JPS6117537A - フエノ−ル誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する医薬品 - Google Patents
フエノ−ル誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する医薬品Info
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- JPS6117537A JPS6117537A JP60089145A JP8914585A JPS6117537A JP S6117537 A JPS6117537 A JP S6117537A JP 60089145 A JP60089145 A JP 60089145A JP 8914585 A JP8914585 A JP 8914585A JP S6117537 A JPS6117537 A JP S6117537A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野:
本発明は、抗エストロゲン作用を有する新規のフェノー
ル誘導体に関する。
ル誘導体に関する。
従来技術:
現在、種々の抗エストロゲン物質が知られている。タモ
キシフェン及びクロミアエンのような2種類の化合物は
、市場で入手することができ、他の、例えばナフォキシ
ジン(nafoxidine)、トリオキシフx y
(trioxifene )ならびに例tハct628
及ヒL Y 117018ノ! ウナコード番号を有す
る若干の化合物は、臨床的研究課題の対象であった。ま
た、多数のエストロゲン化合物も公知であシ、殊に一般
式:〔式中、nは0又は1でちシかっRは水素原子又は
アルキル基である〕で示される、アミド官能基を有する
ヘキンエストロールを基礎とするエストロゲンは、″ジ
ャーナル・オブ・メディシナ/l/、ケミヌトリー(J
ournal of MedicinalChemis
try )”、1982年、第25巻、第1300頁〜
第1307頁、に記載されている。
キシフェン及びクロミアエンのような2種類の化合物は
、市場で入手することができ、他の、例えばナフォキシ
ジン(nafoxidine)、トリオキシフx y
(trioxifene )ならびに例tハct628
及ヒL Y 117018ノ! ウナコード番号を有す
る若干の化合物は、臨床的研究課題の対象であった。ま
た、多数のエストロゲン化合物も公知であシ、殊に一般
式:〔式中、nは0又は1でちシかっRは水素原子又は
アルキル基である〕で示される、アミド官能基を有する
ヘキンエストロールを基礎とするエストロゲンは、″ジ
ャーナル・オブ・メディシナ/l/、ケミヌトリー(J
ournal of MedicinalChemis
try )”、1982年、第25巻、第1300頁〜
第1307頁、に記載されている。
作用;
ところで、ヘキソニストロール核を基礎とするが、延長
されたアルキレン鎖によって核から分離されたアミド官
能基又は他の官能基を有すル一定のフェノール誘導体は
、有用な抗エストロゲン作用を有することが見い出され
た。
されたアルキレン鎖によって核から分離されたアミド官
能基又は他の官能基を有すル一定のフェノール誘導体は
、有用な抗エストロゲン作用を有することが見い出され
た。
本発明によれば、式:
%式%
(式中、NOは一般式:
〔式中、R13及びR25の1つ及び/又はR55及び
R45の1つは式S R’O−(但し、R3は、ヒドロ
キシ基、アミン基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、アルコキシカルゼニルアミノ基、アルキルチオ基
、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ア
ルキルジチオ基、カルノ々モイル基、アルキルカルノ々
モイル基及ヒジアルキルアミノアルコキシカルゼニル基
から選択された1又は2個の置換基を有する炭素原子数
10までのアルカノイル基であシ、この場合それぞれア
ルキル基又はアルコキシ基は炭素原子数6までを有する
か;又けR3は、(アザシクロアルキル)カルゼニル基
又uN−アルコキシカ/I/dニル(アザシクロアルキ
ル)カルゼニル基でおり、この場合アザシクロアルキル
は成環原子数5〜7を有しかつアルコキシは炭素原子数
6までを有するか:又はR3は、力/I/セキシ置換基
及び前記のものから選択された他の置換基の1つを有す
る炭素原子数Lotでのアルカノイル基であるか;又は
R3は、アルカノイルオキシ置換基又はアルカノイルオ
キシ置換基を有する炭素原子数10までのアルキル基で
あシ、この場合アルカノイル基それ自体は前記のものか
ら選択された1又は2個の置換基を有するか;又はR3
は、スルホベンゾイル基、1−フルキル−1,4−ジヒ
ドロピリジルカルぜニル、S又はN−(スルファモイル
フェニル)カルノ々モイル基でちる)を有し: Rls、R23、R33及びR45の1つのみが式R3
0−を有する場合には、R’O−置換基を有するものか
らの他の芳香環B又はCに存在するR1!、R23、R
33及びR43の残シの1つは、水素原子、ハロゲン原
子、アミン基、トリフルオルメチル基、カルゼキシ基又
はカルItモイル基でらるか又はそれぞれ炭素原子数6
までのアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ
フルオルアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイル基、アル
コキシ力ルゼニル基、アルキルスルフィニル基、ジアル
キルカル/ぐそイル基、アルキルスルファモイル基又ハ
、、、+アルキルスルファモイル基であシ、 R15、R23、R33及びR43の残シの2っは、双
方とも水素原子であシ; R4及びR14は、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子であるか又は炭素原子数5までのアルキル
基であるか、或いはR4及びR14ti、CR4−CR
14力オVフイン系二重結合テあるように一緒になって
結合し; R5とR15は双方とも水素原子であシかつR6は炭素
原子数5までのアルキル基であるか;又はR5とR6は
、−緒になって直接結合を形成スルカ又バーcH2−1
−CH(CH3)−1−a−I2cH2−1−(Q−1
2)3−1−〇H=Ci−1−1−S−1−0−1−0
−CR2−1−0−GO−1−NR−c)−12−1:
−N=0−1− 全形成t、、この場合R(このRが
2つのものは、−0CR2−の場合に同一でも異なって
いてもよい)は、水素原子であるか又は炭素原子数3ま
でのアルキル基でアシかつR15は水素原子であるか; 又はR15とR6は、−緒になって−CH2−を形成し
、かつR5は水素原子であシ; 芳香猿B及びCはそれぞれ1個又はそれ以上のハロゲン
原子又はアルキル置換基を有していてもよい〕で示され
るモノ−又はビス・−フェノール系核であシ; Aはそれぞれ炭素原子数4〜12の直鎖又は分枝鎖アル
キノン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であるか
; 又はAは式: %式% 〔式中、A1 とA11は、−緒になって炭素原子数
3〜11の総和を有するそれぞれアルキノン基又はアル
ケニレン基であυ、かつYl は−〇−1−S−1−
8O−1−SO□−又は−CO−であるか;又はA1
はアルキノン基又はアルケニレン基であシ、A21は
直接結合であるか又はアルキレン基、アルケニレン基又
はシクロアルキノン基であシ、したがってA1 とA
21は、−緒になって炭素原子数2〜10の総和を有し
、かつY2は−NRCO−1−0CNR−1−α℃−又
は−α℃−(但し、Rは前記のものを表わす)であるか
、又はY3 は1個又はそれ以上のハロゲン置換基又
はアルキル置換基を有していてもよいフェニレン基、ナ
フチレン基又は複素環式基であるか又は1個又はそれ以
上のアルコキシ置換基又はオキソ置換基を有する・複素
環式基である〕を有するか;又はAは式: %式% 〔式中AI 及びA11はそれぞれアルキノン基又は
アルケニレン基であシ、A2 及びA31はそれぞれ
直接結合であるか又はアルキノン基又はアルケニレン基
であシ、シたがってA1、A21及びA は−緒になっ
て、或いはAI、A21及びA11は一緒になって成環
原子数1〜9の総和を有し、Yl 及びY3 は前記
のものを表わす〕を有し;R1は水素原子であるか又は
それぞれ炭素原子数lOまでのアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール
基又はアリールアルキル基であるか、又はR1は下記に
定義したような陀 に結合しておシ、X バーC0NR
2−1−C8NR2−1−NR12GO−1−NR’
2CS−1R22 −NR’ 2CONR2−1−NR12−C−NR”−
1−sO2NR2−又バーGO−であるか、又はR1が
水素原子でない場合には、X u−NR”000−1−
s−1−8O−又ハ−5o2− テh リ、この場合R
2は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアルキル
基であるか、或いはR1とR22は、−緒になってアル
キノン基を形成し、したがってR1とR2は、隣接せる
窒素原子と一緒に成環原子数5〜7の複素環を形成し、
この成環原子の1つは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原
子から選択された第2の複素環原子であシ; R12は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアル
キル基であシ; かつR22は水素原子、シアン基又はニトロ基である)
で示されるフェノール誘導体又は必要に応じてその塩が
得られる。
R45の1つは式S R’O−(但し、R3は、ヒドロ
キシ基、アミン基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基、アルコキシカルゼニルアミノ基、アルキルチオ基
、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、ア
ルキルジチオ基、カルノ々モイル基、アルキルカルノ々
モイル基及ヒジアルキルアミノアルコキシカルゼニル基
から選択された1又は2個の置換基を有する炭素原子数
10までのアルカノイル基であシ、この場合それぞれア
ルキル基又はアルコキシ基は炭素原子数6までを有する
か;又けR3は、(アザシクロアルキル)カルゼニル基
又uN−アルコキシカ/I/dニル(アザシクロアルキ
ル)カルゼニル基でおり、この場合アザシクロアルキル
は成環原子数5〜7を有しかつアルコキシは炭素原子数
6までを有するか:又はR3は、力/I/セキシ置換基
及び前記のものから選択された他の置換基の1つを有す
る炭素原子数Lotでのアルカノイル基であるか;又は
R3は、アルカノイルオキシ置換基又はアルカノイルオ
キシ置換基を有する炭素原子数10までのアルキル基で
あシ、この場合アルカノイル基それ自体は前記のものか
ら選択された1又は2個の置換基を有するか;又はR3
は、スルホベンゾイル基、1−フルキル−1,4−ジヒ
ドロピリジルカルぜニル、S又はN−(スルファモイル
フェニル)カルノ々モイル基でちる)を有し: Rls、R23、R33及びR45の1つのみが式R3
0−を有する場合には、R’O−置換基を有するものか
らの他の芳香環B又はCに存在するR1!、R23、R
33及びR43の残シの1つは、水素原子、ハロゲン原
子、アミン基、トリフルオルメチル基、カルゼキシ基又
はカルItモイル基でらるか又はそれぞれ炭素原子数6
までのアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ
フルオルアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、アルカノイルアミノ基、アルカノイル基、アル
コキシ力ルゼニル基、アルキルスルフィニル基、ジアル
キルカル/ぐそイル基、アルキルスルファモイル基又ハ
、、、+アルキルスルファモイル基であシ、 R15、R23、R33及びR43の残シの2っは、双
方とも水素原子であシ; R4及びR14は、同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ水素原子であるか又は炭素原子数5までのアルキル
基であるか、或いはR4及びR14ti、CR4−CR
14力オVフイン系二重結合テあるように一緒になって
結合し; R5とR15は双方とも水素原子であシかつR6は炭素
原子数5までのアルキル基であるか;又はR5とR6は
、−緒になって直接結合を形成スルカ又バーcH2−1
−CH(CH3)−1−a−I2cH2−1−(Q−1
2)3−1−〇H=Ci−1−1−S−1−0−1−0
−CR2−1−0−GO−1−NR−c)−12−1:
−N=0−1− 全形成t、、この場合R(このRが
2つのものは、−0CR2−の場合に同一でも異なって
いてもよい)は、水素原子であるか又は炭素原子数3ま
でのアルキル基でアシかつR15は水素原子であるか; 又はR15とR6は、−緒になって−CH2−を形成し
、かつR5は水素原子であシ; 芳香猿B及びCはそれぞれ1個又はそれ以上のハロゲン
原子又はアルキル置換基を有していてもよい〕で示され
るモノ−又はビス・−フェノール系核であシ; Aはそれぞれ炭素原子数4〜12の直鎖又は分枝鎖アル
キノン基、アルケニレン基又はアルキニレン基であるか
; 又はAは式: %式% 〔式中、A1 とA11は、−緒になって炭素原子数
3〜11の総和を有するそれぞれアルキノン基又はアル
ケニレン基であυ、かつYl は−〇−1−S−1−
8O−1−SO□−又は−CO−であるか;又はA1
はアルキノン基又はアルケニレン基であシ、A21は
直接結合であるか又はアルキレン基、アルケニレン基又
はシクロアルキノン基であシ、したがってA1 とA
21は、−緒になって炭素原子数2〜10の総和を有し
、かつY2は−NRCO−1−0CNR−1−α℃−又
は−α℃−(但し、Rは前記のものを表わす)であるか
、又はY3 は1個又はそれ以上のハロゲン置換基又
はアルキル置換基を有していてもよいフェニレン基、ナ
フチレン基又は複素環式基であるか又は1個又はそれ以
上のアルコキシ置換基又はオキソ置換基を有する・複素
環式基である〕を有するか;又はAは式: %式% 〔式中AI 及びA11はそれぞれアルキノン基又は
アルケニレン基であシ、A2 及びA31はそれぞれ
直接結合であるか又はアルキノン基又はアルケニレン基
であシ、シたがってA1、A21及びA は−緒になっ
て、或いはAI、A21及びA11は一緒になって成環
原子数1〜9の総和を有し、Yl 及びY3 は前記
のものを表わす〕を有し;R1は水素原子であるか又は
それぞれ炭素原子数lOまでのアルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、ハロゲノアルキル基、アリール
基又はアリールアルキル基であるか、又はR1は下記に
定義したような陀 に結合しておシ、X バーC0NR
2−1−C8NR2−1−NR12GO−1−NR’
2CS−1R22 −NR’ 2CONR2−1−NR12−C−NR”−
1−sO2NR2−又バーGO−であるか、又はR1が
水素原子でない場合には、X u−NR”000−1−
