KR102087918B1 - 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용을 공개한다. 본 발명의 융합 고리 유도체는 URAT1에 대하여 현저한 억제 작용을 구비하고, 고뇨산혈증 등 관련 질환을 효과적으로 완화 또는 치료할 수 있다.

Description

융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용
본 발명은 2015년 3월 24일의 중국특허출원 CN201510131828.5의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용에 관한 것이다.
고뇨산혈증(Hyperuricemia, HUA)은 통풍, 고혈압, 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군, 관상동맥질환 및 신장손상 등 많은 질환과 관련되고(Puig JG, et al. CurrOpin Rheumatol, 2008, 20, 187-191.; Edwards NL, et al. Cleve Clin J Med, 2008, 75( Suppl 5), 13-16.), 인류건강을 엄중하게 위협하는 대사성 질환이 되었으며, 유엔에서는 이를 21세기 20대 고질병 중의 하나로 지정하였다.
요산(uric acid)은 체내 퓨린 대사의 최종산물이고, 이는 주로 원형으로 사구체 여과, 요세관 재흡수와 재분비를 거쳐, 최종적으로 오줌을 통하여 체외에 배출되며, 극히 일부는 장간막 세포의 분비에 의하여 강장(enteric cavity)에 유입될 수 있다(Hediger M A, et al. Physiology 2005, 20(2), 125-133.). 근위 세뇨관의 S1분절은 요산을 재흡수하는 장소이고, 98% - 100%가 여과된 요산은 이곳에서 세뇨관 상피세포의 솔 가장자리 막에서의 요산 운반체1(urate transporter 1, URAT1로 약칭)를 통하여 상피세포에 진입한다. 요산 운반체1(URAT1)의 활성을 억제하면, 요산의 재흡수를 감소시키고, 요산이 오줌을 따라 체외에 배출되어, 요산의 혈액 중에서의 수준을 감소시켜, 고뇨산혈증 및 여러 가지 관련 질환을 완화 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 기존의 기술과 완전히 상이한 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용을 제공하는 것이다. 본 발명의 융합 고리 유도체는 URAT1에 대하여 현저한 억제 작용을 구비하고, 고뇨산혈증 증 관련 질환을 효과적으로 완화 또는 치료할 수 있다.
본 발명은 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사 산물, 대사 전구체 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00001
상기 일반식I에서, 고리A는 방향족 고리(바람직하게는 C6-10의 방향족 고리, 더 바람직하게는 벤젠 고리(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00002
)) 또는 헤테로방향족 고리(바람직하게는, 헤테로 원자가 질소 원자 또는 황원자이고 헤테로 원자수가 1~3개인 C2-5의 헤테로방향족 고리; 더 바람직하게는 피리딘(pyridine)(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00003
), 이미다졸(imidazole)(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00004
또는
Figure 112017102280948-pct00005
), 피라졸(pyrazole)(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00006
), 트리아졸(triazole)(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00007
) 또는 피리다진(pyridazine)(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00008
))이고;
M은 수소, 중수소 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온(바람직하게는 나트륨 이온, 칼륨 이온 또는 칼슘 이온)이며;
U는 화학 결합(바람직하게는 단일 결합 또는 이중 결합),
Figure 112017102280948-pct00009
,
Figure 112017102280948-pct00010
,
Figure 112017102280948-pct00011
또는
Figure 112017102280948-pct00012
이고;
V와 W는 각각 독립적으로 C 또는 N이지만, 동시에 N이 아니며;
X는
Figure 112017102280948-pct00013
, N 또는 S이고;
Y는 화학 결합(바람직하게는 단일 결합 또는 이중 결합),
Figure 112017102280948-pct00014
또는 N이며;
Z는
Figure 112017102280948-pct00015
또는 S이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소), 알킬기(alkyl group)(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 시아노기(cyano group), 알콕시기(alkoxy group)(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(cycloalkyl group)(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(alkenyl group)(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(alkynyl　group)(바람직하게는 C2-4의 알키닐기) 또는 헤테로시클로알킬기(heterocycloalkyl group)(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자, 황원자 또는 질소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함)이고; 또는 R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기, 더 바람직하게는 시클로부틸기) 또는 헤테로고리기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자 또는 황원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-5의 헤테로고리기)를 형성하고; 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 시클로알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기, 상기 헤테로시클로알킬기, 상기 R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 시클로알킬기 또는 상기 R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 헤테로알킬기는 중수소(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00016
), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소), 시아노기, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(바람직하게는 C2-4의 알키닐기), 헤테로시클로알킬기(바람직하게는 헤테로 원자가 산소 원자, 황원자 또는 질소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기이고, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함) 또는 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기) 중의 하나 또는 여러 개에 의해 더 치환될 수 있으며;
R3은 수소, 중수소, 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기), 헤테로아릴기(heteroaryl group)(바람직하게는, 헤테로 원자가 질소 원자이고 헤테로 원자수는 1~3개인 C2-5의 헤테로아릴기, 더 바람직하게는 피리딜기), 헤테로시클로알킬기(바람직하게는, 헤테로 원자가 질소 원자, 산소 원자 또는 황원자이며 헤테로 원자수가 1~3개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함) 또는 아미노기(
Figure 112017102280948-pct00017
)이고; 여기서 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 아릴기, 상기 헤테로아릴기, 상기 헤테로시클로알킬기 또는 상기 아미노기는 중수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소), 시아노기(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00018
), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기), 할로겐 치환된 아릴기(바람직하게는 2,6-디클로로페닐기), 벤질기, 벤젠 고리에서 할로겐에 의해 치환된 벤질기(바람직하게는 2,6-디클로로벤질기), 벤조일기 또는 벤젠 고리에서 할로겐에 의해 치환된 벤조일기(바람직하게는 2,6-디클로로벤조일기) 중의 하나 또는 여러 개에 의해 더 치환될 수 있으며, 치환기가 여러 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소), 시아노기, 아미노기, 히드록시기, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(바람직하게는 C2-4의 알키닐기), 헤테로시클로알킬기(바람직하게는, 헤테로 원자가 질소 원자, 황원자 또는 산소 원자이며 헤테로 원자수가 1~3개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함), 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기) 또는 헤테로아릴기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자이고 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로아릴기, 더 바람직하게는
Figure 112017102280948-pct00019
)이며; 여기서 상기 아미노기, 상기 히드록시기, 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 시클로알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기, 상기 헤테로시클로알킬기, 상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 중수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소), 시아노기, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(바람직하게는 C2-4의 알키닐기), 헤테로시클로알킬기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자, 황원자 또는 질소 원자이고 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함), 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기), 할로겐 및/또는 시아노기 치환된 아릴기(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00020
,
Figure 112017102280948-pct00021
,
Figure 112017102280948-pct00022
,
Figure 112017102280948-pct00023
,
Figure 112017102280948-pct00024
,
Figure 112017102280948-pct00025
또는
Figure 112017102280948-pct00026
), 헤테로아릴기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로아릴기) 또는 시아노기에 의해 치환된 헤테로아릴기(예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00027
) 중 하나 또는 여러 개의 치환기에 의해 더 치환될 수 있고;
R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 시아노기, 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(바람직하게는 C2-4의 알키닐기) 또는 헤테로시클로알킬기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자, 황원자 또는 질소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함)이고; 또는 R5와 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기(바람직하게는, C3-6의 시클로알킬기) 또는 헤테로고리기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자 또는 황원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-5의 헤테로고리기)를 형성하고; 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 시클로알킬기, 상기 알케닐기, 상기 알키닐기, 상기 헤테로시클로알킬기, 상기 R5와 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 시클로알킬기 또는 상기 R5와 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 헤테로알킬기는 중수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소), 시아노기, 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기), 알콕시기(바람직하게는 C1-4의 알콕시기), 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기), 알케닐기(바람직하게는 C2-4의 알케닐기), 알키닐기(바람직하게는 C2-4의 알키닐기), 헤테로시클로알킬기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자, 황원자 또는 질소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로시클로알킬기, 상기 C2-10의 헤테로시클로알킬기는 C2-5의 헤테로시클로알킬기인 것이 바람직함) 또는 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기) 중의 하나 또는 여러 개에 의해 더 치환될 수 있고; R7은 수소 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체 중의 각 자모와 치환기에 있어서,
M은 수소 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소) 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이며; 또는 R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기, 더 바람직하게는 시클로부틸기)를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기) 또는 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기, 여기서 C6-10의 아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기에 의해 더 치환될 수 있으며, 예를 들면,
Figure 112017102280948-pct00028
)이고;
R4는 수소, 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기, 여기서 C1-4의 알킬기는 할로겐 치환된 아릴기에 의해 더 치환될 수 있으며, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00029
), 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기, 여기서 C6-10의 아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기 및/또는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소 또는 염소)에 의해 더 치환될 수 있고, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00030
,
Figure 112017102280948-pct00031
,
Figure 112017102280948-pct00032
,
Figure 112017102280948-pct00033
,
Figure 112017102280948-pct00034
또는
Figure 112017102280948-pct00035
) 또는 헤테로아릴기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자이며 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로아릴기, 더 바람직하게는
Figure 112017102280948-pct00036
; 여기서 C2-10의 헤테로아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기에 의해 더 치환될 수 있고, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00037
)이며;
R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 바람직하게는 불소), 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기) 또는 히드록시기이고;
p는 1이다.
본 발명에서 상기 융합 고리 유도체I는 일반식II로 표시되는 화합물인 것이 더 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00038
상기 일반식II에서, X1과 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X9는 CH 또는 N이며; Y는 CH 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, U, M, n과 p의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에서 상기 융합 고리 유도체I는 일반식III로 표시되는 화합물인 것이 더 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00039
상기 일반식III에서, X3은
Figure 112017102280948-pct00040
또는 N이고; X4는
Figure 112017102280948-pct00041
, N 또는 S이며; X5는
Figure 112017102280948-pct00042
또는 N이고; X6은
Figure 112017102280948-pct00043
, N 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, W, V, U, M과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에서 상기 융합 고리 유도체I는 일반식IV로 표시되는 화합물인 것이 더 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00044
상기 일반식IV에서, X2는 CH 또는 N이고; X7과 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 S이며; R1, R2, R4, U, M과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에서 상기 일반식II로 표시되는 화합물은 일반식II-1로 표시되는 화합물인 것이 더 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00045
상기 일반식II-1에서, X1, X9, Y, R1, R2, R4, U, M과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시예에서, 일반식II-1로 표시되는 화합물에 있어서,
X1과 Y는 C이고; X9는 C 또는 N이며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이고; 또는 R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기(바람직하게는 C3-6의 시클로알킬기, 더 바람직하게는 시클로부틸기)를 형성하며;
M은 H이고;
R4는 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기, 여기서 C6-10의 아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기 및/또는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소 또는 염소)에 의해 더 치환될 수 있으며, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00046
,
Figure 112017102280948-pct00047
,
Figure 112017102280948-pct00048
,
Figure 112017102280948-pct00049
,
Figure 112017102280948-pct00050
또는
Figure 112017102280948-pct00051
) 또는 헤테로아릴기(바람직하게는, 헤테로 원자가 산소 원자이고 헤테로 원자수가 1~2개인 C2-10의 헤테로아릴기, 여기서 C2-10의 헤테로아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기에 의해 더 치환될 수 있으며, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00052
)이고;
U는
Figure 112017102280948-pct00053
또는
Figure 112017102280948-pct00054
이며;
R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이고;
n은 1이다.
바람직하게는, 일반식II-1로 표시되는 화합물에서,
U가
Figure 112017102280948-pct00055
이고 R5와 R6이 수소일 경우, R1과 R2는 동시에 수소가 아니며;
X9가 N일 경우, U는
Figure 112017102280948-pct00056
이다.
본 발명에서 상기 일반식III로 표시되는 화합물은 일반식III-1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00057
상기 일반식III-1에서, X3, X4, X5, Y, R1, R2, R3, R4, W, V, U, M과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명에서 상기 일반식IV로 표시되는 화합물은 일반식IV-1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다.
Figure 112017102280948-pct00058
상기 일반식IV-1에서, X2, X7, X8, R1, R2, R4, R5, R6, M과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 바람직한 실시예에서, 일반식IV-1로 표시되는 화합물에 있어서,
X2는 N이고;
X7과 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 S이며;
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이고;
R4는 아릴기(바람직하게는 C6-10의 아릴기, 더 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기, 여기서 C6-10의 아릴기는 하나 또는 여러 개의 시아노기 및/또는 할로겐(바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소 또는 염소)에 의해 더 치환될 수 있으며, 예를 들면
Figure 112017102280948-pct00059
,
Figure 112017102280948-pct00060
,
Figure 112017102280948-pct00061
,
Figure 112017102280948-pct00062
,
Figure 112017102280948-pct00063
또는
Figure 112017102280948-pct00064
)이고;
R5와 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이며;
n은 0 또는 1이다.
바람직하게는, X2는 N이고; X7은 CH이며; X8은 S이다.
바람직하게는, 일반식IV-1로 표시되는 화합물에서, M은 H이다.
바람직하게는, 일반식IV-1로 표시되는 화합물에서, R1 및/또는 R2가 알킬기일 경우, R5와 R6는 수소이고; R5 및/또는 R6이 알킬기일 경우, R1과 R2는 수소이다.
바람직하게는, 일반식IV-1로 표시되는 화합물에서, X7은 S이고; X8은 CH이며, R1과 R2가 알킬기이고, R5와 R6이 수소일 경우, R4는 페닐기이다.
더 바람직하게는, 본 발명에서 상기 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체는 하기 화합물 중의 임의의 어느 하나이다.
Figure 112017102280948-pct00065
Figure 112017102280948-pct00066
Figure 112017102280948-pct00067
Figure 112017102280948-pct00068
Figure 112017102280948-pct00069
Figure 112017102280948-pct00070
Figure 112017102280948-pct00071
Figure 112017102280948-pct00072
Figure 112017102280948-pct00073
Figure 112017102280948-pct00074
Figure 112017102280948-pct00075
Figure 112017102280948-pct00076
Figure 112017102280948-pct00077
Figure 112017102280948-pct00078
상기 각 화합물에서, *로 표시되는 탄소는 키랄 탄소 또는 아키랄 탄소이고, 키랄 탄소일 경우, 이는 S배열 키랄 탄소 또는 R배열 키랄 탄소이며, 아키랄 탄소일 경우, 이는 라세미체이다.
본 발명은 상기 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사 산물, 대사 전구체 또는 약물 전구체의 제조방법을 더 제공하고, 이는 상업적으로 획득 가능한 원료를 사용하여 이미 알고 있는 방법으로 합성하여 획득할 수 있다. 본 발명에서, 상기 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체의 제조방법은, 용매에서 알칼리의 작용하에서 일반식I-a로 표시되는 화합물에 대하여 하기와 같은 가수분해 반응을 진행하여 일반식I로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고;
Figure 112017102280948-pct00079
일반식I-a와 일반식I에서, 고리A, R1, R2, R4, W, V, Z, Y, X, U, n과 p의 정의는 모두 상술한 바와 같으며, 일반식I-a로 표시되는 화합물에서, M1은 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이다. 상기 가수분해 반응의 방법과 조건은 본 발명이 속하는 분야의 이런 종류의 반응에서의 통상적인 방법과 조건일 수 있으므로, 가수분해 반응에서, 용매의 종류와 사용량, 알칼리의 종류와 사용량, 가수분해 반응의 온도와 시간 및 가수분해 반응이 종료된 후의 후처리 방법은 모두 본 발명이 속하는 분야의 이런 종류의 반응에서의 통상적인 방법과 조건에서 선택할 수 있다. 예를 들면, 용매는 알콜계 용매(예를 들면, 메탄올), 에테르계 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란(THF))와 물의 혼합 용액 또는 알콜계 용매(예를 들면, 메탄올)과 물의 혼합 용액을 선택할 수 있다. 알칼리는 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, LiOH 및/또는 NaOH)일 수 있다. 알칼리를 사용할 경우, 알칼리 수용액의 형태로 사용할 수 있다(알칼리 수용액의 몰농도는 1 mol/L일 수 있음). 가수분해 반응온도는 실온일 수 있다. 가수분해 반응의 진행 과정은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 측정 방법(예를 들면, 박층크로마토그래피(TLC), 가스 크로마토그래피(GC), 고속액체크로마토그래피(HPLC) 또는 핵자기공명(NMR) 등)에 따라 모니터링할 수 있다. 후처리 방식에 있어서, 가수분해 반응이 종료된 후의 반응액과 염산 수용액(예를 들면, 2 mol/L의 염산 수용액) 및 물을 혼합하고(고체가 석출됨), 여과하며, 필터 케이크(filter cake)를 물로 세척하고, 진공 건조시키면 된다.
M이 약학적으로 허용 가능한 양이온일 경우, 일반식I로 표시되는 화합물의 M이 H일 경우의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 양이온의 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨)을 중화 반응시키면 된다. 상기 중화 반응의 방법의 조건은 모두 유기합성분야의 중화 반응의 통상적인 조건이다.
일반식I로 표시되는 화합물은 하기 방법을 통하여 획득할 수도 있고, 구체적인 반응 경로는 하기와 같다.
U가
Figure 112017102280948-pct00080
일 경우, 일반식I로 표시되는 화합물의 반응 경로I는 하기와 같은 단계를 포함하고;
Figure 112017102280948-pct00081
U가
Figure 112017102280948-pct00082
이며, R6이 수소이고, n이 1일 경우, 일반식I로 표시되는 화합물의 반응 경로II는 하기와 같은 단계를 포함하며;
Figure 112017102280948-pct00083
U가
Figure 112017102280948-pct00084
이고, R5와 R6이 모두 수소이며, n이 1일 경우, 일반식I로 표시되는 화합물의 반응 경로III는 하기와 같은 단계를 포함하고;
Figure 112017102280948-pct00085
상기 3개의 반응 경로에서, 언급된 각 자모와 라디칼의 정의는 모두 상술한 바와 같다. 동시에, 상기 3개의 반응 경로에서 언급된 화학 반응에서 사용한 조건과 단계는 모두 본 발명이 속하는 분야의 이런 종류의 반응의 통상적인 조건과 단계를 참조하여 진행할 수 있고, 상기 방법에서 획득한 화합물은 외주 위치에 대하여 더 수식하여 본 발명의 기타 목표 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 일반식I-a로 표시되는 화합물을 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00086
상기 일반식I-a에서, 고리A, R1, R2, R4, W, V, Z, Y, X, U, n과 p의 정의는 모두 상술한 바와 같고; M1은 알킬기(바람직하게는 C1-4의 알킬기)이다.
