WO1988009333A1 - Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same - Google Patents

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WO1988009333A1
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thieno
reduced pressure
under reduced
diazepine
methyl
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PCT/JP1988/000506
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Minoru Moriwaki
Masao Abe
Hiroshi Mikashima
Tetsuya Tahara
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a coronary vasodilator effect, a vertebral blood flow increasing effect, a calmodulin-inhibiting effect, a calcium / calmodulin-dependent phosphodiesterase inhibitory effect, an erythrocyte deformability improving effect, and / or a platelet activating factor.
  • a coronary vasodilator effect a vertebral blood flow increasing effect
  • a calmodulin-inhibiting effect a calcium / calmodulin-dependent phosphodiesterase inhibitory effect
  • an erythrocyte deformability improving effect and / or a platelet activating factor.
  • PAF platelet activating factor.
  • New chen (triazo mouth) diazepine compound having an antagonistic effect and useful as a medicament, its pharmaceutically acceptable salt and its medicinal use About.
  • Japanese Patent Publication Nos. Sho 49-4000 and No. 49-420 disclose a certain type of cheno [2,3-e] 1-1,4-diazepine derivative for anti-anxiety It has a central nervous action such as an action and an anticonvulsant action, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-87623 discloses that the same compound has PAF antagonist activity.
  • Zepin compounds and their starting compounds, thienodiazepine compounds have potent coronary vasodilatory, vertebral blood flow increasing, calmodulin inhibitory, power / calmodulin-dependent phosphodiesterase inhibitory, erythrocyte It has an effect on improving deformability, and has been found to be useful for heart failure, ischemic heart disease, cerebral circulation disorder or various diseases based thereon. Furthermore, the present inventors have shown that this group of compounds exhibits an excellent PAF antagonistic effect as compared with the preceding compounds, but does not substantially act on the central nervous system, and is also effective in oral administration. They also found that they were sustainable, and completed the present invention.
  • the present invention
  • Ar is phenyl, pyridyl, substituted phenyl or substituted pyridyl
  • R 1 and R 3 are the same or different and are hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons
  • R 2 is hydrogen and carbon 1 4 alkyl or trifluormethyl
  • R 4 represents a straight or branched alkyl, alkenyl or alkynyl having 6-18 carbon atoms.
  • a thienotriazolodazepine compound represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for cardiovascular diseases according to (3) which is a coronary vasodilator, a therapeutic agent for heart failure or a cerebral vasodilator.
  • Platelet activation characterized by having a compound of the general formula (I) or (H) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient! [Related to a therapeutic agent for various diseases caused by a child.
  • the compound of the general formula (E) is also important as an intermediate for synthesizing the compound of the general formula (I).
  • Substituted phenyl or substituted pyridyl represented by the above formulas ⁇ and Ar may have 1 to 3 identical or different substituents such as halogen (chlorine, bromine, fluorine, etc.) and lower alkyl (methyl, ethyl).
  • Examples of the alkyl having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 , R z and R 3 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertiary butyl.
  • the straight-chain or branched alkyl having 6 to 18 carbon atoms represented by R 4 includes hexyl, heptizole, octinole, 2-ethylhexyl, desizole, dodecyl, tetradecinole, hexadecyl, Such as octadecyl, a straight or branched carbon with 6 to 18 carbon atoms Alkenyl is 2 ⁇ xenyl, heptul, octyl,
  • 1, 5 Dimethyl-4 —Hexenyl, geranyl, octadecenyl, linolenyl, etc.
  • a straight-chain or branched-chain alkynyl having 6 to 18 carbon atoms is 3> kisul, heptinyl, 3 — Octynyl, dodecyl, pentadecyl and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the general formula (I) or the general formula (II) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and nitric acid. Salts or salts with organic acids such as maleic acid, fumaric acid, lingic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, methansulfonate P-toluenesulfonate and the like.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon, its optically active form, its diastereoisomer or a mixture thereof is also included in the present invention. In addition, it encloses positional isomers.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be obtained by reacting a compound of the general formula ( ⁇ ) with a thioninating agent.
  • R 5 represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, and tertiary butyl, and R 3 has the same meaning as described above.
  • the thionating agent is phosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxymethoxy) 1-1,3,2,4—dithiadiphosphethane-2,4—disulfite ( Lawesson's reagent).
  • the reactive derivative of the compound represented by the general formula (VI) include carboxylic acid halides (such as carboxylic acid chloride and carboxylic acid chloride), carboxylic anhydrides, and the like.
  • the reaction of the compound of the general formula (III) with a thionating agent is usually carried out in a solvent inert to the reaction (pyridin, dimethylaniline, benzene, toluene, xylene, terylene). (Trahydrofuran, dioxane, chloroform, etc., or a mixture thereof) ⁇ , 30 to 100, and progresses from 30 minutes to 5 hours.
  • the reaction between the compound of the general formula (H) and the compound of the general formula (IV) is usually carried out in a solvent inert to the reaction (such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran).
  • Organic acids acetic acid, propionic acid, etc.
  • the reaction proceeds in the presence of an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or silica gel at room temperature to the reflux temperature of the used solvent in 30 minutes to 5 hours.
  • reaction of the compound of the general formula (I) with hydrazine or a hydrate thereof is usually carried out in a solvent inert to the reaction (methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropanol). , Butanol, etc.) Medium to 0 to 40'C, progressing from 5 minutes to 3 hours.
  • the reaction between the compound of the general formula (V) and the compound of the general formula (VI) or a reactive derivative thereof or the compound of the general formula (VI) is carried out in a solvent (benzene, toluene) inert to the reaction.
  • Organic acids acetic acid, propionic acid, etc.
  • inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • silica gel at room temperature to the reflux temperature of the used solvent in 30 minutes to 6 hours.
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se, such as recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound of the general formula (I) can be processed into a pharmaceutically acceptable salt by treating it with an inorganic or organic acid by a conventional method.
  • Preferred compounds of the general formula (I) are 4— (2—cyclohexyl) -12-hexyl 9-methyl-16H-thieno [3,2—f] [1,2 , 4) Triazolo [4, 3-a] [1, 4] Jazebine,
  • R ′ and R 4 are as defined above.
  • a solvent such as methanol, ethanol, etc., dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • the reaction is carried out using a base such as tritylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc.
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and represent halogen such as chlorine or bromine, and R z has the same meaning as described above.
  • N-haloacetyl form Is reacted to form an N-haloacetyl form, and if necessary, potassium iodide, sodium iodide or the like is further reacted to form an N-iodoacetyl form, and then the ammonia is reacted. To form N-glycyl form.
  • the reaction proceeds in a solvent such as acetate, tetrahydrofuran, dioxane, etc., under cooling, at room temperature, or under heating.
  • a solvent such as acetate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the N-glycyl form obtained in this manner is converted into a solvent inert to the reaction (ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanolicol, benzene, toluene, dimethizoleformamide). , Dimethyl acetate, etc.), preferably acetic acid, propionic acid,
  • the compound ( ⁇ ) is produced by subjecting to a dehydration ring-closing reaction at room temperature or under heating in the presence of a weak acid catalyst such as a hydrogel.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) further has the general formula
  • the compound represented by the formula (I) is reacted with an inert solvent (ethanol, propylene, isopropyl alcohol, isopropyl alcohol).
  • ⁇ preferably in the presence of a weak acid catalyst such as acetic acid, propionic acid, silica gel, etc.), preferably acetic acid, propionic acid, silica gel, etc. It can also be obtained by subjecting to a dehydration ring closure reaction at room temperature or under heating.
  • Z 3 represents a halogen such as chlorine or bromine
  • W represents an amine protected by a protecting group
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • the amide protected by the protecting group represented by W is phthalimid, 2,3-diphenylmaleimide, dithiazuccinimide, or the like, or benzyloxycarbo. And amines protected by benzyl, tertiary butoxycarbonyl, formyl, and the like.
  • the compound of the general formula (H) obtained as described above can be treated with an inorganic acid or an organic acid according to a conventional method to give the above-mentioned pharmaceutically acceptable salt.
  • the compounds (I) and (E) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are capable of inhibiting coronary vasodilation, increasing vertebral blood flow, inhibiting calmodulin, inhibiting calcium / calmodulin-dependent phosphodiesterase and Z or erythrocyte deformability improving effect, PAF antagonism, long-lasting, low toxicity, and substantial ⁇ sedation inhibitory action such as sedation, muscle relaxant action, etc. Not shown. Therefore, the compounds (I) and (II) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are used as coronary vasodilators and cerebral vasodilators for heart failure, ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction, etc.).
  • cerebral circulatory disorders Cerebral infarction, lateral arteriosclerosis, cerebral hemorrhage, head injury, etc.
  • diseases based on it such as decreased spontaneity, depression, memory impairment, etc.
  • various diseases caused by PAF inflammatory diseases, allergic diseases, anaphylactic shock, myocardial diseases, asthma, lung vagina, adults sexual respiratory disease.
  • thienodiazepine compound of the general formula (II) is also important as a synthetic intermediate of the thienotriazolodazepine compound of the general formula (I).
  • the measurement of agglutinability is performed according to the method for measuring turbidity of bone (BORN GV 1L) described in Physiology, Vol. 168, p. 178 (1963), with 6 channels. The measurement was performed using a hematoracer 1 (PAT-6—). Light transmission of 0 to 100% was adjusted with PRP and PPP. Add 3 ⁇ l of the test compound solution or solvent to 0.3 mfi of PRP while stirring at 100 rpm, hold at 37 ° C for 2 minutes, and then add 3 u £ of synthetic platelet activating factor to a final concentration of 3 u £. The light transmittance was recorded for 5 minutes in addition to 1.8 X 10-7 7 .
  • the inhibition rate of platelet aggregation by the test compound was determined from the maximum light transmittance in the presence and absence of the test compound as shown in the following formula.
  • IC 5 ′′ ( ⁇ g /, 50% inhibitory concentration) was determined from the curve of the% inhibition and the dose, and the results are summarized in Table 2.
  • etizolam is 6 — (0 — black phenyl) — 8 — ethyl 1-methyl 4 H — s — triazolo [3> 4 — c] cheno [2, 3-e) [1,4] Common name for diazepine.
  • Prostaglandins Vol. 30, Vol. 545 (1995), according to the method of Yangg et al. Groups of 9 to 15 male ICR mice (Charles River) weighing 25 to 30 g were used. One hour after the test compound was orally administered (0.1 id / 10 g), 80 ⁇ g / kg of PAF (Serdary Research Labo.) was administered by tail vein force. After administration of PAF, the cells were observed for 24 hours, and the results are shown in Table 4 in terms of the number of surviving animals, the number of experiments used, and the survival rate (%).
  • ED 100 value is the dose required for the increase in blood flow amount when administered intraarterially to Nifuyujipi down 3 / g / kg (g) , and the results are shown in Table 5 .
  • the inhibitory effect of phytomodulin is determined by the method of Epstein et al. [Biochemical 'and' No-Physical-Research 'Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), Vol. 105, pp. 1142, 1982]. That is, 25 mM tris-hydrochloric acid buffer (PH 7.0) was added to a final concentration of 1 mM calcium chloride, N-phenyl-11-naphthylamine (NPN) 5 M, and hydromodulin (half). (Brain) lOOOunit and each test compound were added, and the mixture was adjusted to 3. After leaving at room temperature for 1 hour, the fluorescence intensity was measured with a fluorometer (ex.
  • test compound 350 nm, em. 440 nm). Blanks were added with water instead of calmodulin. Each test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide or a 2.5% dimethyl sulfoxide solution, and the final concentration of dimethyl sulfoxide is determined. The degree was 25%.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide to a final concentration of 1%.
  • vinpocetine 88 is the common name for 14-ethoxycarbonyl (3a, 16-ethyl) -14, 15-ebrunamenin.
  • the acute toxicity of the compound of the present invention was examined using six male mice. When the test compound was administered orally and observed for 5 days, no deaths were observed at the dose of lOOOOiiig.
  • the compound (I) or (H) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are mixed with a therapeutically effective amount and a suitable pharmaceutical additive such as an excipient, a bulking agent, a diluent, and a dissolution aid. It can be safely administered orally or parenterally as tablets, pills, powders, capsules, granules, solutions, inhalants, suppositories, transdermal absorbents or injections. The dosage varies depending on the compound selected, the severity of the disease, the age, etc., and it is usually possible to administer 0.1 to 500 mg per day or several times a day for an adult. .
  • the compound represented by the general formula (H) can be obtained as follows.
  • the chloroacetamide compound (16.2 g) and sodium iodide (6.8 g) are suspended in tetrahydrofuran (10 Qid), and the mixture is heated under reflux with stirring for 2 hours.
  • the reaction solution is cooled to 120 ° C, and about 20 portions of liquid ammonia are added at a time with stirring.
  • Reaction solution is room temperature over 2 hours Raise the temperature to 2 ⁇ .
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 20 g of 2—amino acetamido 3- (4-methoxybenzoinole) -15 ⁇ -xylthiophene as a crude oily product.
  • reaction mixture is cooled to a temperature of about 120, and about 50 ⁇ of a liquid ammonia is added at a time with stirring.
  • the reaction solution is heated to room temperature over 2 hours. After removing ammonia, the solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform 400 ⁇ , washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oily crude product, 2- (aminoacetamido) -3- (2-cyclobenzene) 15-octylthiofurene (155 g). can get.
  • the 2-aminoacetamide compound is dissolved in isopropyl alcohol 300, 18 s of acetic acid is added, and the mixture is heated under reflux with stirring for 5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform 300, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography to give a melting point of 100 to 102. 7—decyl-5— (2—methyl phenyl) 1-1, as a crystal of C
  • Example 8 2—Methylcyanoacetophenone 31.8 g and sulfur 6.7 g are suspended in dimethylformamide 50, and while stirring under ice-cooling, 21 g of triethylamine is added. Then, 2.7 g of octyl aldehyde is dissolved in ethanol 15 and added, followed by stirring at 55 to 60 for 3 hours. The reaction solution is poured into iced water, extracted with 500 parts of toluene, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure to give 50 g of 2-amino-3- (2-methylbenzoyl) -15 «xythiophene as an oily crude product.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 75 g of 2-amino-3- (2-chlorobenzene) 15-dodecylthiophene as an oily crude product.
  • 5 g of the above compound is dissolved in 500 ml of cross-linked form, 22 g of acetyl chloride closed-hole is added, and the mixture is heated under reflux with stirring for 2 hours. After cooling, wash with 5% aqueous sodium bicarbonate and brine, and dry over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and crystallized from hexane. As a result, 27.5-chloroacetamido 3- (2-cyclobenzoyl) -15-dodecylthiophene 57.5 g was obtained. can get.
