RU2773724C2 - Способ получения биоразлагаемых полимеров с высокой молекулярной массой - Google Patents
Способ получения биоразлагаемых полимеров с высокой молекулярной массой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773724C2 RU2773724C2 RU2019124484A RU2019124484A RU2773724C2 RU 2773724 C2 RU2773724 C2 RU 2773724C2 RU 2019124484 A RU2019124484 A RU 2019124484A RU 2019124484 A RU2019124484 A RU 2019124484A RU 2773724 C2 RU2773724 C2 RU 2773724C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymerization
- molecular weight
- polymer
- polymers
- lactide
- Prior art date
Links
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title abstract description 11
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 81
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 22
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 tin alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical class Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 13
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N Dodecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 11
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940022769 D- LACTIC ACID Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Chemical class 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229920000028 Gradient copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L Tin(II) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010528 free radical solution polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011099 tissue engineering Methods 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения биоразлагаемого полимера с высокой молекулярной массой. Способ полимеризации лактида и гликолида включает стадию полимеризации при перемешивании при температуре 130-160°С в присутствии ароматического углеводорода и катализатора на основе олова. Полимеризацию проводят в герметизированной системе, которая не допускает воздухообмена или обмена другого газа между ее внутренней и наружной частью. Система представляет собой флакон, способный выдерживать автоклавную обработку. Полимеризацию останавливают быстрым охлаждением после 10-24 часов. Технический результат – разработка способа получения биоразлагаемых полимеров, который решает технические проблемы: отсутствие перемешивания и однородности, отверждение в ходе реакции, плохая теплопередача и терморегуляция. Также данный способ устраняет такие недостатки, как более длительное время реакции и низкая молекулярная масса. 7 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения биоразлагаемых полимеров.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Биоразлагаемые полимеры являются постоянно развивающейся областью исследования благодаря их широкому спектру промышленных применений. Особый интерес вызывают биоразлагаемые сложные полиэфиры и особенно сложные полиэфиры молочной кислоты, гликолевой кислоты и их сополимеры (PLGA).
Биоразложение алифатических сложных полиэфиров происходит посредством объемной эрозии. Полимерные цепи на основе лактида/гликолида расщепляются за счет гидролиза до мономеров – молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые выводятся из организма за счет метаболизма и выделяются при выдохе в виде диоксида углерода и воды вследствие цикла Кребса. Следует подчеркнуть, что эти продукты разложения обычно считаются нетоксичными для живых организмов. Фактически молочная кислота образуется естественным образом вследствие метаболической активности в организме человека. Благодаря всем этим свойствам биоразлагаемые сложные полиэфиры нашли важные биомедицинские применения в виде хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.
PLGA вызывает большой интерес в области биомедицины ввиду его биосовместимости, биоразлагаемости и благоприятной кинетике высвобождения. PLGA с высокой молекулярной массой особенно пригодны в применениях, касающихся контролируемой доставки лекарственных средств [«Synthesis, characterization, biodegradation, and drug delivery application of biodegradable lactic/glycolic acid oligomers: Part III. Drug Delivery Application», Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology, 2004, 32(4), 575; «Application of poly DL-lactic acids of varying molecular weight in drug delivery systems», Drug Design and Delivery, 1990, 5, 301]. Кроме того, из PLGA с высокой молекулярной массой изготавливают хирургические нити, а также штифты и винты для фиксации костей, где необходима высокая механическая прочность [«Trends in the development of bioresorbable polymers for medical applications», J. Biomater. Appl, 1992, 6, 216; «Mechanical properties of biodegradable polymers and composites proposed for internal fixation of bone», J. Appl. Biomater., 1990, 1, 57].
Поскольку кинетическое высвобождение лекарственных средств/биомолекул сильно зависит от скорости разложения полимеров, то должны рассматриваться полимеры с широким диапазоном молекулярных масс и сополимерные композиции. Время разложения может варьировать от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от молекулярной массы и соотношения мономеров в сополимере. Само собой разумеется, что способ получения полимера существенно влияет на применение готового продукта.
