KR20010051474A

KR20010051474A - 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약

Info

Publication number: KR20010051474A
Application number: KR1020000065691A
Authority: KR
Inventors: 모기키니치; 카나마루요시히코; 가와모토노리유키; 코모토테루오; 우메하라노리미츠; 사토스스무; 오카테츠오
Original assignee: 타이도 나오카타; 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 2000-11-07
Publication date: 2001-06-25
Also published as: EP1097924A1; ATE274495T1; US6362203B1; DE60013225T2; CA2324330A1; DE60013225D1; CN1304929A; EP1097924B1

Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)

[식중, R¹및 R²는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 저급알킬기 등을 나타내고, R³는 수소원자 또는 기 -(CR⁴R⁵)_n-Y(여기서, R⁴및 R⁵는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, Y는 기-COOR⁶, -CONR⁷R⁸, -OR⁹또는 -OCOR¹⁰을 나타내며(여기서, R⁶, R⁹및 R¹⁰은 각각, 수소원자, 저급알킬기 등을 나타내며, R⁷및 R⁸은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 저급알킬기 등을 나타낸다), n은 1∼6의 수를 나타낸다.)를 나타낸다.]로 표시되는 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염을 개시한다.

이 화합물은 우수한 말초성 진통 작용을 나타낸다.

Description

4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 {4-HYDROXY-4-PHENYLPIPERIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THE SAME}

본 발명은 말초에서 진통작용이 우수한 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.

진통약으로는 몰핀으로 대표되는 중추성 오피오이드계 진통약, 인도메타신으로 대표되는 비스테로이드계 항염증약(NSAIDS), 리도카인으로 대표되는 국소마취약 등이 알려져 있다[The Journal of Medicinal Chemistry, 42(9), 1481(1999) 및 인용문헌].

그러나, 몰핀은 그의 바람직하지 못한 중추 부작용이 있기 때문에 자유로이 사용할 수 없다. 또한, 비스테로이드계 항염증약, 국소마취약에서는 충분한 진통효과를 얻을 수 없는 동통이 존재한다. 따라서, 이들에 대체되는 보다 안전하고 진통효과가 높은 약제가 요구되고 있다.

최근, 말초에서의 μ-수용체의 존재가 밝혀지고, 이를 통한 진통작용이 계속 해명되고 있다[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 248(3), 1269(1989); the Journal of Investigative Dermatology, 111, 297(1988); 및 Drug Therapy, 323, 1685(1995)].

또한, 일본국 특개소 47-173호에는 디아릴피페리디노부틸아미드 화합물이 기재되고, 이 화합물 중 지사약으로 개발된 로페라미드가 말초성 진통약으로 개발중이다[Anesthesiology, 90, 225(1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 289, 494(1999)].

그러나, 로페라미드의 말초성 진통작용은 반드시 만족할 만한 것이라고 할 수 없었다.

따라서, 본 발명의 목적은 말초에서의 진통작용이 우수한 화합물을 제공하는 것이다.

이러한 실정을 감안하여 본 발명자들은 말초진통작용이 우수한 화합물을 얻기 위하여 예의 연구를 한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 4-히드록시-4-페닐피페라진 유도체가 상기 로페라미드에 비하여 현저하게 우수한 말초 진통작용을 갖으며, 의약으로서 유용하다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 목적은 다음의 일반식(1)

[식중, R¹및 R²는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나 R¹및 R²가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다. R³는 수소원자 또는 기-(CR⁴R⁵)_n-Y(여기에서, R⁴및 R⁵는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, Y는 기-COOR⁶, -CONR⁷R⁸, -OR⁹또는 -OCOR¹⁰을 나타내며(여기에서, R⁶, R⁹및 R¹⁰은 각각 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내며, R⁷및 R⁸은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나 또는 R⁷및 R⁸이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다), n은 1∼6의 수를 나타낸다.)를 나타낸다.]

로 표시되는 4-히드록시-4-페닐피페라진 유도체 또는 그의 염, 및 이를 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 전술한 4-히드록시-4-페닐피페라진 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 전술한 4-히드록시-4-페닐피페라진 유도체 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 동통의 치료방법을 제공하는 것이다.

