CN102816136A - 萘哌地尔制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学原料药制备方法,即萘哌地尔制备方法。其步骤如下:直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应。有机相去除过量的环氧氯丙烷后,加入二甲苯,减压蒸馏后得到中间体-I。再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应,弃去水相,保留有机相得到中间体-Ⅱ。中间体-I和中间体-Ⅱ在纯化水中反应后,洗涤烘干,得粗品。加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥,再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。本发明所采用的制备工艺条件温和、无高温、高压反应、收率高、产品纯度高,易于工业化生产。经过工艺优化,萘哌地尔总收率得到了有效的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学原料药制备方法,即萘哌地尔制备方法。
背景技术
在现有技术中,萘哌地尔,化学名为(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇,分子式:C24H28N2O3。属苯哌嗪衍生物,为选择性α1受体阻断剂,是一种良性***增生治疗药。其治病机理为阻断***及尿道中分布的α1受体,减少尿道内压,改善***增生引起的排尿障碍。该药具有对α1受体选择性强,对中枢神经***和心血管***副作用小的优点,在有效改善BPH症状的同时无“首剂现象”,具有起效快、安全、可靠等特点,对良性***增生症的治疗优于传统的治疗药,与其他α1受体阻断剂(如:盐酸特拉唑嗪)相比,本品不良反应率更低。该药的研制成功极大地减轻了良性***增生症患者的痛苦,为更多的老年***增生患者带来了福音。
经查询,中国发明专利说明书公布了名称为“萘哌地尔的制备方法”专利授权,专利号: CN200910265323.2 ,申请日:2009.12.29 , 申请公布日: 2010.06.23 。它包括将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐、1-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点,在回流搅拌的条件下进行反应,反应完成后经后处理得到萘哌地尔。萘哌地尔直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述情况而提供一种反应温和、工艺优化的萘哌地尔制备方法。
本发明的技术解决方案是:萘哌地尔制备方法,其步骤如下:
(1)直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应;1-萘酚与环氧氯丙烷的质量比=1:4.4。
(2)有机相去除过量的环氧氯丙烷后,加入二甲苯,减压蒸馏后得到中间体-I。
(3)再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应,弃去水相,保留有机相得到中间体-Ⅱ。
(4)中间体-I和中间体-Ⅱ在纯化水中反应后,洗涤烘干,得粗品。
(5)加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥,再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。
所述的有机相是乙酸乙酯;1-萘酚与乙酸乙酯质量比=1:3.1。
在上述步骤(1)中反应温度85-90度,反应时间2h±10分钟。
在上述步骤(3)中加入二氯甲烷,1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与二氯甲烷的质量比=1:4.2;1-萘酚与1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的质量比=1:1.33。
反应时间2h±10分钟,之后加入硅藻土,用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%,搅拌,过滤,滤液;
在上述步骤(4)中保持温度在40-50度之间反应3h±10min,离心纯化水洗涤、烘干,得浅黄色固体萘哌地尔粗品。 优选萘哌地尔制备方法步骤如下:
(1)在反应釜中,抽入环氧氯丙烷,搅拌下加1-萘酚、保险粉(为连二亚硫酸钠,是强还原剂。在萘哌地尔合成过程中,可使1-萘酚和环氧氯丙烷迅速形成缩合产物和HCl)、氢氧化钠,反应温度85-90度,反应时间2h;
(2)加乙酸乙酯,搅拌、过滤、滤液,滤液减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷,降温,得液料;将料液加入二甲苯,加热继续减压蒸溜,降温,放料,得暗红色中间体-I; (3)反应釜中加入二氯甲烷,投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液,反应时间2h,之后加入硅藻土,搅拌,过滤,滤液,静置,分层,水相弃去,有机层直接减压蒸干,得黄色油状物中间体-Ⅱ ;
(4)将中间体-Ⅱ加入纯化水,搅拌,加中间体-I,保持温度在40-50度之间反应3h,离心纯化水洗涤、烘干,得浅黄色固体萘哌地尔粗品; (5)将丙酮加入反应釜中,搅拌,加入萘哌地尔粗品和活性炭,加热回流、热滤,滤液返回干净釜中,通循环水降温(或经制冷后的乙二醇)降温(0~5℃),冷冻盐水降温,析晶、过滤、干燥; (6)将95%乙醇加入反应釜中,搅拌,加入步骤(5)得到的萘哌地尔和活性炭,加热,回流,趁热压滤到洁净区,循环水降温,冷冻盐水(或经制冷后的乙二醇)降温(0~5℃),析晶;离心,固体50度真空干燥,得白色固体萘哌地尔。
