JPH07157455A - プロパノールアミン誘導体 - Google Patents
プロパノールアミン誘導体Info
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- JPH07157455A JPH07157455A JP6011844A JP1184494A JPH07157455A JP H07157455 A JPH07157455 A JP H07157455A JP 6011844 A JP6011844 A JP 6011844A JP 1184494 A JP1184494 A JP 1184494A JP H07157455 A JPH07157455 A JP H07157455A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tert
- group
- compound
- butyl
- methoxyphenyl
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】有用な血圧降下剤および抗緑内障剤を提供す
る。 【構成】次の式 【化1】 [式中、R1 は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−ピペロニル−1−ピペラジニ
ル基を示す。]で表される2−プロパノールアミン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる血
圧降下剤および抗緑内障剤。
る。 【構成】次の式 【化1】 [式中、R1 は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−ピペロニル−1−ピペラジニ
ル基を示す。]で表される2−プロパノールアミン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる血
圧降下剤および抗緑内障剤。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、有用なプロパノールア
ミン誘導体、その製造法およびその用途に関する。さら
に詳しくは、本発明は2−プロパノールアミン誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩、その製造法ならびに
それを含有してなる有用な血圧降下剤および抗緑内障剤
に関する。
ミン誘導体、その製造法およびその用途に関する。さら
に詳しくは、本発明は2−プロパノールアミン誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩、その製造法ならびに
それを含有してなる有用な血圧降下剤および抗緑内障剤
に関する。
【0002】
【従来の技術】従来から、2−プロパノールアミン誘導
体がβ遮断剤またはα,β遮断作用を有し、血圧降下剤
および抗緑内障剤として用いられることが知られてい
る。
体がβ遮断剤またはα,β遮断作用を有し、血圧降下剤
および抗緑内障剤として用いられることが知られてい
る。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
化合物はこれら効果の点で未だ充分満足すべきものでは
ない。そこで、本発明者らはより強力な血圧降下作用お
よび抗緑内障作用を有する新規化合物を求めて鋭意研究
を重ねた結果、1−(2−第三ブチルフェノキシ)−2
−プロパノールアミン誘導体、1−(2−第三ブチル−
4−アルコキシフェノキシ)−2−プロパノールアミン
誘導体および1−(2−第三ブチル−4−アルキルフェ
ノキシ)−2−プロパノールアミン誘導体の新規化合物
がこれら目的を満たすことを見い出した。この新知見に
基づきさらに検討を重ねた結果、本発明に到達した。
化合物はこれら効果の点で未だ充分満足すべきものでは
ない。そこで、本発明者らはより強力な血圧降下作用お
よび抗緑内障作用を有する新規化合物を求めて鋭意研究
を重ねた結果、1−(2−第三ブチルフェノキシ)−2
−プロパノールアミン誘導体、1−(2−第三ブチル−
4−アルコキシフェノキシ)−2−プロパノールアミン
誘導体および1−(2−第三ブチル−4−アルキルフェ
ノキシ)−2−プロパノールアミン誘導体の新規化合物
がこれら目的を満たすことを見い出した。この新知見に
基づきさらに検討を重ねた結果、本発明に到達した。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
(1)次の式
(1)次の式
【0005】
【化3】
【0006】[式中、R1 は水素原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示し、R2はイソプロピルア
ミノ基、第三ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェ
ニル)エチル−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル基または4−ピペロニル−1
−ピペラジニル基を示す。但し、R1 が水素原子の場
合、R2 はイソプロピルアミノ基および第三ブチルアミ
ノ基ではなく、R1 がメチル基の場合、R2 はイソプロ
ピルアミノ基ではない。]で表される化合物またはその
薬理学的に許容できる塩、(2)その製造法、(3)上
記式で表される化合物またはその薬理学的に許容できる
塩を含有してなる血圧降下剤ならびに(4)次の式
または低級アルコキシ基を示し、R2はイソプロピルア
ミノ基、第三ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェ
ニル)エチル−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル基または4−ピペロニル−1
−ピペラジニル基を示す。但し、R1 が水素原子の場
合、R2 はイソプロピルアミノ基および第三ブチルアミ
ノ基ではなく、R1 がメチル基の場合、R2 はイソプロ
ピルアミノ基ではない。]で表される化合物またはその
薬理学的に許容できる塩、(2)その製造法、(3)上
記式で表される化合物またはその薬理学的に許容できる
塩を含有してなる血圧降下剤ならびに(4)次の式
【化4】 [式中、R1 は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−ピペロニル−1−ピペラジニ
