 等が挙げられる。
より好ましくは
Figure imgf000046_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子 ίま Rで置換されてもよい。 ） である 。 また、 これらは、 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリミ ド [4， 5-d] ピリミジン— 2—カルボ二トリル、 ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5 一カルボ二トリル、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリ ミジン一 6—カルボ二トリル、 ピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3， 5] トリ ァジン一 2—カルボ二トリル、 1H—ピリミ ド [4， 5 - e] 、[1, 3， 4 ] ォキサジァジン一 7—カルボ二トリル、 1H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピ リミジン一 6—カルボ二トリル、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2 - カルボ二トリル、 1， 3—ベンゾチアゾールー 2—カルボ二トリル、 6, 7 ， 8， 9ーテトラヒドロ一 5H—ピリミ ド [4, 5 - e] [1, 4] ジァゼ ピン一 2—カルボ二トリル、 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン一 2— カルボ二トリル、 ピリ ド [2， 3-d] ピリミジン一 2—力ルポ二トリル、 5， 7—ジヒドロフロ [3, 4— d] ピリミジン一 2—カノレポ二トリノレ、 6 ， 7—ジヒドロ一5I-I—シクロペンタ [d] ピリミジン一 2—カルボ二トリ ル、 9H—プリン一 2—カルボ二トリル、 または 1 , 3—ベンズォキサゾー ルー 2—カルボ二トリルと表記することもできる。
Figure imgf000047_0001
の他の態様として好ましくは
Figure imgf000047_0002
(式中、 Y 1および Z 1はそれぞれ独立して、 炭素原子または窒素原子を表わ し、 環 Gは 2個の Rによって形成される環状基を意味する。 ） 等が挙げられ る。
Figure imgf000047_0003
として具体的には、 例えば、
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000048_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は Rで置換されてもよい。 ） 等が拳 られる。
Figure imgf000049_0001
として具体的には、 例えば、
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は Rで置換されてもよい。 ) 等が挙 げられる。
Figure imgf000050_0002
として具体的には、 例えば、
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000051_0001
(各基中、 窒素原子に結合する水素原子は Rで置換されてもよい。 ) 等が挙 げられる。
R 1で示される置換基として好ましくは、分岐状の C 1〜8アルキル基であ り、 より好ましくはイソプロピル、 2—メチルプ口ピル、 tert—ブチル、 また は 2， 2—ジメチルプロピル基 （ネオペンチル基） である。
Rで示される置換基として好ましくは、 1〜5個の R 2 °で置換されていて もよい C 1〜8アルキル基、 ：！〜 5個の R 2 0で置換されていてもよい C 2〜 8アルケニル基、 1〜5個の R 2 0で置換されていてもよい C 2〜8ァ キニ ル基、 1〜5個の R 2 0で置換されていてもよい C 1〜8アルコキシ基 （基中 、 C 1〜8アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 η—プロボ キシ、 イソプロポキシ、 η—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシノレオキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチノレ ォキシ基等が挙げられる。 ） 、 1〜5個の R 2 °で置換されていてもよい C 1 〜 8アルキルチオ基 （基中、 C 1〜8アルキルチオ基としては、 例えばメチ ルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチ ォ、 イソブチルチオ、 sec—プチルチオ、 tert—プチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ基等が挙げられる。 ） 、 置換基 を有していてもよい炭素環基 （フエニル、 ナフチル基等） 、 置換基を有して いてもよい複素環基 （ピリジル、 チェニル、 フリル基等） 、 —O— (炭素環 基 （フエニル、 ナフチル基等） ） 、 — O— (複素環基 （ピリジル、 チェニル 、 フリル基等） ） 、 水酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 N R 2 1 R 2 2基、 カル ポキシル基、 C 1〜6アルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロ ゲン原子、 C l〜6ァシル基 （例えば、 ホルミル、 エタノィル、 プロパノィ ル、 ブタノィル、 ペンタノィノレ、 へキサノィル基等) 、 ォキソ基、
Figure imgf000052_0001
から任意に選択される 1〜 5個の置換基であり、 より好ましくはメチル基、 2—メチルプロピル基、 イソプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 ェ テュル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 2 , 2—ジメチ /レブ口ポキシ基、 ォキ ソ基、
、 および
Figure imgf000052_0002
から任意に選択される 1〜5個の置換基である。
R 2 0としては、 例えば水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 炭素環基 （フエニル、 ナフチル基等） 、 置換基を有していてもよい複素環基 (ピリジル、 チェニル、 フリル基等） 、 C l〜6アルコキシ基、 — O— (炭 素環 （フエニル、 ナフチル基等） ） 、 カルボキシル基、 C l〜6アルコキシ 力ルポニル基、 — C O N R 21 R 22基等が挙げられる。
R21または R22としては、 例えば水素原子、 C 1〜 6ァノレキル基等が挙げ られる。
T1A、 T1B、 T1Cまたは T1Dとして好ましくは、 結合手、 置換基を有して いてもよい二価の C 1〜 5炭化水素基、 — O— (置換基を有していてもよい 二価の C 1〜5炭化水素基） — O—基、 一 E3— E2— E1— (基中、 E1およ ぴ E 3はそれぞれ独立して、結合手または置換基を有していてもよい二価の C ：!〜 5炭化水素基を表わし、 E2は一 O—、 — NR10—、 一 S―、 一 C (=0 ) ―、 -C ( = O) NR10—、 -NR10C (=O) ―、 — S 02NR10—、 一 NR10SO2—、 一 C (=0) O—、 -OC (=θ) 一、 または一 NR10 C (=0) NR11- (各基中、 R1。および R 11はそれぞれ独立して、 水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。 ) である。 E2とし て好ましくは一C ( = 0) NR1。一、 または一 NR10C (=0) 一である。 E1または E 3で示される二価の C 1〜 5炭化水素基として好ましくは C 1〜 5アルキレン基である。 R 1 °または R 11で示される置換基を有していてもよ い炭化水素基として好ましくは C 1〜8アルキル基である。
R3として好ましくは、水素原子、 C l〜5炭化水素基、 ：^:基性を有する窒 素原子を含有する置換基である。 R3で示される塩基性を有する窒素原子を含 有する置換基としては、 例えば置換基を有していてもよいアミノ基または置 換基を有していてもよい含窒素複素環基を表わす。 この 「置換基を有してい てもよぃァミノ基」 は、 前記 「 （6) 置換基を有していてもよいアミノ基」 と同じ意味を表わす。 「含窒素複素環」 とは、 前記環 Bで示される 「少なく とも 1個の窒素原子を含有する複素環」 と同じ意味を表わす。 この 「含窒素 複素環」 は 1〜5個の置換基を有していてもよい。 ここで、 この含窒素複素 環の置換基は、 前記 「 （2 ) 置換基を有していてもよい炭素環基」 における 置換基と同じ意味を表わす。 R 3として好ましくは、 C l〜8ァノレキル基、 ァ ミノ基、 ジメチルァミノ基、 モルホリン一 4—ィル基、 ピぺリジン一 4ーィ ル基、 4—メチルビペラジン一 1—ィル基である。
T 2 C、 T 2 Dまたは T 3 Dとして好ましくは、 結合手、 または置換基を有して いてもよい C 1〜 5炭化水素基である。
環1 13、 環1 c、 環2 c、 環113、 環2 Dまたは環3 Dで示される 「置換基を有して いてもよい環状基」 における環状基として好ましくは、 C 3〜l 0の単環式 または二環式炭素環 （例えば、 C 3〜l 0の単環式または二環式芳香族性炭 素環、 およびその一部または全部が飽和されている炭素環等） 、 または 3〜 1 0員の単環式または二環式複素環 （例えば、 酸素原子、 窒素原子および酸 化されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を 含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 0員の単環式または二 環式芳香族性複素環等） であり、 より好ましくは C 3〜 1 0の単環式炭素環 (例えば、 C 3〜1 0の単環式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部 が飽和されている炭素環等） 、 3〜1 0員の単環式複素環 （例えば、 酸素原 子、 窒素原子およぴ酸ィ匕されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 3〜1 0員の単環式芳香族性複素環等） 、 C 5〜： L 0の二環式炭素環 （例えば、 C 5〜 1 0の二環式芳香族性炭素環、 およびその一部または全部が飽和されて いる炭素環等） 、 または 5〜1 0員の二環式複素環 （例えば、 酸素原子、 窒 素原子および酸化されていてもょレ、硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個 のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもよい 5〜1 0員の 二環式芳香族性複素環等） であり、 さらに好ましくは C 5〜 7の単環式炭素 環 （例えば、 C 5〜7の単環式芳香族性炭素環、 およびその一 ¾5または全部 が飽和されている炭素環等） 、 または 5〜 7員の単環式複素環 （例えば、 酸 素原子、 窒素原子およぴ酸ィ匕されていてもよい硫黄原子から任意に選択され る 1〜3個のへテロ原子を含む、 一部または全部が飽和されていてもょレヽ 5 〜 7員の単環式芳香族性複泰環等） であり、 特に好ましくはシクロプロ z ン 、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シク 口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シク口ペンタジェン、 シク 口へキサジェン、 シクロへブタジエン、 ベンゼン、 ピぺリジン、 ピぺラジン 、 モルホリン、 ピリジン、 ビリミジン、 ピラジン、 テトラヒドロピリミジン 、 ジヒドロピリダジン、 ピリ ダジン、 ジヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピラジ ン、 ジヒドロトリアジン、 ビラゾーノレ、 ジヒドロピラゾーノレ、 ピロ一ノレ、 ィ ミダゾール、 トリァゾール、 チォフェン、 フラン、 ジヒドロフラン、 ォキサ ジァジン、 テトラヒドロジァゼピンまたはジァゼパン環である。
環1 B、 環1 G、 環 2G、 環113、 環2 Dまたは環3 Dで示される 「置換基を有して いてもよい環状基」 における置換基として好ましくは、 1〜5個の R2°で置 換されていてもよい C 1〜8 アルキル基、 1〜5個の R2Dで置換されていて もよい C 2〜 8アルケニル基、 1〜5個の R2。で置換されていてもよい C 2 〜 8アルキニル基、 ：！〜 5値の R20で置換されていてもよい C 1〜8ァノレコ キシ基、 1〜5個の R2°で置換されていてもよい C 1〜8アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい炭素環基 （フエニル、 ナフチル基等)' 、 置換基を 有していてもよい複素環基 （ピリジル、 チェニル、 フリル基等） 、 —◦一 （ 炭素環基 （フエニル、 ナフチノレ基等） ） 、 — O— （複素環基 (ピリジノレ、 チ ェニル、 フリル基等） ） 、 水酸基、 メルカプト基、 アミノ基、 NR21R 22基 、 力ルポキシル基、 C 1〜 6 アルコキシカルボニル基、 二ト口基、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 C l〜6ァシル基 （例えば、 ホルミノレ、 エタノィル、 プロ パノィル、 ブタノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル基等） およぴォキソ基 から任意に選択される 1〜 3個の置換基である。 一般式 （I) で示される化合物のうち、 好ましい化合物は一般式 （1— 1
Figure imgf000056_0001
(式中、 R6は
Figure imgf000056_0002
を表わし、 n 2は 0または 1〜9の整数を表わし、 その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグである。
一般式 （1—1) で示される化合物のうち、 好ましい化合物は一般式 (I -1-1) 、
Figure imgf000056_0003
(式中、 R4は
Figure imgf000057_0001
を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 一般式 （I一 1一 2)
Figure imgf000057_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 または一般式 （I一 1-3)
Figure imgf000057_0003
' (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 そ の塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッ グである。
一般式 (1 -1-2) で示される化合物のうち、 好ましい化合物は、 一般 式 （ I一 1一 2 a)
Figure imgf000057_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 そ の塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッ グである。
一般式 （1— 1— 3) で示される化合^;のうち、 好ましい化合物は、 一般 式 （I— 1— 3 a)
Figure imgf000058_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 そ の塩、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッ グである。
さらに具体的な態様として、 以下に示すィ匕合物または実施例に記載した化 合物等が挙げられる。
(1)7- [ (2, 4—ジォキソー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ —8—ィノレ） メチノレ] - 8一ネオペンチ Zレ一 5—ォキソ一 4， 5—ジヒドロ ピロ口 [ 2， 3， 4- d e]キナゾリン一 2—力ルポ二トリノレ、 （2) 7— [ ( 2， 4ージォキソー 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ— 8—ィル) メ チル] — 8—ネオペンチルビロロ [2， 3, 4— d e] キナゾリン一 2—力 ルポ二トリル、 （3)7— [ (2， 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ
[4. 5]デカー 8—ィル） メチル]—4ーメチルー 8—ネオペンチルー 4， 5—ジヒドロピロ口 [2, 3, 4— d e]キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 (4)7— [ (3—メチル—2， 5—ジォキソー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9—ィル） メチル] —8—ネオペンチル一 5—ォキソ一4， 5—ジヒドロピロ口 [2， 3， 4— d e]キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 (5)7— [ (3—メチル—2， 5—ジォキソー 1， 4, 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル） メチル] —8—ネオペンチルビロロ [2, 3， 4 -d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 （6)4—メチル一7— [ (3—メ チルー 2， 5—ジォキソ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力 —9ーィノレ） メチノレ] — 8—ネオペンチノレ一 4， 5—ジヒドロピロ口 [2， 3, 4一 d e ] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 （7) 8—ネオペンチル— 5 一ォキソ一 7— { [1—ォキソ一2— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] メチル } 一 4， 5—ジヒドロ ピロ口 [2， 3， 4— d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 （8)8—ネオ ペンチルー 7— { [1—ォキソ一2— (ピリジン一 4 fルメチル） 一2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] メチル } ピロ口 [2， 3, 4 -d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 （9)4—メチル一 8—ネオペンチ ルー 7— { [1—ォキソ一 2— （ピリジン一 4_ィルメチル） 一2， 7—ジ ァザスピロ [4. 5] デカ— 7—ィル] メチル } -4, 5—ジヒドロピロ口 [2， 3, 4— d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 (10) 8 - [ (2, 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メ チル] —4—メチルー 9一ネオペンチルー 5， 6—ジヒドロ一 4 H—ピロ口 [3, 2， 1 - d e] プテリジン一 2—カルボ二トリル、 （11)4—メチルー8- [ (3—メチノレ一 2, 5—ジォキソ一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） メチル] —9—ネオペンチル一5, 6—ジヒドロ — 4H—ピロ口 [3, 2, 1— d e] プテリジン一 2—カルボ二トリル、 （12) 4一メチル一 9一ネオペンチル一 8— { [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4 一ィルメチル) -2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] メチル } -5, 6—ジヒ ドロ一 4H—ピロ口 [3， 2， 1一 d e] プテリジン一 2— カルボ二トリル、 （13)N— [ (2—シァノ一 4—メチルー 9一ネオペンチル 一 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3, 2, 1一 d e ] プテリジン一 8— ィル) メチル] 一 4— [1― (2—メ トキシェチル) ピぺリジン— 4—ィル] ベンズアミド、 （14)N— [ (2—シァノー 4—メチルー 9一ネオペンチルー 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3， 2, 1— d e] プテリジン一 8—ィ ル） メチル] _4一 [ (4ーメチルビペラジン一 1一ィル） メチル] ベンズ アミ ド、 （15)N— [ (2—シァノ一4—メチルー 9一ネオベンチル一 5, 6 —ジヒドロ一 4H—ピロ口 [3， 2， 1— d e] プテリジ 一 8—ィル） メ チル] —4— [2— (4—メチルビペラジン一 1一^ fル） 一 1， 3—チアゾ 一ルー 4—ィル] ベンズアミ ド、 （16)8— [ (2, 4ージ tキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] 一 4ーメチノレ一 9 —ネオペンチルー 6—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ _ 4 H—ヒ。ロロ [3, 2， 1 - d e] プテリジン一 2—カルボ二トリル、 （17)4—メチノレ一 8— [ (3 一メチル一 2， 5—ジォキソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカ _ 9一ィル） メチル] — 9—ネオペンチル一 6—ォキゾ一 5， 6—ジヒ ドロ一 4 H—ピロ口 [3， 2， 1一 d e]プテリジン一 2—ガノレボニトリル、 (18)4—メチル一9—ネオペンチル一6—ォキソ一8— { [ 1—ォキソ一 2 一 (ピリジン一 4—ィルメチル) —2， 7—ジァザスピロ 匚 4. 5] デカー 7—ィル] メチル } —5， 6—ジヒドロ一 4 H—ピロ口 [3， 2， 1— d e] プテリジン一 2—カルボ二トリル、 （19)1— {4- [1— 〔2—メ トキシェ チル) ピペリジン一 4ーィノレ] ベンゾィル } - 2—ネオペ Zチル一 1 , 2一 ジヒドロピラゾ口 [3， 4, 5— d e] キナゾリン一 4一方ノレポニトリノレ、 (20) 1 - {4— [ (4ーメチノレビペラジン一 1—ィル) メチ Zレ] ベンゾィル } - 2一ネオペンチノレ一 1 , 2—ジヒ ドロピラゾ口 [3, 4， 5— d e] キナ ゾリン一 4—力ルポ二トリル、 (21) 1 - {4— [2 - (4—メチルビペラジ ン— 1—ィル） 一1， 3—チアゾールー 4—ィル] ベンゾィノレ } —2—ネオ ペンチル一 1， 2—ジヒドロピラゾ口 [3， 4, 5— d e] キナゾリン一 4 —カルボ二トリル、 (22) 1一 {4- [1― (2—メ トキシェチル) ピベリジ ンー 4—ィノレ] ベンゾイメレ} 一 2—ネオペンチノレ一 1 , 2—ジヒ ドロー 1, 2, 3, 5， 6—ペンタァザァセナフチレン一 4一カルボ二トリル、 （23)1 - {4- [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾィル } - 2 一ネオペンチルー 1， 2—ジヒドロ一 1, 2, 3， 5， 6—ペンタァザァセ ナフチレン一 4一カルボ二トリル、 （24)1— {4— [2 - (4ーメチルピぺ ラジン— 1—ィル） - 1 , 3—チアゾール一4—ィル] ベンゾィル } —2— ネオペンチルー 1, 2—ジヒドロー 1, 2， 3， 5， 6—ペンタァザァセナ フチレン一 4—力ルポ二トリル、 （25)2— [ (2, 4—ジォキソ一 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] 一 3—ネオペンチ ル一7， 8—ジヒ ドロ一 6 H—シクロペンタ [e] ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 （26) 2— [ (3—メチル一2， 5—ジォ キソ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） メチル] 一 3—ネオペンチルー 7, 8—ジヒ ドロ一 6H—シクロペンタ [e] ピラゾ 口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—力ルポ二トリル、 （27)3—ネオペンチル — 2— { [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4一ィルメチル） 一2, 7—ジァ ザスピロ [4. 5] デカー 7—ィル] メチル } -7, 8—ジヒドロ一 6H— シクロペンタ [e] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カノレポ二トリ ル、 （28)2— [ (2, 4—ジォキソ一 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] —3—ネオペンチル一6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロピラゾ口 [ 1， 5— a ]キナゾリン一 5—力ルポ二トリル、（29) 2- [ (3 一メチル一2, 5—ジォキソ一 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカ一 9—ィル） メチル] —3—ネオペンチル一6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロピラゾ口 [1， 5— a] キナゾリン一 5—カルボ二トリル、 （30)3—ネ ォペンチル一2— { [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4—ィルメチノレ） 一 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] メチル } —6， 7, 8， 9 - テトラヒドロピラゾ口 [ 1， 5— a ] キナゾリン一 5—カルボ二トリル、 （31) 7 - {4— [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンゾィ ル} —4—ネオペンチル—4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロ [1, 4] ジァゼ ピノ [5, 6, 7- d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 (32) 7 - {4 一 [ (4—メチルビペラジン一 1—ィル) メチル] ベンゾィル } —4一ネオ ペンチノレ一 4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロ [1, 4] ジァゼピノ [5， 6， 7 - d e] キナゾリン一 2—カルボ二トリル、 (33) 7― {4— [2— (4— メチノレビペラジン一 1ーィノレ） 一 1, 3—チアゾーノレ一 4一ィル] ベンゾィ ル} —4—ネオペンチルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼ ピノ [5, 6, 7— d e] キナゾリン一 2—力ルポ二トリル、 （34)4， 1 0, 1 0—トリメチルー 7— {4- [ (4—メチルビペラジン一 1—ィル） メチ ル] ベンジル } —8， 9， 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1， 3, 5] トリアジノ [1， , 2， ： 1， 5] ピラゾ口 [3， 4 - b] ァゼピン _ 2— 力ルポ二トリル、 (35) 2 - ( {4- [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 力ルボニル] ピぺリジン一 1—ィノレ） メチル) — 4—ネォペンチノレピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3， 5] トリアジン一 7—カルボ二トリル、 （36) 2— [ (2, 4ージォキソ一 1, 3, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカ一 8— ィル） メチル] —4—ネオペンチルビラゾロ [1， 5 - a] [1, 3， 5] トリアジン一 7—カルボ二トリル、 (37) 2― [ (3—メチル一2, 5—ジォ キソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9一ィル) メチル] - 4—ネオペンチルピラゾロ [1, 5— a] [1， 3， 5] トリアジン一 7 —カルボ二トリル、 (38)4—ネオペンチルー 2 - { [1—ォキソ一 2— (ピ リジン一 4一ィルメチル) 一 2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィ ル] メチル } ピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 7—カル ボニトリル、 （39)2— [ (2， 4一ジォキソ一 1， 3， 8 -トリァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル） カルボニル] — 4—ネオペンチルピラゾ口 [1, 5 - a] [1, 3, 5] トリァジン— 7—カルボ二トリル、 (40) 2 - [ (3 一メチル一 2， 5—ジォキソ一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカ一 9一ィル） カノレポニル] —4—ネオペンチルビラゾロ [1， 5— a] [1, 3, 5] トリアジン _ 7—力ルポ二トリル、 （41)4一ネオペンチルー 2- { [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4—ィルメチル) - 2, 7—ジァザ スピロ [ 4. 5 ]デカー 7—ィル]カルボ二ル} ピラゾ口 [ 1， 5— a ] [ 1 , 3, 5] トリアジンー 7—力ルポ二トリル、 (42) 6― {4— [ ( 4ーメチル ピぺラジン一 1一ィル) メチル] ベンジル } - 8一ネオペンチルー 7—ォキ ソ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2 —カルボ二トリル、 (43) 6— {4- [1― (2—メ トキシェチル） ピぺリジ ンー 4一ィル] ベンジル } ― 8一ネオペンチノレ一 7—ォキソ一 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロピリミド [4, 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二 トリノレ、 (44) 6 - {4- [2— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） 一 1， 3—チア ゾール一4ーィノレ] ペンジノレ} — 8—ネオペンチル一 7—ォキソ一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロピリミ ド [4， 5- d] ピリミジン一 2—力ノレボニト リル、 （45)8—ネオペンチル一 7 _ { [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4— ィルメチル） - 2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカー 7 _ィル] メチノレ } キナゾリン一 2—力ルポ二トリル、 (46) 7 - [ (3—メチルー 2， 5—ジォ キソ一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル) メチノレ] —8—ネオペンチルキナゾリン— 2—カルボ二トリル、 （47)7— [ (2, 4 —ジォキソー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィノレ) メチ ル] 一 8一ネオペンチルキナゾリンー 2一カルボ二トリル、 (48) 8 ーネオペ ンチル一7— { [1—ォキソ一2— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一2, 7 —ジァザスピロ [4. 