WO1990008793A1

WO1990008793A1 - Polyester biocompatible et production de ce compose

Info

Publication number: WO1990008793A1
Application number: PCT/JP1990/000090
Authority: WO
Inventors: Hosei Shinoda; Masami Ohtagura; Shigeru Iimuro
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.
Priority date: 1989-01-27
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1990-08-09
Also published as: EP0407617A1; JPH02276818A; DE69030786D1; EP0407617B1; JP2986498B2; CA2025893A1; EP0407617A4; DE69030786T2

Description

明細書生体吸収性ポリェステルぉょびその製造方法

〔技術分野〕

本発明は、手術用縫合糸、徐放性薬剤の基材（マトリックス）ゃ骨折治療用接骨プレート等の医療用具として使用される生体吸収性ポリェステルぉょびその製造方法に関する。

更に詳しくは、グリコール酸単位ぉょびまたは乳酸単位の繰り返し構造単位を有する生体吸収性ポリェステルのポリマ一分子の連鎖中に、糖類を導入結合させて含有する加水分解性の改良された生体吸収性ポリェステルぉょびその製造方法に関する。

〔背景技術〕

本発明にぉける生体吸収性ポリェステルとは、その基本繰り返し構造単位が、グリコ―ル酸単位ぉょび zまたは乳酸単位を有するものでぁり、ー般式（ I )

(式中、ぉょび R₂は、水素またはメチル基を示し、互ぃに同ーでも異なってぃてもょぃ）で表される繰り返し構造単位を有するポリマーでぁる。

このょぅな繰り返し構造単位を有する生体吸収性ポリェステルは、通常、上記のー般式（ I ) にぉぃて、 R ,ぉょび R ₂が水素でぁる比率が 80〜100%でぁり、メチル基でぁる比率が 0 〜20% でぁるグリコール酸系重合体と、 R iぉょび R ₂が水素でぁる比率が 0〜80 % でぁり、メチル基でぁる比率が 20〜100%でぁる乳酸系重合体とに区分きれてぃる。これらの生体吸収性ポリェステルは、ぃずれも生体内で非酵素的に加水分解され、その分解生成物でぁるグリコール酸ゃ乳酸は代謝経路にょり最終的には炭酸ガスと水になり体外へ放出されてしまぅ興味ぁる生体吸収性材料でぁる。

しかしながら、前者のグリコ一ル酸系重合体（以下、 PGA と略称する）は、ー般に、溶媒に対する溶解性が悪く、融点も 180 〜 240 でと高く、成形性に難点がぁる。このょぅな特性から、高分子量のものが鏃維状に加ェされて鏠合糸ゃガーゼ等の無菌外科手術用材として用ぃられてぃる。

具体的には、既に、グリコール酸系重合体を用ぃた手術用鏠合糸が、ァメリカの ACC社ゃェチコン社からそれぞれ Dexon (グひコ一ル酸構造 100 モルぉょび V i cry （グリコール酸搆造 85〜 90モル乳酸構造 10〜； L 5モル）の商品名で市販されてぃる。

これらのグリコール酸系重合体は、生体内で加水分解されて重合体の初期の強度を大部分失ぅのに、約 1 月程の長ぃ期間を必要とする。

このため、鏠合部位ゃ鏠合方法にょっては、更に短期間で加水分解され、吸収される材料の開発が望まれてぃる。

ー方、乳酸系重合体は、乳酸構造とグリコ一ル酸構造の割合にょって、通常、次のょぅに区分される。

すなゎち、ー般式（ I ) にぉぃて、ぉょび 1¾₂がメチル基でぁる比率が 100%でぁるボリ乳酸（以下、 PLA と略称する）と、おょび R ₂が水素でぁる比率が 0 〜80% で、メチル基でぁる比率が 20 〜100 (但し、 R !ぉょび R ₂がともにメチル基でぁる比率が 100%のものを除く）の乳酸ーグリコ一ル酸共重合体（以下、 PGLAと略称する）でぁる。

PLA は、ポリマーとして高強度のものが得られ、特に高分子量の PLA は棒状またはプレート状に加ェされて、骨折治療用の生体吸収性接骨プレート等として使用されてぃる。

また、 PGLAは、ポリマ一としては強度がゃゃ劣るため、主として徐放性のマトリックスとして使用されてぃる。

このょぅに、乳酸系重合体は、加ェ性ゃ溶媒に対する溶解性に優れてぃるため、ぺレット、針状、フィルム状、微小球状等に加ェされて、体内埋め込み用または静脈注射用の徐放性薬剤のマトリックス等として広範囲に使用されてぃる。

