CN102816136A

CN102816136A - 萘哌地尔制备方法

Info

Publication number: CN102816136A
Application number: CN2012103448754A
Authority: CN
Inventors: 杨静; 李春娥; 罗晓萍
Original assignee: TONGHUA JITONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TONGHUA JITONG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-09-18
Filing date: 2012-09-18
Publication date: 2012-12-12

Abstract

本发明涉及一种化学原料药制备方法，即萘哌地尔制备方法。其步骤如下：直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应。有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入二甲苯，减压蒸馏后得到中间体－I。再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体－Ⅱ。中间体－I和中间体－Ⅱ在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品。加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥，再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。本发明所采用的制备工艺条件温和、无高温、高压反应、收率高、产品纯度高，易于工业化生产。经过工艺优化，萘哌地尔总收率得到了有效的提高。

Description

萘哌地尔制备方法

技术领域　

本发明涉及一种化学原料药制备方法，即萘哌地尔制备方法。

背景技术

在现有技术中，萘哌地尔，化学名为（±）-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-（1-萘氧基）-2-丙醇，分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃。属苯哌嗪衍生物，为选择性α1受体阻断剂，是一种良性***增生治疗药。其治病机理为阻断***及尿道中分布的α1受体，减少尿道内压，改善***增生引起的排尿障碍。该药具有对α1受体选择性强，对中枢神经***和心血管***副作用小的优点，在有效改善BPH症状的同时无“首剂现象”，具有起效快、安全、可靠等特点，对良性***增生症的治疗优于传统的治疗药，与其他α1受体阻断剂（如：盐酸特拉唑嗪）相比，本品不良反应率更低。该药的研制成功极大地减轻了良性***增生症患者的痛苦，为更多的老年***增生患者带来了福音。

经查询，中国发明专利说明书公布了名称为“萘哌地尔的制备方法”专利授权，专利号: CN200910265323.2 ，申请日:2009.12.29 ，申请公布日: 2010.06.23 。它包括将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐、1-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。萘哌地尔直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对上述情况而提供一种反应温和、工艺优化的萘哌地尔制备方法。

本发明的技术解决方案是：萘哌地尔制备方法，其步骤如下：

（1）直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应；1-萘酚与环氧氯丙烷的质量比＝1:4.4。

（2）有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入二甲苯，减压蒸馏后得到中间体－I。

（3）再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体－Ⅱ。

（4）中间体－I和中间体－Ⅱ在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品。

（5）加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥，再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。

所述的有机相是乙酸乙酯；1-萘酚与乙酸乙酯质量比=1:3.1。

在上述步骤（1）中反应温度85-90度，反应时间2h±10分钟。

在上述步骤（3）中加入二氯甲烷，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与二氯甲烷的质量比＝1：4.2；1-萘酚与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的质量比=1:1.33。

反应时间2h±10分钟，之后加入硅藻土，用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%，搅拌，过滤，滤液；

在上述步骤（4）中保持温度在40-50度之间反应3h±10min，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品。优选萘哌地尔制备方法步骤如下：

（1）在反应釜中，抽入环氧氯丙烷，搅拌下加1-萘酚、保险粉（为连二亚硫酸钠，是强还原剂。在萘哌地尔合成过程中，可使1-萘酚和环氧氯丙烷迅速形成缩合产物和HCl）、氢氧化钠，反应温度85-90度，反应时间2h；

（2）加乙酸乙酯，搅拌、过滤、滤液，滤液减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷，降温，得液料；将料液加入二甲苯，加热继续减压蒸溜，降温，放料，得暗红色中间体－I；（3）反应釜中加入二氯甲烷，投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液，反应时间2h，之后加入硅藻土，搅拌，过滤，滤液，静置，分层，水相弃去，有机层直接减压蒸干，得黄色油状物中间体－Ⅱ ；

（4）将中间体－Ⅱ加入纯化水，搅拌，加中间体－I，保持温度在40-50度之间反应3h，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品；（5）将丙酮加入反应釜中，搅拌，加入萘哌地尔粗品和活性炭，加热回流、热滤，滤液返回干净釜中，通循环水降温（或经制冷后的乙二醇）降温（0～5℃），冷冻盐水降温，析晶、过滤、干燥；（6）将95%乙醇加入反应釜中，搅拌，加入步骤（5）得到的萘哌地尔和活性炭，加热，回流，趁热压滤到洁净区，循环水降温，冷冻盐水（或经制冷后的乙二醇）降温（0～5℃），析晶；离心，固体50度真空干燥，得白色固体萘哌地尔。