5] デカ— 7—ィル] メチル } ピリ ド [3, 2— d] ピリミジン一 2—カノレポ二トリル、 (49) 7 - [ (3—メチル一2， 5—ジォ キソ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル) メチノレ] - 8—ネオペンチノレピリ ド [ 3 , 2— d] ピリミジン一 2—カノレポ二 ト リノレ、 (50)7- [ (2, 4ージォキソー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4 . 5] デ カー 8—ィル） メチル] 一 8—ネオペンチルキナゾリン一 2—カルボ二トリ ル、 (51) 5― ( { 3 - [ (4—メチルビペラジン一 1一ィル) メチル] -2, 5—ジォキソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル } カルボニル） 一 7 _ネオペンチル一 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジン —2—カルボ二トリル、 （52) 5— [ (3—メチル一2, 5—ジォキソ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル) カルボニル] —7 —ネオペンチルー 5 H—ピロ口 [3， 2 - d] ピリミジン一 2—カルボニト リル、 （53)5— [ (2, 4—ジォキソ一 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィノレ） カノレポ二ノレ] — 7—ネオペンチノレ一 5 H—ピロ口 [3, 2— d]ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (54) 7一ネオペンチルー 5— { [ 1 一ォキソ一2— (ピリジン一 4—ィルメチル) —2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] カルボ二ル} — 5H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリミジ ン— 2—カルボ二トリル、 (55) 5 - {4一 [1 - (2—メ トキシェチル） ピ ペリジン一 4—イノレ] ベンジノレ } — 7—ネオペンチノレ一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (56) 5― {4— [ (4—メチル ピぺラジン一 1—ィル) メチノレ] ベンジル } 一 7一ネオペンチノレ一 5 H—ピ ロロ [3, 2— d] ピリミジン一 2—力ルポ二トリル、 (57) 5 - {4— [2 一 （4ーメチルピペラジン一 1一ィル） 一1, 3—チアゾール一4—ィル] ベンジル } - 7—ネオペンチル一 5 H—ピロ口 [3， 2— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 （58)Ν' — （2—シァノピラゾ口 [1， 5 - a] [1, 3, 5] トリアジン— 4—ィル) —4一 { [1一 (2—メ トキシェチル) ピ ペリジン一 4一ィル] メチル } 一 N， 一ネオペンチルべンゾヒドラジド、 (59) N， - (2—シァノピラゾ口 [1, 5— a] [1, 3, 5] トリアジンー 4 —ィル） 一 4— [ (4—メチルビペラジン一 1一ィル） メチル] — N， ーネ ォペンチルべンゾヒ ドラジド、 (60) N， - (2—シァノピラゾ口 [1， 5― a] [1， 3, 5] トリアジンー 4—ィル) —4一 [2— (4—メチノレピぺ ラジン一 1—ィノレ） 一 1， 3—チアゾーノレ一 4—ィノレ] 一 N， 一ネオペンチ ルベンゾヒドラジド、 （61)N， 一 （2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [ 1, 3， 5] トリアジンー 4—ィル） 一2— （2, 4—ジォキソ一 1, 3， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） 一 N' —ネオペンチルァセ トヒ ドラジド、 （62)N， - (2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [1， 3, 5] トリアジンー 4—ィル） 一2— (3—メチルー 2, 5—ジォキソー 1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル） 一 N， —ネオペンチル ァセトヒドラジド、 （63)N， 一 （2—シァノピラゾ口 [1， 5— a] [ 1, 3， 5] トリアジン一 4—ィル） 一 N， 一ネオペンチルー 2— [1—ォキソ 一 2— (ピリジン一 4—ィルメチル） 一 2, 7—ジァザスピロ [4. 5コ デ 力一 7—ィル] ァセトヒドラジド、 （64)6— [ (2， 4ージォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] —7—ネオペンチ ル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 2—カノレポ 二トリル、 (65) 6 - [ (2, 4—ジォキソ一 1, 3， 8—トリァザスピロ [ 4. 5]デカ一 8—ィル）メチル]— 7—ネオペンチル一 5 H—シクロペンタ [d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 （66)7— [ (2， 4ージォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] 一 8—ネオペンチ ルー 5， 6， 7， 8—テトラヒドロキナゾリン一 2—カルポ^トリル、 （67) 7- [ (2， 4ージォキソー 1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] —8—ネオペンチルー 5， 6ージヒ ドロキナゾリンー 2 —カルボ二トリル、 (68) 7 , 7—ジメチノレ一 6— {4— [ (4—メチノレピぺ ラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾィル } —6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロ — 5 H—ピリミ ド [5， 4— c] ァゼピン一 2—カルボ二トリル、 （69) 3— ネオペンチル一7— （ネオペンチルァミノ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピ リミ ジン一 5—カルボ二トリル、 (70) 7 - [ (2, 4ージォキソー 1 , 3, 8一 トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） メチル] 一 8—ネオペンチノレピ ラゾロ [1， 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 2—カルボ二トリル、 （71) 7— [ (3—メチノレ一 2， 5—ジォキソ一 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9一ィル） メチル] — 8—ネオペンチルビラゾロ [1, 5 - a] [1， 3， 5] トリアジン一 2—カルボ二トリル、（72)7— （ {4— [ (4 —メチレビペラジン一 1一ィル） カルボニル] ピぺリジン— 1—ィル } メチ ル） 一 8—ネオペンチルビラゾロ [1 , 5 - a] [1, 3， 5] トリアジン — 2—カルボ二トリル、 (73) 7 - {4- [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィ ル） メチル]ベンゾィル } - 8一ネォペンチルピラゾ口 [1, 5-a] [1， 3， 5] トリアジンー 2—カルボ二トリル、 (74) 2 - {4- [ (4一メチル ピぺラジン一 1—イノレ) メチノレ] ベンゾィノレ } 一 3一ネオペンチノレピラゾ口 [ 1 , 5 - a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 (75) 2— ( { 4一 [ (4 ーメチノレビペラジン一 1 fル) カルボニル] ピぺリジン一 1—ィル } メチ ル） 一 3一ネオペンチルビラゾロ [1， 5- a] ピリミジン一 5—カノレポ二 トリル、 (76) 2 - [ (3—メチルー 2, 5—ジォキソ一 1， 4, 9—トリア ザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル) メチル] - 3—ネオペンチルピラ ゾロ [1， 5- a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 (77) 2— { [2, 4 ージォキソ一 3— (ピリジン一 4—ィルメチル) — 1, 3， 8—トリァザス ピロ [4. 5]デカ一 8—ィル] メチル } 一 3一ネオペンチノレピラゾ口 [1， 5- a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 (78) 7 - (tert—ブチノレアミノ） 一 6— [4— (2—ピぺラジン一 1ーィノレ一 1 , 3—チアゾールー 4一^ ノレ） ベンゾィノレ] ピラゾ口 [1, 5- a] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (79) 7— (tert—ブチルァミノ） 一6— {4— [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィ ル） メチル] ベンゾィル } ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン一 2—カルボ 二トリノレ、 (80) 7 - [2— （3—メチルー 2, 5—ジォキソ一 1， 4， 9— トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9 fル） 一 2—ォキソェチル] —6 - (ネオペンチルァミノ) 一 7H—プリン一 2—カルボェトリル、 (81) 7一 [2 - (2， 4—ジォキソー 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル） 一2—ォキソェチル] —6— （ネオペンチルァミノ） 一 7H—プ リン一 2—力ルポ二トリル、 （82)7— [ [2- (3—メチル一2, 5—ジォ キソ _1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9—ィル） ェチル] (ネオペンチル) ァミノ] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—カルボ 二トリル、 (83) 7 - [ {2- [2, 4—ジォキソー 3— （ピリジン一 4—ィ ルメチル） 一1, 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル] ェチ ル} (ネオペンチル) ァミノ] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—力 ルポ二トリル、 （84) 7- { (2, 2—ジメチルプロピル） [2 - (2, 4一 ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） 一2— ォキソェチル] アミノ} ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボ二 トリル、 （85)2—メチル一3— [ (3—メチル一2， 5—ジォキソ一 1, 4, 9—トリァザスピロ [ 5. 5] ゥンデカ一 9—ィル） メチル] 一 1—ネオペ ンチルー 1, 2—ジヒドロピリミ ド [4， 5— c] ピリダジン一 7—カルボ 二トリル、 （86)2— [2— (2， 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリアザスピ 口 [4. 5] デカ一 8—ィル） 一 2—ォキソェチル] 一 1—ネオペンチル一 1， 2—ジヒドロピリミ ド [4, 5— c] ピリダジン一 7—カルボ二トリル、 (87) 2 - [2— (3—メチル一2， 5—ジォキソ一 1， 4， 9—トリァザス ピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） 一2—ォキソェチル] —1一ネオペン チル一 1， 2—ジヒドロピリミ ド [4， 5 - c] ピリダジン一 7—力ルポ二 トリル、 （88)6— {4_ [ (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベ ンゾィル} —9—ネオペンチルー 6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピ リミ ド [4, 5— e] [1， 4] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 (89)6 - {4— [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4—ィル] ベンゾィル } —9—ネオペンチル一6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [4， 5 - e] [1， 4] ジァゼピン一 2—カノレポ二トリノレ、 (90) 6― [2 - (2， 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル） ― 2—ォキソェチル ] —9—ネオペンチル一6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5 H—ピリミド [4, 5 - e] [1， 4] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 (91) 6 - {4— [2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 1， 3—チア ゾール一4—ィル] ベンゾィル } — 9—ネオペンチル— 6, 7， 8， 9ーテ トラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [4， 5-e] [1, 4] ジァゼピン一 2—力 ルポ二トリル、 （92)2—メチルー 1—ネオペンチル一 3— { [1—ォキソ一 2— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ - 7—ィル] メチル } —1, 2—ジヒドロピリミ ド [4， 5— c] ピリダジ ンー 7—カルボ二トリル、 （93)6— [2 - (3—メチル一2, 5—ジォキソ — 1, 4， 9 -トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） 一 2—ォキ ソェチノレ] —5—ネオペンチル一6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピリミ ド [4， 5— d] [2, 3] ベンゾジァゼピン一 3—カルボ二トリル、 （94) 6— [2 - (2, 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8— ィノレ）ェチル ]— 5—ネオペンチル一 6， 7—ジヒドロ— 5 H—ピリミ ド [4， 5— d] [2, 3] ベンゾジァゼピン一 3—カルボ二トリル、 （95)10— { 2 - [1—メチル一 2, 5—ジォキソ一 3— (ピリジン一 4—ィルメチノレ） - .1, 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル] - 2—ォキソ ェチノレ）一 1 1—ネオペンチル— 10， 1 1—ジヒドロー 5 H—ピリミ ド [4， 5— c] [1 , 2] ベンゾジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 （96)10— [2 - (2, 4—ジォキソ一 1， 3， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8— ィノレ) 一 2ーォキソェチノレ] —1 1—ネオペンチルー 10 , 1 1—ジヒ ドロ 一 5 H—ピリミ ド [4， 5— c] [1, 2] ベンゾジァゼピン一 2—カルボ 二トリル、 (97) 2 - [2 - (3—メチル一 2， 5—ジォキソー 1， 4, 9― トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9一ィル） —2—ォキソェチル] ― 1 一ネオペンチノレ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H— 1 , 2， 6， 7, 9一ペンタァ ザフエナレン一 8—力ルポ二トリル、 （98) 1—ネオペンチル一 2— {2—ォ キソ一 2— [1—ォキソ一2— （ピリジン一 4—ィルメチル） 一2, 8—ジ ァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィル] ェチル } 一 2， 3—ジヒドロ一 1H ― 1， 2, 6， 7， 9一ペンタァザフエナレン一 8—カルボ二トリル、 （99) 1一ネオペンチル一2— {2—ォキソ一2— [1—ォキソ一 2— (ピリジン ー4一ィルメチル） 一2， 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] ェ チル } ー2， 3—ジヒ ドロ一 1H— 1， 2, 6, 7, 9—ペンタァザフエナ レン一 8—カルボ二トリル、 （100)1—ネオペンチルー 2— {2—ォキソ一 2 一 [1—ォキソ一 2— (ピリジン一 4—ィルメチル) —2， 7—ジァザスピ 口 [4. 5] デカ— 7—ィル] ェチル } —2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピリダ ジノ [3, 4， 5— d e] キナゾリン一 8—カルボ二トリル、 （101)2— [2 - (1, 3—ジメチルー 2, 5—ジォキソー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィノレ) 一 2一才キソェチノレ] 一 1—ネオペンチノレ一 2，
3—ジヒ ドロ一 1 H—ピリダジノ [3， 4, 5— d e] キナゾリン一 8—力 ルポ二トリル、 （102)3—メチル一2— [ (3—メチルー 2, 5—ジォキソ一
1, 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力— 9—ィル） メチル] —4 一ネオペンチルー 4， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 3H—シクロペンタ [4, .5 ]ピリ ド [ 2， 3— c ]ピリダジン一 6—カルボ二トリル、（103) 2 - [ (2,
4—ジォキソ一 1， 3， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカ一8—ィル） メ チル] — 3—メチルー 4—ネオペンチルー 4, 7, 8, 9—テトラヒドロー
3H—シクロペンタ [4, 5] ピリ ド [2， 3— c] ピリダジン一 6—力ノレ ボニトリル、 (104) 3 - {2- [2， 4ージォキソ一 3— (ピリジン一 4—ィ ノレメチノレ) — 1, 3, 7—ト リァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] - 2 ーォキソェチノレ } —4—ネオペンチル一4， 7， 8, 9—テトラヒドロ一 3 H—シク口ペンタ [4, 5] ピリ ド [2， 3— c] ピリダジン一 6—カルボ 二トリ レ、 （105)3— [2- (3—メチル一2， 4—ジォキソ一 1， 3， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカ _8—ィル） 一2—ォキソェチル] —4—ネ ォペンチルー 4， 7， 8， 9—テトラヒドロ一 3H—シクロペンタ [4, 5] ピリ ド [ 2， 3— c ] ピリダジン一 6—カルボ二トリル、（106) 2 - { 4— [1 一 (2—メ トキシェチル) ピぺリジン一 4—ィル] ベンゾィル } 一 5—ネオ ペンチル一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— [1， 4]ジァゼピノ [5， 6— c] イソキノリン一 7—カルボ-トリル、 （107)2— {4— [2— （4— メチルビペラジン一 1—ィル） 一1， 3—チアゾール一4—ィル] ベンゾィ ル} — 5—ネオペンチル一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— [1， 4] ジァゼピノ [5, 6— c]ィソキノ Vンー 7—カルボ二トリル、 (108) 2一 [ (4 —メチルフエニル） スルホニル] —5—ネオペンチルー 2, 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1H— [1, 4] ジァゼピノ [5， 6— c] イソキノリン一 7 一カルボ二トリル、 (109) 2― ( { 3— [ (4—メチルビペラジン一 1一ィル） メチル] 一 2， 5—ジォキソー 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥン デカ一 9ーィル } カルボニル） —5—ネオペンチル一 2， 3, 4， 5—テト ラヒ ドロ— 1H— [1, 4] ジァゼピノ [5, 6— c] イソキノリン一 7— カルボ二トリル、 （110)2— { [2， 4—ジォキソ一3— (ピリジン一4—ィ ルメチル） 一 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8—ィル] カル ボニル }— 5—ネオペンチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— [1, 4] ジァゼピノ [5， 6— c] イソキノリン一 7—力ルポ二トリル、 （111)2 - [ (3—メチル一2, 5—ジォキソ一 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9—ィル) ァセチル] - 5—ネオペンチルー 2, 3, 4， 5 —テトラヒ ドロ一 1H— [1， 4] ジァゼピノ [5， 6 - c] イソキノリン —7—カルボ二トリル、 （112)2— [ (2—メチル一 1—ォキソ一 2， 7—ジ ァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル） ァセチル] —5—ネオペンチルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— [1， 4] ジァゼピノ [5, 6— c] ィ ソキノリン一 7—カルボ二トリル、 (113) 2― [2- (1, 3—ジメチルー 2， 5—ジォキソー 1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） _ 2—ォキソェチル ] — 5—ネオペンチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1H— [1， 4] ジァゼピノ [5, 6— c] イソキノリン一 7—力ルポ二 トリル、 （114)5—ネオペンチルー 2— { 2—ォキソ一 2— [1—ォキソ一 2 - (ピリジン一 4—ィルメチル) -2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカ一 7—ィル] ェチル } 一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— [1 , 4] ジ ァゼピノ [5， 6— c] イソキノリン一 7—カルボ二トリル、 (115) 2― [2 - (2, 4—ジォキソ一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8— ィル） 一2—ォキソェチル] 一 5—ネオペンチルー 2， 3， 4， 5—テトラ ヒ ドロ一 1 H— [1， 4] ジァゼピノ [5, 6— c] ィソキノリン一 7—力 ルポ二トリル、 (116)4- (2- {4- [1— (2—メ トキシェチル) ピペリ ジン一 4—ィノレ] ベンゾィノレ } 一 4, 4—ジメチノレピラゾリジン一 1ーィノレ) キナゾリン一 2—カノレポ二トリル、 (117)4— {4， 4—ジメチル一 2— [2 - (3—メチル一 2， 5—ジォキソ一 1， 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカー 9一ィル) 一 2—ォキソェチル] ビラゾリジン一 1—ィル } キナ ゾリン一 2—カルボ二トリル、 (118) 4 - {2— [2- (2， 4—ジォキソ一 1， 3, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカ— 8—ィル) —2—ォキソェチ ル] —4， 4—ジメチルピラゾリジン一 1—ィル } キナゾリン一 2—カルボ 二トリル、 (119) 2 - {4— [1 - (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4— ィル] ベンゾィル } — 1—ネオペンチル一2, 3—ジヒドロー 1H—ピラゾ 口 [3， 4- d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 (120) 2一 {4— [ (4 —メチルピペラジン一 1—ィル） メチル] ベンゾィル } - 1—ネオペンチノレ —2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジン一 6—カル ボニトリル、 (121) 3 - { [4一 (ジメチルァミノ) ベンジル] 才キシ } - 1 一ネオペンチル一 1 H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジン一 6—カルボ二 トリル、 (122) 2 - [2- (3—メチノレー 2， 5—ジォキソ一 1， 4， 9—ト リアザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9一ィル） 一 2—ォキソェチル] — 1一 ネオペンチルー 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 （123)2— {2- [2， 4—ジォキソ 一 3— (ピリジン一 4一ィルメチル) 一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 8—ィノレ] 一 2—ォキソェチル } — 1一ネオペンチル— 3—ォキ ソー 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジン _6—力 ルポ二トリル、 (124) 2― (2 - {4- [ (4ーメチルビペラジン— 1—ィル） カルボニル] ピぺリジン一 1ーィル } 一 2ーォキソェチル) - 1—ネオペン チルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリ ミジン一 6—カノレポ二トリノレ、 (125) 2 - [2 - (3—メチル一 2， 5—ジォ キソー1， 4， 9一トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） 一 2— ォキソェチル] 一 1—ネオペンチルー 1 , 2—ジヒドロビラジノ [2, 3― c] ピリダジン一 7—カルボ二トリル、 (126) 2 - {4- [1 - (2-メ トキ シェチル） ピペリジン一 4一ィル] ベンゾィル } - 1—ネオペンチルー 1， 2—ジヒドロビラジノ [2, 3— c] ピリダジン一 7—カルボ二トリル、（127) 2— {4一 [2— （4ーメチルピペラジン一 1—ィル） 一1， 3_チアゾー ノレ— 4ーィノレ] ベンゾィノレ } - 1—ネオペンチノレ一 1， 2—ジヒドロピラジ ノ [2, 3— c] ピリダジン一 7—カルボ二トリル、 (128) 2 - [4— (4 - メチルピペラジン一 1一ィル) ベンジル] - 1—ネオペンチルー 1 , 2—ジ ヒ ドロビラジノ [2， 3— c] ピリダジン一 7—カルボ二トリル、 （129)N— [ (1—シァノー 7， 7—ジメチルー 7， 8—ジヒ ドロ一 6H—ピリ ド [1, 2— c] ピリミジン— 4—ィル) メチル] 一 4— [ (4ーメチルビペラジン 一 1—ィル） メチル] ベンズアミ ド、 (130) N- [ (6—シァノ一3, 3—ジ メチル一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ピリミ ド [1, 6— a] ピリミジン一 9 —ィル) メチル] -4- [ (4—メチルビペラジン一 1—ィル） メチル] ベ ンズアミ ド、 (131) 3， 3—ジメチルー 9一 [ (3—メチル一 2， 5—ジォキ ソー 1， 4， 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデ力一 9—ィル） カルボ- ル] — 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ピリミ ド [1， 6— a] ピリミジン一 6— 力ルポ二トリル、 （132) 6— {4— [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン 一 4—ィル] ベンゾィル } -7, 7—ジメチル一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロピリミ ド [5, 4— f] [1, 4] ォキサゼピン一 2—カルボ二トリル、 (133) 6 - {4— [1— (2—メ トキシェチル） ピぺリジン一 4—ィル] ベン ゾィル } — 7， 7—ジメチルー 6， 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリ ミ ド [4， 5— e] [1， 4] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 （134)6— [ (2， 4—ジォキソー 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ一 8— ィル） カルボニル] —7, 7, 9—トリメチノレー 6 , 7， 8, 9—テトラヒ ドロ一 5H—ピリミ ド [4, 5 - e] [1， 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ二 卜ジノレ。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレキレン、 ァノレケニレン、 ァノレキニレン、 ァ /レキリデン、 アルケニリデン には直鎖のものおょぴ分岐鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮 合環における異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等によ る異性体 （R、 S体、 α、 ]3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離によ る極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意 の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
また、 本発明における光学活性な化合物は、 100%純粋なものだけでな く、 50%未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
