WO1998033771A1 - Derives d'hydroquinone - Google Patents

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WO1998033771A1
WO1998033771A1 PCT/JP1998/000325 JP9800325W WO9833771A1 WO 1998033771 A1 WO1998033771 A1 WO 1998033771A1 JP 9800325 W JP9800325 W JP 9800325W WO 9833771 A1 WO9833771 A1 WO 9833771A1
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piperazinyl
hydroquinone
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propan
methyl
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Kazumi Ogata
Hidetoshi Nakao
Kazuhiro Ito
Takahiro Sakaue
Sachiko Inoue
Masahito Iemura
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Definitions

  • the present invention relates to a novel and useful hydroquinone derivative, and an intraocular pressure-lowering agent, a blood pressure-lowering agent and a radical scavenger containing the same as an active ingredient.
  • an anti-hypertensive agent comprising a naphthol derivative, 1-phenyl 4- [3- (naphth-1-yl-oxy) -12-hydroxy-1-propyl] -piperazine as an active ingredient, and a proline.
  • a therapeutic agent for dysuria in hypertrophy is already known (Japanese Patent Publication No. 3-31271).
  • the present inventors have further conducted intensive studies on these related compounds and their medicinal effects, and as a result, succeeded in synthesizing new hydroquinone derivatives. And a radical scavenging effect. As a result of further studies based on this new finding, the present inventors have reached the present invention.
  • the present invention provides the following (1)
  • [B and B 2 in the formula (I) may be the same or different and may be at any position on the benzene ring (however, when W is a nitrogen atom, any of the other positions on the benzene ring Represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and a carboxyl group; a CH 3 group indicates a 2-position or 3-position; W is the same or different C represents a nitrogen atom or a carbon atom.
  • R,, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group
  • B and B 2 are as defined above.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof hereinafter, referred to as the present compound
  • an intraocular pressure-lowering agent, a hypotensive agent, and a radical scavenger containing the same a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound), and (2) an intraocular pressure-lowering agent, a hypotensive agent, and a radical scavenger containing the same.
  • FIG. I shows the infrared absorption spectrum (IR) of the compound synthesized in Example 2.
  • FIG. 2 shows the infrared absorption spectrum (IR) of the compound synthesized in Example 4. Detailed description of the invention
  • Examples of the halogen atom of and B 2 in the above formulas (I) and (II) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group of R 2 , R 3 and R 4 is preferably a straight-chain, branched or cyclic lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, cyclopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl And an iso-pentyl group.
  • the lower alkoxy group of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , B and B 2 in the above formulas (I) and (II) preferably has 1 to 3 carbon atoms.
  • the present compound represented by the above formula (I) or (II), whether it is free or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be appropriately used for the purpose of the present invention.
  • the salts include, for example, hydrochlorides, inorganic salts such as sulfates and nitrates, and organic salts such as maleates and tartrates, and pharmacologically acceptable salts other than these. If so, it can be used as appropriate.
  • the compound represented by the formula (I) can be appropriately synthesized, for example, by the following synthesis route or according to the same.
  • R 5 represents an acyl group or a benzyl group
  • X is a halogen atom
  • R, R 2 , R 3 , R 4, B 2 and W are as defined above.
  • the CH 3 group indicates the 2- or 3-position.
  • Examples of the acryl group for R 5 in the above reaction formula include an acetyl group and a benzoyl group.
  • Examples of the halogen atom for X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • vitamin K 3 is reduced with a suitable reducing agent (eg, zinc and hydrochloric acid) to give 1,4-dihydric oxy-2-methylnaphthalene ( ⁇ ), which is added in the presence of a deoxidizing agent (eg, pyridine).
  • a suitable reducing agent eg, zinc and hydrochloric acid
  • a deoxidizing agent eg, pyridine
  • Monoacylation with an acylating agent eg, benzoyl chloride
  • benzylation with a benzylating agent for example, benzyl bromide
  • deacylation results in 0-acylation or 0-benzylation at the 4-position
  • 4-0 —Acyl-1-methylnaphthol or 4-0-benzyl-3-methylnaphthol (IV) is obtained.
  • the compound (IV) is reacted with 1-monohalide _ 3 _ [4- (B, B 2- substituted phenyl)-1-piperazinyl] propan-1-ol in the presence of a deoxidizing agent to obtain a compound ( VI).
  • the compound (I) can be obtained by removing the benzyl group by catalytic reduction.
  • the starting material, monoacylated or monobenzylylated monoacyl or monobenzyl hydroquinone derivative (VII) can be synthesized by a known method.
  • 2,3-dimethylhydroquinone monoacetate and 2,5-dimethylhydroquinone monoacetate are disclosed in Bioorg. Chem. (1971), 1 (4), pp. 345-
  • the compound can be synthesized according to the method described in No. 60 or a modification thereof.
  • 2,3,5-trimethylhydroquinone-4-acetoxyphenol can be synthesized according to the method described in Czechoslovakian Patent No. 8405551 or No. 7601867 or a method analogous thereto.
  • the compounds (I) and (II) thus obtained may be obtained as pharmacologically acceptable salts by a known method.
  • the corresponding present acid compound is obtained by using the obtained present compound in an appropriate solvent with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid and an organic acid such as maleic acid / tartaric acid. Conversion to a salt may be performed after isolation from the reaction solution, or may be performed without isolation from the reaction solution.
  • the compounds (I) and (II) thus obtained are novel compounds not described in the literature, and are useful as antihypertensives, ocular hypotensives and radical scavengers.
  • the compounds (I) and (II) have a radical scavenging effect, various diseases such as cataract as well as ischemic organ damage (eg, myocardial infarction, heart failure, arrhythmia, cerebral infarction, stroke, renal failure, etc.) It can be used as a preventive and therapeutic agent and anti-aging agent.
  • this compound can be expected as a prophylactic / therapeutic agent for menopause and an anti-inflammatory agent.
  • the present compound can be appropriately compounded in cosmetic agents and foods.
  • the drug of the present invention may contain one or more of the present compounds (I) and (II) as needed, in combination as appropriate.
  • the drug of the present invention is orally administered as a blood pressure lowering agent, an intraocular pressure reducing agent and It is suitably used parenterally or parenterally.
  • a blood pressure lowering agent an intraocular pressure reducing agent
  • It is suitably used parenterally or parenterally.
  • the form of the preparation it can be prepared by any known method such as a solid preparation such as tablets, granules, powders and capsules or a liquid preparation such as injections and eye drops.
  • Various additives such as an agent and a pH adjuster may be appropriately used.
  • the dosage of the compounds (I) and (II) used as pharmaceuticals depends on the type of the compound used, the weight and age of the patient, the type and condition of the disease to be treated, and the administration method. For example, it is better to administer about 1 mg to about 30 mg once daily for adults for injections and about 1 mg to about 100 mg once daily for adults for oral administration. In the case of eye drops, it is advisable to administer an adult several times a day, one drop, at a concentration of about 0.01 to 5 (w / v)%.
  • the present compounds (I) and (II) are used as cosmetic agents, they may be used in creams, lotions, lotions, etc. for the purpose of absorbing ultraviolet rays and for beautiful skin, or for stabilizing other cosmetic materials. They can be appropriately blended. When the present compound is incorporated into a cosmetic agent, components usually used in cosmetic agents can be appropriately added.
  • this compound (I) or (II) When this compound (I) or (II) is used as a cosmetic agent, it usually varies from 001 to 5 (w / w), depending on the type of the compound, the type of cosmetic agent to be incorporated and the purpose of incorporation. ! 3 ⁇ 4, preferably 0.005 to 2 (w /).
  • the present compounds (I) and (11) when added to food as an antioxidant component, they usually vary from 0.001 to 5 (w / w) 3 ⁇ 4i, although they vary depending on the type of the compound and the type of food. It is preferable to add about 0.005 to 0.2 (w / w) 3 ⁇ 4.
  • the medicament of the present invention may appropriately contain other antihypertensive agents, intraocular pressure lowering agents, radical scavengers, and Z or other kinds of medicinal ingredients as long as the object of the present invention is not violated.
  • Method B Dissolve 1.9 g of 1_ (2-methoxyphenyl) pidazine and 3.0 g of chloromethyloxylan in 60 ml of methanol, heat to reflux for 4 hours, and distill off the solvent. The residual oil was extracted with ethyl acetate, washed with water, and distilled to remove ethyl acetate to obtain about 2 g of an oil. Next, 2.3 g of 4-benzyloxy-13-methylnaphthol and 1.5 g of anhydrous carbon dioxide were added thereto, and the mixture was heated and refluxed in 60 ml of acetone for 4 hours. Then, inorganic salts were filtered off, and the filtrate was concentrated.
  • Example 2 1- (3-Methyl-1-hydroxyhydroxy) _3_ [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propan-1--2-ol 1.8 g of the above crystal ( (0.003 mol) was dissolved in 100 ml of 80% methanol and catalytically reduced with palladium (Pd-C) under a stream of hydrogen. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with water, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized by adding isopropyl ether and collected by filtration.
  • Example 4 (2-Methyl-1-hydroxylnaphthoxy) _3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propan-1-ol dihydrochloride
  • Compound 2.2 above g was dissolved in 70 ml of methanol, 5 ml of 2N-NaOH was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, neutralized with 2N-HC1, extracted with ethyl acetate, washed with water, and then washed with acetic acid under reduced pressure. The ethyl was distilled off.
  • Example 1 using 3.7 g of 4-benzyloxy-1-methylnaphthol, 1.4 g of anhydrous potassium carbonate, 5.0 g of chloromethyloxysilane, 2.2 g of 1- (2-trinole) pidazine hydrochloride and 1.2 g of triethylamine -The reaction was carried out in the same manner as in A and Example 2, and the obtained crystals were recrystallized from ethanol monoisopropyl ether to obtain 2.3 g of a melting point of 261 to 263 ° C (decomposition).
  • Example 7 1- (3-methyl-14-hydroxynaphthoxy) -13- [4- (2-fluorophenyl) -11-piradizyl] propan-1-ol hydrochloride
  • the above crystal 6.2 After catalytic reduction using g in the same manner as in Example 2, recrystallization from methanol / ethyl acetate gave 2.5 g of white crystals having a melting point of 253 to 256 ° C (decomposition).