더 바람직하게는, 상기 일반식I-a로 표시되는 중간체 화합물은 일반식II-a로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102280948-pct00087
상기 일반식II-a에서, X1과 X2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X9는 CH 또는 N이며; Y는 CH 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, U, M1, n과 p의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
더 바람직하게는, 본 발명에서 상기 일반식I-a로 표시되는 중간체 화합물은 일반식III-a로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102280948-pct00088
상기 일반식III-a에서, X3은
Figure 112017102280948-pct00089
또는 N이고; X4는
Figure 112017102280948-pct00090
, N 또는 S이며; X5는
Figure 112017102280948-pct00091
또는 N이고; X6은
Figure 112017102280948-pct00092
, N 또는 S이며; Y는 CH 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, W, V, U, M1과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
Figure 112017102280948-pct00093
상기 일반식IV-a에서, X2는 CH 또는 N이고; X7과 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 S이며; R1, R2, R4, U, M1과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 일반식II-a로 표시되는 화합물은 일반식II-a-1로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102280948-pct00094
상기 일반식II-a-1에서, X1, X9, Y, R1, R2, R4, U, M1과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 일반식III-a로 표시되는 화합물은 일반식III-a-1로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102280948-pct00095
상기 일반식III-a-1에서, X3, X4, X5, Y, R1, R2, R4, W, V, U, M1과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 일반식IV-a로 표시되는 화합물은 일반식IV-a-1로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102280948-pct00096
상기 일반식IV-a-1에서, X2, X7, X8, R1, R2, R4, R5, R6, M1과 n의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 일반식I-a로 표시되는 중간체 화합물은 하기 화합물 중의 임의의 어느 하나이다.
Figure 112017102280948-pct00097
Figure 112017102280948-pct00098
Figure 112017102280948-pct00099
Figure 112017102280948-pct00100
Figure 112017102280948-pct00101
Figure 112017102280948-pct00102
Figure 112017102280948-pct00103
Figure 112017102280948-pct00104
Figure 112017102280948-pct00105
Figure 112017102280948-pct00106
Figure 112017102280948-pct00107
Figure 112017102280948-pct00108
Figure 112017102280948-pct00109
Figure 112017102280948-pct00110
상기 각 화합물에서, *로 표시되는 탄소는 키랄 탄소 또는 아키랄 탄소이고, 키랄 탄소일 경우, 이는 S배열 키랄 탄소 또는 R배열 키랄 탄소이며, 아키랄 탄소일 경우, 이는 라세미체이다.
본 발명은 라세미체 화합물7-a 거울상 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 이는 라세미체7-a를 거울상 이성질체(Enantiomeric) 크로마토그래피칼럼(Chromatography column)으로 분해하여 얻는다.
Figure 112017102280948-pct00111
여기서, 크로마토그래피는 Gilson 281크로마토그래피인 것이 바람직하고, 제조 컬럼은 r,r-Whelk-O1(20×250 mm, 5 μm)인 것이 바람직하며, 이동상은 헥산(Hexane):에탄올(EtOH):디에틸렌글리콜에틸에테르에틸아세테이트(DEA)=70:30:0.1(체적비)인 것이 바람직하고, 머무름 시간(retention time)이 9.0분(9.0min)일 경우, 그 중의 한 가지의 거울상 이성질체7A-a를 얻으며, 머무름 시간이 11.0분(11.0min)일 경우 다른 한 가지의 거울상 이성질체7B-a를 얻는다.
본 발명은 라세미체 화합물7 거울상 이성질체 중의 한 가지를 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00112
여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체7A-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고; 다른 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체7B-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 라세미체 화합물42-a 거울상 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 이는 라세미체42-a를 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해하여 얻는다.
Figure 112017102280948-pct00113
여기서, 크로마토그래피는 SFC-80(Thar, Waters) 크로마토그래피인 것이 바람직하고, 제조 컬럼은 AD 30×250 mm, 5 μm(Decial)인 것이 바람직하며, 이동상은 헥산-0.1%의 디에틸렌글리콜에틸에테르에틸아세테이트(n-Hexane/0.1%의 DEA):에탄올-0.1%의 디에틸렌글리콜에틸에테르에틸아세테이트(EtOH-0.1%의 DEA)=80:20(체적비)인 것이 바람직하고, 머무름 시간이18.0분(18.0min)일 경우, 그 중의 한 가지 거울상 이성질체43A-a를 얻으며, 머무름 시간이 20.0분(20.0min)일 경우 다른 한 가지의 거울상 이성질체43B-a를 얻는다.
본 발명은 라세미체 화합물42 이성질체 중의 한 가지를 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00114
여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체43A-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고; 다른 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체43B-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 라세미체 화합물44-a 거울상 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 이는 라세미체44-a를 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해하여 얻는다.
Figure 112017102280948-pct00115
여기서, 크로마토그래피는 Gilson 281크로마토그래피인 것이 바람직하고, 제조 컬럼은 r,r-Whelk-O1(20×250 mm, 5 μm)인 것이 바람직하며, 이동상은 헥산(Hexane):에탄올(EtOH):디에틸렌글리콜에틸에테르에틸아세테이트(DEA)=70:30:0.1인 것이 바람직하고, 머무름 시간이 6.0분(6.0min)일 경우, 그 중의 한 가지 거울상 이성질체44A-a를 얻으며, 머무름 시간이 7.0분(7.0min)일 경우, 다른 한 가지의 거울상 이성질체44B-a를 얻는다.
본 발명은 라세미체 화합물44 이성질체 중의 한 가지를 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00116
여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 거울상 이성질체44A-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고; 다른 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체44B-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 라세미체 화합물45-a 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 이는 라세미체45-a를 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해하여 얻는다.
Figure 112017102280948-pct00117
여기서, 크로마토그래피는 SFC-80(Thar, Waters) 크로마토그래피인 것이 바람직하고, 제조 컬럼은 AD 30×250 mm, 5 μm(Decial)인 것이 바람직하며, 이동상은 CO2:(메탄올(Methanol)-0.1%의 NH4OH)=65:35인 것이 바람직하고, 머무름 시간이 8.5분(8.5min)일 경우, 그 중의 한 가지 거울상 이성질체45A-a를 얻으며, 머무름 시간이 10.5분(10.5min)일 경우, 다른 한 가지의 거울상 이성질체45B-a를 얻는다.
본 발명은 라세미체 화합물45 이성질체 중의 한 가지를 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00118
여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체45A-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고; 다른 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체45B-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 라세미체 화합물46-a 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 이는 라세미체46-a를 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해하여 얻는다.
Figure 112017102280948-pct00119
여기서, 크로마토그래피는 Gilson 281크로마토그래피인 것이 바람직하고, 제조 컬럼은 r,r-Whelk-O1(20×250 mm, 5 μm)인 것이 바람직하며, 이동상은 헥산(Hexane):에탄올(EtOH):디에틸렌글리콜에틸에테르에틸아세테이트(DEA)=80:20:0.1인 것이 바람직하고, 머무름 시간이 14.0분(14.0min)일 경우, 그 중의 한 가지 거울상 이성질체46A-a를 얻으며, 머무름 시간이 18.0분(18.0min)일 경우, 다른 한 가지의 거울상 이성질체46B-a를 얻는다.
본 발명은 라세미체 화합물46 이성질체 중의 한 가지를 더 제공한다.
Figure 112017102280948-pct00120
여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체46A-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고; 다른 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 유기 용매에서 알칼리의 작용하에서 상기 거울상 이성질체46B-a에 대하여 상기 가수분해 반응을 진행하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 라세미체 화합물53 이성질체 중의 한 가지를 더 제공하고, 여기서, 한 가지의 거울상 이성질체의 제조방법은, 물에서 상기 거울상 이성질체45A과 수산화나트륨을 중화 반응시키는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사 산물, 대사 전구체 또는 프로드러그가 고뇨산혈증 또는 이의 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 응용을 더 제공한다. 고뇨산혈증과 관련된 상기 질환은 일반적으로 통풍, 고혈압, 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군, 관상동맥질환과 신장손상 등 질환이다.
본 발명은 치료 유효량의 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사 산물, 대사 전구체 또는 프로드러그 및 이의 약학적으로 허용 가능한 한 가지 또는 여러 가지 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명에서 상기 약물 조성물은 경구 투여 형식으로 사용할 수도 있고, 멸균 주사 수용액 형식으로 사용할 수도 있으며, 본 발명이 속하는 분야의 약물용 조성물을 제조하는 임의의 공지된 방법에 따라 경구 투여 또는 주사 조성물을 제조할 수 있다.
상기 약물 조성물은 단독으로 사용할 수도 있고, 요산저하활성을 구비하는 한 가지 또는 여러 가지의 기타 약물과 결합하여 사용할 수도 있다. 상기 기타 요산저하 약물은 요산 운반체1 억제제, 크산틴산화효소 억제제, 크산틴산화환원효소와 크산틴탈수소효소 억제제 중의 한 가지 또는 여러 가지이고, 바람직하게는 알로푸리놀(Allopurinol) 및/또는 페북소스타트(Febuxostat)이다.
본 발명은 고뇨산혈증 또는 관련 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 피험자에서 예방 및/또는 치료 유효량의 본 발명의 일반식I로 표시되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 대사 산물, 대사 전구체 또는 프로드러그 또는 예방 및/또는 치료 유효량의 본 발명의 약물 조성물을 투여하는 것이다.
별도의 설명이 없는 한, 본 발명의 명세서와 특허청구범위에서 나타나는 하기 용어는 하기와 같은 의미를 구비한다.
명세서와 특허청구범위에서 사용하는 '알킬기’(단독으로 사용하거나 기타 라디칼에 함유되는 경우를 포함)는 1~20개의 탄소 원자의 분지쇄와 직쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 1~10개의 탄소 원자를 포함하며, 더 바람직하게는 1~8개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기(pentyl group), 헥실기(hexyl group), 헵틸기(heptyl group), 옥틸기(octyl group), 노닐기(nonyl group), 데실기(decyl group), 4,4-디메틸펜틸기(4,4-dimethylpentyl group), 2,2,4-트리메틸펜틸기(2,2,4-trimethylpentyl group), 운데실기(undecyl　group), 도데실기(dodecyl group) 및 이들의 여러 가지 이성질체 등을 의미하고; 또한 상기 알킬기는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지를 포함한다. 중수소, 할로겐(바람직하게는, F, Br, Cl 또는 I), 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴기 치환된 아릴기 또는 디아릴기(diaryl group), 아르알킬기(aralkyl group), 아르알콕시기(aralkoxy group), 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기(cycloalkenyl group), 시클로알킬알킬기(cycloalkylalkyl group), 시클로알킬알콕시기(cycloalkylalkoxy group), 선택적으로 치환된 아미노기, 히드록시기, 히드록시알킬기(Hydroxyalkyl group), 아실기(acyl group), 알데하이드기(aldehyde　group), 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기(heteroaryloxy group), 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알콕시기(heterocycloalkoxy group), 아릴헤테로아릴기(aryl heteroaryl), 아릴알콕시카보닐기(arylalkoxycarbonyl group), 헤테로아릴알킬기(Heteroarylalkyl group), 헤테로아릴알콕시기(heteroarylalkoxy group), 아릴옥시알킬기(aryloxyalkyl group), 아릴옥시아릴기(aryloxyaryl group), 알킬아미노기(alkylamino group), 아실아미노기(acylamino group), 아릴카르보닐아미노기(arylcarbonylamino group), 니트로기(nitro group), 니트릴기(nitrile group), 메르캅토기(mercapto group), 할로겐화 알킬기, 트리할로알킬기(trihaloalkyl group) 및/또는 알킬티오기(alkylthio group). 본 발명에서, 탄소수 범위가 확정된 상기 'Cx1-Cy1’알킬기(x1과 y1은 정수)는, 예를 들면 'C1-4의 알킬기’는 탄소수 범위가 본 단락에서의 '알킬기’의 탄소수 정의범위와 상이한 것 이외에, 나머지 정의는 모두 같다.
본 발명에서 사용하는 '알킬리덴(alkylidene group)'(단독으로 사용하거나 또는 기타 라디칼에 포함될 경우를 포함함)는 1~20개의 탄소 원자의 분지쇄와 직쇄를 포함하는 아포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 1~10개의 탄소 원자를 포함하며, 더 바람직하게는 1~8개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, 메틸렌기(methylene group), 에틸리덴기(ethylidene group), 프로필리덴(propylidene group), 이소프로필리덴기(isopropylidene group), n-부틸리덴기(n-butylidene group), tert-부틸리덴기(tert-butylidene group), 이소부틸리덴기(isobutylidene group), 펜틸리덴기(pentylidene group), 헥실리덴기(hexylidene group), 헵틸리덴기(heptylidene group), 옥틸리덴기(octylidene group), 노닐리덴기(nonylidene group), 데실리덴기(decylidene group), 4,4-디메틸펜틸리덴기(4,4-dimethylpentylidene group), 2,2,4-트리메틸펜틸리덴기(2,2,4-trimethylpentylidene group), 운데실리덴기(undecylidene group), 도데실리덴기(dodecylidene group) 및 이들의 여러 가지 이성질체 등을 의미하며; 또한 상기 알킬리덴기는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지를 포함한다. 중수소, 할로겐(바람직하게는, F, Br, Cl 또는 I), 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴기 치환된 아릴기 또는 디아릴기, 아르알킬기, 아르알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알콕시기, 선택적으로 치환된 아미노기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아실기, 알데하이드기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알콕시기, 아릴헤테로아릴기, 아릴알콕시카보닐기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로아릴알콕시기, 아릴옥시알킬기, 아릴옥시아릴기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 할로겐화 알킬기, 트리할로알킬기 및/또는 알킬티오기; 상기 치환기 중의 한 가지 또는 여러 가지는 알킬리덴기와 연결되어 고리를 형성할 수도 있어, 축합 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있다.
용어 '지방족 고리’ 또는 '시클로알킬기’(단독으로 사용하거나 또는 기타 라디칼에 포함될 경우를 포함함)는 포화 또는 부분적으로 불포화(1 또는 2 개의 이중 결합을 포함함)된 1~3개의 고리를 포함하는 고리형 탄화수소 라디칼을 포함하고, 이는 모노시클로알킬기, 바이시클로알킬기 및 트리시클로알킬기를 포함하며, 이는 고리를 형성할 수 있는 3~20개의 탄소를 포함하며, 바람직하게는 3~10개의 탄소를 포함하고, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로데실기(cyclodecyl)과 시클로도데실기, 시클로헥세닐기; 시클로알킬기는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지에 의해 치환될 수 있다. 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 산소, 아실기, 아릴카르보닐아미노기, 아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기 및/또는 알킬티오기 및/또는 임의의 알킬기 치환기.
용어 '알콕시기’는 산소 브리지를 통하여 연결되고 상기 탄소 원자수를 구비하는 고리형 또는 비고리형의 알킬기를 의미한다. 이에 따라, '알콕시기’는 상기 알킬기과 시클로알킬기의 정의를 포함한다.
용어 '알케닐기’는 일정수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 비방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 4개에 달하는 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 이에 따라, 'C2-12 알케닐기’는 2~12개의 탄소 원자를 구비하는 알케닐기를 의미한다. 'C2-6 알케닐기’는 2~6개의 탄소 원자를 구비하는 알케닐기를 의미하고, 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 2-메틸부테닐기와 시클로헥세닐기를 포함한다. 알케닐기의 직쇄, 분지쇄 또는 고리 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 만약 치환 알케닐기로 표시되면, 치환될 수 있다(치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음).
용어 '알키닐기’는 일정수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소기를 의미한다. 이에는 3개에 달하는 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 이에 따라, 'C2-12 알키닐기’는 2~12개의 탄소 원자를 구비하는 알키닐기를 의미한다. 'C2-6 알키닐기’는 2~6개의 탄소 원자를 구비하는 알키닐기를 의미하고, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 또는 3-메틸부티닐기 등을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 '아릴기’는 각 고리에서 7개의 원자에 달할 수 있는 임의의 안정한 단일 고리 또는 이중 고리 탄소 고리를 의미하고, 이 중의 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 상기 아릴기 유닛의 구현예는 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 2,3-디히드로인데닐기, 비페닐기, 페난트릴기, 안트릴기 또는 아세나프틸기(acenaphthyl)를 포함한다. 아릴기 치환기는 이중 고리 치환기이고, 그 중의 하나의 고리가 비방향족 고리인 상황하에서, 연결은 방향족 고리를 통하여 진행한 것으로 여길 수 있다. 또한 상기 아릴기는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지를 포함할 수 있다. 중수소, 할로겐(F, Br, Cl 또는 I), 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴기 치환된 아릴기 또는 디아릴기, 아르알킬기, 아르알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알콕시기, 선택적으로 치환된 아미노기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아실기, 알데하이드기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알콕시기, 아릴헤테로아릴기, 아릴알콕시카보닐기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로아릴알콕시기, 아릴옥시알킬기, 아릴옥시아릴기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 할로겐화 알킬기, 트리할로알킬기 및/또는 알킬티오기.
용어 '할로겐’은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 또는 아스타틴을 표시한다.
용어 '히드록시기’는
Figure 112017102280948-pct00121
를 표시한다.
용어 '아미노기’는
Figure 112017102280948-pct00122
를 표시한다.
용어 '시아노기’는
Figure 112017102280948-pct00123
를 표시한다.
용어 '카르복실기’는
Figure 112017102280948-pct00124
를 표시한다.
용어 '술포닐기’는
Figure 112017102280948-pct00125
를 표시한다.
용어 '아실기’는
Figure 112017102280948-pct00126
를 표시하고, 유기 또는 무기 산소산에서 히드록시기를 제거한 후에 남은 일가 원자단을 의미한다.
용어 '할로겐화 알킬기’는 임의의 위치에서 할로겐 치환된 알킬기를 의미한다. 이에 따라, '할로겐화 알킬기’는 상기의 할로겐과 알킬기의 정의를 포함한다.
용어 '할로겐화 알콕시기’는 임의의 위치에서 할로겐 치환된 알콕시기를 의미한다. 이에 따라, '할로겐화 알콕시기’는 상기의 할로겐과 알콕시기의 정의를 포함한다.
용어 '아릴옥시기’는 산소 브리지를 통하여 연결되고 상기 탄소 원자 수량을 구비하는 아릴기를 의미한다. 이에 따라, '아릴옥시기’는 상기의 아릴기의 정의를 포함한다.
본 발명에서 사용하는 용어 '아릴헤테로’ 또는 '헤테로아릴기’는 각 고리에서 7개에 달할 수 있는 원자의 안정한 단일 고리 또는 이중 고리를 의미하고, 그 중의 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며, O, N와 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함한다. 상기 정의범위 내에서의 헤테로아릴기는, 아크리디닐기(acridinyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 신놀리닐기(cinnolinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 인돌릴기(indolyl group), 벤조트리아졸릴기(benzotriazolyl group), 푸라닐기(furanyl group), 티에닐기(thienyl group), 벤조티에닐기(benzothienyl group), 벤조푸라닐기(benzofuranyl group), 퀴놀릴기(quinolyl group), 이소퀴놀릴기(isoquinolyl group), 옥사졸릴기(oxazolyl group), 이소옥사졸릴기(isoxazolyl group), 인돌릴기, 피라지닐기(pyrazinyl group), 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리딜기(pyridyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하기 헤테로 고리에 정의된 바와 같이, '헤테로아릴기’는 임의의 질소 함유 헤테로아릴기를 포함하는 N-산화물 유도체로도 이해되어야 한다. 그 중의 헤테로아릴치환기는 이중 고리 치환기이고, 하나의 고리가 비방향족 고리이거나 헤테로 원자를 포함하지 않는 상황하에서, 연결은 방향족 고리를 통하거나 또는 고리를 포함하는 헤테로 원자를 통하여 각각 진행되는 것으로 이해될 수 있다. 헤테로아릴기는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지에 의해 치환될 수 있다. 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아실기, 아릴카르보닐아미노기, 아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기 및/또는 알킬티오기 및/또는 임의의 알킬치환기이다.