一般式 （I) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の低い、 水溶性のものが好まし レ、。 適当な塩として、 例えばアルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リチウ ム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アン モニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等 ) 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ジメチ ルァミン、 シクロペンチ _ /レアミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピ ペリジン、 モノエタノーノレアミン、 ジエタノーノレアミン、 トリス （ヒ ドロキ シメチノレ） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 オル二チン、 N—メチル一 D—グノレカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化氷素酸塩、 .硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （ギ酸塩、 酢酸 塩、 プロピオン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩 、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 マレイン酸塩、 安息 香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスノレホン酸塩、 エタンスノレホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 等） が挙げられる。 一般式 ( I ) で示される化合物の N—才キシド体とは、 一般式 （I ) で示 されるィ匕合物の窒素原子が、 酸化されたものを表わす。 また、 一般式 （I ) で示される化合物の N—ォキシド体は、 さらに上記のアルカリ （土類） 金属 塩、 アンモユウム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩となっていてもよい。 . 一般式 ( I ) で示される化合物の塩には四級アンモニゥム塩も含まれる。 四級アンモニゥム塩とは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が適当 な基 （例えば、 置換基を有していてもよいアルキル基 （フエニル基で置換さ れていてもよい C 1〜8アルキル基等） 等） によって四級化されたものを表 わす。
一般式 ( I ) で示される化合物の適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。 溶媒和物は 非毒性 つ水溶性であることが好ましい。 また、 一般式 （I ) で示される化 合物の溶媒和物には、 上記一般式 （I ) で示される化合物のアルカリ （土類 ) 金属塩、 （四級） アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩、 N—ォキ シド体等の溶媒和物も含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で上記の塩、 上記の N—ォ キシド体、 上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換する化合物を いう。 一般式 ( I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば、 一 般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァシルイ匕 、 ァ /レキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化 合物のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二 ル化、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ ト キシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチルイ匕、 ピパロ ィル才キシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等 ) ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 水酸基がァシル ィヒ、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化 、 ピノ ロイルイ匕、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチノレアミノ メチルカルボ二ルイ匕された化合物等） ；一般式 （I ) で示され 化合物が力 ルポキシ基を有する場合、 カルボキシ基がエステル化、 アミ ド化された化合 物 G列えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステ ル化、 フエニルエステノレ化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノ メチノレエステル化、 ピバロイノレオキシメチノレエステル化、 ェトキシカルボ二 ルォキシェチルエステノレ化、 フタリジノレエステル化、 ( 5—メチルー 2—ォ キソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ) メチルエステル化、 シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物等) 等 が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によつて製造することがで きる。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物であ つてもよい。 また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 廣川 書店 1 9 9 0年干 I』 「医薬品の開発」 第 7卷 「分子設計」 1 6 3〜1 9 8頁に 記載されているような生理的条件で、 一般式 （I ) で示される化合物に変換 されるものであってもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば、 コンプレ ヘンシブ 'オーガニック · トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic
Figure imgf000076_0001
第 2 版） （Richard C丄 arock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999) に記載された 方法等を適宜改良した、 例えば、 以下に示す方法、 または実施例に示す方法 を組み合わせることによって製造することができる。 なお、 以下の各製造方 法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I ) の薬学的に許容される塩として記載されたものが用い ることができる。
[ 1 ] 一般式 （ I ) で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000076_0002
(式中、 Xは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 メシル基、 トシル基等） を表 わし、 R， は Rと同じ意味を表わすが、 R ' によって表わされる基に含まれ るカルボキシル基、 水酸基、 ァミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場 合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす 。 ） をシァノ化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。
上記シァノ化反応は公知であり、 例えば、 一般式 （II) で示される化合物 を有機溶媒 （例えば、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 ジォ キサンまたはこれらと水の混合溶媒等） 中、 三級アミン （例えば、 1， 4— ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン (DAB CO) 、 トリメチルァミン 、 ジメチルァミノピリジン等） 存在下、 シァノ化試薬 （例えば、 シアン化力 リウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化テトラブチルアンモニゥム、 シアン 化テトラェチルアンモニゥム等） と 0〜150°Cで反応させることにより行 なうことができる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、 （1) アルカリ加水分解による脱保護 反応、 （2) 酸性条件下における脱保護反応、 （3) 加水素分解による脱保 護反応、 （4) シリル基の脱保護反応、 （5) 金属を用いる脱保護反応、 （ 6) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば 、 メタノ一ノレ、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等) 中、 アル力リ金属の水 酸ィ匕物 （例えば、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （例えば、 水酸化バリウム、 水酸化カルシゥ ム等） または炭酸塩 （例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム ½) あるいは その水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれ る。
(2) 酸性条件下における脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （例えば、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 ジォキサン、 酢酸ェチノレ、 ァニソ一ノレ等） 中
、 有機酸 （例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシ ル酸等） 、 または無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 (例えば、 臭化水素 Z酢酸等） 中、 2， 2, 2—トリフルォロエタノールの 存在下または非存在下、 0〜100°Cの温度で行なわれる。 ( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （例えば、 エーテル 系 （例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ ルエーテル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベ ンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 ケトン系 （例えば、 アセトン 、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 (例えば、 ァセトニトリノレ等) 、 ァ ミド系 （例えば、 ジメチルホルムアミド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸または それらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 パラ ジゥム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在 下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （例え ば、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオラィドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （例えば、 酢酸、 p H4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒 との混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0 〜 4 0での温度で行なわれる。
. ( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （¼えば、 ジク ロロメタン、 ジメチノレホ/レムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチノレ、 ァ セトニトリル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中 、 トラップ試薬 （例えば、 水素化トリブチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメ ドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （例えば、 酢 酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等） および/ "または有機酸塩 （例えば、 2 —ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチノレへキサン酸力リゥム等） の存在 下、 ホスフィン系試薬 （例えば、 トリフェニ^/レホスフィン等） の存在下また は非存在下、 金属錯体 （例えば、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム (0) 、 二塩化ビス (例えば、 トリフエニルホスフィン) パラジウム ( II) 、 酢酸パラジウム （II) 、 ィ匕トリス （トリフエ二ノレホスフィン） ロジゥ ム （I) 等） を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を 行なうことができる。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t—ブチル基、 トリクロ口ュチル基、 ベンジノレ （Bn) 基、 フエナシル 基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそ れらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチノレ基、 メ トキシメチ ル (MOM) 基、 1一エトキシェチル (EE) 基、 メ トキシェトキシメチノレ (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラ二ノレ (THP) 基、 トリメチノレシリノレ (TMS) 基、 トリェチルシリノレ （TES) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—ブチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ノレ （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジノレ （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル (A 1 1 o c) 基、 2， 2， 2 —トリクロ口エトキシカルボ二ノレ （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボニル基、 ァリル才キシカルボニル (A 1 1 o c) 基、 1—メ チル一 1— (4—ビフエニル) ェトキシカルボ二ノレ (Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカノレポ二ノレ基、 ベンジル (B n) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2 ― (トリメチルシリル） エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メ トキシベンジル 基、 メ トキシメチル (MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基 、 ジフエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基は、 上記 したものに特に限定されず、 容易にかつ選択的に脱離できる基であればよい
。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley,
New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる
[2] 一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 （I A)
Figure imgf000080_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は以 下の方法により製造することもできる。
(a) 一般式 （IA) で示されるィ匕合物のうち、 E2が一 C (=O) NR10 ―、 -NR10C ( = 0) ―、 -C ( = 0) O—、 または一 OC (=0) —で ある化合物、 すなわち一般式 （ I A— 1 )
Figure imgf000080_0002
(式中、 E2— 1は一 C (=θ) NR10—、 一 NR10C (=0) ―、 一 C (= O) O—、 または一 OC (=0) —を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される化合物は一般式 （III— 1)
Figure imgf000081_0001
(式中、 E1一1は E1と同じ意味を表わすが、 E1一1によって表わされる基に 含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基は保護が必 要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。 ) で示される化合物と一般式 （IV— 1)
R4-1-E; (IV-1)
(式中、 E 3一1および R4一1はそれぞれ E 3および R4と同じ意味を表わす力 E 3一1および R4一1によって表わされる基に含まれる力ルポキシル基、水酸基 、 アミノ基またはメルカプト基は保護が^要な場合には保護されているもの とする。 R5は一 NHR1Q、 または一 OHを表わし、その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 または一般式 （III— 2)
Figure imgf000081_0002
. (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と一 般式 （IV— 2)
R4-1— E. COOH (IV-2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミドィ匕反応またはエステルイ匕反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
上記アミド化反応またはエステル化反応は公知であり、 例えば、 （1) 酸 ハライドを用いる方法、 （2) 混合酸無水物を用いる方法、 （3) 縮合剤を 用いる方法等が挙げられる。 これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ノヽライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリノレクロライド、 チォユルクロラ イド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リ ン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 ァミンまたはアルコール誘導体 と有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中、 0〜4 O の温度で反応させることにより行なわれる。 また、得られた酸ハライドを有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン等) 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等） を用いて、 ァ ミンまたはアルコール誘導体と 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこ ともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 酸ノヽ ライド（ピパロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中、 ァミンまたはァ ルコール誘導体と 0〜4 0でで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 力ノレボン酸とアミンまたはァノレコ ール誘導体を、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルム アミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチノレア二リン、 ジメチルァミノピ リジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 (1, 3—ジシクロへキシルカ ルポジイミド （DCC) 、 1一ェチル一3— [3— (ジメチルァミノ） プロ ピル] カルポジイミ ド （EDC)、 1， 1， 一カノレポニノレジイミダゾーノレ (C D I) 、 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1一プロピノレホスホ ン酸環状無水物 ( 1 -propanephosphonic acid cyclic anhydrides P P A) 等) を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾーノレ (HOB t) または 1—ヒドロ キシ— 7—ァザべンゾトリアゾール （HOAt) を用いるか用いないで、 0 〜40でで反応させることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 V、ずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
(b) 一般式 （I A) で示される化合物のうち、 E2が一 S02NR1()—、 ま たはーNR1QS02—でぁる化合物、 すなわち一般式 （I A— 2)
Figure imgf000083_0001
(式中、 E2— 2は一 SO2NR10—、 または一 NR10SOs—を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は一般式 （V— 1
)
Figure imgf000083_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と一 般式 （VI— 1 )
Figure imgf000083_0003
8 (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 ま たは一般式 （V— 2 )
Figure imgf000084_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と一 般式 （VI— 2 )
-S03H (VI-2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をス ルホンアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。
上記スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を有機溶媒 (クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ジェチノレエーテノレ、 テ トラヒドロフラン、 メチル t—プチル エーテル等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォニルクロライド、 五塩化リン、 三 塩化リン等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られたスルホニルハライ ドを塩基 （ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジ メチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下、 有機溶媒 (クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジク口ロェタン、 ジェチ /レエーテノレ、 テトラヒド 口フラン等） 中、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
( c ) 一般式 （I A) で示される化合物のうち、 E 2がー O—、 一N R 1 0—、 または一 S—である化合物、 すなわち一般式 （I A— 3 )
Figure imgf000085_0001
(式中、 E2— 3は— O—、 一NR10—、 または一 S—を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は一般式 （VII— 1)
(VIM)
Figure imgf000085_0002
(式中、 X1は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 トシルォキシ基、 メシルォキ シ基等） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 化合物と一般式 （VIII— 1)
R4-1_E3-1_R6
(VIIM)
(式中、 R6は一 OH、一SHまたは一 NHR10を表わし、その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 または一般式 （VII— 2)
Figure imgf000085_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と 般式 （VIII— 2)
R4-1_E3-1_X1 (V||| 2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
この反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （ジメチ /レホルムァミド、 ジメチ ノレスルホキシド、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエ一テル、 テト ラヒ ドロフラン、 メチル t一プチル エーテル等) 中、 アルカリ金属の水 酸ィ匕物 （水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチクム等） 、 アル力 リ土類金属の水酸化物 冰酸ィ匕バリウム、 水酸化カルシウム等） もしくは炭 酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） またはその水溶 ί夜あるいはこれら の混合物の存在下、 0〜1 0 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（I A— 3 )で示される化合物のうち、 E 2_3がー〇一である化合物 、 すなわち一般式 （I A— 3— 1 )
Figure imgf000086_0001
(式中、 £ 2ー3_1はー〇ーを表ゎし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) で示される化合物は一般式 （I X)
Figure imgf000086_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と一 般式 （X)
R4-i_E3-1_OH (χ)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造す ることができる。
上記反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル （DEAD) 、 ァゾジ力ルポン酸ジ イソプロピル、 1， 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1, 1， 一 ァゾビス （N, N—ジメチルホルムアミド）等） およびホスフィン化合物 （ト リフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメチノレホスフィン、 ポ リマーサポートトリフエニルホスフィン等） の存在下、 相当するアルコール 化合物と 0〜60°Cで反応させることにより行なわれる。 - 保護基の脱保護反応は前記と同様に行なうことができる。
出発原料として用いる一般式 （II) 、 （111—1) 、 （111—2) 、 (IV- 1 ) 、 (IV- 2 ) 、 (V-1) 、 (V-2) 、 (VI- 1) 、 (VI- 2) 、 (VII 一 1) 、 (VII- 2 ) 、 (VIII- 1 ) 、 (VIII- 2) 、 (IX) または （X) で 示される化合物は、 それ自体公知であるか、 実施例記載の方 あるいは公知 の方法、 例えば前記したコンプレヘンシブ 'オーガニック · トランスフォー メーションズに記載された方法、あるいはケミッシェ.ベリヒテ（Chem. Ber. ) , 96, 1505頁， 1963年；ケミツシェ 'ベリヒテ （Chem. Ber.) ， 98, 1081 頁， 1965年；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガ二ック 'ケミストリー （J. Org. Chem.) , 53, 4137頁， 1988年；バイオオーガニック 'アンド 'メディシナ ル 'ケミストリー ' レターズ （Bioorg. Med. Chem. Lett.) ， 9, 2569~2572 頁， 1999年；シンレツト （Synlett) , 2000(6), 829〜831頁； 'シンセシス （ Synthesis) ， 2001, 55〜62頁；ジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル · ソサイ ェティ一 ·パーキン · トランザクションズ 1 (J. Chem. Soc,， Perkin Trans 1) ， 2002, 1847頁等に記載の方法を用いることで容易に製造することがで きる。
例えば、 一般式 （I) で示される化合物のうち、 一般式 （I B) 、 (I C ) 、 （ID - 1) 、 （I D— 2) 、 (I E) , (I F - 1) 、 （I F— 2) 、 （I G— 1) 、 （10— 2) 、 または （I G— 3) で示される化合物は以 下に示す反応工程式 1〜 6の方法によって製造することもできる。 なお、 反応工程式中、 R1Q1はハロゲン原子を表わし、 R102はァミノ基の 保護基を表わし、 P hはフエ二ル基を表わし、 TEAはトリェチルァミンを 表わし、 Meはメチル基を表わし、 E tはェチル基を表わし、 Bo cは tert ープトキシカルボ二ル基を表わし、 R103は C 1〜8アルキル基を表わし、そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式 1
Figure imgf000088_0001
反応工程式 2 01
シァノィ匕
反応
Figure imgf000089_0001
反応工程式 3
Figure imgf000089_0002
^l^工程式 4
Figure imgf000090_0001
反応工程式 5
Figure imgf000090_0002
シァノ化 Boc、M 脱保護 Η2Ν' CDI UN' ■N
反応
反応 H II R'— N' N人 CN— ^ O^N I M CM 一 NH N Η
H R'
(IF-1)
R'基の
導入反応
►
Figure imgf000090_0003
反応工程式 6
Figure imgf000090_0004
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。 また、 反応工程式中における他の出発物質おょぴ各試薬は、 それ自体公知で あるかまたは公知の方法に従つて製造する ことができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成^)は、 通常の精製手段、 例えば、 常圧下または減圧下における蒸留、 シリカ ルまたはケィ酸マグネシウムを 用いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいは力 ラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結 B曰曰等の方法により精製することが できる。 精製は各反応ごとに行なってもよ T /、し、 いくつかの反応終了後に行 なってもよい。
[薬理活性]
実施例記載以外の薬理試験として、 例え fま、 以下に示す方法がある。
(1) カテブシン B阻害活性の測定
各種濃度合成基質 (カルボべンズォキシー Lーァノレギニノレ一 L—アルギニ ン一 4—メチルークロマリル一 7—アミ ド るいはカルボべンズォキシー L —フエニノレアラニノレ一 Lーァノレギニン一 4ーメチノレーク口マリノレ一 7—アミ ド） 溶液 10 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 10 μ L、 カテブシン B酵素反応緩衝液 （酢酸 （40 Ommo 1 /L) 、 EDTA (4 mmo 1/L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 p H5.5に調整） 70 μ Lおよびカテブシン Β酵素液 10 μ Lを混合し、 37°Cで反応させた際に 認められる蛍光強度の増加を E x= 355 nm、 Em=460nmで測定す ることにより、 カテブシン B阻害活性を測定することができる。