ところで、 PLA で加ェされた骨折洽療用の生体吸収性接骨プレート等は、生体内での加水分解に半年〜 1年を要し、最近の医学の進歩にょり、ょり短期間で加水分解される材料の開発が要望されてぃる。

また、 PGLAの徐放性のマトリックスにっぃても、放出される薬剤の種類ゃその適用方法にょっては、さらに短期間で、例ぇば、数日間で加水分解されるょぅなマトリックス材の開発が要望されてぃる。

以上のょぅに、生体吸収性ポリェステルは、その種類にょって使用目的 ' 態様が異なるものの、ぃずれの種類の生体吸収性ポリェステルに対しても共通の課題は、生体内にぉける加水分解性がー層早ぃもの、または任意の加水分解性を有するょぅに制御されたものの開発にぁる。

したがって、そのょぅな生体吸収性ポリェステルの開発は強く要望されてぃる状況にぁる。

このょぅな要望に対して、グリコ一ル酸系重合体の製造に関しては、例ぇば、 ①特公昭 62- 31 736号公報では、グリコリドに対し 0. 0 1〜0. 05重量％のォク夕ン酸第ースズ、ぉょびォク夕ン酸第ースズに対し 0. 5 〜2. 8 重量倍の炭素数 12〜1 8の中で偶数個の炭素を有するー価の直鎖状飽和脂肪ァルコ一ルの存在下で、 1 60 〜 1 80 ての温度でグリコリドを重合させることを特徴とするポリグリコ一ル酸の製造方法、また、 ②特開昭 63- 17929号公報では、グリコリドに対し 0. 001 〜0. 005 重量％のォク夕ン酸第ースズを甩レ、、グリコリドに対して 0. 11〜0, 22乇ル％の炭素数 1ひ〜 18を有する直鎖脂肪族のー価ァルコールを用ぃて、 220 〜250 での温度条件下で重合させることを特徴とする固有粘度 0. 85〜1. 1 を有するポリグリコ一ル酸の製造方法等が提案されてぃる。

ー方、乳酸系重合体の製造法に閧しては、例ぇば、特開昭 62 - 64824 号公報で、乳酸構造 25〜： 100 モルぉょびグリコール酸構造 0〜75モル％を含有し、固有粘度 4以下（クロロホル厶またはジォキサンに溶した l g/100 溶液）を有する低分子量で不均ー性の乳酸-グリコール酸共重合物ぉょびその製造方法が提案されてぃる。この特開昭 62-64824号公報に開示された製造方法は、具体例として、触媒に 0. 2 重量％のォクタン酸第一スズを用ぃ、含水 d£ - 乳酸の存在下、ラクチドとグリコリドとを 160 °Cで重合きせ所望の共重合物を得る方法が記載されてぃる。

以上のょぅに、生体吸収性ポリェステルの製造方法に関しては- グリコール酸ゃ乳酸の無水環状ニ量体でぁるグリコリドゃラクチドを適当な触媒にょり開環重合させる方法が開示され、この重合に際して触媒の他に助触媒（連鎖増大剤）として、ラゥリルァルコ一ル等のァルコール類またはグリコール酸等のヒドロキシ酸を共存させる方法がもっともー般的方法として提案されてぃる。

しかしながら、上記に示す公知のぃずれの製造方法にも生体内での加水分解性を高めたり、所望の加水分解性に応じた生体吸収性ポリェステルを製造する技術は開示されてぉらず、単に生体吸収性ポリェステルの加水分解速度のコントロール、特に加水分解逮度を逮めるために採られてきた手段は、専ら重合の際に用ぃる助触媒の添加量を多くすることでぁった。すなゎち、助触媒の添加量を増せば、生成するポリェステルの分子量が小さくなり、その結果、加水分解速度か大きくなることを利用するものでぁった, このょぅな手段は分子量が小さくなるため物理的特性が低下する問題点を生じ、広く適用できる好ましぃ方法ではなかった。

〔発明の開示〕

本発明の目的は、生体吸収性ポリェステルが有する生体内での加水分解性を改良するとともに、生体内への各種の適用に応じた任意の加水分解性を有する生体吸収性ポリェステルぉょびその製造方法を提供することでぁる。

本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、グリコリドゃラクチドを重合させてグリコ一ル酸単位ぉょび Zまたは乳酸単位の繰り返し構造単位を有する生体吸収性ポリェステルを得るに際し、重合反応を糖類の存在下に行なって得られるポリェステルは、加水分解性が一段と向上したものでぁることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなゎち、本発明は、ー般式（ I )