s−1−8O−又ハ−5o2− テh リ、この場合R
2は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアルキル
基であるか、或いはR1とR22は、−緒になってアル
キノン基を形成し、したがってR1とR2は、隣接せる
窒素原子と一緒に成環原子数5〜7の複素環を形成し、
この成環原子の1つは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原
子から選択された第2の複素環原子であシ; R12は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアル
キル基であシ; かつR22は水素原子、シアン基又はニトロ基である)
で示されるフェノール誘導体又は必要に応じてその塩が
得られる。
CR’ −CR14がオフフィン系二重結合であるよう
にR4とR14が一緒になって結合している場合を除い
て、本発明によるフェノール誘導体は、少なくとも2個
の不斎炭素原子を有し、すなわち置換基R4及びR14
を有するようなものは、それ故にラセミ形及び光学活性
形で存在することができることが観察される。本発明は
、抗エストロゲン作用を有するフェノール誘導体の全部
のラセミ形及びその全部の光学活性形を包含し、如何に
してラセミ化合物を光学活性形に分離することができ、
如何にして全部のとのような形の抗エストロゲン作用を
測定することができるかは、共通に一般的認識の問題で
ある。
にR4とR14が一緒になって結合している場合を除い
て、本発明によるフェノール誘導体は、少なくとも2個
の不斎炭素原子を有し、すなわち置換基R4及びR14
を有するようなものは、それ故にラセミ形及び光学活性
形で存在することができることが観察される。本発明は
、抗エストロゲン作用を有するフェノール誘導体の全部
のラセミ形及びその全部の光学活性形を包含し、如何に
してラセミ化合物を光学活性形に分離することができ、
如何にして全部のとのような形の抗エストロゲン作用を
測定することができるかは、共通に一般的認識の問題で
ある。
ハロゲン原子又はアルキル基である場合のR13、R2
5、R33又はR43として適当なもの、又は猿B又は
C中、又はフエ二Vン基、ナフチレン基又は複素環式基
−Y3〜 中の1個又はそれ以上の場合によるハロゲン
置換基又はアルキル置換基として適当なものは、例えば
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチA/基
、エチル基、イソプロピル基又はイソゴチル基である。
5、R33又はR43として適当なもの、又は猿B又は
C中、又はフエ二Vン基、ナフチレン基又は複素環式基
−Y3〜 中の1個又はそれ以上の場合によるハロゲン
置換基又はアルキル置換基として適当なものは、例えば
弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メチA/基
、エチル基、イソプロピル基又はイソゴチル基である。
複素環式基−Y3−中の場合によるアルコキシ置換基と
して適当なものは、例えばメトキシ基又はエトキシ基で
ある。
して適当なものは、例えばメトキシ基又はエトキシ基で
ある。
ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシフルオルアルキル基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイ
ルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシカルゼニル基
、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカル、?モイル
基、アルキA/ スA/ 77モイル基又ハシアルキル
スルフアモイル基である場合のR13、R23、R33
又はR43として適当なものは、例えば1−ヒドロキシ
エチル基、 2,2.2− )リフルオルー1−ヒドロ
キシー1−トリフルオルエチル基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、エトキシカルゼニル基、メチル
スルファモイル基、ジエチルカルパモイ〃基、メチルス
ルファモイル基1、ジメチルスルファモイル基又はジエ
チルスルファモイル基である。
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイ
ルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシカルゼニル基
、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカル、?モイル
基、アルキA/ スA/ 77モイル基又ハシアルキル
スルフアモイル基である場合のR13、R23、R33
又はR43として適当なものは、例えば1−ヒドロキシ
エチル基、 2,2.2− )リフルオルー1−ヒドロ
キシー1−トリフルオルエチル基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、アセトアミド基、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、エトキシカルゼニル基、メチル
スルファモイル基、ジエチルカルパモイ〃基、メチルス
ルファモイル基1、ジメチルスルファモイル基又はジエ
チルスルファモイル基である。
好ましくは、R23及びR43は水素原子であ択かつR
13及びR55は式R30−を有する。
13及びR55は式R30−を有する。
置換アルカノイル基である場合のR3として好ましいも
のは、例えば天然に生じるアミノ酸から誘導されたアル
カノイル基である。従って、R3は、例えばグリシル基
、α−L−アスノルチル基、L−七すル基、L−メチオ
ニル基、L−ノロリル基、N−t−シトキシカルボニル
−し−メチオニル基、N−t−ブトキシカルボニル−L
−プロリル基であることができるか又はL−メチオニル
又はN−t−ブトキシカルボニル−し−メチオニルのS
−酸化物であることができる。R3は、2−(メチルチ
オ)アセチル基、2−メチルスルフィニルアセチル、!
、2−(メチルチオ)−ゾロピオニル基、2−メチルス
ルフィニルプロピオニル基、2−アミノ−2−メチルプ
ロピオニル基又は2−ペンジルオキシヵルゼニルアミノ
−2−メチルゾロピオニル基であつ゛てもよい。
のは、例えば天然に生じるアミノ酸から誘導されたアル
カノイル基である。従って、R3は、例えばグリシル基
、α−L−アスノルチル基、L−七すル基、L−メチオ
ニル基、L−ノロリル基、N−t−シトキシカルボニル
−し−メチオニル基、N−t−ブトキシカルボニル−L
−プロリル基であることができるか又はL−メチオニル
又はN−t−ブトキシカルボニル−し−メチオニルのS
−酸化物であることができる。R3は、2−(メチルチ
オ)アセチル基、2−メチルスルフィニルアセチル、!
、2−(メチルチオ)−ゾロピオニル基、2−メチルス
ルフィニルプロピオニル基、2−アミノ−2−メチルプ
ロピオニル基又は2−ペンジルオキシヵルゼニルアミノ
−2−メチルゾロピオニル基であつ゛てもよい。
置換アルキル基である場合のR3として好ましいものは
、例えばビ・々リルオキシメチル基である。
、例えばビ・々リルオキシメチル基である。
アルキル基である場合のR,R4又はR14トして適当
なものは、例えばメチル基又はエチル基である。R及び
R4は有利に水素原子であシ、かつR14は有利に水素
原子又はメチル基であるか、又はRは水素原子であり、
かつR4及びR14は一緒になって結合している。
なものは、例えばメチル基又はエチル基である。R及び
R4は有利に水素原子であシ、かつR14は有利に水素
原子又はメチル基であるか、又はRは水素原子であり、
かつR4及びR14は一緒になって結合している。
アルキル基である場合のR6として適当なものは、例え
ばメチル基、エチル基又はn−プロピル基である。
ばメチル基、エチル基又はn−プロピル基である。
複素環式基−Y3−とじて適当なものは、例えば窒素原
子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1、2又は3
個のへテロ原子を有し、完全飽和、部分的飽和又は不飽
和であることができ、ベンゼン環に融合させることがで
き、かつ1個又はそれ以上のハロゲン置換基、アルキル
置換基、アルコキシ置換基又はオキソ置換基を有するこ
とができるモノ−又はビー環式の二価の複素環式基であ
る。自由結合は、炭素原子又は窒素原子に結合させるこ
とができる。詳細な複素環式基は、例えばチェノ−2,
5−イレン基、チェノ−2,4−イVン基、ピラゾール
−1,4−イVン基、チアゾール−2,5−イVン基、
1,3.4=チアジアゾール−2,5−イVン基、1,
3.4−オキサジアゾール−2,5−イVン基、ピペリ
ジン−1,4−ジイル基及び1.4−ピペラジン−1,
4−ジイル基である。
子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1、2又は3
個のへテロ原子を有し、完全飽和、部分的飽和又は不飽
和であることができ、ベンゼン環に融合させることがで
き、かつ1個又はそれ以上のハロゲン置換基、アルキル
置換基、アルコキシ置換基又はオキソ置換基を有するこ
とができるモノ−又はビー環式の二価の複素環式基であ
る。自由結合は、炭素原子又は窒素原子に結合させるこ
とができる。詳細な複素環式基は、例えばチェノ−2,
5−イレン基、チェノ−2,4−イVン基、ピラゾール
−1,4−イVン基、チアゾール−2,5−イVン基、
1,3.4=チアジアゾール−2,5−イVン基、1,
3.4−オキサジアゾール−2,5−イVン基、ピペリ
ジン−1,4−ジイル基及び1.4−ピペラジン−1,
4−ジイル基である。
基−A−とじて好ましい1つのものは、式:%式%)
〔式中、nは4〜12の整数、殊に5〜11である〕で
示される直鎖アルキノン基である。
示される直鎖アルキノン基である。
基Aとして好ましい第2のものは、式:%式%
〔式中、A1はそれぞれ炭素原子数2〜9の直鎖アルキ
ノン基又はアルケニル基、殊に炭素原子数3〜6のアル
キノン基であシ、−Y3−はフェニレン基(オルト−、
メタ−又は殊にペラ−)であル、A21は直接結合、メ
チノン基、エチレン基、トリメチノン基又はビニレン基
、殊にエチレン基である〕で示される基である。
ノン基又はアルケニル基、殊に炭素原子数3〜6のアル
キノン基であシ、−Y3−はフェニレン基(オルト−、
メタ−又は殊にペラ−)であル、A21は直接結合、メ
チノン基、エチレン基、トリメチノン基又はビニレン基
、殊にエチレン基である〕で示される基である。
アルキル基、アルケニル基又はシクロアルキル基である
場合のR1として適当なものは、例えばメチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
、イソブチル基、1−ブチル基、n−ペンチル基、イソ
ペンチル基、t−ペンチル基、2,2−ジメチルプロピ
ル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、n−
ヘキシル基、1,1−ジメチルブチル基、1.3−ジメ
チルブチル基、n−ヘプチル基、n−デシル基、n−ウ
ンデシル基、アリル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基である。
場合のR1として適当なものは、例えばメチル基、エチ
ル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
、イソブチル基、1−ブチル基、n−ペンチル基、イソ
ペンチル基、t−ペンチル基、2,2−ジメチルプロピ
ル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、n−
ヘキシル基、1,1−ジメチルブチル基、1.3−ジメ
チルブチル基、n−ヘプチル基、n−デシル基、n−ウ
ンデシル基、アリル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基である。
アリール基又はアラルキル基である場合のR1として適
当なものは、例えばフェニル基、0−エチルフェニル基
、p−クロルフェニル基、m−りcx pv フェニル
基、p−シアノフェニル基、p−ヒドロキシフェニル基
、p−メトキシフェニル基、ヘンシル基、α−メチルベ
ンジル基、p−クロルベンジル基、p−メチルペン・ク
ル基、3.4−ジクロルペン・シル基、p−シアノベン
ジル基、p−メチルチオベンジル基、p−トリフルオル
メチルペン・クル基、フェネチル基、p−フルオル7エ
ネチル基又はp−クロルフェネチル基である。
当なものは、例えばフェニル基、0−エチルフェニル基
、p−クロルフェニル基、m−りcx pv フェニル
基、p−シアノフェニル基、p−ヒドロキシフェニル基
、p−メトキシフェニル基、ヘンシル基、α−メチルベ
ンジル基、p−クロルベンジル基、p−メチルペン・ク
ル基、3.4−ジクロルペン・シル基、p−シアノベン
ジル基、p−メチルチオベンジル基、p−トリフルオル
メチルペン・クル基、フェネチル基、p−フルオル7エ
ネチル基又はp−クロルフェネチル基である。
ハロゲノアルキル基である場合のR1として適当なもの
は、例えば2−クロル−2,2−ジフルオルエチル基、
2,2.2−)リフルオルエチル基、LH,1j−1
−へブタフルオルブチル基、4,4,5.5,5−ペン
タフルオルペンチル基又ハlH,LH,2H,2H,3
H,3H−へブタフルオルヘキシル基である。
は、例えば2−クロル−2,2−ジフルオルエチル基、
2,2.2−)リフルオルエチル基、LH,1j−1
−へブタフルオルブチル基、4,4,5.5,5−ペン
タフルオルペンチル基又ハlH,LH,2H,2H,3
H,3H−へブタフルオルヘキシル基である。
複素fi −NR1R2として適当なものは、例えばピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、Φ−メチルピペリジノ基、
3−メチルピペリジノ基、モルホリノ基又は4−メチル
ピペラジノ基である。
ロリジノ基、ピペリジノ基、Φ−メチルピペリジノ基、
3−メチルピペリジノ基、モルホリノ基又は4−メチル
ピペラジノ基である。
アルキル基である場合のR2又はR12として適当なも
のは、例えばメチル基、エチル基又はn−ブチル基であ
る。
のは、例えばメチル基、エチル基又はn−ブチル基であ
る。
1つの適当な塩は、塩基性官能基を有するフェノール誘
導体、例えばR5とR6が−緒にな9チー NR−Q−
12−又バー N : C)−1−全形成するか又はR
3がアミン基を有するような化合物の酸付加塩である。
導体、例えばR5とR6が−緒にな9チー NR−Q−
12−又バー N : C)−1−全形成するか又はR
3がアミン基を有するような化合物の酸付加塩である。
適当な酸付加塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエ
ン酸塩、蓚酸塩又は酒石酸塩である。
ン酸塩、蓚酸塩又は酒石酸塩である。
他の適当な塩は、カルゼキシ官能基を有するフェノール
誘導体、例えばR3がもう1つの置換カルIキシアルカ
ノイル塞であるような化合物の塩基付加塩である。適当
な塩基付加塩は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、ア
