JPH06507162A - 抗セロトニン類、それらの製造およびそれらを含有する薬物 - Google Patents
抗セロトニン類、それらの製造およびそれらを含有する薬物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
抗セロトニン類、それらの製造およびそれらを含有する薬物本発明は、式:
%式%()
の化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的生成物に関する。
3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール1.1−ジオキシド誘導体は、米国
特許第4,104,387号に、抗炎症剤として記載されている。
の残基を表し、
−Hetは基4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル(そ
のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド
ロキシル基により置換されていてもよい)、基4−フェニルピペリジノ(そのフ
ェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒドロキ
シル基により置換されていてもよい)、基4−フェニルー1−ピペラジニル(そ
のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド
ロキシル基により置換されていてもよい)を表し、
R3は水素原子またはフェニル基を表し、−R,は水素またはハロゲン原子また
はHet残基を表し、−R,はカルボニルまたはスルホニル基を表し、−Rsは
基S i (CHs)zまたはC(CHs)tを表し、−nはR2,3または4
に等しい、
ただし3−1 [2−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピ
リジル)エチルコアミノl−1,2−ベンズイソチアゾール1゜1−ジオキシド
を除外する。
本発明は、また、式(1)の化合物と有機酸または無機酸との塩類に関する。
上の定義および下に記載する定義において、アルキルおよびアルコキシ基は直鎖
または分枝鎖中に1〜4個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子は好ましく
はフッ素、塩素および臭素原子である。
式(I)の化合物は、式:
R1(CH2) −−Ha I (I I )式中、
R1およびnは式(1)におけるのと同一の意味を有し、そしてHalはハロゲ
ン原子を表す、
の誘導体に、式:
%式%)
式中、
Hetは式(1)におけるのと同一の意味を有する、のアミンを作用させること
によって製造することができる。
この反応は一般に不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエンまたは
テトラヒドロフラン中で、塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩またはトリア
ルキルアミンの存在下に、溶媒の沸点温度において実施される。
Roが式(C)の残基を表す化合物以外の、式(I I)の誘導体は、式:
%式%()
式中、
R3は式(1)におけるのと同一の意味を有する、の誘導体に、式:
%式%()
式中、
Halはハロゲン原子を表し、2つのハロゲン原子は同一もしくは異なることが
でき、そして
nは式(1)におけるのと同一の意味を有する、のハロゲン化誘導体を作用させ
ることによって製造することができる。
この反応は不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランま
たはアセトン中で、水素化ナトリウムまたはn−ブチルリチウムを使用して、2
0’Cと溶媒の沸点との間の温度において実施する。
R,が式(C)の残基を表す式(I I)の誘導体は、式:式中、
Halはハロゲン原子を表し、そしてnは式(1)におけるのと同一の意味を有
する、
の誘導体を加水分解することによって得ることができる。
この加水分解は酸(例えば、塩酸)を使用して不活性溶媒、例えば、アルコール
、水またはこれらの溶媒の混合物中で20°Cと溶媒の沸点との間の温度におい
て実施する。
式(Vl)の化合物は、式(V)のジハロゲン化誘導体を2−メトキシピリミジ
ンを作用させることによって製造することができる。
この反応は一般に不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトンまたは
このような溶媒の混合物中で20℃と溶媒の沸点との間の温度において実施する
。
式(JV)の化合物は商業的に入手可能であるか、あるいはS、 R。
サルマン(SALMAN) 、J、Chem、Eng、Data、32.39
(1987) 、米国特許第4,132.725号、ドイツ国特許(DE)第2
,438,966号および実施例に記載されている方法を適用または適応するこ
とによって得ることができる。
式(I I I)のアミンは商業的に入手可能であるか、あるいはり、 K。
ユング(YUNK)ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー (J
、 Med、 Chem、 ) 、21.1301 (1978) :L、ツヌ
7.(THUNUS)ら、Ann、Pharm、38.353 (1980);
L、 グーテス(GOOTES)ら、Arzne 1m5Forsch、、17
.1145 (1963)および欧州特許(EP)第350゜403号に記載さ
れている方法を適用または適応することによって得ることができる。
R1が式(C)の残基を表す化合物以外の、式(I)の化合物は、式(IV)の
誘導体を、式:
%式%)
式中、
Halはハロゲン原子を表し、そして
Hetおよびnは式(I)におけるのと同一の意味を有する、のハロゲン化誘導
体に作用させることによって製造することができる。
この反応は、一般に、塩基、例えば、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属の
水酸化物、アルカリ金属の重炭酸塩またはアルカリ金属の炭酸塩の存在下に、必
要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミトノ存在下に、不活性溶媒、例えば
、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、20℃と溶媒の沸点と
の間の温度において実施する。
式(vII)のハロゲン化誘導体は、式(I I I)のアミンを式(V)のジ
ハロゲン化誘導体に作用させることによって得ることができる。
この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリル中で、塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩の存在下に、20℃と溶
媒の沸点との間の温度において実施する。
種々の方法により得られる反応混合物を普通の物理的方法(抽出、蒸発、蒸留、
クロマトグラフィーなど)または化学的方法(塩の形成など)を使用して処理す
る。
式(I)の化合物は、遊離塩基の形態で、必要に応じて、無機酸または有機酸を
有機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素を含有する溶媒中
で作用させることによってこのような酸との付加塩に転化することができる。
式(1)の化合物およびそれらの塩類は有利な性質を有する。これらの化合物は
セロトニン拮抗特性を有しく5 HTり 、したがってセロトニンが関与する疾