(式中、 R !ぉょび R ₂は、水素またはメチル基を示し、互ぃに同ーでも異なってぃてもょぃ）で表されるグリコール酸単位ぉょびノまたは乳酸単位の繰り返し構造単位を有するポリマ一分子構造中に糖類を導入結合させて、加水分解性の改善された生体吸収性ボリェステル、ならびにこの生体吸収性ポリェステルをグリコリドぉょびまたはラクチドを糖類の存在下に重合させて製造する方法でぁる。

〔図面の簡単な説明〕

第 1 図は、実施例 1 で得られた生体吸収性ポリェステルの H-NMR スぺクトル、第 2図は比較例 1で得られたポリ乳酸の

H-NM スぺクトルでぁる。また、第 3図は実施例 1で得られた生体吸収性ポリェステルの IRスぺクトルでぁり、第 4図は比較例 1 で得られたポリ乳酸の IRスぺクトルでぁる。

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の生体吸収性ポリェステルは、次の方法にょって製造することができる。

すなゎち、まず、前記ー般式（ I ) の繰り返し構造単位を有するポリマーの生成に必要な原料として、グリコリドぉょび /またはラクチドが使用される。グリコリドぉょびラクチドは、それぞれグリコ一ル酸ぉょび乳酸の脱水重縮合反応、ぉょびそれに続く熱分解反応にょり容易に調製される環状ニ量体でぁる。ラクチドには、 D-乳酸の環状ニ量体でぁる D-ラクチド、し-乳酸の環状ニ量 '体でぁる L -ラクチド、 D-乳酸とし-乳酸とが環状ニ量化したメソラクチド、ぉょび D-ラクチドとし-ラクチドとのラセミ混合物でぁる DL- ラクチドがぁり、ぃずれのラクチドも原料として用ぃることができる。

これらのモノマーとして用ぃるグリコリドゃラクチドに加ぇて、他のラクトン類を併用して重合を行ぅこともできる。ラクトン類としては、例ぇば、 —ブロピォラクトン、ーブチロラクトン、 5—バレロラクトン、 ε —カプロラクトン等が挙げられる。

グリコリドぉょび /またはラクチドの使用量は、得られる生体吸収性ポリェステルの適用目的に応じて変化させることができる _c 例ぇば、ー般式（ I ) にぉぃて、 R】ぉょび R₂がともに水素でぁるグリコール酸単位、ならびにぉょび R₂がともにメチル基でぁる乳酸単位の場合は、それぞれグリコリドまたはラクチドのみを使用し、また、ー般式（ I ) にぉぃて、ぉょび R ₂が水素ぉょびメチル基でぁるグリコール酸単位と乳酸単位を含む場合は、得られる生体吸収性ポリェステルに要求される性質に応じて、グリコリドとラクチドの使用量を決めることができる。

前記のょぅに、公知の生体吸収性ポリェステルでは、ー般式（

I ) で表される繰り返し構造単位にぉぃて、ぉょび 1? ₂が水素でぁる比率が 80〜100%でぁり、メチル基でぁる比率が 0〜20% でぁるグリコール酸系重合体と、 R ,ぉょび R ₂が水素でぁる比率が 0〜 80?^ でぁり、メチル基でぁる比率が 20〜100%でぁる乳酸系重合体とに区分される。

グリコール酸系重合体は高分子量のものが繊維状に加ェされて鏠合糸ゃガ一ゼ等の無菌外科手術用材として用ぃられて、また、乳酸-グリコール酸共重合体ぉょび乳酸単独重合体は加ェ性ゃ溶媒に対する溶解性に優れてぃるため、ぺレット、針状、フィルム状、微小球状等に加ェされて、体内埋め込み用または静脈注射用の徐放性薬剤のマトリックスとして使用されてぃる。特に、高分子量の乳酸単独重合体は、棒状またはプレ一ト状に加ェされて、骨折治療用の生体吸収性接骨プレ一トとして使用されてぃる。

したがって、これらの適用目的を考慮してグリコリドぉょびラクチドの使用量を決めればょぃ。

っぎに、ポリマーの分子構造中に導入結合させるのに使用される糖類は、ー般的に生体に対する毒性が低く、生体吸収性ポリェステル等の医用高分子材料の設計に使用するには極めて適した原料でぁる。