ンモニウム塩又はシクロへ午、ジルアミン塩である。
誘導体、例えばR3がもう1つの置換カルIキシアルカ
ノイル塞であるような化合物の塩基付加塩である。適当
な塩基付加塩は、例えばナトリウム塩、カリウム塩、ア
ンモニウム塩又はシクロへ午、ジルアミン塩である。
本発明による好ましいフェノール誘導体は、2つのR3
置換基が前記の好ましいものを表わし、R15が水素原
子であシ、R4が水素原子であシかつRが水素原子、メ
チル基又はエチル基であるか、又はR4とR14が一緒
になって結合し、R15が水素原子であシかつR6がメ
チル基、エチル基又はn−プロピル基であるか、又ハR
5,!: R’ カー′緒K tx ツテ−CH2−
1−CH2CH2−1−Q−1(Q−13)−1−a−
+=o−+−4バーs−を形成シ、−A−於(0″I2
)。−〔但し、nは4〜12の整数、殊に5〜11であ
る〕であるか、又は−Amが〔但し、pは2〜9の整数
、殊に3〜6であ択qが0〜3、殊1c2であ多、−(
C)−12)q−基がメタ位であるか又は殊に/ぐ2位
である〕であシ;R1がそれぞれ炭素原子数Φ〜10、
殊に炭素原子数4〜7のアルキル基又はフルオルアルキ
ル基であるか、又はフェニル基又はクロルフェニル基で
あるか、又はフェニル置換基、トリル置換基、ハロゲノ
フェニル置換基又はトリフルオルメチルフェニル置換基
であるが、又は下記と同様にR2に結合してお〃; X カーC0NR2−1−s−1−50−又u −5o
2− テt、 B、との場合R2は水素原子であるが又
は炭素原子数3までのアルキル基であるが又はR1と−
緒に炭素原子数5又は6のアルキレン基を形成し;かつ
項Cが1又は2個のメチル置換基を有していてもよいよ
うな前記の式を有する。
置換基が前記の好ましいものを表わし、R15が水素原
子であシ、R4が水素原子であシかつRが水素原子、メ
チル基又はエチル基であるか、又はR4とR14が一緒
になって結合し、R15が水素原子であシかつR6がメ
チル基、エチル基又はn−プロピル基であるか、又ハR
5,!: R’ カー′緒K tx ツテ−CH2−
1−CH2CH2−1−Q−1(Q−13)−1−a−
+=o−+−4バーs−を形成シ、−A−於(0″I2
)。−〔但し、nは4〜12の整数、殊に5〜11であ
る〕であるか、又は−Amが〔但し、pは2〜9の整数
、殊に3〜6であ択qが0〜3、殊1c2であ多、−(
C)−12)q−基がメタ位であるか又は殊に/ぐ2位
である〕であシ;R1がそれぞれ炭素原子数Φ〜10、
殊に炭素原子数4〜7のアルキル基又はフルオルアルキ
ル基であるか、又はフェニル基又はクロルフェニル基で
あるか、又はフェニル置換基、トリル置換基、ハロゲノ
フェニル置換基又はトリフルオルメチルフェニル置換基
であるが、又は下記と同様にR2に結合してお〃; X カーC0NR2−1−s−1−50−又u −5o
2− テt、 B、との場合R2は水素原子であるが又
は炭素原子数3までのアルキル基であるが又はR1と−
緒に炭素原子数5又は6のアルキレン基を形成し;かつ
項Cが1又は2個のメチル置換基を有していてもよいよ
うな前記の式を有する。
本発明による特に好ましいフェノール誘導体は、2つの
基A及びR1中の炭素原子の数がR1もAもフェニル基
又はフェニレン基を有しない場合に11〜21、殊に1
4.〜16まで、−A−にフェニレン基が存在するか又
はR1にフェニル基が存在する場合に17〜19まで、
かつ−A−中のフェニレン基及びR1中のフェニル基の
双方が存在する場合に19〜21まで加えられているよ
うな前記の式を有する。
基A及びR1中の炭素原子の数がR1もAもフェニル基
又はフェニレン基を有しない場合に11〜21、殊に1
4.〜16まで、−A−にフェニレン基が存在するか又
はR1にフェニル基が存在する場合に17〜19まで、
かつ−A−中のフェニレン基及びR1中のフェニル基の
双方が存在する場合に19〜21まで加えられているよ
うな前記の式を有する。
本発明による殊に好ましいフェノール誘導体は。
N U 2>! 6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシ
フエとルナアト−1−イル基でありかつ、Aが(CH2
)9−1(CH2)1G−1(CH2)11−又は−(
CH2)。
フエとルナアト−1−イル基でありかつ、Aが(CH2
)9−1(CH2)1G−1(CH2)11−又は−(
CH2)。
−(1,4−フェニレン) =(CH2)2−であるか
;又はNUが1.2,3.4−テトラヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルナフチル−1−イ
ル(IRs 、2R8異性体又はIRs、2SR異性体
)であるか又は1,2゜3.4−fトラヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチルナ
フト−1−イル(IRs、2RS異性体又はlR8゜2
SR異性体)でありかつAが−(CH2)? −−(C
H2)□。−1−(CH2月−又は−(CH2ン、−(
1,4−フェニレン)−(CH2)であるか; 又はNUが(IRs、2R8)−5−ヒドロキシ−2−
p−ヒドロキシフェニルインダン−1−イル又は(IR
s、2R8)−δ−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフ
ェニル−2−メチルインダン−1−イルでありかつAが
−CCH2>、−1−<CH2)10−1(CH2)I
l−又は−(Ct−12)4− (1,4−フェニレン
)−(CH2)2−であり;かつXが一〇〇NR’R”
(但し R2は水素原子又はメチル基であり R1はn
−ゾfk基、IH,lH−ヘゾタフルオルゾチル基、n
−ペンチル基又はn−ヘキシル基でおる〕であるか、又
はXが−SR”、 SOR”又は−502R1〔但し、
R’Un−ペンチル基、n−ヘキフル基、4,4,5,
5.5−ペンタフルオルペンチルf、4,4,5,5.
5−ペンタフルオルヘキシル基又はLH,LH,2H。
;又はNUが1.2,3.4−テトラヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルナフチル−1−イ
ル(IRs 、2R8異性体又はIRs、2SR異性体
)であるか又は1,2゜3.4−fトラヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチルナ
フト−1−イル(IRs、2RS異性体又はlR8゜2
SR異性体)でありかつAが−(CH2)? −−(C
H2)□。−1−(CH2月−又は−(CH2ン、−(
1,4−フェニレン)−(CH2)であるか; 又はNUが(IRs、2R8)−5−ヒドロキシ−2−
p−ヒドロキシフェニルインダン−1−イル又は(IR
s、2R8)−δ−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフ
ェニル−2−メチルインダン−1−イルでありかつAが
−CCH2>、−1−<CH2)10−1(CH2)I
l−又は−(Ct−12)4− (1,4−フェニレン
)−(CH2)2−であり;かつXが一〇〇NR’R”
(但し R2は水素原子又はメチル基であり R1はn
−ゾfk基、IH,lH−ヘゾタフルオルゾチル基、n
−ペンチル基又はn−ヘキシル基でおる〕であるか、又
はXが−SR”、 SOR”又は−502R1〔但し、
R’Un−ペンチル基、n−ヘキフル基、4,4,5,
5.5−ペンタフルオルペンチルf、4,4,5,5.
5−ペンタフルオルヘキシル基又はLH,LH,2H。
2H,3H,3H−ヘプタフルオルヘキシル基である〕
であるような前記式の化合物のビス−R3−エステル又
はエーテルである。
であるような前記式の化合物のビス−R3−エステル又
はエーテルである。
特に好ましい化合物は、ピスービパリルオキシメチルエ
ーテル、又は天然に生じるアミノ酸から誘導されるビス
−アミノアシルエステルであるか、又はN−n−グチル
−1N−n−ブチル−N−メチル−、N−n−ペンチル
−1N−(LH,LH−へブタフルオルブチル)−及び
N−(LH,LH−へツタフルオルブチル)−N−メチ
ル−3−1)−45−(6−ヒドロキシ−2−p−ヒド
ロキシフェニルナフト−1−イル)ペンチルツーフェニ
ルプロピオンアミドのビス−(2−メチルチオ)アセチ
ルエステル、2−メチルスルフィニルアセチルエステル
、2−(メチルチオ)プロピオニルエステル、2−メチ
ルスルフィニルプロピオニルエステル、2−アミノ−2
−メチルゾロピオニルエステル又は2−ペンジルオキシ
カルゼニルアミノ−2−メチルプロピオニルエステルで
チリ; (lRS、2R5)−1−(4−1:1)−(2−n−
へキシルチオエチル)フェニルシソチル)−2−p−ヒ
ドロキシフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
ト−6−オールならびに相当する4、4,5,5.5−
ペンタフルオルペンチルチオ誘導体及び4,4,5,5
.5−ペンタフルオルへキシルチオ誘導体、ならびに相
当するヘキシルスルフィニル誘s体、ヘキシルスルホニ
ルn導体、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体
及ヒヘンタフルオルへキシルスルフィニル誘導体であり
: 2−1)−ヒドロキシフェニル−1−(5−(:p−(
3−n−へキシルチオエチル) −7x=ル〕ヘンチル
)ナフト−6−オール及び相当するヘキシルスルフィニ
ル誘導体であり;N−メチル−N−(lH,LH−ヘプ
タフルオルブチル)−1)−(4−((IH8,2R3
)−6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニル−2
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−
イル〕ブチル)フェニルプロピオンアミドであり; (lRS、2R3)−1−(4−([)−(2−n−へ
キシルチオエチル)フェニル〕フテル)−2−1)−ヒ
ドロキクフェニル−2−メチル−1゜2.3.4−テト
ラヒドロナフト−6−オールならびに相当する4、4,
5,5.5−ペンタフルオルペンチルチオ誘導体及び4
,4,5,5.5−ペンタフルオルへキシルチオ誘導体
、ならびに相当するヘキシルスルフィニル誘導体、ペン
タフルオルペンチルスルフィニル誘導体及びペンタフル
オルへキシルスルフィニル誘導体、ナフトにヘキシルチ
オ誘導体及びヘキシルスルフィニル誘導体の双方の相当
する(IH5,2SR)異性体であり;かつ (IH6,2R8)−1−〔9−へキシルチオノニル)
−2−1)−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1,2
,3,4−テトラヒドロナフト−6−オールならびに相
当する9−(4,4,5,5゜5−ペンタフルオルペン
チルチオ)ノニル誘導体及び9−(LH,LH,2H,
2H,3H,3H−へツタフルオルへキシルチオ)ノニ
ル誘導体、ならびに相当するヘキシルスルフィニル誘導
体、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体及びヘ
プタフルオルへキシルスルフィニル誘導体ならびにこれ
らの最後に記載した6つの誘導体の相当する(IH5,
2SR)−異性体である。
ーテル、又は天然に生じるアミノ酸から誘導されるビス
−アミノアシルエステルであるか、又はN−n−グチル
−1N−n−ブチル−N−メチル−、N−n−ペンチル
−1N−(LH,LH−へブタフルオルブチル)−及び
N−(LH,LH−へツタフルオルブチル)−N−メチ
ル−3−1)−45−(6−ヒドロキシ−2−p−ヒド
ロキシフェニルナフト−1−イル)ペンチルツーフェニ
ルプロピオンアミドのビス−(2−メチルチオ)アセチ
ルエステル、2−メチルスルフィニルアセチルエステル
、2−(メチルチオ)プロピオニルエステル、2−メチ
ルスルフィニルプロピオニルエステル、2−アミノ−2
−メチルゾロピオニルエステル又は2−ペンジルオキシ
カルゼニルアミノ−2−メチルプロピオニルエステルで
チリ; (lRS、2R5)−1−(4−1:1)−(2−n−
へキシルチオエチル)フェニルシソチル)−2−p−ヒ
ドロキシフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
ト−6−オールならびに相当する4、4,5,5.5−
ペンタフルオルペンチルチオ誘導体及び4,4,5,5
.5−ペンタフルオルへキシルチオ誘導体、ならびに相
当するヘキシルスルフィニル誘s体、ヘキシルスルホニ
ルn導体、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体
及ヒヘンタフルオルへキシルスルフィニル誘導体であり
: 2−1)−ヒドロキシフェニル−1−(5−(:p−(
3−n−へキシルチオエチル) −7x=ル〕ヘンチル
)ナフト−6−オール及び相当するヘキシルスルフィニ
ル誘導体であり;N−メチル−N−(lH,LH−ヘプ
タフルオルブチル)−1)−(4−((IH8,2R3
)−6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニル−2
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−
イル〕ブチル)フェニルプロピオンアミドであり; (lRS、2R3)−1−(4−([)−(2−n−へ
キシルチオエチル)フェニル〕フテル)−2−1)−ヒ
ドロキクフェニル−2−メチル−1゜2.3.4−テト
ラヒドロナフト−6−オールならびに相当する4、4,
5,5.5−ペンタフルオルペンチルチオ誘導体及び4
,4,5,5.5−ペンタフルオルへキシルチオ誘導体
、ならびに相当するヘキシルスルフィニル誘導体、ペン
タフルオルペンチルスルフィニル誘導体及びペンタフル
オルへキシルスルフィニル誘導体、ナフトにヘキシルチ
オ誘導体及びヘキシルスルフィニル誘導体の双方の相当
する(IH5,2SR)異性体であり;かつ (IH6,2R8)−1−〔9−へキシルチオノニル)
−2−1)−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1,2
,3,4−テトラヒドロナフト−6−オールならびに相
当する9−(4,4,5,5゜5−ペンタフルオルペン
チルチオ)ノニル誘導体及び9−(LH,LH,2H,
2H,3H,3H−へツタフルオルへキシルチオ)ノニ
ル誘導体、ならびに相当するヘキシルスルフィニル誘導
体、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体及びヘ
プタフルオルへキシルスルフィニル誘導体ならびにこれ
らの最後に記載した6つの誘導体の相当する(IH5,
2SR)−異性体である。
本発明による詳細なフェノール誘導体は、実施例中に後
記したものである。これらの中で好ましい化合物H,1
,2,3,4−テトラヒドロ−21)−ヒドロキシフェ
ニル−2−メチル−1−C9−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル誘導体)
−6−オール及び1−(9−(IH,LH,2H,2H
,3H、3H−ヘ−j’!フルオルヘキシルスルフィニ
ル)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒトo−2−p