В данной области техники доступны несколько способов полимеризации для получения биоразлагаемых сложных полиэфиров. Поликонденсация соответствующих кислот обеспечивает относительно низкомолекулярные полимеры. Полимеризация с раскрытием кольца (ROP) соответствующих циклических мономеров (лактида, гликолида) обеспечивает возможность получать высокомолекулярные полимеры. Этот способ также имеет большее значение с технической точки зрения, прежде всего потому, что нет необходимости в удалении воды из полимеризационной массы, являющейся побочным продуктом поликонденсации кислот.
Механизм ROP требует присутствия инициатора, природа которого зависит от типа ROP. С этой целью использовались металлорганические производные металлов, ферменты, катализаторы на металлических подложках и простые органические молекулы (Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1056). Самые распространенные типы включают соли металлов, алкоксиды металлов, карбоксилаты металлов и комплексы металлов. Путем тщательного выбора металла и лигандов реакции могут быть направлены на необходимую структуру полимера.
В зависимости от природы инициатора может потребоваться активация последнего in situ при помощи гидроксилсодержащего соединения (соинициатора). Это тот случай, когда, например, механизм протекает путем образования алкоксида («Synthesis of polylactides in the presence of co-initiators with different numbers of hydroxyl groups», Polymer, 2001, 42, 7541–7549). Соинициатор регулирует молекулярную массу полимера посредством его доли и его структуры (моно-, ди- или полигидроксилсодержащее соединение). Он также влияет на его физические свойства.
Способ ROP можно проводить с растворителем или без него. Однако благодаря подавляющему большинству способов из предшествующего уровня техники производят биоразлагаемые полимеры путем проведения ROP без использования растворителя (полимеризация в объеме). Конечно, отсутствие растворителя подразумевает упрощение способа с технической точки зрения, поскольку в данном случае нет необходимости в удалении растворителя. Тем не менее, вполне возможно, что при отсутствии растворителя возникают различные виды других практических проблем.
Одна из них состоит в плохой теплопередаче сквозь полимерную массу, что делает отвод тепла очень затруднительным. Кроме того, это является причиной больших перепадов температуры, которые приводят к неоднородности готового продукта. Это очень серьезный дефект, особенно для продуктов, которые предназначены для медицинских или хирургических применений.
Другой проблемой является совместимость способа, проводимого в объеме, и реакторов с мешалкой. По мере того как полимеризация протекает, вязкость повышается, поэтому перемешивание не является реальным вариантом. Продукт отверждается, принимая форму реактора, и удаляется в виде плотного блока посредством экструзии. Очевидно, что это является основным недостатком ввиду больших объемов, необходимых для промышленных целей.
В US 6706854 пытаются решить эту проблему путем разделения реакционной массы по контейнерам с меньшим объемом. Согласно способу из указанного патента лактид и гликолид изначально смешивают в реакторе с мешалкой и затем переносят в несколько контейнеров с меньшим объемом (пластиковые бутылки), где они полимеризуются при объемных условиях. Хотя проблема перемешивания, по-видимому, была в некоторой степени решена таким образом, все еще остается фактический барьер к увеличению масштаба реакции полимеризации, определяемого объемами ряда контейнеров, вместо объема одного реактора. Кроме того, предлагаемое решение как эргономически, так и пространственно является невыгодным.
С другой стороны, полимеризация в присутствии растворителя позволяет лучше регулировать реакцию полимеризации, температуру полимеризационной массы, исключая «горячие» точки, разложение, примеси и лучшее перемешивание. Тем не менее, требуется более длительное время реакции, что является еще одной особенностью, которую следует избегать в промышленности.
Miranda и соавт. (Materials research 2015, Sup.2, 18, 200–204) проводили полимеризацию в растворе для получения сополимера поли-L-молочной кислоты и поликапролактона в толуоле при 120°C. Катализатором полимеризации являлся октаноат олова, используемым соинициатором – метанол, а длительность реакции полимеризации составляла 24 часа. Полученные полимеры характеризовались Mn в диапазоне от 2100 до 28900 Да, что является очень низким показателем для использования в системах доставки лекарственных средств и для других применений, обсуждаемых выше.
A. Meduri, T. Fuoco, M. Lamberti, C. Pellecchia, D. Pappalardo в Macromolecules 2014, 47, 534 получали PLGA-полимеры в ксилолах с алюминиевым катализатором, синтезированным как часть проекта. Согласно раскрытому в нем способу недостатком, связанным с октаноатом олова, является недостаточная воспроизводимость результатов полимеризации, и полученные полимеры имеют свойства, которые варьируют от партии к партии. Хотя эти проблемы, по-видимому, были решены, способ, представленный там, дает Mn = 4000–27000 Да. Аналогично, как и выше, этот диапазон показателей молекулярной массы явно низкий.