ル基を示す。但し、R1 が水素原子の場合、R2 はイソ
プロピルアミノ基および第三ブチルアミノ基ではな
い。]で表される化合物またはその薬理学的に許容でき
る塩を含有してなる抗緑内障剤に関する。
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−ピペロニル−1−ピペラジニ
ル基を示す。但し、R1 が水素原子の場合、R2 はイソ
プロピルアミノ基および第三ブチルアミノ基ではな
い。]で表される化合物またはその薬理学的に許容でき
る塩を含有してなる抗緑内障剤に関する。
【0007】上記式中のR1 の低級アルキル基として
は、直鎖状または環状であって、炭素数が1ないし5の
ものがよい。たとえば、メチル基、エチル基、n−プロ
ピル基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、n−
ブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n
−ペンチル基、1−エチルプロピル基およびiso−ペ
ンチル基などが挙げられる。
は、直鎖状または環状であって、炭素数が1ないし5の
ものがよい。たとえば、メチル基、エチル基、n−プロ
ピル基、iso−プロピル基、シクロプロピル基、n−
ブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n
−ペンチル基、1−エチルプロピル基およびiso−ペ
ンチル基などが挙げられる。
【0008】上記式中のR1 の低級アルコキシ基として
は、炭素数が1ないし5のものがよく、たとえば、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso−プロポキ
シ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、2−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロ
ポキシ基、1−エチルプロポキシ基などが例示される。
は、炭素数が1ないし5のものがよく、たとえば、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、iso−プロポキ
シ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、2−メチルブトキシ基、1,2−ジメチルプロ
ポキシ基、1−エチルプロポキシ基などが例示される。
【0009】上記の式で表される化合物は、遊離のもの
であっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、
本発明の目的のため適宜に用いることができる。その塩
としては、たとえば塩酸塩や硫酸塩などの無機塩および
マレイン酸塩や酒石酸塩などの有機塩が挙げられるが、
これら以外の酸塩であっても薬理学的に許容できる塩で
あれば適宜に使用することができる。
であっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、
本発明の目的のため適宜に用いることができる。その塩
としては、たとえば塩酸塩や硫酸塩などの無機塩および
マレイン酸塩や酒石酸塩などの有機塩が挙げられるが、
これら以外の酸塩であっても薬理学的に許容できる塩で
あれば適宜に使用することができる。
【0010】本発明の化合物および本発明の薬剤に含有
される化合物(以下、併せて本化合物という。)は、例
えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成
することができる。
される化合物(以下、併せて本化合物という。)は、例
えば次の合成経路により、またはこれに準じて適宜合成
することができる。
【0011】
【化5】
【0012】上記式中、R1 は水素原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基を示し、R2 はイソプロピル
アミノ基、第三ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフ
ェニル)エチル−1−アミノ基、4−(2−メトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル基または4−ピペロニル−
1−ピペラジニル基を示す。
基または低級アルコキシ基を示し、R2 はイソプロピル
アミノ基、第三ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフ
ェニル)エチル−1−アミノ基、4−(2−メトキシフ
ェニル)−1−ピペラジニル基または4−ピペロニル−
1−ピペラジニル基を示す。
【0013】すなわち、2−第三ブチル−4−アルコキ
シフェノール、2−第三ブチルフェノールまたは2−第
三ブチル−4−アルキルフェノール(I)とエピクロル
ヒドリン(II)とを、水酸化アルカリまたは炭酸塩
(無水炭酸カリウムなど)などのアルカリの存在下、メ
チルエチルケトンまたはアセトンなどの溶媒中で約4〜
12時間還流してそれぞれ対応する1−(2,3−エポ
キシプロポキシ)−2−第三ブチル−4−アルコキシベ
ンゼン、2−第三ブチル−1−(2,3−エポキシプロ
ポキシ)ベンゼンまたは1−(2,3−エポキシプロポ
キシ)−2−第三ブチル−4−アルキルベンゼン(II
I)を得る。本反応工程反応に用いられる溶媒は、上記
以外の溶媒であっても、反応を阻害しないものであれば
いずれのものでもよい。次に、化合物(III)にアミ
ン類H−R2 〔第三ブチルアミン、イソプロピルアミ
ン、1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、2−
(2−メトキシフェニル)エチル−1−アミン、1−ピ
ペロニルピペラジン〕をメタノール中約4〜12時間還
流して付加させて、それぞれ対応した目的化合物1−
(2−第三ブチル−4−アルコキシフェノキシ)−2−
プロパノールアミン誘導体、1−(2−第三ブチルフェ
ノキシ)−2−プロパノールアミン誘導体または1−
(2−第三ブチル−4−アルキルフェノキシ)−2−プ
ロパノールアミン誘導体(IV)を得る。本反応工程に
用いられる溶媒は、上記以外の溶媒であっても、反応を
阻害しないものであればいずれのものでもよい。このよ
うにして得られる本化合物(IV)は、適宜の溶媒、た
とえば、水、アルコール系溶媒、これらの混合溶媒また