본 발명에서 사용하는 용어 '헤테로 고리’ 또는 '헤테로고리기’는 O, N과 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 5-10원 방향족 또는 비방향족 헤테로 고리를 의미하고, 또한 이중 고리 라디칼을 포함한다. 따라서, '헤테로고리기’는 상기 헤테로아릴기 및 그 디히드로 유사체 또는 테트라히드로 유사체를 포함한다. '헤테로고리기’의 기타 구현예는, 벤조이미다졸릴기(benzimidazolyl group), 벤조푸라닐기, 벤조후라자닐기(benzofurazanyl group), 벤조피라졸릴기(benzopyrazolyl group), 벤조트리아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carbolinly group), 신놀리닐기, 푸라닐기, 이미다졸릴기(imidazolyl group), 인돌리닐기(indolinyl group), 인돌릴기, 인다졸릴기(indazolyl group), 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 슈도인돌릴기(pseudoindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기(isothiazolyl group), 이소옥사졸릴기, 나프탈렌피리미디닐기(naphthalene pyrimidinyl group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 옥사졸릴기, 옥사졸린(oxazoline), 이소옥사졸린(isoxazoline), 옥시시클로부틸기(oxycyclobutyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피리도피리딜기(pyridopyridyl group), 피라지닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피로릴기, 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl group), 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 테트라졸로피리딜기(tetrazolopyridyl group), 티아디아졸릴기(thiadiazolyl group), 티아졸릴기(thiazolyl group), 티에닐, 트리아졸릴기, 아제티디닐기(azetidinyl group), 1,4-디옥산, 헥사히드로아제피닐기(hexahydroazepinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기(piperidinyl group), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 티오모르폴리닐기(thiomorpholinyl group), 디히드로벤조이미다졸릴기(dihydrobenzimidazolyl group), 디히드로벤조푸라닐기(dihydrobenzofuranyl group), 디히드로벤조티에닐기(dihydrobenzothienyl group), 디히드로벤조옥사졸릴기(dihydrobenzoxazolyl group), 디히드로푸라닐기(dihydrofuranyl group), 디히드로이미다졸릴기(dihydroimidazolyl group), 인돌리닐기, 디히드로이소옥사졸릴기(dihydroisoxazolyl group), 디히드로이소티아졸릴기(dihydroisothiazolyl group), 디히드로옥사디아졸릴기(dihydrooxadiazolyl group), 디히드로옥사졸릴(dihydrooxazolyl group), 디히드로피라지닐기(dihydropyrazinyl group), 디히드로피라졸기(dihydropyrazolyl group), 디히드로피리딜기(dihydropyridyl group), 디히드로피리미딜기(dihydropyrimidinyl group), 디히드로피로릴기(dihydropyryl group), 디히드로퀴놀릴기(dihydroquinolyl group), 디히드로테트라졸릴기(dihydrotetrazolyl group), 디히드로티아디아졸릴기(dihydrothiadiazolyl group), 디히드로티아졸릴기(dihydrothiazolyl group), 디히드로티에닐기(dihydrothienyl group), 디히드로트리아졸릴기(dihydrotriazolyl group), 디히드로아제티디닐기(dihydroazetidinyl group), 메틸렌디옥시벤조일기(methylenedioxybenzoyl group), 테트라히드로푸라닐과 테트라히드로티에닐 및 이의 N-산화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로고리 치환기(헤테로고리기에 치환기가 함유될 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음)는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 기타 라디칼과 연결된다.
용어 '헤테로지방족 고리’ 또는 '헤테로시클로알킬기’는 단독으로 또는 다른 하나의 라디칼의 일부분으로 사용될 경우 1~4개의 헤테로 원자(예를 들면, 질소, 산소 및/또는 황)를 포함하는 4-12원 포화 또는 부분적 불포화된 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기 라디칼은 1~4개의 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음)를 포함할 수 있고, 예를 들면 알킬기, 할로겐, 옥소기 및/또는 상기에서 열거한 임의의 알킬기 치환기를 포함할 수 있다. 이 밖에, 임의의 헤테로시클로알킬기 고리는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기 고리에 축합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기 치환기는 그 중의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 기타 라디칼과 연결될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 '방향족 고리’는 각 고리에서 7개의 원자에 달할 수 있는 임의의 안정한 단일 고리 또는 이중 고리 탄소 고리를 의미하고, 그 중의 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이다. 상기 방향족 고리 유닛의 구현예는 페닐기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기, 2,3-디히드로인데닐기, 비페닐기, 페난트릴기, 안트릴기 또는 아세나프틸기(acenaphthyl)를 포함한다. 아릴기 치환기는 이중 고리 치환기이고, 그 중의 하나의 고리가 비방향족 고리인 상황하에서, 연결은 방향족 고리를 통하여 진행한 것으로 여길 수 있다. 또한 상기 방향족 고리는 하기 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지를 포함할 수 있다. 중수소, 할로겐(F, Br, Cl 또는 I), 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴기 치환된 아릴기 또는 디아릴기, 아르알킬기, 아르알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알킬알킬기, 시클로알킬알콕시기, 아미노기, 히드록시기, 히드록시알킬기, 아실기, 알데하이드기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로알콕시기, 아릴헤테로아릴기, 아릴알콕시카보닐기, 헤테로아릴알킬기, 헤테로아릴알콕시기, 아릴옥시알킬기, 아릴옥시아릴기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 할로겐화 알킬기, 트리할로알킬기 및/또는 알킬티오기.
본 발명에서 사용하는 용어 '헤테로방향족 고리’ 또는 '방향족헤테로 고리’는 각 고리에서 7개의 원자에 달할 수 있는 안정한 단일 고리 또는 이중 고리를 표시하고, 그 중의 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며, O, N과 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유한다. 상기 정의범위 내에서의 헤테로방향족 고리는 아크리딘(acridine), 카르바졸(carbazole), 신놀린(cinnoline), 카르보닌(carboline), 퀴녹살린(quinoxaline), 이미다졸, 피라졸, 피롤(pyrrole), 인돌, 인돌린, 벤조트리아졸(benzotriazole), 벤조이미다졸(benzimidazole), 푸란, 티오펜, 이소티아졸(isothiazole), 벤조티오펜, 디히드로벤조티오펜, 벤조푸란(benzofuran), 이소벤조푸란, 벤조옥사졸(benzoxazole), 벤조푸라잔(benzofurazan), 벤조피라졸(benzopyrazole), 퀴놀린(quinoline), 벤자진(benzazine), 이소퀴놀린, 옥사졸(oxazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 이소옥사졸, 인돌, 피라진(pyrazine), 피리도피리딘(pyridopyridine), 테트라졸로피리딘(tetrazolopyridine), 피리다진, 피리딘, 나프탈렌피리미딘, 피리미딘, 피롤, 테트라졸(tetrazole), 티아디아졸(Thiadiazole), 티아졸(thiazole), 티오펜, 트리아졸, 퀴나졸린(quinazoline), 테트라히드로퀴놀린, 디히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로퀴놀린을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 하기 헤테로 고리에 정의된 바와 같이, '헤테로방향족 고리’는 질소 함유 헤테로방향족 고리의 임의의 N-산화물 유도체를 포함하는 것으로 더 이해해야 한다. 그 중에서 헤테로아릴기 치환기는 이중 고리 치환기이고, 하나의 고리가 비방향족 고리이거나 헤테로 원자를 포함하지 않은 정황하에서, 연결은 방향족 고리 또는 고리를 포함하는 헤테로 원자를 통하여 각각 진행되는 것으로 이해할 수 있다. 헤테로방향족 고리는 하기의 치환기(하기 치환기일 경우, 상기 치환기는 더 치환되지 않음) 중의 임의의 1~4가지에 의해 치환될 수 있다. 중수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 아실기, 아릴카르보닐아미노기, 아미노기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기 및/또는 알킬티오기 및/또는 임의의 본 발명에 정의된 알킬기.
'예방 및/또는 치료 유효량’은 피험자에게 투여될 경우 본문에서 열거한 질환 또는 병증을 충분히 예방 및/또는 효과적으로 치료하는 화합물의 량을 의미한다. '예방 및/또는 치료 유효량’을 구성하는 화합물의 량은 화합물, 병증, 이의 심각도 및 치료하고자 하는 피험자의 연령에 따라 변화하지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상적인 방식으로 확정할 수 있다.
본문에서 사용한 것과 같이, 구체적인 염, 약물 조성물, 조성물, 보조재 등의 '약학적으로 허용 가능한’을 언급할 경우, 해당 염, 약물 조성물, 조성물, 보조재 등은 일반적으로 무독, 안전하고 피험자의 사용에 적합한 것을 의미하며, 바람직한 피험자는 포유동물 피험자이고, 더 바람직하게는 인간 피험자이다.
본문에서 사용하는 용어 '약학적으로 허용 가능한 염’은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 염 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염은, 황산염, 구연산염, 아세테이트, 옥살레이트, 염소화물, 브로민화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레에이트, 타닌산염, 판토텐산염, 산성 주석산염, 아스코르베이트, 호박산염, 말레인산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠로네이트, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄설폰산염, 에탄술폰산염, 베실레이트, 토실레이트와 파모에이트(즉 1,1-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트))를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용한 것과 같이, 또한 별도의 규정이 없는 한, 용어 '프로드러그’는 생물반응 관능기를 포함하는 화합물의 유도체를 의미하여, 생물 조건하에서(체외 또는 체내), 생물반응 관능기는 화합물로부터 분해되거나 또는 기타 방식으로 반응을 진행하여 상기 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로, 프로드러그는 활성이 없거나 또는 적어도 화합물 자체보다 활성이 낮아, 생물반응 관능기로부터 상기 화합물을 분해한 후에만 그 활성을 발휘할 수 있다. 생물반응 관능기는 생물 조건하에서 가수 분해 또는 산화되어 상기 화합물을 제공한다. 예를 들면, 프로드러그는 생물 가수분해 가능한 라디칼을 포함할 수 있다. 생물 가수분해 가능한 라디칼의 구현예는 생물 가수분해 가능한 인산염, 생물 가수분해 가능한 에스테르, 생물 가수분해 가능한 아마이드, 생물 가수분해 가능한 카보네이트, 생물 가수분해 가능한 카바메이트와 생물 가수분해 가능한 우레이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 여러 개의 비대칭 중심('입체 이성질체’)을 함유할 수 있다. 본문에서 사용한 것과 같이, 용어 '입체 이성질체’는 시스-이성질체와 트랜스-이성질체, R-와 S- 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 의미한다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭 합성법 또는 키랄 분리법(예를 들면, 분리, 결정, 박층크로마토그래피법, 컬럼크로마토그래피법, 가스착색법, 고성능액체크로마토그래피법)을 통하여 제조할 수 있다. 이러한 입체 이성질체는, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 혼합물과 적합한 키랄 화합물을 반응시킨 부분입체 이성질체로 유도시킨 후 결정 또는 임의의 적합한 통상적인 방법으로 획득할 수도 있다.
본문에서 사용한 것과 같이, 용어 '피험자’는 본 발명의 실시예에 따라 상기 화합물 또는 약물 조성물을 곧 투여하거나 또는 이미 투여한 임의의 동물을 의미하고, 바람직하게는 포유돌물이며, 가장 바람직하게는 인류이다. 본문에서 사용한 용어 '포유동물’은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 구현예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 집토끼, 기니피그, 원숭이, 사람 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 가장 바람직하게는 사람이다.
하나의 실시예에서, '치료’ 또는 '치료 중’은 질환, 병증 또는 이들의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선, 예방 또는 역전을 의미하고. 다른 하나의 실시예에서, '치료’ 또는 '치료 중’은 치료 중의 질환 또는 병증의 적어도 하나의 측정 가능한 신체 파라미터의 개선, 예방 또는 역전을 의미하고, 포유동물에서 상기 질환 또는 병증이 발견되지 않을 수 있다. 또 다른 하나의 실시예에서, '치료’ 또는 '치료 중’은 질환 또는 병증의 진척을 늦추는 것을 의미하고, 또한 신체적인 효과를 구비하거나, 예를 들면 식별 가능한 증상의 안정, 또는 생리학적인 효과를 구비하거나, 예를 들면, 신체 파라미터의 안정, 또는 상기 효과를 모두 구비한다. 또 다른 하나의 실시예에서, '치료’ 또는 '치료 중’은 질환 또는 병증의 발작을 지연시키는 것을 의미한다.
일부 실시예에서, 관심 화합물은 예방조치로 투여된다. 본문에서 사용한 것과 같이, '예방’ 또는 '예방 중’은 특수 질환 또는 병증을 획득하는 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 실시예의 바람직한 양태에서, 규정 화합물을 예방 조치로 피험자에게 투여하고, 예를 들면 암증 또는 자가면역성 질환 가족병력 또는 경향이 있는 피험자에게 투여한다.
본 발명에서, 약자 'Abs’는 화합물에서 키랄탄소 원자의 절대 배열이 미지인 것을 의미하고, 이는 S배열 또는 R배열 중의 하나를 표시한다.
본 발명에서, 0.1%의 DEA는 DEA의 체적이 DEA 혼합액을 함유하는 체적의 백분비의 0.1%를 차지하는 것을 의미하고, 예를 들면 Hexane-0.1%의 DEA에서 0.1%의 DEA는 DEA의 체적이 Hexane와 DEA의 전체 체적에서 차지하는 백분비가 0.1%인 것을 의미한다. 이 밖에, 0.1%의 NH4OH의 정의는 0.1%의 DEA와 같다.
본 발명에서, 실온은 환경 온도를 의미하고, 일반적으로 10~30℃를 가리킨다.
본 발명이 속하는 기술분야의 상식을 위반하지 않은 기초상에서, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하면, 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 시약과 원료는 모두 시중에서 획득할 수 있다.
본 발명의 긍정적인 진보적 효과는 하기와 같다.
본 발명은 기존의 기술과 완전히 다른 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용을 제공한다. 본 발명의 융합 고리 유도체는 URAT1에 대하여 현저한 억제 작용을 구비하여, 고뇨산혈증 등 관련 질환을 효과적으로 완화 또는 치료할 수 있다.
화합물의 구조는 핵자기공명(NMR) 또는 질량 스펙트럼(MS)으로 확정하고, 핵자기공명 스펙트럼은 Bruker Avance-500기기로 획득하며, 중수소화 디메틸설폭시드, 중소소화 클로로포름과 중수소화 메탄올 등은 용매이고, 테트라메틸실란(TMS)은 내부표준이다. 질량 스펙트럼은 액체크로마토그래피-질량 스펙트럼(LC-MS)결합기 Agilent Technologies 6110로 획득하고, ESI 이온 소스를 사용한다.
마이크로웨이브 반응(microwave reaction)은 미국 CEM회사에서 생산한 Explorer 전자동 마이크로웨이브 신디사이저에서 진행하고, 마그네트론 주파수는 2450 MHz이며, 연속 마이크로웨이브 출력 전력은 300W이다.
고성능 액상 제조에서 사용하는 기기는 Gilson 281이고, 사용하는 제조 컬럼은 Xbridge, 21.2×250 mM C18, 10 μm이다.
거울상 이성질체의 크로마토그래피 분해방법1에서 사용하는 기기는 Gilson 281이고, 사용하는 제조 컬럼은 r,r-Whelk-O1,(20×250 mm, 5 μm)이며; 방법2에서 사용하는 기기는 SFC-80(Thar, Waters)이고, 사용하는 제조 컬럼은 AD 30×250 mm, 5 μm(Decial)이다.
실시예 1
4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-포름산(4-(4-cyanophenyl)isoquinoline-6-formic acid)(화합물1)
Figure 112017102280948-pct00127
화합물1-c의 합성
일산화탄소 분위기(30atm)에서, 6-브로모이소퀴놀린(6-bromoisoquinoline)(10.0 g, 48 mmol), 아세트산 나트륨(sodium acetate)(5.0 g, 61 mmol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine)(3.8 g, 14 mmol)과 아세트산 팔라듐(Palladium acetate)(2.8 g, 12 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(40 mL)와 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 혼합액을 100℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 초산에틸(200 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토(Silica gel column chromatography)로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 백색 고체1-c(7g, 수율: 78%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 188 [M+H]+.
화합물1-b의 합성
화합물1-c(1.88 g, 10 mmol)과 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(2.7 g, 15 mmol)를 초산(40 mL)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 반응시킨 후 실온까지 냉각시킨다. 감압 농축하여 일부 초산을 제거하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 디클로로메탄(dichloromethane)(200 mL)으로 필터 케이크를 세척한다. 포화 아황산나트륨 용액(200 mL)으로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=50:1)하여 무색 고체1-b(2.5 g, 수율: 94%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 266 [M+H]+.
화합물1-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물1-b(133 mg, 0.5 mmol), 4-시아노페닐보론산(4-Cyanophenylboronic Acid)(75 mg, 0.5 mmol)과 탄산나트륨(60 mg, 0.6 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphine) ferrocene] palladium dichloride)(25 mg, 0.03 mmol)을 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시킨다. 규조토로 혼합물을 여과하고, 초산에틸(50mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물1-a(126 mg, 수율: 83%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 289 [M+H]+.
화합물1의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1.0 mmol)을 화합물1-a(120 mg, 0.42 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 실온에서 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산(1 mL)과 물(20 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체1(91 mg, 수율: 79%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 295 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.55 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) ppm.
실시예 2
3-[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]프로피온산(3-[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]propionic acid)(화합물2)
Figure 112017102280948-pct00128
화합물2-d의 합성
화합물1-c(1.33 g, 5 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 1.0 M의 디이소부틸알루미늄하이드라이드(Diisobutylaluminum hydride)의 디클로로메탄 용액(20 mL, 20 mmol)을 천천히 적가하며, 1시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣고, 유기상을 분리하며, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 수상을 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 담황색 고체2-d(900 mg, 수율: 76%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =236 [M+H]+.
화합물2-c의 합성
0℃일 경우, 트리에틸포스포노아세테이트(Triethyl phosphonoacetate)(1.4 mL, 5 mmol)와 수소화나트륨(240 mg, 6 mmol)을 화합물2-d(470 mg, 2 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 각각 넣고, 1시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣고, 초산에틸(50 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 담황색 고체2-c(380 mg, 수율: 62%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =306 [M+H]+.
화합물2-b의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(40 mg, 1 mmol)을 화합물2-c(310 mg, 1 mmol)와 염화니켈(13 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 천천히 넣고, 3시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 넣고, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(5 mL×3)과 포화 식염수(5 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 담황색 고체2-b(280 mg, 수율: 91%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =308 [M+H]+.
화합물2-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물2-b(155 mg, 0.5 mmol), 4-시아노페닐보론산(75 mg, 0.5 mmol)과 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시킨다. 규조토로 혼합물을 여과하고, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물2-a(100 mg, 수율: 61%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+.
화합물2의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1.0 mmol)을 화합물2-a(100 mg, 0.3 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣고, 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(1 mL)과 물(20 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체2(61 mg, 수율: 67%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 303 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 1H) ppm.