Из вышесказанного очевидно, что существует потребность в способе полимеризации для получения биоразлагаемых полимеров, который решит технические проблемы, обусловленные полимеризацией в объеме (отсутствие перемешивания и однородности, отверждение в ходе реакции, плохая теплопередача и терморегуляция), и не повлечет за собой недостатков, связанных с использованием растворителя (более длительное время реакции, низкая молекулярная масса).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает способ полимеризации смесей лактида и гликолида, где стадия указанного способа включает полимеризацию при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.
Способ по настоящему изобретению преодолевает основные недостатки предшествующего уровня техники, которые возникают из-за механических свойств полимеров, сохраняя в то же время характеристики сравнительно быстрого процесса, подходящего для промышленной применимости.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Следующие термины будут иметь для целей данной заявки, включая прилагаемую к ней формулу изобретения, соответствующие значения, изложенные ниже. Следует понимать, что если ссылка в данном документе сделана на общий термин, то специалист в данной области может сделать соответствующий выбор в отношении таких реагентов из тех, что приведены в определениях ниже, а также из дополнительных реагентов, перечисленных в следующем описании, или из тех, которые можно найти в литературных источниках данной области техники.
Растворы представляют собой, в ограниченном смысле, однородные жидкие фазы, состоящие из более чем одного вещества в различных соотношениях, где для удобства одно из веществ, которое называется растворителем и может само по себе быть смесью, обрабатывают иначе, нежели другие вещества, которые называются растворенными веществами (C. Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, 2006, 3-е издание, ISBN 3-527-30618-8).
Среднечисленная молекулярная масса (Mn) представляет собой статистически усредненную молекулярную массу всех полимерных цепей в образце и определяется следующим образом:
Mn =∑NiMi/∑Ni.
Средневесовая молекулярная масса (Mw) определяется следующим образом:
Mw =∑NiMi2/∑NiMi,
где Mi – молекулярная масса цепи, а Ni – число цепей с данной молекулярной массой.
Коэффициент полидисперсности (PDI) используется как мера широты распределения молекулярной массы полимера и определяется следующим образом:
Коэффициент полидисперсности = Mw/Mn.
Характеристическая вязкость (ηinh) используется как альтернативное выражение молекулярной массы полимеров и определяется следующим образом:
ηinh = 1nηr/c,
где ηr – относительная вязкость, которая определяется как t/t0, где t – время вытекания раствора полимера, и t0 – время вытекания растворителя, определяемые при измерении с помощью вискозиметра Уббелоде.
Собственная вязкость ([η]) также может использоваться как альтернативное выражение для молекулярной массы полимеров. Собственная вязкость представляет собой гипотетическую вязкость при гипотетической «нулевой концентрации».
ηinh = k’’ [η]2c + [η],
где k’’ – константа. При «нулевой концентрации» (c = 0) y-пересечение графика ηinh и c равняется собственной вязкости [η].
Термин «мономеры» при использовании в данном документе относится к циклическим соединениям, лактиду и гликолиду, которые подлежат механизму полимеризации с раскрытием кольца.
Металлический катализатор (инициатор) при использовании в данном документе относится к соединениям и комплексам, включающим элементы, представляющие собой металлы, которые эффективны в качестве катализаторов в полимеризации с раскрытием кольца и охватывают без ограничения «катализаторы на основе переходных металлов».
Соинициатор при использовании в данном документе относится к соединениям, которые влияют не только на скорости превращения при полимеризации с раскрытием кольца и молекулярную массу полимера, но также и на свойства соответствующих полимеров, включая скорость разложения и термические свойства. Регуляторы длины цепи рассматриваются как соинициаторы в объеме настоящего изобретения.
Биоразлагаемые полимеры при использовании в данном документе относятся к полимерам, которые быстро разлагаются, а их побочные продукты являются экологически безопасными (биосовместимыми), как например, CO2, вода, метан и неорганические соединения или биомасса, которые легко поглощаются микроорганизмами.