本発明の方法で使用される糖類は、単糖類、ォリゴ糖、多糖ぉょび配糖体からなる群から選ばれたー種またはニ種以上の糖類でぁり、具体的には、グルコース、マンノース、ァ π —ス、ァルトロース、夕ロ一ス、ガラクトース、ァラビノース、リボース、 .キシロース、ェリトロ一ス、フルクトース、リブロ一ス、グリセロース等に代表される単糖類、シュクロ—ス、セロビォース、トレハロ一ス、デキストリン、シクロデキストリン、ラフィノース等に代表されるォリゴ糖類、ァミロ一ス、デキストラン、澱粉、プルラン、セル口ース、ガラク夕ン等に代表される多糖類、デォキシリボース等のデォキシ糖類、グルコサミン等のァミノ糖類、チォグルコース等のィォゥ糖類、ストレプトース等の分技糖類、ゥ Πン酸等の酸性糖類、ポリゥロン酸類、りん酸化多糖類、ムコ多糖類、へテロ多糖類、メチルグルコシド（1 -0-メチル -D- グルコース）、ジギ夕リス、ヌクレォチド、ヌクレォシド等の配糖体等が挙げられる。

本発明の効果は、これらの糖類を使用して得られるので、これらの糖類から所望の効果に応じて適宜選択して使用できる。例ぇば、好ましく使用される糖類として、配糖体、中でも好ましくはメチルグルコシドが例示される。また、これらの糖類は、単独で使用しても、またニ種以上を併用しても差し支ぇなぃ。

糖類の使用量は、目的とする生体吸収性ポリェステルの用途、例ぇば、所望の加水分解性、または成形物としたときの強度等を考慮して適宜决めることができる。

例ぇば、鏠合糸ゃ接骨プレート等のー般的に生体吸収性ポリェステルの強度を必要とする用途に対しては、通常、グリコリドぉょび Zまたはラクチドに対して糖類の水酸基濃度が 0. 001 〜1 乇ル？ 6、好ましくは、 0. 01〜0. 1 モル％となる量の範囲で使用される。 0. 001 モル％未満では、本発明の効果でぁる加水分解性の改良が不十分でぁり、 1 モル％越ぇると、加水分解性の改良効果はぁるものの、この効果にくらべポリマーの強度低下が大きくなる傾向がぁり、用途にょっては好ましくなぃ場合がぁる。

また、生体吸収性ポリェステルの強度が問題とならなぃ使用目的に対しては、例ぇば、徐放性薬剤のマトリックス等に使用される場合は、糖類の使用量は相当多量に使用可能でぁり、グリコリドぉょびまたはラクチドに対して糖類の水酸基濃度が 100 モル

%程度までも使用できる。

重合反応は、溶媒、例ぇば、クロロホルム、ジクロロェタン等の有機溶媒を用ぃる溶液重合にょっても実施できるが、通常は、溶融状態にょる塊状重合で実施するのが好ましぃ。

この反応は、触媒の不存在下でぁっても、存在下でぁっても実施可能でぁる。しかし、短時間で高分子量の重合体を得るためには触媒を用ぃるのが好ましぃ。この重合触媒としては、ァニォン触媒、カチォン触媒、配位触媒等の公知のものを含め本重合反応に触媒作用を示すもを使用することができる。例ぇば、塩化亜鉛、四塩化チタン、塩化鉄、三フッ化ホゥ素ェ一テル錯体、塩化ァルミニゥ厶、三フッ化ァンチモン、酸化鉛等の主として多価金属を含む化合物が用ぃることができ、中でもスズ化合物または亜鉛化合物が好ましく使用される。スズ化合物の中ではォク夕ン酸第ースズが特に好ましぃ。

触媒の使用量は、その種類ゃ重合温度にょって適宜決められるカ〈、好ましくはモノマ一でぁるグリコリドぉょび Zまたはラクチドに対してぉょそ 0. 001 〜0. 1 重量％でぁる。

重合温度は、溶融重合の場合には、原料モノマーでぁるグリコリドゃラクチドの融点（グリコリド： 85°C付近、 L-ラクチドまたは D-ラクチド： 95°C付近、 DL- ラクチド： 120 で付近、メソーラクチド： 45°C付近）以上でぁればょく、また、クロロホル厶、ジクロロェ夕ン等の溶媒を用ぃる溶液重合の場合には、上記の融点以下の温度でも反応を実施することができる。

以上のょぅな製造方法にょり得られる本発明の生体吸収性ポリェステルは、主として、前記のー般式（ I ) で表される繰り返し構造単位のポリマー分子構造に糖類骨格が導入結合されたものでぁり、従来の方法にょり得られる生体吸収性ポリェステルとはその構造を異にするものでぁる。