실시예 3
2-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]아세트산(2-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]Acetic acid)(화합물3)
Figure 112017102280948-pct00129
화합물3-d의 합성
시안화 구리(5.0 g, 56.3 mmol)를 1,4-디브로모나프탈렌(1,4-Dibromonaphthalene)(20 g, 70.4 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(250 mL)의 용액에 넣고, 혼합액을 125℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 암모니아수(200 mL)와 초산에틸(200 mL)을 넣고, 1시간 동안 교반한 후 유기상을 분리한다. 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물3-d(5.1 g, 수율: 31%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+.
화합물3-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)(8.4 g, 33 mmol), 아세트산 칼륨(6.5 g, 66 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(1.2 g, 1.76 mmol)를 화합물3-d(5.1 g, 22 mmol)의 디옥산(150 mL) 용액에 각각 넣고, 혼합액을 80℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 필터 케이크를 디옥산(50 mL)으로 세척하고, 여과액을 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물3-c(6 g, 수율: 97%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 280 [M+H]+.
화합물3-b의 합성
0℃일 경우, 질소가스의 보호하에서, 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(71 mg, 0.63 mmol)를 메틸(메틸티오메틸)술폭시드(Methyl(methylthiomethyl)sulfoxide)(78 mg, 0.63 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 화합물2-d(100 mg, 0.42 mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 2 M의 염산 메탄올 용액(5 mL)을 넣고, 3시간 동안 가열 환류시키며, 반응액을 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물3-b(70 mg, 수율: 60%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 281 [M+H]+.
화합물3-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물3-c(40 mg, 0.14 mmol), 탄산나트륨(46 mg,0.43 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(30 mg, 0.036 mmol)를 화합물3-b(40 mg, 0.14 mmol)의 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether)(150 mL)와 물(1 mL)의 혼합 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸= 2:1)하여 화합물3-a(27 mg, 수율: 53%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 353 [M+H]+.
화합물3의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(1.0 mL)을 화합물3-a(27 mg, 0.076 mmol)의 메탄올(5 mL)과 테트라히드로푸란(5 mL) 혼합 용액에 넣고, 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(6 mL)로 용해시키고, 1 M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체3(20 mg, 수율: 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, br., 1H), 9.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.63 (s, 2H) ppm.
실시예 4
2-{[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물4)
Figure 112017102280948-pct00130
화합물4-c의 합성
6-브로모이소퀴놀린(10.4 g, 50 mmol)과 N-요오드숙신이미드(N-Iodosuccinimide)(13.5 g, 60 mmol)를 초산(100 mL)에 용해시키고, 혼합액을 80℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 절반의 초산을 제거하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 디클로로메탄(200 mL)으로 필터 케이크를 세척하고, 포화 아황산나트륨 용액(200 mL)과 물(100 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물4-c(11.6 g, 수율: 70%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 334 [M+H]+.
화합물4-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물4-c(2.33 g, 10 mmol), 4-시아노페닐보론산(1.5 g, 10 mmol)과 탄산나트륨(2.12 g, 20 mmol)을 디옥산(40 mL)과 물(10 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.55 g, 1 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시킨다. 규조토로 혼합물을 여과하고, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸= 3:1)하여 화합물4-b(1.6 g, 수율: 52%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 309 [M+H]+.
화합물4-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneindeneacetone)dipalladium)(0.29 g, 0.5 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(4,5-dibenzophenylphosphine-9,9-dimethyloxacanthracene)(0.46 mg, 0.5 mmol)을 화합물4-b(1.5 g, 5 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(2-methyl-2-mercaptopropionate)(0.75 g, 5 mmol)와 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(1.29 g, 1 mmol)의 디옥산(8 mL) 용액에 넣고, 혼합액을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응시킨다. 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(200 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물4-a(1.39 g, 수율: 74%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+.
화합물4의 합성
실온에서, 수산화 리튬(0.178 g, 0.74 mmol)을 화합물4-a(1.39 g, 0.37 mmol)의 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(20 mL)과 물(5 mL)의 혼합 용액에 넣고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 2 M의 염산(2 mL)과 물(20 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체4(1.1 g, 수율: 85%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.78 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73 (m, 4H), 1.44 (s, 6H) ppm.
실시예 5
2-{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물5)
Figure 112017102280948-pct00131
화합물5-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물4-c(0.66 g, 2 mmol), 화합물3-c(0.56 g, 2 mmol)과 탄산나트륨(0.42 g, 0.4 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.12 g, 0.2 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(20 mL)로 세척한다. 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물5-b(0.46 g, 수율: 64%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
화합물5-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(0.06 g, 0.1 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(0.1 g, 0.1 mmol)을 화합물5-b(0.36 g, 1 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(0.15 g, 1 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.26 g, 2 mmol)의 디옥산(8 mL) 용액에 넣고, 반응액을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물5-a(0.37 g, 수율: 87%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+.
화합물5의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물5-a(370 mg, 0.86 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)혼합 용액에 넣고, 반응액을 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(2 mL)과 물(20 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체5(280 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27(m, 2H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm.
실시예 6
2-{[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]옥시}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]oxy}-2-methylpropionic acid)(화합물6)
Figure 112017102280948-pct00132
화합물6-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(3.1 g, 12 mmol), 아세트산 칼륨(2.0 g, 20 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.56 g, 1 mmol)를 화합물4-b(3.1 g, 10 mmol)의 디옥산(15 mL) 용액에 각각 넣고, 혼합액을 80℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 백색 고체6-c(1.76 g, 수율: 63%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 275 [M+H]+.
화합물6-b의 합성
0℃일 경우, 30%의 과산화수소 용액(2 mL)을 화합물6-c(1.1 g, 4 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 넣고, 반응액을 4시간 동안 교반한 후 물(100 mL)을 넣는다. 반응액을 초산에틸(100 mL×3)로 추출하고, 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 합병된 유기상을 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 백색 고체6-b(0.5 g, 수율: 50%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 247 [M+H]+.
화합물6-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 에틸2-브로모이소부티레이트(Ethyl 2-bromoisobutyrate)(190 mg, 1 mmol)과 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol)을 화합물6-b(75 mg, 0.3 mmol)의 아세토니트릴(4 mL) 용액에 각각 넣고, 혼합액을 80℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(8 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 황색 액체6-a(56 mg, 수율: 52%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 361 [M+H]+.
화합물6의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물6-a(56 mg, 0.156 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)혼합 용액에 넣고, 반응액을 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(2 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체6(32 mg, 수율: 62%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 333 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.55 (s, 6H) ppm.
실시예 7
화합물7A
화합물7B
Figure 112017102280948-pct00133
화합물7A-a과 화합물7B-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 에틸2-브로모프로피오네이트(Ethyl 2-bromopropionate)(540 mg, 3 mmol)와 탄산칼륨(560 mg, 4 mmol)을 화합물6-b(500 mg, 2 mmol)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에 각각 넣고, 혼합액을 80℃에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하며, 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(200 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 황색 액체를 얻고, 다시 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해(방법1, 이동상: Hexane:EtOH:DEA =70:30:0.1)하여, 비교적 빠르게 용리된 거울상 이성질체7A-a(80 mg, 수율: 11.5%; LC-MS(ESI):m/z=347 [M+H]+)(Tr=9.0min)와 비교적 늦게 용리된 거울상 이성질체7B-a(90 mg, 수율: 13%; LC-MS(ESI): m/z=347 [M+H]+)(Tr=11.0min)를 얻는다. 7A-a와 7B-a의 절대 배열을 모른다.
화합물7A의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물7A-a(70 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣고, 반응액을 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(2 mL)과 물(2 mL)에 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체7A(51 mg, 수율: 80%)를 얻는다. LC-MS (ESI):m/z= 319 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.53 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm.
화합물7B의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물7B-a(70 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣고, 반응액을 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(2 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체7B(46 mg, 수율: 72%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 319 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.53 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 8
2-{[4-(4-시아노-2-플루오로페닐)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyano-2-fluorophenyl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물8)
Figure 112017102280948-pct00134
화합물8-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물4-c(330 mg, 1 mmol), 2-플루오로-4-시아노페닐보론산(165 mg, 1 mmol)과 탄산나트륨(212 mg, 0.2 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(56 mg, 0.1 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(20 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물8-b(63 mg, 수율: 19%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
화합물8-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(12 mg, 0.02 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(20 mg, 0.02 mmol)을 화합물8-b(63 mg, 0.2 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(30 mg, 0.2 mmol)와 디이소프로필에틸아민(52 mg, 0.4 mmol)의 디옥산(8 mL) 용액에 넣고, 반응액을 110℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거하고, 규조토로 잔폐물을 여과하며, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물8-a(72 mg, 수율: 91.3%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 395 [M+H]+.
화합물8의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물8-a(72 mg, 0.18 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후 2 M의 염산(2 mL)과 물(2 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체8(16 mg, 수율: 24%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.8 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 1.44 (s, 6H) ppm.
실시예 9
2-{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)-8-플루오로이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-8-fluoroisoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물9)
Figure 112017102280948-pct00135
화합물9-f의 합성
0℃일 경우, p-톨루엔술포닐클로라이드(P-toluenesulfonyl chloride)(4.00 g, 21 mmol)를 5-브로모-2-플루오로벤질아민(5-bromo-2-fluorobenzylamine)(4.08 g, 20 mmol)과 트리에틸아민(Triethylamine)(4.04 g, 40 mmol)의 디클로로메탄(60 mL) 용액에 몇 차례로 나누어 넣는다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후, 아이스 배스(icebath)를 제거하고, 실온에서 16시간 동안 반응시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물9-f(5.30 g, 수율: 74%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 358 [M+H]+.
화합물9-e의 합성
실온에서, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(2-bromo-1,1-diethoxyethane)(3.0 g, 15 mmol), 탄산세슘(6.5 g, 20 mmol)을 화합물9-f(3.57 g, 10 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 반응시키고, 감압 농축한다. 잔폐물을 칼럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=8:1)하여 화합물9-e(3.80 g, 80%)를 얻는다.
화합물9-d의 합성
-5℃일 경우, 화합물9-e(1.50 mg, 3.18 mmol)를 알루미늄트리클로라이드(Aluminum trichloride)(2.0 g, 15 mmol)의 디클로로메탄(20 mL) 혼합물에 넣는다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, 2M의 염산(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=7:1)하여 화합물9-d(220 mg, 수율: 31%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 226 [M+H]+.
화합물9-c의 합성
화합물9-d(200 mg, 0.89 mmol)와 N-요오드숙신이미드(300 mg, 1.33 mmol)를 초산(10 mL)과 트리플루오로아세트산(2 mL)에 넣고, 혼합액을 80℃에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=8:1)하여 화합물9-c(200 mg, 수율: 64%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 352 [M+H]+.
화합물9-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물9-c(144 mg, 0.4 mmol), 화합물3-c(111 mg, 0.4 mmol)과 탄산나트륨(170 mg, 1.6 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(10 mL)와 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(43 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물9-b(100 mg, 수율: 66%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+.
화합물9-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(30 mg, 0.033 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(38 mg, 0.066 mmol)을 화합물9-b(110 mg, 0.29 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(64 mg, 0.44 mmol)와 디이소프로필에틸아민(187 mg, 1.45 mmol)의 디옥산(10 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 100℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 화합물9-a(120 mg, 수율: 93%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+.
화합물9의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(2.0 mL)을 화합물9-a(100 mg, 0.22 mmol)의 메탄올(8 mL)과 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(10 mL)로 용해시키고, 1 M의 구연산 수용액으로 용액을 pH=3까지 조절하며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체9(70 mg, 수율: 76%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (s, br., 1H), 9.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ppm.
실시예 10
2-{[4-(5-시아노나프탈렌-1-일)에탄올인-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(5-cyanonaphthalen-1-yl)ethanolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물10)
Figure 112017102280948-pct00136
화합물10-e의 합성
5-브로모-1-나프토산(5-bromo-1-naphthoic acid)(980 mg, 3.92 mmol)을 염화티오닐(thionyl chloride)(5 mL)에 넣는다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축한다. 잔폐물을 무수 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃에서 농도가 25%-28%의 암모니아수(20 mL)에 적가한다. 반응액을 실온까지 승온시키고 2시간 동안 계속하여 교반한 후, 초산에틸(60 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 백색 고체10-e(950 mg, 수율: 97%)를 얻는다. 제품을 더 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+.
화합물10-d의 합성
0℃일 경우, 무수 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic anhydride)(3.2 g, 15.1 mmol)을 화합물10-e(0.94 g, 3.78 mmol)과 트리에틸아민(1.53 g, 15.1 mmol)의 테트라히드로푸란(8 mL) 용액에 적가한다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시킨 후 3시간 동안 계속하여 반응시키고, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물10-d(0.85 g, 수율: 97%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 232 [M+H]+.
화합물10-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(1.32 g, 5.2 mmol), 아세트산 칼륨(1.0 g, 10.38 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.253 g, 0.346 mmol)를 화합물10-d(0.8 g, 3.46 mmol)의 디옥산(15 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 80℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시키고, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물10-c(0.85 g, 수율: 88%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 280 [M+H]+.
화합물10-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물10-c(200 mg, 0.72 mmol), 화합물4-c(200 mg, 0.6 mmol)와 탄산나트륨(130 mg, 1.2 mmol)을 디옥산(20 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(50 mg, 0.06 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(20 mL)로 필터 케이크를 세척하고, 여과액을 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물10-b(50 mg, 수율: 81%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
화합물10-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(16 mg, 0.015 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(17 mg, 0.03 mmol)을 화합물10-b(53 mg, 0.15 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(28 mg, 0.19 mmol)과 디이소프로필에틸아민(38 mg, 0.29 mmol)의 디옥산(5 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 100℃에서 6시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물10-a(45 mg, 수율: 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+.
화합물10의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 나트륨 수용액(2.5 mL)을 화합물10-a(59 mg, 0.14 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣고, 5시간 동안 교반한 후, 1 M의 염산 수용액으로 pH=6까지 조절하며, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체10(43 mg, 수율: 78%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.63 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ppm.
실시예 11
2-{[4-(8-시아노-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(8-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물11)
Figure 112017102280948-pct00137
화합물11-f의 합성
실온에서, 디페닐포스포릴아자이드((Diphenylphosphoryl azide)(8.02 g, 29 mmol)와 트리에틸아민(4.2 g, 42 mmol)을 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-카르복실산(2,3-dihydro-1,4-benzodioxane-5-carboxylic acid)(5.0 g, 28 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(110 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 넣고, 70℃까지 승온시켜 3시간 동안 계속하여 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키며, 초산에틸(100 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물11-f(1.58 g, 수율: 37%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 152 [M+H]+.
화합물11-e의 합성
0℃일 경우, N-브로모숙신이미드(1.73 g, 9.73 mmol)의 아세토니트릴(5 mL) 용액을 화합물11-f(1.4 g, 9.27 mmol)의 아세토니트릴(35 mL) 용액에 적가한다. 혼합액을 실온까지 승온시켜 3시간 동안 반응시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1 내지 5:1)하여 화합물11-e(1.63 g, 수율: 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 230 [M+H]+.
화합물11-d의 합성
0℃일 경우, 아질산나트륨(0.5 g, 7.2 mmol)을 화합물11-e(1.5 g, 6.55 mmol)의 3 M의 염산(12 mL) 현탁액에 천천히 넣고, 30분 동안 반응시킨 후, 고체 탄산수소나트륨을 반응액에 넣어, 반응액이 pH=7 되도록 한다. 혼합액을 60℃까지 승온시킨 후, 시안화 구리(0.7 g, 7.86 mmol)와 시안화칼륨(1.06 g, 16.37 mmol)의 물(20 mL) 용액에 적가하고, 30분 동안 계속하여 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(60 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물11-d(1.2 g, 수율: 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 240 [M+H]+.
화합물11-c의 합성
-78℃일 경우, 2.5M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(1.7 mL, 4.2 mmol)을 화합물11-d(910 mg, 3.8 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 넣고, 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸보레이트(Trimethyl borate)(594 mg, 5.7 mmol)를 반응액에 적가한다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 16시간 동안 계속하여 교반하며, 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)을 넣는다. 유기상을 분리하고, 초산에틸(60 mL×3)로 수상을 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 담황색 고체11-c(700 mg, 수율: 90%)를 얻는다. 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 206 [M+H]+.
화합물11-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물11-c(130 mg, 0.63 mmol), 화합물4-c(200 mg, 0.6 mmol)와 탄산세슘(390 mg, 1.2 mmol)을 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(43 mg, 0.06 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(20 mL)로 필터 케이크를 세척하고, 여과액을 감압 농축한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물11-b(146 mg, 수율: 66%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
화합물11-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(36 mg, 0.04 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(46 mg, 0.08 mmol)을 화합물11-b(146 mg, 0.52 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(77 mg, 0.52 mmol)와 디이소프로필에틸아민(103 mg, 0.8 mmol)의 디옥산(8 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:2)하여 화합물11-a(147 mg, 수율: 85%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 435 [M+H]+.
화합물11의 합성
실온에서, 1 M의 수산화나트륨 수용액(2.5 mL)을 화합물11-a(146 mg, 0.34 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣고, 5시간 동안 교반한다. 반응액을 1 M의 염산 수용액으로 pH=6까지 조절하고, 감압 농축하여 메탄올을 제거하며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체11(95 mg, 수율: 69%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 407 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H) ppm.
실시예 12
2-{[4-(4-시아노-7-플루오로나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyano-7-fluoronaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물12)
Figure 112017102280948-pct00138
화합물12-f의 합성
실온에서, 디페닐포스포릴아자이드(7.6 g, 27.6 mmol)와 트리에틸아민(4.0 g, 54 mmol)을 6-플루오로나프탈렌-1-카르복실산(5.0 g, 26.3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(60 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)을 넣고, 70℃까지 승온시킨 후 3시간 동안 계속하여 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 초산에틸(150 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=15:1)하여 화합물12-f(1.0 g, 수율: 16%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 162 [M+H]+.
화합물12-e의 합성
0℃일 경우, N-브로모숙신이미드(1.55 g, 8.7 mmol)의 디클로로메탄(5 mL) 용액을 화합물12-f(1.4 g, 8.7 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 적가한다. 반응액을 30분 동안 교반한 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=15:1)하여 화합물12-e(1.45 g, 수율: 70%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 240 [M+H]+.
화합물12-d의 합성
0℃일 경우, 아질산나트륨(0.5 g, 7.2 mmol)을 화합물12-e(800 mg, 3.3 mmol)의 3 M의 염산(12 mL) 현탁액에 천천히 넣고, 30분 동안 반응시킨 후, 고체 탄산수소나트륨을 넣어, 반응액이 pH=7 되도록 한다. 60℃일 경우, 상기 혼합액을 시안화 구리(357 mg, 4.0 mmol)와 시안화칼륨(536 mg, 8.25 mmol)의 수용액(20 mL)에 적가하고, 30분 동안 계속하여 반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄(60 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물12-d(420 mg, 수율: 50%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+.
화합물12-c의 합성
-78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(0.5 mL, 1.17 mmol)을 화합물12-d(226 mg, 0.9 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 적가한다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후, 트리메틸보레이트(142 mg, 1.36 mmol)를 적가하고, 실온까지 천천히 승온시키며, 16시간 동안 계속하여 교반하고, 1 M의 염산(5 mL)을 넣는다. 유기상을 분리하고, 수상을 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 담황색 고체12-c(200 mg, 수율: 100%)를 얻는다. 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 216 [M+H]+.