本发明的优点是：1、采用环氧氯丙烷作为原料。环氧氯丙烷是二次缩合反应过程中的主要成分之一，反应过程如下：

第一次缩合

再次缩合

2、该生产工艺中在制备中间体－I时加入保险粉（连二亚硫酸钠），可使反应条件更加温和，防止反应暴沸，有效提高了工业生产的安全性。3、制备中间体－Ⅱ过程中加入硅藻土，具有助滤作用（如有筛分作用、吸附作用、深度效应，助滤后提高产品的纯度）和化学性质稳定（不参与该合成过程的化学反应）。4、本项目所采用的制备工艺条件温和、无高温、高压反应、收率高、产品纯度高，易于工业化生产。经过工艺优化，萘哌地尔总收率得到了有效的提高。

下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。

具体实施方式

实施例1

萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤如下：

1、在反应釜中加，抽入环氧氯丙烷，搅拌下加1-萘酚、保险粉、氢氧化钠，反应温度85-90度，反应时间2h。

2、加乙酸乙酯，搅拌、过滤，滤液、减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷，降温，得液料；将料液加入二甲苯，加热继续减压蒸溜，降温，放料，得暗红色中间体NPDE-1。 3、反应釜中加入二氯甲烷，投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液，反应时间2h，之后加入硅藻土，搅拌，过滤，滤液，静置，分层，水相弃去，有机层直接减压蒸干，得黄色油状物中间体NPDE-2 。

4、将NPDE-2加入纯化水，搅拌，加入NPDE-1，保持温度在40-50度之间反应3h，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品。 5、将丙酮加入1吨反应釜中，搅拌，加入萘哌地尔粗品和活性炭，加热回流、热滤，滤液返回干净釜中，通循环水降温，冷冻盐水降温，析晶、过滤、干燥。 6、将95%乙醇加入1吨反应釜中，搅拌，加入步骤5得到的萘哌地尔和活性炭，加热，回流，趁热压滤到洁净区，循环水降温，冷冻盐水降温，析晶；离心，固体50度真空干燥，得白色固体萘哌地尔。

实施例2

实施例3

Claims

1.一种萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应；

（2）有机相去除过量的环氧氯丙烷后，加入二甲苯，减压蒸馏后得到中间体-I；

（3）再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应，弃去水相，保留有机相得到中间体-Ⅱ；

（4）中间体-I和中间体-Ⅱ在纯化水中反应后，洗涤烘干，得粗品；

2.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤（1）中1-萘酚与环氧氯丙烷质量比=1:4.4。

3.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤（2）中有机相是乙酸乙酯；1-萘酚与乙酸乙酯质量比=1:3.1。

4.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤（1）中反应温度85-90度，反应时间2h±10min。

5.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤（3）中加入二氯甲烷，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与二氯甲烷质量比＝1：4.2，反应时间2h±10min；之后加入硅藻土，用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%，搅拌，过滤，滤液。

6.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤（4）中保持温度在40-50度之间反应3h±10min，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品。

7.按照权利要求1－6任一所述的萘哌地尔制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）在反应釜中，抽入环氧氯丙烷，搅拌下加1-萘酚、保险粉、氢氧化钠，反应温度85-90度，反应时间2h；

（4）将中间体－Ⅱ加入纯化水，搅拌，加中间体－I，保持温度在40-50度之间反应3h，离心纯化水洗涤、烘干，得浅黄色固体萘哌地尔粗品；（5）将丙酮加入反应釜中，搅拌，加入萘哌地尔粗品和活性炭，加热回流、热滤，滤液返回干净釜中，通循环水降温，冷冻盐水降温，析晶、过滤、干燥；（6）将95%乙醇加入反应釜中，搅拌，加入步骤（5）得到的萘哌地尔和活性炭，加热，回流，趁热压滤到洁净区，循环水降温，冷冻盐水降温，析晶；离心，固体50度真空干燥，得白色固体萘哌地尔。