  • 30.2 g of the obtained compound was suspended in 300 ml of methanol, 8.3 of methyl hydrazine was added under ice-cooling, and after stirring at room temperature for 30 minutes, concentrated hydrochloric acid 20 was added. In addition, heat and reflux for 2 hours. After concentration under reduced pressure-Add 150 ml of black form, filter off the generated pyridazinone, wash the form layer with 5% aqueous sodium bicarbonate, and add magnesium sulfate anhydrous. And dry it.
  • This compound can also be obtained by reacting a thione compound with acetic acid hydrazide.
  • the reaction is carried out at 80 to 90 for 2 hours. While stirring the reaction solution, ice water The mixture is poured into 160, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 11.7 g of a thione derivative. 11.7 g of this thione form is suspended in methanol 120 ⁇ , and under ice cooling and stirring, 4.8 g of 100% hydrazine monohydrate is added and reacted for 1 hour. The solution is concentrated under reduced pressure at 30 to 40'C, the residue is dissolved in 100 mmol of chloroform, washed with ice water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in toluene 100, and acetic anhydride 3.5 and acetic acid 10 g are added. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in form 100 of black mouth, washed with 5% aqueous sodium hydrogencarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is subjected to gel chromatography. The target fraction was eluted with black form-methanol (100: 1 to L00: 3), concentrated under reduced pressure, and crystallized with isopropyl ether to give a melting point of 80-8.
  • This thione derivative (14.7 g) is suspended in methanol (150), and 100% hydrazine monohydrate (6 g) is added thereto under ice-cooling and stirring, followed by a reaction for 30 minutes. After concentrating under reduced pressure at 30 to 40, the residue is dissolved in clog mouth 100, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in toluene 100, and anhydrous vinegar was added. Add 4.5 g of acid and 6.7 g of acetic acid and heat to reflux for 3 hours.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in a clog form of 10 OffflU and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in toluene 100, 3.4 g of acetic anhydride and 5 g of acetic acid are added, and the mixture is heated under reflux for 2 hours.
  • the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in a form 10 of a black mouth, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the oily residue is applied to a silicone gel mat.
  • This thione form (3.92 g) was suspended in methanol (5 Offfl), 100% hydrazine hydrate (1.58 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in toluene 30 and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, 5.13 g of ethyl ethyl acetate is added to the toluene solution, and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, wash with 5% sodium bicarbonate and brine, and dry with anhydrous magnesium sulfate.
  • the thione derivative 24.4 g was suspended in methanol 80, and 6.9 g of 100% hydrazine hydrate was added thereto under ice-cooling and stirring, followed by reaction for 1 hour. Concentrate under reduced pressure at a low temperature, and dissolve the residue in 100-hole fflfi. After washing with ice water, dry over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, concentrate under reduced pressure and dissolve the residue in toluene 4. Add 1.5 g of acetic anhydride and 1.2 g of acetic acid and heat to reflux for 1.5 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is dissolved in black form 100, washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the thione derivative (3 g) is suspended in methanol (50), and 100% hydrazine hydrate (1 g) is added thereto under ice-cooling and stirring, followed by a reaction for 40 minutes.
  • the solution was concentrated under reduced pressure at low temperature, and the residue was dissolved in a mouth-mouth form 50 and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in toluene 100.
  • the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in chloroform 100, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel chromatography. The residue is eluted with porphyrin form-methanol (100: 1 to 100: 3). The target fraction was concentrated under reduced pressure to give an oily substance of 4- (2-cyclophenyl) -12-decyl-9-methyl-6-cheno [3,2-f) [1,2,4] Liazolo [4,3-a] [1,4] dazepine 4 g is obtained.
  • One part of the compound (I) was thoroughly mixed with 30 parts of lactose, 40 parts of crystalline cellulose and 5 parts of corn starch, and then kneaded well with a binder made with 2 parts of corn starch. The mixture is sieved through a 16 mesh and placed in an oven at 50. After drying with C, it was sieved with 24 mesh. The obtained kneaded powder, 10 parts of corn starch, 13 parts of crystalline cellulose and 9 parts of talc were mixed well, and the mixture was compressed and compressed into tablets each weighing 11 Orag per tablet. Obtained.
  • One part of compound (I) and 90 parts of lactose are mixed well and kneaded well with a binder made from an appropriate amount of methyl cellulose. This is sieved through a 16 mesh and dried in an oven at 50 ° C. The dried granules were sieved with a 32 mesh and thoroughly mixed with an appropriate amount of silicon dioxide to obtain 1% powder.

Description

明 細 書
チエノ （ ト リ ァゾ口） ジァゼピン化合物およびその医薬用途
「技術分野」
本発明は冠血管拡張作用、 椎骨血流増加作用、 カルモ ジユ リ ン阻害作用、 カルシウム /カルモ ジユ リ ン依存性ホスホ ジエス テラーゼ阻害作用、 赤血球変形能改善作用および //または血小 板活性化因子 （platelet activating factor. 以下 P A F と称 することも'ある） 拮抗作用を有し、 医薬として有用な新規チェ ノ （ ト リ ァゾ口） ジァゼピン化合物、 その製薬上許容されう る 塩およびその医薬用途に関する。
「背景技術 J
特公昭 4 9 - 4 0 0 0 0号公報、 同 4 9 - 4 0 2 3 8号公報 にはある種のチェノ■ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピ ン誘導 体が抗不安作用、 抗痙攣作用などの中枢神経作用を有すること が、 また特開昭 6 1 — 8 7 6 2 3号公報には同種の化合物が P A F拮抗活性を有することが開示されている。
さ らにある種のチェノ ト リ ァゾロジァゼピン化合物が抗不安 活性、 抗痙攣活性などの中枢神経作用を有する ことは、 たとえ ば Arzneim. Forsch. (Drug Res. ) 第 2 8卷 （ Π ) 、 第 1 1 6 5 頁、 1 9 7 8年により知られている。 また、 特開昭 6 1 - 8 7 6 8 4号公報などには、 同種の化合物が P A F拮抗作用を有 することが開示されている。
ところで、 上記した特開昭 6 1 — 8 7 6 8 4号公報の薬理実 験の項に具体的に開示された数種の化合物は優れた抗不安作用 を有し、 これら中枢神経系に対する顕著な作用のため、 P A F により惹起される各種疾患を治療するにあたっては好ましく な く、 中枢神経系に対する作用との分離、 さらには P A F拮抗活 性の増強、 経口投与での活性発現、 作用の持続性などの面で、 さらに有用な化合物の開発が望まれている。
また、 近年の循環器系諸疾患による死亡率の増大は、 有効な 薬剤の研究開発が焦盾の問題であることも認識させるに至って いるが、 これら先行のチエノ ト リアゾ口ジァゼピン化合物は、 P A F由来の作用に拮抗すること以外には、 直接的な循環器系 に対する有用な作用については知られていない。
「凳明の開示」
术発明者らは中枢神経系に作用せず、 かつ優れた P A F拮抗 活性を示し、 また経口投与によっても有効性を示し、 作用の持 繞性を有し、 さらに、 他の有用な作用を有する化合物を得る目 的で鋭意研究を重ねた結果、 驚くべきことに前記特開昭 6 1 一 8 T 6 8 4号公報には具体的に開示されていないある種のチェ ノ ト リァゾロジァゼピン化合物、 さらにはその原料化合物であ るチエノ ジァゼピン化合物が、 強力な冠血管拡張作用、 椎骨血 流増加作用、 カルモジュ リ ン阻害作用、 力ルシゥム /カルモジ ュリ ン依存性ホスホジエステラーゼ阻害作用、 赤血球変形能改 善作用を有し、 心不全、 虚血性心疾患または脳循環障害もしく はそれに基づく種々の疾患に有用であることを見出した。 さ ら に、 本発明者らはこの化合物群が先行化合物に比し、 優れた P A F拮抗作用を示す一方、 中枢神経系に対して実質的に作用せ ず、 経口投与においても有効であり、 また持続的であることも 見出し、 本発明を完成させるに至った。 本発明は
(1) 一般式
Figure imgf000005_0001
(式中、 A rはフヱニル、 ピリ ジル、 置換フヱニルまたは置換 ピリ ジルを、 R 1 、 R3 は同一または異なって水素または炭素 数 1〜 4個のアルキルを、 R2 は水素、 炭素数 1〜 4個のアル キルまたは ト リ フルォロメ チルを、 R 4 は炭素数 6〜 1 8個の 直鎮または分枝鎖状のアルキル、 アルケニルもし く はアルキニ ルを示す。 ）
により表わされるチエノ ト リ アゾロジァゼピン化合物およびそ の製薬上許容されう る塩。
(2) 一般式
Figure imgf000005_0002
(式中、 A r、 R 1 、 R2 、 R 4 は前記と同義である。 ） により表わされるチエノ ジァゼピン化合物またはその製薬上許 容されう る塩。
(3) 一般式 （ I ) もし く は （ Π ) の化合物またはそれらの製薬 上許容されう る塩を有効成分として舍有することを特徴とする 循環器疾患治療薬。
(4) 冠血管拡張剤、 心不全治療薬またば脳血管拡張剤である前 記 (3)の循環器疾患治療薬。
(5) 一般式 （ I ) も しく は （ H ) の化合物またはそれらの製薬 上許容されう る塩を有効成分として舍有することを特徴とする 血小板活性化！ [子により惹起される各種疾患の治療薬に関する。
一般式 （ E ) の化合物はさらに一般式 （ I ) の化合物を合成 するための中間体としても重要である。
上記式 Φ、 A rにより示される置換フヱニルまたは置換ピリ ジルの置換基と しては 1〜 3個の同一または異なつてハロゲン (塩素、 臭素、 フ ッ素など） 、 低級アルキル （メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル などの炭素数 1〜 4個のアルキル） 、 低級アルコキシ （メ トキ シ、 エ トキシ、 プロポキシ、 ィ ソプ口ポキシ、 ブ トキシ、 イ ソ ブ トキシ、 第 3級ブ トキシなどの炭素数 1〜 4偭のアルコキシ） があげられ、 またはメ チレンジォキシ、 エチレンジォキシなど のアルキレンジォキシで隣接する炭素原子が置換されていても よい。
R 1 、 R z 、 R 3 により示される炭素数 1〜 4個のアルキル としては、 たとえば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ピ ル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 3級ブチルがあげられる。
R 4 により示される炭素数 6〜 1 8個の直鎖または分技鎖状 のアルキルとは、 へキシル、 へプチゾレ、 ォクチノレ、 2 —ェチル へキシル、 デシゾレ、 ドデシル、 テ ト ラデシノレ、 へキサデシル、 ォクタデシルなどを、 炭素数 6〜 1 8個の直鎮または分枝鎮扰 のアルケニルとは 2 ^キセニル、 ヘプテュル、 ォクテュル、
1 , 5 —ジメ チルー 4 —へキセニル、 ゲラニル、 ォクタデセニ ル、 リ ノ レニルなどを、 炭素数 6〜 1 8個の直鎖または分技鎖 状のアルキニルとは 3 >キシュル、 へプチニル、 3 —ォク チ ニル、 ドデシ二ル、 ペンタデシ二ルなどがあげられる。
一般式 （ I ) も し く は一般式 （ Π ) の化合物の製薬上許容さ れう る塩と しては、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸、 硝酸な どの無機酸との塩またはマレイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 コハク酸、 ク ェ ン酸、 酢酸、 乳酸、 メ タ ンスルホ ン酸 P 一 トルエ ンスルホ ン酸などの有機酸との塩があげられる。 また、 本発明の化合物中、 不斉炭素を有する場合にはその光 学活性体、 そのジァステレオ異性体またはそれらの混合物も太 発明は包含す.る。 さ らに、 位置異性体をも包舍する。
本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 一般式 （ Π ) の化合物に チオ ン化剤を反応させ、 一般式
Figure imgf000007_0001