화합물12-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물12-c(120 mg, 0.93 mmol), 화합물4-c(223 mg, 1.11 mmol)와 탄산세슘(363 mg, 1.11 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(0.8 mL)의 혼합 용액에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(41 mg, 0.056 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(20 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 감압 농축하고, 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물12-b(90 mg, 수율: 43%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+.
화합물12-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(22 mg, 0.02 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(28 mg, 0.05 mmol)을 화합물12-b(90 mg, 0.24 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(46 mg, 0.3 mmol)와 디이소프로필에틸아민(62 mg, 0.48 mmol)의 디옥산(8 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물12-a(100 mg, 수율: 94%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+.
화합물12의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 나트륨 수용액(2.5 mL)을 화합물12-a(100 mg, 0.22 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣고, 10시간 동안 교반한 후, 반응액을 1 M의 염산 수용액으로 pH=6까지 조절하며, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체12(70 mg, 수율: 75%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H) ppm.
실시예 13
3-[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]부탄산(3-[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]butanoic acid)(화합물13)
Figure 112017102280948-pct00139
화합물13-e의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(4.53 g, 17.82 mmol), 아세트산 칼륨(4.37 g, 44.55 mmol)과 아세트산 팔라듐(0.17 g, 0.74 mmol)을 1-브로모-4-니트로벤젠(1-bromo-4-nitrobenzene)(3.0 g, 14.85 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 물(20 mL)과 초산에틸(20 mL)을 넣으며, 유기상을 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물13-e(2 g, 수율: 54%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 250 [M+H]+.
화합물13-d의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물4-c(1.0 g, 3 mmol), 화합물13-e(0.82 g, 3.3 mmol)과 탄산나트륨(0.95 g, 8.98 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)와 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(0.245 g, 0.3 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(15 mL)을 넣은 후, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물13-d(0.9 g, 수율: 90%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 329 [M+H]+.
화합물13-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물인 메틸크로토네이트(Methyl crotonate)(0.29 mL, 2.7 mmol), 아세트산 팔라듐(41 mg, 0.18 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(tri-o-tolylphosphine)(111 mg, 0.36 mmol)과 트리에틸아민(0.5 mL, 3.6 mmol)을 화합물13-d(600 mg, 1.8 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(15 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물13-c(360 mg, 수율: 57%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+.
화합물13-b의 합성
수소 분위기(1대기압) 에서, 팔라듐-탄소(100mg)를 화합물13-c(180 mg, 0.51 mmol)의 에탄올(20 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물13-b(360 mg, 수율: 57%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 321 [M+H]+.
화합물13-a의 합성
0℃일 경우, 아질산나트륨(14.2 mg, 0.2 mmol)을 화합물13-b(60 mg, 0.18 mmol)의 농염산(1 mL) 현탁액에 천천히 넣고, 30분 동안 교반한 후, 고체 탄산수소나트륨을 넣어 반응액이 pH=7 되도록 한다. 혼합액을 60℃까지 가열한 후, 시안화 구리(20.1 mg, 0.22 mmol)와 시안화칼륨(30.5 mg, 0.46 mmol)의 수용액(3 mL)에 적가하고, 30분 동안 계속하여 반응시킨다. 혼합액을 실온까지 냉각시키, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물13-a(30 mg, 수율: 48%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+.
화합물13의 합성
실온에서, 수산화 리튬(50 mg, 2 mmol)을 화합물13-a(30 mg, 0.09 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 그 다음 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물13(10 mg, 수율: 35%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 317 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.57 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.26 (d, J=8.8 Hz, 3H) ppm.
실시예 14
(2E)-3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]아크릴산((2E)-3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]acrylic acid)(화합물14)
Figure 112017102280948-pct00140
화합물14-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물인 메틸아크릴레이트(methyl acrylate)(0.189 mL, 2.09 mmol), 아세트산 팔라듐(31.2 mg, 0.14 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(85 mg, 0.27 mmol)과 트리에틸아민(0.39 mL, 2.78 mmol)을 화합물5-b(500 mg, 1.39 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(15 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물14-a(400 mg, 수율: 79%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 379 [M+H]+.
화합물14의 합성
실온에서, 수산화 리튬(52.6 mg, 2.19 mmol)을 화합물14-a(80 mg, 0.22 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL) 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 그 다음 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물14(68 mg, 수율: 88%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.61 (d, J=15.6 Hz, 1H) ppm.
실시예 15
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]부탄산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]butanoic acid)(화합물15)
Figure 112017102280948-pct00141
화합물15-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물인 메틸크로토네이트(72 mg, 0.56 mmol), 아세트산 팔라듐(12.5 mg, 0.05 mmol), 트리-O-톨릴포스핀(34 mg, 0.11 mmol)과 트리에틸아민(0.15 mL, 1.11 mmol)을 화합물5-b(200 mg, 0.56 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣은 후, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물15-b(120 mg, 수율: 59%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 379 [M+H]+.
화합물15-a의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(120 mg, 3.17 mmol)을 화합물15-b(120 mg, 0.31 mmol)와 염화니켈(102 mg, 0.79 mmol)의 메탄올(150 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합액을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시킨 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(20 mL)에 넣고, 초산에틸(50 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물15-a(45 mg, 수율: 37%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+.
화합물15의 합성
실온에서, 수산화 리튬(28.3 mg, 1.18 mmol)을 화합물15-a(45 mg, 0.11 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 그 다음 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물15(18 mg, 수율: 42%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.07 (m,3H) ppm.
실시예 16
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]-2-메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]-2-methylpropionic acid)(화합물16)
Figure 112017102280948-pct00142
화합물16-b의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(145 mg, 3.84 mmol)을 화합물14-a(350 mg, 0.96 mmol)와 염화니켈(62.2 mg, 0.48 mmol)의 메탄올(150 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합액을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시킨 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(20 mL)에 넣고, 초산에틸(50 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 L)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물16-b(200 g, 수율: 57%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =367 [M+H]+.
화합물16-a의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 의 N-부틸리튬의 헥산 용액(0.87 mL, 2.18 mmol)을 디이소프로필아민(Diisopropylamine)(0.11 mL, 2.18 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 30분 동안 교반하고, 화합물16-b(200 mg, 0.55 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 적가하며, 30분 동안 계속하여 교반하고, 요오드화메틸(methyl iodide)(139.5 mg, 0.98 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 적가하며, 실온까지 천천히 승온시킨 후 2시간 동안 계속하여 교반하고, 포화 염화암모늄의 수용액(10 mL)을 넣으며, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물16-a(20 mg, 수율: 19%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+.
화합물16의 합성
실온에서, 수산화 리튬(25 mg, 1.05 mmol)을 화합물16-a(20 mg, 0.05 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물16(10 mg, 수율: 52%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.37 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.81 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.02 (m,3H) ppm.
실시예 17
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물17)
Figure 112017102280948-pct00143
화합물17-a의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(0.87 mL, 2.18 mmol)을 디이소프로필아민(0.11 mL, 2.18 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 화합물16-b(200 mg, 0.55 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 적가하고, 30분 동안 계속하여 교반한 후, 요오드화메틸(139.5 mg, 0.98 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 적가한다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 계속하여 교반하며, 포화 염화암모늄의 수용액(10 mL)을 넣고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물17-a(20 mg, 수율: 18.5%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =395 [M+H]+.
화합물17의 합성
실온에서, 수산화 리튬(24 mg, 1.01 mmol)을 화합물17-a(20 mg, 0.05 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물17(5 mg, 수율: 26%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 381 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H) ppm.
실시예 18
2-{[8-(4-시아노페닐)퀴나졸린-2-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[8-(4-cyanophenyl)quinazolin-2-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물18)
Figure 112017102280948-pct00144
화합물18-b의 합성
8-브로모-2-클로로퀴나졸린(8-bromo-2-chloroquinazoline)(110 mg, 0.45 mmol)을 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(80 mg, 0.54 mmol), 탄산칼륨(124 mg, 0.9 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 현탁액에 넣는다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 물(20 mL)을 넣고, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=6:1)하여 무색 유상물18-b(108 mg, 수율: 67.5%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =355 [M+H]+.
화합물18-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물18-b(108 mg, 0.3 mmol), 4-시아노페닐보론산(54 mg, 0.36 mmol)과 탄산세슘(196 mg, 0.6 mmol)을 디옥산(10 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 얻는다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 무색 유상물18-a (83 mg, 수율: 72%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 378 [M+H]+.
화합물18의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 나트륨 수용액(2.0 mL)을 화합물18-a(83 mg, 0.22 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 1 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하며, 잔폐물은 고성능액상의 제조를 거쳐(이동상: 10 mM, 탄화수소암모늄 수용액:아세토니트릴=25%~55%) 담황색 고체18(7 mg, 수율: 9%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 350 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.31 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=7.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 6H) ppm.
실시예 19
{[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일](메틸)카르바모일}포름산({[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl](methyl)carbamoyl}formic acid)(화합물19)
Figure 112017102280948-pct00145
화합물19-g의 합성
일산화탄소 분위기(10대기압)에서, 6-브로모이소퀴놀린(5.0 g, 24 mmol), 아세트산 나트륨(2.56 g, 31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(2.77 g, 2.4 mmol), 아세트산 팔라듐(1.1 g, 4.8 mmol), N,N-디메틸포름아미드(50 mL)와 디클로로메탄(50 mL)의 혼합물을 100℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반한 후 실온까지 냉각시키며, 감압 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔폐물을 물(100 mL)에 넣고, 초산에틸(200 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 백색 고체19-g(4.34 g, 수율: 96%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =188 [M+H]+.
화합물19-f의 합성
N-브로모숙신이미드(6.19 g, 34.8 mmol), 화합물19-g(4.34 g, 23.2 mmol)와 빙초산(25 mL)의 혼합물을 80℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)에 넣고, 초산에틸(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물19-f(3.59 g, 수율: 58%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 268 [M+H]+.
화합물19-e의 합성
실온에서, 2 M의 수산화 나트륨 수용액(10 mL)을 화합물19-f(3.59 g, 13.5 mmol)의 메탄올(30 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 16시간 동안 교반한 후, 1 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 담황색 고체19-e(3.29 g, 수율: 96.8%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 254 [M+H]+.
화합물19-d의 합성
실온에서, 디페닐포스포릴아자이드(5.2 g, 25.2 mmol)와 트리에틸아민(2.5 g, 25.2 mmol)을 화합물19-e(3.17 g, 12.6 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(30 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 3시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 넣고, 그 다음 12시간 동안 환류시키며, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 담황색 고체19-d(0.2 g, 수율: 7%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 225 [M+H]+.
화합물19-c의 합성
나트륨메톡시드(218 mg, 4.03 mmol)과 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(121 mg, 4.03 mmol)를 화합물19-d(180 mg, 0.81 mmol)의 메탄올(6 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 0℃까지 냉각시키며, 수소화붕소나트륨(185 mg, 4.86 mmol)을 몇 차례로 나누어 넣는다. 혼합물을 다시 1.5시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 담황색 고체19-c(175 mg, 수율: 91.6%)를 얻으며, 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 237 [M+H]+.
화합물19-b의 합성
실온에서, 에틸옥살릴모노클로라이드(Ethyl oxalyl monochloride)(151 mg, 1.11 mmol)를 화합물19-c(175 mg, 0.74 mmol)와 트리에틸아민(150 mg, 1.48 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 물(10 mL)을 넣은 후, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 황색 유상물19-b(249 mg, 수율: 99%)를 얻으며, 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+.
화합물19-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물19-b(249 mg, 0.74 mmol), 4-시아노페닐보론산(163 mg, 1.11 mmol)과 탄산나트륨(157 mg, 1.48 mmol)을 디옥산(15 mL)과 물(2 mL)에서 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(54 mg, 0.07 mmol)를 넣는다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1~1:1)하여 화합물19-a(90 mg, 수율: 34%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 360 [M+H]+.
화합물19의 합성
실온에서, 수산화 리튬(2.0 mL)을 화합물19-a(90 mg, 0.25 mmol)의 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(1 mL)의 용액에 넣는다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 1 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절한 후, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물은 고성능액상의 제조를 거쳐(이동상: 10 mM, 탄화수소암모늄 수용액:아세토니트릴=25%~55%) 백색 고체19(5 mg, 수율: 7%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 332 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.34 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (m, 4H), 3.39 (s, 3H) ppm.
실시예 20
{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일](메틸)카르바모일}포름산{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl](methyl)carbamoyl}(화합물20)
Figure 112017102280948-pct00146
화합물20의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물19-b(260 mg, 0.77 mmol), 화합물3-c(258 mg, 0.93 mmol)와 탄산나트륨(163 mg, 1.54 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(56 mg, 0.07 mmol)를 넣는다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 잔폐물은 고성능액상의 제조를 거쳐(이동상: 10 mM, 탄화수소암모늄 수용액:아세토니트릴=25%~45%) 담황색 고체20(40 mg, 수율: 13.6%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 382 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H) ppm.
실시예 21
2-{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}프로피온산(2-{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinoline-6-Yl]mercapto}propionic acid(화합물21)
Figure 112017102280948-pct00147
화합물21-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(24 mg, 0.05 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(30 mg, 0.05 mmol)을 화합물5-b(185 mg, 0.51 mmol), 에틸2-메르캅토프로피오네이트(Ethyl 2-mercaptopropionate)(83 mg, 0.61 mmol)과 디이소프로필에틸아민(133 mg, 1.03 mmol)의 디옥산(6 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:2)하여 담황색 고체21-a(163 mg, 수율: 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 413 [M+H]+.
화합물21의 합성
실온에서, 수산화 리튬(12 mg, 0.29 mmol)을 화합물21-a(30 mg, 0.07 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액을 넣어 pH=5~6까지 조절하며, 초산에틸(15 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 백색 고체21(16 mg, 수율: 57%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 385 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (dd, J=11.7 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.24 (m, 3H) ppm.
실시예 22
2-{[4-(3-클로로-4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(3-chloro-4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물22)
Figure 112017102280948-pct00148
화합물22-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(391 mg, 1.54 mmol), 아세트산 칼륨(412 mg, 4.2 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(102 mg, 0.14 mmol)를 2-클로로-4-브로모벤조니트릴(2-chloro-4-bromobenzonitrile)(300 mg, 1.4 mmol)의 디옥산(15 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 115℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 규조토로 여과하고, 초산에틸(50 mL)로 세척한다. 여과액을 감압 농축하여, 화합물22-c(620 mg, 수율: 100%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 182 [M+H]+.
화합물22-b의 합성
화합물4-c(80 mg, 0.24 mmol)를 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(71 mg, 0.48 mmol)와 탄산칼륨(100 mg, 0.72 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 현탁액에 넣는다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 넣으며, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 황색 유상물22-b(75 mg, 수율: 78%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 402 [M+H]+.
화합물22-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물22-b(60 mg, 0.15 mmol), 화합물22-c(120 mg, 0.23 mmol)와 탄산세슘(98 mg, 0.3 mmol)을 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(11 mg, 0.02 mmol)를 넣는다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 갈색 고체22-a(43 mg, 수율: 70%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+.
화합물22의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 나트륨 수용액(1 mL)을 화합물22-a(43 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔폐물을 1 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절한 후, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 담황색 고체22(21 mg, 수율: 53%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 383 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.21 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H) ppm.
실시예 23
2-{[4-(2-클로로-4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(2-chloro-4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물23)
Figure 112017102280948-pct00149
화합물23-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 비스(피나콜라토)디보론(391 mg, 1.54 mmol), 아세트산 칼륨(412 mg, 4.5 mmol)과 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(102 mg, 0.14 mmol)를 3-클로로-4-브로모벤조니트릴(3-chloro-4-bromobenzonitrile)(300 mg, 1.4 mmol)의 디옥산(15 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 규조토로 여과하고, 초산에틸(50 mL)로 세척한다. 여과액을 감압 농축하고, 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 백색 고체23-b(73 mg, 수율: 20%)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H) ppm.
화합물23-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물22-b(100 mg, 0.15 mmol), 화합물23-b(73 mg, 0.27 mmol)와 탄산세슘(163 mg, 0.5 mmol)을 디옥산(3 mL)과 물(0.3 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(19 mg, 0.03 mmol)를 넣는다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)을 넣으며, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 백색 고체23-a(72 mg, 수율: 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+.
화합물23의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 나트륨 수용액(1mL)을 화합물23-a(72 mg, 0.18 mmol)의 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(1 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔폐물을 1 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(디클로로메탄:메탄올=10:1)하여 백색 고체23(31 mg, 수율: 46%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 383 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ppm.
실시예 24
1-{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]메르캅토}시클로부탄-1-포름산(1-{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]mercapto}cyclobutane-1-carboxylic acid)(화합물24)
Figure 112017102280948-pct00150
화합물24-a의 합성
황화나트륨9수화물(182 mg, 0.75 mmol)을 화합물5-b(180 mg, 0.5 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 넣는다. 마이크로웨이브 조건하에서, 혼합액을 130℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 1-브로모-시클로부탄산에틸에스테르(1-bromo-cyclobutanoic acid ethyl ester)(155 mg, 0.75 mmol)를 넣으며, 50℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물(20 mL)을 넣은 후, 초산에틸(50 mL)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 백색 고체24-a(89 mg, 수율: 40%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+H]+.
화합물24의 합성
실온에서, 수산화 리튬 1수화물(26 mg, 0.61 mmol)을 화합물24-a(89 mg, 0.20 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(1 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하고, 물(10 mL)과 초산에틸(20 mL)을 넣는다. 수상을 0.5 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 고체가 생성되면, 30분 동안 계속하여 교반한 후 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체24(65 mg, 수율: 78%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 411 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.71 (m, 2H) ppm.
실시예 25
3-{3-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-메틸이미다졸[1,5-a]피리딘-6-일}프로피온산(3-{3-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1-methylimidazol[1,5-a]pyridin-6-yl}propionic acid)(화합물25)
Figure 112017102280948-pct00151
화합물25-e의 합성
0℃일 경우, 3 M의 메틸마그네슘브로마이드(Methyl magnesium bromide)의 테트라히드로푸란 용액(2.09 mL, 6.28 mmol)을 5-브로모-2-시아노피리딘(1.0 g, 5.46 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 적가한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시키고, 30분 동안 계속하여 교반하며, 메탄올(20 mL)을 넣은 후, 다시 수소화붕소나트륨(410 mg, 10.93 mmol)을 몇 차례로 나누어 넣는다. 혼합물을 10시간 동안 계속하여 교반하고, 물(10 mL)과 2 M의 수산화나트륨 용액(10 mL)을 넣으며, 초산에틸(50 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 백색 고체25-e(1.0 g, 수율: 91%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 201 [M+H]+.
화합물25-d의 합성
실온에서, 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(0.69 g, 5.47 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(0.1 mL)를 2,6-디클로로페닐아세트산(2,6-dichlorophenylacetic acid)(1.02 g, 4.97 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 넣고, 2시간 동안 교반한 후 감압 농축한다. 잔폐물을 디클로로메탄(10 mL)에 다시 용해시키고, 0℃일 경우, 상기 용액을 화합물25-e(1.0 g, 4.97 mmol)와 트리에틸아민(1.39 mL, 9.95 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 mL)에 천천히 적가한다. 혼합물을 실온까지 승온시킨 후 2시간 동안 계속하여 교반하고, 물(20 mL)을 넣으며, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 담황색 고체25-d(0.9 g, 수율: 46%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
화합물25-c의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물인 메틸아크릴레이트(0.186 mL, 2.06 mmol), 아세트산 팔라듐(23.1 mg, 0.1 mmol), 트리스(o-메틸페닐)포스핀(Tris(o-methylphenyl)phosphine)(62.7 mg, 0.2 mmol)과 트리에틸아민(0.28 mL, 2 mmol)을 화합물25-d(400 mg, 1.03 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 넣는다. 마이크로웨이브 조건하에서 혼합물을 120℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 물(15 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물25-c(400 mg, 수율: 98%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+.