は水との混合溶媒(例:アセトン、テトラヒドロフラン
など)から再結晶させて精製することができる。更に、
必要に応じて、塩酸や硫酸などの無機酸およびマレイン
酸や酒石酸などの有機酸でそれぞれ対応する酸塩を得
る。
シフェノール、2−第三ブチルフェノールまたは2−第
三ブチル−4−アルキルフェノール(I)とエピクロル
ヒドリン(II)とを、水酸化アルカリまたは炭酸塩
(無水炭酸カリウムなど)などのアルカリの存在下、メ
チルエチルケトンまたはアセトンなどの溶媒中で約4〜
12時間還流してそれぞれ対応する1−(2,3−エポ
キシプロポキシ)−2−第三ブチル−4−アルコキシベ
ンゼン、2−第三ブチル−1−(2,3−エポキシプロ
ポキシ)ベンゼンまたは1−(2,3−エポキシプロポ
キシ)−2−第三ブチル−4−アルキルベンゼン(II
I)を得る。本反応工程反応に用いられる溶媒は、上記
以外の溶媒であっても、反応を阻害しないものであれば
いずれのものでもよい。次に、化合物(III)にアミ
ン類H−R2 〔第三ブチルアミン、イソプロピルアミ
ン、1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン、2−
(2−メトキシフェニル)エチル−1−アミン、1−ピ
ペロニルピペラジン〕をメタノール中約4〜12時間還
流して付加させて、それぞれ対応した目的化合物1−
(2−第三ブチル−4−アルコキシフェノキシ)−2−
プロパノールアミン誘導体、1−(2−第三ブチルフェ
ノキシ)−2−プロパノールアミン誘導体または1−
(2−第三ブチル−4−アルキルフェノキシ)−2−プ
ロパノールアミン誘導体(IV)を得る。本反応工程に
用いられる溶媒は、上記以外の溶媒であっても、反応を
阻害しないものであればいずれのものでもよい。このよ
うにして得られる本化合物(IV)は、適宜の溶媒、た
とえば、水、アルコール系溶媒、これらの混合溶媒また
は水との混合溶媒(例:アセトン、テトラヒドロフラン
など)から再結晶させて精製することができる。更に、
必要に応じて、塩酸や硫酸などの無機酸およびマレイン
酸や酒石酸などの有機酸でそれぞれ対応する酸塩を得
る。
【0014】このようにして得られる本化合物(IV)
は、文献未載の新規化合物であって、血圧降下剤および
抗緑内障剤として有用である。但し、上記式(IV)中
R1が水素原子であって、R2 がイソプロピルアミノ基
または第三ブチルアミノ基である化合物ならびにR1 が
メチル基であって、R2 がイソプロピルアミノ基である
化合物(後記の参考実施例1参照)は既に文献記載の公
知化合物である。これら公知化合物のうち式(IV)
中、R1 が水素原子であって、R2 がイソプロピルアミ
ノ基または第三ブチルアミノ基である化合物は、本発明
の化合物と異なり眼圧降下作用(抗緑内障作用)は殆ど
認められなかった。
は、文献未載の新規化合物であって、血圧降下剤および
抗緑内障剤として有用である。但し、上記式(IV)中
R1が水素原子であって、R2 がイソプロピルアミノ基
または第三ブチルアミノ基である化合物ならびにR1 が
メチル基であって、R2 がイソプロピルアミノ基である
化合物(後記の参考実施例1参照)は既に文献記載の公
知化合物である。これら公知化合物のうち式(IV)
中、R1 が水素原子であって、R2 がイソプロピルアミ
ノ基または第三ブチルアミノ基である化合物は、本発明
の化合物と異なり眼圧降下作用(抗緑内障作用)は殆ど
認められなかった。
【0015】本発明の薬剤には、目的と必要に応じて、
本化合物のうち1種または2種以上を適宜組み合せて含
有させることもできる。
本化合物のうち1種または2種以上を適宜組み合せて含
有させることもできる。
【0016】本発明の薬剤は、血圧降下剤および抗緑内
障剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用さ
れる。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の
液剤などいずれの形にも公知の方法により調製すること
ができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結
合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活
性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化
剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
障剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用さ
れる。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤等の固形製剤または注射剤や点眼剤等の
液剤などいずれの形にも公知の方法により調製すること
ができる。これらの製剤には通常用いられる賦形剤、結
合剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活
性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化
剤やpH調整剤等の各種添加剤を適宜使用してもよい。
【0017】本発明の目的における本化合物の用量は、
使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とす
る疾患の種類やその状態および投与方法などによっても
異なるが、たとえば注射剤の場合成人1日1回約1mg
〜約10mg、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量
約1mg〜約100mg程度投与するのがよい。また、
点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約
0.05〜5(w/v)%の点眼剤を投与するのがよ
い。
使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とす
る疾患の種類やその状態および投与方法などによっても
異なるが、たとえば注射剤の場合成人1日1回約1mg
〜約10mg、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量
約1mg〜約100mg程度投与するのがよい。また、
点眼剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約