(式中、 A r、 R 1 、 R 2 、 R 4 は前記と同義である。 ） により表わされる化合物を得、 ついでこの一般式 （ IE ) の化合 物と一般式
R 3 C 0 N H N H 2 ( IV ) (式中、 R 3 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物とを反応させる こ とによつて製造され るか、 または一般式 （ ΠΙ ) の化合物にヒ ドラジンまたはその水 和物を反応させて得られる一般式
Figure imgf000008_0001
(式中、 A r v R 1 、 R 2 、 R 4 は前記と同義である。 ) により表わされる化合物に一般式
R 3 C 0 0 H (VI )
(式中、 R 3 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物もしく はその反応性誘 ¾体、 または一 般式
R 3 C ( 0 R 5) 3 (W)
(式中、 R 5 はメ チル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロピル、 ブ チル、 イ ソプチル、 第 3級ブチルなどの低級アルキル基を示し、 R 3 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を反応させることにより製造される。 上記方法中、 チオ ン化剤としてば五硫化リ ン、 2 , 4 — ビス ( 4 —メ ト キ シフエ二ル） 一 1 , 3 , 2 , 4 — ジチアジホスフ エタ ンー 2 , 4 —ジスルフイ ツ ド （ Lawesson試薬） などが挙げ られ、 一般式 （VI ) の化合物の反応性誘導体としては、 カルボ ン酸ハライ ド （力ルボン酸ク 口 リ ド、 力ルボン酸ブ口 ミ ドなど） カルボン酸無水物、 混合酸無水物 （低級アルキル炭酸混合酸無 水物、 アルキルリ ン酸混合酸無水物など） 、 低級アルキルエス テル （メ チルエステル、 ェチルエステルなど） 、 活性エステル (ベ ン ジノレエステノレ、 p —ニ ト ロ べ ンジノレエステノレ、 p —二 ト 口 フ エ 二ノレエステル、 p — ク ロ 口 フ エ ニルエステノレなど） があ げられる。
一般式 （ Π ) の化合物とチオ ン化剤との反応は、 通常反応に 不活性な溶媒 （ ピ リ ジ ン、 ジメ チルァニ リ ン、 ベ ンゼ ン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 ク ロ ロ ホ ルムなど、 またはその混合溶媒） Φ 、 3 0 〜 1 0 0 てで 3 0分 から 5 時間で進行する。
また一般式 （ H ) の化合物と一般式 （ IV ) の化合物との反応 は、 通常反応に不活性な溶媒 （ベ ンゼ ン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサ ン、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 プロ ノ、。ノ ール、 ィ ソプロ ピルアルコ ールなど、 'またはその混合 溶媒） 中、 有機酸 （酢酸、 プロ ピオ ン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） またはシ リ 力ゲルの存在下に室温から用いた溶媒の 還流温度で 3 0分から 5時間で進行する。
ついで、 一般式 （ I ) の化合物と ヒ ドラジンまたはその水和 物との反応は、 通常反応に不活性な溶媒 （メ タノ ール、 ェタノ —ル、 プロノヽ'ノ ール、 イ ソ プロ ビルアルコ ール、 ブタノ ールな ど） 中、 0 〜 4 0 'C 、 5分から 3 時間程度で進行する。
一般式 （ V ) の化合物と、 一般式 （ VI ) の化合物も し く はそ の反応性誘導体または一般式 （VI ) の化合物との反応は、 反応 に不活性な溶媒 （ベ ンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド 口フ ラ ン、 ジォキサ ンなど、 またはその混合溶媒） 中、 有機酸 (酢酸、 プロ ピオ ン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 リ ン酸な ど） またはシリ 力ゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温 度で 3 0分から 6時間で進行する。
このようにして得られた一般式 （ I ) の化合物は再結晶、 ク 口マ トグラフィ一など、 それ自体公知の方法により、 反応混合 物から分離、 精製することができる。
一般式 （ I ) の化合物は常法により無機酸または有機酸と処 理することにより、 前記した製薬上許容されう る塩にすること ができる。
一般式 （ I ) の化合物の好ましい化合物としては 4 — ( 2 — ク ロ 口 フエ二ノレ） 一 2—へキ シルー 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、
2 —へキ シル一 4 一 （ 2 —メ チルフヱニル） 一 9 ーメ チル一 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン、
2 —へキ シノレ一 4— ( 2 —メ トキ シフ エ二ル） 一 9 一メ チル — 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン、
4 一 （ 2 —ク ロ 口 フ エニル） 一 2 —ォク チル一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン、
2 キ シル一 4 — ( 4 —メ チルフ エ ニル） 一 9 —メ チルー
6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リァゾロ 1： 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン、
2 —へキ シルー 4 — ( 3 —メ チルフ エ二ノレ） 一 9 ーメ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 一 ^ ^キ シル一 4 _ ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ ニル） — 9 一メ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , · 4 ) ト リ ア ゾロ [ 4 , 3 — a 〕 〔 1 ， 4 〕 ジァゼピ ン、
2 —へキ シル一 4 — ( 2 , 5 — ジメ チノレフ.ェ ニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエ ノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔.4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼ ピ ン、
4 - ( 2 — ク ロ コ フ ヱ ニル） 一 2 —へキ シル— 6 , 9 — ジメ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビ ン、
2 —へキ シル一 4 — ( 2 —メ ト キ シフ エ ニル） 一 6 , 9 — ジ メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — ί 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ π [ 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 —へキ シル一 4 — ( 2 —メ チルフ エ ニル） — 6 , 9 — ジメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ口 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンなどが挙げられる。
さ らに、 上記一般式 （ Π ) の化合物はたとえば次のよ う な方 法によって合成される。 すなわち、 一般式
A r C 0 C H 2 C N (珊） (式中、 A r は前記と同義である。 ）
によ り表わされる化合物および一般式
R 4 C Η 2 C R 1 ( Κ )
ii
0
(式中、 R ' 、 R 4 は前記と同義である。 ） により表わされる化合物を硫黄の存在下に、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ールなどのァノレコ一ル類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チル ァセタ ミ ドなどの溶媒中、 室温または加温下に、 ト リ ヱチルァ ミ ン、 ピロ リ ジ ン、 ピペリ ジ ン、 モルホ リ ンなどの塩基を触媒 として用いて反応させて、 一般式
( X )
Figure imgf000012_0001
(式中、 A r、 R 1 、 R 4 は前記と同義である。 )
により表わされる化合物を製造し、 さらに一般式
Z 1 C 0 C H Z 2 ( X I )
I-
R 2
(式中、 Z 1 、 Z 2 は同一または異なって塩素、 臭素などのハ ロゲンを示し、 R z は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を反応させて、 N—ハロアセチル体と し、 必要により さらにヨウ化カ リ ウム、 ヨウ化ナ ト リ ウムなど を作用させて、 N—ヨウ ドアセチル体とし、 その後、 アンモニ ァを反応させて N—グリ シル体とする。
反応はアセ ト ン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどの溶 媒中、 冷却下、 室温下または加温下に進行する。
このようにして得られる N—グリ シル体を反応に不活性な溶 媒 （エタノール、 プロノヽ'ノール、 イ ソプロピルアルコ ール、 ブ タノ一ゾレ、 ベンゼン、 ト レエ ン、 ジメ チゾレホルムア ミ ド、 ジメ チルァセタ ミ ドなど） 中、 好ま しく は酢酸、 プロピオン酸、 シ リ 力ゲルなどの弱酸触媒の存在下に室温または加温下に脱水閉 環反応に付すことにより化合物 （ Π ) が製造される。
一般式 （ Π ) の化合物はさ らに、 一般式
Figure imgf000013_0001
(式 Φ、 A r、 R 1 、 R 2 、 R 4 は前記と同義である。 ） により表わされる化合物を反応に不活性な溶媒 （エタノ ール、 プロノヽ "ノ ーノレ、 イ ソプロ ピ ノレア ノレコ一ノレ、 ブタノ ーノレ、 ベ ンゼ ン、 トノレェ ン、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセタ ミ ドな ど） Φ、 好ま.し く は酢酸、 プロ ピオ ン酸、 シリ カゲルなどの弱 酸触媒の存在下に、 室温または加熱下に脱水閉環反応に付すこ とによっても得る ことができる。
こ こで、 一般式（X II ) の化合物は前記一般式 （ X ) の化合物 と、 一般式
0
Z3 - C - C H -W (X I )
R 2
(式中、 Z3 は塩素、 臭素などのハロゲンを、 Wは保護基で保 護されたァ ミ ンを示し、 R2 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物とを反応させ、 得られる一般式
R」 COAr
S ヽ NHCO - CH - W (XIV) (式中、 A r、 R 1 、 R 2 、 R 4 、 Wは前記と同義である。 ） で表わされる化合物の保護基を常法に従って除去することによ つて得ることができる。
一般式 （X I ) の化合物中、 Wで示した保護基で保護された ァ ミ ンとはフタルイ ミ ド、 2 , 3 —ジフエ二ルマレイ ミ ド、 ジ チアスク シニミ ドなどが、 またはベンジルォキシカルボ二ル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ホルミルなどにより保護されたァ ミ ンが挙げられる。
以上のようにして得られる一般式 （ H ) の化合物も常法によ り無機酸または有機酸で処理することにより、 前記したような 製薬上許容しう る塩とすることができる。
末発明化合物 （ I ) 、 （ E ) およびその製薬上許容されう る - 塩は冠血管拡張作用、 椎骨血流増加作用、 カルモジュリ ン阻害 作用、 カルシウム/カルモジュ リ ン依存性ホスホジエステラー ゼ阻害作用および Zまたは赤血球変形能改善作用を示し、 かつ P A F拮抗作用を示し、 さらにそれらの作用が持続的であり、 また低毒性を示し、 かつ鎮静などの Φ枢抑制作用、 筋弛緩作用 などを実質的に示さない。 従って、 本発明化合物 （ I ) 、 （ Π ) およびその製薬上許容されう る塩は、 冠血管拡張剤、 脳血管拡 張剤として心不全、 虚血性心疾患 （狭心症、 心筋梗塞など） ま たは脳循環障害 （脳梗塞、 脇動脈硬化症、 脳出血、 頭部傷害な ど） も し く はそれに基づく疾病 （自発性低下、 うつ状態、 記憶 障害など） などの循環器系疾患の洽療薬として、 または P A F により惹起される各種疾患 （炎症性疾患、 ア レルギー性疾患、 アナフ ィ ラキシーショ ッ ク、 心筋系疾病、 喘息、 肺淳膣、 成人 性呼吸器疾患など） の治療薬として有用である。
また、 一般式 （ Π ) のチエノ ジァゼピン化合物は、 一般式 ( I ) のチエノ ト リ ァゾロジァゼピ ン化合物の合成中間体とし ても重要である。
次に、 本発明化合物の薬理作用を示す。
実験例 1 冠血流に対する影響
雑種成犬にペ ン トバルビタールナ ト リ ゥ ム 3 0 mg / kgを静脈 内に投与して麻酔処理する。 日本薬理学雑誌第 5 7巻、 第 380 頁 （ 1 9 6 1 年） に記載の矢後らの方法に従って左冠動脈を灌 流し、 その血流量を測定した。 試験化合物 1 0 〜 3 0 £を冠 動脈に投与する。 冠動脈血流に対する試験化合物の効果を二フ 二ジピ ン 3 gを投与したときの血流増加量を基準にして各投 与における血流増加率を算出した。
第 1 表 試験化合物 冠血流に対する影響 ）
(実施例番号） 投与量 （ g ) : 30 100 300
58 63 107 136
61 55 69 103
67 43 86 114
68 33 63 100
74 16 57 86 実験例 2 ゥサギ血小板凝集抑制作用 （試験管内試験） ゥサギから 1ノ 1 0量の 3.8 %クェン酸ナ ト リ ゥム溶液を加 えた血液を採取し、 2 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板 に富んだ血漿 （以下、 P R Pという。 ) を調製した。 さらに、 1 0 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板の乏しい血漿 （以 下、 P P P という。 ） を調製した。
凝集能の測定は 上 Physiology第 1 6 8巻、 第 1 7 8頁 （ 1 9 6 3年） に記戴のボーン （BORN G. V. 1L)の混濁測定法に従 つて、 6チャ ンネル · Ν Κ Κへマ 卜 レーサー 1 ( P A T— 6 Α ) で測定した。 P R Pおよび P P Pで 0〜 1 0 0 %の光透過を調 節した。 1 0 0 0 r p mで攪拌しながら P R P 0. 3 mfiに試験化 合物溶液または溶媒 3 ίを加え、 3 7てで 2分間保持したの ち、 合成血小板活性化因子 3 u £を最終濃度が 1. 8 X 1 0 - 7Μ になるように加え、 5分閩光透過度を記録した。
試験化合物による血小板凝集の抑制率は、 下記式のように、 試験化合物存在下と非存在下での最大光透過度により求めた。
試験化合物存在下
での最大凝集
抑制％ = 1 一 X 1 0 0
試験化合物非存在下
Figure imgf000016_0001
での最大凝集
この抑制％と用量との曲線から、 I C 5" ( ^ g / 、 5 0 %抑制濃度） を求め、 結果を第 2表にまとめた。
(以下余白） 1 δ
第 2 表 試験化合物 PAF 誘発血小板凝集に対する
(実施例番号） 拮抗作用 ICS 0 ( g / id )
54 0. 0 3 〜 0. 1
55 0. 0 3 〜 0. 1
57 0. 0 1 〜 0. 1
69 0. 3 〜 1
72 0, 0 3 〜 0. 1
73 0. 3 〜 1
ェチゾラム 1. 3 なお、 表中、 ェチゾラムとは、 6 — （ 0 —ク ロ 口フエニル） — 8 —ェチルー 1 ーメ チルー 4 H — s — ト リ ァゾロ 〔 3 > 4 — c 〕 チェノ 〔 2 , 3 - e ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンの一般名であ る。
実験例 3 ゥサギ血小板凝集抑制作用 （生体外試験）
実験例 2 の試験管内試験において、 P R P Φに試験化合物を 添加することに替えて、 予め 1群 3羽のゥサギに試験化合物を 経口投与し、 経時的にクェン酸加血液 （ 3. 8 %クェン酸ナ ト リ ゥム 1容に血液 9容） を採取した。 以降、 この血液を用いて、 実験例 2 に準じて抑制効果を検定し、 結果を第 3表にま とめた
(以下余白） 第 3 表 試験化合物 投与量 投与後の各時間に
(実施例番号） （mg/l g p.o.) おける抑制率 （％)
1 3 6 時間
54 o o 100 100 85 ェチゾラム 効果なし 実験例 4 P A F誘発マウス ' ショ ック死に対する作用
Prostaglandins 第 3 0卷、 第 5 4 5頁 （ 1 9 8 5年） 記載 のャング （Yoimg)らの方法に従って行つた。 体重 2 5 〜 3 0 g の雄性 I C Rマウ ス （チヤ一ルス リ バ一） を 1群 9 〜 1 5匹用 いた。 試験化合物を経口投与 （ 0. I id/ 1 0 g ) して 1時間後. P A F (Serdary Research Labo.) 8 0 〃 g ,kgを尾静脈力、ら 投与した。 P A Fを投与後、 2 4時間観察し、 結果は第 4表に 生存匹数ノ実験使用数および生存率 （％) で示した。
(以下余白）
第 4 表 試験化合物 投与量 生存動物数 生存率 (実施例番号） （mg/kg P. O. ) 試験動物数 (%)
54 0.3 3/10 30
3 10/10 100
61 1 6/ 8 75
3 8/ 8 100
62 3 6/ 8 75 68 0.1 5/ 6 83.3
0.3 6/ 7 85.7
1 6/ 7 85.7
74 0.1 5ノ 6 83.3
1 1/ 7 100 対照群 0 0/15 0 ェチゾラム 1.0 1/11 9.1
3.0 3/11 27.3 10.0 6/11 54.5 実験例 5 椎骨動脈血流に対する影響
雑種成犬にペン トバルビタールナ ト リ ゥム 3 O m Zkgを静脈 内に投与して麻酔し、 左椎骨勣脈の血流量を測定した。 試験化 合物の椎骨動脈血流量に対する効果はニフュジピ ン 3 / g /kg を動脈内投与した時の血流増加量に要する投与量である E D 100 値 （ g ) で求め、 その結果を第 5表に示す。
第 5 表 試験化合物 椎骨勣脈血流に対する作用
(実施例番号） E D 10。 （ g Zkg i.a.)