화합물25-b의 합성
수소 분위기(1대기압)에서, 팔라듐-탄소(50 mg)를 화합물25-c(400 mg, 1.02 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하여, 화합물25-b(350 mg, 수율: 87%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+.
화합물25-a의 합성
화합물25-b(350 mg, 0.89 mmol)를 옥시염화인(Phosphorus oxychloride)(8 mL)에 용해시키고, 110℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 얼음물(20 mL)을 넣고, 고체탄산나트륨을 넣어 pH=8까지 조절하며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 황색 유상물25-a (150 mg, 수율: 45%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 377 [M+H]+.
화합물25의 합성
실온에서, 20%의 수산화 나트륨 수용액(2 mL)을 화합물25-a(120 mg, 0.32 mmol)의 메탄올(2 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 메탄올을 제거하고, 6 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하며, 고체가 생성되면 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체25(65 mg, 수율: 56%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 363 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.30-7.46 (m, 4H), 6.67 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.89 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm.
실시예 26
2-({1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-메틸-1H-인다졸-6-일}메르캅토)-2-메틸프로피온산(2-({1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-methyl-1H-indazol-6-yl}mercapto)-2-methylpropionic acid)(화합물26)
Figure 112017102280948-pct00152
화합물26-b의 합성
실온일 경우, 탄산칼륨(490 mg, 3.55 mmol)을 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸(6-bromo-3-methyl-1H-indazole)(500 mg, 2.37 mmol)과 2,6-디벤질브로마이드(2,6-Dibenzyl bromide)(680 mg, 2.84 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 넣고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 황색 유상물26-b(400 mg, 수율: 45%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 369 [M+H]+.
화합물26-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(25.5 mg, 0.02 mmol), 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(31 mg, 0.05 mmol)과 요오드화 구리(5.1 mg, 0.02 mmol)를 화합물26-b(100 mg, 0.27 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(0.04 mL, 0.27 mmol)와 디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.81 mmol)의 디옥산(2 mL) 용액에 넣는다. 마이크로웨이브 조건하에서 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물26-a(80 mg, 수율: 67%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 437 [M+H]+.
화합물26의 합성
실온에서, 수산화나트륨(72 mg, 1.8 mmol)을 화합물26-a(80 mg, 0.18 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 화합물26(20 mg, 수율: 27%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 409 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (s, 6H) ppm.
실시예 27
2-{[5-(4-시아노페닐)이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[5-(4-cyanophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물27)
Figure 112017102280948-pct00153
화합물27-d의 합성
질소가스의 보호하에서, 2-아미노-6-브로모피리딘(2-amino-6-bromopyridine)(500 mg, 2.89 mmol), 4-시아노페닐보론산(510 mg, 3.47 mmol)과 탄산나트륨(920 mg, 8.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)와 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(240 mg, 0.29 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 물(15 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물27-d(400 mg, 수율: 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 196 [M+H]+.
화합물27-c의 합성
0℃일 경우, N-브로모숙신이미드(360 mg, 2.05 mmol)를 화합물27-d(400 mg, 2.05 mmol)와 초산암모늄(160 mg, 2.05 mmol)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 실온까지 승온시키고 12시간 동안 교반하며, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물27-c(500 mg, 수율: 89%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 274 [M+H]+.
화합물27-b의 합성
아세트산 나트륨(42 mg, 0.78 mmol)와 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(0.28 mL, 1.8 mmol)의 농염산(0.1 mL)과 물(0.6 mL)의 혼합 용액을 110℃까지 가열하고 10분 동안 환류시킨다. 반응액을 60℃까지 냉각시키고, 상기 용액을 화합물27-b(250 mg, 0.91 mmol)와 아세트산 나트륨(83 mg, 1.55 mmol)의 60%의 에탄올물(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 100℃까지 가열하고 2.5시간 동안 환류시키며, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 잔폐물을 얼음물(5 mL)에 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 상기 용액을 PH=7까지 조절하며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 물(20 mL)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물27-b(150 mg, 수율: 55%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 298 [M+H]+.
화합물27-a의 합성
황화나트륨9수화물(182 mg, 0.75 mmol)을 화합물27-b(180 mg, 0.5 mmol)의 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(2 mL) 용액에 넣는다. 마이크로웨이브 조건하에서 반응액을 150℃에서 1시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 에틸-2-브로모-2-메틸프로피오네이트(Ethyl-2-bromo-2-methylpropionate)(100 mg, 0.67 mmol)와 탄산칼륨(90 mg, 0.67 mmol)을 넣는다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 물(5 mL)을 넣은 후, 초산에틸(10 mL)로 추출한다. 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물27-a(10 mg, 수율: 8%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 366 [M+H]+.
화합물27의 합성
실온에서, 수산화 리튬(13.1 mg, 0.55 mmol)을 화합물27-a(10 mg, 0.02 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(4 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 2M의 염산 수용액으로 pH=7까지 조절하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 화합물27(5 mg, 수율: 54%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 338 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 1.38 (s, 6H) ppm.
실시예 28
2-{[3-(4-시아노페닐)-[1,2,4]트리아졸[4,3-a]피리딘-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[3-(4-cyanophenyl)-[1,2,4]triazole[4,3-a]pyridin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물28)
Figure 112017102280948-pct00154
화합물28-c의 합성
실온에서, 2-히드라지노-5-브로모피리딘(2-hydrazino-5-bromopyridine)(1.0 g, 5.3 mmol), 4-시아노벤조일클로라이드(4-cyanobenzoyl chloride)(0.97 g, 5.85 mmol), 트리에틸아민(0.64 g, 0.88 mmol)과 디클로로메탄(15 mL)의 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 여과한다. 고체를 디클로로메탄(5 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜, 담황색 고체28-c(1.13 g, 수율: 67%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 319 [M+H]+.
화합물28-b의 합성
화합물28-c(1.03 g, 3.25 mmol)를 옥시염화인(10 mL)에 넣는다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 잔폐물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 넣어 pH=7까지 조절하고, 초산에틸(50 mL×2)로 추출한다. 물(30 mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)으로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 화합물28-b(0.85 g, 수율: 80%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+.
화합물28-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(54 mg, 0.05 mmol), 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(68 mg, 0.11 mmol)을 화합물28-b(350 mg, 1.17 mmol), 2-메틸-2-메르캅토프로피오네이트(208 mg, 1.4 mmol)와 디이소프로필에틸아민(302 mg, 2.34 mmol)의 디옥산(10 mL) 용액에 넣는다. 마이크로웨이브 조건하에서 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 반응하고, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하여 디옥산을 제거한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1-1:1)하여 화합물28-a(268 mg, 수율: 55%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
화합물28의 합성
실온에서, 수산화 리튬(51 mg, 1.22 mmol)을 화합물28-a(223 mg, 0.61 mmol)의 메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(6 mL)과 물(2 mL)혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 3시간 동안 교반한 후, 감압 농축하고, 물(10 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×2)로 추출하고, 2 M의 염산 수용액으로 수상을 pH=5~6까지 조절하며, 초산에틸(30 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL)과 포화 식염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 초산에틸(15 mL)과 석유 에테르(10 mL)로 잔폐물을 재결정시켜 담황색 고체28(108 mg, 수율: 52%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 339 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.92 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (m, 4H), 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H) ppm.
실시예 29
7-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-포름산(7-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[3,2-c]pyridine-2-carboxylic acid)(화합물29)
Figure 112017102280948-pct00155
화합물29-c의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(24 mL, 60 mmol)을 디이소프로필아민(6.1 g, 60 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 15분 동안 교반한 후, 화합물인 3-브로모-4-클로로피리딘(9.6 g, 50 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반한 후, 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)를 다시 넣어 30분 동안 계속하여 교반한다. 혼합물을 실온까지 천천히 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣고, 그 다음 초산에틸(300 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(100 mL)과 포화 식염수(100 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1~1:1)하여 담황색 고체29-c(5.9 g, 수율: 54%)를 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H) ppm.
화합물29-b의 합성
에틸메르캅토아세테이트(Ethyl Mercaptoacetate)(2.4 g, 20 mmol)와 탄산칼륨(3.0 g, 24 mmol)을 화합물29-c(4.4 g, 20 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40 mL)의 용액에 넣는다. 혼합물을 45℃까지 가열하고 12시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각시키고, 얼음물(200 mL)을 넣으며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(100 mL×3)로 고체를 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체29-b(5.1 g, 수율: 89.5%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 286 [M+H]+.
화합물29-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물29-b(285 mg, 1 mmol), 화합물3-c(279 mg, 1 mmol)와 탄산나트륨(212 mg, 2 mmol)을 디옥산(6 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(73 mg, 0.1 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 잔폐물은 실리카겔 제조 플레이트로 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물29-a (190 mg, 수율: 53%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
화합물29의 합성
실온에서, 수산화 리튬(41 mg, 1 mmol)을 화합물29-a(190 mg, 0.53 mmol)의 메탄올(3 mL), 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(3 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 담황색 고체29(130 mg, 수율: 74%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.66 (s, 2H) ppm.
실시예 30
3-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]프로피온산(3-[7-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]propionic acid)(화합물30)
Figure 112017102280948-pct00156
화합물30-d의 합성
-78℃일 경우, 1.0 M의 디이소부틸알루미늄하이드라이드의 디클로로메탄 용액(58 mL, 58 mmol)을 화합물29-b(5.7 g, 20 mmol)의 디클로로메탄(50 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시키며, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣는다. 유기상을 분리하고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 수상을 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(50 mL)과 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 담황색 고체30-d(4 g, 수율: 83%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]+.
화합물30-c의 합성
0℃일 경우, 트리에틸포스포노아세테이트(2.82 mL, 10 mmol)와 수소화나트륨(0.48 g, 12 mmol)을 화합물30-d(2.42 g, 10 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 계속하여 교반하고, 실온까지 승온시키며, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣고, 초산에틸(50 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(30 mL×3)과 포화 식염수(30 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 담황색 고체30-c(2 g, 수율: 64%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =312 [M+H]+.
화합물30-b의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(0.25 g, 6.4 mmol)을 화합물30-c(2.0 g, 6.4 mmol)와 염화니켈(0.82 g, 6.4 mmol)의 메탄올(50 mL) 용액에 천천히 넣는다. 혼합액을 3시간 동안 계속하여 교반하고, 실온까지 승온시키며, 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)을 넣고, 초산에틸(100 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 담황색 고체30-b(1.6 g, 수율: 80%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =314 [M+H]+.
화합물30-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물30-b(155 mg, 0.5 mmol), 화합물3-c(140 mg, 0.5 mmol)와 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 필터 케이크를 초산에틸(30 mL)로 세척한다. 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물30-b(120 mg, 수율: 62%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
화합물30의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물30-a(120 mg, 0.31 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체30(93 mg, 수율: 84%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J=8.0 Hz, 2H) ppm.
실시예 31
2-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]아세트산(2-[7-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[3,2-c]Pyridin-2-yl]acetic acid)(화합물31)
Figure 112017102280948-pct00157
화합물31-b의 합성
수산화나트륨(40 mg, 1 mmol)을 메틸(메틸티오메틸)술폭시드(18 mg, 1.5 mmol)와 화합물30-d(240 mg, 1 mmol)의 테트라히드로푸란(6 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 80℃까지 가열하여 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔폐물을 2 M의 염산메탄올 용액(10 mL)에 넣고, 1시간 동안 가열 환류시키며, 감압 농축한다. 잔폐물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)에 넣고, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 화합물31-b(0.15 g, 수율: 88%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =285 [M+H]+.
화합물31-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물31-b(87 mg, 0.3 mmol), 화합물3-c(84 mg, 0.3 mmol)와 탄산나트륨(60 mg, 0.6 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(25 mg, 0.03 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(30 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물31-a(76 mg, 수율: 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
화합물31의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물31-a(120 mg, 0.31 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH=5~6까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체31(44 mg, 수율: 64%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 345 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 4.04 (s, 2H) ppm.
실시예 32
2-[7-(4-시아노페닐)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]아세트산(2-[7-(4-cyanophenyl)thieno[3,2-c]Pyridin-2-yl]acetic acid)(화합물32)
Figure 112017102280948-pct00158
화합물32-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물31-b(140 mg, 0.5 mmol), 4-시아노페닐보론산(75 mg, 0.5 mmol)과 탄산나트륨(60 mg, 0.6 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(25 mg, 0.03 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(30 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물32-a(86 mg, 수율: 56%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 309 [M+H]+.
화합물32의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물32-a(86 mg, 0.28 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액(2 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(10 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체32(28 mg, 수율: 34%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 295 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.06 (s, 2H) ppm.
실시예 33
3-[7-(4-시아노페닐)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[7-(4-cyanophenyl)thieno[3,2-c]Pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물33)
Figure 112017102280948-pct00159
화합물33-b의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(2.0 mL, 5 mmol)을 디이소프로필아민(505 mg, 5 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 15분 동안 교반하고, 화합물30-b(630 mg, 2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 적가하며, 2시간 동안 교반한 후, 요오드화메틸(720 mg, 5 mmol)을 다시 넣고 3시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 넣고, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1~1:1)하여 담황색 액체33-b(310 mg, 수율: 45%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+.
화합물33-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물33-b(310 mg, 0.91 mmol), 4-시아노페닐보론산(140 mg, 0.91 mmol)과 탄산나트륨(212 mg, 2 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(30 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 황색 액체33-a(76 mg, 수율: 23%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+.
화합물33의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물33-a(73 mg, 0.19 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL) 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액(2 mL)과 물(1 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체33(39 mg, 수율: 61%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 337 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.34 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.02 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.26 (s, 6H) ppm.
실시예 34
3-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[7-(4-cyanonaphthalen-l-yl)thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물34)
Figure 112017102280948-pct00160
화합물34-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물33-b(230 mg, 0.7 mmol), 화합물3-c(280 mg, 0.5 mmol)와 탄산나트륨(150 mg, 1.4 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃까지 가열하고 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(30 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물은 고성능액상의 제조를 거쳐(이동상: 10 mM, 탄화수소암모늄 수용액:아세토니트릴=35%~45%) 화합물34-a(53 mg, 수율: 18%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+.
화합물34의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물34-a(41 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액(2 mL)과 물(1 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체34(16 mg, 수율: 41%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.41 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 1.12 (s, 6H) ppm.
실시예 35
3-{7-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-벤조티오펜-2-일}프로피온산(3-{7-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1-Benzothiophen-2-yl}propionic acid)(화합물35)
Figure 112017102280948-pct00161
화합물35-b의 합성
0℃일 경우, 트리에틸아민(3.6 mL)을 N-부탄올(N-butanol)(10 mL)과 포름산(1 mL)의 혼합액에 천천히 넣는다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 7-브로모-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드(7-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde)(241 mg, 1 mmol)와 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione)(216 mg, 1.5 mmol)을 넣는다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=15:1)하여 화합물35-b(200 mg, 수율: 59%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 341 [M+H]+.
화합물35-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(54 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스포-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(2-dicyclohexylphospho-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(94 mg, 0.02 mmol)과 0.4 M의 2,6-디클로로벤질아연브로마이드테트라히드로푸란(2,6-dichlorobenzyl zinc bromide tetrahydrofuran) 용액(2.5 mL, 1 mmol)을 화합물35-b(170 mg, 0.5 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물35-a(170 mg, 수율: 80%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+.
화합물35의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 나트륨 수용액(3 mL)을 화합물35-a(84 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(4 mL)과 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 1 M의 염산 수용액으로 pH=3까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체35(60 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.35 (s, br. 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 36
3-{4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-벤조티오펜-2-일}프로피온산(3-{4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1-benzothiophen-2-yl}propionic acid)(화합물36)
Figure 112017102280948-pct00162
화합물36-b의 합성
0℃일 경우, 트리에틸아민(3.6 mL)을 N-부탄올(10 mL)과 포름산(1 mL)의 혼합액에 천천히 넣는다. 혼합액을 10분 동안 교반한 후, 4-브로모-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드(241 mg, 1 mmol)와 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(216 mg, 1.5 mmol)을 넣는다. 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=15:1)하여 화합물36-b(221 mg, 수율: 65%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 341 [M+H]+.
화합물36-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(47 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스포-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(94 mg, 0.02 mmol)과 0.4 M의 2,6-디클로로벤질아연브로마이드테트라히드로푸란 용액(2.5 mL, 1 mmol)을 화합물36-b(170 mg, 0.5 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물36-a(180 mg, 수율: 86%)를 얻느다. LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+.
화합물36의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 나트륨 수용액(3 mL)을 화합물36-a(84 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(4 mL)과 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 1 M의 염산 수용액으로 pH=3까지 조절하고, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체36(70 mg, 수율: 95%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, br. 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 37
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)Thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]propionic acid)(화합물37)
Figure 112017102280948-pct00163
화합물37-e의 합성
에틸메르캅토아세테이트(1.81 g, 15.1 mmol)와 탄산세슘(6.0 g, 18.6 mmol)을 3,5-디브로모-4-피리딘카르브알데히드(3,5-dibromo-4-pyridinecarboxaldehyde)(4.0 g, 15.1 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=15:1)하여 화합물37-e(3.7 g, 수율: 85%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 286 [M+H]+.
화합물37-d의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(530 mg, 13.9 mmol)을 화합물37-e(1.0 g, 3.48 mmol), 염화리튬(590 mg, 13.9 mmol)의 테트라히드로푸란(40 mL)과 메탄올(20 mL)의 혼합액에 몇 차례로 나누어 넣는다. 혼합액을 실온까지 승온시키고 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(40 mL)과 디클로로메탄(40 mL)에 넣고, 유기상을 분리하며, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 수상을 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물37-d(750 mg, 수율: 89%)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 244 [M+H]+.
화합물37-c의 합성
0℃일 경우, (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤조일-3(1H)-온((1,1,1-triacetoxy)-1,1-dihydro-1,2-benzoyl-3(1H)-one)(1.39 g, 3.27 mmol)을 화합물37-d(750 mg, 2.18 mmol)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 넣는다. 반응액을 실온까지 승온시키고 2시간 동안 계속하여 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL) 및 포화 티오황산나트륨 수용액(10 mL)을 넣는다. 혼합액을 10분 동안 교반한 후, 유기상을 분리한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(20 mL)로 유기상을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물37-c(680 mg, 수율: 91%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+.
화합물37-b의 합성
0℃일 경우, 트리에틸아민(3.6 mL)을 N-부탄올(10 mL)과 포름산(1 mL) 혼합액에 천천히 넣는다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 화합물37-c(300 mg, 1.24 mmol)와 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(300 mg, 2.08 mmol)을 넣고, 8시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=12:1)하여 화합물37-b(280 mg, 수율: 66%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 342 [M+H]+.