(2) カテブシン S阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシー L—ロイシルー L一ロイシルー L—アルギニン一 4—メチル一クロマリノレー 7—アミド） 溶液 l O ^ L 各 種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 カテブシン S酵素反応緩 衝液 （リン酸ナトリゥム （10 Omm o 1バ L) 、 EDTA (2 mmo 1 / L) 、 DTT (2mmo lZL) を混合し、 p H6.5に調整） 75 μ Lおよび カテブシン S酵素液 10 μ Lを混合し、 37 °Cで反応させた際に認められる 蛍光強度の増加を E x = 355 nm、 Em=460 nmで測定することによ り、 カテブシン S阻害活性を測定することができる。
(3) カテブシン L阻害活性の測定
各種濃度合成基質 （カルボべンズォキシ一 L一フエ二ルァラ二ルー Lーァ ルギニン一 4ーメチルークロマリル一 7—アミドあるいは L—プロリル一 L —フエニノレアラニノレ一] L—ァノレギニン一 4ーメチノレ一クロマリノレ一 7—アミ ド） 溶液 5/ L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 カテ プシン L酵素反応緩衝液 （酢酸 （400mmo 1 /L) 、 EDTA (4mm o 1ノ L) 、 DTT (8mmo 1 /L) を混合し、 pH5.5に調整） 80 μ L およびカテブシン L酵素液 10 μ Lを混合し、 37°Cで反応させた際に認め られる蛍光強度の増加を Ex = 355 nm, Em=46 Onmで測定するこ とにより、 カテブシン L阻害活性を測定することができる。
(4) カルパイン阻害活性の測定
カルシウム依存性プロテアーゼ、 生物化学実験法 蛋白分解酵素 I， 57 (1993)に示された方法を用いて活性を測定することができる。
+ (5) カスパーゼー 1阻害活性の測定
カスパーゼ一 1酵素反応液 （4— (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラ ジンエタンスルホン酸'水酸化ナトリウム緩衝液 （pH7.4、 2 Omm o 1 / L) 、 塩化カリウム （l Ommo 1 /L) 、 塩化マグネシウム （1.5mm o 1 /L) 、 EDTA (0.1mm o 1 /L) 、 10%グリセロール） 5 と各 種濃度のシスティンプロテアーゼ阻害剤溶液 50 μ L、 カスパーゼー 1酵素 液 50 ^ Lおよび各種濃度合成基質 （ァセチル— L—チロシニル— Lーバリ ニル一 L—ァラニルー L—ァスパラギン酸一 4—メチルークロマリル一 7— アミド） 溶液 100 μ Lを 37 °Cで反応させた際の反応液中の蛍光強度を Ε x = 355 nm、 E m= 460 n mで測定することにより、 カスパーゼ 1阻 害活性を測定することができる。
( 6 ) マウス頭頂骨器官培養系を用いた骨吸収抑制作用の検討
マウス新生児の頭蓋骨片をシスティンプロテアーゼ阻害剤を含む培養液 （ D-Minimal essential mediumにぺニシリン Gカリウム（終濃度 100 U_/m L) 、 硫酸ストレプトマイシン （終濃度 0.1mg/mL) 、 ゥシ血清アルプミ ン （終濃度 0,1%) 、 グルタミン （終濃度 O.SmgZmL) を混合） で、 刺激 剤 （副甲状腺ホルモン （PTH) またはァロチノイド） と共に 37 °Cで培養 し、 培地のカルシウム濃度を測定する。
(7) ゥサギ破骨細胞を用いた骨吸収窩形成試験
ゥサギの骨より採取した破骨細胞をゥシ皮質骨、 象牙あるいは歯クジラの 歯のスライス上に播種し、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤を含む培 養液（ a -Minimal essential mediumに終濃度 5 %でゥシ胎仔血清を混合）中 で 37°Cで培養後、 破骨細胞によってスライス上に形成される吸収窩を観察 すると共に、 培養液中の I型コラーゲン C末端テロペプチド （CTX) 濃度 を測定することができる。
( 8 ) 抗原感作マウス脾細胞を用いた免疫反応抑制効果の検討
. 卵白アルブミン （OVA) で複数回感作したマウスから脾臓細胞を採取し 、 これを OVAで刺激した際に惹起される免疫反応に対するシスティンプロ テアーゼ阻害剤の抑制効果を、 培養液の各種サイトカイン濃度あるいは免疫 グロプリン濃度を指標に検討することができる。
(9) ラット PTH高カルシウム血症モデルを用いた骨吸収抑制効果の検討 ラットに 30 μ g/mLの副甲状腺ホルモン （PTH) 溶液を静脈内投与 することによつて促進される骨吸収に対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 (強制経口投与、 腹腔内投与） の効果を血中カルシウム濃度を指標に検討す ることができる。 (10) TPTXラット PTHr P誘発高カルシゥ 血症モデルを用いた骨吸 収抑制効果の検討
絶食した甲状腺副甲状腺摘出 （TPTx) ラッ卜に、 副甲状腺ホルモン関 連ペプチド （PTHr P) を皮下投与することによって促進される骨吸収に 対するシスティンプロテアーゼ阻害剤 （強制経口投与、 腹腔内投与） の効果 を、 血中カルシウム濃度および血中 CTX濃度を指標に測定することができ る。
(11) カテブシン H阻害活性の測定
合成基質として Arg-MCAァミノメチルクマリンを用いて、 FEBS Lett. 280(2)307-310/1991, Methods Enzymol.80, 535-561/1981に示された方法 に従って活性を測定することができる。
(12) カテブシン C阻害活性の測定
合成基質として Gly-Phe-CHN2を用いて、 J. Imzmxmol.150,
4733-4742,1993に示された方法に従って活性を測定することができる。
[毒性]
一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはその N— ォキシド体またはそれらのプロドラッグの毒性は ^^常に低いものであり、 医 薬として使用するために十分安全である。
[医薬品への適用]
—般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物もしくはその N— ォキシド体またはそれらのプロドラッグ （以下、 一般式 （I) で示される化 合物等と略す場合がある。 ） は、 システィンプロテアーゼ （K、 L、 S、 B 、 F、 H、 C、 V、 0、 W、 Zなどのカテブシン類、 カスパーゼ一 1などの カスパーゼ類、 カルパインなどのカルパイン類など） 阻害作用を有するため 、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感染症、 膝炎、 肝炎、 糸球 体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシス【こよる疾患 （移植片対宿主 病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （A R C ) 、 成人 T細胞白血病、 毛様細胞白血病、 脊髄症、 呼吸 器障害、 関節症、 H I Vまたは H T L V— 1関連疾患 （ブドウ膜炎など） 、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎など） 、 ガン、 膠原病 （全身性エリテマトーデ ス、 関節リウマチなど） 、 潰瘍性大腸炎、 シヱーダレン症候群、 原発性肝汁 性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血、 重症筋無力 症、 自己免疫疾患 （インスリン依存型 （I型） 糖尿病など） 、 血小板減少を 伴う各種疾患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減少症、 再生不良貧血、 突 発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C 型、 F型などのウィルス性や薬剤性の肝炎および肝硬変の肝疾患、 アルッハ イマ一病、 アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆症、 脳血管傷害、 神経変 性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大症、 子宮筋腫、 気管支喘 息、 動脈硬化症、 高脂血症、 各腫先天性奇形症、 腎炎、 老人性白内障、 慢性 疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害など） 、 免疫応答の異常によ る疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 アレルギー性疾患 （気 管支喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストに よる疾患、 過敏性肺炎、 食物アレルギーなど） 、 乾癬、 関節リウマチなど） 、 自己免疫性疾患 (ィンスリン依存性 ( I型） 糖尿病、 全身性エリテマトー デス、 橋本病、 多発性硬化症など） 、 生体構成蛋白質の分解による疾患 （筋 ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝 硬変など） 、 肺胞弾性線維の分解 (肺気腫など） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚 血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害など） など） 、 ショック (敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンドトキシンショック、 ァシ ドーシスなど） 、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮経血管冠動脈形成術 （P T C A) 後再狭窄など） 、 血液凝固系の異常 （血小板減少性紫斑病、 溶血性 ***症候群など） 、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) および A I D S関連疾患 （AR C) 、 寄生虫性疾患 （マラリア症など） 、 神経変性 性疾患 （アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害など） 、 肺障害 （肺線維症な ど） 、 骨疾患 （骨粗鬆症、 骨折、 関節リゥマチ、 関節炎、 変形生関節症、 高 カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページヱット病など） 、 内分泌 亢進性疾患 （甲状腺機能宂進症など） などの疾患の予防およ または治療 剤として有用であることが期待される。 一般式 （I ) で示さ^る化合物等は システィンプロテアーゼ阻害作用を有するため、 骨吸収抑制剤としても有用 である。
一般式 （I ) で示される化合物が阻害するシスティンプロテアーゼとして は、 すべて好ましいが、 例えば、 カテブシン K：、 カテブシンし 、 カテブシン S、 カテブシン B、 カテブシン H、 カテブシン F、 カテブシ Y、 力テプシ ンじ、 カルパイン、 カスパーゼ一 1などが挙げられる。 これらのうち、 特に カテブシン Κが好ましい。 もちろん、 これら以外のシスティ プロテアーゼ 阻害剤も本発明化合物の対象となり、さらに今後発見されるシスティンプロテ ァーゼも含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物等は、
1 ) 一般式 （I ) で示される化合物等の予防および/または^療効果の補完 および/または増強、
2 ) 一般式 （I ) で示される化合物等の動態 ·吸収改善、 投 量の低減、 および/または
3 ) 一般式 （I ) で示される化合物等の副作用の軽減のために他の薬剤と組 み合わせて、 併用剤として投与してもよレ、。
一般式 （I ) で示される化合物等と他の薬剤の併用剤は、 1 つの製剤中に 両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々 製剤にして投 与する形態をとつてもよい。 別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与 および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 （
I ) で示される化合物等を先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示されるィ匕合物等を後に投与しても よく、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、 予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される化合物等の予防および Zまたは治療効果を 補完およぴ _ または増強する疾患であればよレ、。
例えば、 一般式 （I ) で示される化合物等の骨疾患に対する予防および/ または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例え ば、 ビスホスホネート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよ ぴその誘導体、 力ルシト二ン製剤、 α—カルシトニン遺伝子関連べプチド製 剤、 女性ホルモン製剤、 選択的エストロゲン受容体モジュレーター （S E R Μ) 、 イブリフラボン製剤、 カルシウム製剤、 蛋白同化ステロイド製剤、 副 甲状腺ホルモン （Ρ Τ Η) 製剤、 P T H r P誘導体、 カスパーゼ 1阻害薬、 ファルネソイド X受容体作動薬、 骨形成蛋白 （Bone Morphogenetic Protein ： BMP) 斉 !J、 f几 R A N K L (receptor activator of NF kappa B ligand) 抗 体、 メタ口プロテアーゼ阻害薬、 プロスタグランジン誘導体、 ストロンチウ ム製剤、 抗 T N F— α抗体、 抗 I L一 6抗体、 HMG— C ο Α還元酵素阻害 薬、 ステロイ ド薬ならぴに抗炎症薬などが挙げられる。 さらに、 骨折や骨粗 鬆症の疼痛改善を目的として非ステロイド性消炎鎮痛薬、 局所麻酔薬および ' または筋弛緩薬等を併用してもよい。
ビスホスホネート製剤としては、 例えば、 ミノ ドロン酸 （ 1—ヒ ドロキシ —2 - (イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 3—ィル） ェチリデンビスホス ホン酸、 その塩またはその一水和物） 、 アレンドロネート （4ーァミノ一 1 —ヒ ドロキシブチリデン一 1 , 1—ビスホスホン酸 （アレンドロン酸） 、 も しくはそのーナトリゥム塩またはその三水和物） 、 ィンカドロネ一ト （シク 口へプチルァミノメチレン一 1， 1ージホスホン酸 （インカドロン酸） 、 も しくはそのニナトリウム塩またはその一水和物） 、 クロドロネート （1, 1 —ジクロロメチレン一 1， 1ージホスホン酸 （クロドロン酸） 、 ま はその ニナトリウム塩） 、 チルド口ネート （ （4—クロ口フエニル） チオメチレン - 1, 1—ジホスホン酸 （チルドロン酸） 、 またはそのニナトリウム塩） 、 ェチドロネート （1ーヒドロキシー 1， 1—ジホスホン酸 （ェチドロン酸） 、 またはそのニナトリウム） 、 ィバンド口ネート （1—ヒドロキシー 3— ( N—メチル一N—ペンチルァミノ） プロピリデン一 1， 1—ビスホスホン酸 ) 、 リセドロネート （1—ヒドロキシー 2—ピリジン一 3—ィルェチリデン ジホスホン酸 （リセドロン酸） 、 もしくはその一ナトリウム塩また f その二 •五水和物) 、 ピリ ドロネ一ト ( [2- ( 2—ピリジニル） ェチリデン] - 1， 1—ビスホスホン酸） 、 パミドロネート （3—ァミノ一 1—ヒ Fロキシ プロピリデン一 1, 1—ビスホスホン酸 （パミドロン酸） 、 もしく f その二 ナトリウム塩またはその五水和物） 、 ゾレドロネート （1—ヒドロキシ一 2 - (1 H—イミダゾ—ル— 1—ィル） ェチリデン一 1， 1一ビスホスホン酸 、 またはその一水和物) 、 オルパドロネート (3- (ジメチルァミノ） ― 1 —ヒドロキシプロピリデン一 1 , 1—ビスホスホン酸） 、 ネリ ドロネート （ .6—ァミノ一 1—ヒドロキシへキシリデン一 1， 1—ビスホスホン酸） 、 等 が挙げられる。
ビタミン Dとしては、 ビタミン D 2 (ェルゴカルシフェ口ール） 、 ビタミン
D3 (コレカルシフエロール) などが挙げられる。
ビタミン D誘導体としては、 例えば、 アルファカルシドール、 フプレ力ノレ シトリオール、 カルシトリオール、 1 a, 25—ジヒドロキシコレ为ルシフ エローノレ、 ジヒドロタキステロ一ノレ、 ST— 630、 KDR、 ST— 630 、 ED- 71、 口カルトローノレ (R。 44— 7190) 、 タカルシトーノレ、 マキサカルシトールなどが挙げられる。 ビタミン Kおよびその誘導体としては、 例えば、 ビタミン (フィ トナジ オン) 、 ビタミン K 2 (メナテトレノン) などが挙げられる。
カルシトニン製剤としては、 例えば、 サケカルシトニン ( S T H— 3 2、 S MC 2 0 - 5 1 ) 、 ニヮトリカルシトニン （MC 1 - 5 3 6 ) 、 セカノレシ フエロール、 エル力トニン、 T J N— 1 3 5などが挙げられる。
女性ホルモン製剤としては、 例えば、 エストロゲン製剤、 プロゲステロン 製剤などが挙げられる。 エス トロゲン製剤としては、 例えば、 エス トロゲン 、 ェス トラジオ ル、 安息香酸エストラジオール、 ェス トラジオ一 レシピオ ネート、 ェストラジオ一/レジプロピオナート、 エストラジオールェ寸ンター ト、 エストラジオ一ノレへキサヒ ドロベンゾァート、 ェストラジオ一 レフェニ ルプロピオナート、 エストラジオールゥンデ力ノアート、 吉草酸エストラジ オール、 エストロン、 ェチニノレエストラジオール、 メストラノール、 ェスト リオール、 酢酸クロルマジノン、 ノルェチステロンなどが挙げられる。 プロ ゲステロン製剤としては、 例えば、 プロゲステロン、 力プロン酸ヒ ドロキシ プロゲステロン、 酢酸メ ドロキシプロゲステロン、 トリメグストン? ¾どが挙 げられる。
選択的エストロゲン受容体モジュレーター （S E RM) としては、 例えば 、 タモキシフェン、 酒石酸ラソフォキシフェン、 塩酸ラロキシフェン、 酢酸 バゼドキシフェン、 P S K - 3 4 7 1などが挙げられる。
イブリフラボン製剤としては、 例えば、 ィプリフラボンなどが挙^ fられる カルシウム製剤としては、 例えば、 塩化カルシウム、 ダルコン酸;^ルシゥ ム、 グリセ口リン酸カルシウム、 乳酸カルシウム、 L—ァスパラギン酸力ノレ シゥム、 リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
蛋白同化ステロイ ド製剤としては、 例えば、 デカン酸ナンドロロン、 フエ 二ノレプロピオン酸ナンドロロン、 シクロへキシノレプロピオン酸ナン ドロロン 、 ェナント酸メテノロン、 メスタノロン、 スタノゾローノレ、 ォキシメ トロン などが挙げられる。
副甲状腺ホルモン （PTH) 製剤としては、 例えば、 PTH、 酢酸テリパ ラチド、 MBR I— 93. 02、 ォスタボリン一 C (OstaboliirC) などが挙 げられる。
PTHr P誘導体としては、 例えば、 RS— 66271、 hPTHr Pな どが挙げられる。
カスパーゼ一 1.阻害薬としては、 例えば、 プラルナカサン、 ニトロフルビ プロフェンなどが挙げられる。
フアルネソィド X受容体作働薬としては、 例えば、 SR— 45023 Aな どが挙げられる。
抗 RANKL抗体としては、 例えば、 AMG 162などが挙げられる。 メタ口プロテアーゼ阻害薬としては、 例えば、 塩酸ミノサイクリンなどが 挙げられる。
プロスタグランジン誘導体には、 例えば、 EP 2ァゴニスト、 EP4ァゴ 二スト、 EP 4アンタゴニストなどが含まれ、 例えば、 ONO— 4819、 ニトロフルビプロフェンなどが挙げられる。
. ストロンチウム製剤としては、 例えば、 ラネリック酸ストロシチウムなど が挙げられる。
抗 TNF— α;抗体としては、 例えば、 インフリキシマブ、 エタネルセプト などが挙げられる。
抗 I L— 6抗体としては、 例えば、 MRAなどが挙げられる。
HMG— C oA還元酵素阻害薬としては、 例えば、 プラバスタチン、 シン ノ スタチン、 ロノくスタチン、 フノレバスタチン、 ァトノレバスタチン、 ピタバス タチン、 ロスパスタチンなどが挙げられる。
ステロイド薬としては、 例えば、 KB— 889 (OD 14、 チボロン） 、 ハイプロス （T Z P— 4 2 3 8などが挙げられる。
抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナトリウム、 ァスピ リン、 アスピリン 'ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン 、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレァズレン、 ブフエ キサマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナトリゥム、 クリノ リル、 フェンプフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 インドメタシンフ アルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナ トリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 イブプロフェンピ コノーノレ、 ナプロキセン、 フノレノレビプロフェン、 フルルビプロフェンアキセ チノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チアプロフェン、 ォ キサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 アルミノ プロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム酸アルミニウム 、 トノレフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエニノレブタゾン、 ォキシフエ ンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム、 ナパゲルン 軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェモルファゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸ジメ トチア ジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬などが挙げられる。'
一般式 （I ) で示される化合物等と他の薬剤の質量比は特に限定されない。 他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（I ) で示される化合物等の予防および Zまたは治療効果を捕 完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現 在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 一般式 （I ) で示される化合物等、 または一般式 （I ) で示される化合物 等と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を上記の目的で 用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与さ れる。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間などにより 異なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好まし くは、 静脈内投与） される力、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈 内に持続投与される。
もちろん前記レたように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
一般式 （I ) で示される化合物等、 または一般式 （I ) で示される化合物 等と他の薬剤の併用剤を有効成分として含有する医薬組成物を投与する際に は、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤、 および非経口投与のため の注射剤、 外用剤、 坐剤などとして用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤などが含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセ ルが含まれる。
, このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上め活 '["生物質は そのままか、 または賦形剤 (ラタ トース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプンなど） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど） 、 崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウムなど） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシゥ ムなど） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸など） など と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーテ イング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピ^セルロース、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレートなど） で被覆していてもよいし、 また 2 以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質 のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤 、 シロップ剤、 エリキシノレ剤などを含む。 このような液剤においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタ ノールまたはそれらの混液など） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこ の液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤などを含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる 。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレング リコール、 ポリエチレングリコーノレ、 エタノールのようなアルコール類など およびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶 解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標 ) など） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤などを含んでいて もよい。 これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造され る。 また無菌の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化 または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる 。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリーなどが含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば、 塩ィ匕ナトリウム、 ク ェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば、 米国特許第 2,868,691号および同第 3，095，355号に詳しく記載されている。
[発明の効果]
本発明化合物は、 カテブシン K阻害活性を有することから、 カテブシン K 介在性疾患の予防および/または治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されてい るカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積 比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用し た溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I U P A Cの規則に準じて命名 を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） または ACD/Nameバッチ （登録商標、
Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いる力、 または、 I U P
A C命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 ： 2—クロ口一 5— (クロロメチノレ) - N - ( 2 , 2ニジメチルプ 口ピル） — 4一ピリミジン了ミン
アルゴン雰囲気下、 2 , 4—ジクロロ一 5— (クロロメチル) ピリミジン (3.95 g) をテトラヒドロフラン （34 mL) に溶解し、 _5°Cに冷却した。 反応 溶液にトリェチルァミン (3.37 mL) を加え、 ネオペンチルァミン (2.36 mL ) を滴下し、 徐々に温度をあげながら 3.5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェ チルで希釈後、 飽和食塩水および水を加えて分液した。 水層を酢酸ェチルで 抽出した。 合わせた有機層を少量の飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣に tert —プチル メチル エーテルを加えて不溶の粉末をろ取し、標題化合物（872 mg ; 白色粉末） を得た。 さらにろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ·· 1→4： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.19 g) を得た。
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。
実施例 2 ：ジー tert—ブチル （ { 2—クロ口一 4— [ ( 2， 2—ジメチルプ 口ピル） ァミノ] — 5—ピリミジニル } メチル） ィミドジカルボナート ジ一 tert—プチ/レ イミドジカーボネート （798 mg) をジメチルホルムァ ミ ド （7 mL) に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム （147 mg ; 60%) を加 え、 さらにジメチルホルムアミ ド （3 mL) を加え、 20分間撹拌した。 反応溶 液に実施例 1で製造した化合物 （870 mg) のジメチルホルムアミ ド （4 mL ) 溶液を加え、 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物に氷水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チル =5 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題ィ匕合物 （429 mg) を得た。 TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)。
実施例 3 ： tert—ブチル ( { 2—シァノ一4一 [ ( 2 , 2—ジメチルプロピ ル） ァミノ] 一 5—ピリミジニル } メチル） 力ルバマート 、
