JP2704330B2

JP2704330B2 - 生分解性重合体

Info

Publication number: JP2704330B2
Application number: JP3220970A
Authority: JP
Inventors: 裕延福崎; 隆雄岡田; 陽一永岡
Original assignee: Taki Kasei Co Ltd
Current assignee: Taki Kasei Co Ltd
Priority date: 1991-08-05
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1998-01-26
Anticipated expiration: 2013-01-26
Also published as: JPH0539347A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生分解性重合体に関し、
殊に薬剤等をこの重合体と複合化した際に、優れた徐放
特性を付与する重合体に関する。

【０００２】

【従来の技術】乳酸、グリコール酸等の重合体、即ちポ
リラクチド、ポリグリコリドは、生体分解性の重合体と
して、近年縫合糸、人工臓器等の医用材料に応用されて
いる。また一方、生体への薬物投与を制御するための薬
物送達システム(DDS;Drug Delivery System)用の基剤と
して、各種の検討が行われている。

【０００３】このようなＤＤＳ基剤に所望される特性と
しては、その薬物含有複合体を生体内に埋入した場合、
所定時間に一定量の薬物を生体内部に放出すると共に、
薬物放出後は速やかに分解することが挙げられる。ま
た、そのＤＤＳ基剤は重合触媒等の不純物を含まず、生
体親和性が良いことが望まれている。

【０００４】従来より知られている基剤として、乳酸、
グリコール酸等のホモポリマーやコポリマーがあり、こ
れら基剤の中でも非晶性重合体が多用されている。これ
は非晶性重合体をＤＤＳ基剤として用いた場合、薬物分
散性が結晶性重合体よりも優れており、その結果として
良好な薬物放出特性を有することによる。このような非
晶性重合体として、乳酸、グリコール酸の環状二量体の
開環重合による高分子量重合体、並びにそれらを直接脱
水重縮合することによって得られる低分子量重合体があ
る。これらの重合体の共通する点は、両者とも線状重合
体であることである。

【０００５】しかし、これらの重合体のうち高分子量の
ものをＤＤＳ基剤として用いると、生体埋入初期に分解
が起こり難く、その後には分子鎖のランダムな切断によ
って急速に分解が起こるため薬物放出は初期のみ抑制さ
れ、その後は基剤の分解と共に急激に薬物の放出が起こ
り不規則な放出特性となりＤＤＳ基剤として好ましくな
い。また、高分子量重合体は一般に触媒を使用して製造
され、その触媒が基剤に残存し、この点からもＤＤＳ基
剤として好ましくない。

【０００６】一方、このような高分子量重合体の欠点を
回避するものとして、最近主に低分子量の重合体が検討
されているが、前述のような線状重合体からなる低分子
量の重合体を用いて薬物を包含させたものは、重合体の
親水性が高く、薬物の放出速度が重合体の分解速度より
も高くなり、従って初期に多量の薬物が放出され、基剤
のみが体内に残留するという問題がある。更に、重合体
の酸濃度が高く、生体埋入時に強い炎症等を引き起こす
という問題がある。

【０００７】このように、乳酸、グリコール酸等の重合
体は、生体分解性のＤＤＳ基剤としては、改良すべき点
が多いのが現状であり、未だ優れた徐放特性を有する生
分解性重合体が得られていないのが現状である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこのよう
な現状の中で、前述のような課題を解決し、薬剤等を徐
放化するための重合体として、放出量、放出時間等の放
出制御が容易であり、且つ生体親和性が優れる生分解性
重合体を開発すべく鋭意研究を行った。その結果、糖ア
ルコールの存在下で、乳酸及び／又はグリコール酸を直
接脱水重縮合することにより得られる重合体が、前述の
徐放特性に優れることを見い出し、係る知見に基づき本
発明を完成させるに至ったものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】即ち本発明は、糖アル
コールを乳酸及び／又はグリコール酸に対して１〜１５
重量％の範囲で使用し、糖アルコールの存在下で乳酸及
び／又はグリコール酸を直接脱水重縮合し、一般式
（Ｉ）