[발명의 실시 태양]

본 발명 화합물(1)의 일반식(1) 중의 R¹및 R²의 저급알킬기로는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기로는 탄소수 3∼8의 것이 바람직하고 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 이들 중, R¹및 R²으로서는 수소원자 및 탄소수 1∼6의 알킬기가 특히 바람직하다.

또한, R¹및 R²가 인접하는 질소원자와 함께 구성되어 형성하는 복소환의 원수는 5∼8이 바람직하다. 이러한 환으로는 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 몰포린환 등을 들 수 있고, 이들 중 피롤리딘기가 특히 바람직하다.

R⁴및 R⁵의 저급알킬기로는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. R⁴및 R⁵로는 수소원자가 바람직하다.

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰의 저급알킬기로는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 시클로알킬기로는 탄소수 3∼8의 것이 바람직하고, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기를 들 수 있다.

또한, R⁷및 R⁸가 인접하는 질소원자와 함께 되어 형성하는 복소환의 원수는 5∼8이 바람직하다. 이러한 환으로는 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 몰포린환 등을 들 수 있다. 여기에서, R⁶로는 수소원자 및 탄소수 1∼6의 알킬기(특히, 에틸기)가 바람직하고, R⁹로는 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기(특히, 메틸기)가 바람직하며, R¹⁰로는 탄소수 1∼6의 알킬기, 특히, 메틸기가 바람직하다. n은 1∼6의 수를 나타내며, 이들 중, 1∼3이 바람직하다.

본 발명 화합물(1)의 염으로는 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않으며, 그의 예로서는 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산과 같은 무기산의 부가염, 포름산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 타르타르산과 같은 유기산의 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물로는 수화물 등의 용매화물도 포함된다.

본 발명 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 그의 염은 예를 들면 다음의 (A법)∼(C법)에 따라 제조할 수 있다.

(A 법)

[식중, X는 할로겐원자를 나타내고, R¹및 R²는 전술한 바와 같다]

즉, 화합물(1)과 화합물(2)를 반응시켜 본 발명 화합물(1a)을 얻는다. 본 반응은 통상 2∼5당량, 바람직하게는 3당량의 염기 존재하, 40∼100℃, 바람직하게는 50∼60℃에서 1∼3시간에 행해진다. 본 반응은 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드와 같은 무수 용매중에서 행하여진다. 염기로는 탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 무기염기, 트리에틸아민과 같은 유기염기를 들 수 있다.

여기서, 화합물(1) 및 화합물(2)는 공지의 방법으로 합성할 수 있다.

(B 법)

[식중, n은 1∼6의 수를 나타내고, R¹, R², R⁴, R⁵, X 및 Y는 전술한 바와 같다]

즉, 화합물(1a)와 화합물(3)을 반응시켜 본 발명 화합물(1b)를 얻는다. 본 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량의 염기 존재하, 20∼100℃, 바람직하게는 20∼60℃에서 2∼36시간 행해진다. 본 반응은 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 같은 무수 용매중에서 행하여질 수 있다. 염기로는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨과 같은 무기염기, 트리에틸아민과 같은 유기염기를 들 수 있다. 또한, 염기와 함께 요드화칼륨을 첨가해도 좋다.

여기에서, 화합물(3)은 시판시약으로 용이하게 얻을 수 있거나 공지의 방법으로 합성할 수 있다.

(C 법)

[식중, R¹, R²및 n은 전술한 바와 같다]

즉, B법으로 합성한 화합물(1c)(화합물(1b)에서 R⁴, R⁵=H, Y=OAc인 화합물)을 가수분해하여 본 발명 화합물(1d)을 얻는다. 본 반응은 통상 1∼3당량, 바람직하게는 1∼1.5당량의 염기 존재하, 20∼40℃, 바람직하게는 20∼25℃로 1∼5시간 행해진다. 본 반응은 메탄올, 에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등의 물과 혼화하는 용매중에서 행할 수 있다. 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨과 같은 무기염기를 들 수 있다.

본 발명 화합물(1)의 염은 예를 들면, 화합물(1)을 무수 용매중, 0∼30℃에서 1∼2당량, 바람직하게는 1∼1.2당량의 산과 0.1∼0.5시간 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 바람직한 용매로는 무수 에테르, 무수 테트라히드로푸란, 무수 클로로포름, 무수 디옥산, 무수 아세톤 등을 들 수 있다. 또한, 산으로는 상기의 것을 들 수 있다.