実施例 2で製造した化合物 （200 mg) にジメチルスルホキシド （2 mL) を加え、 シアン化カリウム （61 mg) 、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （16 mg) およぴ水 (0.3 mL) を加えて、 80°Cで 2時間、 100°C で 4時間、 110°Cで 19時間加熱撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、水に 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル =5： 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （ 75 mg ;黄色結晶） を得た。 TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)。
実施例 4 ： 5― (アミノメチル) - 4 - [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) 了 ミノ] 一 2—ピリミジンカルボ二トリノレ
実施例 3で製造した化合物 （67 mg) を塩化メチレン （l mL) に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酢酸 （0.1 mL) を加え、 30分間撹拌後、 トリフルォロ 酢酸 (0.1 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらに反応混合物にトリフ ルォロ酢酸 （0.05 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し 、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解した。 先の溶液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (45 mg) を得た。
TLC： Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノ一ル= 10： 1)。
実施例 5 ： 8 - ( 2， 2—ジメチルプロピル) —7—ォキソ一5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロピリミ ド [ 4 , 5 - d ] ピリミジン一 2—カルボ二トリノレ N
Figure imgf000106_0001
カルポジイミダゾール (31 mg； CDI) のジォキサン (0.5 mL) 溶液に実 施例 4で製造した化合物 （42 mg) のジォキサン （0.5 mL) 溶液を滴下し、 室温で 30分間撹拌し、 CDI (10 mg) を加え、 さらに室温で 1時間、 100°Cで 6.5時間加熱撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 濃縮した。 残渣に酢酸 ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （35 mg) を得た。
TLC： Ef 0.57 (塩化メチレン： メタノール =10： 1)； NMR (CDCI3)： δ 0.95 (s， 9 H), 4.07 (s， 2 H)， 4.51 (s, 2 H)， 5.52 - 5.66 (m， 1 H), 8.31 (t， J=1.01 Hz, 1 H)。
実施例 6 ： 7 - [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ァミノ] 一 6—メチルビラ ゾロ [ 1， 5— a ] ピリミジン一 5—カノレポ二トリノレ
Figure imgf000107_0001
実施例 1→実施例 3と同様の操作に付すことによって、 下記物性値を有す る標題化合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程において、 2， 4—ジ クロロー 5— (ク口ロメチル) ピリミジンの代わりに 5， 7—ジクロロ一 6 —メチルビラゾロ [ 1， 5— a ] ピリミジンを用いた。
TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
iH NMR (CDCls)： δ 1.08 (s， 9 H)， 2.67 (s， 3 H)， 3.59 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 6.60 (d， J=2.38 Hz, 1 H), 6.75 - 6.90 (m, 1 H), 8.06 (d， J=2.38 Hz, 1 H)。 実施例 7 ： 1 - ( 2， 2—ジメチルプロピル) - 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4 - d ] ピリミジン一 6—力ルポ二トリル
Figure imgf000107_0002
実施例 1→実施例 3→実施例 4と同様の操作に付すことによって、 下記物 性値を有する標題化合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程において、 2 , 4—ジクロロ一 5— (クロロメチル) ピリミジンの代わりにメチル 2 , 4—ジクロロピリミジン〜 5—カルボキシラートを用い、 ネオペンチルアミ ンの代わりに tert-プチル 2— （2， 2—ジメチルプ口ピル） ヒドラジン カルボキシラートを用いた。
TLC： Rf 0.47 (塩ィ匕メチレン：メタノール =10： 1)；
iH NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9 H), 4.16 (s， 2 H)， 9.20 (s， 1 H)。
実施例 8 ： 3 - (4—ビフエ二リルメ トキシ) — 1一 (2, 2ージメチルプ 口ピル） 一 1H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6-カルボ二トリル (化合物 8 A) および 2— (4—ビフエ二リルメチル) 一 1— (2， 2—ジ メチルプロピル） 一3—ォキソ一 2, 3ージヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル （化合物 8B)
Figure imgf000108_0001
ア^^ゴン雰囲気下、 実施例 7で製造した化合物 （60 mg) をテトラヒドロ フラン （lmL) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （68 mg) および 4ービ フエニリノレメタノール (48 mg) を加えた後、 ジェチル ァゾジカルボキシ ラート （2.2M トルエン溶液、 118μ L) を滴下し、 室温で一 Β免撹拌した。 反 応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =9： 1→4： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題ィ匕合 物 8 A (60 mg) および化合物 8 B (6 mg) を得た。 化合物 8 A：
TLC： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
iH NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9 H)， 4.15 (s， 2 H)， 5.48 (s， 2 H)， 7.30 - 7.41 (m， 1 H)， 7.40 - 7.51 (m， 2 H)， 7.51 - 7.72 (m, 6 H)， 9.07 (s， 1 H)。
化合物 8 B :
TLC： Ef 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9 H), 3.94 (s， 2 H), 5.32 (s， 2 H), 7.16 (d, J=8.23 Hz, 2 H)， 7.29 - 7.48 (m, 3 H)， 7.47 - 7.58 (m, 4 H)， 9.13 (s， 1 H)。 実施例 8 (1) 〜実施例 8 (5)
4—ビフエ二リルメタノールの代わりに相当するアルコール化合物を用レ、 て、実施例 8と同様の操作に付すことによって、以下の化合物を得た。なお、 実施例 8 (2) において、 4—ビフエ二リルメタノールの代わりに 2—チェ ニルメタノールを用いることにより、 ィ匕合物 8 (2 A) および化合物 8 (2 B) を得た。
実施例 8 (1) ： 1— (2, 2—ジメチルプロピル) -3- (3—ピリジニ ルメ トキシ） 一 1H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二ト リル
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)； '
Ή NMR (CDCla)： δ 1.00 (s， 9 H)， 4.14 (s， 2 H), 5.47 (s， 2 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H)， 7.79 - 7.92 (m， 1 H)， 8.63 (dd， J=4.76， 1.70 Hz, 1 H)， 8.78 (d， J=1.70 Hz, 1 H)， 9.07 (s， 1 H)。
実施例 8 (2) : 1— (2， 2—ジメチルプロピル） - 3 - (2—チェニル メ トキシ） 一 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリ ル (化合物 8 (2A) ) および 1— (2, 2—ジメチルプロピル) 一 3—ォ キソー 2一（2—チェニルメチル)一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル (化合物 8 (2 B) ) 化合物 8 (2 A) ：
TLC： Rf 0.67 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
Ή NMR (CDCls)： δ 1,03 (s， 9 H)， 4.15 (s, 2 H)， 5.61 (s， 2 H), 7.03 (dd, J=5.10, 3.48 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=5.10, 1.19 Hz, 1 H), 9.04 (s， 1 H)。
化合物 8 (2B) ：
TLC： Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.99 (s， 9 H)， 4.03 (s， 2 H), 5.37 (d， J=0.80 Hz, 2 H)， 6.92 (dd, J=5.12, 3.48 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m， 1 H), 7.22 (dd, J=5.12, 1.28 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H)。
実施例 8 (3) : 1— (2， 2—ジメチルプロピル) -3- (2—フエニル エトキシ） 一 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ二トリ ル
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =9： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9 H)， 3.19 (t， J=7.14 Hz, 2 H), 4.12 (s, 2 H)， 4.62 (t, J=7.14 Hz, 2 H)， 7.21 - 7.40 (m, 5 H)， 9.02 (s, 1 H)。
実施例 8 (4) : 1 - (2, 2—ジメチルプロピル) -3- (2—フエノキ シエトキシ） 一 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン _ 6二カルボニト リル
TLC： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 1.01 (s， 9 H)， 4.14 (s， 2 H)， 4.35 - 4.47 (m， 2 H)， 4.70 - 4.84 (m, 2 H), 6.88 - 7.05 (m, 3 H)， 7.27 - 7.39 (m， 2 H), 9.08 (s， 1 H)。 実施例 8 (5) : 1一 （2, 2—ジメチルプロピル) —3— [2- (4—モ ルホリニル） エトキシ] 一 1 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 6— カルボ二トリル
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =1： 3)； Ή NMR (CDCI3)： δ 1.00 (s， 9 Η), 2.50 - 2.68 (m， 4 H), 2.88 (t, J=5.76 Hz, 2 H)， 3.66 - 3.83 (m, 4 H), 4.12 (s， 2 H), 4.55 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 9.06 (s, 1 H)。
実施例 9 ： 8— ( 2 , 2—ジメチルプロピル） - 2 - (メチルチオ） ピラゾ 口 [ 1， 5— a ] [ 1， 3 , 5 ] トリアジン一 4 ( 1 H) —オン
工程 ( 9一 A) ：モレキュラーシーブ 4 A粉末 (MS4A、 2.0 g) をトルエン (40 mL) に懸濁し、 ピぺリジン（1.19 mL)および酢酸（0.69 mL) を加え、 10分間撹拌後、シァノ酢酸メチル（3.53 mL)、 ピバルアルデヒド（4.77 mL) を加え、 80°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 酢酸ェチル および水を加え、 MS4Aをろ別後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 20→1： 10) で精製 し、 メチル 2—シァノ一4， 4 -ジメチルー 2—ペンテノアート (4.72 g) を得た。
工程 ( 9 - B) ：工程 ( 9 -A) で製造した化合物 （3.79 g) を酢酸ェチル (76 mL) に溶解後、 アルゴン雰囲気下、 5%パラジウム炭素 （192 mg) を 加え、 水素雰囲気下、 40分撹拌した。 反応混合物をアルゴン置換後、 セライ .ト （商品名） でろ過し、 ろ液を濃縮し、 メチル 2—シァノー 4—ジメ チノレペンタノアート （3.69 g) を得た。
工程 （9— C) ：アルゴン雰囲気下、 工程 （9— B ) で製造した化合物 （1.68 g) をテトラヒドロフラン （20 mL) に溶解し、 -74°Cで水素化ジィソブチル アルミニウム （1.0 M トルエン溶液、 10.0 mL) を滴下し、 -75°Cで 2.5時間 撹拌した。 反応混合物を- 42°Cまでゆっく りと昇温後、 メタノール （1.5 mL) を加え、 1N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 粗精の 2—ホルミルー 4， 4—ジメチルペンタン二トリル (1.61 g) を得た。 工程 ( 9-D) ：工程 （9一 C) で製造した化合物 （1.42 g) をエタノール (28 mL) に溶解し、 ヒドラジン 1水和物 (0.428 mL) を加え、 1日還流し た。 反応混合物を室温まで放冷後、 濃縮した。 残渣に水、 酢酸ェチルおよび 1N塩酸を加え、分液した。水層を酢酸ェチルで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 4— (2， 2—ジメチルプ ロピノレ） 一 1 H—ピラゾールー 5—ァミン （530 mg) を得た。
工程 ( 9-E) ：.工程 (9-D) で製造した化合物 （210 mg) を酢酸ェチル (4 mL)およびベンゼン（15 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、ェチル ィ ソチオシアナチドカーボナート （180 mg) のベンゼン （5mL) 溶液を滴下 し、 氷冷下で 1時間、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣 を酢酸ェチルおよびへキサンの混合溶媒で洗浄し、ェチル （ { [4— (2, 2—ジメチルプロピル） - 1 H—ピラゾール一 5—ィル] アミノ } カルボノ チオイノレ） 力ルバマート (207 mg) を得た。
工程 （ 9— F ) ：工程 （ 9— E ) で製造した化合物 （200 mg) を 2N水酸ィ匕 ナトリ ゥム水溶液 (1.5 mL) に溶角 し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物 に 2N硫酸水溶液を pHlになるまでカ卩え、 1時間撹拌した。 得られた固体を ろ取後、 乾燥し、 8— (2， 2—ジメチルプロピル） 一2—チ^キソ一 2， 3—ジヒドロピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3, 5] トリアジン一 4 ( 1 H) —オン （135 mg) を得た。
工程 （9一 G) ：工程 (9-F) で製造した化合物 （115 mg) をエタノール
(2 mL) に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0.48 mL) を加えた後、 室温でヨウ化メチル （0.03 mL) を加え、 20分間撹拌した。 反応混合物を濃 縮した。 得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 水 （23 mL) に 溶解し、 2N硫酸水溶液 (0.5 mL) を加え、得られた固体をろ取後、 乾燥し、 下記物性値を有する標題化合物 (102 mg) を得た。 TLC： Rf 0.47 (塩化メチレン：メタノール =9： 1)。
実施例 10 : 4—クロロー 8— （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— （メチ ルチオ） ピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3, 5] トリアジン
ォキシ塩化リン （1.9 g) に実施例 9で製造した化合物 （94.5 mg) および N, N—ジメチルァニリン （3滴） を加え、 120°Cで 3時間撹拌した。 反応混 合物を氷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題ィ匕 合物 （109 mg) を得た。
TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =9： 1)。
実施例 11 ： N, 8_ビス （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2— (メチルチ ォ） ピラゾ口 [1， 5— a] [1, 3， 5] トリアジン一 4—ァミン
実施例 10で製造した化合物 （98 mg) をテトラヒドロフラン （2 mL) に 溶解し、 トリエチノレアミン （0.056 mL) および （2， 2—ジメチルプロピル） ァミン （0.047 mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =5： 95→15： 85→100： 0) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 . (68 mg) を得た。 '
TLC： Ef 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =9： 1)。
実施例 12 ： N, 8 -ビス (2， 2—ジメチルプロピル) —2— (メチルス ルホニル） ピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3， 5] トリアジン一 4—ァミン 実施例 11で製造した化合物（65 mg)を塩化メチレン（3mL)に溶解し、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （128 mg) を加え、 氷冷下で 1時間、 室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に加え、酢酸 ェチノレで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （パラレル分取精製シ ステム） で精製した。 得られた固体を酢酸ェチルに溶解し、 飽和亜硫酸ナト リゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮することにより、 下記物性値を有する標題化合物 （65 mg) を得た。 TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1)。
実施例 1 3 ： 8 - (2， 2—ジメチルプロピル) -4 - [ (2, 2—ジメチ ルプロピル) ァミノ] ピラゾ口 [1， 5 - a] [1， 3, 5] トリアジンー 2—カルボ二トリル
Figure imgf000114_0001
実施例 1 2で製造した化合物 （58 mg) .をジメチルスルホキシド （1 mL) に溶解し、 1 , 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （18 mg) 、 シ アン化カリウム （30 mg) および水 (0.1 mL) を加え、 50°Cで 4時間撹拌し た。 反応混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカ ムクロマト グラフィー （パラレル分取精製システム） で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （44.4 mg) を得た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
Ή NMR (CDCla)： δ 0.94 (s, 9 H)， 1.05 (s， 9 H), 2.61 (s, 2 H)， 3.52 (d, J=6.59 Hz, 2 H)， 6.69 - 6.82 (m， 1 H), 7.91 (s, 1 H)。
実施例 1 4 ： 4 - [ (2, 2—ジメチルプロピル) ァミノ] ピラゾ口 [ 1 , 5— a] [1 , 3， 5] トリアジン一 2—力ルポ二トリル
Figure imgf000115_0001
実施例 9の工程 （ 9一 G) —実施例 1 0→実施例 1 1—実施例 1 2→実施 例 1 3と同様の換作に付すことによって、 下記物性値を有する標題化合物を 得た。 なお、 実施例 9の工程 （9— G) に相当する工程において、 工程 ( 9 - F ) で製造した化合物の代わりに 2—チォキソ一 2 , 3—ジヒドロピラゾ 口 [ 1， 5 _ a ] [ 1， 3， 5 ] トリアジン一 4 ( 1 H) —オンを用いた。 TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
iH NMR (CDCls) ： δ 1.05 (s， 9 H)， 3.53 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H)， 6.76 - 6.93 (m, 1 H), 8.08 (d, J=2.20 Hz, 1 H)。
実施例 1 5 ：ェチノレ 4一 [ 2 - (tert—ブトキシカルボ二ノレ) — 1— ( 2 , 2―ジメチルプロピル） ヒドラジノ] — 2—シァノー 5—ピリミジンカルボ キシラート
実施例 1→実 例 1 2→実施例 1 3と同様の操作に付すことによって、 下 記物性値を有する標題ィ匕合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程におい て、 2， 4—ジクロロ一 5— (クロロメチノレ） ピリミジンの代わりにェチノレ
4—クロ口一 2— (メチルチオ)— 5—ピリミジンカルボキシラートを用い、 ネオペンチルァミンの代わりに tert—ブチル 2 - ( 2， 2—ジメチルプロ ピル） ヒドラジンカルボキシラートを用いた。
TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
Ή NMR (CDCls) ： δ 1.00 (s， 9 H), 1.16 - 1.53 (m, 12 H)， 2.57 - 3.03 (m，
1 H)， 4.24 - 4.54 (m, 2 H), 4.58 - 4.99 (m， 1 H)， 6.18 - 7.12 (m， 1 H)， 8.59 (s，
1 H)。 実施例 1 6 ：ェチル 4一 { 2— (tert—ブトキシカルポニル） — 1一 （ 2， 2—ジメチルプロピル） —2 - [ 2 - ( 4—モルホリニル) ェチル] ヒドラ ジノ } 一 2—シァノー 5—ピリミジンカルボキシラート
実施例 1 5で製造した化合物 （189 mg) および 4— ( 2—クロ口ェチル） モルホリン 塩酸塩 （186 mg) をジメチルホルムアミ ド （I mL) に溶解し、 炭酸カリウム （207 mg) を加え、 90°Cで 14時間撹拌した。 反応混合物に酢 酸ェチルおよぴ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およぴ飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =70： 30→60： 40) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (230 mg) を得た。
TLC： Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル =6： 4)；
iH NMR (CDC13)： δ 1.05 (s， 9 H)， 1.26 (t, J=7.14 Hz, 3 H)， 1.33 (s， 9 H)， 2.43 - 2.59 (m， 4 H)， 2.60 - 2.81 (m, 2 H)， 3.22 - 3.38 (m, 1 H), 3.45 (d， J=14 Hz, 1 H)， 3.71 (t， J=4.67 Hz, 4 H), 3.73 - 3.86 (m， 1 H)， 4.02 (d， J=14 Hz, 1 H), 4.23 - 4.49 (m， 2 H)， 8.33 (s， 1 H)。
実施例 1 7 ： 1 - ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 一2— [ 2— （4—モルホ リニル） ェチル] 一 3—ォキソ一 2 , 3ージヒ ドロー 1 H—ピラゾ口 [ 3， .4 - d ] ピリミジン一 6—カノレボニトリノレ 4ーメチノレベンゼンスノレホナー 卜
Figure imgf000116_0001
実施例 1 6で製造した化合物 （203 mg) をイソプロピルァミン （2 mL) に溶解し、 p—トシル酸 1水和物 （157 mg) を加え、 90°Cで 3.5時間撹拌し た。 反応混合物を室温まで放冷後、 析出した固体をろ取した。 ろ取物をイソ プロピルアミン （ImL) で洗浄後、 乾燥し、 下記物性値を有する標題化合物
(169 mg) を得た。
TLC： Rf 0.15 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；
NMR (DMSO-de)： δ 0.90 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.95 - 3.77 (m, 8 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H)， 4.08 (s， 2 H), 4.32 - 4.50 (m， 2 H)， 7.11 (d, J=7.68 Hz, 2 H)， 7.46 (d, J=8.05 Hz, 2 H), 9.25 (s, 1 H), 9.58 (s， 1 H)。
実施例 1 8 (1) 〜実施例 1 8 (2)
実施例 1 6→実施例 1 7と同様の操作に付すことによって、 以下の化合物 を得た。 なお、 実施例 1 6に相当する工程において、 4— (2—クロロェチ ル） モルホリン 塩酸塩の代わりに相当するハライド化合物を用いた。
実施例 1 8 (1 ) : 1— (2, 2—ジメチルプロピル) - 2 - (4ーメトキ シベンジル) - 3一ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジン一 6—力 7レポ二トリル
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.97 (s, 9 H)， 3.76 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H)， 5.21 (s， 2 H)， 6.81 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.04 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 9.09 (s， 1 H)。
実施例 1 8 (2) ： [6—シァノ一 1― (2, 2—ジメチルプ πピル) — 3 —ォキソ一 1， 3—ジヒ ドロー 2H—ピラゾ口 [3, 4一 d] ピリミジン一 2—ィル] 酢酸
TLC： Rf 0.43 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =20 : 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 0.98 (s， 9 H), 3.94 (s， 2 H), 4.82 (s, 2 H)， 7.98 (s, 1
H), 9.09 (s， 1 H)。
実施例 1 9 ： 1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 3—エトキシ一 1 H—ピ ラゾロ [3, 4— d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル
Figure imgf000118_0001
実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 15で製造した化合物を用 レ、て、 実施例 17と同様の操作に付すことによって、 下記物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.69 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
m NMR (CDC13)： δ 1.00 (s， 9 H)， 1.50 (t， J=7.10 Hz, 2 H), 4.12 (s， 2 H), 4.47 (q, J=7.10 Hz, 2 H)， 9.04 (s, 1 H)。
実施例 20 ： 5—ブロモ一4— [1— (2, 2—ジメチルプロピル） ヒドラ ジノ] — 2 _ピリミジンカノレポ二トリル
実施例 1→実施例 3→実施例 17と同様の操作に付すことによって、 下記 物性値を有する標題化合物を得た。なお、実施例 1に相当する工程において、 2， 4—ジクロロ一 5— (クロロメチノレ） ピリミジンの代わりに 5 _ブロモ -2, 4—ジクロロピリミジンを用い、 ネオペンチルァミンの代わりに tert —プチル 2- (2, 2—ジメチルプロピル) ヒ ドラジンカルポキシラート を用いた。
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
1H画 R (DMSO-de)： δ 0.94 (s， 9 H), 3.68 (s， 2 H), 5.07 (s， 2 H)， 8.45 (s， 1H)。
実施例 21 ： 1― (2, 2ージメチルプロピル) -3- {4一 [ (4—メチ ル一1—ピぺラジュル） メチル] フエ二ノレ } - 1 H—ピリミ ド [4, 5— Θ ]
[1, 3, 4] ォキサジァジン一 7—カルボ二トリル
Figure imgf000119_0001
実施例 2 0で製造した化合物 （50 mg) および 4— [ ( 4—メチル一 1— ピペラジニル） メチル] 安息香酸 2塩酸塩 (135 mg) をジメチルホルムァ ミ ド （1.8 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （184 L ) 、 1—ヒ ドロキシ - 7—ァザべンゾトリ了ゾ一ル (HOAt、 60 mg)および 1ーェチルー 3— ( 3 ージメチルァミノプロピル） 力ノレポジイミ ド塩酸塩 (84 mg) を加え、 40°C で 19時間、 50°Cで 7時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール =10： 1→塩化メチレン：メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 さらに分取薄層クロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタ ノール =9 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （7 mg) を得た。 TLC： Rf 0.37 (塩化メチレン： メタノール =10： 1)；