【化２】で示される糖アルコールのオキシ残基に乳酸及び／又は
グリコール酸の重合単位が結合してなる数平均分子量３
０００以下の生分解性重合体に関する。

【００１０】

【作用】以下に本発明を更に詳細に説明する。本発明で
使用する乳酸及びグリコール酸は、その種類に特段限定
はなく、乳酸についてはＤ体、Ｌ体、DL体の何れのもの
でも使用できる。また、糖アルコールの種類は、グリセ
リン、トレイット、エリトリット、アラビット、アドニ
ット、キシリット、ソルビット、マンニット、イジッ
ト、タリット、ズルシット、アロズルシット等を例示す
ることができる。

【００１１】本発明ではこれらの原料を使用し、直接脱
水重縮合反応により本発明の重合体を得る。乳酸及び／
又はグリコール酸と糖アルコールとの使用割合について
は、糖アルコールが乳酸及び／又はグリコール酸に対し
て1〜15重量％の範囲となる割合で用いる。即ち、両者
の使用割合がこの範囲を逸脱し、糖アルコール量が1重
量％を下廻ると、得られる重合体は従来の低分子量線状
重合体の特性に近くなり、前述のように徐放性基剤とし
て使用した場合に好ましくないものとなる。また反対
に、糖アルコール量が15重量％を上廻ると、得られる重
合体は半固体からペースト状となり、これを用いて製剤
化を行うことが困難となり、また重合体の分解性が極め
て高くなり、この範囲は本発明に於いて殊に重要であ
る。

【００１２】糖アルコールの存在下に、乳酸及び／又は
グリコール酸を直接脱水重縮合反応を行う方法に関して
云えば、前記原料の混合物中に窒素ガスを導入しながら
反応を行う方法、あるいは2〜100mmHg程度の減圧下で反
応を行う方法のいずれかの方法で行えばよい。また、そ
の際に反応温度は120〜250℃で行い、反応時間は使用す
る原料の種類、その使用割合等により特段限定できない
が、概ね2〜30時間が必要である。

【００１３】また、反応後に得られる本発明重合体は、
その数平均分子量が3000以下となるように反応を行う
が、この分子量の制御は反応時間、反応温度、糖アルコ
ールの使用量によって容易に行うことができる。即ち、
反応時間を短く、反応温度を低く、あるいは糖アルコー
ルを多く使用する程、その分子量は低くなり、これらの
条件は所望する重合体の物性に応じて適宜選択すればよ
い。また、この分子量が3000を上廻り本発明の範囲を逸
脱すると、重合体の酸残基鎖が長くなるため、重合体基
剤としての特性は前述の低分子量線状重合体の特性と類
似するものとなる。更に、分子量の下限に関しては概ね
500程度であり、これ以下では室温で重合体の粘着性が
高くなり、その取扱いが困難となるだけでなく、極めて
短期間に分解することから実用的ではない。

【００１４】尚、本発明に於いてその分子量の測定に
は、ゲル浸透クロマトグラフィー(ＧＰＣ)を使用して行
うが、この際に溶媒としてはテトラヒドロフランを使用
し、またカラムはウルトラスチラケ゛ル(Ultrastyragel)(米国ウォータ
ース゛社製商品名)の100オンク゛ストローム、1000オンク゛ストローム及び100
00オンク゛ストロームの３本のカラムを接続して使用し、ポリス
チレンを標準試料として重合体の分子量を求めた。

【００１５】このようにして得ることができる本発明
の重合体は、その分子鎖が星形形状となった重合体であ
り、一般式（Ｉ）

【化３】で示される糖アルコールのオキシ残基に乳酸及び／又は
グリコール酸の重合単位が結合してなるものである。従
って、その中心部は糖アルコールの残基であって、その
糖アルコールの残基は乳酸、グリコール酸の残基鎖によ
って囲まれている形状となっている。また、本発明の重
合体は、分子鎖の末端が水酸基であることから、その分
子量の大小にかかわらず、生体内埋入時の組織反応性が
低いという特徴を有する。