患、とくに中枢神経系、心臓血管系および胃腸の疾患の処置において有用である
。
これらの化合物は、とくに、不安、睡眠障害(sleepdisordus)、
精神病(psychoses)およびとくに精神***病(Schizophre
nia)、片頭痛(migraine)、ぜん息(asthma)、高血圧症(
hypertens ton)およびじんま疹(urticaria)の処置に
おいて、鎖痛剤(tana1gesiC8)および血小板凝集の抑制剤として有
用である。
セロトニン(S2型)のための中央のりセプター部位に対する式(1)の化合物
の親和性を、J、E、レイセン(LEYSEN)ら、Mol。
Pharmacol、21.301 (1982)により使用される技術を使用
して決定し、この技術はトリチウム化ケタンセリンの結合部位に対する生成物の
親和性を測定することにある。この試験において、式(I)の化合物のICs。
を一般に50nMより小さい。
式(I)の化合物は低い毒性を有する。一般に、それらは、マウスに1回投与し
たとき、経口的ルートにより300mg/kgにおいて無毒のである。
R1が式(D)の残基を表し、そしてHetは残基4−フェニル−1−ピペラジ
ニル(そのフェニル環はハロゲン原子、とくにフッ素またはアルキルまたはヒド
ロキシル基により置換されていてもよい)または基4−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ピリジルを表す、化合物はと(に有用である。
次の化合物はとくに重要であるニ
ー1.1−ジメチル−4−オキソ−3−(3−(4−フェニル−1−ピペラジニ
ル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン、
二塩酸塩の形態、
−3−[3−(4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル]−
1,1−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベン
ズアザシリン、
−1,1−ジメチル−3−[3−+4− (4−ヒドロキシフェニル)−1−ピ
ペラジニル)プロピル]−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1
−ベンズアザシリン、−1,1−ジメチル−3−[3−(4−フェニル−1,2
,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル)プロピル]−4−オキソ−1,2,3
゜−4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン、−1,1−ジメチル−5〜
フルオロ−4−オキソ−3−[3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−
プロピル] −1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン、−
4,4−ジメチル−2−[3−(4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジ
ニル)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリン。
治療的使用のために、式(I)の化合物はそのままで、あるいは製剤学的に許容
されつる塩類の形態で使用することができる。
製剤学的に許容されうる塩類として次のものを述べることのできる:無機酸との
付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩、あるいは有機酸との
付加塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸
塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリ酢酸塩、フ
ェノールフタル酸塩、サリチル酸塩およびメチレン−ビス−β−オキシナフトネ
ート、またはこれらの誘導体の置換誘導体。
以下の実施例により、本発明を実施する方法を説明する。これらの実施例は本発
明を限定するものではない。
実施例1
25cm3の乾燥N、 N−ジメチルホルムアミド中の1.35gの4−(4−
フルオロフェニル)ピペラジン、1.84gの1−(3−クロロプロピル)−2
−ペリミジノンおよび0.66gの重炭酸ナトリウムをこの溶媒の還流温度にお
いて2時間撹拌する。反応混合物を冷却し、そして20Cm3の水と25cm3
のジクロロメタンとの混合物中に注ぐ。
有機相をデカンテーションし、水(3X15cm3)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして減圧(2,7kPa)下に濃縮乾固する。
残留物をQ、7barの窒素雰囲気下にシリカゲルカラムのフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離する。0.65gの1−+3− [4−(
4−フルオロフェニル)1−ピペラジニル]プロピル)−2−ベリミジノンがこ
うして得られる;融点=206℃。
1−(3−クロロプロピル)−2−ペリミジノンは次の方法で製造することがで
きる。35gの3−(3−クロロプロピル)−2−メトキシペリミジン、70c
m3の濃塩酸、210cm3のエタノールおよび140cm3の水を沸騰温度に
10分間加熱する。反応混合物を約20℃の温度に加熱し、次いで沈澱を焼結ガ
ラス上で濾過し、そして乾燥する。
32gの1−(3−クロロプロピル)−2−ペリミジノンがこうして得られる;
融点=170℃。
3−(3−クロロプロピル)−2−メトキシペリミジンは次の方法で製造するこ
とができる:420cm”のアセトンおよび42cm”のN。
N−ジメチルホルムアミド中の49gの2−メトキシペリミジンおよび26.7
cm3の1−ブロモ−2−クロロプロパンを沸騰温度に14時間加熱する。反応
混合物を約20℃の温度に冷却し、次いでピペロニルを焼結ガラス上で濾過し、
そして50cm’のジエチルオキシドですすぐ。濾液を減圧(2,7k P a
)下に濃縮乾固する。得られた油を0゜7barの窒素雰囲気下にシリカゲルカ
ラムのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、トルエンで溶離する。34.9g
の3−(3−クロロプロピル)−2−メトキシペリミジンが得られる(Rfo、
7−シリカの板−トルエン)。
2−メトキシペリミジンは次の方法で製造することができる250gの1,8−
ジアミノナフタレンおよび42gのメチルオルトカーボネートを24時間還流す
る。反応混合物を約20℃の温度に冷却し、次いで減圧(2,7kPa)下に濃
縮乾固する。残留物をシリカゲルのカラムにより精製し、溶離剤としてジクロロ
メタンを使用する。ヘキサンで洗浄後、39.5gの2−メトキシペリミジンが
結晶の形態で得られ、これをそのまま引き続(合成において使用する。
実施例2
2.2gの3−アニリノ−1,2−ベンズイソチアゾール1.1−ジオキシド、
2.1gの1−(3−クロロプロピル’)−4−(4−フルオロフェニル)ピペ
ラジン、3.4gの炭酸カリウム、1.1gのテトラブチルアンモニウムプロミ
ドおよび25cm”のジメチルホルムアミドの混合物を24時間還流する。次い
でこの混合物を約20℃の温度に冷却する。濾液を40℃において減圧(10m
mHg ; 1.35kPa)下に蒸発乾固する。残留物を20cm3の水中に
取り、そして75cm”のジクロロメタンで抽出する。こうして得られた有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg
; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。得られた油を窒素の流れ下に中程度の圧
力(0,1〜1.5bar)においてフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、溶離剤として酢酸エチルを使用する。1.0gのベージュ色のメレンゲが得
られ、これをlQcm’の熱エタノールから再結晶化すると、領 95gの3−
[+3− [4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]プロピル)
フェニルアミノl−1,2−ベンズイソチアゾール1.1−ジオキシドが得られ
る;融点=134℃。
3−アニリノ−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシドは、S、R,
4jルマン(SALMAN) 、J、Chem、Eng、Data。
32.39.1987に記載されている方法に従い製造することができる。
実施例3
0.55gの3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシド、
Q、76gの1−(3−クロロプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)ピペ
ラジン、領 41gの炭酸カリウムおよび10cm3のジメチルホルムアミドの
混合物を60℃に11時間加熱する。次いでこの混合物を約20℃の温度に冷却
する。濾液を40℃において減圧(10mmHg;1.35kPa)下に蒸発乾
固する。残留物を10cm3の水中に取り、そして10cm”のジクロロメタン
で抽出する。こうして得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
40℃において減圧(20mmHg; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。得ら
れた黄色固体は、10cm3の熱アセトニトリルから再結晶化すると、0゜85
gの3− ([3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]プロ
ピル)アミノ)−1,2−ベンズイソチアゾール1.1−ジオキシドを生ずる:
融点=210℃。
3丁アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシドは、S、 R,
サルマン(SALMAN) 、J、Chem、Eng、Data。
32.39.1987に記載されている方法に従い製造することができる。
実施例4
100cm”のトルエン中の5.34gの3−(3−クロロプロピル)−1,1
−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザ
シリン、60m3のトリエチルアミンおよび6.5gの1−フェニルピペラジン
を沸騰温度に18時間加熱する。この混合物を約20℃の温度に節し、100c
m3の水中に取り、そして50cm”のジクロロメタンで3回抽出する。−緒に
した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mm
Hg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に中程度の
圧力(0,5〜1゜5bar)においてフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、ジクロロメタン−メタノール(90−10容量)混合物を溶離剤として使
用する。6gのオレンジ色油が得られ、これを300m3のジエチルエーテル中
に溶解し、そしてクロロエタン(4N)を添加すると、3.4gの1.1−ジメ
チル−4−オキソ−3−(3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが二塩酸塩の形
態で得られる:融点=170℃。
3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジメチル−4−オキソ−1゜2、 3.
4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンは、次の方法で製造することが
できるニア5cm3のn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)を、窒素の
流れ下に、300cm3のテトラヒドロフラン中の19.1gの1,1−ジメチ
ル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンの
溶液に一76℃において添加する。反応混合物を0℃に3時間放置する。次いで
37.5gの1−クロロ−3−ブロモプロパンを添加し、そしてこの混合物を約
25℃の温度において48時間撹拌する。反応混合物を100cm3の水で処理
し、そして50Cm3のジクロロメタンで3回抽出する。−緒にした有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg;2,7k
Pa)下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,
5〜l、5bar)においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタンを溶離剤として使用する。21gの3−(3−
クロロプロピル)−1,1−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3,1−ベンズアザシリンが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く
合成において使用する。
1.1−ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベン
ズアザシリンは、米国特許第4,132,725号に記載されている方法に従い
製造することができる。
実施例5
50cm”のトルエン中の2.7gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、4.3gの1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンおよび3.4gのの
トリエチルアミンを使用して、手順を実施例4におけるように実施する。この混
合物を沸騰温度に48時間加熱し、次いで約25℃の温度に冷却する。この混合
物を100cm”の水中に取り、そして50cm3のジクロロメタンで抽出する
。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(
20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に
中程度の圧力(領 5〜1. 5 b a r)においてシリカゲルのカラムの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール(9
8−2容量)混合物を溶離剤として使用する。4gのオレンジ色油が得られ、こ
れは50cm3のクロロエタノール(4N)中に溶解し、3゜6gの黄色固体を
生成する。この固体を120cm’の沸騰するアセトニトリル−酢酸エチル混合
物(50−50容量)から再結晶化すると、1.4gの1,1−ジメチル−3−
[3−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル)−プロピル]−4