Кроме того, следует понимать, что в способах получения и формуле изобретения в данном документе единственное число при использовании со ссылкой на реагент, такой как «мономер», «растворитель» и т. д., должно означать «по меньшей мере один» и, таким образом, включает, где это применимо, один реагент, а также смеси реагентов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что полимеризацию смесей лактида и гликолида можно проводить в присутствии растворителя, при этом целесообразным является применение перемешивания, время реакции ограничено несколькими часами, и полимерный продукт характеризуется высокой молекулярной массой, что делает его подходящим для биомедицинских применений.
Согласно варианту осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ полимеризации смесей лактида и гликолида, включающий стадию проведения полимеризации при перемешивании в присутствии органического растворителя, металлического катализатора (инициатора) и необязательно соинициатора, при этом полимеризацию проводят в закрытой системе.
Лактид, в виде молочной кислоты, существует в виде диастереоизомеров. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или D,L-молочную кислоту (рацемат). Аналогично лактид может представлять собой L-лактид, D-лактид, D,L-лактид (рацемат) или мезолактид.
Полимеры, получаемые согласно способу по настоящему изобретению, представляют собой сополимеры. Специалист в данной области поймет, что способ, раскрытый в данном документе, не ограничивается конкретным типом сополимера, и тип получаемого сополимера может изменяться в зависимости от применяемых условий. Неограничивающие примеры типов сополимеров представлены статистическими сополимерами, чередующимися сополимерами, градиентным сополимером, «коническим» сополимером, блок-сополимерами.
Предпочтительными являются апротонные растворители. Более предпочтительными являются алифатические и ароматические углеводороды, галогенированные алифатические и ароматические углеводороды и алифатические и ароматические простые эфиры. Еще более предпочтительными являются ароматические углеводороды и галогенированные алифатические углеводороды. Наиболее предпочтительны толуол и хлороформ.
Присутствие растворителя позволяет проводить полимеризацию в условиях перемешивания вследствие более низкой вязкости массы. Кроме того, растворимость мономеров возрастает при повышении температуры, и такое явление растворения происходит в пользу реакции полимеризации. Присутствие растворителя обеспечивает лучшую теплопередачу и терморегуляцию, лучшее смешивание и повышенную однородность полимеризационной массы. Он также позволяет избежать образования «горячих» точек, которые ответственны за проблемы с рассеиванием тепла и обесцвечивание полимера. Дополнительным преимуществом является более простое манипулирование условиями полимеризации. Могут быть легко использованы добавки, и есть широкий диапазон конструктивных возможностей. Таким образом, можно добиться различных свойств и гораздо легче модифицировать способ (например, путем добавления наночастиц).
Количество используемого растворителя можно регулировать согласно другим параметрам реакции и желаемым свойствам получаемых полимеров. В предпочтительном варианте осуществления соотношение растворителя и суммарной массы мономеров составляет по меньшей мере 1 мл на грамм. Более предпочтительно – по меньшей мере 2 мл на грамм. Еще более предпочтительно – по меньшей мере 4 мл на грамм. Наиболее предпочтительно – по меньшей мере 8 мл на грамм.
Устройство, которое применяют для реакции полимеризации, работает как закрытая система. Такое устройство не допускает воздухообмена (или обмена другого газа) между его внутренней и наружной частью, когда оно является герметизированным. Реакторы с данной особенностью широко распространены в промышленности, а также в большинстве лабораторий. Распространенным типом таких устройств являются автоклавы. Все эти устройства выдерживают некоторую степень внутреннего давления в зависимости от их характеристик. Следовательно, реакция, проводимая в таких устройствах или оборудовании, может проходить при температуре выше точки кипения растворителя, поскольку повышение давления позволяет растворителю (или по меньшей мере его основной части) оставаться в жидкой фазе.
Температура, при которой проводят реакцию полимеризации, зависит от желаемой скорости полимеризации и, следовательно, от целевой молекулярной массы получаемого полимера. Отметим, что перемешивание допускает более «гибкий» выбор температуры в отношении полимеризации в объеме, поскольку растворитель растворяет, по меньшей мере частично, мономеры и их предварительное плавление не требуется. Это важно для промышленных целей, поскольку чем выше температура, которую достигают, тем более трудным и энергозатратным будет способ.