【００１６】

【実施例】以下、本発明の実施例を掲げ更に説明を行う
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
実施例に於て％は特に断らない限り全て重量％を示す。

【００１７】（実施例１〜５）DL-乳酸(90％水溶液)50g
とD-マンニット0.45gを200ml容反応容器に入れ、300ml/minの
流量で窒素ガスを混合溶液中に導入しながら、200℃で1
0時間の反応を行い、無色透明な固体状の本発明の重合
体を得た。(実施例１)

【００１８】また、D-マンニットを0.90g(実施例２)、2.25g
(実施例３)、4.50g(実施例４)及び6.75g(実施例５)と
し、上記と同様に反応を行い、いずれも無色透明な固体
状の本発明の重合体を得た。

【００１９】（比較例１〜２）比較のために、実施例１
のD-マンニット0.45gに代えて、D-マンニットを0.18g(比較例１)及
び9.0g(比較例２)とした以外は、実施例１と同一の条件
下で反応を行い、無色透明な重合体を得た。尚、比較例
１の重合体は室温で固体状であったが、比較例２の重合
体は室温で粘着性の強い半固体状であった。

【００２０】実験１実施例１〜５及び比較例１〜２で得た重合体を使用し、
これらのＧＰＣによる分子量測定と重合体のインビボ(i
n vivo)分解率の測定を行った。尚、インビボ分解率の
測定は次の方法により行った。

【００２１】先ず、重合体の50mgをテフロンチューブ
(内径2mmφ、長さ70mm)内に充填し、これを100kg/cm²の
圧力下で30〜40℃に加熱し、成形処理を行った。この処
理によって、テフロンチューブに充填された重合体は、
内径2mmφのロッド状となった。次に、このテフロンチ
ューブの一方を尖端とし、チューブの先端をラットの背
中皮下部に挿入し、ステンレス棒状の押し出し器でチュ
ーブ内の重合体を注射挿入した。

【００２２】重合体の埋め込みから５週間目にラットを
屠殺し、ラット体内に残存している重合体の重量を測定
し、埋め込み前の重量からその分解率を算出した。これ
らの結果を表１に示した。

【００２３】

【表１】注）Mn:数平均分子量の略,Mw:重量平均分子量の略

【００２４】表１の結果から明かなように、実施例１〜
５の重合体の方が比較例１の重合体よりもインビボ分解
率が低くなっており、また比較例２の重合体は、インビ
ボ分解率が極めて高いことから、これら比較例品は生分
解性重合体として適していないことが判る。

【００２５】（実施例６〜８）DL-乳酸(90％水溶液)50g
と各種の糖アルコールとの反応を行った。糖アルコール
の種類として、D-ソルヒ゛ット(実施例６)、キシリット(実施例７)
及びエリトリット(実施例８)を使用し、各々2.25g(DL-乳酸に
対して5重量％)を200ml容反応容器に入れ、200ml/minの
流量で窒素ガスを混合溶液中に導入しながら、200℃で1
0時間の反応を行い、いずれも無色透明な固体状の本発
明の重合体を得た。

【００２６】（比較例３）また比較のために、糖アルコ
ールを使用しない以外は実施例６と同一条件下で反応を
行い、無色透明な重合体を得た。

【００２７】実験２実施例６〜８及び比較例３で得た重合体を使用し、実験
１と同様の成形処理により重合体をロッド状とし、これ
をラットの背中皮下部に埋め込み、５週間目のインビボ
分解率を求めた。これら重合体のＧＰＣによる分子量の
測定並びにインビボ分解率の測定を行い、その結果を表
２に示した。