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが二塩酸
塩の形態でか得られる;融点=209℃。
実施例6
60cm3のトルエン中の2.9gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、7.9gの4−(4−メチルフェニル)−ピペラジニ塩酸塩および9.3c
m”のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例4におけるように実施する。
この混合物を沸騰温度に48時間加熱し、次いで約25℃の温度に冷却する。こ
の混合物を100cm3の水中に取り、そして50cm”のジクロロメタンで3
回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃にお
いて減圧(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒素
の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラム
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール(
97,5−2,5容量)混合物を溶離剤として使用する。
2.5gのオレンジ色油が得られ、これは25cm”のアセトン中に溶解しそし
て0.53gのシュウ酸を添加すると、2.2gの3−[3−+4− (4−メ
チルフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル]−1゜1−ジメチル−4−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが二塩酸塩の形
態で得られる:融点=153℃。
実施例7
600m3のトルエン中の2.9gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、79gの4−(4−ヒドロキシフェニル)−ピペラジンニ臭化水素酸塩およ
び5.1cm”のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例4におけるように
実施する。この混合物を沸騰温度に48時間加熱し、次いで約25°Cの温度に
冷却する。この混合物を100cm3の水中に取り、そして5Qcm”の酢酸エ
チルで3回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして4
0℃において減圧(20mmHg; 2.7kPa)下に蒸発乾固スル。
残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカ
ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−
メタノール(97,5−2,5容量)混合物を溶離剤として使用する。50cm
”の沸騰するアセトニトリルから再結晶化した後、1.1−ジメチル−,3−[
3−+4− (4−ヒドロキシフェニル)=1−ピペラジニル)−プロピル]−
4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが得ら
れる;融点=170℃。
実施例8
60cm3のトルエン中の2.9gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、3.7gの4−フェニルピペリジンおよび3cm3のトリエチルアミンを使
用して、手順を実施例4におけるように実施する。この混合物を沸騰温度に24
時間加熱し、次いで約25℃の温度に冷却する。この混合物を100cm3の水
中に取り、そして50cm3の酢酸エチルで3回抽出する。−緒にした有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg ; 2
.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5
〜1゜5bar)においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタンを溶離剤として使用する。3.7gのオレンジ色
油が得られ、これを45cm”のアセトン中に溶解し、そして0.4gのシュウ
酸を添加すると、2.9gの1,1−ジメチル−3−[3−+4− (4−フェ
ニル−1−ピペリジニル)プロピル]−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3,1−ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる;融点=153
℃。
実施例9
60cm3のトルエン中の2.9gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、4.3gの4−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリジンおよび4
.6cm3のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例4におけるように実施
する。この混合物を沸騰温度に24時間加熱し、次いで約25℃の温度に冷却す
る。この混合物を1000m3の水中に取り、そして5Qcm3の酢酸エチルで
3回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃に
おいて減圧(20mmHg; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒素
の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラム
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンを溶離剤として
使用する。1.7gのオレンジ色油が得られ、これを16cm3のアセトン中に
溶解し、そして0.2gのシュウ酸を添加すると、0.8gの1,1−ジメチル
−3−[3−(4−フェニル−1,2,3゜4−テトラヒドロ−1−ピリジル)
プロピル]−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザ
シリンがシュウ酸塩の形態で得られる。融点=182℃。
実施例10
60cm3のトルエン中の2.9gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリ
ン、4.7gの4−(4−フルオロフェニル)−1゜2.3.4−テトラヒドロ
ピリジンおよび4.5cm3のトリエチルアミンを使用して、手順を実施例4に
おけるように実施する。この混合物を沸騰温度に24時間加熱し、次いで約25
℃の温度に冷却する。この混合物を100cm’の水中に取り、そして50cm
3の酢酸エチルで3回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして40℃において減圧(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固
する。
残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜l、5bar)においてシリカ
ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−
メタノール混合物(97,5−2,5容量)を溶離剤として使用する。2.7g
のオレンジ色油が得られ、これを50cm”のアセトン中に溶解し、そして0.