Удивительно, но время реакции значительно короче, а получаемые полимеры имеют более высокую молекулярную массу по сравнению с полимерами, полученными с помощью способов из предшествующего уровня техники, в которых используют органические растворители.
Реакция полимеризации происходит в присутствии металлического катализатора. В сополимеризации гликолида/лактида протестировали несколько катализаторов и инициаторов. Первые исследования включали тестирование коммерчески доступных хлоридов, алкоксидов, оксидов или сульфидов металлов основных групп и переходных металлов (Sn, Al, Zr, Ti, Pd, Cd и Zn).
Предпочтительными металлическими катализаторами являются олово, цинк, алюминий. Более предпочтительными являются галогениды, алкоксиды и соли карбоновых кислот с оловом, цинком и алюминием. Еще более предпочтительными являются алкоксиды олова и алюминия, а также соли карбоновых кислот с оловом и алюминием. Наиболее предпочтительными являются алкоксиды олова, а также соли карбоновых кислот с оловом. Наиболее предпочтительным является олова(II) 2-этилгексаноат [Sn(Oct)2].
Соинициаторы, подходящие для настоящего изобретения, представляют собой алифатические моно-, ди- или полиспирты. Альтернативно, способ по настоящему изобретению можно проводить без соинициатора, при этом любое количество влаги может инициировать реакцию полимеризации. Таким образом, присутствие соинициатора является необязательным и зависит от требуемых свойств конечного полимера. Специалист поймет, что тип соинициатора влияет на длину цепи полимера, а также на тип полимера. Такими типами являются, например, линейные, разветвленные и сшитые полимеры. Разветвленные полимеры включают более специфичные типы, такие как звездообразные полимеры, привитой полимер, дендримеры и гиперразветвленные полимеры.
Объем настоящего изобретения, таким образом, не ограничен конкретным типом полимера. Согласно настоящему изобретению линейные, разветвленные или сшитые полимеры могут быть получены в зависимости от условий, применяемых специалистом.
Предпочтительные соинициаторы представляют собой моно-, ди- или полиспирты, содержащие 1–20 атомов углерода. Более предпочтительными являются метанол, бутанол, 1,4-бутандиол, 1-додеканол, глюкоза, ди(триметилопропан), пентаэритрит, глицерин. Спирты с одной группой –OH или двумя группами –OH обычно используют для линейных полимеров, тогда как для полимеров разветвленного типа используют полиспирты.
Соотношение сырьевых мономеров зависит от типа и вариантов применения полимера, который требуется получить, и соответствующим образом регулируется. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры различного состава, которые получают благодаря различным соотношениям двух мономеров, т. e. гликолида и лактида.
Состав PLGA является одним из ключевых свойств, которое необходимо правильно регулировать путем способа полимеризации. Его можно определить путем регулирования соотношения сырьевых мономеров. Однако регулирование молекулярной массы PLGA, другой ключевой особенности полимера, требует дополнительных усилий. Чистота мономеров, концентрация катализатора, температура полимеризации, время полимеризации, концентрация катализатора, степень вакуума и количество добавленного регулятора молекулярной массы (гидроксилсодержащего соединения или соинициатора) – все это влияет на молекулярную массу получаемого полимера.
Предпочтительно способ, раскрытый в данном документе, позволяет получить полимеры с высокой молекулярной массой, т. e. составляющей десятки или сотни тысяч Да. Это желательно для получения материалов для широкого диапазона биомедицинских применений, включая системы высвобождения лекарственных средств, нитей, ортопедических применений, тканевой инженерии, имплантов.
Однако в зависимости от различных факторов реакции молекулярную массу полученного полимера при необходимости можно регулировать. Объем настоящего изобретения, таким образом, охватывает полимеры с различными показателями молекулярной массы.
Молекулярная масса (MW) полимеров может быть измерена различными способами. Для определения распределения молекулярных масс полимеров применяют гельпроникающую хроматографию (GPC). Для определения MWD (распределения молекулярных масс) неизвестных образцов на основе PLGA использовали универсальную калибровочную кривую, построенную при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными показателями молекулярной массы.
Прибор для GPC может быть оборудован детектором показателя преломления (RI), детектором многоуглового рассеяния лазерного света (MALLS), вискозиметрическим детектором или комбинацией вышеуказанных детекторов.