65 99
67 78 実験例 6 カルモジュ リ ン阻害作用
( N P N蛍光プローブ法）
力ルモジュ リ ン阻害作用の測定はェプシュタイ ン （Epstein) らの方法 〔バイ オケ ミ カル ' ア ン ド ' ノ ィ オフ イ ジカル - リ サ ーチ ' コ ミ ュニケ一シ ヨ ンス (Biochem. Biophys . Res . Commun. ) , 第 1 0 5卷、 1 1 4 2頁、 1 9 8 2年〕 を改変して用いた。 す なわち、 2 5 mMト リ ス—塩酸緩衝液 （PH7. 0 ) に最終濃度塩化 カルシウ ム 1 mM、 N—フ エニル一 1 —ナフチルァ ミ ン （ N P N ) 5 M、 力 ルモジュ リ ン 〔半脳） lOOOunitおよび各試験化合物 を加え、 3 になるように調製した。 室温に 1時間放置したの ち、 蛍光光度計で蛍光強度を測定した （ex. 350nm, em. 440nm) 。 カルモジュ リ ンのかわりに水を加えたものをブラ ンク とした。 各試験化合物はジメ チルスルホキ シ ドある いは 2. 5 %ジメ チル スルホキ シ ド溶液に溶解させ、 ジメ チルスルホキ シ ドの最終濃 度は 2 5 %とした。
その測定結果を I C 5。値として第 6表に示す
第 6 表 試験化合物 カルモ ジュ リ ン阻害作用 (実施例番号） I C 5。 （ M )
68 1.1
74 1.2 実験例 7 カルシウ ム /カルモ ジュ リ ン依存性ホスホ ジエステ ラーゼに対する影響
実験は ト ンプソ ン らの方法 〔ァ ドノ ン シ ィ ズ ' ィ ン · サイ ク リ ッ ク ' ヌ ク レオタ イ ド ' リ サーチ （Advances in Cycl ic Nucleotide Research)第 1 0巻、 6 9 頁、 1 9 7 9年〕 に準じ て行なった。 すなわち、 4 0 £ の 2 0 O mMト リ ス ー塩酸緩衝 液 （ pH 8. 0、 2 5 mM塩化マグネ シウ ム、 0. 5 mMエチ レ ング リ コ —ル一 ビス （ /? 一ア ミ ノ エチルエーテノレ） 一 N , N ' ーテ ト ラ 酢酸 （ E G T A ) 舍有） 、 2 0 の 1 0 M ( 3 H ) - c A M P ( 2 5 0 n C i ) および試験化合物、 カルシウ ム /カルモ ジュ リ ン依存性ホスホ ジエステ ラーゼ （ P D E ) 酵素液を加え. 最終液量 2 0 0 £ とした。 なお、 試験化合物はジメ チルスル ホキ シ ドに溶解し、 最終濃度 1 %と した。 反応は 3 7 て で 2 0 分間行なった。 沸騰水浴 Φで 1 分間加熱するこ とによ り反応を 停止した後、 蛇毒 ( snake venom 1 ag / id ) を 5 0 力 Πえ、 3 0 °Cで 1 0分間反応させることにより、 生成した 5 ' _ A M Pをアデノ シンに変換した。 続いて 5 0 0 / の A G I — X 8 (メ タノ ール ： 樹脂 = 3 ： 2 ) を加え、 氷冷下にときどき振動 させながら、 1 5分間放置することにより未反応の c AM Pを 吸着させた。 その後遠心分離を行ない、 上清の放射活性を液体 シンチレ一'ショ ンカ ウ ンタ一で測定した。
試験化合物の P D E活性に対する作用はカルシウム/カルモ ジュ リ ン非添加時の阻害率を、 下記の式により算出し、 その結 果を I C 5'。値として第 7表に示す。
a カルシウム/カルモジュ ，J ン非添時 PDE阻害（％)=(1—— ) X 100 b a ： 試験化合物存在、 カルモジュリ ン非存在下での PDE活性 b ： 試験化合物、 カルモジュ リ ン非存在下での PDE活性
第 7 表 試験化合物 カルシウム カルモジュ リ ン依存性 (実施例番号） ホスホジエステラーゼ阻害作用
I C 5。 （〃 M)
57 11
62 11
65 20
67 7
ビンポセチン 88 表中、 ビンポセチンとは、 1 4 一エ トキ シカルボ二ルー （ 3 a , 1 6 ーェチル） ー 1 4 , 1 5 —エブルナメ ニンの—般名 である。
実験例 8 急性毒性試験
本発明化合物の急性毒性を 6匹の雄性マウスを用いて検討し た。 試験化合物を経口投与して 5 日間観察したところ、 lOOOiiig ノ の投与量で何ら死亡例はみられなかった。
本発明化合物 （ I ) または （ H ) およびその製薬上許容され う る塩はその治療上有効量と適宜賦形剤、 増量剤、 希釈剤、 溶 解補助剤などの医薬用添加剤とを混合し、 錠剤、 丸剤、 散剤、 カプセル剤、 穎粒剤、 液剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤または 注射剤として、 経口的または非経口的に安全に投与することが できる。 投与量は選択する化合物、 疾病の重症度、 年齢などに より異なる力く、 通常成人 1 日当たり、 0. l 〜 5 0 0 mgを 1 ϋま たは数回に分けて投与するこ とができる。
以下実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、 本発明 は何らこれらに限定されるものではない。
一般式 （ H ) に舍まれる化合物は次のようにして得ることが できる。
実施例 1
2 —ク ロ ロ シアノ アセ ト フヱノ ン 1 4 3. 6 g および硫黄 26.8 gをジメ チルホルムア ミ ド 2 0 0 miに懸濁し、 氷冷攪拌下 ト リ ェチルァ ミ ン 8 4. 9 gを加える。 次いで、 ォク チルアルデヒ ド 1 0 8 gをエタノ ール 6 0 に溶解して加え、 5 5 - 6 0 てに て 3時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 トルエ ン 4 0 0 ^で 抽岀し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると油状の 2 —ァミノ 一 3 — （ 2 —クロ口べンゾィ ル） 一 5 — ^ ^キシルチオフヱ ン 2 0 0 gが得られる。
上記化合物 2 0 0 gをク ロ口ホルム 9 0 0 に溶解し、 ク 口 ロアセチルク ロ ライ ド 9 1 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流 する。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 イ ソ プロ ピルエーテルから晶岀させると、 結晶として 2 —ク 口ロア セタ ミ ドー 3 — ( 2 —ク ロ 口べンゾイ スレ） 一 5 —へキシルチオ フェ ン 1 0 5 gが得られる。
上記ク ロ ロアセタ ミ ド化合物 2 5 gおよびヨウ化ナ ト リ ウム 1 0. 4 gをテ トラヒ ドロフラ ン 1 0 0 こ懸濁し、 攪拌下、 2 時間加熱還流する。 反応液を— 2 0 'Cに冷却し、 液体ァ ンモニ ァ約 1 0 を攪拌下、 一度に加える。 反応液は 2時間かけて室 温まで昇温させる。 ァスピレーターで脱ア ンモニア後、 減圧濃 縮し、 残留物をク ロロホルム 2 0 0 ^に溶解する。 水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 油 状の粗生成物として 2 —ア ミノ アセタ ミ ドー 3 — ( 2 —ク ロ口 ベンゾィル） 一 5 ^キシルチォフェン 2 7 gが得られる。 次いで上記化合物 2 7 gをイ ソプロピルアルコール 1 0 Q i に溶解し、 酢酸 5. 6 gを加え、 攪拌下、 5時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロロホルム 2 0 0 に溶解し、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無氷硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物にイ ソプロピル エーテル 5 0 を加えて晶出させると、 融点 1 4 1 〜 1 4 3 X の結晶と して 5 — （ 2 —ク ロ ロフヱニル） 一 7 —へキ シル一 1 3 —ジヒ ドロ ーチエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン 6. 4 gが得られる。
実施例 2
2 —メ トキ シシァノ アセ ト フヱノ ン 3 5 gおよび硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムア ミ ド 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ ヱ チルァ ミ ン 2 1. 2 gを加える。 次いで、 ォク チルアルデヒ ド 2 6. 9 gをエタノール 1 5 に溶解して加え、 5 5 〜 6 0 てに て 3時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 ト ルエ ン 3 0 0 idで 抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 减圧濃縮すると、 油状の 2 —ア ミノ ー 5 —へキ シル一 3 — ( 2 ーメ トキ シベンゾィ ル） チォフェ ン 7 0 gが得られる。
上記化合物 7 0 gをク ロ 口ホルム 5 0 0 m£に溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク ロ ライ ド 2 3 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 减圧濃縮し、 へキ サンから晶出させる と、 結晶と して 2 —ク ロ ロアセタ ミ ド一 5 ^キ シル一 3 — （ 2 —メ ト キ シベ ンゾィ ノレ） チォ フ ェ ン 37 . 8 gが得られる。
上記ク ロ口ァセタ ミ ド化合物 3 7. 8 gおよびヨウ化ナ ト リ ウ ム 1 5. 8 gをテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 2' 0 0 に懸濁し、 攪拌下、 時間加熱還流する。 反応液を— 2 0 てに冷却し、 液体ァンモ ニァ約 3 0 を一度に加える。 反応液は 2時間かけて室温まで 昇温させる。 ァス ピ レーターで脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をク π口ホルム 2 0 0 に溶解する。 水洗後、 無水硫酸 マグネシウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油状の粗 生成物として 2 —ア ミノ アセタ ミ ド一 3 — （ 2 —メ トキシベン ゾィ ル） _ 5 «キ シルチオフ ェ ン 3 5 g が得られる。
次いで上記化合物 3 5 gをイ ソプロピルアルコ ール 1 5 0 mi に溶解し、 酢酸 8: 6 gを加え、 攪拌下、 5時間加熱還流する。 減圧濃縮し、 残留物をク ロロホルム 2 0 0 に溶解する。 5 % 炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗淨後、 無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 酢酸ェチルから晶出 させると、 融点 1 3 0〜 1 3 2 'Cの結晶として 7 —へキシル一 5 - ( 2 —メ ト キ シフエニル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ 一 2 H —チ エノ 〔 2 , 3 — e 〕 - 1 , 4 —ジァゼビン一 2 —オ ン 1 2 g 力 1守りれる。
実施例 3
2 —ァ ミ ノ 一 3 — （ 4 —メ ト キ シベンゾィ ル） 一 5 —へキシ ルチオフ ェ ン 2 8 gをク ロ 口ホルム 1 5 0 κ£に溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク口ライ ド 1 0 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 瀘別後、 減圧濃縮し、 エタ ノールから晶出させると、 結晶として、 2 —ク ロロアセタ ミ ド 一 3 — （ 4 ーメ ト キ シベンゾィ ル） 一 5 ^キ シルチオフ ェ ン
1 6. 2 gを得る。
上記ク ロロァセタ ミ ド化合物 1 6. 2 gおよびヨウ化ナ ト リ ウ ム 6. 8 gをテ トラヒ ドロフ ラ ン 1 0 Q idに懸濁し、 攪拌下、 2 時間加熱還流する。 反応液を一 2 O 'C に冷却し、 攪拌下液体ァ ンモニァ約 2 0 を一度に加える。 反応液は 2時間かけて室温 2 δ まで昇温させる。 ァスピレーターで脱ア ンモニア後、 減圧濃縮 し、 残留物をク ロ 口 ホルム 1 5 0 に溶解する。 水洗後、 無水 硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 油状 の粗生成物と して 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ドー 3 — ( 4 —メ トキ シ ベンゾィ ノレ） 一 5 ^キ シルチオフ ェ ン 2 0 gを得る。
次いで上記化合物 2 0 gをイ ソプロ ピルアルコ ール 1 0 0 に溶解し、 酢酸 4 g を加え、 攪拌下、 5時間加熱還流する。 減 圧濃縮後、 残留物をク ロ 口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 イ ソ プロ ピルエーテルか ら晶出させる と、 融点 1 2 3 〜 1 2 5 。Cの結晶と して 7 —へキ シル一 5 — ( 4 —メ ト キ シフ エ 二ル） 一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e'〕 一 l , 4 — ジァゼピ ン一 2 _オ ン 9 gが得られる。
実施例 4
2 —ク ロ ロ シアノ アセ ト フエノ ン 3 5. 9 gおよび硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムァ ミ ド 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ ェ チルァ ミ ン 2 L 2 gを加える。 次いで、 ドデシルアルデヒ ド 3 8. 7 gをエタノ ール 1 5 m£に溶解して加え、 5 5 〜 6 0 °Cに て 3時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 ト ルエ ン 4 0 0 で 抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 油状の粗生成物と して 2 —ア ミ ノ ー 3 — （ 2 — ク ロ 口 べ ンゾィ ル） 一 5 —デシルチオフ ェ ン 7 5 g が得られ る。
上記化合物 7 5 g をク ロ 口 ホルム 6 0 O ffl£に溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク ロ ライ ド 6 3 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 へキ サンから晶出させると、 結晶として 2 —ク ロロアセタ ミ ド一 3 - ( 2 —ク ロ 口べンゾィ ル） 一 5 —デシルチオフェ ン 3 2 gが 得られる。
上記クロロアセタ ミ ド化合物 3 2 gおよびヨウ化ナ ト リ ウム 1 1. 6 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 150 ^に懸濁し、 攪拌下、 2. 5 時間加熱還流する。 反応液を一 2 O 'Cに冷却し、 液体ア ンモニ ァ約 3 0 を攪拌下、 一度に加える。 反応液は 2時間かけて室 温まで昇温させる。 ァスビレーターで脱アンモ ァ後、 減圧濃 縮し、 残留物をク 口口ホルム 1 5 0 に溶解する。 水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油 状の粗生成物として 2 —アミノ アセタ ミ ド一 3 — ( 2 —ク ロ口 ベンゾィル） 一 5 —デシルチオフェン 3 5 gが得られる。
次いで上記化合物 3 5 gをイ ソプロピルアルコール 1 0 0 me に溶解し、 酢酸 5. 6 gを加え、 攪拌下、 5時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク 口口ホルム 2 0 0 に溶解し、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルク マ トグラフ ィ一に付すと、 油状の 5 — ( 2 —ク ロロフヱニル） — 7 —デシル一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 — 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オン 2 3 gが得られる。
実施例 5
2 —メ トキシシァノ アセ トフエノ ン 3 5 gおよび硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムァ ミ ド 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ ェ チルァ ミ ン 2 1. 2 g を加える。 次いで、 デシルアルデ ヒ ド 3 3 gをエタノ ール 1 5 に溶解して加え、 5 5 〜 6 0 。Cにて 3 時 間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 ト ルエ ン 4 0 0 で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 する と、 油状の粗生成物と して 2 —ァ ミ ノ 一 3 — ( 2 —メ トキ シベンゾィ ル） 一 5 —ォクチルチオフェ ン 8 0 gが得られる。 上記化合物 8 0 g をク ロ 口ホルム 5 0 0 に溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク ロ ラ イ ド 2 3 g を加え、 攪拌下、 2. 5 時間加熱還流 する。 冷後、 5 %炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 へキ サンから晶出させる と、 結晶と して 2 —ク ロ ロアセタ ミ.ドー 3 一 （ 2 —メ トキシベンゾィ ル） 一 5 —ォクチルチオフェ ン 6 2 gが得られる。
上記ク ロ ロアセタ ミ ド化合物 4 2 gおよびヨ ウ化ナ ト リ ウム 1 6. 5 g をテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 0 ¾δに懸濁し、 攪拌下、 2 時間加熱還流する。 反応液を一 2 0 て に冷却し、 液体ァ ンモニ ァ約 3 0 を攪拌下一度に加える。 次いで反応液は 2 時間かけ て室温まで昇温させる。 ァス ピ レーターで脱ア ンモニア後、 滅 圧濃縮し、 残留物をク ロ ロ ホルム 2 0 0 に溶解し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 油状の粗生成物と して 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ドー 3 — ( 2 —メ ト キ シベンゾィ ノレ） 一 5 —ォ ク チルチオ フ ェ ン 4 5 gが得られる。 次いで上記化合物 4 5 g をイ ソプロ ピルアルコ ール 2 0 0 id に溶解し、 酢酸 9 gを加え、 攪拌下、 5 時間加熱還流する。 減 圧濃縮後、 残留物をク口口ホルム 2 0 0 meに溶解し、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテル一 酢酸ェチルから晶出させると、 融点 1 2 8〜 1 3 0 での結晶と して 5 — ( 2 —メ トキシフエ二ル） 一 7 —ォクチル一 1 , 3 — ジヒ ドロー 2 H —チェノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン 一 2 —オン 1 4 が得られる。
実施例 β
2 —ク ロ ロ シアノ アセ トフエノ ン 7 1. 8 gおよび硫黄 1 3. 4 gをジメ チルホルムアミ ド 1 0 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リエチルァ ミ ン 4 2. 5 gを加える。 次いで、 デシルアルデヒ ド 6 5. 6 gをエタノール 3 0 £に溶解して加え、 5 5〜 6 0 'Cに て 3時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 トルエン 4 0 0 で 抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油状の粗生成物として 2 —ア ミノ ー 3 — （ 2 —ク ロ口べンゾィ ル） 一 5 —ォクチルチオフェ ン 1 2 O gが得 られる。
上記化合物 1 2 0 gをク ロロホルム 5 0 0 κ£に溶解し、 ク 口 αァセチルク 口 ライ ド 4 5 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流 する。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 滅圧濃縮すると油 扰の粗生成物として 2 —クロロアセタ ミ ドー 3 — ( 2 —ク ロ口 ベンゾィル） 一 5 —ォクチルチオフェ ン 1 5 0 gが得られる。 上記ク ロロアセタ ミ ド化合物 1 5 0 gおよびヨウ化ナ ト リ ウ ム 6 0 gをテ ト ラヒ ドロフラ ン 3 0 0 fflUこ懸濁し、 攪拌下、 4 時間加熱還流する。 反応後、 一 2 0 て に冷却し、 液体ア ンモニ ァ約 5 0 ^を攪拌下一度に加える。 反応液は、 2時間かけて室 温まで昇温させる。 脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ ロホルム 4 0 0 ¾βに溶解し、 水洗後、 無水硫酸マグネシ ゥ ム で乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 油状の粗生成物として 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ド一 3 — （ 2 — ク ロ 口 べ ンゾィ ル） 一 5 — ォ ク チルチオ フ ユ ン 1 5 5 gが得られる。