iH NMR (CDCls)： δ 1.05 (s， 9 H)， 2.30 (s, 3 H)， 2.34 - 2.73 (m, 8 H), 3.46 (s， 2 H)， 3.54 (s， 2 H)， 7.37 (d， J=8.42 Hz, 2 H)， 7.51 (s， 1 H)， 7.67 (d, J=8.42 Hz, 2 H)。
実施例 2 1 ( 1 ) 〜実施例 2 1 ( 2 )
4— [ ( 4—メチル一 1ーピぺラジュル） メチル] 安息香酸 2塩酸塩の 代わりに相当するカルボン酸ィ匕合物を用いて、 実施例 2 1と同様の操作に付 すことによって、 以下の化合物を得た。 実施例 21 (1) ： 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) -3- {4- [1— (2—メ トキシェチル） — 4ーピペリジニル] フエ二ル} 一 1H—ピリ ミ ド [4， 5 - e] [1， 3, 4] ォキサジァジン一 7—カルボ二トリル
TLC： Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール =10： 1)；
NMR (CDC13)： δ 1.04 (s， 9 H), 1.71 - 1.96 (m, 4 H)， 1.98 - 2.23 (m, 2
H)， 2.46 - 2.59 (m, 1 H)， 2.62 (t, J=5.58 Hz, 2 H), 3.00 - 3.20 (m, 2 H), 3.37
(s， 3 H)， 3.45 (s, 2 H)， 3.55 (t， J=5.58 Hz, 2 H), 7.27 (d， J=8.30 Hz, 2 H),
7.50 (s, 1 H)， 7.66 (d, J=8.30 Hz, 2 H)。
実施例 21 (2) ： 1一 (2, 2—ジメチルプロピル） - 3 -ビニルー 1 H —ピリミ ド [4， 5— Θ ] [1， 3, 4] ォキサジァジン一 7—カルポニト リル
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチ/レ =4： 1)；
NMR (CDCI3)： δ 0.99 (s， 9 H)， 3.38 (s, 2 H)， 5.61 (dd, J=9.60, 2.10 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J=17.40, 2.10 Hz, 1 H), 5.97 (dd, J=17.40, 9.60 Hz, 1 H)， 7.47 (s， 1 H)。
実施例 22 ： 2—クロロー N— (2, 2—ジメチルプロピル) —5— { [ (4 ーメ トキシベンジル) ァミノ] メチノレ } —4—ピリ ミジンアミン
(4—メ トキシベンジノレ) ァミン (137 mg) をテトラヒドロフ'ラン (3 mL) に溶解し、 氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン (192 μし) を加えた後、 実 施例 1で製造した化合物 （248 mg) のテトラヒドロフラン （2 mL) 溶液を 滴下し、 室温で 30分、 50°Cで 2.5時間、 60°Cで 4時間撹拌した。 反応混合 物に更に （4—メトキシベンジル） ァミン （137 mg) およびジイソプロピル ェチルァミン （192 i L) を加え、 65°Cで 9時間撹拌した。 反応混合物を濃 縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お ょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （300 mg) を得た。
TLC： Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 0.96 (s, 9 H), 3.31 (d, J=5.85 Hz, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, , 4 H), 3.80 (s， 3 H), 6.87 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.18 (d， J=8.70 Hz, 2 H)， 7.69 (s， 1 H), 7.73 - 7.89 (m， 1 H)。
実施例 2 3 ： 4一 [ ( 2 , 2—ジメチノレプロピル） ァミノ] - 5 - { [ ( 4 —メ トキシベンジル) ァミノ] メチル } — 2—ピリミジン力ルポ二トリル 実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 2 2で製造した化合物を用い て、 実施例 3と同様の操作に付すことによって、 下記物†生値を有する標題化 合物を得た。
TLC： Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチノレ =2： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.96 (s， 9 H), 3.31 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 3.68 (s, 2 H) 3.74 (s， 2 H)， 3.81 (s, 3 H), 6.87 (d， J=8.70 Hz, 2 H), 7.15 (d， J=8.70 Hz, 2 H)， 7.85 (s， 1 H), 7.90 - 8.08 (m， 1 H)。
実施例 2 4 : 9— ( 2 , 2—ジメチルプロピル) - 6 - ( 4—メ トキシベン ジル） 一 7—ォキソ一6， 7 , 8， 9—テトラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [ 4， 5— Θ ] [ 1， 4 ] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000121_0001
実施例 2 3で製造した化合物 （34 mg) をテトラヒドロフラン （0.5 mL) に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン (35 μ L ) を加えた後、 氷冷下、 ク 口口ァセチルクロリ ド （12 mg) のテ トラヒドロフラン （0.5 mL) 溶液を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に炭酸カリウム （28 mg) 、 ヨウ化 カリウム (33 mg) およぴジメチルホルムァミ ド (0.2 mL) を加えて、 55°C で 2時間、 80°Cで 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 2) で精製し、 下記物性値を有する標題化 合物 (19 mg) を得た。
TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 3)；
iH NMR (CDCls)： δ 1.02 (s, 9 H)， 3.68 (s, 2 H), 3.79 (s， 3 H), 4.35 (s, 2 H)， 4.47 (s, 2 H)， 4.61 (s， 2 H)， 6.81 (d, J=8.70 Hz, 2 H)， 7.12 (d, J=8.70 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H)。
実施例 2 5 ： 8— ( 2， 2—ジメチルプロピノレ） - 6 - ( 4—メトキシベン ジル） 一7—ォキソ一 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロピリミド [ 4， 5 - d ] ピリミジン一 2—カノレポ二トリル
Figure imgf000122_0001
テトラヒドロフラン (0.5 mL)にトリェチルァミン (42 μ L )を加えた後、 氷冷下、 トリホスゲン （10 mg) のテトラヒドロフラン （0.3 mL) 溶液を滴 下した。 反応溶液に実施例 2 3で製造した化合物 （34 mg) のテトラヒドロ フラン （0.4 mL) 溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物にトリ ェチルァミン (42 μ L ) およびトリホスゲン (8 mg) を加えて、 室温で 5分 間、 50°Cで 30分間、 70°Cで 21時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 水に加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ— （へキサン：酢酸ェチル =4： 1→2： 1) で精製し、 下記物性値を有する 標題化合物 （20 mg) を得た。
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1) ；
iH NMR (CDCls)： δ 0.94 (s, 9 H), 3.81 (s， 3 H), 4.14 (s, 2 H), 4.25 (s， 2 H), 4.43 - 4.80 (m, 2 H)， 6.79 - 6.94 (m， 2 H), 7.20 - 7.27 (m， 2 H)， 8.19 (s， 1 H)。
実施例 26 : N- [ (5 Z) — 4—クロロー 5 H— 1， 2, 3—ジチアゾー ル— 5—ィリデ ] -2- (2， 2—ジメチ/レプロボキシ) ァニリン
[2- (2, 2—ジメチルプロポキシ) フエニル] ァミン (529 mg) を塩 化メチレン （20mL) に溶解し、 室温で 4， 5—ジクロ口一 1, 2, 3—ジ チアゾールー 1一ィゥム クロリ ド （679 mg、 Chem Ber., 118， 1632-1643 (1985)記載化合物） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水および酢 酸ェチルを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 20) で精製し、 下記物性値を 有する標題化合物 （868 mg) を得た。
TLC： Ef 0.74 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)。
実施例 27 : 4- (2, 2—ジメチルプロポキシ） 一 1 , 3一 ンゾチアゾ 一ノレ一 2一カルボ二トリノレ
Figure imgf000123_0001
実施例 26で製造した化合物 （199 mg) を N—メチルモルホリン （2 mL) に溶解し、 マイクロウェーブ （最大 150°C、 90W) で 1分間撹拌した。 反応 混合物を室温まで放冷後、 水おょぴ酢酸ェチノレを加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無フ k硫酸ナトリウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1:20)で精製後、 さらに分取薄層クロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =1 : 9) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （24.8 mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =9： 1)；
Ή NMR (CDCls)： δ 1.14 (s， 9 H), 3.88 (s， 2 H), 7.00 (dd, J=7.32, 1.65 Hz, 1 H)， 7.46 - 7.56 (m, 2 H)。
実施例 28 (1) 〜実施例 28 (4)
実施例 1→実施例 3と同様の操作に付すことによって、 以下の化合物を得 た。 なお、 実施例 1に相当する工程において、 2, 4—ジクロロ一 5— (ク 口ロメチル） ピリミジンの代わりに 5, 7—ジクロ口ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジンまたは 2， 4ージクロ口ピリ ド [2， 3— d] ピリミジンを用い、 ネオペンチルァミンまたはその代わりに (4—メトキシベンジノレ) アミンを 用いた。
実施例 28 (1) ： 7- [ (4—メ トキシベンジル) ァミノ] ピラゾ口 [1， 5 - a] ピリミジン一 5—力ルポ二トリル
TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)； '
iH NMR (CDC13)： δ 3.82 (s, 3 H), 4.57 (d， J=5.67 Hz, 2 H)， 6.25 (s， 1 H) 6.66 (d， J=2.20 Hz, 1 H)， 6.86 - 6.97 (m， 1 H)， 6.92 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 7.28 (d， J=8.78 Hz, 2 H)， 8.09 (d， J=2.20 Hz, 1 H)。
実施例 28 (2) ： 7- [ (4—メ トキシベンジル) ァミノ] 一 2—メチノレ ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボ-トリル
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)； iH NMR (CDCls)： δ 2.49 (s, 3 H), 3.83 (s， 3 H), 4.55 (d, J=5.68 Hz, 2 H): 6.19 (s， 1 H)， 6.44 (s， 1 H), 6.77 - 6.87 (m, 1 H)， 6.93 (d, J=8.60 Hz, 2 H)， 7.29 (d， J=8.60 Hz, 2 H)。
実施例 28 (3) ： 7- [ (2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ] ピラゾ口 [1, 5 - a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル
TLC： Ef 0.44 (へキサン：酢酸ェチル =3： 1)；
NMR (CDCI3)： δ 1.09 (s, 9 H), 3.22 (d, J=6.59 Hz, 2 H), 6.26 (s， 1 H) 6.66 (d， J=2.38 Hz, 1 H), 6.64 - 6.78 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.38 Hz, 1 H)。
実施例 28 (4) : 4- [ (2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ] ピリ ド [2， 3— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
TLC： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =1： 4)；
Ή NMR (CDCls)： δ 1.06 (s, 9 H)， 3.60 (d， J=6.22 Hz, 2 H), 5.99 - 6.23 (m, 1 H)， 7.56 (dd, J=8.32, 4.30 Hz, 1 H)， 8.16 (dd, J=8.42, 1.83 Hz, 1 H)， 9.16 (dd, J=4.39, 1.83 Hz, 1 H)。
実施例 29 ： 1 - (2, 2—ジメチルプロピル) -3- [ (4ーメトキシべ ンジル） 才キシ] — 1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—カルボ 二トリル
Figure imgf000125_0001
実施例 7で製造した化合物 （10 mg) をジメチルホルムァミド （0.2 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （6.6 mg) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応混 合物に！）一メ トキシベンジルク口リ ド (6.8 mg)のジメチノレホルムァミ ド（0.2 mL)溶液を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水 および IN塩酸を加えて、 tert—ブチル メチル エーテルで抽出した。有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9: 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （14 mg) を得た。
TLC： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCls)： δ 1.01 (s， 9 H), 3.83 (s， 3 H), 4.14 (s, 2 H), 5.37 (s， 2 H)， 6.93 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.44 (d， J=8.60 Hz, 2 H)， 9.02 (s， 1 H)。
実施例 30 ： 2— [6—シァノ一 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) - 3 - 才キソ一 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ピラゾ口 [3, 4一 d] ピリミジン一 2 一ィル] -N- [2- (ジメチルァミノ) ェチル] ァセタミ ド
Figure imgf000126_0001
実施例 18 (2) で製造した化合物 （58 mg) および N， N—ジメチルー 1， 2一エタンジァミン (21 mg) をジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解 し、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール （HOBt、 30 mg) 、 1 '一ェチルー 3 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 （46 mg) を加え、 室温で 17時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水および飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を tert—プチル メチル エーテルで洗浄後、 乾燥し、 下記物性値を有する標題化合物 （41.9 mg) を得 た。
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ; iH NMR (CDCI3)： δ 0.98 (s, 9 H), 2.16 (s， 6 H)， 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H)， 4.01 (s， 2 H)， 4.68 (s， 2 H)， 6.32 - 6.48 (m， 1 H)， 9.08 (s， 1H)。
実施例 30 (1) 〜実施例 3 O (7)
N， N—ジメチル一 1， 2—エタンジァミンの代わりに相当するァミン化 合物またはアルコールィヒ合物を用いて、 実施例 30と同様の操作に付すこと により、 以下の化合物を得た。
実施例 30 (1) :イソプロピル [6—シァノー 1— (2， 2—ジメチル プロピノレ） 一 3—ォキソ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミジン— 2—ィル] ァセタート
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酔酸ェチノレ =6： 4)；
iH NMR (CDCls)： δ 0.98 (s， 9 H), 1.22 (d, J=6.22 Hz, 6 H), 3.76 - 3.94 (m， 2 H)， 4.65 - 4.82 (m, 2 H)， 4.91 - 5.12 (m, 1 H), 8.90 - 9.33 (m, 1 tl)。 実施例 30 (2) ： tert—プチノレ [ 6—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプ 口ピル） 一 3—ォキソ一 1， 3—ジヒ ドロ一 2H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 2—ィル] ァセタート
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル =7： 3)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.99 (s， 9 H), 1.40 (s， 9 H), 3.87 (s， 2 H)， 4.65 (s， 2 H)， 9.07 (s, 1 H)。
実施例 30 (3) ：ェチル [6—シァノー 1一 (2, 2—ジメチノレプロピ ル） 一 3—ォキソ一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリ ミジン一 2—ィル] ァセタート
TLC： Rf 0.20 (へキサン：醉酸ェチル =7： 3)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.98 Cs, 9 H), 1.25 (t， J=7.14 Hz, 3 H)， 3.89 (s， 2 H)， 4.19 (q， J=7.14 Hz, 2 H), 4.75 (s， 2 H), 9.08 (s， 1 H)。 実施例 3 0 (4) ： 2 - [6—シァノー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) — 3—ォキソ一 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミジ ン— 2—ィル] -N- [5 - (ジメチルァミノ） ペンチル] ァセタミド TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ;
iH NMR (CDC13)： δ 0.99 (s， 9 H), 1.23 - 1.38 (m, 2 H)， 1.38 - 1.57 (m， 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.21 - 2.28 (m， 2 H)， 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 4.05 (s， 2 H)，
4.69 (s， 2 H), 6.55 - 6.69 (m, 1 H), 9.08 (s， 1 H)。
実施例 3 0 (5) : 2 - [ 6—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル) — 3—ォキソ一 1 , 3—ジヒドロ一 2H—ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミジ ン一 2—ィル] -N- [4 - (ジメチルァミノ） プチル] ァセタミ ド
TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ;
NMR (CDCls)： δ 0.99 (s， 9 H)， 1.48 - 1.62 (m, 4 H)， 2.26 (s， 6 H)， 2.27 - 2.34 (m, 2 H)， 3.13 - 3.29 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H)， 4.66 (s, 2 H)， 8.06 - 8.20 (m， 1 H)， 9.06 (s， 1 H)。
実施例 3 0 (6) ： 2- [6—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピノレ) — 3—ォキソ一 1 , 3—ジヒドロ一 2H—ピラゾ口 [3， 4 - d] ピリミ ジ ン一 2—ィル] -N- [3 - (ジメチルァミノ) プロピル] ァセタミド TLC： Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =10 : 2 : 1) ·
Ή NMR (CDCls)： δ 0.99 (s, 9 H), 1,49 - 1.77 (m, 2 H), 2.13 (s， 6 H)，
2.30 - 2.50 (m， 2 H), 3.27 - 3.37 (m， 2 H), 4.01 (s, 2 H)， 4.66 (s， 2 H), 7.85 - 8.08 (m， 1 H)， 9.07 (s， 1 H)。
実施例 3 0 (7) ： 2 - [ 6—シァノ _ 1一 (2， 2ージメチルプロピノレ) — 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 2 H—ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミ ジ ン一 2—ィル] -N- (4—フノレオロフェニル） ァセタミ ド
TLC： Rf 0.20 (塩化メチレン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDCI3)： δ 0.99 (s， 9H)， 4.02 (s， 2H), 4.90 (s， 2H)， 7.10-7.20 (m. 2H)， 7.48-7.58 (m, 2H), 9.23 (s， 1H)， 10.41 (s, 1H)。
実施例 3 1 ：ェチル 4— [ ( 2—アミノエチル) ( 2 , 2—ジメチルプロ ピル） ァミノ] - 2 - (メチルチオ) — 5—ピリミジンカルボキシラート 4 一メチノレべンゼンスノレホナート
実施例 1→実施例 1 7と同様の操作に付すことにより、'下記物性値を有す る標題化合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程において、 2 , 4—ジ クロ口一 5— （クロロメチル） ピリミジンの代わりにェチノレ 4—クロ口一 2 - (メチルチオ) 一 5—ピリミジンカルポキシラートを用い、 ネオペンチ ルァミンの代わりに tert—プチル { 2 - [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] ェチル } 力ルバマートを用いた。
TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1)；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.98 (s， 9H), 1.33 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.58 (s, 3H)， 2.70-2.80 (m, 2H)， 3.31-3.46 (m, 2H), 4.12-4.25 (m， 2H), 4.32 (q， J = 6.9 Hz, 2H)， 7.16 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41-8.59 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.10-9.30 (m， 1H)。
実施例 3 2 ： 4一 [ ( 2—アミノエチル） ( 2 , 2—ジメチルプロピル) 了 ミノ] —2— (メチルチオ） 一 5—ピリミジンカルボキシラート 4ーメチ ルベンゼンスルホナート ニナトリウム塩 '
実施例 3 1で製造した化合物 （226 mg) をジォキサン （4 mL) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム氷溶液 （1.2 mL) およびエタノール （1 mL) を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 得られた残渣をエタノールで 共沸し、 下記物性値を有する標題化合物 （282 mg) を得た。
TLC： Rf 0.20 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
Ή NMR (DMSO-de)： δ 0.84 (s， 9H), 2.28 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H), 2.62-2.74 (m, 2H)， 3.20-3.50 (m， 4H)， 7.10 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.46 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 8.29 (s， 1H)。 実施例 33： 9- (2, 2〜ジメチルプロピル) -2- (メチノレチォ) 一 6， 7, 8， 9—テトラヒドロー 5H—ピリミ ド [4, 5— e] [1, 4] ジァ ゼピン一 5—オン
実施例 32で製造した化合物 （275 mg) 'および 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール （88.8 mg) をジメチルホルムアミド （7mL) に溶解し、 氷冷下、
1—ェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド塩酸塩（116 mg) を加え、 室温まで昇温しながら、 一晩撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 2→1： 1) で精製し、 下記物性値を有す る標題化合物 （94 mg) を得た。
TLC： Rf 0.28 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
NMR (CDC13)： δ 0.99 (s， 9 H), 2.51 (s， 3 H)， 3.38 (s, 2 H)， 3.58 - 3.71 (m, 4 H), 5.75 - 5.83 (m, 1 H), 8.82 - 8.84 (m, J=0.73 Hz, 1 H)。
実施例 34： 9- (2, 2 -ジメチルプロピル） 一 5—ォキソ一 6， 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5 H—ピリミ ド [4， 5-e] [1, 4] ジァゼピン一
2—力ルポ二トリル '
Figure imgf000130_0001
実施例 12→実施例 13と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する標題化合物を得た。 なお、 実施例 12に相当する工程において、 実施例 11で製造した化合物の代わりに実施例 33で製造した化合物を用いた。 TLC： Rf 0.60 (へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；
NMR (CDCls)： δ 1.00 (s， 9 H)， 3.41 (s, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 4 H)， 6.05 - 6.14 (m, 1 H), 8.98 - 9.00 (m， 1 H)0
実施例 3 5 ：ェチル 7—クロロー 5—メチルイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリ ミジン一 2—カルボキシラート
4—クロロー 6ーメチルー 2—ピリミジンァミン (2.87 g) をテトラヒド 口フラン （50 mL) に溶解し、 ェチル 3—ブロモ一 2—ォキソプロパノア ート （2.51 mL) を加え、 室温で 3時間、 6時間還流した。 反応混合物に酢酸 ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =1： 1→2： 1→3： 1) で精製した。 得られた化合物を酢酸ェチルおよび へキサンの混合溶媒で洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.65 g) を 得た。
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =2： 1)；
NMR (CDCI3)： δ 1.44 (t， J=7.14 Hz, 3 H)， 2.68 (s, 3 H), 4.47 (t， J=7.14 Hz, 2 H)， 6.83 (s， 1 H)， 8.06 (s， 1 H)。
実施例 3 6 ： 7 - [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] — 一メチルイ ミダゾ [ 1 , 2 - a ] ピリミジン _ 2—カルボキシラート ナトリウム塩 実施例 1→実施例 3 2と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有す る標題化合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程において、 2， 4—ジ クロ口一 5— (クロロメチル） ピリミジンの代わりに実施例 3 5で製造した 化合物を用いた。
TLC： Rf 0.07 (塩ィ匕メチレン：メタノール =9： 1)；
iH NMR (CD3OD)： δ 0.88 - 1.00 (m, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 6.23 - 6.30 (m, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H)。 実施例 3 7 ： 7 - [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] 一 5—メチルイ ミダゾ [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—カルボキサミド