  • Example 13 1- (4-benzyloxy-1,2,3-dimethoxy-5-methylphenoxy) 13_ [4-1 (2-methoxyphenyl) 1-1-piperazinyl] propan-1-ol
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example A using 3.69 g of the compound of Example 12 above, 1.82 g of anhydrous potassium carbonate, 1.5 ml of chloromethyloxysilane, and 100 ml of methylethylketone.
  • —Benzyloxy-1,2,3-dimethoxy-15-methylphenoxy) A yellow oil of 1,2,3-epoxypropane, about 4.5 g, was obtained.
  • Example 13 4.61 g of the compound of Example 13 above was subjected to catalytic reduction in 5 ml of dioxane in 100 ml of palladium carbon in the same manner as in Example 2, then converted to the hydrochloride salt with 2N_HC1, and then recrystallized from methanol-acetone. Was performed to obtain 3.05 g of white crystals having a melting point of 138 to 140 ° C.
  • Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Reference Example using 4.70 g of 2,6-dimethyl-1,4-dihydroxybenzene, 4.0 ml of benzoyl chloride, and 100 ml of pyridine, followed by treatment to obtain 4-benzoyloxy having a melting point of 139.5 to 141.0 ° C. — 6.35 g of white crystals of dimethylphenol were obtained. Using 6.35 g of this white crystal, 1.26 g of sodium hydride, 4.2 ml of benzyl bromide and 50 ml of DMF, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 12, to obtain 4.22 g of a yellow oil.
  • Example 16 1- (4-benzyloxy-1,3,5-dimethylphenoxy) -13- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propan-1-ol
  • Example 15 Using 4.22 g of the above compound, 2.7 ml of chloromethyloxysilane, 2.42 g of anhydrous potassium carbonate, and 100 ml of methyl ethyl ketone, as in Example A. The reaction and treatment yielded about 4.80 g of a yellow oil of 11- (4-benzyloquin-3,5-dimethylphenoxy) -1,2,3-epoxypropane.
  • Example 16 4.22 g of the compound of Example 16 described above was subjected to catalytic reduction in 100 ml of dioxane with 5 palladium carbon in the same manner as in Example 2, then converted to the hydrochloride salt with 2N-HC1, and recrystallized from methanol acetone. This gave 3.41 g of white crystals with a melting point of 208-210 ° C (decomposition).
  • Example 19 1- (4-benzyloxy-3-tert-butylpentoxy) _31- [4- (2-methoxyphenyl) -11-piperazinyl] propan-1-ol
  • the compound of Example 18 above In the same manner as in Example 1-A, 6.07 g, 4.0 ml of chloromethyloxysilane, 3.26 g of anhydrous potassium carbonate, and 100 ml of methyl ethyl ketone were used.
  • Reaction and treatment 1 (4-benzyloxy-3-tert-butylpentoxy) 1,2
  • Example 19 6.48 g of the compound of Example 19 was catalytically reduced with 5% palladium carbon in 100 ml of dioxane in the same manner as in Example 2, then converted into a hydrochloride salt with 2N-HC1, and recrystallized from methanol monoether. As a result, 4.26 g of white crystals having a melting point of 170 to 172 ° C. were obtained.
  • Example 25 1- (4-Hydroxyphenoxy) -1- [4-1- (2,5-dimethoxyphenyl) -1-piperazinyl] propane-1--2-ol dihydrochloride 1.62 g of the compound of Example 24 was subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 2 in 5 ml of palladium carbon in 100 ml of dioxane and treated with 2N-HC1, and recrystallized from methanol monoacetone, 1.27 g of white crystals with a melting point of 205-207 ° C. were obtained. As Elemental Analysis C 21 H 28 N 2 0 5 '2 HC 1
  • Example 2 9 1- (4-Hydroxyphenoxy) 1-3- [4- (2-methoxy-1-5-methylphenyl) -1-piperazinyl] propane-1-ol dihydrochloride
  • Example 2 2.21 g of the compound of 8 was subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 2 in 100 ml of dioxane with 5! Palladium carbon in the form of dioxane, treated, converted to the hydrochloride salt with 2N-HC1, and recrystallized from methanol-acetone.
  • c elemental white crystals 1.65g of melting point 222-224 ° C analysis
  • Example 3 1 1- (2-Methyl-1-hydroxyhydroxy) -13- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propane-1-ol dihydrochloride methylhydroquinone 2.5 g and 2.8 g of benzoyl chloride were recrystallized from ethanol / isopropyl ether in the same manner as in Reference Example to obtain 3.lg of white crystals of 4-benzoyloxy-2-methylphenol having a melting point of 120 to 122 ° C.
  • Example 3 4 1- (3-Methyl-14-hydroxyxnaphthoxy) _3- [4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl] monopropan-1-ol dihydrochloride Compound of Example 33 3.0 The resulting crystals were recrystallized from methanol in the same manner as in Example 2 to obtain 1.5 g of white crystals having a melting point of 260 to 262 ° C (decomposition).
  • Example 3 5 1- (2-Methyl-4-benzoyloxynaphthoxy) 1-3- [4- (2-pyridyl) -11-piperazinyl] -propan-1-ol dihydrochloride 4-benzoyloxy Recrystallized from methanol and ethanol in the same manner as in Example 3 using 10.2 g of 1,2-methylnaphthol, 19.2 g of chloromethyloxylan, and 5.3 g of anhydrous potassium carbonate, melting point: 268 -270 ° C (decomposition) 4.6 g of white crystals were obtained.
  • Example 36 1- (2-Methyl-4-hydroxynaphthoxy) -13- [4- (2-pyridyl) -11-piperazinyl] monopropan-1-ol dihydrochloride Compound of Example 35 2.9 In the same manner as in Example 4 using g, 0.5 g of a white crystal having a melting point of 278 to 280 ° C (decomposition) was obtained. As Elemental Analysis C 23 H 27 N 3 0 3 ⁇ 2 HC 1 ⁇ ⁇ 2 ⁇
  • Example 3 7 1- (2-Methyl-14-benzoyloxynaphthoxy) -13- [4- (2-pyrimidyl) -11-piperazinyl] monopropan-1-ol hydrochloride 4-benzoyloxy 1-Methylnaphthol 9. Recrystallized from methanol and ethanol in the same manner as in Example 3 using Og, 16.8 g of chloromethyloxysilane, and 4.5 g of anhydrous potassium carbonate, to give a compound having a melting point of 230 to 232 ° C (decomposition). 3.9 g of white crystals were obtained.
  • Example 3 8 1- (2-Methyl-4-hydroxynaphthoxy) _3- [4-1 (2-pyrimidyl-1-biperazinyl) monopropan-1-ol dihydrochloride Compound of Example 37 2.9 In the same manner as in Example 4 using g, 0.9 g of white crystals having a melting point of 245 to 247 ° C. (decomposition) was obtained.
  • the compound was tested for its intraocular pressure lowering effect.
  • Oxybuproforce hydrochloride (Anerocal (registered trademark) ophthalmic solution; manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) was instilled into both eyes of a heron, local anesthesia was performed, and intraocular pressure was measured with a contact tonometer (ALCON APPLANATION PNEUMAT0N0GRAPH).
  • test substance was prepared as a 0.5% concentration ophthalmic solution, and applied to the right eye by 501 drops. Then, the intraocular pressure of both eyes was measured over time (0, 1, 2, 3, 4 hours). For the test, Student-t-test was performed for the intraocular pressure at each time with respect to the initial value.
  • the compounds of the tested examples significantly reduced intraocular pressure one hour after instillation.
  • the compound of Example 4 has a stronger intraocular pressure drop than 1 hour after instillation. The effect was observed, and peaked 2 hours later, showing a sustained effect. From these results, it was found that this compound is useful as an intraocular pressure lowering agent.
  • the compound was tested for its antihypertensive effect.
  • the initial value of the rat tail vein blood pressure was measured, and the test substance was orally administered at 30 mg / kg. Blood pressure was measured similarly at 1, 2, 3, and 4 hours after administration. For the test, Student-1 test was performed for the blood pressure at each time with respect to the initial value.
  • test solution 10_ 5 ⁇ 10_ 2 M Dissolve the test substance in purified water to prepare a test solution 10_ 5 ⁇ 10_ 2 M.
  • sample solution 10_ 5 ⁇ 10_ 2 M.
  • DPPH ethanol solution of DPPH
  • O.OllmM a stable radical
  • the absorbance was measured at a wavelength of 517 nm.
  • the radical scavenging rate of each sample solution was determined according to the following equation.
  • Radical scavenging rate (%) (Absorbance of control-Absorbance of sample solution X Absorbance of control port-X10)
  • the above ingredients are molded by a conventional method as a material for one tablet.