−ヒドロキシフェニル−2−メチルナフト−6−オール
の双方の(IH6,2R5)−異性体及び(IH5,2
SR)−異性体の双方のビスーピバリルオΦジメチルエ
ーテルでアリ; かグ(IH3,2R8)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1−(
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチルス
ルフィニル)ノニル〕ナフト−6−オールノヒスー2−
メチルスルフィニルアセチルエステル及びビス−2−ベ
ンジルオキシカルぎニルアミノ−2−メチルゾロピオニ
ルエステルでらる。
記したものである。これらの中で好ましい化合物H,1
,2,3,4−テトラヒドロ−21)−ヒドロキシフェ
ニル−2−メチル−1−C9−(4,4,5,5,5−
ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル誘導体)
−6−オール及び1−(9−(IH,LH,2H,2H
,3H、3H−ヘ−j’!フルオルヘキシルスルフィニ
ル)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒトo−2−p
−ヒドロキシフェニル−2−メチルナフト−6−オール
の双方の(IH6,2R5)−異性体及び(IH5,2
SR)−異性体の双方のビスーピバリルオΦジメチルエ
ーテルでアリ; かグ(IH3,2R8)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1−(
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチルス
ルフィニル)ノニル〕ナフト−6−オールノヒスー2−
メチルスルフィニルアセチルエステル及びビス−2−ベ
ンジルオキシカルぎニルアミノ−2−メチルゾロピオニ
ルエステルでらる。
本発明によるフェノール誘導体を製造するための好まし
い方法は1式: NU”−A−X−R’ [:但し、A
、X及びR1はそれぞれ前記のものを表わし、NU”は
前記のNUと同じものを表わすが。
い方法は1式: NU”−A−X−R’ [:但し、A
、X及びR1はそれぞれ前記のものを表わし、NU”は
前記のNUと同じものを表わすが。
R13、R23、R33及びR6の1個又は2個はヒド
ロキシ基であし、R13、R23、R:18及びR4B
の他の3個又は2個は1(30−以外の前記のものを表
わす〕で示される化合物を、式、R3Zl〔但し R3
は前記のものを表わし zlは活性化された基である〕
で示されるアルキル化剤又はアシル化剤と反応させるこ
とを特徴とする。
ロキシ基であし、R13、R23、R:18及びR4B
の他の3個又は2個は1(30−以外の前記のものを表
わす〕で示される化合物を、式、R3Zl〔但し R3
は前記のものを表わし zlは活性化された基である〕
で示されるアルキル化剤又はアシル化剤と反応させるこ
とを特徴とする。
R3が置換アルカノイル基である場合、適当な化合物R
3Zlは、カルメジイミドの存在下での酸無水物、混合
無水物、アシルハロゲン化物又は式;R3−OHの酸で
ある。
3Zlは、カルメジイミドの存在下での酸無水物、混合
無水物、アシルハロゲン化物又は式;R3−OHの酸で
ある。
R3が置換アルキル基でらる場合、zlとして適当なも
のは、ハロゲノ基1例えばヨード基である。
のは、ハロゲノ基1例えばヨード基である。
式: NU”−A−X−R” tv出発物質ta−1欧
州特許第124369号明細書に記載されているか又は
本発明に相当する欧州特許 号又は同第
号(英国特許出願第8410899号又は同第84
10900号に基づいたの1つ又は他方に記載されてい
る。
州特許第124369号明細書に記載されているか又は
本発明に相当する欧州特許 号又は同第
号(英国特許出願第8410899号又は同第84
10900号に基づいたの1つ又は他方に記載されてい
る。
Xが−S〇−又は−SO□−でおるような本発明による
フェノール誘導体は、Xが−S−であるような相当する
化合物の酸化によって得ることができる。酸化の条件は
、所望の生成物を得るために選択され;例えば、メタ過
沃素酸ナトリウム水溶液は、硫黄基をスルフィニルに酸
化し、クロロホルム溶液中のm−クロル過安息香酸は硫
黄基をスルホニルに酸化する。
フェノール誘導体は、Xが−S−であるような相当する
化合物の酸化によって得ることができる。酸化の条件は
、所望の生成物を得るために選択され;例えば、メタ過
沃素酸ナトリウム水溶液は、硫黄基をスルフィニルに酸
化し、クロロホルム溶液中のm−クロル過安息香酸は硫
黄基をスルホニルに酸化する。
前記のように1本発明によるフェノール誘導体は、抗エ
ストロゲン作用を有する。これは。
ストロゲン作用を有する。これは。
エストラジオールベンゾエートを未熟の雌のラットに投
与することによって生じたラットの子宮の重量の増大に
拮抗する作用によって証明することができる。従って1
本発明によるフェノール誘導体及びエストラジオールベ
ンゾエートをこのようなラットに3日間−緒に投与する
と。
与することによって生じたラットの子宮の重量の増大に
拮抗する作用によって証明することができる。従って1
本発明によるフェノール誘導体及びエストラジオールベ
ンゾエートをこのようなラットに3日間−緒に投与する
と。
本発明によるフェノール誘導体なしにエストラジオール
ベンゾエートを投与することによって生じるであろう実
質的な子宮重量の増大よりも少ない子宮重量の増大が生
じる。
ベンゾエートを投与することによって生じるであろう実
質的な子宮重量の増大よりも少ない子宮重量の増大が生
じる。
殊に、本発明による好ましいフェノール誘導体は、公知
の抗エストロゲンのタモキシフェン及びクロミアエンと
は異なり1部分的働筋群作用を全く生じない用量で抗エ
ストロゲン作用を生じる。好ましいフェノールをエスト
ラジオールベンゾエートと一緒に前記のようにラットに
投与すると、適当な用量であっても子宮重量の増大は全
く観察されない。
の抗エストロゲンのタモキシフェン及びクロミアエンと
は異なり1部分的働筋群作用を全く生じない用量で抗エ
ストロゲン作用を生じる。好ましいフェノールをエスト
ラジオールベンゾエートと一緒に前記のようにラットに
投与すると、適当な用量であっても子宮重量の増大は全
く観察されない。
前記の薬理作用を有する化合物は、タモキシフェンが有
効であるような同じ症状の治療、殊に無***性不妊症の
治療及び胸部腫瘍の治療に有用である。また、生理不順
の治療にも有用である。
効であるような同じ症状の治療、殊に無***性不妊症の
治療及び胸部腫瘍の治療に有用である。また、生理不順
の治療にも有用である。
抗エストロゲン作用を温血動物に得るために使用する場
合、典型的な日用量は、経口投与又は注射で0.1〜2
57#9/19である。ヒトの場合これは、5〜125
0■/日の経口用量に等しい。
合、典型的な日用量は、経口投与又は注射で0.1〜2
57#9/19である。ヒトの場合これは、5〜125
0■/日の経口用量に等しい。
本発明によるフェノール誘導体は、製薬学的組成物の形
で最も有利にヒトに投与さnる。
で最も有利にヒトに投与さnる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、本発明によるフ
ェノール誘、導体を製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持
剤と一緒に含有することを特徴とする製薬学的組成物が
得られる。
ェノール誘、導体を製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持
剤と一緒に含有することを特徴とする製薬学的組成物が
得られる。
この組成物は、経口又は非経口的投与に適した形である
ことができる。錠剤又はカプセル剤 ゛は、経口投与に
特に有利な形であり、このような組成物は、常法によっ
て製造することができかつ常用の賦形剤を含有すること
ができる。従って、錠剤は、稀釈剤1例えばマンニトー
ル又はトウモロコシ澱粉、崩壊剤1例えばアルギン酸、
結合剤1例えばメチルセルロース及び潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムを含有することができる。
ことができる。錠剤又はカプセル剤 ゛は、経口投与に
特に有利な形であり、このような組成物は、常法によっ
て製造することができかつ常用の賦形剤を含有すること
ができる。従って、錠剤は、稀釈剤1例えばマンニトー
ル又はトウモロコシ澱粉、崩壊剤1例えばアルギン酸、
結合剤1例えばメチルセルロース及び潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムを含有することができる。
組成物は1本発明によるフェノール誘導体以外にホルモ
ン作用を抑制又は拮抗する1種類又はそれ以上の他の薬
剤1例えば抗男性ホルモン作用剤、例えばフルタミド、
抗月経前期作用剤。
ン作用を抑制又は拮抗する1種類又はそれ以上の他の薬
剤1例えば抗男性ホルモン作用剤、例えばフルタミド、
抗月経前期作用剤。
又はアロマターゼ抑制剤1例えばアミノグルテトイミド
を含有することができる。
を含有することができる。
経口投与のための組成物は、有利に本発明によるフェノ
ール誘導体5〜500■を含有することができる。
ール誘導体5〜500■を含有することができる。
実施例二
本発明を次の実施例によって詳説するが1本発明はこれ
によって限定されるものではない。
によって限定されるものではない。
この実施例中で、全部の最終的化合物は非結晶性であり
、全部のその構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル及
び/又は質量スペクトルによって確認さfL、た。例1
、例31例ヰ及び例9のジフェノール系出発物質は、欧
州特許第124369号明細書の実施例3(表2)に記
載されており1例21例δ及び例6のジフェノール系出
発物質は、この欧州特許明細書の実施例8(表2)又は
(例2のへキシルスルフィニル化合物に対して)実施例
9に記載されている。例10及び例11の出発物質は、
この欧州特許明細書の実施例7及び実施例8(表6)に
記載さ【た方法と同様の方法によって得られたが、9−
(ジメチル−t−rテルシリルオΦシ)ノン−1−イン
が中間体として相当するデジー1−インの代りに使用さ
nた。(lRS、2R5)異性体と(lRS、2SR)
異性体は、クロマトグラフィーによってシリカゲルカラ
ムでトルエンと酢酸エチルとのl 7 : 3 V/V
混合物を溶離剤として使用して分離された。
、全部のその構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトル及
び/又は質量スペクトルによって確認さfL、た。例1
、例31例ヰ及び例9のジフェノール系出発物質は、欧
州特許第124369号明細書の実施例3(表2)に記
載されており1例21例δ及び例6のジフェノール系出
発物質は、この欧州特許明細書の実施例8(表2)又は
(例2のへキシルスルフィニル化合物に対して)実施例
9に記載されている。例10及び例11の出発物質は、
この欧州特許明細書の実施例7及び実施例8(表6)に
記載さ【た方法と同様の方法によって得られたが、9−
(ジメチル−t−rテルシリルオΦシ)ノン−1−イン
が中間体として相当するデジー1−インの代りに使用さ
nた。(lRS、2R5)異性体と(lRS、2SR)
異性体は、クロマトグラフィーによってシリカゲルカラ
ムでトルエンと酢酸エチルとのl 7 : 3 V/V
混合物を溶離剤として使用して分離された。
例 1
沃化ビハIJルオキシメチル〔塩化ビパリルオキシメチ
ル(0,1855El及びアセトン(20d)中の沃化
ナトvウム(1,05’)の溶13.7 コニ)を、N
−(LH,LH−へブタフルオルブチル)−3−p−C
5−(6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルナ
7)−1−イル)ペンチル〕フェニルーN−メチルプロ
ピオンアミド(0,1F)及びアセトン(511Ll)
中の炭酸カリウム(0,0431の攪拌した混合物に添
加し、この混合物を実験室温度で18時間攪拌し、次い
で乾燥のために蒸発させた。この残滓をクロマトグラフ
ィーによってシリカゲルカラムでトルエンと酢酸エチル
との10 : l V/V混合物を溶離剤として使用し
て精製し、こうして油としてN−(LH,LH−一へブ
タフルオルブチル)−N−メチル−3−p−1:δ−(
6−ピパリルオキシメトキシー2−p−ビパリルオキン
メトキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェニ
ルツロビオンアミドが得られた。
ル(0,1855El及びアセトン(20d)中の沃化
ナトvウム(1,05’)の溶13.7 コニ)を、N
−(LH,LH−へブタフルオルブチル)−3−p−C
5−(6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルナ
7)−1−イル)ペンチル〕フェニルーN−メチルプロ
ピオンアミド(0,1F)及びアセトン(511Ll)
中の炭酸カリウム(0,0431の攪拌した混合物に添
加し、この混合物を実験室温度で18時間攪拌し、次い
で乾燥のために蒸発させた。この残滓をクロマトグラフ
ィーによってシリカゲルカラムでトルエンと酢酸エチル
との10 : l V/V混合物を溶離剤として使用し
て精製し、こうして油としてN−(LH,LH−一へブ
タフルオルブチル)−N−メチル−3−p−1:δ−(
6−ピパリルオキシメトキシー2−p−ビパリルオキン
メトキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェニ
ルツロビオンアミドが得られた。
例 2
例1に記載の方法を沃化ビパリルオキシメテル及び(l
RS、2RS)−1−(4−(p−(2−へキシルチオ
エチル)フェニル〕フテル)=1、.2 、3 、4−
テトラヒドロ−2−p−ヒドロキシフェニルナフト−6
−オール又は相当する2−へキシルスルフィニルエチル
if化合ee出発物質として使用して繰り返した。こう
して。
RS、2RS)−1−(4−(p−(2−へキシルチオ
エチル)フェニル〕フテル)=1、.2 、3 、4−
テトラヒドロ−2−p−ヒドロキシフェニルナフト−6
−オール又は相当する2−へキシルスルフィニルエチル
if化合ee出発物質として使用して繰り返した。こう
して。
ClR3,2R5)−1−(4−(p−(2−ヘキシル
チオエチル)フェニル〕ソチル)−1,2゜3.4−テ
トラヒドロ−6−ビパリルオキシメトキシー2−p−ビ
パリルオキシメトキシフェニルナフタリン及び(lRS
、2R3)−1−(蛋−Cp−<2−へキシルスルフィ
ニルエチル)フェニル〕ゾチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6−ピパリルオキシメトキシー2−p−ピ
パリルオキシメトキシフェニルナフタリンが得られた。
チオエチル)フェニル〕ソチル)−1,2゜3.4−テ
トラヒドロ−6−ビパリルオキシメトキシー2−p−ビ
パリルオキシメトキシフェニルナフタリン及び(lRS
、2R3)−1−(蛋−Cp−<2−へキシルスルフィ