次いで 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ド化合物 1 5 5 gをイ ソ プロ ピル アルコ ール 3 0 0 に溶解し、 酢酸 3 0 gを加え、 攪拌下 5時 間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロ ロホルム 3 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留 物をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付すと、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 °C の結晶として 5 — （ 2 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —ォ ク チルー 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピ ン一 2 —オ ン 3 0 g が得られる。
実施例 Ί
2 —メ チルシアノ アセ ト フ ヱ ノ ン 3 1. 8 g および硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムア ミ ド 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ ヱ チルア ミ ン 2 1. 2 g を加える。 次いで ドデ シルアルデヒ ド 3 3 gをエタノール 1 5 に溶解して加え、 5 5 〜 6 0 °C にて 5時 間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 ト ルヱ ン 4 0 0 で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 すると、 油状の粗生成物として 2 —ァ ミ ノ 一 3 — （ 2 —メ チル ベ ンゾィ ル） 一 5 —デシルチオ フ ヱ ン約 7 0 gが得られる。 上記化合物 7 0 gをク ロ口ホルム 3 0 0 miに溶解し、 ク ロ口 ァセチルク ロ ラ イ ド 2 3 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油扰の粗生成物として 2 —クロロアセタ ミ ドー 3 — ( 2 —メチ ルベンゾィ ル） 一 5 —デシルチオフ ェ ン 8 5 gが得られる。 上記クロロアセタ ミ ド化合物 8 5 gおよびヨウ化ナ ト リ ウム 3 3 gをテ トラヒ ドロフ ラ ン 2 0 0 ^に懸濁し、 攪拌下、 2. 5 時間加熱還流する。 反応液を一 2 0 て に冷却し、 液体ァンモニ ァ約 3 を攪拌下、 一度に加え、 2時間かけて室温まで昇温 させる。 脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ口ホルム
2 0 0 に溶解する。 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥す る。 濾別後減圧濃縮すると、 油扰の粗生成物として 2 —ァミノ ァセタ ミ ド一 3 — ( 2 —メ チルベンゾィ ル） 一 5 —デシルチオ フ ェ ンが得られる。
次いで 2 —ア ミノ アセタ ミ ド化合物をィ ソプロピルアルコー ル 3 0 0 に溶解し、 酢酸 1 8 sを加え、 攪拌下、 5時間加熱 還流する。 減圧濃縮後、 残留物をクロロホルム 3 0 0 に溶解 し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付すと、 融点 1 0 0 〜 1 0 2 。C の結晶として 7 —デシル一 5 — （ 2 —メ チルフ エニル） 一 1 ,
3 —ジヒ ドロ 一 2 fi —チエノ 〔 2 , 3 - e 1 - 1 , 4 — ジァゼ ピン一 2 —オ ン 1 4. 9 gが得られる。
実施例 8 2 —メ チルシアノ アセ ト フエ ノ ン 3 1. 8 gおよび硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムア ミ ド 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ ェ チルァ ミ ン 2 1 g を加える。 次いでォ ク チルアルデヒ ド 2. 7 g を.エタノ ール 1 5 に溶解して加え、 5 5 〜 6 0 にて 3時間 攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 ト ルエ ン 5 0 0 で抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 すると、 油状の粗生成物として 2 —ァ ミ ノ 一 3 — ( 2 —メ チル ベ ンゾィ ノレ ） 一 5 «キ シルチオ フ ェ ン 5 0 g が得られる。 上記化合物 5 0 gをク ロ 口ホルム 5 O O fflfiに溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク ロライ ド 2 5 gを加え、 攪拌下、 1 時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 へキ サンから晶出させると、 結晶として 2 —ク ロ ロアセタ ミ ド一 3
― ( 2 —メ チルベンゾィ ル） 一 5 ^キ シルチオ フ ェ ン 2 8 g が得られる。
上記ク ロロアセチル化合物 2 8 gおよびヨウ化ナ ト リ ゥム 1
2 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 0 に懸濁し、 攪拌下、 4時間 加熱還流する。 反応液を一 2 0 'C に冷却し、 液体ア ンモニア約
3 0 を攪拌下、 一度に加え、 2時間かけて室温まで昇温させ る。 脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ口ホルム 200 に溶解し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別 後、 滅圧濃縮すると、 油状の粗生成物として 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ド一 3 — ( 2 —メ チルベ ンゾィ ノレ） 一 5 ^キ シルチォ フ ェ ン 2 5 gが得られる。
次いで上記化合物 2 5 gをピ リ ジ ン 1 0 0 および ト ルエ ン 5 0 に溶解し、 酢酸 4. 5 gを加え、 攪拌下、 1 晩加熱還流す る。 減圧濃縮後、 残留物をク口口ホルム 2 0 0 に溶解し、 5 %塩酸および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥す る。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ一に付すと、 融点 1 6 2〜 1 6 3ての結晶として 7 —へキシ ル一 5 — ( 2 —メ チルフエニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H— チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 - 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オン 5 g力、' りれる o
実施例 9
2 —ク ロロ シアノ アセ トフヱノ ン 3 5. 9 gおよび硫黄 6. 7 g をジメ チルホルムア ミ ド 5 0 ¾2に懸濁し、 氷冷攪拌下、 ト リ エ チルァ ミ ン 2 1 gを加える。 次いでテ ト ラデシルアルデヒ ド 53 gをェタノ一ル 1 5 ¾βに溶解して加え、 5 5〜 6 0 °Cにて 3時 間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル 4 0 0 で抽出 し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧 濃縮すると、 油状の粗生成物として 2—ァ ミノ— 3 — ( 2 —ク ロロべンゾィ ノレ ） 一 5 — ドデシルチオフェ ン 7 5 gが得られる。 上記化合物 Ί 5 gをク ロ 口ホルム 5 0 0 に溶解し、 ク ロ 口 ァセチルク口ライ ド 2 2 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流す る。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 へキ サンから晶出させると、 結晶として 2 —ク ロロアセタ ミ ドー 3 - ( 2 —ク ロ口べンゾィ ル） 一 5 — ドデシルチオフェ ン 5 7. 5 gが得られる。
上記 2 —ク ロロアセタ ミ ド化合物 5 7. 5 gおよびヨウ化ナ ト リ ウム 1 9 g をテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン 2 0 0 に懸濁し、 攪拌下、 2. 5 時間加熱還流する。 反応液を一 2 0 てに冷却し、 液体ァ ン モニァ約 5 0 を攪拌下一度に加え、 2 時間かけて室温まで昇 温させる。 脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホル ム 2 0 0 m£に溶解する。 水洗後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥 する。 濾別後、 減圧濃縮する と、 2 —ア ミ ノ アセタ ミ ドー 3 — ( 2 —ク ロ 口べンゾィ ル） 一 5 — ドデシルチオフェ ン 6 0 g力く 得られる。
次いで上記化合物 6 0 g をイ ソプロ ピルアルコール 3 0 0 M に溶解し、 酢酸 1 1 g を加え、 攪拌下 4 時間加熱還流する。 減 圧濃縮後、 残留物をク 口 口ホルム 3 0 0 に溶解し、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 へキサ ンから晶出させる と、 融点 1 1 9〜 1 2 1 ての結晶と して 5 — ( 2 —ク ロ 口 フエ 二ノレ） 一 7 — ドデシルー 1 ， 3 —ジヒ ドロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 - 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン 6. 4 gが得られる。 実施例 1 0
2 —ク ロ ロ シアノ アセ ト フエノ ン 2 6 gおよび硫黄 4. 7 g を ジメ チルホルムア ミ ド 5 0 miに懸濁し、 氷冷攪拌下 ト リ ェチル ア ミ ン 1 3. 6 g を加える。 次いでォク タデシルアルデヒ ド 3 6 gをエタノ ール 1 5 に溶解して加え、 5 0 〜 6 0 てにて 1 0 時間攪拌する。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル 4 0 0 で抽 出し、 水洗後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 減 圧濃縮する と、 油状の粗生成物と して 2 —ア ミ ノ ー 3 _ ( 2 — ク ロ 口べンゾィ ル） 一 5 ^キサデシルチオフェ ン 5 7 gが得 られる。
上記化合物 5 7 gをク ロロホルム 4 0 0 /Tzfiに溶解し、 ク ロ口 ァセチルク ロライ ド 1 5 gを加え、 攪拌下、 1. 5時間加熱還流 する。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油状の粗生成物として 2 —ク ロロアセタ ミ ドー 3 — （ 2 —クロ 口べンゾィ ル） 一 5 —へキサデシルチオフェ ン約 6 0 gが得ら れる。
上記ク ロロァセタ ミ ド化合物 6 0 gおよびヨウ化ナ ト リ ゥム
2 0 gをテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 0 に懸濁し、 攪拌下、 2 時 間加熱還流する。 反応液を一 2 0 'Cに冷却し、 液体ァ ンモニァ 約 4 0 を攪拌下一度に加え、 2時間かけて室温まで昇温させ る。 脱ア ンモニア後、 減圧濃縮し、 留物をク ロ 口ホルム 200 こ溶解する。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾嫫する。 瀘 別後、 減圧濃縮し、 残留物をイ ソプロピルアルコール 3 0 0 ί に溶解する。 酢酸 1 2 gを加え、 攪拌下、 一晩加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロロホルム 3 0 0 に溶解し、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルク 口マ トグラフ ィ 一に付すと、 油状の 5 — ( 2 —ク ロ ロフ ヱニル） — 7 —へキサデシルー 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 ,
3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン 7 gが得られる。
実施例 1 1
実施例 8 で得られる 2 —ア ミノ ー 5 —へキシルー 3 — （ 2 — メ チルベンゾィル） ーチオフヱ ン 6 2 gをク ロ 口ホルム 2 0 0 に溶解し、 （ D L ) — N — フタ リ ソレア ラ ニルク ロ リ ド 4 7. 3 gを加え、 攪拌下に 2時間加熱還流する。 冷後、 水および 5 % 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥 する。 濾別後、 減圧濃縮し、 エタノ ールから結晶化させると、 融点 9 5 〜 9 7 ての結晶として 5 — へキ シル一 3 — ( 2 —メ チ ルベンゾィ ノレ ） 一 2 — ( N — フタ リ ルァ ラ ニル） ア ミ ノ ーチォ フェ ン 6 5 gを得る。
得られた化合物 3 0. 2 gをメ タ ノ ール 3 0 0 ¾2に懸濁し、 氷 冷下メ チルヒ ドラ ジ ン 8. 3 を加え、 室温で 3 0分間攪拌後、 濃塩酸 2 0 を加え、 さ らに 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後- ク ロ口ホルム 1 5 0 を加えて、 生成したピリ ダジノ ンを濾別 し、 ク ロ口ホルム層を 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ム水で洗浄後、 無 水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 得られ た油状の粗成物 2 — （ N —ァラニル） ア ミノ ー 5 — へキシル一 3 — （ 2 —メ チルベンゾィ ノレ） 一チォ フ ェ ンをイ ソ プロ ピルァ ルコ ール 2 0 0 /^に溶解し、 酢酸 4. 3 gを加え、 攪拌下、 1 4 時間加熱還流する。 冷後、 減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテル から結晶化させると融点 1 7 3 〜 1 7 5 ての無色結晶として Ί ^キ シル一 3 —メ チル一 5 — ( 2 —メ チノレフエ 二ノレ ） 一 1 ,
3 — ジ ヒ ドロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 - e ] — 1 , 4 一 ジァゼ ピン一 2 —オ ン 1 1. 6 が得られる。
同様にして、 次の化合物を合成することができる。
(12) 7 —へキ シルー 5 — （ 4 —メ チルフ ヱニル） 一 1 , 3 — ジ ヒ ドロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 —オ ン、 融点 1 3 8 〜 1 4 0 Q3) 7 —へキ シル一 5 — ( 3 —メ チノレフ エ二ル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ ー 2 Η—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピ ン一
2—オ ン、 融点 1 0 3〜 1 0 5 。C
ίΐ 7 —へキ シル一 5 — ( 2 > 4—ジメ チルフ エニル） 一 1 ,
3 —ジヒ ドロ一 2 Η—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一ジァゼ ピン一 2 —オ ン、 融点 1 4 7〜 1 5 0 ΐ
fl5) 7 キ シル一 5 — ( 2 , 3 —ジメ チルフエニル） 一 1 ,
3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼ ピ ン一 2 —オ ン、 融点 1 6 1〜 1 6 3。C
06) 7 —へキシル一 5—— （ 3 , 4 —ジメ チルフ エ二ル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジァゼ ビン一 2—オ ン、 融点 1 2 0〜 1 2 2 °C
ft7) 7 一 ^ >キ シル一 5 — （ 3 , 4， 5— ト リ メ ト キ シフ ヱニル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ ー —チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 - ジァゼビン一 2 —オ ン、 融点 1 2 7〜 1 2 9 。C
Q8) 7 —へキ シル一 5 — ( 2 , 5 —ジメ チルフ エニル） 一 1 ,
3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 > 3 - e ) — 1 , 4 一ジァゼ ピン一 2 —オ ン、 融点 1 2 3〜： L 2 5 'C
09) 7 —デシル一 5 — ( 2 —メ ト キ シフ ヱ二ル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) - 1 , 4 —ジァゼピ ン一 2 —オ ン、 融点 1 3 2〜 1 3 3。C
GO) 5 — ( 2 —ク ロ 口 フ エ二ル） 一 7 — ( 1 , 5 —ジメ チル一
4 —へキセニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 Η—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジァゼピ ン一 2 —オ ン、 融点 1 2 3〜 1 2 5 (21) 7 —へキ シル一 3 —メ チルー 5 — （ 2 — メ ト キ シフ ヱ 二 ル） 一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H —チエ ノ 〔 2 , 3 - e ) - 1 ,
4 — ジァゼピン一 2 —オ ン、 融点 1 8 7 〜 1 8 9 て
(22) 5 - ( 2 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —へキ シルー 3 —メ チ ル一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 —オ ン、 融点 1 6 9 〜 1 7 1
(23) 5 - ( 2 —メ チルフエ ニル） 一 7 —ォ ク チル一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チェノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピ ン — 2 —オ ン
(24) 5 — ( 3 —メ チルフ エ ニル） 一 7 —ォ ク チル一 1 , 3 — ジ ヒ ドロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピ ン 一 2 —オ ン -
(25) 5 — ( 4 —メ チルフ ヱ ニル） 一 7 —ォ ク チル一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピ ン — 2 —オ ン
(26) 5 — ( 2 , 3 — ジメ チルフ ヱ ニル） 一 7 —ォ ク チルー 1 , 3 — ジ ヒ ド D — 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一ジァゼ ビ ン一 2 —オ ン
(27) 5 — （ 2 , 4 — ジメ チルフ エニル） 一 7 —ォ ク チルー 1 > 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼ ピン一 2 —オ ン
(28) 5 — （ 3 , 4 — ジメ チルフ ヱ ニル） 一 7 —ォク チルー 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼ ピン一 2 —オ ン
(29) 5 — （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ ニル） 一 7 —ォ ク チルー 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン
(30) 7 —デシルー 5 — ( 3 ， 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフエ二ル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 —オ ン
(31) 7 —へキ シル一 5 — （ 2 , 3 —ジメ ト キ シフ エ二ル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジ ァゼピン一 2 —オ ン
(32) 7 —へキ シル一 5 — ( 2， 6 —ジメ ト キ シフエ ニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジ ァゼピン一 2 —オ ン
(33) 5 - ( 2 , 6 —ジメ トキ シフ エニル） 一 7 —ォク チルー 1 , 3 —ジ匕 ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジ ァゼピン一 2 —オ ン
(34) 7 —デシル一 5 — （ 2 , 6 —ジメ ト キ シフエ二ル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼ ビン一 2 —オン
(35) 5 — ( 2 , 3 —ジメ ト キ シフ エ二ル） 一 7 —ォク チル一 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ] — 1 , 4 —ジ ァゼピン一 2 —オ ン
(36) 7 一デシル一 5 — （ 2 , 3 —ジメ ト キ シフ ヱ二ル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジァゼ ビン一 2 —オ ン
(37) 7 —へキ シル一 5 — ( 3 , 4 —ジメ ト キ シフ ヱニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ] - 1 , 4 —ジ ァゼピ ン一 2 —オ ン
(38) 5 — ( 3 , 4 — ジメ ト キ シフ エ 二ル） 一 7 —ォ ク チルー — 1 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 - 1 , - ジァゼビン一 2 —オ ン