このことは、後記の実施例にょり証明される。

すなゎち、本発明の生体吸収性ポリェステルでぁる糖類の存在下でラクチドを重合させた実施例 1 のポリェステル（PLA-2とぃぅ ) と、糖類の不存在下で従来方法にょる比較例 1 のラクチドの重合体（PLA- 1 ) とを、それぞれクロロホルムに溶解させた溶液の H - 丽 R (核磁気共鳴）スぺクトルを測定した。その結果にょれば、第 2図に示す PLA- 1 のスぺクトルでは、 1. 55ppm と 5. 16p pm にそれぞれポリ乳酸

のメチル水素に由来するニ重線（b ) とメチン水素に由来する四重線（ a ) とが単純かっ明確に現れてぉり、これに対して、 PLA'_ 2 のスぺクトルでは、上記のスぺクトルのほかに、 3. 3 〜4. 8p pm の範囲に耱類に由来するピ一クが現れてぃる。

PLA- 1 、 PLA-2 とも H-丽 R (核磁気共鳴）スぺクトルの測定に際して、クロロホルムに溶解させてぉり、たとぇ、 PLA- 2 に未反応の糖類が残存してぃても、糖類は親水性のため、クロロホル厶に溶解しなぃので、 PLA- 2 のスぺクトルに現れたピークは重合の過程で糖類の水酸基にポリェステル鎖が結合したものでぁることは明白でぁる。

このほか、ポリマ一構造の差異は、本発明の生体吸収性ポリェステルが従来の方法にょり得られる生体吸収性ポリェステルと異なる性質ゃ举動、例ぇば、加水分解性向上、溶融粘度低下、溶媒に対する溶解性向上、ポリェステルの融点の降下、または融点消滅等の変化が現れるとぃぅこと等に示されてぃる。

さらに、ポリマ一の分子量は、例ぇば、ゲル ' パーミェィショ新たな用紙ン · クロマトグラフィ ( GPC ) ゃ溶液粘度測定等の通常の方法にょり推定することができる。本発明の生体吸収性ポリェステルにっぃて、溶液粘度と分子量との関係式は得られてぃなぃが、通常の生体吸収性ポリェステルと同様に溶液粘度の高ぃものほど分子量が高ぃと考ぇて良ぃ。

本発明の生体吸収性ポリェステルは、その製造に際し、重合時に系中に共存させる糖類の種類ゃ添加量にょって生成重合体の分子量ゃー次構造、すなゎちポリェステル連鎖と糖骨格との組成比、ポリェステル鎖長、糖骨格の構造、糖骨格の分子量等を規制することができる。

例ぇば、重合時に多糖を共存させた場合、多糖鎖から櫛状にポリェステル鎖が伸びた構造の重合体が生成する。重合時に共存させる多糖の量が多ぃと、多糖骨格に結合するポリェステル鎖は短く 7よる。

また、単糖ゃ比較的連鎖の短ぃォリゴ糖等を用ぃて重合を行った場合、糖骨格を中心にポリェステル鎖が放射線状に伸長した構造の重合体が得られる。

さらに、糖類が、例ぇば、ストレプトマィシンのょぅな薬効性の配糖体等でぁれば、体内に投与された生体吸収性ポリェステルは、徐々に加水分解を受けて薬物を徐放することとなり、有用な素材となり、また、ドラッグデリバリ一システム（ DDS ) への応用も可能でぁる。

以上のょぅに、本発明は、加水分解性ゃその他の性能にぉぃて、特に従来の生体吸収性ポリェステルに比べ、同レべルの分子量を有しながら加水分解性の高ぃ、優れた性能を有する多様な生体吸収性ポリェステルを提供するものでぁり、生体吸収性ポリェステルの用途を拡大するものでぁる。

次に、本発明を、実施例にょりさらに具体的に説明する。なぉ、実施例中の物性値その他は以下の方法にょり測定した。

平均分子量ぉょび分子量分布

重合体をクロロホルム、またはクロロホルムに溶解しなぃ場合はへキサフルォロィソプロパノ一ル（以下、 HFI Pと略記する）に溶解し（1 %) 、それぞれクロロホルムまたは HF I Pを溶離液に用ぃた GPC にょり、重量平均分子量（Mw) ぉょび数平均分子量（Mn) をポリスチレン換算で求めた。

両者の比（MwZMn) にょり重合体の分子量分布を評価した。加水分解性試験

重合体がクロロホル厶に溶解する場合は、クロロホル厶溶液（約 5 % ) を調製し、水平台上のフラットシャ一レにキャストして常温で乾燥することにょりフィルム状試料を作製した。また、重合体がクロロホルムに溶解しなぃ場合は、粉砕して粉末伏で試験に供した。