ニルエチル)フェニル〕ゾチル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6−ピパリルオキシメトキシー2−p−ピ
パリルオキシメトキシフェニルナフタリンが得られた。
例 3
舎−ジメチルアミノピリジン(0,011及び塩化メチ
レン(1d)中のN、N”−ジシクロへキシルカルiジ
イミド(0,071の溶液をアルゴン雰囲気下に維持し
ておいた塩化メチレン(10ゴ)中のN−(LH,LH
−ヘプタフルオルジチル)−3−p−(5−(6−ヒト
ロキシフエニルナフトー1−イル)ヘンチル)=N−メ
チルノロピオンアミド(0,l P)及びN−ペンジル
オキシカルブニルグリシン(0,07F)の攪拌した溶
液に順次に添加し、この混合物を実験室温度で12時間
攪拌し1次いで濾過した。この濾液を乾燥のために蒸発
させ、この残滓をクロマトグラフィーによってシリカゲ
ルカラムでトルエンと酢酸エチルとの5 : l V/
V混合物を溶離剤として使用して精製した。得られた生
成物をジエチルエーテルと一緒に攪拌し。
レン(1d)中のN、N”−ジシクロへキシルカルiジ
イミド(0,071の溶液をアルゴン雰囲気下に維持し
ておいた塩化メチレン(10ゴ)中のN−(LH,LH
−ヘプタフルオルジチル)−3−p−(5−(6−ヒト
ロキシフエニルナフトー1−イル)ヘンチル)=N−メ
チルノロピオンアミド(0,l P)及びN−ペンジル
オキシカルブニルグリシン(0,07F)の攪拌した溶
液に順次に添加し、この混合物を実験室温度で12時間
攪拌し1次いで濾過した。この濾液を乾燥のために蒸発
させ、この残滓をクロマトグラフィーによってシリカゲ
ルカラムでトルエンと酢酸エチルとの5 : l V/
V混合物を溶離剤として使用して精製した。得られた生
成物をジエチルエーテルと一緒に攪拌し。
この混合物を濾過した。
こうして得られた固体の?スーN−ベンジルオキシカル
?ニルクリシニルエステルー(0,052)、エタノー
ル(5mAり、酢酸エチル(5ゴ)、飽和エーテル性塩
化水素溶液(0,0511117)及び10%の木炭上
のパラジウム触媒(0,0257)の混合物を実験室温
度で水素雰囲気下で16時間攪拌し、次いで濾過し、こ
の濾液を乾燥のために蒸発させた。この残滓をジエチル
エーテルと一緒に攪拌し、この混合物を濾過した。
?ニルクリシニルエステルー(0,052)、エタノー
ル(5mAり、酢酸エチル(5ゴ)、飽和エーテル性塩
化水素溶液(0,0511117)及び10%の木炭上
のパラジウム触媒(0,0257)の混合物を実験室温
度で水素雰囲気下で16時間攪拌し、次いで濾過し、こ
の濾液を乾燥のために蒸発させた。この残滓をジエチル
エーテルと一緒に攪拌し、この混合物を濾過した。
こうして、固体残滓として3−p−[5−(6−グリシ
ルオキシ−2−p−グリシルオキシフエニA’+フトー
1−イル)ヘンチル〕フェニル−N−(LH,LH−へ
プタフルオルゾチル)−N−メチルプロピオンアミドニ
塩酸塩が得られた。
ルオキシ−2−p−グリシルオキシフエニA’+フトー
1−イル)ヘンチル〕フェニル−N−(LH,LH−へ
プタフルオルゾチル)−N−メチルプロピオンアミドニ
塩酸塩が得られた。
飼養
例3に記載の方法をβ−0−ベンジル−N−ペンジルオ
キシカルゼエルーし一アスノぞラギン酸又は0−1−プ
トキシカルデニルーN−ぺ、ンジルオキシカルゼニルー
L−セリンiN−べyジルオキシカルゼニルグリシンの
代りに使用して繰り返した。0−ベンジル及びN−ペン
シルオキシカルぽニル保護基を例3の記載と同様にして
水添分解によって除去し、0−t−シトキシカルぽニル
保護基をトリフルオル酢酸水溶液を用いる加水分解によ
って除去した1、こうして、3−1)−(5−(6−α
−L−アスパルチルオ#V−2−p−α−L−アスパル
チルオキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェ
ニル−N−(LH,LH−ヘプタフルオルゾチル)−N
−メチルプロピオンアミドニ塩酸塩及びN−(IH,L
H−ヘソタフルオルプチル)・−N−メチル−3−P−
1:5−(6−L−セリルオキシ−,2−p−L−セリ
ルオキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェニ
ルプロビオンアミドニ塩酸塩が得られた。
キシカルゼエルーし一アスノぞラギン酸又は0−1−プ
トキシカルデニルーN−ぺ、ンジルオキシカルゼニルー
L−セリンiN−べyジルオキシカルゼニルグリシンの
代りに使用して繰り返した。0−ベンジル及びN−ペン
シルオキシカルぽニル保護基を例3の記載と同様にして
水添分解によって除去し、0−t−シトキシカルぽニル
保護基をトリフルオル酢酸水溶液を用いる加水分解によ
って除去した1、こうして、3−1)−(5−(6−α
−L−アスパルチルオ#V−2−p−α−L−アスパル
チルオキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェ
ニル−N−(LH,LH−ヘプタフルオルゾチル)−N
−メチルプロピオンアミドニ塩酸塩及びN−(IH,L
H−ヘソタフルオルプチル)・−N−メチル−3−P−
1:5−(6−L−セリルオキシ−,2−p−L−セリ
ルオキシフェニルナフト−1−イル)ペンチル〕フェニ
ルプロビオンアミドニ塩酸塩が得られた。
例5
蛋−ジメチルアミノピリジン(0,015’)及び塩化
メチレン(2ゴ)中のN、N”−ジシクロへキシルカル
ゼジイミド(0,2F)の溶液t。
メチレン(2ゴ)中のN、N”−ジシクロへキシルカル
ゼジイミド(0,2F)の溶液t。
アルゴン雰囲気下に維持しておいた塩化メチレン(10
m)中の(lR3,2R3)−1−(養−(p−(2−
へキシルチオエチル)フェニルコブチル)−1,2,3
,4−テトラヒト0−2−p−ヒドロキシフェニルナフ
ト−6−オニル(0,2y)及びN−t−ブトキシカル
ゼニルーし−メチオニン(0,21y)の攪拌した溶液
に順次に添加し、この混合物を実験室温度で12時間攪
拌し、次いで濾過した。この濾液を乾燥のために蒸発さ
せ、この残滓をクロマトグラフィーによってシリカゲル
カラムでトルエンと酢酸エチルとの5 : l V/V
混合物t−溶離剤として使用して精製した。こうして、
油として(lRS。
m)中の(lR3,2R3)−1−(養−(p−(2−
へキシルチオエチル)フェニルコブチル)−1,2,3
,4−テトラヒト0−2−p−ヒドロキシフェニルナフ
ト−6−オニル(0,2y)及びN−t−ブトキシカル
ゼニルーし−メチオニン(0,21y)の攪拌した溶液
に順次に添加し、この混合物を実験室温度で12時間攪
拌し、次いで濾過した。この濾液を乾燥のために蒸発さ
せ、この残滓をクロマトグラフィーによってシリカゲル
カラムでトルエンと酢酸エチルとの5 : l V/V
混合物t−溶離剤として使用して精製した。こうして、
油として(lRS。
2R5)−1−(養−(1)−(2−へキシルチオエチ
ル)フェニル〕ゾチル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−5−(N−t−シトキシカル−ニル−し一メチオニ
ルオキシ)−,2−p−(N−t−ブトキシカルぜニル
ーL−メチオニルオキシ)フェニルナフタリンが得らレ
タ。
ル)フェニル〕ゾチル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−5−(N−t−シトキシカル−ニル−し一メチオニ
ルオキシ)−,2−p−(N−t−ブトキシカルぜニル
ーL−メチオニルオキシ)フェニルナフタリンが得らレ
タ。
例 6
例6に記載の方法をN−t−ブトキシカルゼニルーし一
メチオニンの代りにN−t−シトキシカル2ニル−L−
ゾロリンを使用して繰り返した。こうして、(lR5,
2RS)−1−44−(p−(2−へキシルチオエチル
)フェニルコブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
−6−(N−t−fトキシカルイニルーL−7’ロリル
オキシ)−2−p−(N−t−ブトキシカルゼニルーL
−ゾロリルオキシ)フェニルf7り’)ンが得られた。
メチオニンの代りにN−t−シトキシカル2ニル−L−
ゾロリンを使用して繰り返した。こうして、(lR5,
2RS)−1−44−(p−(2−へキシルチオエチル
)フェニルコブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
−6−(N−t−fトキシカルイニルーL−7’ロリル
オキシ)−2−p−(N−t−ブトキシカルゼニルーL
−ゾロリルオキシ)フェニルf7り’)ンが得られた。
。
例7
ジエチルエーテル(21rLl)中の塩化水素の飽和清
液及びさらに水(0,01−)をジエチルエーテル(1
0ゴ)中の(lR5,2R5)−1−(+−(p−(2
−へキシルチオエチル)フェニルコブチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−5−(N−t−ブトキシカルI
ニル)−L−ゾロリルオキシ−2−1)−(N−t−ゾ
トキシカルゼニル)−L−ゾロリルオキシフェニルナフ
タリン(例6;0.115F)の溶液に順次に添加し、
この混合物をアルゴン雰囲気下で実験室温度で16時間
攪拌し1次いで乾燥のために蒸発させた。この残滓をジ
エチルエーテルとエタノールとの9:1vΔ混合物と一
緒に攪拌し、この混合物を濾過した。こうして、固体残
滓として(IH8,2R8)−1−(キー(1)−(2
−へキシルチオエチル)フェニルシフチル16−L−ゾ
ロリルオキシー2−p−L−ゾロリルオキシフェニル−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタリンが得られた。
液及びさらに水(0,01−)をジエチルエーテル(1
0ゴ)中の(lR5,2R5)−1−(+−(p−(2
−へキシルチオエチル)フェニルコブチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−5−(N−t−ブトキシカルI
ニル)−L−ゾロリルオキシ−2−1)−(N−t−ゾ
トキシカルゼニル)−L−ゾロリルオキシフェニルナフ
タリン(例6;0.115F)の溶液に順次に添加し、
この混合物をアルゴン雰囲気下で実験室温度で16時間
攪拌し1次いで乾燥のために蒸発させた。この残滓をジ
エチルエーテルとエタノールとの9:1vΔ混合物と一
緒に攪拌し、この混合物を濾過した。こうして、固体残
滓として(IH8,2R8)−1−(キー(1)−(2
−へキシルチオエチル)フェニルシフチル16−L−ゾ
ロリルオキシー2−p−L−ゾロリルオキシフェニル−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタリンが得られた。
例 8
水(11FLl)中のメタ過沃素酸ナトリウム(0゜1
61)の溶液をメタノール(lOd)中の例6又は例6
により得られたヘキシルチオエチル化合物(0,15y
)の攪拌した溶液に添加し。
61)の溶液をメタノール(lOd)中の例6又は例6
により得られたヘキシルチオエチル化合物(0,15y
)の攪拌した溶液に添加し。
この混合物を実験室温度で16時間攪拌し、次いで乾燥
のために蒸発させた。この残滓を3回塩化メチレン(そ
のつど10−)で抽出し1合せた抽出液を乾燥し、かつ
乾燥のために蒸発させた。この残滓をクロマトグラフィ
ーによってシリカゲルカラムで塩化メチレンとメタノー
ルとの50 二l V/V混合部を溶離剤として使用し
て精製した。こうして、油として (IH8,2R5) −1−(壬−(p−(2−へキシ
ルスルフィニルエチル)フェニル〕ソチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−6−(4−メチルスルフィニル
−2−(S)−t−’トキシカ/L/−二ルアミノゾチ
リルオキシ)−2−p−(4−メチルスルフィニル−2
−(S)−t−ブトキシカルゼニルアミノブチリルオキ
シ)フェニルナフタリン;及び (IH8,2R8)−1−(4−I:p−(2−へキシ
ルスルフィニルエチル)フェニル〕フチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−6−(N−t−ブトキ7カルー
二ルーL−ゾロリルオキ7)−2−p−(N−t−ブト
キシヵルゼニルーL−ゾロリルオキシ)フェニルナフタ
リンが得られた。
のために蒸発させた。この残滓を3回塩化メチレン(そ
のつど10−)で抽出し1合せた抽出液を乾燥し、かつ
乾燥のために蒸発させた。この残滓をクロマトグラフィ
ーによってシリカゲルカラムで塩化メチレンとメタノー
ルとの50 二l V/V混合部を溶離剤として使用し
て精製した。こうして、油として (IH8,2R5) −1−(壬−(p−(2−へキシ
ルスルフィニルエチル)フェニル〕ソチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−6−(4−メチルスルフィニル
−2−(S)−t−’トキシカ/L/−二ルアミノゾチ
リルオキシ)−2−p−(4−メチルスルフィニル−2
−(S)−t−ブトキシカルゼニルアミノブチリルオキ
シ)フェニルナフタリン;及び (IH8,2R8)−1−(4−I:p−(2−へキシ
ルスルフィニルエチル)フェニル〕フチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−6−(N−t−ブトキ7カルー
二ルーL−ゾロリルオキ7)−2−p−(N−t−ブト
キシヵルゼニルーL−ゾロリルオキシ)フェニルナフタ
リンが得られた。
例 9
例3の第1部分に記載された方法を繰り返したが、N−
t−ブトキシカルゼニルーし一メチオニンをN−ペンジ
ルオキシカルゼニルグリシンの代りに使用した。得られ
た生成物を例8に記載の方法と同じ方法によってメタ過
沃素酸ナトリウムで酸化し、こうして油としてN−(I
H,LH−へブタフルオルブチル)−N−メチル−3−
1)−45−[6−(4−メチルスルフィニル−(28
)−2−t−ブトキシカルiニルアミノゾチリルオキシ
)−2−1−(4−メチルスルフィニル−(28)−2
−t−ブ)$シカルゼニルアミノブチリルオキシ)フェ
ニルナフ)−1−イル〕ヘンチルトフェニルプロピオン
アミドを得た。
t−ブトキシカルゼニルーし一メチオニンをN−ペンジ
ルオキシカルゼニルグリシンの代りに使用した。得られ
た生成物を例8に記載の方法と同じ方法によってメタ過
沃素酸ナトリウムで酸化し、こうして油としてN−(I
H,LH−へブタフルオルブチル)−N−メチル−3−
1)−45−[6−(4−メチルスルフィニル−(28
)−2−t−ブトキシカルiニルアミノゾチリルオキシ
)−2−1−(4−メチルスルフィニル−(28)−2
−t−ブ)$シカルゼニルアミノブチリルオキシ)フェ
ニルナフ)−1−イル〕ヘンチルトフェニルプロピオン
アミドを得た。
例 lO
例1に記載の方法を、1−(9−(4,4,5,5,5
−ペンタフルオルペンチルチオ)ノニル〕−又はl−(
9−(+、4.5,5.6.6.6−ヘブタフにオルヘ
キシルチオ)ノニル]−2−p−ヒドロキシフェニル−
2−メチル71 + 2 #3.4−テトラヒPロナフ
ト−6−オールの(lR5,2R9)異性体又は(lR
8,2SR)異性体をジフェノール係出発物質として使
用して繰り返した。得られた生成物を例8に記載の方法
と同じ方法によってメタ過沃素酸ナトリウムで酸化した
。こうして、油として次表に記載された化合物が得られ