(39) 7 —へキ シル一 5 — ( 3 , 5 — ジメ ト キ シフ エ ニル） 一 1 , 3 — ジ 匕 ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 ー ジ ァゼピン一 2 —オ ン
(40) 5 — ( 3 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —へキ シルー 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピ ン 一 2 —オ ン
(41) 5 — （ 4 —ク ロ 口 フエ ニル） 一 7 —へキ シル一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼビ ン — 2 —オ ン
(42) 5 - ( 3 , 4 —ジク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —へキ シルー 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 ー ジァゼ ピ ン一 2 —オ ン
(43) 5 - ( 3 , 4 —ジク ロ ロ フ エニル） 一 7 —ォ ク チルー 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼ ビン一 2 —オ ン
(44) 5 - ( 3 , 4 — ジク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —デシル一 1 >
3 — ジヒ ド ロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼ ピ ン一 2 —オ ン
(45) 5 — ( 2 , 4 ー ジク ロ ロ フ ヱ ニル） 一 7 —へキ シノレ一 1 , 3 —ジ ヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼ ビ ン一 2 _オ ン (46) 5 - ( 2 , 5 —ジク ロ ロフエニル） 一 7 —へキシル一 1 ,
3 —ジヒ ドロー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼ ビン一 2 —オ ン
(47) 5 - ( 2 —ブロモフエニル） 一 7 —へキシル一 1 , 3 — ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) 一 1 , 4 —ジァゼピン — 2 —オン
(48) 5 — ( 2 —ブロモフエ二ル） 一 7 —ォクチル一 1 , 3 — ジヒ ドロー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン 一 2 —オン
(49) 7 —へキシル一 3 , 6—ジメ チル一 5 — .( 2 —メ チルフ ェニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 > 3 — e 〕 一 1， 4ージァゼビン一 2 —オン
(50) 3 —ェチル一 7 —へキシル一 5 — て 2 —メ チルフエニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e〕 一 l , 4— ジァゼピン一 2 —オン
(51) 7 一へキシル一 5 — ( 2 —メ チルフエニル） 一 3 —プロ ピル一 1 , 3 —ジヒ ド π— 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e 1 一 1 ,
4—ジァゼビン一 2 —オン
(52) 7—へキシルー 5 — （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフヱ二 ル） 一 3 —メチル一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) 一 1 , 4 一ジァゼピン一 2 —オン
(53) 7 —へキシル一 5 — （ 3 , 4 —メ チレンジォキシフエ二 ル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン
上記実施例で得られた化合物を出発化合物として用いること によって、 以下のような一般式 （ I ) に舍まれる化合物を得る こ とができる。
実施例 5 4
5 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 7 —へキシル一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) — 1 , 4 一ジァゼピン一 2 —オ ン 2 5. 6 gおよび五硫化リ ン 7. 2 gをピリ ジン 1 4 0 に 加え、 8 0〜 9 0 °Cで 2時間反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷水 3 0 0 に注ぎ、 折出する結晶を濾取する。 イ ソプロピル アルコールから再結晶すると、 融点 1 5 4〜 1 5 6 °Cのチオ ン 体 2 1. 1 gを得る。 このチオ ン体 4. 5 gをメ タノ ール 5 0 に 懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 2 gを加え、
3 0分間反応させる。 3 0〜 4 0 てで減圧濃縮し、 トルエ ン共 沸を 3画行ない、 残留物を トルヱ ン 5 0 ^に溶解し、 無水酢酸 1. 5 および酢酸 4. 3 gを加え、 7時間加熱還流する。 減圧濃 縮後、 残留物をク ロ 口ホルム 5 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥す る。 減圧濃縮後、 油状残留物をシリ 力ゲルク 口マ トダラフ ィ一 に付す。 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0 ： 3 ) で溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロ ピルエーテルで晶 出させると、 融点 1 1 1〜 1 1 3 ての結晶として 4 _ ( 2 —ク ロ ロフエニル） 一 2 —へキ シル一 9 一メ チル一 6 H —チエノ
〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 ,
4 〕 ジァゼピン 1. 2 gが得られる。
この化合物はチオン体と酢酸ヒ ドラジ ドを反応させることに よっても得る こ とができる。 実施例 5 5
7 —へキシル一 5 — （ 2 —メ トキシフエニル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一ジァゼピン一 2 —オン 1 2 gおよび五硫化リ ン 3.4 gをビリ ジン 8 ひ i に加 え、 7 5〜了 8 'Cにて 3時 ¾反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷水 2 0 0 に注ぐ。 約 1. 5時間攪拌すると、 結晶が折出する。 結晶を濾取後、 水洗し、 乾燥すると、 チォン体 1 2. 6 gが得ら れる。 このチオ ン体 1 2. 6 gをメ タノ ール 1 5 0 に 湧し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 5. 5 gを加え、 1時 閩反応させる。 3 0〜 3 5 'Cで減圧濃縮後、 残留物をク ロロホ ルム 2 0 Ο δώに溶解し、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 4. 2 gおよび酢酸 1 2.2 gを加え、 2時 間加熱還流する。 缄圧濃縮後、 残留物をク口口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 得ら れた油状残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィ一に付す。 ク ロ 口ホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 3 ) で溶岀し、 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで晶出させると、 融点 128 〜 1 3 0 ての結晶と して 2—へキシル一 4 — ( 2 —メ トキシフ ェニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン 3. 3 gが 得られる。
実施例 5 6
7 —へキシル一 5 — ( 4 —メ トキシフエニル） 一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピン一 2 —オ ン 9 gおよび五硫化リ ン 2. 6 gをピリ ジ ン 5 0 に加え 8 0〜 9 0 にて 2時間反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷.水 1 0 0 に注ぎ、 折出する結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥すると チオ ン体 1 0 gが得られる。 こ のチオ ン体 7. 5 gをメ タノール
7 5 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 100 %ヒ ドラジ ン 1 水和物 3. 3 を加え、 4 5分間反応させる。 反応液は 3 0〜 4 0 てで減圧 濃縮し、 残留物をク ロロホルム 1 0 0 ^に溶解後、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃 縮し、 残留物を トルエ ン 7 5 に溶解する。 無水酢酸 2. 5 お よび酢酸 7. 2 gを加え、 5時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残 留物をク ロ 口 ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する c 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ 一に付す。 ク ロ 口 ホルム 一メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0
： 3 ) で溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 ィ ソプロ ピルエーテ ルで晶出させると、 融点 9 7〜 9 9 ての結晶として 2 —へキシ ルー 4 一 （ 4 —メ ト キ シフエ ニル） 一 9 —メ チルー 6 H -チェ ノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ口 〔 4 , 3 - a )
〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 0. 2 7 gが得られる。
実施例 5 7
5 — ( 2 —ク ロ 口 フ エ ニル） 一 7 —ォ ク チル一 1 , 3 — ジ ヒ ド π — 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 —オ ン 1 1. 7 gおよび五硫化リ ン 3 gをピリ ジ ン 8 0 に加え、
8 0〜 9 0てにて 2時間反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷水 1 6 0 にあけ、 折出する結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥して、 チオ ン体 1 1. 7 gを得る。 このチオン体 1 1. 7 gをメ タノ ール 1 2 0 ^に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 4. 8 gを加え、 1時間反応する。 3 0〜 4 0 'Cにて減圧濃縮し、 残留物をクロロホルム 1 0 0 ranこ溶解し、 氷水にて洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物 を トルェン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 3. 5 および酢酸 1 0 gを加え、 2時間加熱遣流する。 減圧濃縮後、 残晳物をク ロ口 ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水および食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 瀘別後、 減圧濃縮し'、 油状残留物をシリ 力ゲルク口マ トグラフィ一に付 す。 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜： L 0 0 ： 3 ) で 溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテルで晶出 させると、 融点 8 0〜 8 2 ての結晶として 4 — ( 2 —ク ロコフ ェニル） 一 2 —ォクチルー 9 —メ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼピン 3. 1 gが得られる。
実施例 5 8
7 —へキシル一 5 — ( 2 —メ チルフエニル） 一 1， 3 —ジヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オン 4. 7 および五硫化リ ン 1. 4 gをピリ ジン 5 0 に加え、 8 0〜 9 0 'Cにて 3時間反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷水 にあけ、 折出する結晶を濾取し、 水洗、 乾燥して、 チオ ン体 4. 6 gを得る。 このチォン体 4. 6 gをメ タノール 5 0 に懸濁 させ、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 2. 1 gを加え、 1 時間反応する。 3 0〜 4 0 にて減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエ ン 1 0 0 に溶解し、 無 水酢酸 1. 6 gおよび酢酸 4. 7 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク 口口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭 酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （
1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロ ピルエーテルで晶出させると、 融点 1 3 5〜 1 3 7 て の結晶として 2 —へキシル一 4 — ( 2 —メ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 - a } 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 2. 9 gが得られる。 実施例 5 9
5 - ( 2 —メ トキ シフエニル） 一 7 —ォクチル一 1 , 3 —ジ ヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 - 1 , 4 ージァゼピン一 2 —オ ン 1 4 gおよび五硫化リ ン 3. 7 gをピリ ジン 8 0 に加 え、 8 3〜 8 5 てにて 3時間反応を行なう。 反応液を攪拌下、 氷水にあけ、 析出する結晶を濾取し、 水洗後、 乾燥して、 チォ ン体 1 4. 7 gが得られる。
このチオ ン体 1 4. 7 gをメ タ ノ ール 1 5 0 に懸濁させ、 氷 冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラ ジン 1水和物 6 gを加え、 3 0分間 反応する。 3 0〜 4 0 てにて減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホル ム 1 0 0 に溶解後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別 後、 減圧濃縮し、 残留物を トルヱ ン 1 0 0 に溶解し、 無水酢 酸 4. 5 gおよび酢酸 6. 7 gを加え、 3時間加熱還流する。 減圧 濃縮後、 残暂物をク 口 πホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水 素ナ ト リ ウム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリカゲルク 口マ トグラフ ィ 一に付し、 クロ口ホルム一メ タノール （ 1 0 0
： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると油 状の 4 一 （ 2 —メ トキシフエニル） 一 9 —メ チル一 2 —ォクチ ルー 6 H —チエノ 〔 3 , - 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 - a ] 〔 1 > 4 〕 ジァゼピン 3 gが得られる。
実施例 6 0
5 - ( 2 —ク ロ口フエ二ル） - 7 - ( 1 , 5 —ジメ チル一 4 —へキセニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 - e ) - 1 , 4 —ジァゼビン一 2 —オン 6. 6 gおよび五硫化リ ン 1. 9 gをピリ ジン 7 0 に加え、 8 5 〜 9 5 °Cにて 3時間反応 を行なう。 反応液を攬拌下、 氷水 1 5 0 に注ぎ、 折出する結 晶を濾取後、 水洗し、 乾燥すると、 融点 1 5 9 〜 1 6 0 °Cの結 晶としてチオン体 7. 5 gが得られる。
このチオン体 7. 5 gをメ タノ ール 1 0 0 fflgに懸濁し、 氷冷攪 拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 3 gを加え、 3 0分間反応 させる。 3 0 〜 4 0 てにて減圧濃縮し、 残留物をクロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 氷水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエン 1 0 0 i に 溶解し、 無水酢酸 1 gおよび酢酸 2. 7 gを加え、 1時間加熱還 流する。 反応液を減圧濃縮後、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状 残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ一に付し、 ク ロ口ホルム 一メ タノ ール （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画 分を減圧濃縮し、 イ ソプ ピルエーテルで晶出させると、 融点 1 2 2〜 1 2 6 て の結晶として 4 — ( 2 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 2 - ( 1 , 5 — ジメ チル一 4 一へキセニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 1. 5 gが得られる。
実施例 6 1
7 ^キ シル一 5 — （ 4 ーメ チノレフエ 二ノレ） 一 1 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピ ン一 2 一オ ン 5. 1 gおよび Lawesson試薬 3. 7 §を ト ノレェ ン 1 0 0 ¾2に 懸濁させ、 攪拌下、 3 0 〜 4 0 'Cにて 1 時間反応を行なう。 反 応液を減圧濃縮し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフィーに 付し、 ク ロ 口 ホルム 一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 2 ) で溶出する。 目的画分を减圧濃縮すると、 結晶としてチオ ン体 5. 2 gが得られる。
このチオン体 5. 2 gをメ タノール 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ド ラ ジ ン 1水和物 2. 4 gを加え、 1 時間反応さ せる。 反応液を 3 0 て にて減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口 ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を ト ルエ ン 100 に溶解し、 無水酢酸 3. 6 gおよび酢酸 5. 2 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水、 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルクロマ トグラフィー に付し、 酢酸ェチル一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 1 0 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 イ ソプロピルェ一テ ルー酢酸ェチルで晶岀させると、 融点 7 4〜 7 6 'Cの結晶とし て 2 —へキシルー 4 — ( 4 —メ チルフエニル） 一 9 ーメ チル— 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 3. 2 gが得られる。
実施例 6 2
7 ^キシルー 5 — ( 3 —メ チルフエニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ) - 1 , 4 —ジァゼピン一 2 一オン 5. 1 gおよび Lawesson試薬 3.7 gを トルエン 1 0 0 ^に 懸濁させ、 攪拌下、 3 0〜 4 0 'Cにて 1時間反応を行なう。 減 圧濃縮後、 残留物をシリ力ゲルク 口マ トグラフィ一に付し、 ク ロロホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 2 ) で溶出す る。 目的画分を減圧濃縮すると、 結晶としてチオン体 4. 7 gカ 得られる。