이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1) 및 그의 염은 컬럼크로마토그래피나 재결정 등의 통상의 방법을 조합하여 정제할 수 있다.

본 발명 화합물(1)은 후술한 시험예에 기재된 바와 같이 u-오피오이드 작동 작용이 우수하고 인간 포함한 동물에 말초성 진통제로서 유용하다. 본 발명의 진통제는 여러 질환(예. 관절염, 암 등을 포함한 각종 질환), 수술 후, 상해, 골절, 화상 등의 통증을 억제하거나 예방하는데 사용 할 수 있다.

본 발명 화합물(1)은 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 함께 각종 제형의 의약조성물로 할 수 있다. 또한, 투여형태도 특별히 한정되지 않고 치료목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 어떠한 형태라도 좋고, 이들 투여형태는 각각의 당업자에게 공지실용의 제제방법에 따라 제조할 수 있다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

경구용 액체제제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하여 통상의 방법에 따라 내복액제, 시럽제, 에릭서제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하여 통상의 방법에 따라 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

좌제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물(1)에 당업계에서 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산트리글리세라이드 등을 필요에 따라 계면활성제 등을 다시 가한 후, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

연고제를 조제하는 경우에는 본 발명 화합물(1)에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어 통상의 방법으로 혼합, 제제화된다.

첩부제를 제조하는 경우에는 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상의 방법에 때러 도포하면 좋다.

상기 각 투여단위형태 중에 배합되는 본 발명 화합물(1)의 양은 이를 적용할 환자의 증상에 따라 또는 그 제제에 따라 일정하지 않으나, 일반적으로 투여단위 형태당 경구제로는 약 0.25∼100㎎, 주사제로는 약 0.05∼20㎎, 좌제로는 약 0.1∼50㎎으로 하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 투여형태를 갖는 약제의 1일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일괄적으로 정할 수 없으나, 통상 성인의 경우, 하루에 약 0.005∼2㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.01∼0.1㎎/㎏으로 하면 좋고 이를 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

(실시예)

다음에 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

참고예 l

4-브로모-2,2-디페닐부틸산 23 g(72 mmol)을 클로로포름 150㎖에 현탁하고, 실온에서 티오닐클로라이드 20㎖(270 mmol)를 적하하였다. 다시 디메틸포름아미드 0.2㎖을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 반응 후, 용매를 감압하 농축하여 4-브로모-2,2-디페닐부틸산 클로라이드 23 g(수율 94.7%)을 얻었다.

50% 디메틸아민 수용액 8 g(90 mmol), 탄산나트륨 18 g(170 mmol)을 물 100㎖에 현탁하고 0∼5℃로 냉각하였다. 여기에, 상기 4-브로모-2,2-디페닐부틸산 클로라이드 23 g(68 mmol)을 톨루엔 100㎖에 용해하여 적하하였다. 다시 2시간 교반한 후, 수층을 취하여 톨루엔으로 세정하였다. 이어서, 수층을 클로로포름으로 추출하고 수세, 건조하였다. 용매를 감압하 농축하여 얻은 잔사를 메틸이소부틸케톤으로 결정화하여 디메틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드 11 g(수율: 46.8%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.40-7.60 (10H,m), 4.85 (2H,t),

3.83 (3H,s), 3.47 (2H,t), 2.96 (3H,s).

참고예 2

무수 테트라히드로푸란 30㎖에 마그네슘 분말 940㎎(39 mmol)을 가하고, 이어서 2-벤질옥시브로모벤젠 10 g(38 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하고, 그의 5분의 1양을 가하였다. 다시, 1,2-디브로모에탄 0.1㎖, 소량의 요오드를 가하고, 60∼70℃에서 가열하였다. 반응이 개시되면 나머지 2-벤질옥시브로모벤젠의 무수 테트라히드로푸란 용액을 적하하고, 다시 30분간 가열 환류하였다. 얻어진 그리나드 시약의 무수 테트라히드로푸란 용액에 실온에서 1-벤질-4-피페리돈 7 g(37 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하여 적하하였다. 이어서 30분간 가열 환류한 후, 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 적하하고, 용매를 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, 에테르로 추출하고, 수세, 건조하였다. 용매를 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(2-벤질옥시페닐)-4-피페리디놀 12 g(수율: 87.0%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.20-7.50 (12H,m), 6.95-7.00 (2H,m),

5.15 (2H,s), 4.01 (1H,s), 3.55 (2H,s), 2.70-2.80 (2H,m),

2.45-2.60 (2H,m), 2.10-2.20 (2H,m), 2.00-2.10 (2H,m).