  • the hydroquinone derivative of the present invention can be advantageously used as a blood pressure lowering agent, an intraocular pressure lowering agent and a radical scavenger.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 書
ハイ ドロキノン誘導体
技術分野
本発明は、 新規かつ有用なハイ ドロキノン誘導体並びにそれを有効成分として 含有してなる眼圧降下剤、 血圧降下剤およびラジカル消去剤に関する。
背景技術
本発明者らは、 既に新規プロパノール誘導体の合成に成功し、 それら化合物が 血圧降下剤および抗緑内障として有用であることを見出している （特開平 7- 1574 55号） 。 また、 ナフトール誘導体である、 1—フヱ二ルー 4— 〔3 — （ナフト一 1 —ィル一ォキシ） 一 2—ヒドロキシ一プロピル〕 一ピペラジンを有効成分とす る抗血圧剤および前立線肥大症における排尿障害治療剤が既に知られている （特 開平 3-31271 号） 。 さらに、 アドレナリ ン 受容体遮断作用を有し、 かつ起立 低血圧の副作用の少ない、 緑内障、 高眼圧症に有用なベンジルアルコール誘導体 が開示されている （特開平 9-12563号） 。
発明の開示
本発明者らは、 さらに、 これらの関連化合物およびその薬効に関し、 鋭意研究 を進めてきた結果、 新規のハイ ドロキノン誘導体の合成に成功し、 しかもそれら の化合物が強力な眼圧降下作用、 血圧降下作用およびラジカル消去作用を有する ことを見い出した。 この新知見に基づき、 さらに検討を重ねた結果、 本発明に到 達したものである。
すなわち、 本発明は、 （1 ) 次の式
Figure imgf000004_0001
または
Figure imgf000004_0002
[式（I) 中の B, および B2 は、 同一または異なって、 ベンゼン環上のいずれの 位置にあってもよい （但し、 Wが窒素原子の場合はベンゼン環上のその他の位置 のいずれにあってもよい） 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基 およびカルボキシル基からなる群から選ばれる基を示し、 CH3 基は 2位または 3位の位置を示し、 Wは、 同一または異なって、 窒素原子または炭素原子を示す c 式（II)中、 R, 、 R2 、 R3 および R4 は、 同一または異なって、 水素原子、 低 級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を示し、 B, お よび B2 は、 前記と同義である。 ] で表されるハイ ドロキノン誘導体またはその 薬理学的に許容できる塩 （以下、 本化合物という。 ） 並びに （2) それを含有し てなる眼圧降下剤、 血圧降下剤およびラジカル消去剤に関する。
図面の簡単な説明
図 Iは、 実施例 2において合成した化合物の赤外線吸収スぺク トル （IR) を 示す。
図 2は、 実施例 4において合成した化合物の赤外線吸収スぺク トル （I R) を 示す。 発明の詳細な説明
上記式（I) および（I I)中の および B 2 のハロゲン原子としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
上記式（I I)中の 、 R 2 、 R 3 および R 4 の低級アルキル基としては、 直鎖 状、 分岐状または環状であって、 炭素数が 1ないし 5のものがよい。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 iso-プロピル基、 シクロプロピル基、 n -ブ チル基、 tert- ブチル基、 sec-ブチル基、 n-ペンチル基、 1-ェチルプロピル基お よび iso-ペンチル基などが挙げられる。
上記式（I) および（I I)中の R , 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 B , および B 2 の低級ァ ルコキシ基としては、 炭素数が 1ないし 3のものがよく、 具体的には、 メ トキシ 基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 iso-プロポキシ基である。
上記の式（I) または（I I)で表される本化合物は、 遊離のものであっても、 その 薬理学的に許容できる塩であっても、 本発明の目的のため適宜に用いることがで きる。 その塩としては、 たとえば、 塩酸塩、 硫酸塩や硝酸塩などの無機塩および マレイン酸塩や酒石酸塩などの有機塩が挙げられるが、 これら以外の酸塩であつ ても薬理学的に許容できる塩であれば適宜に使用することができる。
本化合物のうち式（I) で表される化合物は、 例えば次の合成経路により、 また はこれに準じて適宜合成することができる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(上記反応式中、 R5 はァシル基またはベンジル基を示し、 Xはハロゲン原子、
R, 、 R2 、 R3 、 R 4 、 、 B2 および Wは前記と同義である。 また上記反 応式中、 CH3 基は 2位または 3位の位置を示す。 ）
上記反応式中の R5 のァシル基としては、 ァセチル基およびベンゾィル基など が挙げられる。 また、 Xのハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子およびヨウ素原子が挙げられる。
まず、 ビタミン K3 を適当な還元剤 （たとえば亜鉛と塩酸） で還元して、 1， 4—ジハイ ド口キシー 2—メチルナフタレン（ΠΙ) とし、 これを脱酸剤 （たとえ ばピリジン） 存在下ァシル化剤 （たとえば塩化べンゾィル） でモノァシル化し、 また、 さらにベンジル化剤 （たとえば臭化ベンジル） でべンジル化し、 これをァ ルカリまたは酸で処理 （脱ァシル化） すると、 4位が 0—ァシル化または 0—ベ ンジル化され、 4ー0—ァシル一 2—メチルナフ トールまたは 4— 0—ベンジル — 3—メチルナフトール（IV)を得る。 つぎに、 これを脱酸剤の存在下で、 ェピク 口ルヒドリン （クロロメチルォキシラン） と反応させて、 4—ァシルォキシ一 2 —メチル一 1一 （2， 3 _エポキシプロパン） ナフ トールまたは 4 _ベンジルォ キシ— 3—メチル _ 1一 （2， 3 _エポキシプロパン） ナフトール（V) を得た後、 さらにピリジルピペラジン、 ピリミジルピぺラジンまたは B【 B2 置換フヱニル ピぺラジンとそれぞれ反応させて、 1— (2—メチル一 4—ァシルォキシナフト キシ） 一 3— 〔4— (2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—ォ一 ル、 1— (2—メチル一 4—ァシルォキシナフ トキシ） 一 3— 〔4一 （2， 6 - ピリミジル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールまたは 1一 （2—メチ ル一 4—ァシルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 (Bi B2 置換フヱニル） _ 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールまたは 1一 （3—メチル一 4—ベンジル ォキシナフトキシ） — 3— 〔4— (上記とそれぞれ対応する置換体） — 1ーピぺ ラジニル〕 プロパン一 2—オール (VI)とし、 最後に 4位のァシル基またはべンジ ル基の保護基をァルカリまたは接触還元により離脱させることによつて本化合物 (I) を得ることができる。
一方、 化合物（IV)に脱酸剤の存在下で 1一ハロゲン化 _ 3 _ 〔4— (B, B2 置換フヱニル） — 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールとを反応させて化合 物 (VI)を得る。 これらを接触還元によりベンジル基を離脱させて本化合物（I) を 得ることができる。
次に、 もう一方の本化合物であって、 式（II)で表される化合物は、 例えば次の 合成経路により、 またはこれに準じて適宜合成することができる。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
(上記反応式中 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 B, および B2 は前記と同義で めな。 )
出発原料である、 モノァシル化またはモノべンジル化したモノァシルあるいは モノべンジルハイ ドロキノン誘導体 (VII) は公知の方法により合成することがで きる。 たとえば 2， 3—ジメチルハイ ドロキノンモノアセテートおよび 2， 5 - ジメチルハイ ドロキノンモノアセテートは、 Bioorg. Chem. (1971), 1(4), pp.345- 60に記載されている方法、 またはそれに準じて合成することができる。 また、 2， 3 , 5— トリメチルハイ ドロキノンー 4—ァセトキシフエノールはチェコスロバ キア特許 No. 8405551または No. 7601867に記載された方法またはそれに準じて合成 することができる。
次に、 これを脱酸剤、 たとえば炭酸カリウム存在下でアセトン、 メチルェチル ケトン、 または、 ァセトニトリル中でクロロメチルォキシランと反応させて （2， 3 —エポキシ） グリシジルハイ ドロキノン誘導体（VI I I)、 1— ( 2， 3 , 5 — ト リメチル一 4ーァセトキシフエノキシ） 一 2， 3 _エポキシプロパンは、 チェコ スロバキア特許 No. 7704666に記載されている方法により合成し、 続いてこれにフ ヱ二ルビペラジン誘導体をアルコール類またはジォキサン中で加熱して付加させ 化合物（XI)とし、 さらにァシル基またはべンジル基の保護基をアル力リまたは接 触還元によって離脱させて、 本化合物のハイ ドロキノン誘導体（I I)を得ることが できる。
このようにして得られた本化合物（I) および（I I)は、 公知の方法により、 薬理 学的に許容できる塩として得てもよい。 たとえば、 得られた本化合物を適当な溶 媒中で、 塩酸や硫酸などの無機酸およびマレイン酸ゃ酒石酸などの有機酸でそれ ぞれ対応する酸塩を得る。 塩への変換は、 反応液から一旦単離した後行ってもよ く、 反応液から単離することなく行ってもよい。
このようにして得られる本化合物（I) および（I I)は、 文献未載の新規化合物で あって、 血圧降下剤、 眼圧降下剤およびラジカル消去剤として有用である。
本化合物（I) および（I I)は、 ラジカル消去作用を有するので、 虚血性臓器障害 (たとえば、 心筋梗塞、 心不全、 不整脈、 脳梗塞、 脳卒中、 腎不全など） の他、 白内障などの種々の疾患の予防 ·治療剤および老化防止剤として用いることがで きる。 また、 本化合物は、 更年期障害予防 ·治療剤および抗炎症剤としても期待 できる。 さらに、 本化合物は、 化粧品用剤および食品に適宜配合することができ 。
本発明の薬剤には、 目的と必要に応じて、 本化合物（I) および（I I)のうち 1種 または 2種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
本発明の薬剤は、 血圧降下剤、 眼圧降下剤およびラジカル消去剤として、 経口 的にあるいは非経口的に適宜に使用される。 製剤の形態としては、 たとえば錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の液剤などいず れの形にも公知の方法により調製することができる。 これらの製剤には通常用い られる賦形剤、 結合剤、 増粘剤、 分散剤、 再吸収促進剤、 緩衝剤、 界面活性剤、 溶解捕助剤、 保存剤、 乳化剤、 等張化剤、 安定化剤や P H調整剤等の各種添加剤 を適宜使用してもよい。
本化合物（I) および（I I)を医薬品として使用する際の投与量は、 使用する本化 合物の種類、 患者の体重や年齢、 対象とする疾患の種類やその状態および投与方 法などによっても異なるが、 たとえば注射剤の場合成人 1日 1回約 1 mg〜約 30mg、 内服剤の場合は、 成人 1日数回、 1回量約 1 m g〜約 lOOmg 程度投与するのがよ い。 また、 点眼剤の場合は、 成人 1日数回、 1回数滴、 濃度が約 0. 01〜5 (w/v)% の点眼剤を投与するのがよい。
また、 本化合物（I) および（I I)を化粧品用剤として用いる場合は、 紫外線吸収 や美肌を目的とし、 またはその他の化粧品材料の安定化を目的として、 クリーム 剤、 ローション剤や化粧水などに適宜配合することができる。 本化合物を化粧品 用剤に配合させるときは、 通常化粧品用剤に用いられる成分を適宜添加すること ができる。