3gのシュウ酸を添加すると、0゜9gの1,1−ジメチル−3−[3−+4−
(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ピリジル)
プロピル]−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザ
シリンがシュウ酸塩の形態で得られる;融点=130℃。
実施例11
20Cm3のトルエン中の0.65gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−
ジメチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1
−ベンズアザシリン、0.7cm”のトリエチルアミンおよび0.74gの1−
フェニルピペラジンを沸騰温度において18時間加熱する。次いでこの混合物を
約20℃に調節し、30cm”の水中に取り、そして20cm3の酢酸エチルで
2回抽出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃に
おいて減圧(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を窒
素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラ
ムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール
混合物(98−2容量)を溶離剤として使用する。0.5gのオレンジ色油が得
られ、これは10cm”のアセトン中に溶解しそして0゜1gのシュウ酸を添加
すると、1.1−ジメチル−7−フルオロ−4=オキソ−3−[3−(4−フェ
ニル−1−ピペラジニル)プロピル]−1、2,3,4−テトラヒドロ−3,1
−ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる;融点=155℃。
3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジメチル−7−フルオロ−4−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンは、次の方法で製造
することができる+9cm”のn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)を
、40cm3のテトラヒドロフラン中の2゜5gの1,1−ジメチル−7−フル
オロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン
の溶液に一76°C;こおり、%て窒素の流れ下に添加する。反応混合物を0℃
に3時間放置する。次Lλで4.53gの1−クロロ−3−プロモブロノ々ンを
添加し、そしてこの混合物を約25℃の温度において48時間撹拌する。反応混
合物を100cm3の水で処理し、そして25cm”の酢酸エチルで3回抽出す
る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃1こお0て減
圧(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒
素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜l、5bar)ζこおLlてフラ・ツシュ
クロマトグラフイーにより精製し、ジクロロメタンを溶離IIとして使用する。
065gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジメチル−7−フルオロ−4
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3゜1−ベンズアザシリンが油の形
態で得られ、これをそのまま弓1き続く合成において使用する。
トラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンは、次の方法で製造することができる:
260cm”のn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)を、930cm3
のテトラヒドロフラン中の27.1gのN−t−ブチル−4−フルオロベンズア
ミドの溶液に一76℃において窒素の流れ下に添加する。反応混合物を0℃に3
時間放置する。次いで39.75gのジメチル(クロロメチル)クロロシランを
添加し、そしてこの混合物を約25℃の温度において48時間撹拌する。混合物
を1000cm”の水で処理し、そして400cm”の酢酸エチルで3回抽出す
る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧
(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。得られた残留物を5°
Cにおいて80m3の硫酸(d=1.87)で処理し、次いで25℃において2
時間撹拌する。この媒質を水性水酸化ナトリウム(d=1゜33)で中和しそし
て50cm3のジクロロメタンで3回抽出した後、−緒にした有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg ; 2.7kP
a)下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5
〜1.5bar)においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物(97,5〜2.5容量)を
溶離剤として使用する。5.05gの1.1−ジメチル−7−フルオロ−4−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが得られる;
融点=95℃。
N−t−ブチル−4−フルオロベンズアミドは、M、P、スプラット(SPRA
TT)およびH,C,ドー7 (DORN) 、Ann、Chem、 、56
(12) 、2038 (1984)に記載されてし)る方法薔こ従い製造する
ことができる。
実施例12
45cm3のトルエン中の1.4gの3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジ
メチル−8−フルオロ−4−オキ゛ノー1. 2. 3. 4−テトラヒドロ−
3,1−ベンズアザシリン、1.4cm3のト1ノエチルアミンおよび1.58
gの1−フェニルピペラジンを使用して、手順を実施例11におけるように実施
する。窒素の流れ丁に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲ
ルのカラムのフラッジュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メ
タノール混合物(98,5−1,5容量)を溶離剤として使用すると、1.1g
の油力4得られ、これを200m3のアセトン中に溶解し、そして3.24gの
シュウ酸を添加すると、1.1−ジメチル−8−フルオロ−4−オキ゛ノー3−
[3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−プロピル]−1,2,3゜4
−テトラヒドロ−3,1−ペンズアザシ1ノンカ(シュウ酸塩の形態で得られる
:融点=187℃。
3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジメチル−8−フルオロ−4−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ペンズアザシ1ノンは、3−(3−ク
ロロプロピル)−1,1−ジメチル−4−オキソ−1゜2、 3. 4−テトラ
ヒドロ−3,1−ペンズアザシ1ノンの製造につLlて実施例4に記載する方法
と同様な方法にお(Xで、し力\し4.8gの1゜1−ジメチル−8−フルオ叶
4−オキ゛ノー1. 2. 3. 4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリ
ン、17.2cm3のn−ブチル1ノチウム、8.7gの1−クロロ−3−ブロ
モプロパンおよび7Qcm3のテトラヒドロフランを使用して得られる。窒素の
流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラムの
フラッシュクロマトクラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合
物(98−2容量)を溶離剤として使用した後、2.75gの3−(3−クロロ
プロピル)−1,1−ジメチル−8−フルオロ−4−オキシー1.2゜3.4−
テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが得られる。
1.1−ジメチル−8−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3,1−ベンズアザシリンは、1.1−ジメチル−7−フルオロ−4−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンの製造について実
施例11に記載する方法と同様な方法において、しかし27.7gのN−t−ブ
チル−4−フルオロベンズアミド、266cm’のn−ブチルリチウム、40.
6gのジメチル(クロロメチル)クロロシランおよび950cm3のテトラヒド
ロフランを使用して得られる。W4製後、7.7gの油が得られ、これを5℃1
こおG1て8Cm3の硫酸(d=1.87)で処理し、次いで水性水酸化ナトリ
ウム(d=1.33)で中和すると、精製後、4.8gの1.1−ジメチル−8
−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザ
シリンが得られる;融点=132℃。
N−t−ブチル−4−フルオロベンズアミドは、M、P、 スブラ・ソト(SP
RATT)およびH,C,トーン(DORN) 、Ann、Chem、 、56
(12)、2038 (1984)に記載されて0る方法に従い製造すること
ができる。
実施例13
23cm’ (23cc)のトルエン中の1.15gの3−(3−クロロプロピ
ル)−1,1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−1,2゜3.4−テトラ
ヒドロ−3,1−ベンズアザシリン、1.1cm”のトリエチルアミンおよび1
.3gの1−フェニルピペラジンを使用して、手順を実施例11におけるように
実施する。窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリ
カゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
−メタノール混合物(98,5−1,5容量)を溶離剤として使用すると、1.