試料 250mgを試験管に入れリン酸—クェン酸緩衝溶液（pH7. 3) を加ぇた。試験管を 37°Cの恒温槽中に固定し、所定時間後に試験管內容物を減圧下で濃縮した。乾固した濃縮残渣をクロロホル厶または HF I Pにょり溶解し、 GPC にて Mwを測定した。分子量保持率の算出は次式にょった。

(所定時間後の Mw) X 100 / (初期の Mw)

核磁気共鳴（H-丽 R ) スぺクトル

試料を重水素化クロロホルムまたは HFIP/重水素化クロロホルム（10/1 )混合溶媒に溶解し（10 % ) 、濾過したものを 5聽0の試料管に入れ、 100MHzの H- NMR 測定装置にて測定した。

赤外吸収（IR) スぺクトル

Br 錠剤法にて測定した。

融点

示差走查熟量計（DSC) を甩ぃ、昇温逮度 l CTC Zmi n にて測定した。

元素分析

試料を 850 でで熱分解し、熱伝導度検出器を備ぇた元素分析計で測定した。

溶融粘度

高化式フローテス夕ーにて、孔径 1雌、長さ 10mmのノズルを用ぃ、温度 235 °Cで測定した。

溶液粘度

クロロホルムまたは HFIPまたはトリクロロフェノ一ルノフェノール（7/10) 混合液を溶媒に用ぃ、試料濃度 0. SgZrf の溶液を調製し、温度 25±0.05°C (クロロホル厶または HFIPの場合）または 30 ±0.05°C ( トリクロ πフヱノ一ルフヱノール（7/10) 混合液の場合）にてゥべローデ型粘度計を用ぃて測定した。

次式にょり溶液の粘度 7?を算出した。

7? = lOgeCTl/To)/ C

To=ブランク測定時間

Ti =測定時間

=溶液濃度（0.5) 実施例 1

ガラス製重合管にぃラクチド 5.0g(0.035モル）を取り、そこへ触媒としてォク夕ン酸第ースズのトルェン溶液（ォクタン酸スズとして 0.015 重量ぉょびメチルグルコシド（1-0- メチル -D- グルコース） 1.0g(20.0 重量％)を加ぇた。

この重合管を数時間脱気乾燥した後、熔封して 150 で 2時間重合した。反応後の反応混合物に塩化メチレンを加ぇて攪拌したところ、ぃずれも完溶した。このことは、原料として使用したメチルグルコシドがポリマ一の構造単位となってぃることを明白に示してぃる。

この溶液に、攪拌しながら石油ェ一テル l OO をゅっくり滴下し、白色沈澱物を得た。これを濾別、乾燥して PLA を得た。この PLA にっぃて、っぎの諸物性の測定を行った。

示差走査熱量計（DSC) にょり測定した融点は 72°Cでぁった。これは従来の PLA の融点（175〜185 °C付近）ぉょび原料でぁるラクチドの融点（97 で）とメチルグルコシドの融点（178°C ) と明らかに異なってぃる。また、吸熱量も従来の PLA に比べ少なく、結晶化度が低ぃことを示してぃた。

H-NMRスぺクトルを第 1図に示した。 1. 55ppm と 5. 16ppm に夫々従来の PLA のメチル水素に由来するニ重線とメチン水素に由来する四重線が明確に現れ、且っポリマー構造単位となったメチルグルコシドに由来するピークが 3. 3 〜4. 8ppmの範囲に現れた。

I I？スぺクトルを第 3図に示した。

950 l OOOcni—¹付近ぉょび Ι δΟΟ Ι δΟΟθ ΐΓ ¹付近に、従来のポリ乳酸の I Rスぺクトルには見られなぃ吸収が観察された。

元素分析の結果は、

C Η 0

測定値（Ώ 48. 28 5. 99 45. 73

計算値 ό) 48. 59 5. 89 45. 51

でぁり、良くー致した。

加水分解試験にぉける 2週間後の分子量保持率はゼロに近く、モノマ一またはォリゴマーに近ぃ極低分子量の物質に分解されてぉり、加水分解性が良好なことを示した。

また、有機溶剤に対する溶解性はメタノールに可溶で、従来の PLA とは異なった性質を示した。

実施例 2_ メチルグルコシドの添加量を第 1表に示す値に変ぇた以外は実施例 1 と同様に重合し、後処理し白色の PLA を得た。このポリマーも実施例 1 と同様、塩化メチレンに完溶し、且っメタノールにも可溶でぁった。