【００２８】

【表２】

【００２９】表２の結果から明かなように、実施例６〜
８の糖アルコールと反応した本発明の重合体は、糖アル
コールを反応させない重合体(比較例３)に比べ、その分
子量が低いにもかかわらずインビボ分解率が低く、生分
解性重合体として適していることが判る。

【００３０】（参考例１）DL-乳酸とD-マンニットとの
反応の確認を、90MHz ¹H-NMRスペクトルの測定によって
行った。実施例４で得た重合体の重水素化クロロホルム
(CDCl₃)を溶媒として用いて測定した¹H-NMRスペクトル
を図１に示した。また、比較例３(糖アルコールを使用
せずに重縮合を行ったもの)の¹H-NMRスペクトルを図２
に示した。

【００３１】これらの図１と図２を比較すると、図２の
スペクトルは乳酸のメチル水素とメチン水素に由来する
1.52ppm(2重線)と5.21ppm(4重線)のピークから成ってい
るが、図１のスペクトルではこれらのピーク以外にD-マ
ンニットのメチレン水素とメチル水素に由来するピーク
(4.31ppm)や重合体鎖末端のヒドロキシル基に由来する
ピーク(2.91ppm)が見られる。また、図１のスペクトル
のプロトン比より求めた重合体中の糖アルコールの組成
は、仕込組成とほぼ一致し、DL-乳酸とD-マンニットの
反応は定量的に進行することが確認できた。更に、この
ことは他の種類の糖アルコール、あるいは糖アルコール
の使用割合の異なる重合体についても同様に確認でき
た。

【００３２】尚、実施例４で使用した糖アルコールであ
るD-マンニットは、重水素化クロロホルムには溶解しな
かったが、本発明の重合体は重水素化クロロホルムに簡
単に溶解し、このことからも糖アルコールが本発明の重
合体中に取り込まれ、反応していることが確認できる。

【００３３】（実施例９〜10）D-乳酸(90％水溶液)50g
とス゛ルシット4.50g(D-乳酸に対して10重量％)を200ml容反応
容器に入れ、200ml/minの流量で窒素ガスを混合溶液中
に導入しながら、200℃で8時間の反応を行い、無色透明
な固体状の本発明の重合体を得た。(実施例９)

【００３４】また、上記D-乳酸に代えてL-乳酸(90％水
溶液)50gを用いて同様に反応を行い、同様に無色透明な
本発明の重合体を得た。(実施例10)

【００３５】（比較例４〜５）糖アルコールを使用しな
いで実施例９、10とほぼ同程度の分子量の重合体を得る
ために、D-乳酸(比較例４)及びL-乳酸(比較例５)を、実
施例９の条件で反応時間を3.5時間とした以外は同一条
件にて反応を行った。

【００３６】実験３実施例９〜10及び比較例４〜５で得た重合体を使用し、
実験１と同様に重合体のＧＰＣによる分子量の測定を行
った。また、併せて示差走査熱量計(ＤＳＣ)により、重
合体のガラス転移温度及び融点温度を測定し、これらの
結果を表３に示した。尚、ＤＳＣ測定機器は、セイコー
電子工業製DSC-2型を使用し、昇温速度5℃/minの条件で
測定を行った。更に、ラットの背中皮下部に於ける重合
体の所定埋入期間毎のインビボ分解率を測定し、その結
果を図３に示した。

【００３７】

【表３】

【００３８】表３より明かなように、比較例４及び５の
D-乳酸とL-乳酸は、それのみでは結晶性の重合体となる
が、実施例９、10の糖アルコールと反応した本発明の重
合体は非晶性となり、ＤＤＳ基剤として有用であること
が判る。また図３に示したように、実施例９及び10の本
発明の重合体は、ほぼ同じ分子量である比較例４及び５
の重合体と比較して、そのインビボ分解性は著しく低
い。これは、主に重合体主鎖の構造に基づく差、即ち重
合体分子鎖の星形と直鎖形との差であることが考えられ
る。