0.05〜5(w/v)%の点眼剤を投与するのがよ
い。
【0018】本発明の薬剤には、本発明の目的に反しな
い限り、その他の血圧降下剤、抗緑内障剤の成分および
/または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
い限り、その他の血圧降下剤、抗緑内障剤の成分および
/または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【0019】
【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明する。
に説明する。
【0020】[実施例1]1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHC(CH3 )3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
(0.025モル)およびエピクロルヒドリン8gをメ
チルエチルケトン150mlに溶かし、これに無水炭酸
カリウム7.0gを加えて8時間加熱還流後、無機塩を
濾別し、濾液を濃縮する。残査油状物を酢酸エチルで抽
出し、1%水酸化ナトリウム液および水の順で洗浄し、
酢酸エチルを留去すると油状物の4−(2,3−エポキ
シプロポキシ)−3−第三ブチルアニソール約5gを得
る。この油状物および第三ブチルアミン4.6gをメタ
ノール100mlに溶かし10時間加熱還流後、溶媒を
留去する。残査油状物に水200mlを加え更に塩酸酸
性として撹拌し、これにイソプロピルエーテルで未反応
物質を抽出で除去した水溶液を減圧下で濃縮し、析出す
る白色結晶を濾取、これを水から再結晶させると、融点
177〜179℃の目的化合物1.3gを得る。そのI
Rを図1に示す。 元素分析 C18H31O3 N・HClとして 理論値(%): C,62.50; H,9.32;
N,4.05 実測値(%): C,62.47; H,9.42;
N,4.02
メトキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHC(CH3 )3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
(0.025モル)およびエピクロルヒドリン8gをメ
チルエチルケトン150mlに溶かし、これに無水炭酸
カリウム7.0gを加えて8時間加熱還流後、無機塩を
濾別し、濾液を濃縮する。残査油状物を酢酸エチルで抽
出し、1%水酸化ナトリウム液および水の順で洗浄し、
酢酸エチルを留去すると油状物の4−(2,3−エポキ
シプロポキシ)−3−第三ブチルアニソール約5gを得
る。この油状物および第三ブチルアミン4.6gをメタ
ノール100mlに溶かし10時間加熱還流後、溶媒を
留去する。残査油状物に水200mlを加え更に塩酸酸
性として撹拌し、これにイソプロピルエーテルで未反応
物質を抽出で除去した水溶液を減圧下で濃縮し、析出す
る白色結晶を濾取、これを水から再結晶させると、融点
177〜179℃の目的化合物1.3gを得る。そのI
Rを図1に示す。 元素分析 C18H31O3 N・HClとして 理論値(%): C,62.50; H,9.32;
N,4.05 実測値(%): C,62.47; H,9.42;
N,4.02
【0021】[実施例2]1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−
プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHCH(CH3 )2 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
を用いて実施例1と同様にして、4−(2,3−エポキ
シプロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得て、こ
れにイソプロピルアミン5gおよびメタノール100m
lを加えて、実施例1と同様に反応処理して白色結晶を
得る。これをエタノール−イソプロピルエテールから再
結晶させると融点120〜121℃の目的化合物1.0
gを得る。 元素分析 C17H29O3 N・HClとして 理論値(%): C,61.52; H,9.11;
N,4.22 実測値(%): C,61.33; H,9.21;
N,4.20
メトキシフェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−
プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHCH(CH3 )2 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
を用いて実施例1と同様にして、4−(2,3−エポキ
シプロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得て、こ
れにイソプロピルアミン5gおよびメタノール100m
lを加えて、実施例1と同様に反応処理して白色結晶を
得る。これをエタノール−イソプロピルエテールから再
結晶させると融点120〜121℃の目的化合物1.0
gを得る。 元素分析 C17H29O3 N・HClとして 理論値(%): C,61.52; H,9.11;
N,4.22 実測値(%): C,61.33; H,9.21;
N,4.20
【0022】[実施例3]1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OC
H3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニゾール4.5g
を用いて実施例1と同様にして4−(2,3−エポキシ
プロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得た後、こ
れと1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン4.8g
にメタノール100ml中10時間加熱後メタノール留
去し、これに2N−HCl40mlおよびイソプロピル
エーテル30mlを加えると白色結晶を析出する。これ
をメタノール−エタノールから再結晶させて融点206
〜208℃の目的化合物2.3gを得る。そのIRを図