Альтернативно молекулярную массу можно измерять посредством способов MS. Подходящим способом масс-спектрометрии (MS), применяемым в отношении макромолекул, является времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы (MALDI-TOF MS). Эта методика также обеспечивает измерение абсолютной молекулярной массы.
Альтернативно молекулярная масса может быть косвенно выражена как характеристическая/собственная вязкость. Характеристическая/собственная вязкость может быть измерена при помощи вискозиметра Уббелоде с применением подходящего растворителя.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Mw полученного полимера составляет по меньшей мере 5 x 103 Да. Более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 1,0 x 104 Да. Еще более предпочтительно молекулярная масса полученного полимера составляет по меньшей мере 2,0 x 104 Да. Наиболее предпочтительно молекулярная масса полученного полимера, измеренная посредством гельпроникающей хроматографии (GPC), составляет по меньшей мере 5,0 x 104 Да.
Хорошо известно, что полимеризация лактида и гликолида с раскрытием кольца чрезвычайно чувствительна к присутствию любых следовых количеств реакционноспособных примесей, и поэтому сложно регулировать скорость такой полимеризации и рост молекулярной массы. Лактид и гликолид высокой чистоты доступны в химической промышленности. Альтернативно их можно очищать посредством перекристаллизации, что является стандартной методикой очистки, хорошо известной специалисту в данной области.
Скорость полимеризации и молекулярная масса также сильно зависят от присутствия воды, поскольку она может выступать и как соинициатор, и как регулятор степени полимеризации (CTA), понижая молекулярную массу полимеров. Таким образом, содержание воды в таких компонентах реакции должно быть ограничено. Много аналитических методик, известных специалисту в данной области, доступны для этой цели. Для этой цели подходит способ Карла-Фишера.
Полимеры, полученные посредством способа по настоящему изобретению, дополнительно характеризуются низким коэффициентом полидисперсности.
Более того, раскрытый в данном документе способ сопровождается воспроизводимыми результатами. В случае применения одних и тех же условий полученные полимеры демонстрируют воспроизводимые показатели молекулярной массы и коэффициент полидисперсности. С другой стороны, эти свойства, как было доказано, удобно регулируются параметрами способа.
Биоразлагаемые полимеры, полученные согласно способу по настоящему изобретению, могут также использоваться в способе получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу получения хирургических нитей, имплантов и систем доставки лекарственных средств, включающему получение полимера посредством способа, раскрытого в данном документе.
ПРИМЕРЫ
Все растворители, используемые в реакции полимеризации, сушили посредством перегонки перед их использованием. Мономеры закупали из коммерчески доступных источников, и никакой дополнительной очистки не требовалось. Добавление растворов инициатора и соинициатора осуществляли с помощью высушенных в пламени стеклянных шприцев, при условиях непрерывной продувки азотом, для обеспечения строго безводной среды.
Измерение MW проводили посредством гельпроникающей хроматографией (GPC), как описано ниже.
Последовательно соединяли две колонки PLgel 5 мкм Mixed-D 300 x 7,5 мм (приобретенные у Agilent). Применяемая температура колонки составляла 30°C, а расход системы составлял 1 мл/мин. Все образцы и стандартные растворы необходимо было растворять в тетрагидрофуране и перемешивать перед введением. Пригодность системы оценивали по пяти повторных введениях стандартного раствора полистирола MP 70000. Концентрация образца составляла 4000 мкг/мл. Процедура хроматографирования включала введение холостого раствора, одно введение каждого из полистирольных стандартов, пять введений раствора для проверки пригодности системы, два введения исследуемого раствора и два введения раствора для проверки пригодности системы в качестве QC-проверки (% RSD времени удерживания пика полимера для пяти введений стандартного раствора перед исследуемым раствором и для двух введений QC-проверки после исследуемого раствора не должен превышать 1% для времени удерживания). Объем вводимой пробы всех растворов составлял 100 мкл. MW рассчитывали при помощи калибровочной кривой, построенной при помощи полистирольных стандартов (PolymerLabs) с известными молекулярными массами (закупали у Sigma Aldrich). Калибровочная кривая представляла собой линейное выражение первого порядка зависимости времени элюирования от log (Mw), что определяли при помощи подходящего программного обеспечения.
Характеристическую/собственную вязкость полученных полимеров измеряли при помощи вискозиметра Уббелоде (тип 0c). Растворы полимеров готовили в хлороформе.