【００３９】（実施例11）L-乳酸(90％水溶液)42.05g
(0.42mol)、グリコール酸13.69g(0.18mol)及びD-ソルビ
ット2.58gを200ml容反応容器に入れ、150ml/minの流量
で窒素ガスを混合溶液中に導入しながら、190℃で16時
間の反応を行い、無色透明な固体状の本発明の重合体を
得た。

【００４０】（比較例６）また比較のために、糖アルコ
ールを使用しない以外は実施例11と同一の条件で反応を
行い、無色透明な重合体を得た。

【００４１】実験４実施例11及び比較例６で得た重合体を使用し、実験１と
同様に重合体のＧＰＣによる分子量の測定を行った。ま
た、これらの重合体を使用し、実験１と同様の成形処理
により重合体をロッド状とし、これをラット背中皮下部
に埋め込み、５週間目のインビボ分解率を求めた。これ
らの結果を表４に示した。

【００４２】

【表４】

【００４３】

【発明の効果】以上のように、本発明の生分解性重合体
は無触媒下で重合を行い、これと糖アルコールとの反応
によって得られたものであることから、特段触媒等の不
純物の除去操作を必要とせず、従って得られる重合体は
有機溶媒等の不純物を含有せず、生体用ＤＤＳ基剤とし
て好ましいものである。

【００４４】また、得られた重合体は、その分子鎖が星
形形状の構造であり、分子量が低いにもかかわらず、相
当長期間にわたり分解性の低い重合体も得ることが可能
となる。更に、重合体の分子量が低いために、重合体は
軟化点の低い固体状で得られ、このことは本発明の重合
体と薬物とを混合する際に、常温あるいは若干の加熱下
でその操作を行うことができ、これによって薬物の分
解、変性等の問題は回避される。

【００４５】更に、本発明重合体の分子鎖末端の残基は
水酸基であることから、生体埋入時の組織反応性が低
く、特にその傾向は生体埋入初期に於いて顕著である。
従って、本発明の重合体はＤＤＳ基剤として、各種の薬
物との複合化に適用でき、その薬物の種類として、例え
ばホルモン剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、血管拡張
剤、血管補強剤、健胃消化剤、整腸剤、避妊剤、外皮用
殺菌消毒剤、寄生性皮膚疾患用剤、消炎剤、鎮痛剤、利
胆剤、抗リウマチ薬、強心剤、痔治療剤、便秘治療剤、
ビタミン剤、各種酵素製剤、ワクチン類、抗原虫剤、イ
ンターフェロン誘起物質、駆虫剤、魚病薬、農薬、オー
キシン、ジベレリン、サイトカイニン、アブシジン酸等
の植物ホルモン、昆虫フェロモン等が挙げられる。ま
た、これらの薬物は、天然物あるいは合成物のいずれの
ものであっても使用できるものである。

【００４６】以上、本発明重合体の有用性をＤＤＳ基剤
として使用する場合について述べたが、徐放性を要求さ
れるもの、例えば抗菌剤、抗かび剤、食品添加物、香
料、農薬等の徐放基剤として使用できることは勿論であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例４で得た本発明の重合体の¹H-NMRスペク
トルを示した図である。

【図２】比較例３で得た重合体の¹H-NMRスペクトルを示
した図である。

【図３】実施例９〜10で得た本発明の重合体及び比較例
４〜５で得た重合体をラットの背中皮下部へ埋入した場
合の所定期間毎のインビボ分解率を示した図である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】糖アルコールを乳酸及び／又はグリコー
ル酸に対して１〜１５重量％の範囲で使用し、糖アルコ
ールの存在下で乳酸及び／又はグリコール酸を直接脱水
重縮合し、一般式（Ｉ）【化１】で示される糖アルコールのオキシ残基に乳酸及び／又は
グリコール酸の重合単位が結合してなる数平均分子量３
０００以下の生分解性重合体。