참고예 3

1-벤질-4-(2-벤질옥시페닐)-4-피페리디놀 12 g(32 mmol)을 메탄올 100㎖에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소 3 g을 가하고, 실온에서 4기압으로 6시간 접촉 환원시켰다. 반응 후, 촉매를 여과하고, 여액을 감압하 농축하여 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 6.7 g(수율: 100%)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 7.22 (1H,dd), 7.05 (1H,ddd),

6.70-6.80 (2H,m), 4.8 (br.), 2.95 (2H,ddd), 2.70-2.80 (2H,m),

2.03 (2H,ddd), 1.60-1.70 (2H,m).

참고예 4

참고예 1에서, 50% 디메틸아민 수용액 대신에 디에틸아민을 사용하여 디에틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드(수율: 51.0%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.20-7.60 (10H,m), 4.97 (2H,t), 4.07 (2H,q),

3.52 (2H,t), 3.42 (2H,q), 1.50 (3H,t), 0.60 (3H,t).

참고예 5

참고예 1에서, 50% 디메틸아민 수용액 대신에 피롤리딘을 사용하여 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)피롤리디늄 브로마이드(수율: 53.6%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.25-7.70 (10H,m), 4.88 (2H,t), 4.37 (2H, t),

3.50 (2H,t), 2.88 (2H,t), 1.80-2.30 (4H,m).

참고예 6

디옥산 60㎖와 물 50㎖를 혼합한 용매에 4-브로모-2,2-디페닐부틸로니트릴 3.16 g(10 mmol)과 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 1.93 g(10 mmol)을 용해하고, 여기에 탄산나트륨 2.76 g(20 mmol)을 가하고. 12시간 환류하 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세후, 건조하였다. 감합하 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 클로로포름, 에테르 및 메탄올의 혼합 용매로 재결하여 4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸로니트릴 1.96 g(수율: 47.6%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 9.69 (1H,br), 7.20-7.50 (11H,m),

7.00-7.15 (1H,m), 6.70-6.80 (2H,m), 5.47 (1H,br), 2.55-2.75 (4H,m),

2.20-2.40 (4H,m), 2.10-2.20 (2H,m), 1.62 (2H, d).

참고예 7

참고예 6와 같이 반응시켜 4-(4-히드록시-4-((2-아세톡시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸로니트릴(수율: 99.0%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.20-7.50 (12H,m), 6.98 (1H,t), 6.88 (1H,d),

4.48 (2H,t), 4.25 (2H,t), 4.04 (1H,s), 2.50-2.80 (8H,m), 2.09 (3H,s),

2.00-2.15 (4H,m).

참고예 8

4-브로모-2,2-디페닐부틸산 5.00 g(15.7 mmol)을 클로로포름 5㎖에 용해하고, 여기에 티오닐클로라이드 10㎖를 실온에서 적하하였다. 생성 혼합물에 디메틸포름아미드 0.1㎖를 가하고, 5시간 환류하 가열하였다. 반응 종료후, 용매를 감압하 농축하여 4-브로모-2,2-디페닐부틸산 클로라이드를 얻었다. 빙냉하 교반하면서, 냉 메탄올 50㎖를 가하였다. 온도를 실온으로 되돌리고, 30분간 교반하였다. 감압하 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 메틸 4-브로모-2,2-디페닐부틸레이트 5.00 g(수율: 95.7%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.10-7.50 (10H,m), 3.71 (3H,s),

2.80-3.30 (4H,m).