ПРИМЕР 1
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000127 г (6,83 x 10-7 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000277 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 15 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 1,36 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 1,60 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 2
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 1,5 г D,L-лактида (0,0104 моль) и 0,377 г (0,0033 моль) гликолида с последующим добавлением 0,000255 г (1,37 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00055 г (1,37 x 10-6 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 2,26 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 72:28. Средневесовая молекулярная масса составляла 2,70 x 105 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 3
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00064 г (3,42 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 160°C масляную баню при перемешивании. Через 10 часов реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании на ледяной бане. Полимерную массу отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 97%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,79 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Средневесовая молекулярная масса составляла 8,92 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 1,6, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 4
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,00063 г (3,41 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,00028 г (6,83 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер осаждали добавлением 100 мл воды при перемешивании и отделяли полимерную массу посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 96%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,9 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 73:27. Полученный полимер характеризовался коэффициентом полидисперсности 1,9, который измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 5
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,90 г D,L-лактида (0,0062 моль) и 0,0805 г (0,694 ммоль) гликолида с последующим добавлением 0,000646 г (3,47 x 10-6 моль) 1-додеканола (раствор в толуоле) и 0,000281 г (6,94 x 10-7 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,63 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 87:13. Средневесовая молекулярная масса составляла 5,47 x 104 Да при коэффициенте полидисперсности 2,5, что измеряли посредством гельпроникающей хроматографии с использованием THF в качестве подвижной фазы и полистирольных стандартов.
ПРИМЕР 6
В 9 мл флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона помещали 0,75 г D,L-лактида (0,0052 моль) и 0,188 г (0,0016 моль) гликолида с последующим добавлением 0,0018 г (9,97 x 10-6 моль) глюкозы (раствор в толуоле) и 0,00138 г (3,41 x 10-6 моль) Sn(Oct)2 (раствор в толуоле). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, под непрерывным потоком аргона добавляли 4 мл толуола. Флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, затем герметически закупоривали в атмосфере аргона и погружали в термостатированную на уровне 130°C масляную баню при перемешивании. Через 24 часа реакцию полимеризации останавливали быстрым охлаждением (т. e. помещая колбу в ледяную баню). Во флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, добавляли 10 мл ацетона для разбавления полученного вязкого раствора при перемешивании в течение ночи. Разбавленный раствор переносили в круглодонную колбу и выпаривали досуха. Остатки повторно растворяли в 10 мл ацетона при перемешивании. Отбирали образец с целью записи спектра 1H-ЯМР для определения степени превращения мономеров. Полимер в виде осажденной массы отделяли посредством вакуумной фильтрации. Осажденный полимер затем сушили под вакуумом при 60°C в течение 24 часов. Общая степень превращения мономеров составляла 98%. Характеристическая вязкость данного сополимера, измеренная в хлороформе при 25°C, составляла 0,33 дл/г. Молярное соотношение лактид/гликолид, определенное посредством 1H-ЯМР, составляло 72:28.
Claims (8)
1. Способ полимеризации лактида и гликолида, включающий стадию проведения полимеризации при перемешивании при температуре, составляющей 130-160°С, в присутствии ароматического углеводорода и катализатора на основе олова, где полимеризацию проводят в системе, которая не допускает воздухообмена или обмена другого газа между ее внутренней и наружной частью, когда она является герметизированной, при этом система представляет собой флакон, способный выдерживать автоклавную обработку, и при этом полимеризацию останавливают быстрым охлаждением после 10-24 часов.
2. Способ по п. 1, где катализатор выбран из галогенидов, алкоксидов олова, а также солей карбоновых кислот с оловом.