2に示す。 元素分析 C25H36O4 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,59.88; H,7.64;
N,5.59 実測値(%): C,59.66; H,7.53;
N,5.60
メトキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OC
H3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニゾール4.5g
を用いて実施例1と同様にして4−(2,3−エポキシ
プロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得た後、こ
れと1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン4.8g
にメタノール100ml中10時間加熱後メタノール留
去し、これに2N−HCl40mlおよびイソプロピル
エーテル30mlを加えると白色結晶を析出する。これ
をメタノール−エタノールから再結晶させて融点206
〜208℃の目的化合物2.3gを得る。そのIRを図
2に示す。 元素分析 C25H36O4 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,59.88; H,7.64;
N,5.59 実測値(%): C,59.66; H,7.53;
N,5.60
【0023】[実施例4]1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−〔2−(2−メトキシフェ
ニル)エチル−1−アミノ〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHCH2 CH2 C6 H4 O
CH3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
を用いて実施例1と同様にして4−(2,3−エポキシ
プロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得た後、こ
れと2−(2−メトキシフェニル)エチル−1−アミン
3.8gにメタノール100mlに溶かし、以下実施例
3と同様にして反応処理して結晶を得る。これをメタノ
ール−エタノールから再結晶させて融点159〜161
℃の目的化合物2.2gを得る。 元素分析 C23H33O4 N・HClとして 理論値(%): C,65.16; H,8.08;
N,3.30 実測値(%): C,65.20; H,8.00;
N,3.23
メトキシフェノキシ)−3−〔2−(2−メトキシフェ
ニル)エチル−1−アミノ〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NHCH2 CH2 C6 H4 O
CH3 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
を用いて実施例1と同様にして4−(2,3−エポキシ
プロポキシ)−3−第三ブチルアニソールを得た後、こ
れと2−(2−メトキシフェニル)エチル−1−アミン
3.8gにメタノール100mlに溶かし、以下実施例
3と同様にして反応処理して結晶を得る。これをメタノ
ール−エタノールから再結晶させて融点159〜161
℃の目的化合物2.2gを得る。 元素分析 C23H33O4 N・HClとして 理論値(%): C,65.16; H,8.08;
N,3.30 実測値(%): C,65.20; H,8.00;
N,3.23
【0024】[実施例5]1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−(4−ピペロニル−1−ピ
ペラジニル)−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NC4 H8 N−CH2 −C6
H3 O2 CH2 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
および1−ピペロニルピペラジン5.6gを用いて実施
例3と同様にして反応処理して結晶を得る。これをエタ
ノールから再結晶させて融点218〜220℃の目的化
合物2.5gを得る。 元素分析 C26H36O5 N2 ・2HCl1/2H2 Oと
して 理論値(%): C,57.99; H,7.30;
N,5.20 実測値(%): C,57.97; H,7.19;
N,5.39
メトキシフェノキシ)−3−(4−ピペロニル−1−ピ
ペラジニル)−2−プロパノール塩酸塩 R1 =OCH3 ,R2 =−NC4 H8 N−CH2 −C6
H3 O2 CH2 4−ハイドロキシ−3−第三ブチルアニソール4.5g
および1−ピペロニルピペラジン5.6gを用いて実施
例3と同様にして反応処理して結晶を得る。これをエタ
ノールから再結晶させて融点218〜220℃の目的化
合物2.5gを得る。 元素分析 C26H36O5 N2 ・2HCl1/2H2 Oと
して 理論値(%): C,57.99; H,7.30;
N,5.20 実測値(%): C,57.97; H,7.19;
N,5.39
【0025】[実施例6]1−(2−第三ブチルフェノ
キシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =H,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OCH3 2−第三ブチルフェノール3.75g、エピクロルヒド
リン8g、無水炭酸カリウム7.0gおよびメチルエチ
ルケトン150mlを用いて実施例1と同様にして反応
して、次に1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
4.8gを用いて実施例3と同様にして反応させ2N−
HCl30mlおよびメタノール30mlを加えて放置
すると白色結晶を析出する。これを濾取しメタノール−
水から再結晶させて融点153〜155℃の目的化合物
2.5gを得る。 元素分析 C24H34O3 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,61.14; H,7.70;
N,5.94 実測値(%): C,61.08; H,7.67;
N,5.88
キシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =H,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OCH3 2−第三ブチルフェノール3.75g、エピクロルヒド
リン8g、無水炭酸カリウム7.0gおよびメチルエチ
ルケトン150mlを用いて実施例1と同様にして反応
して、次に1−(2−メトキシフェニル)ピペラジン
4.8gを用いて実施例3と同様にして反応させ2N−
HCl30mlおよびメタノール30mlを加えて放置
すると白色結晶を析出する。これを濾取しメタノール−
水から再結晶させて融点153〜155℃の目的化合物
2.5gを得る。 元素分析 C24H34O3 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,61.14; H,7.70;
N,5.94 実測値(%): C,61.08; H,7.67;
N,5.88
【0026】[実施例7]1−(2−第三ブチル−4−
メチルフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ピぺラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =CH3 ,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OCH
3 2−第三ブチル−4−クレゾール4.1gを用いて実施
例1と同様にして、4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−第三ブチルトルエン約5gを得る。これに1
−(2−メトキシフェニル)ピペラジン4.8gおよび
メタノール100mlを加えて、10時間加熱還流後、
溶媒を留去する。得られた残渣油状物をエタノール20
0mlに溶解し、氷冷下塩酸で酸性にし、析出した白色
結晶を濾取する。これを水−エタノールから再結晶させ
て融点188〜190℃の目的化合物5.51gを得
る。そのIRを図3に示す。 元素分析 C25H36O3 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,61.85; H,7.89;
N,5.77 実測値(%): C,61.63; H,7.79;
N,5.66
メチルフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ピぺラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 R1 =CH3 ,R2 =−NC4 H8 N−C6 H4 OCH
3 2−第三ブチル−4−クレゾール4.1gを用いて実施
例1と同様にして、4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−第三ブチルトルエン約5gを得る。これに1
−(2−メトキシフェニル)ピペラジン4.8gおよび
メタノール100mlを加えて、10時間加熱還流後、
溶媒を留去する。得られた残渣油状物をエタノール20
0mlに溶解し、氷冷下塩酸で酸性にし、析出した白色
結晶を濾取する。これを水−エタノールから再結晶させ
て融点188〜190℃の目的化合物5.51gを得
る。そのIRを図3に示す。 元素分析 C25H36O3 N2 ・2HClとして 理論値(%): C,61.85; H,7.89;
N,5.77 実測値(%): C,61.63; H,7.79;
N,5.66
【0027】[参考実施例1](公知化合物) 1−(2−第三ブチル−4−メチルフェノキシ)−3−
イソプロピルアミノ−2−プロパノール塩酸塩 R1 =CH3 ,R2 =−NHCH(CH3 )2 2−第三ブチル−4−クレゾール4.1gを用いて実施
例1と同様にして、4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−第三ブチルトルエン約5gを得る。これにイ
ソプロピルアミン5.1gおよびメタノール100ml
を加え、10時間加熱還流後、溶媒を留去する。残渣油
状物にエタノール200mlを加え、さらに氷冷下塩酸
で酸性とし、攪拌する。これにエチルエーテルを加えて
析出する白色結晶を濾取、これをエタノール−エチルエ
ーテルから再結晶させると融点159〜161℃の目的
化合物2.4gを得る。そのIRを図4に示す。元素分
析 C17H29NO2 ・HClとして 理論値(%): C,64.64; H,9.57;
N,4.43 実測値(%): C,64.45; H,9.43;
N,4.46
イソプロピルアミノ−2−プロパノール塩酸塩 R1 =CH3 ,R2 =−NHCH(CH3 )2 2−第三ブチル−4−クレゾール4.1gを用いて実施
例1と同様にして、4−(2,3−エポキシプロポキ
シ)−3−第三ブチルトルエン約5gを得る。これにイ
ソプロピルアミン5.1gおよびメタノール100ml
を加え、10時間加熱還流後、溶媒を留去する。残渣油
状物にエタノール200mlを加え、さらに氷冷下塩酸
で酸性とし、攪拌する。これにエチルエーテルを加えて
析出する白色結晶を濾取、これをエタノール−エチルエ
ーテルから再結晶させると融点159〜161℃の目的
化合物2.4gを得る。そのIRを図4に示す。元素分
析 C17H29NO2 ・HClとして 理論値(%): C,64.64; H,9.57;
N,4.43 実測値(%): C,64.45; H,9.43;
N,4.46
【0028】[実施例8]本化合物の眼圧降下作用 本化合物の血圧降下作用について試験した。 [試験方法]正常眼圧の有色ウサギを用い、片眼には被
検体薬物として本化合物を、反対眼にはコントロールと
して5%ジメチルスルフォキシド(DMSO)溶液を含
有する生理食塩水を、それぞれ50μlずつ点眼して、
点眼前および点眼後0.5,1,2,4時間ごとに両眼
の眼圧(mmHg)を測定した。その結果を表1に示し
た。なお、被検体薬物は5%DMSO溶液に溶かし、p
Hを1N−NaOH液で約pH6に調整した。
検体薬物として本化合物を、反対眼にはコントロールと
して5%ジメチルスルフォキシド(DMSO)溶液を含
有する生理食塩水を、それぞれ50μlずつ点眼して、
点眼前および点眼後0.5,1,2,4時間ごとに両眼
の眼圧(mmHg)を測定した。その結果を表1に示し
た。なお、被検体薬物は5%DMSO溶液に溶かし、p
Hを1N−NaOH液で約pH6に調整した。
【0029】[試験結果]
【表1】
【0030】表1に示したように、本化合物は、有色ウ
サギの正常眼圧を点眼0.5〜1時間後に眼圧を約2〜