本化合物（I) および（I I)を化粧品用剤として用いる場合は、 その化合物の種類、 配合しょうとする化粧品用剤の種類や配合目的などによっても異なるが、 通常 001 〜5(w/w)!¾ 、 好ましくは 0. 005 〜2(w / 程度配合するのが望ましい。
さらに、 本化合物（I) および（11)を抗酸化成分として食品に添加する場合は、 その化合物の種類や食品の種類などによっても異なるが、 通常 0. 001 〜5(w/w)¾i 、 好ましくは 0. 005 ~0. 2(w/w)¾程度配合するのが望ましい。
本発明の薬剤には、 本発明の目的に反しない限り、 その他の血圧降下剤、 眼圧 降下剤、 ラジカル消去剤および Zまたは別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明する。
[参考例 1 ] 4—ベンゾィルォキシ一 2 —メチルナフトール
2—メチル一 1， 4ージハイ ドロキシナフタレン 9. 7g(0. 056mol)をピリジン 60 mlに溶解させ、 氷冷下攪拌しながら、 塩化ベンゾィル 8. 4g(0. 06mol) を滴下し、 滴下終了後、 氷冷下のままで 30分間攪拌し、 さらに室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 残渣油状物を酢酸ェチルで抽出し、 IN- HC1、 水で洗浄し、 有機層を減圧下で濃縮した。 残渣にメタノールを加えて析出した結晶を濾取し、 メタノールから再結晶して、 融点 172 〜174 °Cの白色結晶 10. 8g を得た。
1 一ベンジルォキシ一 2—メチルー 4—ベンゾィルォキシナフタレン
4—ベンゾィルォキシ一 2—メチルナフトール 10. 8g(0. 039mol) をァセトン 10 0ml に溶解させ、 これに無水炭酸カリウム 5. 5g(0. 04mol) を加えて、 室温で攪拌 しながら、 臭化べンジル 7. 7g(0. 045mol)を 30分間滴下し、 滴下終了後、 室温で 20 時間攪拌した。 次に無機塩を濾別した後、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸 ェチルで抽出し、 水洗後減圧下で溶媒を留去し、 残渣に n-へキサンを加えて結晶 化させた。 これを酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶させ、 融点 179 〜180 。 の 白色結晶 11. 9g を得た。
4—ベンジルォキシー 3—メチルナフトール
1 一ベンジルォキシ一 2—メチルー 4—ベンゾィルォキシ一ナフタレン 11. 9g (0. 032mol) をメタノール 120ml に懸濁させ、 これに 2N-NaOH20ml を加えて室温 で 2時間攪拌した。 減圧下で反応液からメタノールを留去して、 塩酸酸性とした 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水の順で洗浄 し、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 残渣をメタノールに溶解させ、 活性炭で脱 色し、 活性炭を濾別した後、 濾液に水を加えて析出した結晶を濾取し、 メタノー ルー水から再結晶して、 融点 159 〜161 °Cの白色板状晶 5. を得た。
[実施例 1 ] 1— ( 3 —メチル _ 4 _ベンジルォキシナフトキシ） ー 3— 〔4— ( 2—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸
Α法） 4—ベンジルォキシ一 3 —メチルナフトール 3. 0g(0. Ollmol)をァセトン 50 mlに溶解させ、 無水炭酸カリウム 1. 5g(0. Ollmol)を加えて、 室温で 10分間攪拌し た後、 クロロメチルォキシラン 5. 6g(0. 06mol) を加えて、 4時間還流攪拌した。 反応液を放冷した後、 無機塩を濾別して、 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣油状物を 酢酸ェチルで抽出して、 1N-HC1、 水の順で洗浄し、 減圧下で酢酸ェチルを留去し て、 褐色油状物約 3gを得た。
次に、 これと 1 _ (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン 1.9g(0.01mol) をジォ キサン 50mlに溶解させ、 油浴上で 6時間還流攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去し た。 残渣油状物を酢酸ェチルで抽出し、 0.1N_HC1、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水の順で洗浄し、 酢酸ェチル層を減圧下で濃縮した。 さらに残渣をェタノ一 ルに溶解させ、 活性炭処理した後、 塩酸酸性としてイソプロピルエーテルを加え て析出する結晶を濾取し、 得られた粗結晶をメタノール一酢酸ェチルから再結晶 して、 融点 189 〜191 。C (分解） の白色結晶 1.8gを得た。
元素分析 C32H36N2 04 ' 2 HC 1 として
理論値 （％) ： C, 6 5. 6 4 ; H, 6. 5 4 ; N, 4. 7 8
実測値 （％) ： C, 6 5. 5 5 ; H, 6. 3 9 ; N, 4. 8 7
B法） 1 _ (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン 1.9gおよびクロロメチルォキシ ラン 3.0gをメタノール 60mlに溶かし、 4 時間加熱還流した後溶媒を留去する。 残 渣油状物を酢酸ェチルで抽出し水洗後、 酢酸ェチルを留去すると油状物約 2gを得 た。 次に、 これに 4—ベンジルォキシ一 3—メチルナフトール 2.3g、 無水炭酸力 リウム 1.5gを加えアセトン 60ml中、 4 時間加熱還流させた後、 無機塩をろ別し、 ろ液を濃縮した。 残渣油状物を酢酸ェチルで抽出し、 0.1N- HC1、 3%炭酸水素ナト リウム、 水の順で洗浄した後、 酢酸ェチルを留去した。 残渣をエタノールに溶か し、 HC1 で酸性とした後、 これにイソプロピルエーテルを加えて析出する結晶を ろ取し、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶して融点 189 〜191 °Cの結晶 1.8gを 得た。
[実施例 2] 1 - (3—メチル一 4—ハイ ドロキシナフトキシ） _ 3 _ 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール 上記の結晶 1.8g(0.003mol)を 80% メタノール 100ml に溶解させ、 水素気流下、 パラジウム一力一ボン（Pd-C)で接触還元した。 触媒を濾別した後、 反応液を減圧 下で濃縮し、 炭酸水素ナトリウムで中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ濾取 した。 これをエタノールから再結晶して、 融点 198 〜200 °C (分解） の白色結晶 0.6gを得た。 TLC シリカゲル Rf=0.90( ジォキサン： 28(w/v)% アンモニア水： 15 (w/v: ^酢酸ナトリウム =7:2:1) 。
元素分析 C25H3。N2 04 として
理論値 （％) ： C, 7 1. 0 7 ; H, 7. 1 6 ; N, 6. 6 3
実測値 （％) ： C, 7 1. 1 3 ; H, 7. 2 1 ; N, 6. 7 1
[実施例 3] 1— （2—メチル一 4一ベンゾィルォキシナフ 卜キシ） 一 3— 〔4 ― (2—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール塩酸
4—ベンゾィルォキシ一 2—メチルナフトール 3.7g(0.013mol)をァセトン 100m 1 に溶解させ、 無水炭酸カリウム 1.8g(0.013mol)を加えて室温で 10分間攪拌した 後、 クロロメチルォキシラン 6.'5g(0.07mol) を加えて、 4時間還流攪拌した後、 無機塩を濾別して、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣油状物を酢酸ェチルで抽出し て、 1N-HC1、 水の順で洗浄した後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 残渣褐色油 状物 3.3gを得た。
上記の物質および 1— (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン 1.9g(0.01mol) を ジォキサン 50mlに溶解させ、 6時間還流攪拌した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残 渣油状物を酢酸ェチルで抽出して、 1N-HC1、 水で洗浄した後、 減圧下で溶媒を留 去した。 残渣をエタノールに溶解させて活性炭処理した後、 塩酸酸性としてイソ プロピルエーテルを加えて析出する結晶を濾取し、 得られた粗結晶をエタノール —イソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 219 〜220 °C (分解） の白色結晶 2.2gを得た。
[実施例 4] 1 - (2—メチル一 4一ハイ ドロキシナフトキシ） _ 3— 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二塩酸塩 上記の化合物 2.2gをメタノ一ル 70mlに溶解させ、 これに 2N- NaOH5mlを加えて、 室温で 2時間攪拌した後、 2N- HC1で中和し、 これを酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 減圧下で酢酸ェチルを留去した。 残渣油状物をメタノールに溶解させて活性炭処 理した後、 溶媒を留去し、 塩酸酸性としてイソプロピルエーテルを加えて、 析出 した結晶を濾取し、 メタノール一酢酸ェチルから再結晶して融点 227 〜229 °C (分解） の白色結晶 l.Ogを得た。 TLC シリカゲル Rf=0.85 (ジォキサン： 28(w /v)¾!アンモニア水： 15(w/v)%酢酸ナ卜リウム =7:2:1) 。 元素分析 C25H3。N2 04 ' 2 HC 1として
理論値 (%) ： C, 6 0. 6 1 ; H, 6. 5 1 ; N, 5. 6 5
実測値 （％) ： C, 6 0. 3 2 ; H, 6. 8 0 ; N, 5. 8 1
[実施例 5] 1— （2—メチル一 4一ハイドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4— (2—メチルフエニル） 一 1ーピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール塩酸塩
4—ベンジルォキシ一 2—メチルナフトール 3.7g、 無水炭酸カリウム 1.4g、 ク ロロメチルォキシラン 5.0g、 1— (2—トリノレ） ピぺラジン塩酸塩 2.2g、 トリェ チルアミン 1.2gを用いて実施例 1- A及び実施例 2と同様に反応させ、 得られた結 晶をェタノ一ルーイソプロピルエーテルから再結晶して融点 261 〜263 °C (分 解） 2.3gを得る。
元素分析 C25H3。03 N2 ' HC 1として
理論値 （％) ： C, 6 7. 7 8 ; H, 7. 0 5 ; N, 6. 3 2
実測値 （％) ： C, 6 7. 4 2 ; H, 7. 3 3 ; N, 6. 3 1
[実施例 6] 1— （3—メチル _ 4一べンジルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4_ (2—フルオロフヱニル） _ 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール塩酸塩
4一ベンジルォキシー 3—メチルナフトール 5.3g(0.02mol) 、 無水炭酸力リウ ム 2.8g(0.02mol) 、 クロロメチルォキシラン 9.3g(0.10勤 1) 、 1一 （2—フルォ ロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩 4.3g(0.02mol) 、 トリェチルァミン 2.0g(0.02mo 1) を用いて、 実施例卜 A と同様にして、 融点 218 〜220 。C (分解） 白色結晶 6. 2gを得た。
[実施例 7] 1— （ 3 _メチル一 4—ハイドロキシナフ卜キシ） 一 3— 〔4— (2—フルオロフヱニル） 一 1—ピぺラジ^ル〕 プロパン一 2—オール塩酸塩 上記の結晶 6.2gを用いて実施例 2と同様に接触還元した後、 メタノール一酢酸 ェチルから再結晶して融点 253 〜256 °C (分解） の白色結晶 2.5gを得た。
元素分析 C24H27FN2 03 ' HC 1として