た: 例 11 例3の第1部分に記載の方法を繰り返したが、(lR8
,2RS )−2−1)−ヒドロキシフェニル−2−メ
チル−1−(9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ルペンチルチオ)ノニル:]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−6−オール及び2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸、2−(メチル
チオ)酢酸又は2−(メチルチオ)プロピオン酸を出発
物質として使用した。こうして、シリカゲルカラムでト
ルエンと酢酸エチルとの9 : l V/V混合物を溶
離剤として使用するクロマトグラフィーによる精製後に
次のものがそれぞれ油として得られた= (lR5,2R8)−2−p−(2−イン・クルオキシ
カルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルオキシ)フ
ェニル−6−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
2−メチルプロピオニルオキシ)−2−メチル−1−(
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチルチ
オ)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリ
ン;(lR8,2R8)−2−メチル−6−[2−(メ
チルチオ)アセトキシツー2−p−C2−Cメチルチオ
)アセトキシ〕フェニル−1−(9−(4−4,5,5
,5−ペンタフルオルペンチルチオ)ノニル:)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタリン;及び (lR8,2R5)−2−メチル−6−[2−(メチル
チオ)−プロピオニルオキシ)−2−p−C2−Cメチ
ルチオ)プロピオニルオキシ〕フェニル−1−[:9−
(4,4,5,δ、5−ペンタフルオルペンチルチオ)
ノニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン。
−ペンタフルオルペンチルチオ)ノニル〕−又はl−(
9−(+、4.5,5.6.6.6−ヘブタフにオルヘ
キシルチオ)ノニル]−2−p−ヒドロキシフェニル−
2−メチル71 + 2 #3.4−テトラヒPロナフ
ト−6−オールの(lR5,2R9)異性体又は(lR
8,2SR)異性体をジフェノール係出発物質として使
用して繰り返した。得られた生成物を例8に記載の方法
と同じ方法によってメタ過沃素酸ナトリウムで酸化した
。こうして、油として次表に記載された化合物が得られ
た: 例 11 例3の第1部分に記載の方法を繰り返したが、(lR8
,2RS )−2−1)−ヒドロキシフェニル−2−メ
チル−1−(9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオ
ルペンチルチオ)ノニル:]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−6−オール及び2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸、2−(メチル
チオ)酢酸又は2−(メチルチオ)プロピオン酸を出発
物質として使用した。こうして、シリカゲルカラムでト
ルエンと酢酸エチルとの9 : l V/V混合物を溶
離剤として使用するクロマトグラフィーによる精製後に
次のものがそれぞれ油として得られた= (lR5,2R8)−2−p−(2−イン・クルオキシ
カルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルオキシ)フ
ェニル−6−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
2−メチルプロピオニルオキシ)−2−メチル−1−(
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチルチ
オ)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリ
ン;(lR8,2R8)−2−メチル−6−[2−(メ
チルチオ)アセトキシツー2−p−C2−Cメチルチオ
)アセトキシ〕フェニル−1−(9−(4−4,5,5
,5−ペンタフルオルペンチルチオ)ノニル:)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタリン;及び (lR8,2R5)−2−メチル−6−[2−(メチル
チオ)−プロピオニルオキシ)−2−p−C2−Cメチ
ルチオ)プロピオニルオキシ〕フェニル−1−[:9−
(4,4,5,δ、5−ペンタフルオルペンチルチオ)
ノニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン。
上記3種類の化合物を例8に記載の方法と同じ方法によ
ってメタ過沃素酸ナトリウムで酸化し、こうして次のも
のを油としてそれぞれ得た:(lR5,2R3)−2−
p −(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メ
チルプロピオニルオキシ)フェニル−6−(2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルオ
キシ)−2−メチル−1−[:9−(会、4.δ、5.
5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフトリ ン ; (lR8,2R3)−2−メチル−6−(2−メチルス
ルフィニルアセトキシ)−2−p−(2−メチルスルフ
ィニルアセトキシ)フェニル−1−C9−(4,4,5
,,5,5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノ
ニル:] −1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン
;及び <lR5,2R3)−2−メチル−6−(2−メチルス
ルフィニルプロピオニルオキシ)−2−p−(2−メチ
ルスルフィニルプロピオニルオキシ)−フェニル−1−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチル
スルフィニル)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタリン。
ってメタ過沃素酸ナトリウムで酸化し、こうして次のも
のを油としてそれぞれ得た:(lR5,2R3)−2−
p −(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メ
チルプロピオニルオキシ)フェニル−6−(2−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオニルオ
キシ)−2−メチル−1−[:9−(会、4.δ、5.
5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフトリ ン ; (lR8,2R3)−2−メチル−6−(2−メチルス
ルフィニルアセトキシ)−2−p−(2−メチルスルフ
ィニルアセトキシ)フェニル−1−C9−(4,4,5
,,5,5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノ
ニル:] −1,2,3,4−テトラヒドロナフタリン
;及び <lR5,2R3)−2−メチル−6−(2−メチルス
ルフィニルプロピオニルオキシ)−2−p−(2−メチ
ルスルフィニルプロピオニルオキシ)−フェニル−1−
[9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチル
スルフィニル)ノニル)−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタリン。
出発物質として使用した2−(メチルチオ)プロピオン
酸を、2−(メチルチオ)酢酸(0゜5f)と沃化メチ
ル(0,74f)とをリチウムジイソプロピルアミド(
n−ブチルリチウムの1.6モルの溶液6.5d及びジ
イソプロぎルアミン1.01から得た)の存在下でテト
ラヒドロフラン中で最初に一70℃で、最後に実験室温
度で反応させることによって得た。油状生成物をクロマ
トグラフィーによってシリカゲルカラムで塩化メチレン
とメタノールとの9 : I V/V混合物を溶離剤と
して使用して精製した。
酸を、2−(メチルチオ)酢酸(0゜5f)と沃化メチ
ル(0,74f)とをリチウムジイソプロピルアミド(
n−ブチルリチウムの1.6モルの溶液6.5d及びジ
イソプロぎルアミン1.01から得た)の存在下でテト
ラヒドロフラン中で最初に一70℃で、最後に実験室温
度で反応させることによって得た。油状生成物をクロマ
トグラフィーによってシリカゲルカラムで塩化メチレン
とメタノールとの9 : I V/V混合物を溶離剤と
して使用して精製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式:NU−A−X−R^1 {式中、NUは一般式:▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〔式中、R^1^3及びR^2^3の1つ及び/又はR
^2^3及びR^4^3の1つは式:R^3O−(但し
、R^3は、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ
基ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基
、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキル
スルホニル基、アルキルジチオ基、カルバモイル基、ア
ルキルカルバモイル基及びジアルキルアミノアルコキシ
カルボニル基から選択された1又は2個の置換基を有す
る炭素原子数10までのアルカノイル基であり、この場
合それぞれアルキル基又はアルコキシ基は炭素原子数6
までを有するか;又はR^3は、(アザシクロアルキル
)カルボニル基又はN−アルコキシカルボニル(アザシ
クロアルキル)カルボニル基であり、この場合アザシク
ロアルキルは成環原子数5〜7を有しかつアルコキシは
炭素原子数6までを有するか; 又はR^3は、カルボキシ置換基及び前記のものから選
択された他の置換基の1つを有する炭素原子数10まで
のアルカノイル基であるか; 又はR^3は、アルカノイルオキシ置換基又はアルカノ
イルオキシ置換基を有する炭素原子数10までのアルキ
ル基であり、この場合アルカノイル基それ自体は前記の
ものから選択された1又は2個の置換基を有するか; 又はR^3は、スルホベンゾイル基、1−アルキル−1
,4−ジヒドロピリジルカルボニル基又はN−(スルフ
ァモイルフェニル)カルバモイル基である)を有し; R^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3の
1つのみが式R^3O−を有する場合には、R^3O−
置換基を有するものからの他の芳香環B又はCに存在す
るR^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3
の残りの1つは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
トリフルオルメチル基、カルボキシ基又はカルバモイル
基であるか又はそれぞれ炭素原子数6までのアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシフルオルアルキル
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノ
イルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル
基、アルキルスルファモイル基又はジアルキルスルファ
モイル基であり、R^1^3、R^2^3、R^3^3
及びR^4^3の残りの2つは、双方とも水素原子であ
り; R^4及びR^1^4は、同一でも異なっていてもよく
、それぞれ水素原子であるか又は炭素原子数5までのア
ルキル基であるか、或いはR^4及びR^1^4は、C
R^4−CR^1^4がオレフィン系二重結合であるよ
うに一緒になって結合し; R^5とR^1^5は双方とも水素原子でありかつR^
6は炭素原子数5までのアルキル基であるか;又はR^
5とR^6は、一緒になって直接結合を形成するか又は
−CH_2−、−CH(CH_3)−、−CH_2CH
_2−、−(CH_2)_3−、−CH=CH−、−S
−、−O−、−O−CR_2−、−O−CO−、−NR
−CH_2−又は−N=CH−を形成し、この場合R(
このRが2つのものは、−OCR_2−の場合に同一で
も異なっていてもよい)は、水素原子であるか又は炭素
原子数3までのアルキル基でありかつR^1^5は水素
原子であるか; 又はR^1^5とR^6は、一緒になって−CH_2−
を形成し、かつR^5は水素原子であり; 芳香環B及びCはそれぞれ1個又はそれ以 上のハロゲン原子又はアルキル置換基を有していてもよ
い〕で示されるモノ−又はビス−フェノール系核であり
; Aはそれぞれ炭素原子数4〜12の直鎖又 は分枝鎖アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレ
ン基であるか; 又はAは式: −A^1−Y^1−A^1^1−又は−A^1−Y^2
−A^2^1−又は−A^1−Y^3−A^2^1− 〔式中、A^1とA^1^1は、一緒になって炭素原子
数3〜11の総和を有するそれぞれアルキレン基又はア
ルケニレン基であり、かつY^1は−O−、−S−、−
SO−、−SO_2−又は−CO−であるか; 又はA^1はアルキレン基又はアルケニレン基であり、
A^2^1は直接結合であるか又はアルキレン基、アル
ケニレン基又はシクロアルキレン基であり、したがって
A^1とA^2^1は、一緒になって炭素原子数2〜1
0の総和を有し、かつY^2は−NRCO−、−CON
R−、−COO−又は−OCO−(但し、Rは前記のも
のを表わす)であるか、又はY^3は1個又はそれ以上
のハロゲン置換基又はアルキル置換基を有していてもよ
いフェニレン基、ナフチレン基又は複素環式基であるか
又は1個又はそれ以上のアルコキシ置換基又はオキソ置
換基を有する複素環式基である〕を有するか;又はAは
式: −A^1−Y^1−A^2^1−Y^3−A^3^1又
は−A^1−Y^3−A^2^1−Y^1−A^1^1
−〔式中、A^1及びA^1^1はそれぞれアルキレン
基又はアルケニレン基であり、A^2^1及びA^3^
1はそれぞれ直接結合であるか又はアルキレン基又はア
ルケニレン基であり、したがってA^1、A^2^1及
びA^3^1は一緒になって或いはA^1、A^2^1
及びA^1^1は一緒になって炭素原子数1〜9の総和
を有し、Y^1及びY^3は前記のものを表わす〕を有
し;R^1は水素原子であるか又はそれぞれ炭素原子数
10までのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、ハロゲノアルキル基、アリール基又はアリールアル
キル基であるか、又はR^1は下記に定義したようなR