참고예 9

메틸 4-브로모-2,2-디페닐부틸레이트 2.24 g(6.7 mmol)와 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 1.30 g(6.7 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 50㎖에 용해하였다. 여기에, 탄산나트륨 1.07 g(10 mmol)을 가하고, 50℃에서 35시간 가열하면서 교반하였다. 감압하 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세, 건조하였다. 감압하 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피하여 메틸 4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸레이트 870 mg(수율: 29.2%)를 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.20-7.35 (10H,m), 7.05-7.18 (2H,m),

6.80-6.87 (2H,m), 3.69 (3H,s), 2.75-2.85 (2H,m), 2.60-2.70 (2H,m),

2.30-2.50 (2H,m), 3.05-2.30 (4H,m), 1.98 (2H,d).

참고예 10

참고예 9와 같이 반응시켜 메틸 4-(4-히드록시-4-(2-(2-아세톡시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸레이트(수율: 77.3%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 6.80-7.40 (14H,m), 4.36-4.60 (2H,m),

4.10-4.35 (2H,m), 4.05 (1H,s), 3.69 (3H,s), 1.80-2.90 (12H,m),

2.09 (3H,s).

참고예 11

25% 수산화칼륨 수용액 4㎖와 에틸렌글리콜 5㎖의 혼합물에 메틸 4-(4-히드록시-4-(2-(2-아세톡시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸레이트 350 ㎖(0.66 mmol)을 용해하고, 130℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 빙냉하에 염산으로 중화시켰다. 이렇게 침전된 결정을 여과하여 모으고, 건조하여 4-(4-히드록시-4-(2-(2-히드록시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸산 230 mg(수율: 73.4%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 7.36 (1H,dd), 7.20-7.32 (10H,m), 7.21 (1H,dd),

6.95 (1H,dt), 6.89 (1H,dd), 4.10 (2H,t), 4.00 (2H,t), 3.69 (3H,s),

3.51 (2H,s), 2.00-2.90 (10H,m), 1.90 (2H,d).

실시예 1

디메틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드 3.5 g(10 mmol) 및 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 1.93 g(10 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, 탄산나트륨 3.2 g(30 mmol)을 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액으로 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 수세, 건조하였다. 용매를 감압하 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 1) 3.6 g(수율 78.6%)을 얻었다.

실시예 2

실시예 1에서 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 대신에 4-(3-히드록시페닐)-4-피페리디놀을 사용하여 4-(4-히드록시-4-(3-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 2)를 얻었다. (수율 74.0%)

실시예 3

실시예 1에서 4-(2-히드록시페닐)-4-피페리디놀 대신에 4-(4-히드록시페닐)-4-피페리디놀을 사용하여 4-(4-히드록시-4-(4-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 3)을 얻었다. (수율 55.0%)

실시예 4

4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 920㎎(2 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, 에틸 4-브로모-n-부틸레이트 590㎎(3 mmol) 및 탄산칼륨 414㎎(3 mmol), 요오드화칼륨 소량을 가하여 60℃에서 2시간 가열교반하였다. 냉각 후, 반응액을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하고 수세, 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(2-(1-(4-(디메틸아미노)-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)부틸레이트(화합물 번호 4) 500㎎(수율 43.7%)을 얻었다.

실시예 5∼24

실시예 4와 동일한 방법으로 반응을 행하여 하기 표에 기재된 같이 화합물 번호 5∼24를 얻었다.

실시예 25

4-(4-히드록시-4-(2-(3-아세톡시프로폭시)페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 180㎎(0.32 mmol)을 메탄올 5㎖와 디옥산 5㎖의 혼합액에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 수세, 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시-4-(2-(3-히드록시프로폭시)페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 25) 150㎎(수율 89.8%)을 얻었다.

실시예 26∼33

실시예 25와 동일하게 반응을 행하여 하기 표에 기재된 화합물 번호 26∼33을 얻었다.

실시예 34

4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 920㎎(2 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10㎖에 용해하고, 4-브로모부틸아세테이트 585㎎(3 mmol), 탄산칼륨 414㎎(3 mmol), 소량의 요오드화칼륨을 가하고, 80℃에서 4시간 가열, 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 메탄올 15㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 3㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액의 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름으로 용해하고, 수세, 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시-4-(2-(4-히드록시부틸옥시)페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 34) 260㎎(수율 24.5%)을 얻었다.

실시예 35 및 36

실시예 34와 동일한 반응을 행하여 하기 표에 기재된 화합물 번호 35 및 36을 얻었다.