4mmHg低下させ、眼圧降下剤として有用であること
がわかった。また、本化合物は、瞳孔径には影響を与え
なかった。
サギの正常眼圧を点眼0.5〜1時間後に眼圧を約2〜
4mmHg低下させ、眼圧降下剤として有用であること
がわかった。また、本化合物は、瞳孔径には影響を与え
なかった。
【0031】[実施例9]本化合物の血圧降下作用 本化合物の血圧降下作用について試験した。 [試験方法]株式会社星野動物飼育所より購入した体重
約270gの高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、
1群を5匹とした。試験物質は30mg/kg〔0.5
%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−N
a)に懸濁〕を経口投与し、投与前0.5,1,1.
5,2.0時間後にTail−cuff法により非観血
で血圧を測定した(非観血式自動血圧測定装置BP−9
8:株式会社Softron社製)。血圧測定はラット
を38℃、10分間保温し、脈拍数が350〜500の
状態で行った。その結果を表2に示した。
約270gの高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、
1群を5匹とした。試験物質は30mg/kg〔0.5
%カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−N
a)に懸濁〕を経口投与し、投与前0.5,1,1.
5,2.0時間後にTail−cuff法により非観血
で血圧を測定した(非観血式自動血圧測定装置BP−9
8:株式会社Softron社製)。血圧測定はラット
を38℃、10分間保温し、脈拍数が350〜500の
状態で行った。その結果を表2に示した。
【0032】[試験結果]
【表2】
【0033】表2に示したように、本発明の化合物は、
高血圧自然発症ラットの血圧を20〜35mmHg降下
させ、血圧降下剤として有用であることがわかった。
高血圧自然発症ラットの血圧を20〜35mmHg降下
させ、血圧降下剤として有用であることがわかった。
【0034】 [実施例10]内服錠 1−(2−第三ブチル−4−メトキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキ シフェニル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩 30mg 乳糖 80mg デンプン 17mg ポリエチレングリコール6000 3mg 以上の成分を1錠分の材料として常法により成型する。
【0035】 [実施例11]点眼液 1−(2−第三ブチル−4−メトキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ −2−プロパノール塩酸塩 0.5g 塩化ナトリウム 0.6g ホウ酸 0.7g 塩化ベンザルコニウム 0.005g 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量 100ml pH 6.5 以上の成分を混和し、滅菌濾過して点眼液とする。
【0036】
【発明の効果】本発明の2−プロパノールアミン誘導体
は、血圧降下剤および抗緑内障剤として有利に用いるこ
とができる。
は、血圧降下剤および抗緑内障剤として有利に用いるこ
とができる。
【図1】図1は、実施例1において合成した化合物の赤
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
【図2】図2は、実施例3において合成した化合物の赤
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
【図3】図3は、実施例7において合成した化合物の赤
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
外線吸収スペクトル(IR)を示す。
【図4】図4は、参考実施例1において合成した化合物
の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
の赤外線吸収スペクトル(IR)を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 295/08 A 317/58
Claims (18)
- 【請求項1】 次の式 【化1】 [式中、R1 は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−ピペロニル−1−ピペラジニ
ル基を示す。但し、R1 が水素原子の場合、R2 はイソ
プロピルアミノ基および第三ブチルアミノ基ではなく、
R1 がメチル基の場合、R2 はイソプロピルアミノ基で
はない。]で表される化合物またはその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項2】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−メ
トキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ−2−プロ
パノール塩酸塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−メ
トキシフェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩である請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−メ
トキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩で
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−メ
トキシフェノキシ)−3−〔2−(2−メトキシフェニ
ル)エチル−1−アミノ〕−2−プロパノール塩酸塩で
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−メ
トキシフェノキシ)−3−(4−ピペロニル−1−ピペ
ラジニル)−2−プロパノール塩酸塩である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項7】 化学名が1−(2−第三ブチルフェノキ