^2に結合しており; Xは−CONR^2−、−CSNR^2−、−NR^1
^2CO−、−NR^1^2CS−、−NR^1^2C
ONR^2−、▲数式、化学式、表等があります▼、−
SO_2NR^2−又は−CO−であるか、又はR^1
が水素原子でない場合には、Xは−NR^1^2COO
−−S−、−SO−又は−SO_2−であり、この場合
R^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアル
キル基であるか、或いはR^1とR^2は、一緒になっ
てアルキレン基を形成し、したがってR^1とR^2は
、隣接せる窒素原子と一緒に成環原子数5〜7の複素環
を形成し、この成環原子の1つは、酸素原子、硫黄原子
及び窒素原子から選択された第2の複素環原子であり;
R^1^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までの
アルキル基であり; かつR^2^2は水素原子、シアノ基又はニトロ基であ
る}で示されるフェノール誘導体又は必要に応じてその
塩。 2、R^1^5、R^2^3及びR^4^3が全部水素
原子であり;R^1^3とR^3^3の双方が式:R^
3O−を有し、この場合R^3は、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルチオ基
及びアルキルスルフィニル基から選択された1個又は2
個の置換基を有するか又は1個のカルボキシ置換基及び
上記置換基の1つを有する炭素原子数10までのアルカ
ノイル基であるか、或いはR^3は、プロリル基である
か又はN−アルコキシカルボニルプロリル基又はピバロ
イルオキシメチル基であり;R^4が水素原子でありか
つR^1^4が水素原子、メチル基又はエチル基である
か、又はR^4とR^1^4は一緒になって結合し、し
たがってCR^4−CR^1^4がオレフィン系二重結
合であり;R^5が水素原子でありかつR^6が水素原
子、メチル基、エチル基又はn−プロピル基であるか、
又はR^5とR^6が一緒になって−CH_2−、−C
H(CH_3)−、−CH_2CH_2−、−CH=C
H−又は−S−を形成し;芳香環B及びCが他の置換基
を全く有しないか又は1個又はそれ以上の弗素置換基、
メチル置換基又はエチル置換基を有し; 基−A−が式: −(CH2)n− 〔式中、nは4〜12の整数である〕で示される直鎖ア
ルキレン基であるか、或いは基Aが式: −A^1−Y^3−A^2^1− 〔式中、A^1は炭素原子数2〜9の直鎖アルキレン基
であり、−Y^3−はフェニレン基(メタ−又はパラ−
)であり、A^2^1は直接結合、メチレン基、エチレ
ン基又はトリメチレン基である〕で示される基であり; Xが−CONR^2−、−S−、−SO−又は−SO_
2−であり; R^1がメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基
、n−ペンチル基、イソペンチル基、t−ペンチル基、
2,2−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2
−メチルブチル基、n−ヘキシル基、1,1−ジメチル
ブチル基、1,3−ジメチルブチル基、n−ヘプチル基
、n−デシル基、n−ウンデシル基、アリル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、O−エチ
ルフェニル基、p−クロルフェニル基、m−クロルフェ
ニル基、p−シアノフェニル基、p−ヒドロキシフェニ
ル基、p−メトキシフェニル基、ベンジル基、α−メチ
ルベンジル基、p−クロルベンジル基、p−メチルベン
ジル基、3,4−ジクロルベンジル基、p−シアノベン
ジル基、p−メチルチオベンジル基、p−トリフルオル
メチルベンジル基、フェネチル基、p−フルオルフェネ
チル基、p−クロルフェネチル基、2−クロル−2,2
−ジフルオルエチル基、1H,1H−ヘプタフルオルブ
チル基、4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチル
基又は1H,1H,2H,2H,3H,3H−ヘプタフ
ルオルヘキシル基でありかつR^2が水素原子、メチル
基、エチル基又はn−ブチル基であるか、又は−NR^
1R^2がピロリジノ基、ピペリジノ基、4−メチルピ
ペリジノ基、3−メチルピペリジノ基、モルホリノ基又
は4−メチルピペラジノ基であるようなフェノール誘導
体又はその塩である、特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3、R^1^5、R^2^3及びR^4^3が全部水素
原子であり、R^1^3とR^3^3の双方が式R^3
O−〔但し、R^3は特許請求の範囲第2項記載のもの
を表わす〕を有し、R^4が水素原子でありかつR^1
^4が水素原子、メチル基又はエチル基であるか、又は
R^4とR^1^4が一緒に結合しており、R^5が水
素原子でありかつR^6がメチル基、エチル基又はn−
プロピル基であるか、又はR^5とR^6が一緒になっ
て−CH_2−、−CH_2CH_2−、−CH(CH
_3)−、−CH=CH−又は−S−を形成し、−A−
が−(CH_2)_n−〔但し、nは4〜12の整数で
ある〕であるか、又は−A−が▲数式、化学式、表等が
あります▼ 〔但し、pは2〜9の整数であり、qは0〜3であり、
−(CH_2)_q−基はメタ−又はパラ位にある〕で
あり; R^1がそれぞれ炭素原子数4〜10のアルキル基又は
フルオルアルキル基であるか、又はフェニル基又はクロ
ルフェニル基であるか、又はフェニル置換基、トリル置
換基、ハロゲノフェニル置換基又はトリフルオルメチル
フェニル置換基を有する炭素原子数1〜3のアルキル基
であるか、又は下記と同様にR^2に結合しており、 Xが−CONR^2−、−S−、−SO−又は−SO_
2−であり、この場合R^2は、水素原子であるか又は
炭素原子数3までのアルキル基であるか、又はR^1と
一緒になって炭素原子数5又は6のアルキレン基を形成
し; かつ環Cが1個又は2個のメチル置換基を有していても
よい、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4、2つの基AとR^1中の炭素原子の数がR^1もA
もフェニル基又はフェニレン基を有しない場合には14
〜16まで加えられ、フェニレン基が−A−に存在する
か又はフェニル基がR^1に存在する場合には17〜1
9まで加えられ、かつフェニレン基が−A−に存在しか
つフェニル基がR^1に存在する場合には19〜21ま
で加えられている、特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 5、NUが6−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニ
ルナフト−1−イル基でありかつAが−(CH_2)_
9−、−(CH_2)_1_0−、−(CH_2)_1
_1−又は−(CH_2)_5−(1,4−フェニレン
)−(CH_2)_2−であるか; 又はNUが1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2−p−ヒドロキシフェニルナフチル−1−イル
基(1RS、2RS異性体又は1RS、2SR異性体)
又は1,2,3,4−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−
2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチルナフト−1−
イル基(1RS、2RS異性体又は1RS、2SR異性
体)でありかつAが−(CH_2)_9−、−(CH_
2)_1_0−、−(CH_2)_1_1−又は−(C
H_2)_4−(1,4−フェニレン)−(CH_2)
_2−であるか; 又はNUが(1RS、2RS)−5−ヒド ロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルインダン−1−イ
ル基又は(1RS、2RS)−5−ヒドロキシ−2−p
−ヒドロキシフェニル−2−メチルインダン−1−イル
でありかつAが−(CH_2)_9−、−(CH_2)
_1_0−、−(CH_2)_1_1−又は−(CH_
2)_4−(1,4−フェニレン)−(CH_2)_2
−であり; かつXが−CONR^1R^2〔但し、R^2は水素原
子はメチル基であり、R^1はn−ブチル基、1H,1
H−ヘプタフルオルブチル基、n−ペンチル基又はn−
ヘキシル基である〕であるか、又はXが−SR^1、S
OR^1又は−SO_2R^1〔但し,R^1はn−ペ
ンチル基,n−ヘキシル基、4,4,5,5,5−ペン
タフルオルヘキシル基又は1H,IH,2H,2H,3
H,3H−ヘプタフルオルヘキシル基である〕であるよ
うな特許請求の範囲第1項に記載された式の化合物のビ
ス−R^3−エステル又はエ−テルであり、この場合R
^3は特許請求の範囲第2項記載のものを表わす、特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 6、ビス−ピバリルオキシメチルエーテル、天然に生じ
るアミノ酸から誘導されるビス−アミノアシルエステル
、ならびにN−n−ブチル−、N−n−ブチル−N−メ
チル−、N−n−ペンチル−、N−(1H,1H−ヘプ
タフルオルブチル)−及びN−(1H,1H−ヘプタフ
ルオルブチル)−N−メチル−3−p−〔5−(6−ヒ
ドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニルナフト−1−イ
ル)ペンチル〕−フェニルプロピオンアミドのビス−(
2−メチルチオ)アセチルエステル、2−メチルスルフ
ィニルアセチルエステル、2−(メチルチオ)プロピオ
ニルエステル、2−メチルスルフィニルプロピオニルエ
ステル、2−アミノ−2−メチルプロピオニルエステル
及び2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル
プロピオニルエステルであり; (1RS,2RS)−1−{4−〔p−(2−n−ヘキ
シルチオエチル)フェニル〕ブチル)−2−p−ヒドロ
キシフェニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
6−オールならびに相当する4,4,5,5,5−ペン
タフルオルペンチルチオ誘導体及び4,4,5,5,5
−ペンタフルオルヘキシルチオ誘導体、ならびに相当す
るヘキシルスルフィニル誘導体、ヘキシルスルホニル誘
導体、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体及び
ペンタフルオルヘキシルスルフィニル誘導体であり; 2−p−ヒドロキシフェニル−1−{5− 〔p−(3−n−ヘキシルチオエチル)−フェニル〕ペ
ンチル}ナフト−6−オール及び相当するヘキシルスル
フィニル誘導体であり;N−メチル−N−(1H,1H
−ヘプタフ ルオルブチル)−p−{4−〔(1RS,2RS)−6
−ヒドロキシ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−1−イル〕
ブチル}フェニルプロピオンアミドであり; (1RS,2RS)−1−{4−〔p−(2−n−ヘキ
シルチオエチル)フェニル〕ブチル}−2−p−ヒドロ
キシフェニル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−6−オ−ルならびに相当する4,4,5,
5,5−ペンタフルオルペンチルチオ誘導体及び4,4
,5,5,5−ペンタフルオルヘキシルチオ誘導体、な
らびに相当するヘキシルスルフィニル誘導体、ペンタフ
ルオルペンチルスルフィニル誘導体及びペンタフルオル
ヘキシルスルフィニル誘導体、ならびにヘキシルチオ誘
導体及びヘキシルスルフィニル誘導体の双方の相当する
(1RS,2SR)異性体であり;かつ (1RS,2RS)−1−〔9−ヘキシルチオノニル〕
−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−6−オールならびに相当
する9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチ
ルチオ)ノニル誘導体及び9−(1H,1H,2H,2
H,3H,3H−ヘプタフルオルヘキシルチオ)ノニル
誘導体、ならびに相当するヘキシルスルフィニル誘導体
、ペンタフルオルペンチルスルフィニル誘導体及びヘプ
タフルオルヘキシルスルフィニル誘導体、ならびにこれ
らの最後に記載した6つの誘導体の相当する(1RS,
2SR)−異性体である、特許請求の範囲第1項から第
5項までのいずれか1項に記載の化合物。 7、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−p−ヒドロキ
シフェニル−2−メチル−1−〔9−(4,4,5,5
,5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル〕
ナフト−6−オール及び1−〔9−(4,4,5,5,
5−ペンタフルオルペンチルスルフィニル)ノニル〕ナ
フト−6−オール及び1−〔9−(1H,1H,2H,
2H,3H,3H−ヘプタフルオルヘキシルスルフィニ
ル)ノニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−p
−ヒドロキシフェニル−2−メチルナフト−6−オール
のこれらの(1RS,2RS)−異性体及び(1RS,
2SR)−異性体の双方のビス−ピバリルオキシメチル
エーテルであり; かつ(1RS,2RS)−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−2−p−ヒドロキシフェニル−2−メチル−1−〔
9−(4,4,5,5,5−ペンタフルオルペンチルス
ルフィニル)ノニル〕ナフト−6−オールのビス−2−
メチルスルフィニルアセチルエステル及びビス−2−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロピオ
ニルエステルである、特許請求の範囲第1項から第6項
までのいずれか1項に記載の化合物。 8、式: NU−A−X−R^1 (式中、NUは一般式:▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〔式中、R^1^3及びR^2^3の1つ及び/又はR
^3^5及びR^4^3の1つは式:R^3O−(但し
,R^3は、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ
基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキ
ルスルホニル基、アルキルジチオ基、カルバモイル基、
アルキルカルバモイル基及びジアルキルアミノアルコキ
シカルボニル基から選択された1又は2個の置換基を有
する炭素原子数10までのアルカノイル基であり、この
場合それぞれアルキル基又はアルコキシ基は炭素原子数
6までを有するか;又はR^3は、(アザシクロアルキ
ル)カルボニル基又はN−アルコキシカルボニル(アザ
シクロアルキル)カルボニル基であり、この場合アザシ
クロアルキルは成環原子数5〜7を有しかつアルコキシ
は炭素原子数6までを有するか;又はR^3は、カルボ