실시예 37

4-(4-히드록시-4-(2-(6-히드록시헥실옥시)페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 35) 500㎎(0.9 mmol)을 무수 에테르 50㎖에 용해하고, 빙냉 교반하, 4N 염산·디옥산용액 0.4㎖를 가하였다. 석출되는 백색 침전을 여과하여 취하고, 에테르로 세정 후, 건조하여 4-(4-히드록시-4-(2-(6-히드록시헥실옥시)페닐)피페리디노)-N,N-디메틸-2,2-디페닐부탄아미드 염산염(화합물 번호 37) 460㎎(수율 86.3%)을 얻었다.

실시예 38∼63

실시예 37과 동일한 반응을 행하여 하기 표에 기재된 화합물 번호 38∼63을 얻었다.

실시예 64

실시예 1에서, 디메틸 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드 대신에 디에틸(테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드를 사용하여 4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-N,N-디에틸-2,2-디페닐부탄아미드 (화합물 번호 64) (수율: 66.0%)을 얻었다.

실시예 65

실시예 1에서, 디메틸 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)암모늄 브로마이드 대신에 (테트라히드로-3,3-디페닐-2-푸릴리덴)피롤리디늄 브로마이드를 사용하여 4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-2,2-디페닐-1-(1-피롤리디닐)-1-부타논 (화합물 번호 65) (수율: 99.0%)을 얻었다.

실시예 66

실시예 4와 동일하게 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물 번호 66을 얻었다.

실시예 67 및 68

실시예 25와 동일하게 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물 번호 67 및 68을 얻었다.

실시예 69

4-(4-히드록시-4-(2-히드록시페닐)피페리디노)-2,2-디페닐-1-(1-피롤리디닐)-1-부타논 (화합물 번호 65) 20.8 g(43 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 140㎖에 용해하고, 생성용액에 수산화칼륨 분말 3.85 g을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하에 에틸 브로모아세테이트 7.9 g(47 mmol)을 적하하고, 동온도에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 수세, 건조한 후, 감압하에 용매를 증류하였다. 이렇게 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 톨루엔으로 재결정하여 에틸 2-(2-(1-(4-피롤리디노-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-(피페리디닐))페녹시아세테이트 (화합물 번호 69) 18.0 g(수율: 73.6%)을 얻었다.

실시예 70

에틸 2-(2-(1-(4-디메틸아미노-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)아세테이트 (화합물 번호 53) 780 mg(1.4 mmol)을 메탄올 15㎖에 용해하고, 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물을 가하고, 아세트산 0.3㎖로 중화하고, 클로로포름으로 추출한 후, 수세, 건조하였다. 용매를 증류하여 얻은 잔사를 아세톤으로 재결정하여 2-(2-(1-4-(디메틸아미노)-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)아세트산 (화합물 번호 70) 580 mg(수율: 80.3%)을 얻었다.

실시예 71

실시예 70에 있어서, 에틸 2-(2-(1-4-(디메틸아미노)-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)아세테이트 대신에 에틸 2-(2-(1-(4-피롤리디노-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)아세테이트(화합물 번호 69)을 사용하여 2-(2-(1-(4-피롤리디노-4-옥소-3,3-디페닐부틸)-4-히드록시-4-피페리디닐)페녹시)아세트산 (화합물 번호 71)을 얻었다(수율: 81.0).

실시예 72

40% 수산화칼륨 수용액 30㎖와 에틸렌글리콜 40㎖의 혼액에 4-(4-히드록시-4-(2-(2-아세톡시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸로니트릴 817 mg(1.64 mmol)을 용해하고, 170℃에서 20시간 교반했다. 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 수세후, 건조했다. 감압하 증류하여 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시-4-(2-(2-히드록시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 72) 271 mg(수율: 34.9%)을 얻었다.

실시예 73

4-(4-히드록시-4-(2-(2-아세톡시에톡시)페닐)피페리디노)-2,2-디페닐부틸산 81 mg(0.17 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 5㎖에 용해하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 카르보디이미다졸 36 mg(0.22 mmol)을 가하고, 1시간 후 n-부틸아민 16 mg(0.22 mmol)을 가했다. 70℃에서 24시간 교반한 후, 다시 130℃에서 3시간 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수세, 건조하였다. 감압하 증류하여 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 알루미나 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시-4-(2-(2-히드록시에톡시)페닐)피페리디노)-N-부틸-2,2-디페닐부탄아미드(화합물 번호 73) 35 mg(수율: 38.9%)을 얻었다.