理論値 （ ） ： C, 6 4. 5 0 ; H, 6. 3 1 ; N, 6. 2 7
実測値 （％) ： C, 6 4. 4 1 ; H, 6. 3 4 ； N, 6. 2 7
[実施例 8] 1— (2—メチル一 4 _ハイドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4— (2, 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二 塩酸酸
4—ベンゾィルォキシ— 2—メチルナフ トール 2.8g(0.01mol) 、 無水炭酸カリ ゥム 1.4g(0.01mol) 、 クロロメチルォキシラン 4.6g (0.05mol)、 1 - (2, 4— ジメ トキシフヱニル） ピぺラジン二塩酸塩 2.9g(0. Olmol) 、 トリェチルァミ ン 2· 0g(0.02mol) を用いて実施例 3及び実施例 4と同様にして、 融点 163 〜165 °C (分解） の結晶 0.6gを得た。
元素分析 C26H32N 2 05 ' 2HC 1として
理論値 （％) ： C, 5 9. 43 ; H， 6. 52 ; N, 5. 3 3
実測値 （％) ： C, 5 9. 4 8 ; H, 6. 68 ; N, 5. 5 9
[実施例 9] 1 - (2—メチル一 4一ハイ ドロキシナフ トキシ） 一 3— 〔4一 (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二 塩酸塩
4—ベンゾィルォキシ _ 2—メチルナフ トール 2.8g(0.01mol) 、 無水炭酸カリ ゥム 1.4g(0. Olmol) 、 クロロメチルォキシラン 4.6g(0.05mol) 、 1 - (3, 4— ジメ トキシフヱニル） ピぺラジン二塩酸塩 2.9g(0. Olmol) 、 トリェチルァミ ン 2. 0g(0.02mol) を用いて実施例 3及び実施例 4と同様にして、 融点 180 〜182 。C (分解） の白色結晶 0.4gを得た。
元素分析 C26H32N 2 05 ' 2HC 1として
理論値 （％) ： C, 5 9. 4 3 ; H, 6. 52 ; N, 5. 3 3
実測値 （％) ： C, 5 9. 5 1 ; H, 6. 74 ; N, 5. 0 0
[実施例 1 0] 1— （2—メチル一 4—ハイ ドロキシナフ トキシ） 一 3— 〔4— (2, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二 塩酸塩
4—ベンゾィルォキシ _ 2—メチルナフ トール 2.8g(0. Olmol) 、 無水炭酸カリ ゥム 1.4g(0. Olmol) 、 クロロメチルォキシラン 4.6g(0.05mol) 、 1 - (2, 4一 ジメ トキシフヱニル） ピぺラジン二塩酸塩 2.9g(0. Olmol) 、 トリェチルァミ ン 2. 0g(0.02mol) を用いて実施例 2 および実施例 4と同様にして、 融点 175〜177 °C (分解） の結晶 0.7gを得た。
元素分析 C26H32N2 05 ' 2HC 1として 理論値 （％) ： C, 5 9. 4 3 ; H, 6. 5 2 ; N, 5. 3 3
実測値 (%) C, 5 9. 4 8 ; H, 6. 6 8 ; N, 5. 5 9
[実施例 1 1 ] 1 _ (2—メチル一 4—ハイ ドロキシナフ卜キシ） 一 3— 〔4一 (2 _ハイ ド口キシフヱニル） _ 1 ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール塩酸
4—ベンジルォキシー 2—メチルナフ トール 3.7g、 無水炭酸カリウム 1.4g、 ク ロロメチルォキシラン 5.0g、 1 — (2—ハイ ド口キシフヱニル） ピぺラジン塩酸 塩 2.3g、 トリェチルァミ ン 1.2gを用いて実施例卜 A および実施例 2と同様に反応 させ、 得られた結晶をエタノール—イソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 267〜269 °C (分解） の結晶 1.8gを得た。
元素分析 C24H28N2 04 ' HC 1 として
理論値 （％) ： C, 6 4. 7 8 H, 6. 5 7 ; N, 6. 3 0
実測値 （％) ： C, 6 4. 5 5 ; H, 6. 7 4 ; N, 6. 2 1
[実施例 1 2] 4—ベンジルォキシー 2， 3—ジメ トキシ一 5—メチルフヱノー ル
2, 3—ジメ トキシ一 5—メチル一 1， 4ージハイ ドロキシベンゼン 5.05g、 塩化ベンゾィル 3.80g 、 ピリジン 100ml を用いて参考例と同様に反応、 処理して 融点 109〜111 °Cの 4—ベンゾィルォキシ一 2， 3—ジメ トキシ一 5—メチルフ ェノール 5.57g 得た。 次にこの 5.57g を DM F 50mlに溶かし、 これを、 アルゴン ガス気流下、 水素化ナトリウム 0.84g を DMF50mlに懸濁させた溶液に滴下した。 滴下終了後 30分間攪拌し、 更に臭化べンジル 2.6ml を滴下し室温で 2時間攪拌し た。 反応混合物を氷水に入れ、 ェチルエーチルで抽出し、 水で洗浄した後、 減圧 下で溶媒を留去し得られた残渣をメチルアルコール 100ml に溶解し、 次に氷冷下 ナトリウムメチラート （28% メチルアルコール溶液） 5.10g を滴下し、 室温で 1 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 2N- HC1で中和した後、 ェチルエーテル で抽出し、 減圧下で溶媒を留去し、 黄色油状物 3.69g を得た。
[実施例 1 3] 1 — (4—ベンジルォキシ一 2, 3—ジメ トキシ一 5—メチルフ エノキシ） 一 3 _ 〔4一 （2—メ トキシフエニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパ ン一 2—オール 次に上記実施例 1 2の化合物 3.69g 、 無水炭酸力リウム 1.82g 、 クロロメチル ォキシラン 1.5ml 、 メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例卜 A と同様に反応 及び処理をした後 1一 （4—ベンジルォキシ一 2， 3—ジメ トキシ一 5—メチル フエノキシ） 一 2， 3—エポキシプロパンの黄色油状物、 約 4.5gを得た。 このェ ポキシ体と 1一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 3.05g 、 ジォキサン 100ml を用いて実施例卜 A と同様に反応及び処理し、 カラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1 : 0.5 にて溶出） により精製し、 黄色油状物 4.61g を得た。
[実施例 1 4] 1— (2， 3—ジメ トキシ一 4—ハイ ド口キシ一 5—メチルフエ ノキシ） 一 1一 〔4— (2—メ トキシフエニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン 一 2—オール塩酸塩
次に上記実施例 1 3の化合物 4.61g を 5¾；パラジウム炭素によりジォキサン 100m 1 中、 実施例 2と同様に接触還元を行った後、 2 N_HC 1により塩酸塩とした 後メタノール—アセトンより再結晶を行い融点 138〜140 °Cの白色結晶 3.05g を 得た。
元素分析 C23H32N2 06 - HC 1 · 1/2 H2 0として
理論値 （％) ： C, 5 7. 8 0 ; H, 7. 1 7 ; N, 5. 8 6
実測値 （％) ： C, 5 7. 7 7 ; H, 6. 9 0 ; N, 6. 0 3
[実施例 1 5] 4 _ベンジルォキシー 3， 5—ジメチルフエノール
2， 6—ジメチルー 1 , 4ージハイ ドロキシベンゼン 4.70g 、 塩化ベンゾィル 4.0ml 、 ピリジン 100ml を用いて参考例と同様に反応、 処理して融点 139.5〜14 1.0 °Cの 4—ベンゾィルォキシ一 2， 6—ジメチルフエノールの白色結晶 6.35g を得た。 この白色結晶 6.35g 、 水素化ナトリウム 1.26g 、 臭化べンジル 4.2ml、 DMF50mlを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理した後、 黄色油状物 4.22g を得た。
[実施例 1 6] 1— （4—ベンジルォキシ一 3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 3 — 〔4— (2—メ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール 次に上記実施例 1 5の化合物を 4.22g と、 クロロメチルォキシラン 2.7ml 、 無 水炭酸カリウム 2.42g 、 メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例卜 A と同様に 反応及び処理し 1一 （4—ベンジルォキン _ 3 , 5—ジメチルフヱノキシ） 一 2， 3—エポキシプロパンの黄色油状物を約 4.80g を得た。 得られたエポキシ体と、 1 - (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン 4.04g 、 ジォキサン 100ml を用いて実 施例 1- A と同様に反応及び処理した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1 にて溶出） により精製し、 融点 93~94°Cの白色結晶 5.96 を得た。
元素分析 C29H36N 2 04 として
理論値 （％) ： C, 7 3. 0 8 ; H, 7. 6 1 ; N, 5. 8 8
実測値 （％) ： C, 7 2. 7 8 ; H, 7. 4 5 ; N, 5. 7 6
[実施例 1 7] 1 - (3, 5—ジメチルー 4—ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3— 〔4— ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 1―ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二 塩酸塩
次に上記の実施例 1 6の化合物 4.22g を 5 パラジウム炭素によりジォキサン 10 0ml 中、 実施例 2と同様に接触還元を行った後、 2N-HC1により塩酸塩としメタノ 一ルーアセトンより再結晶を行い融点 208〜210 °C (分解） の白色結晶 3.41g を 得た。
元素分析 C22H3。N2 04 ' 2 HC 1として
理論値 （％) ： C, 5 7. 5 2 ; H, 7. 0 2 ; N, 6. 1 0
実測値 （％) ： C, 5 7. 5 4 ; H, 7. 0 1 ; N, 6. 1 1
[実施例 1 8] 4—ベンジルォキシ _ 3—第三—プチルフヱノール
2—第三—ブチル— 1， 4ージハイ ドロキシベンゼン 6.65g 、 塩化ベンゾィル 4.6ml 、 ピリジン 200ml を用いて参考例と同様に反応、 処理して融点 120〜121 °Cの 4—ベンゾィルォキシ— 2—第三—ブチルフヱノールの白色結晶 9.35g を得 た。 この白色結晶 9.35g 、 水素化ナトリウム 1.47g 、 臭化べンジル 6.27g、 DM F40mlを用いて実施例 1 2と同様に反応及び処理して黄色油状物 6.07g を得た。
[実施例 1 9] 1— (4—ベンジルォキシー 3—第三一ブチルフヱノキシ） _ 3 一 [4 - (2—メ トキシフエニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール 次に上記実施例 1 8の化合物 6.07g とクロロメチルォキシラン 4.0ml 、 無水炭 酸カリウム 3.26g 、 メチルェチルケトン 100ml を用いて、 実施例 1 - Aと同様に反 応及び処理し 1一 （4一ベンジルォキシー 3—第三一ブチルフヱノキシ） 一 2，
3—エポキシプロパンの茶色油状物約 8.00g を得た。 得られたエポキシ体と 1一 (2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン 4.82g 、 ジォキサン 100ml を用いて実施例
1- A と同様に反応及び処理した後、 イソプロピルエーテルより再結晶し融点 133
〜134 °Cの白色結晶 6.48g を得た。
元素分析 C3,H40N2 04 として
理論値 （％) ： C, 7 3. 7 8 ; H, 7. 9 9 ; N, 5. 5 5
実測値 （％) ： C, 7 3. 4 9 ; H, 8. 0 5 ; N, 5. 5 8