実施例 3 6で製造した化合物 （297 mg) をジメチル^ルムアミド （1 mL) に溶解し、 氷冷下、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ (157 mg) および 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カル ジィミド塩酸塩（210 mg) を加え、 室温まで昇温しながら 5時間撹拌した。 反応混合物に 28%ァ ンモユア水 (10 mL) を加え、 しばらく撹拌後、酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルおよびへキサンの混合溶媒で洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 (83 mg) を得た。
TLC： Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール =9： 1)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.98 (s， 9 H)， 2.48 (s， 3 H)， 3.¾4 - 3.44 (m， 2 H), 4.76 - 4.93 (m, 1 H)， 5.41 - 5.55 (m, 1 H)， 5.99 - 6.02 (rn, 1 H)， 7.21 - 7.38 (m, 1 H)， 7.76 (s， 1 H)。
実施例 3 8 ： 7— [ ( 2， 2—ジメチルプロピル) ァミノ] 一 5ーメチルイ ミダゾ [ 1， 2 - a ] ピリミジン _ 2—カルボ二トリ Λレ
Figure imgf000132_0001
実施例 3 7で製造した化合物（68 mg)を塩ィ匕メチレン（8 mL)に溶解し、 氷冷下、 ピリジン （63 ;u L) およびトリフルォロ酢酸無水物 （74μ !θ を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水 ナトリゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素寸トリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ：へキサン =1： 1→2： 1) で精製後、 得られた化合物をメタノールに溶解し、 放置後、 濃縮することに より、 下記物性値を有する標題化合物 （52.6 mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =1： 2)；
iH NMR (CDCls)： δ 0.97 (s， 9 H)， 2.49 (d, J=0.91 Hz, 3 H), 3.27 - 3.47 (m, 2 H)， 4.80 - 5.14 (m, 1 H), 6.03 - 6.11 (m， 1 H), 7.59 (s， 1 H)。
実施例 3 9 ： メチル 3—ァミノ一 4— ( 2 , 2—ジメチルプロピル) 一 1 H—ピロ一ノレ一 2一力ノレボキシラート
アルゴン雰囲気下、 メチル 2—シァノ一4 , 4一ジメチルペンタノアー ト （1.61 g) を無水テトラヒドロフラン （20 mL) に溶解し、 _70°Cに冷却後、 水素化ジィソブチルアルミニウム (1.01M トルエン溶液、 9.42 mL) をゆつ くり滴下し、 -70でで 2時間撹拌後、 -34°Cまで昇温しながら 1.5時間撹拌し た。 反応混合物にメタノール （0.77 mL) を加えた後、 1N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 粗精の 2—ホルミル—4 , 4ージメチル ペンタン二トリル （1.58 g) を得た。
アルゴン雰囲気下、 2—ホルミル一 4 , 4—ジメチルペンタンニトリノレ (1.58 g) をメタノール （50 mL) に溶解し、 室温でジメチル アミノマロナ ート 塩酸塩 (2.62 g) および酢酸ナトリウム （1.17 g) の水 （10 mL) 溶液 を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 酢酸ェチルおよび水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 粗精のジメチル { [ ( 1 Z ) — 2 —シァノ一 4， 4—ジメチルー 1—ペンテン一 1一ィル] アミノ} マロナ一 ト (2.09 g) を得た。 ジメチル { [ ( 1 Z ) 一 2—シァノ一4 , 4—ジメ チルー 1—ペンテン一 1一ィル] アミノ} マロナート （2.08 g) をメタノー ル（50 mL)に溶解し、ナトリウムメ トキシド（28%メタノール溶液、 916 mg) を加え、 室温で 2時間、 30分間還流した。 反応混合物を室温まで放冷後、 濃 縮し、 得られた残渣にジイソプロピルエーテルおよぴ水を加え、 ジイソプロ ピルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 4) で精製し、 下記物性値を有する標題 化合物 （518 mg) を得た。
TLC： Rf 0.47 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.92 (s, 9H)， 2.21 (s, 2H), 3.83 (s， 3H)， 4.00-4.55 (m, 2H), 6.42-6.64 (m, 1H)， 7.75-8.32 (m, 1H)。
実施例 4 0：メチル 3― [ (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]一 4— ( 2， 2—ジメチルプロピル） - 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、 実施例 3 9で製造した化合物 （373 mg) にジー tert— プチル ジカノレボナート （635 mg) のジォキサン（4.5 mL)溶液を加え、 90°C で 11.5時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 4—1： 3) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （401 mg) を得た。
TLC： Rf 0.18 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)； '
1H画 R (CDC13)： δ 0.86 (s, 9 H)， 1.47 - 1.52 (m, 9 H), 2.47 (s， 2 H)， 3.84 (s， 3 H), 6.44 - 6.86 (m, 1 H)， 6.63 (d, J=3.11 Hz, 1 H)， 8.52 - 8.78 (m, 1 H)。
実施例 4 1：メチル 3 - [ (tert—ブトキシカルボニル)アミノ]— 4— ( 2， 2—ジメチルプロピル） - 1ーメチルー 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシラ ート
実施例 4 0で製造した化合物 (299 mg) をジメチルホルムァミ ド (2 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （173 mg) およびヨウ化メチル （78 /z L) を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルおよ ぴ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水おょぴ飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1： 4→1： 3) で精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （246 mg) を得た。
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =1： 4)；
iH NMR (CDCls)： δ 0.86 (s, 9 H)， 1.48 (s， 9 H)， 2.41 (s， 2 H)， 3.81 (s, 3 H)， 3.83 (s， 3 H), 6.47 (s， 1 H), 6.55 - 6.95 (m， 1 H)。
実施例 4 2： tert-ブチル [ 2— (ァミノカルボニル） —4— ( 2 , 2—ジ メチノレプロピノレ） 一 1—メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ一 3—ィノレ] カノレバマート 実施例 3 2→実施例 3 7と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する標題化合物を得た。 なお、 実施例 3 2に相当する工程において、 実施例 3 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 1で製造した化合物を用いた。 TLC： Rf 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1) ；
iH NMR (DMSO-de)： δ 0.81 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 2.13 (s， 2H)， 3.68 (s， 3H)， 6.58 (s， 1H)， 6.70-7.30 (m， 2H)， 8.12-8.26 (m, 1H)。
実施例 4 3 ： 3—アミノー 4— ( 2， 2—ジメチルプロピル) 一 1—メチノレ — 1 H—ピロ一ノレ一 2—カルボキサミド 、
実施例 4 2で製造した化合物 （13.4 mg) を塩化メチレン （0.3 mL) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 （0.1 mL) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（13.4 mg) を得た。
TLC： Ef 0.56 (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) ；
NMR (CDCls)： δ 0.91 (s， 9H), 2.22 (s, 2H), 2.60-3.60 (m, 2H), 3.86 (s 3H)， 6.37 (s， 1H), 6.40-6.66 (m， 2H)。
実施例 44 ： 7- (2， 2—ジメチルプロピル) 一 5—メチルー 2—チォキ ソー1， 2， 3, 5—テトラヒ ドロ一 4H—ピロ口 [3， 2-d] ピリミジ ンー 4一才ン
実施例 43で製造した化合物（8.7 mg) をジメチルホルムアミド（0.3 mL) に溶解し、二硫化炭素（2.5/ L)および水酸化ナトリウム（1.9 mg)を加え、 室温で 1日間撹拌した。 反応混合物に希塩酸および飽和食塩水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （11.0 mg) を得た。
TLC： Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
iH NMR (CDCla)： δ 0.93 (s， 9 H)， 2.30 (s, 2 H), 3.97 (s， 3 H)， 6.73 (s， 1 H), 8.78 - 9.07 (m, 2 H)。
実施例 45 ： 7― (2, 2—ジメチルプロピル） —4—メ トキシ一 5—メチ ル一 2— (メチルチオ） 一 5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン
実施例 44で製造した化合物（11.0 mg)をジメチルホルムアミド（0.3 mL) に溶解し、炭酸カリウム （13.2 mg) およびヨウ化メチル（5.7^ L) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸および飽和食塩水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸チトリウムで 乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する粗精の標題化合物 （11.1 mg) を得た。 TLC： Rf 0.61 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)；
iH NMR (CDCls)： δ 0.91 (s, 9 H), 2.51 (s, 2 H)， 2.60 (s, 3 H)， 3.55 (s， 3 H)， 4.03 (s， 3 H), 6.75 (s, 1 H)。
実施例 46 ： 7— （2, 2—ジメチルプロピル) 一 4ーメ トキシ一 5—メチ ル一5 H—ピロ口 [3, 2-d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000137_0001
実施例 1 2→実施例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する標題化合物を得た。 なお、 実施例 1 2に相当する工程において、 実: ¾例 1 1で製造した化合物の代わりに実施例 4 5で製造した化合物を用いた Q TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 0.91 (s， 9 H)， 2.56 (s, 2 H)， 3.78 (s, 3 H)， 4.10 (s, 3 H), 6.91 (s， 1 H)。
実施例 4 7 ： 7— (2, 2—ジメチルプロピル) —4— [ (2, 2—ジメチ ルプロピル） ァミノ] — 5—メチル _ 5 H—ピロ口 [3, 2 - d] ピリ ミジ ン一 2—力ノレボニト リノレ
Figure imgf000137_0002
実施例 9の工程 (9 -G) →実施例 1 0→実施例 1 1→実施例 1 2→実施 例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得 た。 なお、 実施例 9の工程 （9一 G) に相当する工程において、 工程 （ 9一 F) で製造した化合物の代わりに実施例 44で製造した化合物を用いた c TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)； iH NMR (CDCls)： δ 0.91 (s, 9 H), 1.02 (s， 9 H), 2.61 (s， 2 H)， 3.48 (d， J=5.85 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 5.01 - 5.17 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H)。
実施例 4 8 ： 2—クロ口一N— ( 2， 2—ジメチルプロピル） 一 1 H—プリ ン一 6—ァミン
2 , 6—ジクロロプリン （700 mg) をプタノール （10 mL) に懸濁し、 ネ ォペンチルァミン （0.96 mL) を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物 を室温まで放冷後、 析出した結晶をろ別した。 得られた結晶を tert—プチル メチル エーテルで洗净し、 下記物性値を有する標題化合物 （565 mg) を得 た。
TLC： Rf 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール =5： 1)。
実施例 4 9 ： 2—クロロー N— ( 2， 2—ジメチルプロピル） —9一トリチ ル一 9 H—プリン一 6—ァミン
実施例 4 8で製造した化合物 （300 mg) および炭酸カリウム （190 mg) を ジメチルホルムァミド （4 mL) に懸濁し、 室温で 30分間撹拌後、 トリチル クロリ ド （384 mg) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合物にトリチル クロリ ド （77 mg) を加えて、 50°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を室温ま で放冷後、 水に加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、濃縮した。残渣をトルエン 共沸後、 tert —プチル メチル エーテルで洗浄し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（558 mg) を得た。
TLC： Rf 0.65 (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)。
実施例 5 0 : 6— [ ( 2， 2—ジメチルプロピル） ァミノ] — 1 H—プリン ― 2一カルボ二トリノレ
Figure imgf000139_0001
実施例 4 9で製造した化合物（200 mg)をジメチルスルホキシド（1.5 mL) に懸濁し、 シアン化カリウム （54 mg) を 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2. 2 ] オクタン （14 mg) および水を加えて、 150°Cで 3.5時間撹拌した。 反応 混合物を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を tert—プチル メチル ェ 一テルで洗浄し、 下記物性値を有する標題ィ匕合物 （45 mg) を得た。
TLC： Rf 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール =5： 1)。
実施例 5 1 ： 6— [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] —9—トリチル — 9 H—プリン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000139_0002
実施例 4 8で製造した化合物の代わりに実施例 5 0で製造した化合物を用 いて、 実施例 4 9と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題 化合物を得た。
TLC: Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチル： メタノール =6： 2： 0.1)。
実施例 5 2 ： 6― [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル） ァミノ] 一 9—メチノレー
9 H—プリンー 2一カルボ二トリル
Figure imgf000140_0001
実施例 4 9—実施例 5 0と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する標題化合物を得た。 なお、 実施例 4 9に相当する工程において、 ト チ ルクロリ ドの代わりにヨウ化メチルを用いた。
TLC： Rf 0.59 (クロ口ホルム ： メタノール =9： 1)。
実施例 5 3 ： tert-ブチル [ 7—シァノ一 1― ( 2， 2 -ジメチルプロピル) - 2—ォキソー 1， 4—ジヒドロピリミ ド [ 4， 5— d ] ピリミジン一 3 ( 2 H) —ィル] ァセタート
Figure imgf000140_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 5で製造した化合物 （53.8 mg) をジメチル^ル ムアミ ド （0,5 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （207 mg) および tert—ブチル ブロモアセタート （38// L) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物【こ酢 酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽^]食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 4→1： 3→1： 2) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （74.3 mg) を得た。
TLC： Rf 0.57 (酢酸ェチル：へキサン =1： 2)；
NMR (CDCls)： δ 0.93 (s， 9 H)， 1.48 (s, 9 H), 3.95 - 4.22 (m， 4 H)， 4.43 - 4.68 (m， 2 H), 8.28 - 8.30 (m， 1 H)。
実施例 5 3 ( 1 ) ： 6 - ( 4—ビフエ二リノレメチル） - 8 - ( 2 , 2ージメ チルプロピル） 一 7—ォキソ一5， 6， 7, 8—テトラヒドロピリミ ド [4， 5 - d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000141_0001
tert—ブチル プロモアセタートの代わりにビフエユリルメチルブロミ ド を用いて、 実施例 53と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する 標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.24 (酢酸ェチル：へキサン =1： 3)；
NMR (CDC13)： δ 0.96 (s, 9 H)， 4.13 - 4.20 (m， 2 H), 4.30 - 4.37 (m, 2 H)， 4.68 - 4.79 (m， 2 H)， 7.29 - 7.49 (m, 5 H)， 7.52 - 7.64 (m, 4 H), 8.23 (s, 1 H)。
実施例 54 : [7—シァノー 1一 (2, 2—ジメチルプロピル) —2—ォキ ソ一 1, 4—ジヒドロピリミ ド [4， 5-d] ピリミジン一 3 (2H) —ィ ル] 酢酸
Figure imgf000141_0002
実施例 53で製造した化合物 （58.0 mg) を tert—ブタノール （1 mL) に 溶解し、 トシル酸 1水和物 （46 mg) を加え、 80でで 2日間撹拌した。 反応 混合物を室温まで放冷後、 濃縮し、 得られた残渣をジイソプロピルエーテル で洗浄し、 粗精の標題化合物 （63.4 mg) を得た。 粗精物 (51 mg) をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =50 : 1 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （34.7 mg) を得た。
TLC： Rf 0.38 (酢酸ェチル：メタノール：酢酸 =18 : 1 : 1) ;
Ή NMR (CDC13)： δ 0.92 (s, 9 H), 3.98 - 4.37 (m， 4 H), 4.41 - 4.70 (m, 2 H)， 8.31 (s, 1 H)o
実施例 5 5 ( 1 ) 〜実施例 5 5 (1 6)
実施例 1 8 (2) で製造した化合物の代わりに実施例 54で製造した化合 物を用い、 N, N—ジメチル一 1， 2 _エタンジァミンまたはその代わりに 相当するァミン化合物を用いて、実施例 3 0と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。
実施例 5 5 (1) ： 2 - [7—シァノー 1一 (2， 2—ジメチルプロピル) — 2—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリミ ド [4, 5 - d] ピリミジン一 3 (2 H) 一ィル] -N- [2 - (ジメチノレアミノ） ェチル] ァセタミ ド
TLC： Ef 0.31 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
iH NMR (CDCls)： δ 0.93 (s， 9 H)， 2.23 (s, 6 H)， 2.36 - 2.52 (m, 2 H)， 3.27 - 3.42 (m, 2 H)， 3.97 - 4.22 (m, 4 H), 4.50 - 4.68 (m， 2 H), 6.46 - 6.61 (m, 1 H), 8.29 (s， 1 H)。
実施例 5 5 (2) ： N—ベンジル一 2— [7—シァノー 1— (2, 2—ジメ チルプロピル) - 2—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロピリミ ド [4，' 5— d] ピ リミジン一 3 (2H) —ィル] ァセタミ ド
TLC： Rf 0.16 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 0.89 (s, 9 H)， 3.95 - 4.20 (m， 4 H), 4.44 (d， J=5.85 Hz, 2 H)， 4.53 - 4.71 (m, 2 H), 6.23 - 6.35 (m， 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 5 H)， 8.28 (s， 1 H)。
実施例 5 5 (3) ： 8 - (2, 2—ジメチルプロピル) — 7—ォキソー6—
[2—ォキソ一 2— (1—ピロリジニル) ェチル] - 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロピリミ ド [4， 5 - d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル）；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.93 (s， 9 H)， 1.76 - 2.12 (m, 4 H)， 3.38 - 3.56 (m, 4 H)， 3.90 - 4.32 (m, 4 H), 4.41 - 4.75 (m， 2 H)， 8.25 (s， 1 H)。
実施例 55 (4) : 2— [7—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル） — 2—ォキソ一 1， 4—ジヒ ドロピリミ ド [4, 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) —ィノレ] —N—フエニノレアセタミ ド
TLC： Rf 0.19 (酢酸ェチル：へキサン =1： 1)；
iH NMR (CDCls)： δ 0.94 (s， 9 H), 3.96 - 4.36 (m, 4 H), 4.59 - 4.75 (m， 2 H)， 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m， 2 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H)， 8.01 - 8.16 (m， 1 H)， 8.33 (s， 1 H)。
実施例 55 (5) : 8— (2, 2—ジメチルプロピル） —6— [2— （4一 モルホリニル） 一 2—ォキソェチル] —7—ォキソ一5， 6， 7， 8—テト ラヒ ドロピリミド [4, 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
TLC： Rf 0.15 (酢酸ェチル）；
iH NMR (CDC13)： δ 0.93 (s, 9 H), 3.43 - 3.52 (m, 2 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H)， 3.67 - 3.76 (m, 4 H), 4.03 - 4.14 (m， 2 H), 4.14 - 4.37 (m， 2 H)， 4.48 - 4.69 (m, 2 H)， 8.27 (s, 1 H)。
実施例 55 (6) ： 2- [7—シァノ一 1— (2, 2—ジメチノ'レプロピル) — 2—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) —ィル] -N- [3 - (ジメチルァミノ) プロピル] ァセタミ ド TLC： Rf 0.35 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 0.93 (s， 9 H)， 1.57 - 1.75 (m， 2 H)， 2.14 (s， 6 H), 2.32 - 2.43 (m， 2 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H)， 3.98 - 4.18 (m， 4 H), 4.48 - 4.68 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H)， 8.29 (s， 1 H)。 実施例 55 (7) ： 2- [7—シァノー 1― (2, 2—ジメチルプロピル) — 2—ォキソ一 1, 4ージヒドロピリミ ド [4， 5-d] ピリミジン一 3 (2 H) —ィル] -N- [4一 (ジメチルァミノ) プチル] ァセタミ ド
TLC： Rf 0.26 (塩ィ匕メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
iH NMR (CDCls)： δ 0.92 (s, 9 H)， 1.46 - 1.63 (m, 4 H)， 2.24 (s， 6 H)， 2.26 - 2.38 (m， 2 H), 3.17 - 3.32 (m, 2 H)， 3.88 · 4.21 (m， 4 H), 4.46 · 4.73 (m, 2 H), 7.29 - 7.46 (m， 1 H)， 8.28 (s， 1 H)。
実施例 55 (8) ： 2- [7—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル)
—2—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリミ ド [4, 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) 一ィル] -N- [5— (ジメチノレアミノ) ペンチル] ァセタミ ド
TLC： Rf 0.40 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
Ή NMR (CDCls)： δ 0.92 (s, 9 H), 1.20 - 1.61 (m， 6 H)， 2.15 - 2.35 (m， 8
H), 3.18 - 3.33 (m, 2 H), 3.86 - 4.25 (m, 4 H), 4.46 - 4.73 (m， 2 H), 6.07 -
6.24 (m, 1 H), 8.29 (s， 1 H)。
実施例 55 (9) ： 2- [7—シァノ一 1― (2， 2—ジメチルプロピル)
— 2—ォキソ一 1, 4—ジヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 3 (2
H) —ィル] ァセタミ ド
TLC： Rf 0.10 (酢酸ェチル）； '
NMR (CDCls)： δ 0.93 (s, 9 H), 3.98 - 4.20 (m, 4 H)， 4.48 - 4.69 (m, 2 H), 5.27 - 5.52 (m, 1 H), 5.77 - 6.03 (m， 1 H)， 8.30 (s, 1 H)。
実施例 55 (10) ： 2 - [7—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2—ォキソ一 1， 4—ジヒドロピリミ ド [4， 5-d] ピリミジン一 3 (2
H) 一ィル] 一 N—メチルァセタミ ド
TLC： Rf 0.12 (酢酸ェチル）；
iHNMR (CDCls): δ 0.90 - 0.98 (m, 9 H), 2.83 (d, J=4.94 Hz, 3 H), 3.90
- 4.23 (m, 4 H), 4.48 · 4.73 (m, 2 H), 5.89 · 6.06 (m， 1 H)， 8.29 (s， 1 H)。 実施例 55 (11) ： 2— [7—シァノー 1— (2, 2—ジメチルプロピル） —2—ォキソ一 1, 4ージヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) —ィル] -N, N—ジメチルァセタミド
TLC： Rf 0.14 (酢酸ェチル）；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.93 (s, 9 H), 2.98 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.99 - 4.36 (m， 4 H), 4.42 - 4.70 (m， 2 H), 8.25 (s， 1 H)。
実施例 55 (12) : 2— [7—シァノー 1― (2, 2—ジメチルプロピル) —2—ォキソ一 1.， 4—ジヒドロピリミ ド [4, 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) 一ィル] 一 N— (2—フエニルェチル） ァセタミ ド
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル：へキサン =2： 1)；
NMR (CDCls)： δ 0.91 (s, 9 H)， 2.74 - 2.90 (m, 2 H), 3.46 - 3.63 (m， 2 H), 3.88 - 4.17 (m， 4 H), 4.35 - 4.59 (m, 2 H)， 5.83 - 6.02 (m， 1 H)， 7.07 - 7.38 (m, 5 H), 8.23 (s， 1 H)。