シ)−3−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペ
ラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項8】 2−第三ブチルフェノール、2−第三ブ
チル−4−アルコキシフェノールまたは2−第三ブチル
−4−アルキルフェノールとエピクロルヒドリンとをそ
れぞれアルカリ存在下で反応させて、1−(2,3−エ
ポキシプロポキシ)−2−第三ブチルベンゼン、1−
(2,3−エポキシプロポキシ)−2−第三ブチル−4
−アルコキシベンゼンまたは1−(2,3−エポキシプ
ロポキシ)−2−第三ブチル−4−アルキルベンゼンと
し、これに対応するアミン類を付加させることを特徴と
する請求項1記載の化合物の製造法。 - 【請求項9】 請求項1記載の化合物またはその薬理学
的に許容できる塩を含有してなる血圧降下剤。 - 【請求項10】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩である化合物を含有してなる請求項9
記載の血圧降下剤。 - 【請求項11】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩
である化合物を含有してなる請求項9記載の血圧降下
剤。 - 【請求項12】 次の式 【化2】 [式中、R1 は水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を示し、R2はイソプロピルアミノ基、第三
ブチルアミノ基、2−(2−メトキシフェニル)エチル
−1−アミノ基、4−(2−メトキシフェニル)−1−
ピペラジニル基または4−(ピペロニル−1−ピペラジ
ニル基を示す。但し、R1 が水素原子の場合、R2 はイ
ソプロピルアミノ基および第三ブチルアミノ基ではな
い。]で表される化合物またはその薬理学的に許容でき
る塩を含有してなる抗緑内障剤。 - 【請求項13】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−第三ブチルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩である化合物を含有してなる請求項1
2記載の抗緑内障剤。 - 【請求項14】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−〔4−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ピペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩
である化合物を含有してなる請求項12記載の抗緑内障
剤。 - 【請求項15】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−〔2−(2−メトキシフェ
ニル)エチル−1−アミノ〕−2−プロパノール塩酸塩
である化合物を含有してなる請求項12記載の抗緑内障
剤。 - 【請求項16】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メトキシフェノキシ)−3−(4−ピペロニル−1−ピ
ペラジニル)−2−プロパノール塩酸塩である化合物を
含有してなる請求項12記載の抗緑内障剤。 - 【請求項17】 化学名が1−(2−第三ブチルフェノ
キシ)−3−〔4−(2−メトキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル〕−2−プロパノール塩酸塩である化合物を
含有してなる請求項12記載の抗緑内障剤。 - 【請求項18】 化学名が1−(2−第三ブチル−4−
メチルフェノキシ)−3−イソプロピルアミノ−2−プ
ロパノール塩酸塩である化合物を含有してなる請求項1
2記載の抗緑内障剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6011844A JPH07157455A (ja) | 1993-02-15 | 1994-02-03 | プロパノールアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2536193 | 1993-02-15 | ||
JP5-256739 | 1993-10-14 | ||
JP5-25361 | 1993-10-14 | ||
JP25673993 | 1993-10-14 | ||
JP6011844A JPH07157455A (ja) | 1993-02-15 | 1994-02-03 | プロパノールアミン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07157455A true JPH07157455A (ja) | 1995-06-20 |
Family
ID=27279608
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6011844A Withdrawn JPH07157455A (ja) | 1993-02-15 | 1994-02-03 | プロパノールアミン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07157455A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998033771A1 (fr) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'hydroquinone |
-
1994
- 1994-02-03 JP JP6011844A patent/JPH07157455A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998033771A1 (fr) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'hydroquinone |
US6358515B2 (en) | 1997-01-30 | 2002-03-19 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydroquinone derivatives |
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