[実施例 2 0] 1 - (3一第三一プチルー 4一ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3— [4 - (2—メ トキシフエニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール塩 酸塩
次に上記実施例 1 9の化合物 6.48g を 5%パラジウム炭素によりジォキサン 100m 1 中、 実施例 2と同様に接触還元を行った後、 2N-HC1により塩酸塩としメタノ一 ルーエーテルより再結晶を行い融点 170 〜172 °Cの白色結晶 4.26g を得た。
元素分析 C24H34N2 04 - HC 1 · 1 /2 H2 0として
理論値 （％) ： C, 6 2. 6 6 ; H, 7. 8 9 ; N, 6. 0 9
実測値 （％) ： C, 6 2. 3 3 ; H, 7. 6 9 ; N, 5. 9 7
[実施例 2 1] 1 - (2, 5—ジメチル一 4 _ハイ ド口キシフヱノキシ） 一 3— 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二
4ーァセトキシ一 2， 5—ジメチルフエノール 3.25g 、 無水炭酸カリウム 2.49 g 、 クロロメチルォキシラン 2.8ml 、 メチルェチルケトン 50mlを用いて実施例卜 A と同様に反応及び処理し 1一 （4—ァセトキシー 2， 5—ジメチルフヱノキ シ） — 2， 3—エポキシプロパンの黄色油状物、 約 2.97g を得た。 得られたェポ キシ体と 1 _ (2—メ トキシフヱニル） ピぺラジン 2.66g 、 ジォキサン 100ml を 用いて実施例卜 A及び 4と同様に反応、 加水分解及び処理をした後、 2N- HC1にて 塩酸塩としメタノール—アセトンより再結晶を行い融点 214 〜215 °C (分解） の 白色結晶 0.80 を得た。
元素分析 C22H3。N2 04 ' 2HC 1 として 理論値 （％) ： C, 5 7. 5 2 ; H, 7. 0 2 ; N, 6. 1 0
実測値 (%) C, 5 7. 7 4 ; H, 7. 2 1 ; N, 6. 1 8
[実施例 2 2] 1 - (2, 3—ジメチルー 4—ハイ ド口キシフヱノキシ） _ 3— 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール塩 酸塩
4—ァセトキシー 2， 3—ジメチルフエノール 4.30g 、 クロロメチルォキシラ ン 4.6ml 、 無水炭酸カリウム 3.30g 、 メチルェチルケトン 100ml を用いて実施例 1 - A と同様に反応及び処理し 1 _ (4—ァセトキシー 2， 3—ジメチルフヱノキ シ） — 2， 3—エポキシプロパンの茶褐色油状物、 約 6.05g を得た。 得られたェ ポキシ体と 1— (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン 4.60g 、 ジォキサン 100ml を用いて実施例 1- A及び 4と同様に反応、 加水分解及び処理をした後 2N- HC1によ り塩酸塩としメタノールより再結晶を行い融点 228〜230 °C (分解） の白色結晶 2.55g を得た。
元素分析 C22H3。N 2 04 · HC 1 · 1 /2 H2 0として
理論値 （％) ： C, 6 1. 1 7 ; H, 7. 4 7 ; N, 6. 4 9
実測値 （％) ： C, 6 1. 1 5 ; H, 7. 2 6 ; N, 6. 5 5
[実施例 2 3] 1 - (2, 3， 5— トリメチルー 4—ハイ ドロキシフヱノキシ） - 3 - 〔4— (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—ォ —ル
1一 （4—ァセトキシ一 2， 3， 5— トリメチルフエノキシ） 一 2， 3—ェポ キシプロパン 3.88g と 1一 （2—メ トキシフエニル） ピぺラジン 3.58g をジォキ サン 100ml を用いて実施例卜 A及び 4 と同様に反応、 加水分解及び処理を行い得 られた残渣をベンゼン一へキサンより再結晶を行い、 融点 163〜165 °Cの白色結 晶 2.06g を得た。
元素分析 C23H32N2 04
理論値 （％) ： C, 6 8. 9 7 ; H, 8. 0 5 ; N, 6. 9 9
実測値 （％) ： C, 6 8. 9 5 ; H, 7. 6 7 ; N, 6. 9 6
[実施例 2 4] 1 _ (4—ベンジルォキシフヱノキシ） 一 3— 〔4一 （2， 5— ジメ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパンー 2—オール 1一 （4—ベンジルォキシフエノキシ） 一 2, 3—エポキシプロパン 2.56g を ジォキサン 100ml に溶解し、 そこに 1— (2， 5—ジメ トキシフエ二ル） ピペラ ジン二塩酸塩 2.95g 、 トリェチルァミ ン 3.5ml を加え、 実施例 1- A と同様に反応 及び処理した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル、 酢酸ェ チル： へキサン = 1:1にて溶出） により精製し茶色油状物 1.62g を得た。
[実施例 2 5] 1— (4—ハイ ドロキシフヱノキシ） 一 3— 〔4一 （2， 5—ジ メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸塩 次に上記実施例 2 4の化合物 1.62g を 5%パラジウム炭素によりジォキサン 100m 1 中、 実施例 2と同様に接触還元を行い処理した後、 2N- HC1により塩酸塩としメ タノ一ルーアセトンより再結晶し、 融点 205〜207 °Cの白色結晶 1.27g を得た。 元素分析 C21H28N2 05 ' 2 HC 1として
理論値 （％) ： C, 5 4. 6 7 ; H， 6. 5 5 ; N, 6. 0 7
実測値 （％) ： C, 5 4. 6 1 ; H, 6. 4 7 ; N, 6. 1 2
[実施例 2 6] 1 _ (4—ベンジルォキシフヱノキシ） 一 3— 〔4一 （2， 4 - ジメ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール
1一 （4—ベンジルォキシフエノキシ） 一 2， 3—エポキシプロパン 1.56g、 1 - (2, 4—ジメ トキシフヱニル） ピぺラジン二塩酸塩 1.80g 、 卜リエチルァ ミ ン 1.9ml 、 ジォキサン 50mlを用いて、 実施例 1-A と同様に反応及び処理した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェチル： へキサン = 1:0.5にて溶 出） により精製し融点 110〜 112°Cの淡赤色結晶 1.96g を得た。
元素分析 C28H34N2 05
理論値 （％) ： C, 7 0. 2 7 ; H, 7. 1 6 ; N, 5. 8 5
実測値 （％) ： C, 7 0. 3 4 ; H, 7. 1 7 ; N, 5. 9 9
[実施例 2 7] 1 - (4—ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3— 〔4一 （2， 4ージ メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二塩酸塩
次に上記実施例 2 6の化合物 1.96g を 5%パラジウム炭素によりジォキサン 50ml 中、 実施例 2と同様に接触還元を行い処理した後、 2N- HC1により塩酸塩とし、 メ タノール- アセトンより再結晶し、 融点 213 〜215 °C (分解） の白色結晶 1.47g を得た。 元素分析 C21H28N2 05 ' 2 HC 1 として
理論値 （％) ： C, 5 4. 6 7 ; H, 6. 5 5 ; N, 6. 0 7
実測値 （％) ： C, 5 4. 7 8 ; H, 6. 6 6 ; N, 6. 1 8
[実施例 2 8] 1一 （4—ベンジルォキシフヱノキシ） 一 3 _ 〔4一 （2—メ ト キシ一 5—メチルフエニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール
1 - (4一べンジルォキシフヱノキシ） 一 2, 3—エポキシプロパン 1.37g 、 ジォキサン 50ml、 1一 （2—メ トキシ一 5—メチルフエニル） ピぺラジン二塩酸 塩 1.49g 、 トリェチルァミ ン 1.6ml を用いて、 実施例卜 A と同様に反応及び処理 した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1にて溶出） により精製し、 淡黄色油状物 2.21g を得た。
[実施例 2 9] 1 - (4一ハイ ドロキシフヱノキシ） 一 3— 〔4一 （2—メ トキ シ一 5—メチルフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二塩酸塩 次に上記実施例 2 8の化合物 2.21g を 5!¾パラジウム炭素によりジォキサン 100m 1 中、 実施例 2と同様に接触還元を行い、 処理した後 2N-HC1により塩酸塩とし、 メタノール一アセトンより再結晶し、 融点 222〜224 °Cの白色結晶 1.65g を得た c 元素分析 C21H28N2 04 ' 2 HC 1として
理論値 （％) ： C, 5 6. 6 3 ; H, 6. 7 9 ; N, 6. 2 9
実測値 （％) ： C, 5 6. 6 6 ; H, 6. 8 5 ; N, 6. 4 3
[実施例 3 0] 1一 （2—メチル一 4一ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3— 〔4—
(2， 5—ジメ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二 塩酸塩
メチルハイ ドロキノ ン 2.5g(0.02mol) と塩化ベンゾィル 2.8g(0.02mol) を用い て参考例と同様にして、 エタノール—イソプロピルエーテルから再結晶して、 融 点 120〜122 °Cの白色結晶 3. lgを得た。 ついで、 上記の結晶 2.3gと無水炭酸カリ ゥム 1.4g(0. Olmol) 、 クロロメチルォキシラン 4.6g(0.05mol) 、 1— (2， 5 - ジメ トキシフエ二ル） ピぺラジン二塩酸塩 2.9g(0. Olmol) 、 トリェチルァミ ン 2· 0g(0.02mol) を用いて実施例 3及び実施例 4と同様にして、 エタノール一イソプ 口ピルエーテルから再結晶して、 融点 168〜170 °C( 分解） の白色結晶 l.Ogを得 た。 元素分析 C22H3。N2 05 ' 2 HC 1 として
理論値 （％) ： C, 5 5. 5 8 ; H, 6. 7 8 ; N, 5. 8 9
実測値 （％) ： C, 5 5. 8 8 ; H, 7. 0 7 ; N, 5. 6 7
[実施例 3 1] 1 - (2—メチル一 4—ハイ ドロキシフヱノキシ） 一 3— 〔4— (2—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二塩酸塩 メチルハイ ドロキノン 2.5gと塩化ベンゾィル 2.8gを用いて参考例と同様にして エタノール一イソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 120 〜122 °Cの 4一べ ンゾィルォキシ— 2—メチルフヱノールの白色結晶 3. lgを得た。 つぎに、 上記の 結晶 2.3gと無水炭酸カリウム 1.4g、 クロロメチルォキシラン 4.6g、 1— (2—メ トキシフヱニル） ピペラジン 1.9gを用いて実施例 3および実施例 4と同様にして、 融点 192 〜194 °C( 分解） の白色結晶 3.2gを得た。
元素分析 C21H28N2 O 4 · 2 HC 1 · 1 /4 H2 0として
理論値 （％) ： C, 5 6. 0 7 ; H, 6. 8 3 ; N, 6. 2 3
実測値 （％) ： C, 5 6. 1 0 ; H, 6. 8 2 ; N, 6. 2 0
[実施例 3 2] 1— (3—メチル一4—ハイ ドロキシフエノキシ） _ 3 _ 〔4 _ (2—メ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オール二塩酸塩 メチルハイ ドロキノン 5.0gと塩化ベンゾィル 5.6gを用いて参考例と同様にして エタノール一イソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 120 〜122 °Cの 4—ベ ンゾィルォキシ _ 2—メチルフヱノールの白色結晶 6.2gを得た。 つぎに、 この白 色結晶 6.2gと臭化べンジル 5. lgと無水炭酸力リゥム 4. lgを用いて参考例と同様に して融点 118 〜119 。 の 1—ベンジルォキシ一 2—メチルー 4—ベンゾィルォキ シベンゼンの白色結晶 7.6gを得た。 つぎにこの白色結晶 7.6gと 2N-NaOH 15mK メ タノ一ル 100ml を用いて参考例と同様にして、 融点 70〜71°Cの 4一べンジルォキ シ一 3—メチルフヱノールの白色結晶 3.8gを得た。 次にこの白色結晶 2. lgと無水 炭酸カリウム 1.4g、 クロロメチルォキシラン 4.6g、 1一 （2—メ トキシフエ二 ル） ピぺラジン 1.9gを用いて実施例 1- A および実施例 2と同様にして、 メタノー ル—酢酸ェチルから再結晶して、 融点 214 〜216 °C( 分解） の白色結晶 3.0gを得 た。