1gの油が得られ、これを20cm3のアセトン中に溶解し、そして0.3gの
1゜1−ジメチル−5−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−[3−(4
−フェニル−1−ピペラジニル)−プロピル]−4−オキソ−1゜2、 3.
4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン;融点=166℃、および0.3
gの油が得られ、この油は、3Cmsのアセトン中に溶解しそして0.24gの
シュウ酸を添加すると、1.1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−3−[
3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−プロピル] −1,2,3,4
−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンがシュウ酸塩の形態で得られる;融
点=99℃。
3−(3−クロロプロピル)−1,1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンは、3−(3−クロ
ロプロピル)−1,1−ジメチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンの製造について実施例11に記載す
る方法と同様な方法において、しかし3.15gの1.1−ジメチル−5−フル
オロ−4−オキソ−1゜2.3.4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン
、11.3cm3のn−ブチルリチウム、5.7gの1−クロロ−3−ブロモプ
ロパンおよび65cm3のテトラヒドロフランを使用して得られる。窒素の流れ
下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラムのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物(
99,5−0,5容量)を溶離剤として使用した後、1.15gの3−(3−ク
ロロプロピル)−1,1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンが得られる。
1.1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−3,1−ベンズアザシリンは、1,1−ジメチル−7−フルオロ−4−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリンの製造について実
施例11に記載する方法と同様な方法において、しかし34.1gのN−t−ブ
チル−4−フルオロベンズアミド、328cm3のn−ブチルリチウム、50g
のジメチル(クロロメチル)クロロシランおよび1170cm3のテトラヒドロ
フランを使用して得られる。精製後、4.4gの油が得られ、これを5℃におい
て10cm3の硫酸(d=1.87)で処理し、次いで水性水酸化ナトリウム(
d=1.33)で中和すると、精製後、3.15gの1.1−ジメチル−5−フ
ルオロ−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリ
ンが得られる;融点=133℃。
N−t−ブチル−4−フルオロベンズアミドは、M、P、スプラット(SPRA
TT)およびH,C,トーン(DORN) 、Ann、Chem、 、56 (
12) 、2038 (1984)に記載されている方法に従い製造することが
できる。
実施例14
250m3のトルエン中の2−(3−クロロプロピル)−4,4−ジメチル−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリノン、1.4cm3のトリエチル
アミンおよび1.62gの1−フェニルピペラジンを沸騰温度に24時間加熱す
る。次いで反応混合物を約25℃の温度に調節し、5Qcm3の水中に取り、そ
して25cm”のジクロロメタンで3回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg ; 2.7kP
a)下に蒸発乾固する。
残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜l、5bar)においてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール(99−1
容量)混合物を溶離剤として使用する。1.6gのオレンジ色油が得られ、これ
を40cm’のトルエン中に溶解し、そして0.43gのシュウ酸を添加すると
、1.4gの4,4−ジメチル−2−[3−(4−フェニル−1−ピペラジニル
)プロピル] −1,2,3゜4−テトラヒドロ−1−イソキノリノンがシュウ
酸塩の形態で得られる、融点=140℃。
2−(3−クロロプロピル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−イソキノリノンは、次の方法で製造することができる+25.7cm3
のn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M)を、窒素の流れ下に、120c
m3のテトラヒドロフラン中の6gの4.4−ジメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−イソキノリノンの溶液に一76℃において添加する。反応混合物
を0°Cに3時間放置する。
次いで13gの1−クロロ−3−ブロモプロパンを添加し、そしてこの混合物を
約25℃の温度において18時間撹拌する。反応混合物を240cm3の水で処
理し、そして100cm3の酢酸エチルで3回抽出する。
−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧(2
0mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。得られた残留物を窒素の流
れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラムのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物
(99,5−0,5容量)を溶離剤として使用する。3,9gの2−(3−クロ
ロプロピル)−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−インキ
ノリノンが得られる;融点131℃。
4.4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−インキノリンは、ドイ
ツ国特許(DE)第2,438.966号に記載されている方法に従い製造する
ことができる。
実施例15
25cm3のトルエン中の2.2gの2−(3−りooプロピル)−4,4−ジ
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリン、2.5cm3のト
リエチルアミンおよび3,1gの1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを使
用して、手順を実施例14におけるように実施する。反応混合物を沸騰温度に2
4時間加熱し、次いで約25℃の温度に調節し、500m3の水中に取り、そし
て25cm3の酢酸エチルで3回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして40℃において減圧(20mmHg: 2.7kPa)下に
蒸発乾固する。
残留物を窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカ
ゲルのカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−
メタノール混合物(99,5−0,5容量)を溶離剤として使用する。3.2g
の油が得られ、これを20cm”のアセトン中に溶解しそして17gのシュウ酸
を添加すると、2.85gの4゜4−ジメチル−2−[3−14−(4−フルオ
ロフェニル)−1−ピペラジニル)プロピル] −1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−イソキノリノンがシュウ酸塩の形態で得られる;融点=155℃。
実施例16
1.95gの4.4−ジメチル−2−(3−クロロフェニル)−3H−1,2,
4−ベンゾチアザシリン1,1−ジオキシド、2gの1−(4−フルオロフェニ
ル)−ピペラジン、1.5cm”のトリエチルアミンおよび35cm3のトルエ
ンを使用して、手順を実施例4におけるように実施する。窒素の流れ下に中程度
の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲルのカラムのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メタノール混合物(98−2容
量)を溶離剤として使用した後、2.4gの油が得られ、これを40cm3のア
セトン中に溶解しそして0.5gのシュウ酸を添加すると、1.7gの4.4−
ジメチル−2−+3− [4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]
プロピルl −3H−1,2,4−ベンゾチアザシリンがシュウ酸塩の形態で得
られる;融点=153℃。
4.4−ジメチル−2−(3−クロロフェニル’I −3H−1,2,4−ベン
ゾチアザシリン1,1−ジオキシドは、3−(3−クロロプロピル)−1,1−
ジメチル−4−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシ
リンの製造について実施例4に記載する方法と同様な方法において、しかし3.