화합물37-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물37-b(120 mg, 0.35 mmol), 화합물3-c(110 mg, 0.39 mmol)와 탄산나트륨(150 mg, 1.4 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(10 mL)와 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(40 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=8:1)하여 화합물37-a(90 mg, 수율: 62%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 415 [M+H]+.
화합물37의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 리튬 수용액(2 mL)을 화합물37-a(100 mg, 0.25 mmol)의 메탄올(10 mL)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(10 mL)에 용해시키고, 1 M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체37(50 mg, 수율: 55%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 359 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, br. 1H), 9.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.2 Hz, 2H) ppm.
실시예 38
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)-1-벤조티오펜-2-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-1-benzothiophen-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물38)
Figure 112017102280948-pct00164
화합물38-c의 합성
-78℃일 경우, 1 M의 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide)의 테트라히드로푸란 용액(3 mL, 3 mmol)을 메틸이소부틸레이트(Methyl isobutyrate)(714 mg, 7.1 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 화합물인 4-브로모-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드(500 mg, 2.38 mmol)를 넣는다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시킨 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 넣고, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물38-c(700 mg, 수율: 86%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 365 [M+Na]+.
화합물38-b의 합성
0℃일 경우, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 화합물38-c(170 mg, 0.5 mmol)와 트리에틸실란(392 mg, 4 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 적가한다. 혼합액을 실온까지 승온시키고 16시간 동안 계속하여 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물을 디클로로메탄(30mL)에 넣는다. 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 혼합액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물38-b(150 mg, 수율: 92%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+Na]+.
화합물38-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물38-b(150 mg, 0.46 mmol), 화합물3-c(150 mg, 0.54 mmol)와 탄산나트륨(300 mg, 2.8 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(12 mL)와 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(50 mg, 0.06 mmol)를 넣는다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 화합물38-a(105 mg, 수율: 57%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 400 [M+H]+.
화합물38의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 리튬 수용액(2.5 mL)을 화합물38-a(100 mg, 0.25 mmol)의 메탄올(10 mL)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣는다. 혼합액을 1 M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하고, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체37(80 mg, 수율: 83%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 408 [M+Na]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.37 (s, br. 1H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.06 (s, 6H) ppm.
실시예 39
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)-1-벤조티오펜-2-일]-2,2-디풀루오로-3-히드록시프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-1-benzothiophen-2-yl]-2,2-difluoro-3-hydroxypropionic acid)(화합물39)
Figure 112017102280948-pct00165
화합물39-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 아연 가루(130 mg, 2 mmol)를 4-브로모-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드(500 mg, 2.38 mmol)와 에틸디플루오로브로모아세테이트(Ethyl difluorobromoacetate)(808 mg, 4 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 45℃까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며, 실온까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물39-a(253 mg, 수율: 71%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 388 [M+Na]+.
화합물39의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물39-a(190 mg, 0.5 mmol), 화합물3-c(140 mg, 0.5 mmol)와 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(20 mL)와 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(50 mg, 0.06 mmol)를 넣는다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(20 mL)을 넣고, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 수상을 1 M의 염산 수용액으로 pH=3까지 조절하고, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체39(120 mg, 수율: 58%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 432 [M+Na]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.60 -7.63 (m, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.82 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.23-5.30 (m, 1H) ppm.
실시예 40
3-{4-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-1-벤조티오펜-2-일}-2,2-디메틸프로피온산(3-{4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1-benzothiophen-2-yl}-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물40)
Figure 112017102280948-pct00166
화합물40-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(47 mg, 0.05 mmol), 2-디시클로헥실포스포-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(94 mg, 0.02 mmol)과 0.4 M의 2,6-디클로로벤질아연브로마이드테트라히드로푸란 용액(2.5 mL, 1 mmol)을 화합물38-b(130 mg, 0.4 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 60℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=8:1)하여 화합물40-a(150 mg, 수율: 72%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 407 [M+H]+.
화합물40의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 나트륨 수용액(1 mL)을 화합물40-a(84 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(5 mL)과 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣고, 1 M의 염산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체40(40 mg, 수율: 50%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 393 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (s, br. 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.20 (s, 6H) ppm.
실시예 41
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]-3-히드록시부탄산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[2,3-c]Pyridin-2-yl]-3-hydroxybutanoic acid)(화합물41)
Figure 112017102280948-pct00167
화합물41-e의 합성
실온에서, 7.0 M의 수산화 나트륨 수용액(2 mL)을 화합물37-e(1.0 g, 3.5 mmol)의 메탄올(4 mL)과 테트라히드로푸란(10 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(30 mL)을 넣고, 1 M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물41-e(740 mg, 수율: 82%)를 얻는다.
화합물41-d의 합성
실온에서, N,O-디메틸히드록실아민히드로클로라이드(N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride)(546 mg, 5.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)(1.08 g, 5.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(378 mg, 2.8 mmol)과 트리에틸아민(1.13 g, 11.2 mmol)을 화합물41-e(720 mg, 2.8 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 디클로로메탄(30 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 24시간 동안 교반하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물41-d(740 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+.
화합물41-c의 합성
-78℃일 경우, 3 M의 메틸마그네슘브로마이드의 에테르 용액(1 mL, 3 mmol)을 화합물41-d(604 mg, 2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 적가한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시킨 후 20분 동안 계속하여 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL), 물(20 mL)과 초산에틸(30 mL)을 순차적으로 넣는다. 유기상을 분리해 내고, 초산에틸(20 mL×2)로 수상을 추출한다. 유기상을 합병시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=8:1)하여 화합물41-c(740 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+.
화합물41-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 아연 가루(65 mg, 1 mmol)를 화합물41-c(257 mg, 1 mmol)와 에틸브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate)(217 mg, 1.3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 50℃까지 가열하고 16시간 동안 계속하여 교반하며, 실온까지 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(5 mL)과 물(20 mL)을 순차적으로 넣는다. 혼합물을 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 화합물41-b(281 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 344 [M+H]+.
화합물41-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물41-b(137 mg, 1mmol), 화합물3-c(140 mg, 0.5 mmol)와 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(15 mL)와 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(50 mg, 0.06 mmol)를 넣는다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물41-a(160 mg, 수율: 96%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H]+.
화합물41의 합성
실온에서, 1.0 M의 수산화 리튬 수용액(5 mL)을 화합물41-a(42 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(5 mL)과 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣고, 1M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체41(30 mg, 수율: 77%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 389 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.08 (s, br. 1H), 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 -7.67 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.65-2.76 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 42
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]부탄산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]butanoic acid)(화합물42)
Figure 112017102280948-pct00168
화합물42-b의 합성
20℃일 경우, 염화티오닐(2 mL)을 화합물41-a(160 mg, 0.4 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반하고, 감압 농축하여, 화합물42-b를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다.
화합물42-a의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(114 mg, 3 mmol)을 화합물42-b, 10%의 탄소상 팔라듐(30 mg)과 에탄올(10 mL)의 혼합액에 몇 차례로 나누어 넣는다. 혼합액을 실온까지 승온시키고 16시간 동안 교반하며, 규조토로 여과한다. 여과액에 물(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 화합물42-a(62 mg, 수율: 42%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+.
화합물42의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(5 mL)을 화합물42-a(40 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(5 mL)과 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반하고, 감압 농축한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣고, 1 M의 구연산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체42(20 mg, 수율: 53%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 -7.55 (m, 2H), 6.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 2.58-2.74 (m, 2H), 1.24 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 43
화합물43A
화합물43B
Figure 112017102280948-pct00169
화합물43A의 합성
화합물42-a(170 mg)를 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해(방법2, 이동상: n-Hexane(0.1%의DEA):EtOH(0.1%의 DEA)=80:20)하여, 비교적 빠르게 용리된 거울상 이성질체 화합물43A-a(59 mg)(Tr=18.0min)와 비교적 늦게 용리된 거울상 이성질체 화합물43B-a(46 mg)(Tr=20.0min)를 얻고, 43A-a와 3B-a의 절대 배열을 모른다. 실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(2.5 mL)을 43A-a(59 mg, 0.14 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣고, 1M의 구연산 수용액으로 pH=6까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체43A(38 mg, 수율: 69%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.20 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (dd, J=20.3 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.81 -7.52 (m, 3H), 6.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=13.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=9.7 Hz, 6.30 Hz, 1H), 1.28 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm.
화합물43B의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(2.5 mL)을 43B-a(46 mg, 0.11 mmol)의 메탄올(5 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 4시간 동안 교반한 후, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔폐물에 물(10 mL)을 넣고, 1M의 구연산 수용액으로 pH=6까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체43B(25 mg, 수율: 58%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.47-8.28 (m, 2H), 8.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.93-7.78 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J=3.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=13.6 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 1.40 (d, J=9.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 44
화합물44A
화합물44B
Figure 112017102280948-pct00170
화합물44-f의 합성
실온에서, 수산화 리튬(1.68 g, 40 mmol)을 화합물29-b(5.7 g, 20 mmol)의 메탄올(10 mL), 테트라히드로푸란(40 mL)과 물(10 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산(20 mL)과 물(20 mL)을 넣고, 고체가 석출되면, 여과한다. 고체를 물(50 mL)로 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물44-f(4.5 g, 수율: 100%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 258 [M+H]+.
화합물44-e의 합성
실온에서, N,O-디메틸히드록실아민히드로클로라이드(1.6 g, 3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(5.6 g, 3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(4.04 g, 3 mmol)과 디이소프로필에틸아민(3.9 g, 3 mmol)을 화합물44-f(4.9 g, 3 mmol)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 8시간 동안 교반하고, 2 M의 염산(50 mL)과 물(20 mL)을 넣으며, 디클로로메탄(80 mL×3)으로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 화합물44-e(6 g, 수율: 100%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+.
화합물44-d의 합성
-78℃일 경우, 1.5 M의 메틸마그네슘브로마이드의 에테르 용액(20 mL, 30 mmol)을 화합물44-e(6.0 g, 20 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 적가한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시킨 후 20분 동안 계속하여 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1-1:1)하여 화합물44-d(4.8 g, 수율: 94%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+.
화합물44-c의 합성
0℃일 경우, 트리에틸포스포노아세테이트(5.6 mL, 20 mmol)와 수소화나트륨(1.6 g, 20 mmol)을 화합물44-d(4.8 g, 18.9 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액에 각각 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시키며, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 넣고, 초산에틸(100 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(100 mL×3)과 포화 식염수(100 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 담황색 고체44-c(5.2 g, 수율: 89%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =326 [M+H]+.
화합물44-b의 합성
0℃일 경우, 수소화붕소나트륨(0.38 g, 10 mmol)을 화합물44-c(5.2 g, 16 mmol)와 염화니켈(1.3 g, 10 mmol)의 메탄올(50 mL) 용액에 몇 차례로 나누어 넣는다. 혼합액을 3시간 동안 교반하고, 실온까지 승온시키며, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 넣고, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(50 mL×3)과 포화 식염수(50 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=4:1)하여 담황색 고체44-b(2.24 g, 수율: 43%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z =328 [M+H]+.
화합물44A-a와 화합물 44B-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물44-b(327 mg, 1 mmol), 4-시아노페닐보론산(150 mg, 1 mmol)과 탄산나트륨(212 mg, 2 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(60 mg, 0.1 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 라세미 화합물을 얻고, 다시 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해(방법1, 이동상: Hexane:EtOH:DEA=70:30:0.1)하여, 비교적 빠르게 용리된 거울상 이성질체 화합물44A-a(80 mg, 수율: 22.8%;LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+)(Tr=6.0min)와 비교적 늦게 용리된 거울상 이성질체 화합물44B-a(90 mg, 수율: 25.6%;LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+)(Tr=7.0min)를 얻는다. 44A-a와 44B-a의 절대 배열을 모른다.
화합물44A의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물44A-a(70 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물44A(53 mg, 수율: 82%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 323 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm.
화합물44B의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물44B-a(70 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물44B(39 mg, 수율: 60.6%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 323 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.66 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J=8.0 Hz, 3H) ppm.
실시예 45
화합물45A
화합물45B
Figure 112017102280948-pct00171
화합물45A-a와 화합물45B-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물44-b(800 mg, 2.5 mmol), 화합물3-c(750 mg, 2.5 mmol)와 탄산나트륨(510 mg, 5 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(140 mg, 0.25 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 규조토로 여과하며, 초산에틸(50 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 라세미 화합물을 얻고, 다시 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해(방법2, 이동상: CO2:Methanol(0.1%의 NH4OH)=65:35)하여 비교적 빠르게 용리된 거울상 이성질체 화합물45A-a(260 mg, 수율: 26%; LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=8.5min)와 비교적 늦게 용리된 거울상 이성질체 화합물45B-a(230mg, 수율: 23%; LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=10.5min)를 얻는다. 45A-a와 45B-a의 절대 배열을 모른다.
화합물45A의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물45A-a(80 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물45A(61 mg, 수율: 82%)를 얻는다. [α]25 D = +26.248 (c=1.1018 MeOH ), LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz,3H) ppm.
화합물45B의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물45B-a(80 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(2 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물45B(56 mg, 수율: 75%)를 얻는다. [α]25 D = -25.594 (c=1.002 MeOH ), LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz,3H) ppm.
실시예 46
화합물46A
화합물46B
Figure 112017102280948-pct00172
화합물46-b의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(2.0 mL, 5 mmol)을 디이소프로필아민(505 mg, 5 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 15분 동안 교반하고, 화합물30-b(630 mg, 2 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 적가하며, 2시간 동안 교반하고, 다시 요오드화메틸(720 mg, 5 mmol)을 넣으며 3시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시키고, 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 넣으며, 초산에틸(30 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 물(10 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1~1:1)하여 화합물46-b(170 mg, 수율: 26%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 328 [M+H]+.
화합물46A-a와 화합물46B-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물46-b(170 mg, 0.52 mmol), 화합물3-c(145 mg, 0.52 mmol)와 탄산나트륨(120 mg, 1.13 mmol)을 디옥산(4 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(43 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 규조토로 잔폐물을 여과하고, 초산에틸(30 mL)로 필터 케이크를 세척한다. 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 여과액을 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 라세미 화합물을 얻고, 다시 거울상 이성질체 크로마토그래피칼럼으로 분해(방법1, 이동상: Hexane:EtOH:DEA=80:20:0.1)하여, 비교적 빠르게 용리된 거울상 이성질체 화합물46A-a(66 mg, 수율: 31%; LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=14.0min)와 비교적 늦게 용리된 거울상 이성질체 화합물46B-a(61 mg, 수율: 29%; LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=18.0min)를 얻는다. 46A-a와 46B-a의 절대 배열을 모른다.
화합물46A의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물46A-a(60 mg, 0.15 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(10 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물46A(26 mg, 수율: 46%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H) ppm.
화합물46B의 합성
실온에서, 수산화 리튬(42 mg, 1 mmol)을 화합물46B-a(60 mg, 0.15 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액(1 mL)과 물(10 mL)을 넣으며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체46B(26 mg, 수율: 46%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.31 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 1H) ppm.
실시예 47
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)Thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물47)
Figure 112017102280948-pct00173
화합물47-d의 합성
-78℃일 경우, 1 M의 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(3 mL, 3 mmol)을 메틸이소부틸레이트(306 mg, 3 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(4 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 화합물37-c(242 mg, 1 mmol)를 넣으며, 1시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣으며, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물47-d(425 mg)를 얻는다. 제품을 더 정제할 필요가 없이, 다음 단계에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 344 [M+H]+.
화합물47-c의 합성
염화티오닐(6 mL)를 화합물47-d(425 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔폐물에 물(15 mL)을 넣고, 초산에틸(15 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여, 화합물47-c(487 mg)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+H]+.
화합물47-b의 합성
실온에서, 수소화붕소나트륨(204 mg, 5.37 mmol)을 화합물47-c(487 mg), 10%의 탄소상 팔라듐(50 mg)과 에탄올(20 mL)의 혼합물에 각각 넣고, 16시간 동안 교반한다. 규조토로 혼합물을 여과하고, 에탄올(10 mL×3)로 필터 케이크를 세척한다. 여과액을 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=5:1)하여 화합물47-b(135 mg, 수율: 31%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 328 [M+H]+.
화합물47-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물47-b(135 mg, 0.41 mmol), 화합물3-c(121 mg, 0.43 mmol)과 탄산나트륨(106 mg, 1 mmol)을 디옥산(8 mL)과 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(30 mg, 0.04 mmol)를 넣는다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물47-a(130 mg, 수율: 79%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+.
화합물47의 합성
실온에서, 수산화 리튬(55 mg, 1.3 mmol)을 화합물47-a(130 mg, 0.32 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(5 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 1시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액을 넣어 pH=5~6까지 조절하며, 초산에틸(15 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물을 고성능액체크로마토그래피로 제조(이동상: 10 mM의 탄화수소암모늄 수용액:아세토니트릴=35%-45%)하여 백색 고체47(13 mg, 수율: 10.5%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 387 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10-8.01 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.9 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H) ppm.
실시예 48
3-[4-(4-시아노페닐)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanophenyl)thieno[2,3-c]Pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물48)
Figure 112017102280948-pct00174
화합물48-c의 합성
염화티오닐(5 mL)을 화합물37-d(200 mg, 0.82 mmol)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 30℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하며, 감압 농축하여, 화합물48-c(236 mg)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 264 [M+H]+.
화합물48-b의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(1.37 mL, 3.43 mmol)을 디이소프로필아민(347 mg, 3.43 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 0℃까지 승온시키고 1시간 동안 계속하여 교반하고, 다시 -78℃까지 냉각시키며, 메틸이소부틸레이트(350 mg, 3.43 mmol)를 넣고, 1시간 동안 교반하며, 화합물48-c(180 mg, 0.69 mmol)를 넣고 1시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반하며, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 넣고, 초산에틸(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물48-b(280 mg, 수율: 97%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 329 [M+H]+.
화합물48-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물48-b(280 mg, 0.85 mmol), 화합물4-시아노페닐보론산(138 mg, 0.94 mmol)과 탄산나트륨(180 mg, 1.7 mmol)을 디옥산(15 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(62 mg, 0.08 mmol)를 넣는다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물48-a(135 mg, 수율: 45%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 351 [M+H]+.
화합물48의 합성
실온에서, 수산화 리튬(65 mg, 1.54 mmol)을 화합물48-a(135 mg, 0.38 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(5 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 6시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액을 넣어 pH=5~6까지 조절하며, 감압 농축한다. 잔폐물을 2 M의 수산화 나트륨 수용액으로 pH=7~8까지 조절하고, 초산에틸(10 mL)로 추출하여 불순물을 제거한다. 1 M의 염산 수용액으로 수상을 pH=5~6까지 조절하고, 초산에틸(15 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여, 담황색 고체48(75 mg, 수율: 58%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 337 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.52 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.16 (s, 6H) ppm.