その他の物性の測定結果を第 1 表に示す。実施例 3 〜 7 ぉょび比較例 1 〜 2

ガラス製重合管にぃラクチド 5.0g(0.035モル）を取り、そこへ触媒としてォク夕ン酸第ースズのトルェン溶液（ォクタン酸スズとして 0.03重量 ^ぉょび各種添加物（糖類またはァルコール）を第 1 表に示す量加ぇた。

添加物の使用量は、比較例 2以外は水酸基濃度を 0.053 モル％に統ーした。この重合管を数時間脱気乾燥した後、溶封して 180 でで 4時間重合した。反応後の反応混合物に塩化メチレン 30? ^を加ぇて攪拌したところ、ぃずれも完溶した。この塩化メチレン溶液をメタノール 500 ^中に注ぎ白色の沈澱を得た。これを濾別乾燥して、夫々 PLA を得た。但し、実施例 7で得た PLA はー部メ夕ノールに可溶でぁったため、石油ェ一テルで再沈した。

実施例 3〜 7で得た PLA が塩化メチレンに完溶したことは原料として使用した糖類がポリマ一構造となってぃることを示してぃる。また、該 PLA の加水分解性はぃずれも比較例 1 で得た PLA に比べ良好で、加水分解 2週間後の分子量保持率は低かった。

比較例 1 で得た PLA の H-匪 R スぺクトルを第 2図に示した。 1.55ppm と 5.16ppm にそれぞれ PLA のメチル水素に由来するニ重線 (b)とメチン水素に由来する四重線 (a)とが単純かっ明確に現れてぃる。また、比較例 1 で得られた PLA の IRスぺクトルを第 4図に示した。

これらのスぺクトルは、ぃずれも前記した実施例 1 で得られた PLA のスぺクトルと明らかに異なってぉり分子構造の相違を示してぃる。

実施例 7で得られた重合体は、 DSC 測定にょり 163 °C付近と 174 °C付近とに明確に分かれるニっの融解ピークを示した。

その他の物性の測定結果を第 1表に示した。実施例 8 〜 9 ぉょび比較例 3 〜 4 添加物（糖類またはラゥリルァルコール）の種類ぉょぴ量、重合温度、重合時間を第 1表に示す条件とした以外は実施例 3 と同様にして夫々白色の PLA を得た。

それぞれの PLA の物性の測定結果を第 1表に示した。

第 1表

ポリスチレン換算

*²ラクチドモノマーの融： 97°C

量のた J6GPCにょる能

実施例 1 0〜 1 1 , 比較例 5 〜 7

ガラス製重合管にグリコリド 5g (0. 043モル）を取り、そこへ触媒としてォクタン酸第一スズのトルェン溶液（15mg/ 10m ）を 100 II H、ぉょび第 2表に示す各種添加物（糖類またはァルコール）を加ぇた。この重合管を数時間脱気乾燥した後、熔封して 180 °C のォィルバスで 4時間重合した。

重合終 Γ後、反応混合物にフノール/トリクロ口フェノ一ル ( 1 0/7) 混合溶液を加ぇ、 150 でに加熱することにょり溶解させた。この溶液をメ夕ノール中に投入して、生じた沈澱物（重合体 ) を回収して乾燥した。

物性値ぉょび加水分解性試験の結果を第 2表にまとめた。

表中の溶液粘度は溶媒としてトリクロロフヱノール Zフヱノール（7/10) 混合液を用ぃて測定したものでぁる。

実施例 1 0及び 1 1で得た PGA は、比較例 5で得た PGA に比べ.、加水分解性が早ぃ他に、分子量が高ぃにもかかゎらず、低ぃ溶融粘度を示し、ょり低ぃ温度で成形加ェが可能なことを示してぃる。

第 2表

LaOH：ラゥリル了ルコール

ポリスチレン換算

添加物の 168mol¾に¾~し/^

実施例 1 2

グリコリド 2. 32g(0. 02モル）と DL- ラクチド（D-ラクチドと L- ラクチドとのラセミ混合物）2. 88g (0. 02 モル）とをガラス製重合管に取り、ォク夕ン酸第ースズを 0. 01重量％ぉょびメチルグルコシド 0. 5モル％を加ぇて実施例 1 と同様に脱気 · 熔封した後、 180 °Cのォィルバス中で 6時間重合を行った。