本发明的优点是:1、采用环氧氯丙烷作为原料。环氧氯丙烷是二次缩合反应过程中的主要成分之一,反应过程如下:
第一次缩合
再次缩合
2、该生产工艺中在制备中间体-I时加入保险粉(连二亚硫酸钠),可使反应条件更加温和,防止反应暴沸,有效提高了工业生产的安全性。3、制备中间体-Ⅱ过程中加入硅藻土,具有助滤作用(如有筛分作用、吸附作用、深度效应,助滤后提高产品的纯度)和化学性质稳定(不参与该合成过程的化学反应)。4、本项目所采用的制备工艺条件温和、无高温、高压反应、收率高、产品纯度高,易于工业化生产。经过工艺优化,萘哌地尔总收率得到了有效的提高。
下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。
具体实施方式
实施例1
萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤如下:
1、在反应釜中加,抽入环氧氯丙烷,搅拌下加1-萘酚、保险粉、氢氧化钠,反应温度85-90度,反应时间2h。
2、加乙酸乙酯,搅拌、过滤,滤液、减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷,降温,得液料;将料液加入二甲苯,加热继续减压蒸溜,降温,放料,得暗红色中间体NPDE-1。 3、反应釜中加入二氯甲烷,投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液,反应时间2h,之后加入硅藻土,搅拌,过滤,滤液,静置,分层,水相弃去,有机层直接减压蒸干,得黄色油状物中间体NPDE-2 。
4、将NPDE-2加入纯化水,搅拌,加入NPDE-1,保持温度在40-50度之间反应3h,离心纯化水洗涤、烘干,得浅黄色固体萘哌地尔粗品。 5、将丙酮加入1吨反应釜中,搅拌,加入萘哌地尔粗品和活性炭,加热回流、热滤,滤液返回干净釜中,通循环水降温,冷冻盐水降温,析晶、过滤、干燥。 6、将95%乙醇加入1吨反应釜中,搅拌,加入步骤5得到的萘哌地尔和活性炭,加热,回流,趁热压滤到洁净区,循环水降温,冷冻盐水降温,析晶;离心,固体50度真空干燥,得白色固体萘哌地尔。
实施例2
实施例3
Claims (7)
1.一种萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤如下:
(1)直接采用1-萘酚与环氧氯丙烷反应;
(2)有机相去除过量的环氧氯丙烷后,加入二甲苯,减压蒸馏后得到中间体-I;
(3)再用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与氢氧化钠水溶液反应,弃去水相,保留有机相得到中间体-Ⅱ;
(4)中间体-I和中间体-Ⅱ在纯化水中反应后,洗涤烘干,得粗品;
(5)加入丙酮、活性炭热回流、过滤、干燥,再用95%乙醇精制得到萘哌地尔原料药。
2.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤(1)中1-萘酚与环氧氯丙烷质量比=1:4.4。
3.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤(2)中有机相是乙酸乙酯;1-萘酚与乙酸乙酯质量比=1:3.1。
4.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤(1)中反应温度85-90度,反应时间2h±10min。
5.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤(3)中加入二氯甲烷,1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐与二氯甲烷质量比=1:4.2,反应时间2h±10min;之后加入硅藻土,用量是1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的5%,搅拌,过滤,滤液。
6.按照权利要求1所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤(4)中保持温度在40-50度之间反应3h±10min,离心纯化水洗涤、烘干,得浅黄色固体萘哌地尔粗品。
7.按照权利要求1-6任一所述的萘哌地尔制备方法,其特征在于步骤如下:
(1)在反应釜中,抽入环氧氯丙烷,搅拌下加1-萘酚、保险粉、氢氧化钠,反应温度85-90度,反应时间2h;
(2)加乙酸乙酯,搅拌、过滤、滤液,滤液减压蒸馏除乙酸乙酯和过量的环氧氯丙烷,降温,得液料;将料液加入二甲苯,加热继续减压蒸溜,降温,放料,得暗红色中间体-I; (3)反应釜中加入二氯甲烷,投入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐和预先配制好的氢氧化钠水溶液,反应时间2h,之后加入硅藻土,搅拌,过滤,滤液,静置,分层,水相弃去,有机层直接减压蒸干,得黄色油状物中间体-Ⅱ ;
(4)将中间体-Ⅱ加入纯化水,搅拌,加中间体-I,保持温度在40-50度之间反应3h,离心纯化水洗涤、烘干,得浅黄色固体萘哌地尔粗品; (5)将丙酮加入反应釜中,搅拌,加入萘哌地尔粗品和活性炭,加热回流、热滤,滤液返回干净釜中,通循环水降温,冷冻盐水降温,析晶、过滤、干燥; (6)将95%乙醇加入反应釜中,搅拌,加入步骤(5)得到的萘哌地尔和活性炭,加热,回流,趁热压滤到洁净区,循环水降温,冷冻盐水降温,析晶;离心,固体50度真空干燥,得白色固体萘哌地尔。
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