3. Способ по п. 2, где катализатор выбран из алкоксидов олова и солей карбоновых кислот с оловом.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соотношение ароматического углеводорода и суммарной массы мономеров составляет по меньшей мере 1 мл на грамм.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Mw полученного полимера, измеренная посредством способа GPC, составляет по меньшей мере 5 × 103 Да.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где на стадии проведения полимеризации при перемешивании дополнительно присутствует соинициатор, представляющий собой моно-, ди- или полиспирт, содержащий 1-20 атомов углерода.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный полимер является линейным.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный полимер является разветвленным.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP2017025000 | 2017-01-04 | ||
EPPCT/EP2017/025000 | 2017-01-04 | ||
PCT/EP2017/025369 WO2018127270A1 (en) | 2017-01-04 | 2017-12-21 | Process for preparing biodegradable polymers of high molecular weight |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019124484A RU2019124484A (ru) | 2021-02-05 |
RU2019124484A3 RU2019124484A3 (ru) | 2021-02-05 |
RU2773724C2 true RU2773724C2 (ru) | 2022-06-08 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101632834A (zh) * | 2009-07-29 | 2010-01-27 | 吉林大学 | 疏水药物肿瘤靶向传递的磁性纳米载体及其制备方法 |
WO2013177236A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ethicon, Inc. | Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101632834A (zh) * | 2009-07-29 | 2010-01-27 | 吉林大学 | 疏水药物肿瘤靶向传递的磁性纳米载体及其制备方法 |
WO2013177236A1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Ethicon, Inc. | Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Сетуша Н.Г. "Кинетика полимеризации лактида и гликолида, свойства и биомедицинские применения полученных полимеров", 2015 г. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wiggins et al. | Hydrolytic degradation of poly (d, l-lactide) as a function of end group: Carboxylic acid vs. hydroxyl | |
Washington et al. | The impact of monomer sequence and stereochemistry on the swelling and erosion of biodegradable poly (lactic-co-glycolic acid) matrices | |
JP3669995B2 (ja) | 圧縮気体を用いる生分解性ポリエステル重合体の製造方法 | |
AU2006271727B2 (en) | Resorbable polyether esters for producing medical implants | |
Degée et al. | New catalysis for fast bulk ring‐opening polymerization of lactide monomers | |
Kricheldorf et al. | Bismuth (III) n-hexanoate and tin (II) 2-ethylhexanoate initiated copolymerizations of ε-caprolactone and l-lactide | |
Dobrzynski et al. | Synthesis of biodegradable glycolide/L-lactide copolymers using iron compounds as initiators | |
Kricheldorf et al. | Syntheses of polylactides by means of tin catalysts | |
Mori et al. | Effects of chain end structures on pyrolysis of poly (L-lactic acid) containing tin atoms | |
Chen et al. | Effects of L-lactide and D, L-lactide in poly (lactide-co-glycolide)-poly (ethylene glycol)-poly (lactide-co-glycolide) on the bulk states of triblock copolymers, and their thermogellation and biodegradation in water | |
Yu et al. | In vitro degradation and protein release of transparent and opaque physical hydrogels of block copolymers at body temperature | |
JP2986498B2 (ja) | 生体吸収性ポリエステルおよびその製造方法 | |
Karidi et al. | Synthesis of high molecular weight linear and branched polylactides: A comprehensive kinetic investigation | |
US11046810B2 (en) | Process for preparing biodegradable polymers of high molecular weight | |
Kost et al. | Synthesis and properties of l-lactide/1, 3-dioxolane copolymers: Preparation of polyesters with enhanced acid sensitivity | |
CN1234750C (zh) | 生物质有机胍化物催化合成医用生物降解材料的工艺方法 | |
RU2773724C2 (ru) | Способ получения биоразлагаемых полимеров с высокой молекулярной массой | |
CN111087596B (zh) | 连续开环制备聚乙交酯的方法及催化剂和制备方法 | |
US20130030144A1 (en) | Star polymers having controlled tacticity and methods of making same | |
Ghalia et al. | Comparative investigations on optimum polymerization conditions for the synthesis of a sustainable poly (lactic acid) | |
Naolou et al. | Amides as non-polymerizable catalytic adjuncts enable the ring-opening polymerization of lactide with ferrous acetate under mild conditions | |
Oledzka | Synthesis of genistein-containing star-shaped homo-and copolyesters by the ring-opening polymerization | |
Nanaki et al. | Effect of molar ratio on thermal mass loss kinetics of poly (ɛ-caprolactone-b-propylene adipate) copolymers | |
Huang et al. | Ring-opening polymerizaion of 2, 2-dimethyltrimethylene carbonate initiated by in situ generated, tetrahydrosalen stablized yttrium borohydride complex and random copolymerization with ɛ-caprolactone | |
Lia et al. | Synthesis of poly (trimethylene carbonate)(PTMC) oligomers by ring-opening polymerization in bulk |