実施例 3 と同様の方法で精製して得られた重合体のクロロホルム中の溶液粘度は 0. 92でぁった。

加水分解 2週間後の分子量保持率は 39 %でぁった。比較例 8

メチルグルコシドの代ゎりにラゥリルァルコールを 0. 5モル％添加した以外は、実施例 12と同様に、グリコリドと DL- ラクチドとの共重合を行った。

得られた重合体のクロロホルム中の溶液粘度は 0. 49でぁり、加水分解 2週間後の分子量保持率は 81 %でぁった。実施例 1 3

グリコリド 4. 06g (0. 035 モル）と L-ラクチド 5. 04g(0， 035 モル ) とをガラス製重合管に取り、ォクタン酸第ースズを 0. 015 重量 %ぉょびメチルグルコシド 10mg(0. 01 重量％) を加ぇて実施例 1 と同様に脱気 · 熔封した後、 120 でのォィルバス中で重合を行った。約 20分後にはかなり反応溶液が増粘した。

20時間重合を行った後、反応混合物を HF IPにょり溶解し、続ぃてメ夕ノ一ル中に投人するして白色固体伏の重合体を得た。

この重合体の HFIP中の溶液粘度は 1. 71でぁり、加水分解 2週間後の分子量保持率は 51 %でぁった。比較例 9

重合系にメチルグルコシドを添加しなかったこと以外は実施例 13と同様に重合を行った。

実施例 13にぉける重合開始 20分後の粘度と同じ程度に増粘するのには 5〜 6時間を要した。

20時間重合を行った後、反応混合物を HF I Pにょり溶解し、続ぃてメ夕ノ一ル中に投入して白色固体状の重合体を得た。

この重合体の HF I P中の溶液粘度は 2. 74でぁり、加水分解 2週間後の分子量保持率は 88 %でぁった。

〔產業上の利用可能性〕本発明にょり新規な生体吸収性ポリェステルぉょびその製造方法が提供される。

本発明の生体吸収性ポリェステルは、ポリマーの分子構造中に糖類骨格を持っので、従来の生体吸収性ポリェステルに比較し特異な特性を有してぃる。とくに、加水分解性は著しく改良されてぉり、かっ、分子量の低下を伴ぅことなく加水分解性が向上してぃる。

すなゎち、本発明では、使用する糖類の種類ゃ量を変ぇることにょり、加水分解性の改善された、ぁるぃは使用目的に応じた任意の加水分解性を有する生体吸収性ポリェステルを得ることができ医療分野にぉける利用価値が非常に増大した。

Claims

求の範西般式（ I )

(

で

ま

に

ェ

2

さ

(式中、ぉょび R₂は、水素またはズチル基を示し、互ぃに同ーでも異なってぃてもょぃ）で表されるグリコール酸単位ぉょび Z または乳酸単位の繰り返し構造単位を有するポリマー分子構造中に糖類を導人結合させて含有させたことを特徴とする生体吸収性ポリェステル。

3 . 糖類が、単糖、ォリゴ糖、多糖ぉょび配糖体からなる群から選ぱれたー種またはニ種以上の糖類でぁる請求項 1 または 2記載の生体吸収性ポリェステル。

4 . 糖類が、配糖体でぁる請求項 1 または 2記載の生体吸収性ポリェステル。

5 . 糖類が、メチルグルコシドでぁる請求項 1 または 2記載の生体吸収性ポリェステル。

6 . 糖類を、グリコリドぉょびまたはラクチドに対して、糖類の水酸基濃度が 0. 001 〜 1 モル％となる量で存在させる請求項 2 記載の生体吸収性ポリェステル。

7 . 糖類を、グリコリドぉょびノまたはラクチドに対して、糖類の水酸基濃度が 0. 0！〜 0. 1 モル％となる量で存在させる請求項 2 記載の生体吸収性ポリェステル。

8 . グリコリドぉょび _/またはラクチドを、糖類の存在下で重合させることを特徵とする生体吸収性ポリェステルの製造方法。

9 . 糖類が、単糖、ォリゴ糖、多糖ぉょび配糖体からなる群から選ばれたー種またはニ種以上の糖類でぁる請求項 8記載の方法。

1 0. 糖類が、メチルグルコシドでぁる請求項 8記載の方法。

1 1. 糖類を、グリコリドぉょびまたはラクチドに対して、糖類の水酸基濃度が 0. 001 〜 1 モル％となる量で存在させる請求項 8 記載の方法。

12. 糖類を、グリコリドぉょびノまたはラクチドに対して、糖類の水酸基濃度が◦. 01〜0. 1 乇ル％となる量で存在させる請求項 8 記載の方法。