2gの4.4−ジメチル−3H−1゜2.4−ベンゾチアザシリン1.1−ジオ
キシド、10.5cm3のn−ブチルリチウム、5.3gの1−クロロ−3−ブ
ロモプロパンおよび50cm”のテトラヒドロフランを使用して得ることができ
る。窒素の流れ下に中程度の圧力(0,5〜1.5bar)においてシリカゲル
のカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−シク
ロヘキサン混合物(50−50容量)を溶離剤として使用した後、1.95gの
4.4−ジメチル−2−(3−クロロフェニル’)−3H−1、2,4−ベンゾ
チアザシリン1.1−ジオキシドが得られる。
4.4−ジメチル−3H−1,2,4−ベンゾチアザシリン1.1−ジオキシド
は、次の方法で製造することができる+45cm”のテトラヒドロフラン中の4
.6gのN−t−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを一76℃において37.5
cm3のn−ブチルリチウムで処理する。
反応混合物を0℃において3時間撹拌し、次いで5.72gのジメチル(クロロ
メチル)クロロシランを添加する。25℃において18時間撹拌した後、この混
合物を100cm3の水で処理し、そして75cm”の酢酸エチルで3回抽出す
る。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして40℃において減圧
(20mmHg ; 2.7kPa)下に蒸発乾固する。残留物を3cm3の硫
酸(d=1.84)で5℃において処理する。水性水酸化ナトリウム(d=1.
33)で中和し、50cm3のジクロロメタンで3回抽出しそして精製した後1
.1.6gの4゜4−ジメチル−3H−1,2,4−ベンゾチアザシリン1,1
−ジオキシドが得られる;融点=130℃。
N−t−ブチル−ベンゼンスルホンアミドは、欧州特許(E P)第33355
7号に記載されている方法に従い製造することができる。
本発明による医学的生成物は、遊離の形態または製剤学的に許容されうる酸との
付加塩の形態の、純粋な形態、あるいは不活性であるか、あるいは生理学的に活
性である任意の製剤学的に適合性の生成物と組み合わせた組成物形態の式(1)
の化合物から成る。本発明による医学的生成物は、経口的に、非経口的にまたは
経直腸的に、あるいは局所的に投与することができる。
錠剤、火剤、粉末(ゼラチンカプセル剤、サシニー)および顆粒は、経口的投与
のための固体の組成物として使用することができる。これらの組成物において、
本発明による活性成分を1種または2種以上の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セ
ルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン雰囲気下に混合する
。これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、1種または2種以上の
滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング(
コーティングした錠剤)またはバーニッシュを含有することができる。
不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィ
ン油を含有する製剤学的に許容されうる溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよび
エリキシルは、経口的投与のための液状組成物として使用することができる。こ
れらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、
香味剤または安定剤を含有することができる。
非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸
濁液または乳濁液である。使用できる溶媒または賦形剤は、次の通りである 水
、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、と(にオリーブ油
、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステル、または他の適当な有
機溶媒。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤剤、等張化剤、乳
化剤および分散剤を含有することができる。滅菌は、種々の方法において、例え
ば、滅菌濾過によって、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、ある
いは加熱によって実施することができる。それらは、また、使用時に、注射可能
な無菌の媒質中に溶解できる無菌の固体組成物の形態で調製することができる。
経直腸的投与のための組成物は、活性化合物の外に、賦形剤、例えば、カカオバ
ター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する、原剤または
経直腸的カプセル剤である。
局所的適用のための組成物は、例えば、クリーム、ポマード、ローション、眼洗
浄液、口洗浄液、鼻の点滴剤またはエアゾール噴霧剤であることができる。
ヒトの治療において、本発明による化合物はセロトニンを含む疾患、と(に神経
系の疾患、心臓血管系および胃腸の疾患の処置においてとくに有用である。それ
らは、と(に、とくに、不安、睡眠障害、精神病およびとくに精神***病、片頭
痛、ぜん息、高血圧症およびじんま疹の処置において、無痛覚剤および血小板凝
集の抑制剤として有用である。
投与量は、所望の効果、処置の期間および使用する投与のモードに依存する。投
与量は、大人について経口的に投与して、一般に、10〜300mg/日であり
、単一の投与量は5〜150mgの活性成分である。
一般に、医師は、年令、体重および処置すべき患者の他のすべての因子に依存し
て適当な薬量学を決定するであろう。
次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する。
実施例A
50mgの活性化合物および次の組成を有するゼラチンのカプセル剤を、慣用の
技術により調製するニ
ー1.1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−3−[3−(4−フェニル−
1−ピペラジニル)−3−プロピル] −1,2,3,4−テトラヒドロ−3,
1−ベンズアザシリン 50mg− セルロース 18mg
− ラクトース 55mg
−コロイド状シリカ 1mg
− ナトリウムカルボキシメチル澱粉 10mg− タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 1mg
実施例B
50mgの活性化合物および次の組成を有する抗生物質を、慣用の技術により調
製するニ
ー1.1−ジメチル−4−オキソ−3−+3− (4−フェニル−1−ピペラジ
ニル)プロピルl−1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−ベンズアザシリン
50mg
−ラクトース 104mg
−セルロース 40mg
−ポリビドン 10mg
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉 22mg−タルク 10mg
− ステアリン酸マグネシウム 2mg−コロイド状シリカ 2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン(72/3.