このチオン体 4. 7 gをメ タノ ール 5 0 に懸濁させ、 氷冷攪 拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 2. 2 gを加え、 1 時間反応 させる。 3 0〜 4 0 'Cにて減圧濃縮し、 残留物をク ロロホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルヱン lOOffigに溶解し、 無水酢酸 3. 2 gおよび酢酸 4.8 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロロホルム 1 0 0 ^に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水、 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別後、 滹圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルクロマ トグラフ ィー に付す。 酢酸ェチルーメ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 1 0 ) で溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチルーイ ソプロピル エーテルで晶出させると、 融点 5 7 〜 5 9 'Cの結晶として 2 — へキ シル一 4 — ( 3 —メ チルフ エ 二ノレ） 一 9 —メ チル一 6 H— チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 1. 5 gが得られる。
実施例 6 3
7 —へキ シルー 5 — ( 2 , 4 — ジメ チルフ エ 二ル） 一 1 , 3 — ジヒ ド ロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 —オ ン 5. 3 gおよびし awesson試薬 3. 7 gを トノレェン 100 /^に懸濁し、 攪拌下、 4 0 〜 4 5 て にて 3 0分間反応を行なう。 減圧濃縮後、 残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィーに付し、 ク ロ口ホルム 一メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 : 2 ) で溶出 し、 目的画分を減圧濃縮すると、 結晶としてチオ ン体 5. 1 g力く 得られる。
このチオン体 5. 1 gをメ タノール 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ドラ ジ ン 1 水和物 2. 3 gを加え、 1 時間反応さ せる。 反応液を 3 0 〜 4 0 てにて減圧濃縮し、 残留物をク ロ口 ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を ト ルエ ン 1 0 0 に溶解し、 無 水酢酸 3. 4 gおよび酢酸 5 gを加え、 2時間加熱還流する。 減 圧濃縮後、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水、 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ム で乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 酢酸ェチル一メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 ~ 1 0 0 : 1 0 ) で溶岀する。 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチ ル一イ ソプロピルェ一テルで晶出させると、 融点 9 9〜 1 0 1 ての結晶として 2 —へキシルー 4 — ( 2 , 4 —ジメ チルフエ二 ル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 ) ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 2. 1 gが得ら れる。
実施例 6 4
7 —へキシル一 5 — ( 2 , 3 —ジメ チルフエ二ル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 - e ] — 1 , 4 —ジァゼピ ン一 2 —オン 4 gおよび Lawesson試薬 2. 8 gを トルエン 1 0 0 ^に懸濁し、 攪拌下、 4 0 'Cにて 3 0分間反応を行なう。 減圧 濃縮後、 残留物をシリ カゲルクロマ トグラフィーに付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的面分を減圧濃縮すると、 結晶としてチオン体 3.7 gが得ら れる。
このチオン体 3. 7 gをメタノール 5 O fflUこ懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 1.7 gを加え、 1時間反応さ せる。 3 0〜3 5 'Cにて減圧濃縮し、 残留物をクロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエン 1 0 0 に溶解させ、 無水酢酸 2.5 gおよび酢酸 3. 6 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃 縮後、 残留物をクロロホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素 ナ ト ウム水、 食塩水で铣浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ力ゲルク ロマ ト グラフィ一に付す。 酢酸ェチル—メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 1 0 ) で溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ヱチル — イ ソプロピルエーテルで晶出させると、 融点 1 0 3 〜 1 0 5 て の結晶として 2 —へキ シル一 4 一 （ 2 , 3 —ジメ チルフエ二 ル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 2. 4 gが得ら れる。
実施例 6 5
7 —へキ シル一 5 — ( 2 , 5 — ジメ チルフ エ ニル） 一 1 , 3 一 ジ ヒ ド 口 一 2 H —チエノ 〔 2 ， 3 — e 〕 一 1 , 4 ー ジァゼピ ン一 2 —オ ン 7 gおよびし awesson試薬 . 7 g を ト ノレェ ン 1 0 0 に懸濁させ、 攪拌下、 4 0 て にて 1 時間反応させる。 減圧濃 縮後、 残留物をシ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ 口 ホルム 一メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 無定形粉末としてチオ ン体 6 gを 得る。
このチオ ン体 6 gをメ タ ノ ール 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ド ラ ジ ン 1水和物 2. 5 gを加え、 3 0分間反応させ る。 3 0 〜 4 0 'Cにて減圧濃縮し、 残留物をク ロロホルム 100 ^に溶解し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧 濃縮し、 残留物を ト ルエ ン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 4 お よび酢酸 5. 8 gを加え、 3時間加熱還流する。 減圧隳縮後、 残 留物をク ロ口ホルム 1 0 0 ¾£に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾 別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラ フ ィ 一に付し、 酢酸ェチル一メ タ ノ ール（ 1 0 0 :·1〜 1 0 0 ： 1 0 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチル一ィ ソプロビ ルエーテルで晶出させると、 融点 8 1 〜 8 4 ての結晶として 2 ^キシルー 4 — ( 2 , 5 —ジメ チルフエニル） 一 9 —メ チル
— 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン 0. 2 3 gが得られる。
実施例 6 6
7 —へキシル一 5 — ( 3 , 4 —ジメ チルフエニル） 一 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H —チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 ージァゼピ ン一 2 —オン 5. 3 gおよび Lawesson試薬 3. 7 g を トルェン 100 に懸濁し、 攪拌下、 4 0 てにて 1時間反応を行なう。 減圧濃 縮後、 残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ーに付し、 ク ロ口 ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 結晶として、 チォン体 5. 6 gが得 られる。
このチオ ン体 5. 6 gをメ タノ ール 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ドラジン 1水和物 2. 4 gを加え、 1時間反応さ せる。 減圧濃縮後、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留 物を トルエン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 3. 4 gおよび酢酸 5 gを加え、 2時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮し、 残留物 をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水、 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別後、 减圧濃縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラフ ィ一に付 し 酢酸ェチルーメ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 1 0 ) で 溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチル一イ ソプロピル エーテルで晶出させると、 融点 9 8 〜 1 0 0 ての結晶と して 2 —へキ シルー 4 一 （ 3 , 4 —ジメ チルフヱニル） 一 9 —メ チル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 3 3 gが得られる。
実施例 6 7
7 —へキ シルー 5 — （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフエ二ル） — 1 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 ， 4 - ジァゼビン一 2 —オ ン 6. 2 gおよび Lawesson試薬 3. 7 gを トル ェン 1 0 0 に懸濁し、 攪拌下、 6 0 てにて 3時間反応を行な う。 減圧濃縮後、 残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ーに付 し、 ク ロ 口ホルム一メ タ.ノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 2 ) で 溶出する。 目的画分を滅圧濃縮すると、 結晶としてチオ ン体 5. 9 gを得る。
このチオ ン体 5. 9 gをメ タノ ール 5 に懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ドラ ジン 1水和物 2. 2 gを加え、 1 時間反応さ せる。
反応後、 滅圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホルム 1 0 O fflUこ溶解 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエ ン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 3. 4 gおよび酢 酸 5 gを加え、 2時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮し、 残 留物をク ロ口ホルム 1 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水、 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク 口マ トダラ フ ィ 一に付す。 酢酸ェチルーメ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 1 0 ) で溶出し、 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ェチルー イ ソ プロピルエーテルで晶出させると、 融点 1 1〜 1 1 3 て の結 晶と して 2 —へキ シル一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ ニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 43 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 3. 9 7 g が得られる。
実施例 6 8
7 —へキ シル一 3 —メ チノレー 5 — （ 2 —メ チノレフエニル） ― 1 , 3 —ジ ヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2， 3 — e 〕 一 l , 4 —ジ ァゼピン一 2 —オ ン 5. 3 2 gおよび五硫化リ ン 2 gを トルエ ン 6 ひ に懸濁し、 8 0〜 8 5 'Cで 3時間攪拌する。 減圧濃縮後、 残留物をク 口口ホルム 2 0 0 ^に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥す る。 濾别後、 減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテルから結晶化さ せるとチオ ン体 3. 9 2 gを得る。
こ のチオ ン体 3. 9 2 gをメ タノ ール 5 O ffl£に懸濁し、 1 0 0 %ヒ ドラジ ン水和物 1. 5 8 gを加え、 室温で 1.5時間攪拌する。 減圧濃縮後、 残留物を トルエ ン 3 0 に溶解し、 無水硫酸マグ ネシゥ ムで乾燥する。 濾別後、 トルエ ン液にオル ト酢酸ェチル 5. 1 3 gを加え、 2時間加熱還流する。 冷後、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 煖する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油犹残留物をシ リ カゲルクロマ ト グラ フィ一に付して、 へキサン一イ ソ プロ ピルエーテルから 結晶化させると、 融点 8 3〜 8 5 'Cの無色結晶として 2 —へキ シル一 4 一 （ 2 —メ チルフ エニル） 一 6 , 9 —ジメ チノレ— 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 2. 8 2 gを得る。
実施例 6 9
7 —デシルー 5 — ( 2 —メ ト キ シフ エ 二ル） 一 1 > 3 — ジ ヒ ドロ ー 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 一 ジァゼピ ン一 2 一オン 1 7. 2 gおよび五硫化リ ン 4. 2 gをピリ ジン 8 6 に加 え、 8 0 〜 8 3 てで 4 5分間反応させる。 反応液を氷水にあけ、 ク ロ口ホルム 1 0 0 で抽出する。 水洗後、 無水硫酸マグネシ ゥ ムで乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮する と、 油状物のチオ ン体 2 4. 4 gを得る。
チオ ン体 2 4. 4 gをメ タノ ール 8 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジ ン水和物 6. 9 gを加え、 1 時間反応させる。 低温下、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 fflfiに溶解す る。 氷水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別 後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエ ン 4 に溶解する。 無水酢 酸 1. 5 gおよび酢酸 1. 2 gを加え、 1. 5時間加熱還流する。 減 圧濃縮後、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 イ ソプロ ピルエーテルか ら晶出させると、 融点 9 0 〜 9 2 。Cの結晶として 2 —デシルー 4 一 （ 2 —メ ト キ シフ エ ニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 3. 3 gが得られる。
実施例 Ί 0
7 —デシルー 5 — ( 2 —メ チルフ ヱ ニノレ） 一 1 , 3 — ジ ヒ ド 口 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼビ ン一 2 — オ ン 7.9 g:および五硫化リ ン 2 gをピリ ジン 5 0 に加え、 80 〜 8 3 'Cで 5時間反応させる。 反応液を氷水にあけ、 折出する 結晶を濾取する。 得られる粗チオ ン体をシ リ カゲルクロマ トグ ラフィ 一に付すこ とによって、 融点 1 6 1〜 1 6 3 'Cの結晶で あるチオ ン体 3 gを得る。
チォン体 3 gをメ タノ一ル 1 0 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ドラジン水和物 1.3 gを加え、 3 0分間反応させる。 反応後、 低温下に減圧濃縮し、 残留物をク 口 口ホルム 5 。 に 溶解し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 し、 残留物を トルェ ン 5 0 に溶解し、 無水酢酸 0. 9 および 酢酸 2. 6 gを加え、 2.5時間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮 後、 残留物をク ロロホルム 5 0 ^に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥムおよび食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥 する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク ロマ ト グラフィーに付し、 ク ロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 3 ) で溶 ¾する。 目的画分を減圧濃縮し、 石油エーテ ルから晶出させると、 融点 6 1〜 6 3 ての結晶として 2 —デシ ル一 4— ( 2 —メ チルフ エニル） 一.9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ドリ アゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 1. 1 gが得られる。
実施例 7 1
5 — ( 2—ク ロ 口 フエニル） 一 7 —へキサデシル一 1 , 3 — ジヒ ドロ 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1， 4 一ジァゼピン 一 2 —オ ン了 gおよび五硫化リ ン 1. 4 gをピ リ ジン 5 0 に加 え、 8 0〜 8 3 'Cで 8時間反応させる。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル 2 0 0 で抽出する。 5 %塩酸水および食塩水にて 洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフィ一に付すことにより、 油状物のチォン体 3 gを得る。
チオ ン体 3 gをメ タ ノ ール 5 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0 %ヒ ド ラ ジ ン水和物 1 gを加え、 4 0分間反応させる。 低温下、 減圧濃縮し、 残留物をク 口口ホルム 5 0 に溶解し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留 物を ト ルエ ン 1 0 0 に溶解する。 無水酢酸 0. 9 gおよび酢酸 2. 1 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロロホルム 5 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ ムおよび食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥する。 濾別後、 ， 減庄嬝縮し、 油状残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ一に付 し、 ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 3 ) で 溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 石油エーテルから晶出させ ると、 融点 5 8〜 6 0 'Cの結晶として 4 — ( 2 —ク ロ口フエ二 ル） 一 2 —へキサデシル一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ] ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼピン 0. 5 5 gが得られる。
実施例 Ί 2
5 — ( 2 —ク ロ 口 フ エニル） 一 2 —デシル一 1 , 3 — ジ ヒ ド 口 一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 — ジァゼピ ン一 2 — オ ン 2 3 gおよび五硫化リ ン 5. 5 gをピリ ジ ン 1 4 0 に加え、 8 0〜 9 0 ΐで 3時間反応させる。 反応液を氷水にあけ、 ク ロ 口ホルム 3 0 で抽出する。 食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると油状物のチォ ン体 2 0 gを得る。