실시예 74∼81

실시예 37과 같이 반응시켜 화합물 번호 74∼81을 얻었다.

(표 1)

화합물표

(표 2)

화합물표

(표 3)

화합물표

(표 4)

화합물표

(표 5)

화합물표

(표 6)

화합물표

(표 7)

(표 8)

(표 9)

(표 10)

(표 11)

(표 12)

(표 13)

(표 14)

(표 15)

(표 16)

(표 17)

(표 18)

시험예 1: 기니아 피그로부터 적출한 회장(ileum) 표본에서의 작용

체중 500 g전후의 Hartley계 수컷 기니아 피그를 이용하였다. 회맹부에서 15∼30㎝의 회장을 적출하고 아웰바하 신경총(Auerbach's plexus) 부착 종주근 표본을 작성하고, 오카(Oka) 등의 방법(Eur. J. Pharmacol., 77; 137-141, 1982)으로 피험약인 오피오이드 수용체 활성을 측정하였다. 작동약(agonist) 활성의 크기는 선택적 μ-오피오이드 작동약인 DAMGO ([ D-Ala², N-MePhe⁴, gly⁵-ol]-enkephalin)과의 상대적 효력으로 나타내었다. 또한, 피험약이 오피오이드 아고니스트인 것은 날록손(naloxone)에 의한 길항으로 확인했다.

결과를 표 19에 나타낸다.

(표 19)

시험예 2: 생후 10일째의 랫트 정향반사에 대한 작용

μ-오피오이드 수용체 작동약에서, 생후 10일째의 랫트의 정향반사가 억제되며, 이는 날록손에 길항된다는 사실이 밝혀졌다(Oka et. al., Dev. Brain Res. 69; 271-276, 1992). 여기에서, 피험약을 생후 10일째의 랫트의 피하에 투여하고, 정향반사의 소실에 요하는 투여량을 조사하였다.

결과를 표 20에 나타낸다.

(표 20)

본 발명의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 및 그의 염(1)은 우수한 μ-오피오이드 작동약 작용을 나타내고, 말초성 진통약으로서 유용하다.

Claims

다음 일반식(1)

[식중, R¹및 R²는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나 R¹및 R²가 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋고, R³는 수소원자 또는 기 -(CR⁴R⁵)_n-Y(여기서, R⁴및 R⁵는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, Y는 기-COOR⁶, -CONR⁷R⁸, -OR⁹또는 -OCOR¹⁰을 나타내며(여기서, R⁶, R⁹및 R¹⁰은 각각, 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내며, R⁷및 R⁸은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기를 나타내거나 R⁷및 R⁸이 인접하는 질소원자와 함께 되어 복소환을 형성해도 좋다), n은 1∼6의 수를 나타낸다.)를 나타낸다.]

로 표시되는 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염.
제 1항에 있어서, R¹및 R²는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기 또는 탄소수 3∼8의 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R¹및 R²가 인접하는 질소원자와 함께 되어 3∼8원의 복소환을 형성해도 좋고, R³는 수소원자 또는 기 -(CR⁴R⁵)_n-Y(여기서, R⁴및 R⁵는 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 저급알킬기를 나타내고, Y는 기-COOR⁶, -CONR⁷R⁸, -OR⁹또는 -OCOR¹⁰을 나타내며(여기서, R⁶, R⁹및 R¹⁰은 각각, 수소원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기 또는 탄소수 3∼8의 시클로알킬기를 나타내며, R⁷및 R⁸은 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1∼6의 저급알킬기 또는 탄소수 3∼8의 시클로알킬기를 나타내거나 R⁷및 R⁸이 인접하는 질소원자와 함께 되어 3∼8원의 복소환을 형성해도 좋다)인 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
제 3항에 있어서, 말초성 진통약인 의약
제 1항 또는 제 2항 기재의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물.
제 1항 또는 제 2항 기재의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
제 6항에 있어서, 말초성 진통약으로서의 사용.
제 1항 또는 제 2항 기재의 4-히드록시-4-페닐피페리딘 유도체 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 하는 진통 처치방법.