5/24.5)の混合物、245mgの完全にコーティングされた1個の錠剤に
ついて適量
実施例C
l0mgの活性化合物および次の組成を有する注射可能な溶液を調製するニ
ー1.1−ジメチル−5−フルオロ−4−オキソ−3−+3− (4−フェニル
−1−ピペラジニル)プロピルl −1,2,3,4−テトラヒドロ−3,1−
ベンズアザシリン 50mg−安息鉱酸 80mg
−ベンジルアルコール 0.06cm”−安息鉱酸ナトリウム 80mg
−95%エタノール 9.4cm”
−水酸化ナトリウム 24mg
−プロピレングリコール 1.6cm3− 水 適量 4cm”
国際調査報告
フロントページの続き
(51)Int、C1,” 識別記号 庁内整理番号A61K 31/47 A
EN 7431−4C31/495 7431−4C
311505AAN 7431−4C
31154AAH
CO7D 239/70 8615−4C2751069051−4C
4011062177602−4C
2397602−4C
4171062119051−4C
2139051−4C
CO7F 7/10 Q 8018−4H(72)発明者 マルロン、 ジャン
ーリュクフランス国91460マルクーシ・アレルノワール2
I
(72)発明者 ミニャー二、 セルシュフランス国75014パリ・アベニュ
ーデュジエネラル レクレル129
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: R1−(CH2)■−Het (I) 式中、 −R1は式: ▲数式、化学式、表等があります▼(B)▲数式、化学式、表等があります▼( C)▲数式、化学式、表等があります▼(D)の残基を表し、 −Hetは基4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジル(そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい)、基4−フェニルピペリジノ(そのフ ェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒドロキ シル基により置換されていてもよい)、基4−フェニル−1−ピペラジニル(そ のフェニル環は場合によりハロゲン原子またはアルキル、アルコキシまたはヒド ロキシル基により置換されていてもよい)を表し、 −R3は水素原子またはフェニル基を表し、−R4は水素またはハロゲン原子ま たはHet残基を表し、−R5はカルボニルまたはスルホニル基を表し、−R6 は基Si(CH3)2またはC(CH3)2を表し、−nは1、2、3または4 に等しい、 ただし3−{[2−(4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリ ジル)エチル]アミノ}−1,2−ベンズイソチアゾール1,1−ジオキシドを 除外し、そしてアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖中に1〜4個の 炭素原子を含有することを理解すべきである、の化合物およびこれらの化合物と 有機酸または無機酸との塩類。 2、R1が式(D)の残基を表し、そしてHetは残基4−フェニル−1−ピペ ラジニル(そのフェニル環は場合によりハロゲン原子、とくにフッ素またはアル キルまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい)または基4−フェニル −1,2,3,6−テトラヒドロ−1−ピリジルを表す、請求の範囲第1項記載 の式(I)の化合物。 3、式: R1−(CH2)n−Hal(II) 式中、 R1およびnは請求の範囲第1項におけるのと同一の意味を有し、そして Halはハロゲン原子を表す、 の誘導体を、式: Het−H(III) 式中、 Hetは請求の範囲第1項におけるのと同一の意味を有する、のアミンと反応さ せ、生成物を単離し、そして場合により塩に転化することを特徴とする、請求の 範囲第1項記載の式(I)の化合物の製造方法。 4、式: R1H(IV) 式中、 R1は請求の範囲第1項におけるのと同一の意味を有する、の誘導体を、式: Hal−(CH2)n−Het(VII)式中、 Halはハロゲン原子を表し、そして Hetおよびnは請求の範囲第1項におけるのと同一の意味を有する、のハロゲ ン化誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合により塩に転化することを 特徴とする、R1が式(C)の残基を表す化合物を除外する、請求の範囲第1項 記載の式(I)の化合物の製造方法。 5、活性物質として請求の範囲第1項記載の式(I)の化合物の少なくとも1種 を含有することを特徴とする医学的生成物。 6、活性物質として請求の範囲第2項記載の化合物の少なくとも1種を含有する ことを特徴とする医学的生成物。 7、セロトニンが関与する疾患の処置のための請求の範囲第5または6項記載の 医学的生成物。
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