チォン体 1 8. 5 gをメ タノール 1 0 0 ^に懸濁し、 氷冷攪拌 下、 1 0 0 %ヒ ドラジン水和物 7 gを加え、 3 0分間反応させ る。 低温下に減圧濃縮し、 残留物をク ロロホルム 1 0 0 i に溶 解する。 氷水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物を トルエン 1 0 0 に溶解後、 無 水酢酸 5. 2 および酢酸 1 5 gを加え、 3時間加熱還流する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物をクロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ トリ ウム水および食塩水にて洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃 ϋし、 残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ一にすし、 ク 口口ホルム一メ タノ ール ( 1 0 0 : 1 〜 ： 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画分を滅圧濃縮 する と油状物の 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 —デシルー 9 —メ チル一 6 Η—チェノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 4 gが得られる。
実施例 Ί 3
5 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 7 — ドデシル一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 2 H—チエノ 〔 2 , 3 — e 〕 一 1 , 4 —ジァゼピン一 2 —オ ン 6. 4 gおよび五硫化リ ン 1. 5 gをピリ ジン 5 0 s?£に加え、 8 3 〜 8 5 てで 3時間反応させる。 反応液を攪拌下、 氷水に注 ぎ、 析出する結晶を濾取する。 水洗後、 乾燥してチオン体 6. 5 gを得る。
チオン体 6. 5 gをメ タノ ール 1 0 0 に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 ひ％ヒ ドラジン水和物 2.4 gを加え、 1時間反応させる。 低温下に減圧濃縮し、 残留物をク ロ口ホルム 1 0 0 に溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後減圧濃縮し、 残留物 を トルエ ン 1 0 0 に溶解し、 無水酢酸 1. 8 gおよび酢酸 5. 2 gを加え、 2時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をク ロ 口 ホルム 1 0 0 に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食 塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフィ一に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出 する。 目的画分を減圧濃縮すると油状物の 4 一 （ 2 —ク ロロフ ェニル） 一 2 — ドデシル一 9 一メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 > 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼピン 4 gが得られる。
上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。
(74) 4 - ( 2 —ク 口 口フエニル） 一 2 —へキ シルー 6 , 9 — ジメ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン、 融点 1 0 8〜 1 1 0 て
(75) 2—へキ シル一 4 — ( 2 —メ トキ シフヱニル） 一 6 , 9 —ジメ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 融点 9 2〜 9 5 •C
(76) 4 - ( 2 —メ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 2 —ォクチ ル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(77) 4 — ( 3 —メ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 2 —ォクチ ル一 6 fi—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(78) 4 - ( 4 —メ チルフエニル） 一 9 —メ チルー 2 —ォクチ ル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 3 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(79) 4 一 （ 2 , 3 —ジメ チルフエニル） 一 9 —メ チルー 2 — ォクチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン
(80) 4 - ( 3 , 4 —ジメ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 2 — ォクチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4， 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(81) 4 - ( 2 , 4 —ジメ チルフエ二ル） 一 9 —メ チルー 2 — ォクチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 - a ) C 1 , 4 〕 ジァゼピン
(82) 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフエ二ル） 一 9 —メ チ ル一 2—ォクチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ口 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(83) 2 —へプチル一 4— ( 2 , 3 —ジメ チルフエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4， 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン
(84) 2 —ヘプチル一 4 一 （ 2 —メ チルフエニル） 一 9 —メ チ ル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ
C 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
(85) 2 —へキシル一 4 一 ( 2 , 3 —ジメ トキシフエ二ル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(86) 4 — ( 2 ， 3 —ジメ トキシフエニル） 一 9 一メ チル一 2 —ォクチルー 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f } 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(87) 2 —へキシルー 4 一 （ 3 , 4 —ジメ トキシフヱニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 ， 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(88) 4 - ( 3 , 4 —ジメ トキシフヱニル） 一 9 —メ チル一 2 —ォクチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(89) 4 — ( 3 —ク ロ 口フエニル） 一 2 —へキ シルー 9 ーメ チ ル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - ί } 〔. 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
(90) 4 — ( 4 —ク ロ 口フエニル） 一 2 ^キ シル一 9 —メ チ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(91) 4 - ( 3 , 4 —ジク ロ ロフエニル） 一 2 —へキシル一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(92) 4 - ( 3 , 4 —ジク ロ ロフヱニル） 一 9 —メ チル一 2 — ォクチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(93) 4 — ( 2 , 4 —ジク ロ ロフエニル） 一 2 —へキシル一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン (94) 4 - ( 2 —ブロモフエニル） 一 2—へキシル一 9 ーメ チ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f } 〔 1 , 2 , 4 〕 卜 リ アゾロ
〔 4， 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(95) 4 - ( 2 —ブロモフエニル） 一 9 ーメ チルー 2 —ォクチ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン -
(96) 2 —へキシル一 4 一 （ 2 —メチルフヱニル） 一 3 , 6 , 9 ー ト リ メ-チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 ， 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4〕 ジァゼピン
(97) 9 —ェチルー 2 >キシルー 4 - ( 2 —メ チルフエニル）
— 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
(98) 2 ^キシル一 4 — ( 2 —メ チルフエニル） 一 9 —プロ ビル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ] ト リ ァゾ α
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(99) 2 —へキシル一 9 —メ チルー 4 一 （ 3 , 4 —メ チレンジ ォキシフエニル） 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(100) 2 — ^ ^キシルー 9 —メ チル一 4— ( 2 —ピリ ジル） 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 一 a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(101) 2 —へキシル一 9 —メ チル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(102) 2 キシル一 9 —メ チル一 4 — ( 4 —ピリ ジル） 一 6 H —チエ ノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン
(103) 2 —へキ シル一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ 二 ル） 一 6 , 9 — ジメ チル一 6 Η —チエノ 〔 3 ， 2 - f J 〔 1 ,
2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビ ン
(104) 9 一ェチル一 2 —へキ シル一 4 一 （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ二ル） 一 6 Η —チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ ロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(105) 2 —へキ シル一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ 二 ル） 一 9 一プロ ピル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 ,
4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 [ 1 , 4 〕 ジァゼビン
(106) 2 —へプチルー 4 一 （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ エ 二 ル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 > 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビ ン
(107) 2 —デシルー 4 — ( 4 一メ チルフ エニル） 一 9 一メ チル — 6 H—チエノ 〔 3 ， 2 - f ) 〔 1 , 2 ， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 ,
3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
(108) 2 —デシル一 4 — ( 4 ーメ ト キ シフ エ 二ル） 一 9 ーメ チ ル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン
(109) 2 —デシル一 4 一 （ 3 —メ チルフ ヱニル） 一 9 —メ チル — 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 ， 4 〕 ジァゼピン
(110) 2 —デシルー 4 — ( 2 ， 3 — ジメ チルフ エ ニル） 一 9 — メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(111) 2 —デシル一 4 一 （ 3 , 4 , 5 — ト リ メ トキシフエニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン
(112) 2 —デシルー 4 — ( 2 , 6—ジメ トキシフエ二ル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 3 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(113) 4 - ( 3 , 4 ージク ロ 口フエニル） 一 2 —デシルー 9 — メチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(114) 2 — ドデシル一 4一 （ 4—メ チルフエニル） 一 9 ーメ チ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ
〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
(115) 4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 —へキサデシル一 9 一 メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , } ジァゼピン
(116) 4 — （ 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 一メ チル一 2 —ォクタ デシル一 6 H—チェノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン
(117) 4 — ( 4 —ク ロ 口フエニル） 一 2 —デシル一 9 —メ チル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a } 〔 1 , } ジァゼピン
(118) 4 - ( 2 , 6 —ジク ロ口フエ二ル） 一 2 —デシルー 9 — メ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 次に、 本発明化合物を薬剤として用いる場合の製剤処方例を あげる。
製剤例 1 錠剤
化合物 （ I ) を 1部と乳糖 3 0部、 結晶セルロース 4 0部お よびコー ンスターチ 5部とをよ く 混和したのち、 コーンスター チ 2部で製した結合剤とよ く練合した。 こ の練合物を 1 6 メ ッ シュで篩過し、 オーブン中、 5 0 。C で乾燥後、 2 4 メ ッ シュで 篩過した。 こ こに得た練合粉体とコ ー ンスターチ 1 0部、 結晶 セルロース 1 3部およびタルク 9部とをよ く混合した後、 圧搾 打錠し、 1錠あたり重量 1 1 O ragの錠剤を得た。
製剤例 2 1 %散剤
化合物 （ I ) を 1 部と乳糖 9 0部をよ く混和し、 適当量のメ チルセルロースよ り製した結合剤とよ く練合する。 これを 1 6 メ ッ シュで篩過し、 オーブ ン中、 5 0 てで乾燥する。 乾燥顆粒 末を 3 2 メ ッ シュで圧篩過し、 適量のシ リ コ ンジォキシ ドとよ く混和して、 1 %散剤を得た。
本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で十^ に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することな く 種々に変更、 修飾することができる。

Claims

1. 一般式
Figure imgf000068_0001
(式中、 A rはフエニル、 ピリ ジル、 置換フ ヱニルまたは置換 ピリ ジルを、 R l 、 R3 は同一または異なって水素または炭素 数 1〜 4個のァルキルを、 R 2 は水素、 炭素数 1〜 4個のアル キルまたば トリ フルォロメチルを、 R 4 は炭素数 6〜 1 8個の 直鎮またば分枝鎖状のァルキル、 ァルケニルもしく はアルキ二 ルを示す。 ）
により表わされるチエノ ト リァゾロジァゼビン化合物またはそ の製薬上許容されう る塩。
2. 4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 —へキ シル一 9 —メ チル — 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン、
2 —へキ シルー 4 — ( 2 —メ チルフ エニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン、
2 —へキ シル一 4 — ( 2 —メ ト キ シフ エ二ル） 一 9 —メ チル — 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1， 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
4 — ( 2 —ク ロ 口 フ エニル） 一 2 —ォク チル一 9 —メ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 ， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 キ シル一 4 一 （ 4 一メ チルフ エ 二ノレ ） 一 9 —メ チル一
6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、
2 <キ シル一 4 一 （ 3 —メ チルフ エ 二ノレ） 一 9 —メ チル—
6 H —チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 —へキ シノレ 一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リ メ ト キ シフ ヱ 二 ノレ ） _ 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 ， 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 —へキ シルー 4 — ( 2 , 5 —ジメ チルフ エ ニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f } 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
4 一 （ 2 —ク ロ 口 フエ 二ノレ） 一 2 —へキ シノレ 一 6 , 9 — ジメ チルー 6 H —チェノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、
2 —へキ シル一 4 — ( 2 —メ ト キ シフ エ 二ル） 一 6 , 9 —ジ メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン、
2 —へキ シルー 4 — ( 2 —メ チルフ エ ニル） 一 6 , 9 —ジメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンから選ばれる請求の範囲 第 1 項記載の化合物。
3. 一般式 Ar
Figure imgf000070_0001
(式中、 A r ばフ ニル、 ピリ ジル、 置換フヱニルまたは置換 ピリ ジルを、 R 1 は水素または炭素数 1〜 4個のアルキルを、 R 2 は水素、 炭素数 1〜 4個のアルキルまたは ト リ フルォロメ チルを、 R 4 ば炭素数 6〜 1 8個の直鎮または分枝鎖状のアル キル、 アルケニルもしく はアルキニルを示す。 ）
により表わされるチエノ ジァゼピン化合物またはその製薬上許 容されう る塩。
4 . 請求の範囲第 1、 2または 3項に記 iの化合物またはそれ らの製薬上許容されう る塩を有効成分として舍有することを特 徴とする循環器疾患治療薬。
5 . 冠血管拡張荊、 心不全治療薬または脳血管拡張剤である請 求の範囲第 4項記載の循環器疾患治療薬。
6 . 請求の範囲第 1、 2またば 3項に記載の化合物またはそれ らの製薬上許容されう る塩を有効成分として含有することを特 徴とする血小板活性化因子により惹起される各種疾患の治療薬,
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