元素分析 C2lH28N2 04 · 2 Η〇 1 · Η2 0として 理論値 （％) ： C, 5 4. 4 3 ; H, 6. 9 6 ; N, 6. 0 5
実測値 （％) ： C, 5 4. 5 0 ; H, 7. 0 4 ; N, 6. 2 7
[実施例 3 3] 1— (3—メチル _ 4—ベンジルォキシナフトキシ） 3— 〔4— (2—ピリジル） 一 1—ピベラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸塩
4—ベンジルォキシ一 3—メチルナフトール 4.5gとクロロメチルォキシラン 8. 4g、 無水炭酸カリウム 2.3gを用いて、 実施例 1-A と同様にしてメタノールから再 結晶して融点 233 〜234 °C( 分解） の白色結晶を得た。
元素分析 C3。H33N2 03 · 2 HC 1 · 1 /2 H2 0として
理論値 （％) ： C, 6 4. 2 3 ; H, 6. 3 8 ; N, 7. 4 9
実測値 （％) ： C, 6 4. 2 6 ; H, 6. 3 0 ; N, 7. 5 8
[実施例 3 4] 1— (3—メチル一 4—ハイ ドロキシナフ卜キシ） _ 3— [4 - (2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸塩 実施例 33の化合物 3.0gを用いて実施例 2 と同様にしてメタノ一ルーェタノ一ル から再結晶して、 融点 260 〜262 °C( 分解） の白色結晶 1.5gを得た。
元素分析 C23H27N3 03 · 2 HC 1 · 1/2 H2 0として
理論値 （％) ： C, 5 8. 1 1 ; H, 6. 3 6 ; N, 8. 8 4
実測値 （％) ： C, 5 7. 8 7 ; H, 6. 6 0 ; N, 8. 8 4
[実施例 3 5] 1— (2—メチル _ 4—ベンゾィルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 （2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル〕 —プロパン一 2—オール二塩酸塩 4一べンゾィルォキシ一 2—メチルナフトール 10.3g とクロロメチルォキシラ ン 19.2g 、 無水炭酸カリウム 5.3gを用いて実施例 3 と同様にしてメタノール一ェ タノールから再結晶して、 融点 268 -270 °C( 分解） の白色結晶 4.6gを得た。
元素分析 C3。H31N3 04 · 2 HC 1 · Η2 0として
理論値 （％) ： C, 6 1. 2 5 ; Η, 5. 9 9 ; Ν, 7. 1 4
実測値 （％) ： C, 6 1. 5 2 ; Η, 5. 9 2 ; Ν, 7. 1 4
[実施例 3 6] 1 - (2—メチルー 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3— [4 - (2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸塩 実施例 35の化合物 2.9gを用いて実施例 4 と同様にして融点 278 〜280 °C( 分 解） の白色結晶 0.5gを得た。 元素分析 C23H27N3 03 · 2 HC 1 · Η2 〇として
理論値 （％) ： C, 5 7. 0 3 ; Η, 6. 4 5 ; Ν, 8. 6 7
実測値 （％) ： C, 5 7. 0 6 ; Η, 6. 4 2 ; Ν, 8. 6 2
[実施例 3 7] 1 - (2—メチル一 4 _ベンゾィルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4— (2—ピリ ミジル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール塩酸塩 4—ベンゾィルォキシ一 2—メチルナフトール 9. Ogとクロロメチルォキシラン 16.8g 、 無水炭酸カリウム 4.5gを用いて実施例 3 と同様にしてメタノール一エタ ノールから再結晶して融点 230 〜232 °C( 分解） の白色結晶 3.9gを得た。
元素分析 C29H3。N4 04 · 2 Η〇 1 · Η2 0として
理論値 （％) ： C, 5 9. 0 7 ; Η, 5. 8 1 ; Ν, 9. 5 0
実測値 (%) C, 5 8. 9 7 ; Η, 5. 8 2 ; Ν, 9. 5 1
[実施例 3 8] 1 - (2—メチルー 4—ハイ ドロキシナフトキシ） _ 3— 〔4一 (2—ピリ ミジル— 1—ビペラジニル〕 一プロパン一 2—オール二塩酸塩 実施例 37の化合物 2.9gを用いて実施例 4 と同様にして、 融点 245 〜247 °C(分 解） の白色結晶 0.9gを得た。
元素分析 C22H26N4 03 · 2 HC 1 H2 0として
理論値 （ ） ： C, 5 4. 4 4 ; H, 6 2 3 ； N, 1 1 5 4 実測値 (%) C, 5 4. 4 8 ; H, 6 3 7 N, 1 1 3 1
[実施例 3 9 ] 本化合物の眼圧降下作用
本化合物の眼圧降下作用について試験した。
[試験物質]
実施例 2， 4， 1 7， 2 0， 2 3， 2 5め化合物
[試験動物]
体重約 2.5Kg の雄性ダッチウサギを本試験に供した。
[試験方法]
ゥサギの両眼に塩酸ォキシブプロ力イン （ァネロカール （登録商標） 点眼液； 千寿製薬製） を点眼し、 局所麻酔を施し、 接触型の眼圧計 （ALCON APPLANATION PNEUMAT0N0GRAPH)により眼圧を測定した。
試験物質は 0. 5 %濃度の点眼液に調製し、 右眼に 5 0 1点眼した。 そして、 経時的 （0， 1， 2, 3, 4時間） に両眼の眼圧を測定した。 検定は初期値に対する各時間の眼圧について Student-t-testを行った。
[試験結果]
その結果を表 1に示す。
Figure imgf000027_0001
表 1に示したように、 試験を行った実施例の化合物は点眼 1時間後に有意に眼 圧を降下させた。 その中でも実施例 4の化合物は点眼 1時間後より強い眼圧降下 作用が認められ、 2時間後をピークとし、 持続的な作用を示した。 この結果より、 本化合物は眼圧降下剤として有用であることが判った。
[実施例 4 0] SHRラッ トの血圧に対する本化合物の効果
本化合物の血圧降下作用について試験した。
[試験物質]
実施例 2， 4， 1 7， 2 0， 2 2， 2 3の化合物
[試験動物]
約 25週齢の雄性 SHR/Izm ラッ トを本試験に供した。
[試験方法]
小動物非観血式自動血圧計 UR-5000 型 （ゥエダ製作所） を用いて、 ラッ 卜の尾 静脈血圧の初期値を測定した後、 試験物質 30mg/kg を経口投与した。 投与から 1， 2， 3， 4時間後に同様に血圧を測定した。 検定は初期値に対する各時間の血圧 について、 Student- 1- testを ί亍つた。
[試験結果]
その結果を表 2に示す。
(養寸」L 9s O Z 9寸Z 09Z卜 LSLL.-..-
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寸 寸 LO 寸
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Q Q Q Θ
寸 〇
CM
M m M 表 2に示したように、 試験を行った実施例の化合物は、 投与 1時間後から血圧 が下がり始め、 各々有意な血圧降下作用が認められた。 この結果より、 本化合物 は血圧降下剤として有用であることが判った。
[実施例 4 1] 本化合物のラジカル消去能
1, 1ージフエニル一 2—ピクリルヒ ドラジル （DPPH) の安定ラジカルに 対する本化合物の消去能について試験した。
[試験物質]
実施例 2の化合物 10— 6〜10— 3M
実施例 4の化合物 10— 6〜10— 3M
[試験方法]
試験は Blois, M. S.， Nature 181， 1199(1985)の方法に従って行った。
各試験物質を精製水に溶かし、 10_5〜10_2Mの試験溶液を調製した。 試料溶液 300 ul に安定ラジカルである DPPHの O.OllmM エタノール溶液 2.7ml を加え攪拌 した後、 20分間放置し、 波長 517nmで吸光度を測定した。 以下の式に従い、 各試 料溶液のラジカル消去率を求めた。
ラジカル消去率 （％) = (コントロールの吸光度—試料溶液の吸光度 Xコント口 —ルの吸光度） X 1 0 0
[試験結果]
その結果を表 3に示す。
表 3 本化合物のラジカル消去能 試験物質 最終濃度 （ M) ラジカル消去率 （％) 実施例 2の化合物 1000 99.8
100 99.4
30 61.0
10 24.9
1 7.8
実施例 4の化合物 1000 91.7
100 75.4
30 37.7
10 16.6
1 6.7
表 3に示したように、 実施例 2, 4の化合物は濃度依存的にラジカル消去作用 を示し、 各々の化合物の IC5。は 23， であった。 この結果より、 本化合物は ラジカル消去剤として有用であることが判つた。
[実施例 4 2 ] 内服錠
実施例 4の化合物 3 0 m g
乳糖 8 0 m g
馬鈴薯デンプン 1 7 mg
ポリエチレングリコール 6 0 0 0 3 mg
以上の成分を 1錠分の材料として常法により成型する。
[実施例 4 3 ] 点眼液
実施例 4の化合物 （塩酸塩） 0. 3 g
グリセリン 2. 5 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
酢酸ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 1 0 0 m 1
pH 4. 5 以上の成分を混和し、 滅菌濾過して点眼液とする。
[実施例 4 4 ] 点眼液
実施例 2 3の化合物 0. 3 g
ホウ酸 1. 8 g
酢酸ナトリウム 0. 2 g
塩化ベンザルコニゥム 0 0 0 5 g
塩酸
滅菌精製水 全量 1 0 0 m 1
pH 5. 0
以上の成分を混和し、 滅菌濾過して点眼液とする。
産業上の利用の可能性
本発明のハイ ドロキノン誘導体は、 血圧降下剤、 眼圧降下剤およびラジカル消 去剤として有利に用いることができる。

Claims

98/33771 請求の範囲
1 . 次の式
Figure imgf000033_0001
または
Figure imgf000033_0002
[式（I) 中の B , および B 2 は、 同一または異なって、 ベンゼン環上のいずれの 位匱にあってもよい （但し、 Wが窒素原子の場合はベンゼン環上のその他の位置 のいずれにあってもよい） 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基 およびカルボキシル基からなる群から選ばれる基を示し、 C H 3 基は 2位または 3位の位置を示し、 Wは、 同一または異なって、 窒素原子または炭素原子を示す c 式（I I)中、 1^ 、 ！^ 、 R 3 および R < は、 同一または異なって、 水素原子、 低 級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基を示し、 B , お よび B 2 は、 前記と同義である。 ] で表されるハイ ドロキノン誘導体またはその 薬理学的に許容できる塩。
2 . 1一 （3—メチル一 4一べンジルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 （2—メ トキシフエニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2 —オールである請求項 1 記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 . 1一 （3—メチルー 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 （2—メ ト キシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 —プロパン一 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
4. 1 — (2 _メチル _ 4—ベンゾィルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4— (2 - メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オールである請求項