キシ置換基及び前記のものから選択された他の置換基の
1つを有する炭素原子数10までのアルカノイル基であ
るか;又はR^3は、アルカノイルオキシ置換基又はア
ルカノイルオキシ置換基を有する炭素原子数10までの
アルキル基であり、この場合アルカノイル基それ自体は
前記のものから選択された1又は2個の置換基を有する
か;又はR^3は、スルホベンゾイル基、1−アルキル
−1,4−ジヒドロピリジルカルボニル基又はN−(ス
ルファモイルフェニル)カルバモイル基であるを有し; R^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3の
1つのみが式R^3O−を有する場合には、R^3O−
置換基を有するものからの他の芳香環B又はCに存在す
るR^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3
の残りの1つは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
トリフルオルメチル基、カルボキシ基又はカルバモイル
基であるか又はそれぞれ炭素原子数6までのアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシフルオルアルキル
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノ
イルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル
基、アルキルスルファモイル基又はジアルキルスルファ
モイル基であり、R^1^3、R^2^3、R^3^3
及びR^4^3の残りの2つは、双方とも水素原子であ
り; R^4及びR^1^4は、同一でも異なっていてもよく
、それぞれ水素原子であるか又は炭素原子数5までのア
ルキル基であるか、或いはR^4及びR^1^4は、C
R^4−CR^1^4がオレフィン系二重結合であるよ
うに一緒になって結合し; R^5とR^1^5は双方とも水素原子でありかつR^
6は炭素原子数5までのアルキル基であるか; 又はR^5とR^6は、一緒になって直接結合を形成す
るか又は−CH_2−、−CH(CH_3)−、−CH
_2CH_2−、−(CH_2)_3−、−CH=CH
−、−S−、−O−、−O−CR_2、−O−CO−、
−NR−CH_2−又は−N=CH−を形成し、この場
合R(このRが2つのものは、−OCR_2−の場合に
同一でも異なっていてもよい)は、水素原子であるか又
は炭素原子数3までのアルキル基でありかつR^1^5
は水素原子であるか;又はR^1^5とR^6は、一緒
になって−CH_2−を形成し、かつR^5は水素原子
であり; 芳香環B及びCはそれぞれ1個又はそれ以 上のハロゲン原子又はアルキル置換基を有していてもよ
い〕で示されるモノ−又はビス−フェノール系核であり
; Aはそれぞれ炭素原子数4〜12の直鎖又 は分枝鎖アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレ
ン基であるか; 又はAは式: −A^1−Y^1−A^1^1−又は−A^1−Y^2
−A^2^1又は−A^1−Y^3−A^2^1− 〔式中、A^1とA^1^1は、一緒になって炭素原子
数3〜11の総和を有するそれぞれアルキレン基又はア
ルケニレン基であり、かつY^1は−O−、−S−、−
SO−、−SO_2−又は−CO−であるか; 又はA^1はアルキレン基又はアルケニレン基であり、
A^2^1は直接結合であるか又はアルキレン基、アル
ケニレン基又はシクロアルキレン基であり、したがって
A^1とA^2^1は、一緒になって炭素原子数2〜1
0の総和を有しかつY^2は−NRCO−、−CONR
−、−COO−又は−OCO−(但し、Rは前記のもの
を表わす)であるか、又はY^3は1個又はそれ以上の
ハロゲン置換基又はアルキル置換基を有していてもよい
フェニレン基、ナフチレン基又は複素環式基であるか又
は1個又はそれ以上のアルコキシ置換基又はオキソ置換
基を有する複素環式基である〕を有するか;又はAは式
: −A^1−Y^1−A^2^1−Y^3−A^3^1又
は−A^1−Y^3−A^2^1−Y^1−A^1^1
− 〔式中、A^1及びA^1^1はそれぞれアルキレン基
又はアルケニレン基であり、A^2及びA^3^1はそ
れぞれ直接結合であるか又はアルキレン基又はアルケニ
レン基であり、したがってA^1、A^2^1及びA^
3^1は一緒になって、或いはA^1、A^2^1及び
A^1^1は一緒になって炭素原子数1〜9の総和を有
し、Y^1及びY^3は前記のものを表わす〕を有し; R^1は水素原子であるか又はそれぞれ炭素原子数10
までのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
ハロゲノアルキル基、アリール基又はアリールアルキル
基であるか、又はR^1は下記に定義したようなR^2
に結合しており; Xは−CONR^2−、−CSNR^2−、−NR^1
^2CO、−NR^1^2CS−、−NR^1^2CO
NR^2−、−NR^1^2−C−NR^2−、−SO
_2NR^2−又は−CO−であるか、又はR^1が水
素原子でない場合には、Xは−NR^1^2COO−、
−S−、−SO−又は−SO_2−であり、この場合R
^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアルキ
ル基であるか、或いはR^1とR^2は、一緒になって
アルキレン基を形成し、したがってR^1とR^2は、
隣接せる窒素原子と一緒に成環原子数5〜7の複素環を
形成し、この成環原子の1つは、酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子から選択された第2の複素環原子であり; R^1^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までの
アルキル基であり; かつR^2^2は水素原子、シアノ基又はニトロ基であ
る}で示されるフェノール誘導体又は必要に応じてその
塩、エーテルもしくはエステルの製造法において、式:
NU^1−A−X−R^1〔但し、A、X及びR^1は
前記のものを表わし、NU^1は前記のNUと同じもの
を表わすが、R^1^3、R^2^3、R^3^3及び
R^4^3の1又は2個はヒドロキシ基であり、R^1
^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3の他の3
又は2個はR^3O−以外のものを表わす〕で示される
化合物を、式:R^3−Z^1〔式中、R^3は前記の
ものを表わし、Z^1は活性化された基である〕で示さ
れるアルキル化剤又はアシル化剤と反応させ; その後にXが−SO−又は−SO_2−であるようなフ
ェノール誘導体をXが−S−であるような相当する化合
物の酸化によって得ることができることを特徴とする、
式:NU−A−X−R^1のフェノール誘導体の製造法
。 9、抗エストロゲン作用を温血動物中に生じさせるため
の医薬品において、式: NU−A−X−R^1 (式中、NUは一般式:▲数式、化学式、表等がありま
す▼ 〔式中、R^1^3及びR^2^3の1つ及び/又はR
^3^3及びR^4^3の1つは式:R^3O−(但し
、R^3は、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ
基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキ
ルスルホニル基、アルキルジチオ基、カルバモイル基、
アルキルカルバモイル基及びジアルキルアミノアルコキ
シカルボニル基から選択された1又は2個の置換基を有
する炭素原子数10までのアルカノイル基であり、この
場合それぞれアルキル基又はアルコキシ基は炭素原子数
6までを有するか; 又はR^3は、(アザシクロアルキル)カルボニル基又
はN−アルコキシカルボニル(アザシクロアルキル)カ
ルボニル基であり、この場合アザシクロアルキルは成環
原子数5〜7を有しかつアルコキシは炭素原子数6まで
を有するか; 又はR^3は、カルボキシ置換基及び前記のものから選
択された他の置換基の1つを有する炭素原子数10まで
のアルカノイル基であるか; 又はR^3は、アルカノイルオキシ置換基又はアルカノ
イルオキシ置換基を有する炭素原子数10までのアルキ
ル基であり、この場合アルカノイル基それ自体は前記の
ものから選択された1又は2個の置換基を有するか; 又はR^3は、スルホベンゾイル基、1−アルキル−1
,4−ジヒドロピリジルカルボニル基又はN−(スルフ
ァモイルフェニル)カルバモイル基である)を有し; R^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3の
1つのみが式R^3O−を有する場合には、R^3O−
置換基を有するものからの他の芳香環B又はCに存在す
るR^1^3、R^2^3、R^3^3及びR^4^3
の残りの1つは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
トリフルオルメチル基、カルボキシ基又はカルバモイル
基であるか又はそれぞれ炭素原子数6までのアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシフルオルアルキル
基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノ
イルアミノ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル
基、アルキルスルファモイル基又はジアルキルスルファ
モイル基であり、R^1^3、R^2^3、R^3^3
及びR^4^3の残りの2つは、双方とも水素原子であ
り; R^4及びR^1^4は、同一でも異なっていてもよく
、それぞれ水素原子であるか又は炭素原子数5までのア
ルキル基であるか、或いはR^4及びR^1^4は、C
R^4−CR^1^4がオレフィン系二重結合であるよ
うに一緒になって結合し; R^5とR^1^5は双方とも水素原子でありかつR^
6は炭素原子数5までのアルキル基であるか; 又はR^5とR^6は、一緒になって直接結合を形成す
るか又は−CH_2−、−CH(CH_3)−、−CH
_2CH_2−、−(CH_2)_3−、−CH=CH
−、−S−、−O−、−O−CR_2−、−O−CO、
−NR−CH_2−又は−N=CH−を形成し、この場
合R(このRが2つのものは、−OCR_2−の場合に
同一でも異なっていてもよい)は、水素原子であるか又
は炭素原子数3までのアルキル基でありかつR^1^5
は水素原子であるか;又はR^1^5とR^6は、一緒
になって−CH_2−を形成し、かつR^5は水素原子
であり; 芳香環B及びCはそれぞれ1個又はそれ以 上のハロゲン原子又はアルキル置換基を有していてもよ
い〕で示されるモノ−又はビス−フェノール系核であり
; Aはそれぞれ炭素原子数4〜12の直鎖又 は分枝鎖アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレ
ン基であるか; 又はAは式: −A^1−Y^1−A^1^1−又は−A^1−Y^2
−A^2^1−又は−A^1−Y^3−A^2^1− 〔式中、A^1とA^1^1は、一緒になって炭素原子
数3〜11の総和を有するそれぞれアルキレン基又はア
ルケニレン基であり、かつY^1は−O−、−S−、−
SO−、−SO_2−又は−CO−であるか; 又はA^1はアルキレン基又はアルケニレン基であり、
A^2^1は直接結合であるか又はアルキレン基、アル
ケニレン基又はシクロアルキレン基であり、したがって
A^1とA^2^1は、一緒になって炭素原子数2〜1
0の総和を有し、かつY^2は−NRCO−、−CON
R−、−COO−又は−OCO−(但し、Rは前記のも
のを表わす)であるか、又はY^3は1個又はそれ以上
のハロゲン置換器又はアルキル置換基を有していてもよ
いフェニレン基、ナフチレン基又は複素環式基であるか
又は1個又はそれ以上のアルコキシ置換基又はオキソ置
換基を有する複素環式基である〕を有するか;又はAは
式: −A^1−Y^1−A^2^1−Y^3−A^3^1−
又は−A^1−Y^3−A^2^1−Y^1−A^1^
1−〔式中、A^1及びA^1^1はそれぞれアルキレ
ン基又はアルケニレン基であり、A^2及びA^3^1
はそれぞれ直接結合であるか又はアルキレン基又はアル
ケニレン基であり、したがってA^1、A^2^1及び
A^3^1は一緒になって或いはA^1、A^2^1及
びA^1^1は一緒になって炭素原子数1〜9の総和を
有し、Y^1及びY^3は前記のものを表わす〕を有し
; R^1は水素原子であるか又はそれぞれ炭素原子数10
までのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、
ハロゲノアルキル基、アリール基又はアリールアルキル
基であるか、又はR^1は下記に定義したようなR^2
に結合しており; Xは−CONR^2−、−CSNR^2−、−NR^1
^2CO−、−NR^1^2CS−、−NR^1^2C
ONR^2−、−NR^1^2−C−NR^2−、−S
O_2NR^2−又は−CO−であるか、又はR^1が
水素原子でない場合には、Xは−NR^1^2COO、
−S−、−SO−又は−SO_2−であり、この場合R
^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までのアルキ
ル基であるか、或いはR^1とR^2は、一緒になって
アルキレン基を形成し、したがってR^1とR^2は、
隣接せる窒素原子と一緒に成環原子数5〜7の複素環を
形成し、この成環原子の1つは、酸素原子、硫黄原子及
び窒素原子から選択された第2の複素環原子であり; R^1^2は水素原子であるか又は炭素原子数6までの
アルキル基であり; かつR^2^2は水素原子、シアノ基又はニトロ基であ
る}で示されるフェノール誘導体又は必要に応じてその
塩、エーテルもしくはエステルを製薬学的に認容性の稀
釈剤又は担持剤と一緒にして含有することを特徴とする
、抗エストロゲン作用を有する医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848410901A GB8410901D0 (en) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | Phenol derivatives |
GB8410901 | 1984-04-27 |
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---|---|
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---|---|---|---|
JP60089145A Pending JPS6117537A (ja) | 1984-04-27 | 1985-04-26 | フエノ−ル誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する医薬品 |
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---|---|
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