実施例 55 (13) ： 2- [ 7—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル) — 2—ォキソ一 1, 4—ジヒドロピリミ ド [4, 5 - d] ピリミジン一 3 (2 H) 一ィル] — N— (3—フエニルプロピル） ァセタミ ド
TLC： Rf 0.23 (酢酸ェチル：へキサン： =2： 1)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.92 (s, 9 H), 1.74 - 1.94 (m, 2 H), 2.56■ 2.72 (m, 2 H)， 3.21 - 3.38 (m, 2 H)， 3.88 - 4.20 (m, 4 H)， 4.48 - 4.66 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H)， 7.09 - 7.35 (m， 5 H)， 8.28 (s, 1 H)。
実施例 55 (14) ： 8― (2, 2—ジメチルプロピル) —6— [2- (4 —メチル一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソェチル]一 7—ォキソ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドロピリミ ド [4, 5— d] ピリミジン一 2—力ルポニト リル
TLC： Rf 0.22 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ; iH NMR (CDCI3)： δ 0.93 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35■ 2.50 (m, 4 H), 3.43 - 3.51 (m, 2 H)， 3.59 - 3.67 (m, 2 H)， 3.96 - 4.36 (m, 4 H), 4.42 - 4.71 (m， 2 H)， 8.25 (s， 1 H)。
実施例 55 (15) ： 6— [2- ( 4—ベンジルー 1―ピペラジニル) - 2 —ォキソェチル] —8— （2, 2—ジメチルプロピノレ） 一7—ォキソ一5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリミド [4， 5 - d] ピリミジン一 2—カルボ 二トリル
TLC： Rf 0.66 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =8 : 1 : 1) ;
iH NMR (CDCls)： δ 0.93 (s， 9 H), 2.34 - 2.57 (m， 4 H)， 3.38 - 3.49 (m， 2 H)， 3.53 (s, 2 H)， 3.57 - 3.68 (m， 2 H), 3.97 - 4.42 (m, 4 H), 4.40 - 4.74 (m， 2 H)， 7.19 - 7.38 (m， 5 H)， 8.25 (s, 1 H)。
実施例 55 (16) ： 2 - [7—シァノ一 1― (2, 2—ジメチルプロピル) 一 2ーォキソ一 1， 4—ジヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 3 (2 H) —ィル] -N- (2, 2—ジメチルプロピル) ァセタミド
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル：へキサン =2： 1)；
iH NMR (CDC13)： δ 0.90 (s， 9 H)， 0.92 (s， 9 H), 3.08 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 3.93 - 4.22 (m， 4 H)， 4.53 - 4.71 (m， 2 H), 5.99 - 6.16 (m， 1 H), 8.31 (s， 1 H)。 実施例 56 : 1一 [ (2—メチル一 2—プロペン一 1—ィル) キシ] - 2 —二トロベンゼン
アルゴン雰囲気下、 2—ニトロフエノール (2.78 g) をジメチルホルムァ ミ ド（lOmL)に溶解し、 3—ブロモー 2—メチル一 1—プロペン（2.12mL) および炭酸カリウム （3.04 g) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物に 酢酸ェチルおよび水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を 有する標題化合物 （3.94 g) を得た。
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル：へキサン =1： 9)； iH NMR (CDCls)： δ 1.84 - 1.86 (m， 3 H)， 4.57 (s， 2 H)， 5.01 - 5.05 (m， 1 H)， 5.14 - 5.17 (m, 1 H)， 6.98 - 7.09 (m, 2 H)， 7.46 - 7.54 (m, 1 H)， 7.81 - 7.87 (m， 1 H)。
実施例 5 7 ： 2— ( 2—メチル一 2—プロペン一 1—ィル） 一6—二トロフ エノール
アルゴン雰囲気下、 実施例 5 6で製造した化合物 （3.09 g) を無溶媒でォ ィルバスで加温（190で）し、 6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1： 30→1： 10) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.64 g) を得た。
TLC： Rf 0.69 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 9)；
Ή NMR (CDCla)： δ 1.74 - 1.77 (m, 3 H)， 3.44 (s， 2 H)， 4.67 - 4.70 (m, 1 H)， 4.85 - 4.89 (m, 1 H)， 6.93 (dd, J=8.60， 7.32 Hz, 1 H)， 7.44 - 7.49 (m， 1 H)， 8.01 (dd, J=8.60， 1.74 Hz, 1 H)， 10.95 (s， 1 H)。
実施例 5 8 ： 2—ァミノ一 6—ィソブチルフエノール
実施例 5 7で製造した化合物（1.35 g)をメタノール（13.5 mL)に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 脱気し、 10%パラジウム炭素 （50%wet、 138 mg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 アルゴン置換後、 反応混合物を セライト （商品名） でろ過し、 ろ液を濃縮し、 下記物性値を有十る標題化合 物 （1.15 g) を得た。
TLC： Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.94 (d， J=6.59 Hz, 5 H)， 1.82 - 1.98 (m, 1 H)， 2.44 (d， J=7.14 Hz, 2 H)， 3.02 - 4.45 (m， 2 H)， 6.53 - 6.79 (m, 3 H)。
実施例 5 9 ： 7—ィソブチルー 1 , 3一ベンズォキサゾールー 2一カルボ二 トリル
Figure imgf000148_0001
実施例 2 6→実施例 2 7と同様の操作に付すことにより'、 下記物性値を有 する標題化合物を得た。 なお、 実施例 2 6に相当する工程において、 [ 2 - ( 2， 2—ジメチルプロボキシ) フエニル] ァミンの代わりに実施例 5 8で 製造した化合物を用いた。
TLC： Rf 0.18 (塩ィ匕メチレン：へキサン = 1： 9)；
Ή NMR (CDCls)： δ 0.95 (d, J=6.59 Hz, 6 H), 1.99 - 2.16 (m， 1 H)， 2.79 (d， J=7.32 Hz, 2 H)， 7.33 - 7.37 (m, 1 H)， 7.43 (dd, J=7.78 Hz, 1 H)， 7.68 - 7.74 (m， 1 H)。
実施例 6 0 ： 2— (ェチルチオ） 一5 , 7—ジヒドロフロ [ 3， 4 - d ] ピ リミジン一 4一オール
ェチル ィミドチォ力ルバマート 臭化水素酸塩 (2.59 g) を水 （25 mL) に溶解し、 炭酸ナトリウム （1.48 g) およぴメチル 4—ォキソテトラヒド 口一 3—フランカルボキシラート （1.44 g) を加えて、室温で 3.5時間、 70°C で 18時間、 80°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 析出し た固体をろ別し、 水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、 下記物性 値を有する標題化合物 （744 mg) を得た。 さらに先の水層を酢酸ェチルで洗 浄後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加 えて、 析出した固体をろ別し、 下記物性値を有する標題化合物 （139 mg) を 得た。
TLC： Rf 0.65 (酢酸ェチル）；
Ή NMR (CDCls)： δ 1.38 (t, J=7.36 Hz, 3 H), 3.20 (q， J=7.36 Hz, 2 H), 4.80 - 4.97 (m, 2 H)， 4.98 - 5.15 (m， 2 H)， 11.62 - 12.25 (m， 1 H)。
実施例 6 1 ： 4一クロロー 2— (ェチルチオ） 一 5， 7—ジヒドロフロ [ 3 , 4一 d ] ピリミジン
実施例 6 0で製造した化合物 （50 mg) を塩ィヒチォニル （148 ） に懸濁 し、 ジメチルホルムアミド （20 L) を加えて、 45°Cで 5分間撹拌した。 反 応混合物を室温まで放冷後、 冷水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を 有する標題化合物 （49 mg) を得た。
TLC： Rf 0.68 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1)；
NMR (CDCls)： δ 1.40 (t, J=7.35 Hz, 3 H), 3.17 (q， J=7.35 Hz, 2 H)， 5.00 (m， 2 H)， 5.10 (m， 2 H)。
実施例 6 2 ： 4— [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] - 5 , 7—ジヒ ドロフロ [ 3 , 4 - d ] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000149_0001
実施例 1—実施例 1 2→実施例 1 3と同様の操作に付すことによって、 下 記物性値を有する標題化合物を得た。 なお、 実施例 1に相当する工程におい て、 2， 4—ジクロロ一 5— (クロロメチル) ピリミジンの代わりに実施例 6 1で製造した化合物を用いた。
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル =3： 2)；
Ή NMR (CDC13)： δ 0.97 (s， 9 H), 3.14 - 3.55 (m， 2 H)， 4.40 - 4.82 (m, 1 H)， 4.96 (t， J=2.74 Hz, 2 H), 5.00 - 5.15 (m， 2 H)。
実施例 6 3 ： 4— [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル) ァミノ] —6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [ d ] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
Figure imgf000150_0001
実施例 10→実施例 1→実施例 3と同様の操作に付すことによって、 下記 物性値を有する標題ィ匕合物を得た。 なお、 実施例 10に相当する工程におい て、 実施例 9で製造した化合物の代わりに 6， 7—ジヒドロ一 1 H—シクロ ペンタ [d] ピリミジン一 2， 4 (3H, 5H) ージオンを用いた。
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =2： 1)；
Ή NMR (CDCla)： δ 0.96 (s， 9 H)， 2.09 - 2.27 (m, 2 H)， 2.71 (t， J=7.50 Hz, 2 H), 2.94 (t， J=7.50 Hz, 2 H), 3.38 (d, J=6.40 Hz, 2 H)， 4.51 - 4.74 (m， 1H)。
生物学的実施例：
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I) で示される本発明化合物がシスティンプロテアーゼ阻害活性 を有することは、 以下の実験で確認された。
(i)カテブシン K阻害活性の測定
カテブシン K酵素反応緩衝液 （2— （N—モルホリノ） エタンスルホン酸 (5 Ommo 1 /L) 、 エチレンジァミン四酢酸 （EDTA) (2mmo 1 /L) 、 ジチォスレイトール (DTT) (4mm o 1 /L) を混合し、 pH 5.5に調整） 65 L、 各種濃度システィンプロテアーゼ阻害剤溶液 5 μ L、 各種濃度合成基質 （ t—プチルォキシカルボニル一 Lーァラエル—グリシル — L—プロリル一 L—アルギニン一 4ーメチルークロマリル一 7—アミ ド） 溶液 20 Lとカテブシン K酵素液 10 β Lを混合し、 37°Cで反応させた 際に認められる蛍光強度の増加を励起波長 （Ex) 355 nm、 蛍光波長 （ Em) 460nmで測定した。 基質おょぴ本発明化合物について、 複数の適 当な濃度の組合せで酵素反応を行なレ、、ディクソン（Dixon) プロットを作製 し、 グラフの交点の X座標の絶対値を K iとした。
その結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 I C50値が ΙΟμΜ以 下の強い阻害活性を示した。 例えば、 実施例 8で製造した化合物 8 (2Β) の I C 5。値は 2.9ηΜであり、 実施例 55 (14) で製造した化合物の I C 50 値は 12ηΜであった。
製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 1 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
• 8— (2, 2—ジメチルプロピル） 一7—ォキソ一 5, 6， 7, 8—テト ラヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2—力ルポ二トリル （100 g) 、
'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） （20. 0 g) 、 'ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） （10. 0 g) 、
'微結晶セルロース （870 g) 。
製剤例 2 ：
以下の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5ml ずつアンプルに充填し、 オートクレープで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 m gの活' I"生成分を含有するアンプル 1万本を得た。
• 8— (2, 2—ジメチルプロピル） —7—ォキソ一5， 6, 7, 8—テト ラヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル （200 g) 、
•マンニトール (2 k g) 、
•蒸留水 （50 L) 。 産業上の利用可能性
一般式 （I) で示される化合物等は、 システィンプロテアーゼ、 特にカテ プシン Kを阻害するため、 炎症性疾患 （歯周病、 関節炎、 炎症性腸疾患、 感 染症、 勝炎、 肝炎、 糸球体腎炎、 心内膜炎、 心筋炎など） 、 アポトーシスに よる疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応、 後天性免疫不全症候 群 （A I D S ) 、 A I D S関連疾患 （AR C) 、 成人 T細胞白血病、 毛様細 胞白血病、 脊髄症、 呼吸器障害、 関節症、 H I Vまたは H T L V— 1関連疾 患 （ブドウ膜炎など） 、 ウィルス関連疾患 （C型肝炎など） 、 ガン、 膠原病 (全身性エリテマトーデス、 関節リウマチなど） 、 潰瘍性大腸炎、 シエーグ レン症候群、 原発性肝汁性肝硬変、 突発性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性 溶血性貧血、 重症筋無力症、 自己免疫疾患 （ィンスリン依存型 （ I型） 糖尿 病など） 、 血小板減少を伴う各種疾患 （骨髄異形成症候群、 周期性血小板減 少症、 再生不良貧血、 突発性血小板減少症、 汎発性血管内凝固症 （D I C) など） 、 A型、 B型、 C型、 F型などのウィルス性や薬剤性の肝炎および肝 硬変の肝疾患、 アルツハイマー病、 アルツハイマー性老年痴呆症などの痴呆 症、 脳血管傷害、 神経変性疾患、 成人呼吸急迫症候群、 感染症、 前立腺肥大 症、 子宮筋 J®、 気管支喘息、 動脈硬化症、 高脂血症、 各 JS先天性奇形症、 腎 炎、 老人' I"生白内障、 慢性疲労症候群、 筋ジストロフィー、 末梢神経傷害など ) 、 免疫応答の異常による疾患 （移植片対宿主病、 臓器移植による拒絶反応 , ァレルギ一性疾患 （気管支喘息、 ァトピー性皮膚炎、 了レルギ一性鼻炎、 花粉症、 ハウスダストによる疾患、 過敏性肺炎、 食物アレルギーなど） 、 乾 癬、 関節リウマチなど） 、 自己免疫性疾患 （インスリン依存性 （I型） 糖尿 病、 全身性エリテマトーデス、 橋本病、 多発性硬化症など） 、 生体構成蛋白 質の分解による疾患 （筋ジストロフィー、 白内障、 歯周病、 胆汁酸による肝 細胞傷害 （胆汁鬱帯性肝硬変など） 、 肺胞弾性線維の分解 （肺気腫など） 、 虚血性疾患 （脳虚血、 虚血再灌流による脳障害、 心筋梗塞、 虚血性肝臓障害 など） など） 、 ショック （敗血性ショック、 全身性炎症反応症候群、 エンド トキシンショック、 アシドーシスなど） 、 循環器系異常 （動脈硬化症、 経皮 経血管冠動脈形成術 （PTCA) 後再狭窄など） 、 血液凝固系の異常 （血小 板減少性紫斑病、 溶血性***症候群など） 、 悪性腫瘍、 後天性免疫不全症 候群 （AI DS) および A I DS関連疾患 （ARC) 、 寄生虫性疾患 （マラ リア症など） 、 神経変性性疾患 （アルツハイマー型痴呆症、 ハンチントン舞 踏病、 パーキンソン病、 多発性硬化症、 外傷性脳傷害、 外傷性脊髄傷害など ) 、 肺障害 （肺線維症など） 、 骨疾患 （骨粗鬆症、 骨折、 関節リウマチ、 関 節炎、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 歯周病、 骨ページ エツト病など） 、 内分泌亢進性疾患 （甲状腺機能亢進症など） などの疾患の 予防おょぴ Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 一般式 （ I )
Figure imgf000154_0001
(式中、 環 Aは炭素環または複素環を表わし、 環 Bは少なくとも 1個の窒素 原子を含有する複素環を表わし、 は一重結合または二重結合を表わし、 Yおよび Zはそれぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし、 nは 0ま たは 1〜1 0の整数を表わし、 Rは水素原子または置換基を表わし、 Rが 2 個以上存在する場合、 それぞれの基は、 同じであっても異なっていてもよく 、 また、 2個の Rが結合する原子と一緒になって、 置換基を有していてもよ い環状基を形成してもよい。 ） で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物も しくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグ。
2 . 環 Aが C 5〜 7の単環式炭素環、 または 5〜 7員の単環式複素環であ り、 環 Bが 1個の窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 窒素原子および酸化 されていてもよい硫黄原子から任意に選択される 1〜 2個のへテロ原子を含 有していてもよい 5〜 7員の単環式複素環である請求の範囲 1記載の化合物。
3 . 環 Aがベンゼン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン 、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 ジヒドロピ リダジン、 ピリダジン、 ジヒドロピリミジン、 ジヒドロビラジン、 ジヒ ドロ トリアジン、 ピラゾーノレ、 ジヒドロピラゾーノレ、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 トリァゾール、 チォフェン、 フラン、 ジヒドロフラン、 ォキサジァジン、 テ トラヒドロジァゼピンぉよぴジァゼパンから選択される環である請求の範囲
1記載の化合物。
4. 環 Bがピロ一ノレ、 ィミダゾーノレ、 ピラゾーノレ、 チアゾール、 ォキサゾ ール、 ピリジン、 ピリミジン、 ジヒドロトリアジン、 ピラジンおょぴジヒド 口ピリミジンから選択される環である請求の範囲 1記載の化合物。
5. 一般式 (I) で示される化合物が
5， 6, 7， 8—テトラヒドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2—力 ルボニトリル、 ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—カルボ二トリル、 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 6—カルボ -トリル、 ピラゾ口 [1, 5— a] [1， 3, 5] トリアジン一 2—力ルポ 二トリル、 1H—ピリミ ド [4, 5— e] [1, 3, 4] ォキサジァジン一 7—力ルポ二トリル、 1H—ピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジンー6—カル ボニトリル、 ィミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 1 ， 3—ベンゾチアゾール一 2—カルボ二トリル、 6， 7, 8, 9ーテトラヒ ドロー 5H—ピリミ ド [4， 5-e] [1, 4] ジァゼピン一 2—カノレポ- トリル、 5 H—ピロ口 [3, 2— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 ピ リ ド [2， 3-d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 5， 7—ジヒドロフ 口 [3， 4— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、
6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク口ペンタ [d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 9H—プリンー 2—カルボ二トリル、 または 1， 3—ベンズォキサゾール一 2—カルポニト リルである請求の範囲 1記載の化合物。 般式 （I一 A)
Figure imgf000156_0001
または一般式 （I—B)
Figure imgf000156_0002
(各式中、 R1は水素原子または置換基を表わし、 111は0または1〜3の整 数を表わし、 R2は
、 または
Figure imgf000156_0003
(各基中、 T1A、 T1B、 T1Cおよび T2Cはそれぞれ独立して、 結合手または 主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし、環 1B、環 lcおよび環 2 cはそ れぞれ独立して、置換基を有していてもよい環状基を表わし、 R3は水素原子 または置換基を表わす。 ） を表わし、 その他の記号は請求の範囲 1記載と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物である請求の範囲 1記載の化合物。
7. R 1が分岐状の C 1〜 8アルキル基である請求の範囲 6記載の化合物。
8. 一 T1A—がー E3— E2— E1— (基中、 E1および E 3はそれぞれ独立 して、 結合手または置換基を有していてもよい二価の C 1〜 5炭化水素基を 表わし、 E2は一O—、 — NR10—、 一S—、 一 C (=θ) 一、 一 C (=0) NR10—、 -NR10C (=θ) 一、 一 S02NR10—、 一 NR10SO2—、 -C (=θ) O—、 一 OC ( = θ) 一、 または一 NR10C (=O) NR11— (各基中、 R1Qおよび R11はそれぞれ独立して、 水素原子または置換基を有 していてもよい炭化水素基を表わす。 ） であり、 R3が水素原子または塩基性 を有する窒素原子を含有する置換基である請求の範囲 6記載の化合物。
9. 一 T1B—が— E3— E2— E1— （基中、 すべての記号は請求の範囲 8 記載と同じ意味を表わす。 ) であり、 環 1Bが （1) 置換基を有していてもよ い C 3〜10の単環式または二環式炭素環、 または （2) 置換基を有してい てもよい 3〜 10員の単環式または二環式複素環である請求の範囲 6記載の 化合物。
10. — T1C—が— E3— E2— E1— (基中、 すべての記号は請求の範囲 8記載と同じ意味を表わす。 ） であり、 —T2C—が結合手または置換基を有 していてもよい二価の C 1〜 5炭化水素基を表わし、環 1 cおよび/または環 2Cが（1)置換基を有していてもよい C3〜l 0の単環式または二環式炭素 環、 または （2) 置換基を有していてもよい 3〜10員の単環式または二環 式複素環である請求の範囲 6記載の化合物。
1 1. (1)8— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 7—ォキソ一5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロピリミ ド [4， 5— d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル
、 (2)1— (2, 2ージメチルプロピル） 一 2— (4ーメ トキシベンジル) 一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミジン —6—カルボ-トリル、 (3)1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一3— [ (4 —メ トキシベンジル） ォキシ] 一 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4一 d ] ピリミジン — 6—力ルポ二トリル、 （4)4一 （2, 2—ジメチルプロポキシ） —1, 3— ベンゾチアゾールー 2—カルボ-トリル、 （5)3— (4—ビフエ二リルメ トキ シ） ー1一 （2， 2—ジメチルプロピル） 一 1H—ピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 （6)2— (4—ビフエ二リルメチル） 一 1 ― (2, 2—ジメチルプロピル) 一 3一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H— ピラゾ口 [3， 4- d] ピリミジン一 6—カルボ二トリル、 （7)1— (2, 2 —ジメチルプロピル） 一3—ォキソ一 2— (2—チェニルメチル） 一2, 3 —ジヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6—力ルポ二トリ ル、 （8)1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一3— [2— （4—モルホリニル ) エトキシ] — 1.H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6—カルボニト リル、 （9)9— (2, 2—ジメチルプロピル） 一 6— (4—メ トキシベンジル ) —7—ォキソ一 6， 7， 8, 9—テトラヒドロー 5H—ピリミド [4, 5 一 e] [1， 4] ジァゼピン一 2—カルボ二トリル、 (10) 8― (2， 2—ジ メチルプロピル) - 6 - (4ーメ トキシベンジル) ― 7一ォキソ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロピリミ ド [4, 5-d] ピリミジン一 2—カルボニト リル、 （11) 4- [ (2, 2—ジメチルプロピル） ァミノ] ピリ ド [2， 3-d ] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 (12) 1 - (2, 2—ジメチルプロピノレ ) —3— {4- [ ( 4—メチル一 1—ピペラジニル) メチル] フエ二ル} - 1H—ピリミド [4， 5 - e] [1， 3， 4 ] ォキサジァジン一 7—カルボ 二トリル、 （13)2— [6—シァノ一 1— (2, 2—ジメチルプロピル） 一3 一ォキソ一 1, 3—ジヒドロー 2H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル] -N- [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] ァセタミ ド、 (14) 4― [ (2， 2—ジメチルプロピル） ァミノ] —5， 7—ジヒドロフロ [3， 4 - d] ピリミジン一 2—カルボ二トリル、 または (15)4— [ (2， 2—ジメ チルプロピル） ァミノ] —6， 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [d] ピ リミジン一 2—カルボ二トリルである請求の範囲 1記載の化合物。
12. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグを有効成 分として含有する医薬組成物。
1 3 . システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防および/または治療剤で ある請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。
1 4. システィンプロテアーゼ介在性疾患がカテブシン K介在性疾患であ る請求の範囲 1 3記載の医薬組成物。
1 5 . カテブシン K介在性疾患が骨疾患である請求の範囲 1 4記載の医薬 組成物。
1 6 . 骨疾患が骨粗鬆症、 骨折、 関節炎、 関節リウマチ、 変形性関節症、 高カルシウム血症、 癌腫の骨転移、 骨肉腫、 歯周病および骨ページヱット病 力 ら選択される 1種以上である請求の範囲 1 5記載の医薬組成物。
1 7 . 骨吸収抑制剤である請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。
1 8 . 請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグと、 ビス ホスホネート製剤、 ビタミン Dおよびその誘導体、 ビタミン Kおよびその誘 導体、 カルシトニン製剤、 ひ一カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、 女性 ホルモン製剤、 選択的エストロゲン受容体モジュレーター、 ィプリフラボン 製剤、 カルシウム製剤、 蛋白同化ステロイ ド製剤、 副甲状腺ホルモン製剤、 P T H r P誘導体、 カスパーゼ' 1阻害薬、 ファルネソィ ド X受容体作動薬、 骨形成蛋白製剤、 抗 RANK L抗体、 メタ口プロテアーゼ阻害薬、 プロスタ グランジン誘導体、 ストロンチウム製剤、 抗 TNF— o;抗体、 抗 I L— 6抗 体、 HMG— Co A還元酵素阻害薬、 ステロイ ド薬おょぴ抗炎症薬から選択 される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
19. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量 を哺乳動物に投与することを特徴とする、 システィンプロテアーゼ介在性疾 患の予防および/または治療方法。
20. システィンプロテアーゼ介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を 製造するための請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩 、 その溶媒和物もしくはその N—ォキシド体またはそれらのプロドラッグの 使用。
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