1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
5. 1 - (2ーメチル一 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 （2—メ ト キシフヱニル） _ 1ーピペラジニル〕 プロパン— 2—オールである請求項 1記載 のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
6. 1 — (2—メチルー 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4— (2—メチ ルフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 一プロパン— 2—オールである請求項 1記載 のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
7. 1 — (3—メチルー 4 _ベンジルォキシナフ トキシ） 一 3— 〔4— (2—フ ルオロフヱニル） — 1 —ピペラジニル〕 プロパン— 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
8. 1 - (3—メチル一 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3 _ 〔4— (2—フル オロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項 1記載 のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
9. 1 — (2—メチル一 4—ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 （2， 5 - ジメ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項
1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 0. 1 - (2—メチルー 4—ハイドロキシナフ トキシ） 一 3— 〔4— (3， 4 —ジメ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求 項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはそめ薬理学的に許容できる塩。
1 1. 1 — (2 _メチル _ 4一ハイ ドロキシナフトキシ） 一 3 _ 〔4— (2, 4 —ジメ トキシフエ二ル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求 項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 2. 1 - (2—メチル一 4—ハイ ドロキシナフ 卜キシ） _ 3— 〔4— (2—ノヽ イ ドロキシフエニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項
1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 3. 4—べンジルォキシ一 2， 3—ジメ トキシ一 5—メチルフヱノールである 請求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 4. 1 — ( 4 一ベンジルォキン一 2， 3—ジメ トキシ一 5 —メチルフエノキ シ） 一 3 — 〔4一 （2—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2 —オールである請求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容 <3な ·4αο
1 5 . 1 - ( 2 , 3—ジメ トキシ一 4—ハイ ド口キシ一 5—メチルフエノキシ） - 1 - 〔4 — ( 2—メ トキシフヱニル） ― 1―ピペラジニル〕 プロパン一 2—ォ ールである請求項 1記載のハイ ド口キノン誘導体またはその薬理学的に許容でき ¾ o
1 6. 4 —ベンジルォキシ一 3 , 5—ジメチルフエノールである請求項 1記載の ハイ ド口キノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 7. 1 — ( 4 —ベンジルォキシ一 3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 3 — 〔4 — ( 2 —メ トキシフエ二ル） _ 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 8. 1 - ( 3 , 5 —ジメチル一 4一ハイ ド口キシフエノキン） 一 3 — 〔4 — ( 2—メ トキシフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
1 9 . 4 —ベンジルォキシ— 3 —第三一ブチルフエノールである請求項 1記載の ハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 0 . 1 - ( 4 一ベンジルォキシ一 3—第三一プチルフエノキシ） 一 3 _ 〔4 — ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2 —オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 1 . 1 — （3 —第三一プチル一 4—ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3 — 〔4 一 ( 2 —メ トキシフヱニル） _ 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 2 . 1 — ( 2， 5—ジメチルー 4—ハイド口キシフエノキシ） 一 3 — 〔4 — ( 2—メ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 3. 1 - ( 2 , 3 —ジメチルー 4 —ハイド口キシフエノキシ） 一 3 — 〔4 — (2—メ トキシフヱニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン _ 2 _オールである請 求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 4. 1 — (2， 3, 5—トリメチル一 4—ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3—
〔4— (2—メ トキシフエニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールで ある請求項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 5. 1 — (4—ベンジルォキシフエノキシ） 一 3— 〔4一 （2， 5—ジメ トキ シフヱニル） 一 1 —ピペラジニル〕 一プロパン— 2—オールである請求項 1記載 のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 6. 1 — （4 _ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3— 〔4 _ (2， 5—ジメ トキシ フエニル） — 1 —ピペラジニル〕 —プロパン一 2—オールである請求項 1記載の ハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 7. 1 — (4—ベンジルォキシフエノキシ） 一 3— 〔4— (2， 4ージメ トキ シフヱニル） 一 1ーピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項 1記載の ハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 8. 1 — (4—ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3— 〔4— (2， 4ージメ トキシ フエニル） — 1—ピペラジニル〕 プロパン一 2 _オールである請求項 1記載のハ ィ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
2 9. 1 - (4—ベンジルォキシフエノキシ） 一 3— 〔4— (2—メ トキシ一 5 —メチルフエニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項 1 記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 0. 1 - (4—ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3 _ 〔4一 （2—メ トキシ一 5 _ メチルフヱニル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 1. 1 - (2—メチル一 4—ハイ ドロキシフエノキシ） 一 3— 〔 4— (2, 5 ージメ トキシフエ二ル） 一 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求 項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 2. 1 - (2ーメチルー 4一ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3— 〔4— (2—メ トキシフヱニル） — 1 —ピペラジニル〕 プロパン一 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 3. 1 - (3—メチル一 4—ハイ ド口キシフエノキシ） 一 3— 〔4— (2—メ トキシフヱニル） 一 1—ピペラジニル〕 プロパン— 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 4. 1 — (3—メチル一 4—ベンジルォキシナフ トキシ） 3— 〔4 _ (2—ピ リジル） 一 1 —ピベラジニル〕 一プロパン一 2—オールである請求項 1記載のハ ィ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 5. 1 — (3—メチル一 4一ハイ ドロキシナフ トキシ） 一 3— 〔4— (2—ピ リジル） 一 1—ピペラジニル〕 —プロパン一 2—オールである請求項 1記載のハ ィ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 6. 1 - (2ーメチルー 4一ベンゾィルォキシナフトキシ） _ 3 _ 〔4— (2 一ピリジル） 一 1 —ピペラジニル〕 —プロパン— 2—オールである請求項 1記載 のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 7. 1 - (2ーメチル一 4一ハイ ドロキシナフトキシ） _ 3— [4 - (2—ピ リジル） _ 1—ピペラジニル〕 —プロパン— 2—オールである請求項 1記載のハ ィ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 8. 1 - (2ーメチル一 4一ベンゾィルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4一 (2 一ピリ ミジル） 一 1ーピペラジニル〕 —プロパン一 2—オールである請求項 1記 載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
3 9. 1 - (2ーメチル一 4一ベンゾィルォキシナフトキシ） 一 3— 〔4 _ (2 —ピリ ミジル） 一 1—ピペラジニル〕 一プロパン一 2—オール塩酸塩である請求 項 1記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
4 0. 請求項 1乃至 3 9記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる眼圧降下剤。
4 1. 請求項 1乃至 3 9記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなる血圧降下剤。
4 2. 請求項 1乃至 3 9記載のハイ ドロキノン誘導体またはその薬理学的に許容 できる塩を含有してなるラジカル消去剤。
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