실시예 49
2-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)이소퀴놀린-6-일]-2-메틸프로피온산(2-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)isoquinolin-6-yl]-2-methylpropionic acid)(화합물49)
합성반응 경로
Figure 112017102280948-pct00175
화합물49-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리메틸클로로실란(Trimethylchlorosilane)(11 mg, 0.1 mmol)을 아연 가루(130 mg, 2 mmol)와 테트라히드로푸란(4 mL)의 혼합물에 적가한다. 혼합액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 40℃까지 가열하며, 메틸2-브로모이소부티레이트(Methyl 2-bromoisobutyrate)(181 mg, 1 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 적가한다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 계속하여 교반하고, 화합물5-b(90 mg, 0.25 mmol), 염화리튬(11 mg, 0.25 mmol), 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(23 mg, 0.025 mmol), 2-디시클로헥실포스포-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(12 mg, 0.025 mmol)과 테트라히드로푸란(4 mL)의 혼합액에 적가한다. 혼합액을 80℃까지 가열하고 1시간 동안 계속하여 교반한 후, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축하여 용매를 제거한다. 잔폐물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 물(20 mL×3)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔폐물을 실리카겔 제조 플레이트 크로마토그래피로 정제(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 화합물49-a(40 mg, 수율: 42%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 381 [M+H]+.
화합물49의 합성
실온에서, 수산화 리튬(22 mg, 0.5 mmol)을 화합물49-a(40 mg, 0.1 mmol)의 메탄올(1 mL)과 테트라히드로푸란(3 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 16시간 동안 교반하고, 감압하여 용매를 제거하며, 물(5 mL)을 넣고, 초산에틸(10 mL×3)로 추출한다. 1 M의 염산 수용액을 넣어 수상을 pH=5~6까지 조절하고, 초산에틸(15 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔여물을 고성능액체크로마토그래피로 제조(이동상: 물(0.05%의 트리플루오로아세트산):아세토니트릴=25%-40%)하여 화합물49(15 mg, 수율: 39%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 367 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:9.39 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 1.45 (s, 6H) ppm.
실시예 50
2-{[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)프탈라진-6-일]메르캅토}-2-메틸프로피온산(2-{[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)phthalazin-6-yl]mercapto}-2-methylpropionic acid)(화합물50)
합성반응 경로
Figure 112017102280948-pct00176
화합물50-f의 합성
6-브롬프탈리드(6-Bromophthalide)(2.30 g, 10.9 mmol)를 N-브로모숙신이미드(2.1 g, 11.8 mmol), 아조비스이소부티로니트릴(Azobisisobutyronitrile)(0.1 g, 0.06 mmol)의 1,2-디클로로에탄(60 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키며, 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축한다. 물(10 mL×3)로 잔폐물을 세척하여, 화합물50-f를 얻는다. 상기 제품을 더 정제할 필요가 없이, 다음 단계에 직접 투입한다.
화합물50-e의 합성
상기 화합물50-f와 물(40 mL)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키며, 백색 고체가 석출되면, 여과한다. 고체를 물(20 mL×3)로 세척하고, 진공 건조시켜 화합물50-e(1.6 g, 수율: 64%)를 얻는다. 상기 제품을 더 정제할 필요가 없이, 다음 단계에 직접 투입한다.
화합물50-d의 합성
85%의 히드라진 수화물(2 mL)을 화합물50-e(1.60 g, 7 mmol)의 이소프로판올(40 mL) 혼합물에 넣는다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키며, 실온까지 냉각시키고, 백색 고체가 석출되면, 여과한다. 고체를 물(20 mL×3)로 세척하고, 진공 건조시켜, 화합물50-d(1.2 g, 수율: 76%)를 얻는다. 상기 제품을 더 정제할 필요가 없이, 다음 단계에 직접 투입한다.
화합물50-c의 합성
화합물50-d(600 mg, 2.67 mmol)와 옥시염화인(8 mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 잔폐물을 디클로로메탄(40 mL)으로 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨(40 mL)과 포화 식염수(10 mL)로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물50-c(500 mg, 수율: 75%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 243 [M+H]+.
화합물50-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 트리스(디벤질리덴인덴아세톤)디팔라듐(30 mg, 0.03 mmol)과 4,5-디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸옥사칸트라센(38 mg, 0.06 mmol)을 화합물50-c(131 mg, 0.5 mmol), 2-메르캅토기-2-메틸프로피오네이트(73 mg, 0.5 mmol)와 디이소프로필에틸아민(193 mg, 1.5 mmol)의 디옥산(10 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 화합물50-b(120 mg, 수율: 77%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+H]+.
화합물50-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물50-b(120 mg, 0.38 mmol), 화합물3-c(111 mg, 0.4 mmol)와 탄산나트륨(170 mg, 2.8 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(10 mL)와 물(1 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(43 mg, 0.05 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=2:1)하여 화합물50-a(96 mg, 수율: 60%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+.
화합물50의 합성
실온에서, 1 M의 수산화 리튬 수용액(3.0 mL)을 화합물50-a(86 mg, 0.2 mmol)의 메탄올(4 mL)과 테트라히드로푸란(8 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압 농축한다. 잔폐물을 물(10 mL)에 용해시키고, 1 M의 염산 수용액으로 pH=3까지 조절하며, 고체가 생성되면, 여과한다. 물(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 건조시킨 후 백색 고체50(60 mg, 수율: 75%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 400 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.77 (s, br. 1H,), 9.87 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz,1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) ppm.
실시예 51
3-[4-(4-시아노페닐)이소퀴놀린-6-일]-2,2-디메틸프로피온산(3-[4-(4-cyanophenyl)isoquinolin-6-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(화합물51)
합성반응 경로
Figure 112017102280948-pct00177
화합물51-d의 합성
0℃일 경우, 수소화 알루미늄리튬(214 mg, 5.64 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(100 mL)에 현탁시키고, 화합물19-f(1.5 g, 5.64 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 천천히 넣는다. 혼합액을 10분 동안 교반한 후, 황산 10 수화물(2.0 g)을 몇 차례로 나누어 넣은 후, 실온까지 승온시켜 30분 동안 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 초산에틸(20 mL)로 고체를 세척한다. 여과액을 감압 농축하고, 잔폐물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(석유 에테르:초산에틸 =3:1)하여 화합물51-d(600 mg, 수율: 44%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 238 [M+H]+.
화합물51-c의 합성
염화티오닐(1.84 mL)을 화합물51-d(600 mg, 2.52 mmol)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에 넣는다. 혼합액을 30℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반한 후 감압 농축하여, 화합물51-c(720 mg)를 얻는다. 상기 제품은 정제할 필요가 없이, 다음 반응에 직접 투입한다. LC-MS (ESI): m/z = 256 [M+H]+.
화합물51-b의 합성
질소가스의 보호하에서, -78℃일 경우, 2.5 M의 N-부틸리튬의 헥산 용액(2.05 mL, 5.1 mmol)을 디이소프로필아민(0.72 mL, 5.1 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 천천히 적가한다. 혼합액을 실온까지 승온시키고, 1시간 동안 교반하며, 다시 -78℃까지 냉각시킨다. 혼합액에 메틸이소부틸레이트(0.59 mL, 5.1 mmol)를 넣고, 1시간 동안 교반하며, 다시 화합물51-c(300 mg, 1.02 mmol)를 넣고 1시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 넣으며, 초산에틸(50 mL×2)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=3:1)하여 황색 유상물51-b(300 mg, 수율: 91%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 322 [M+H]+.
화합물51-a의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물51-b(300 mg, 0.93 mmol), 화합물인 4-시아노페닐보론산(215 mg, 0.93 mmol)과 탄산나트륨(296 mg, 2.79 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)와 물(5 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(76 mg, 0.09 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸 =3:1~2:1)하여 화합물51-a(250 mg, 수율: 78%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 345 [M+H]+.
화합물51의 합성
실온에서, 수산화 리튬(152 mg, 3.6 mmol)을 화합물51-a(250 mg, 0.72 mmol)의 메탄올(1 mL), 테트라히드로푸란(5 mL)과 물(2 mL)혼합 용액에 넣는다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액을 넣어 pH=5~6까지 조절하며, 감압 농축하고, 초산에틸(20 mL×3)로 추출한다. 유기상을 합병시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한다. 잔폐물을 고성능액체크로마토그래피로 제조(이동상: 물(0.01%의 NH3+10m의 M NH4HCO3):아세토니트릴=45%-75%)하여 화합물51(33 mg, 수율: 14%)을 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 331 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (m, 1H),7.51-7.65 (m, 6H), 3.06 (s, 2H), 1.27 (s, 6H)ppm.
실시예 52
3-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-일]부탄산(3-[7-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]butanoic acid)(화합물52)
합성반응 경로
Figure 112017102280948-pct00178
화합물52-b의 합성
질소가스의 보호하에서, 화합물44-c(9.0 g, 27.6 mmol), 화합물3-c(15.4 g, 55.2 mmol)와 탄산나트륨(5.85 g, 55.2 mmol)을 디옥산(240 mL)과 물(40 mL)에 현탁시키고, [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드(1.0 g, 1.38 mmol)를 넣는다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=10:1)하여 담황색 고체52-b(9.1 g, 수율: 82.8%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 399 [M+H]+.
화합물52-a의 합성
수소 분위기(1대기압)에서, 수산화 팔라듐(3.0 g)을 화합물52-b(9.1 g, 22.8 mmol)의 테트라히드로푸란(100 mL)과 메탄올(280 mL) 용액에 넣는다. 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하며, 감압 농축한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 잔폐물을 정제(석유 에테르:초산에틸=1:1)하여 황색 유상물52-a(8.0 g, 수율: 87.5%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 401 [M+H]+.
화합물52의 합성
실온에서, 수산화 리튬(1.51 g, 36 mmol)을 화합물52-a(8.0 g, 20 mmol)의 메탄올(15 mL), 테트라히드로푸란(30 mL)과 물(5 mL)의 혼합 용액에 넣는다. 혼합액을 8시간 동안 교반하고, 1 M의 염산 수용액을 넣어 pH=5~6까지 조절하며, 고체가 석출되면, 여과한다. 물(20 mL×3)로 고체를 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체52(6.18 g, 수율: 83%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.27 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=6.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.31 (dd, J=7.6 Hz, 6.8 Hz,3H) ppm.
실시예 53
화합물53A
합성반응 경로
Figure 112017102280948-pct00179
화합물53A의 합성
실온에서, 수산화나트륨(8 mg, 0.02 mmol)을 화합물45A(74 mg, 0.02 mmol)의 수용액(1 mL)에 넣는다. 혼합액을 2시간 동안 교반하고, 냉동 건조를 거쳐 백색 고체53A(79 mg, 수율: 100%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 373 [M-Na+2H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:9.11 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.25 (dd, J=7.2 Hz, 6.8 Hz,3H) ppm.
실시예 54
3-[4-(4-시아노나프탈렌-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-2-일]-2,2-비스(트리듀테로메틸)프로피온산(3-[4-(4-cyanonaphthalen-1-yl)thieno[2,3-c]pyridin-2-yl]-2,2-bis(trideuteromethyl)propionic acid)(화합물54)
Figure 112017102280948-pct00180
화합물54-b의 합성
화합물48-b를 제조하는 방법에 따라 제조하고, 상기 화합물54-c를 사용한다. 화합물54-b(1000 mg, 46%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+H]+.
화합물47-a를 제조하는 방법에 따라 제조하고, 화합물54-b를 사용한다. 화합물54-a(500 mg, 72%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+.
화합물54의 합성
화합물47을 제조하는 방법에 따라 제조하고, 화합물47-a를 사용한다. 백색 고체인 화합물54(63 mg, 32%)를 얻는다. LC-MS (ESI): m/z = 394 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.46(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.32(d, J=8Hz, 1H), 8.26(d, J=8Hz, 1H), 7.89(d, J=8Hz, 1H), 7.74(d, J=8Hz, 1H), 7.65 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H), 6.67(s, 1H), 3.09(s, 2H) ppm.
효과 실시예의 생물학적 평가
실험예1: 본 발명의 화합물이 URAT1에 대한 억제 활성
HEK293 인간배아신장세포는 DMEM조직배지에서 37℃의 온도와 5%의 CO2와 95%의 공기 분위기에서 번식한다. TransIT-293 트랜스펙션제(MIRUS BIO, Cat. No. MIR2706)를 사용하고, 모델 URAT1 구성체로 HEK293세포를 트랜스펙션시킨다. 트랜스펙션된 HEK293 / hURAT1 세포는 14C-요산 수성 활성의 실험에 사용된다.
HEK293 / hURAT1세포를 각 웰에 6×104개의 세포의 밀도로 폴리-D-라이신을 가득 도포한 96웰 플레이트(BD, Cat. No. 356461)에 접종한다. 세포를 37℃의 보육기에서 적어도 12시간 동안 생장시킨 후, 예열된 세척 버퍼(125 mM의 글루콘산 나트륨(Sodium gluconate), 10mM의 HEPES pH=7.4)를 사용하여 각 웰 200μL로 배지를 세척해 낸다. 화합물을 함유하거나 또는 함유하지 않은 요산[8-14C](ARC, Cat. No. ARC0513-250UCI)을 염소 이온을 함유하지 않은 각 웰 50μL의 행크스 버퍼(Hanks buffer)(HBSS buffer:125 mM의 글루콘산나트륨, 4.8 mM의 글루콘산칼륨(Potassium gluconate), 1.3 mM의 글루콘산칼슘(Calcium gluconate), 1.2 mM의 인산이수소칼륨(Potassium dihydrogen phosphate), 1.2 mM의 황산마그네슘, 5.6 mM의 포도당, 25 mM의 HEPES pH=7.4)에 넣어, 요산의 비활성 농도가 각 웰 1μCi로 되게 한다. 10분 동안 배양한 후 부화액을 제거하고, 100μL의 차가운 세척 버퍼를 넣으며, 상기 버퍼로 3번 세척한 후, 웰 중의 버퍼를 깨끗이 제거한다. 각 웰에 50μL의 분해액(Lysis buffer, 0.1 mM의 NaOH)을 넣고, 5분 후 세포분해액을 섬광액을 함유한 96웰 배양판(PERKIN ELMER, Cat. No. 6005040)에 이동하고, MicroBeta Trilux(PerkinElmer)로 계산하여, 최종적으로 IC50값을 얻는다.
본 발명의 화합물은 이상의 시험에 따라 hURAT1에 대한 억제 활성의 테스트를 진행하였고, 그 결과는 하기와 같다(표1):
본 발명의 일부 화합물이 hURAT1의 활성을 억제하는 IC50값
화합물 IC50
(μM)		 화합물 IC50
(μM)
Verinurad (RDEA3170) 0.113 30 0.087
1 2.534 31 3.418
2 0.161 32 5.405
3 0.327 33 0.042
4 0.015 34 0.139
5 0.008 35 2.408
6 0.214 36 0.542
7A 5.524 37 0.035
7B 2.687 38 0.209
8 0.057 40 3.467
9 0.127 41 0.934
10 0.019 42 0.024
11 0.062 43A 0.011
12 0.071 43B 0.037
13 0.189 44A 0.038
14 0.385 44B 1.858
15 0.024 45A 0.580
16 0.015 45B 0.010
17 0.012 46A 0.148
21 0.100 46B 0.051
22 0.055 47 0.018
23 0.018 48 0.012
24 0.018 49 0.116
25 0.289 50 0.971
26 0.119 51 0.019
27 1.731 52 0.037
29 2.858 / /
여기서, 화합물Verinurad(RDEA3170, CAS번호: 1352792-74-5)는 공지된 hURAT1 억제제이고, 그 구조는 하기와 같다.
Figure 112017102280948-pct00181
표 1로부터 하기와 같은 결론을 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물은 hURAT1의 활성에 대하여 현저한 억제 작용을 구비한다.
상기에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 이러한 실시형태는 단지 예를 들어 설명한 것이고, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않은 전제하에서, 이러한 실시형태에 대하여 여러 가지 변형과 보정을 진행할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.

Claims (17)

  1. 식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure 112019081858172-pct00347

    Figure 112019081858172-pct00348

    M은 수소, 중수소, 나트륨 이온, 칼륨 이온 또는 칼슘 이온이고;
    U는
    Figure 112019081858172-pct00349
    ,
    Figure 112019081858172-pct00350
    또는
    Figure 112019081858172-pct00351
    이며;
    X1은 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이며;
    X7과 X8은 각각 독립적으로 CH 또는 S이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기(cyano group), 알킬기(alkyl group), 알콕시기(alkoxy group), 시클로알킬기(cycloalkyl group), C2-4 알케닐기(alkenyl group), C2-4 알키닐기(alkynyl　group) 또는 헤테로시클로알킬기(heterocycloalkyl group)이며; 또는 R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기 또는 헤테로고리기(heterocyclic group)를 형성하고; 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 시클로알킬기, 상기 C2-4 알케닐기, 상기 C2-4 알키닐기, 상기 헤테로시클로알킬기, R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로고리기는 중수소, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 헤테로시클로알킬기 또는 아릴기(aryl group)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있으며;
    R4는 아릴기,
    할로겐, 시아노기, 또는 할로겐 및 시아노기로 치환되는 아릴기,
    헤테로아릴기,
    시아노기로 치환된 헤테로아릴기, 및
    Figure 112019081858172-pct00352

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 알킬기,
    아릴기,
    헤테로아릴기,
    Figure 112019081858172-pct00353
    , 또는
    Figure 112019081858172-pct00354
    이며;
    상기 아릴기 또는 상기 헤테로아릴기는 중수소, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 할로겐, 시아노기, 또는 할로겐 및 시아노기로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 시아노기에 의해 치환된 헤테로아릴기 및
    Figure 112019081858172-pct00355
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있으며;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 히드록시기, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기 또는 헤테로시클로알킬기이고; 또는 R5와 R6은 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기 또는 헤테로고리기를 형성하며; 상기 알킬기, 상기 알콕시기, 상기 시클로알킬기, 상기 C2-4 알케닐기, 상기 C2-4 알키닐기, 상기 헤테로시클로알킬기, R5와 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로고리기는 중수소, 할로겐, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 헤테로시클로알킬기 및 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 더 치환될 수 있고;
    n은 0 또는 1이며;
    상기 알킬기는 1~20개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄와 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기이며;
    상기 시클로알킬기는 1~3개의 고리를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리형 탄화수소 기를 포함하고, 이는 고리를 형성할 수 있는 3~20개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클로알킬기, 바이시클로알킬기 및 트리시클로알킬기를 포함하며;
    상기 알콕시기는 산소 브리지를 통하여 연결되는 3~20개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬기 또는 산소 브리지를 통하여 연결되는 1~20개의 탄소 원자를 갖는 비고리형 알킬기이고;
    상기 헤테로시클로알킬기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화된 4-12원 고리이며,
    상기 헤테로고리기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 방향족 또는 비방향족 헤테로 고리이고, 이중 고리기를 포함하며;
    상기 아릴기는 각 고리에서 7개까지의 원자를 가질 수 있는 단일 고리 또는 이중 고리 탄소 고리이고, 그 중의 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며;
    상기 헤테로아릴은 각 고리에서 7개까지의 원자를 가질 수 있는 단일 고리 또는 이중 고리이고, 그 중의 적어도 하나의 고리는 O, N과 S로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리이며;
    아미노기는
    Figure 112019081858172-pct00356
    인 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    M은 수소, 나트륨 이온, 칼륨 이온 또는 칼슘 이온이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 알킬기이며; 또는 R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로알킬기를 형성하고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 할로겐 또는 알킬기인 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    M은 나트륨 이온, 칼륨 이온 또는 칼슘 이온이거나; 또는
    R1과 R2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C3-6 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 또는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로시클로알킬기이고, 또는 R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬기를 형성하며, 또는 R1과 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-5 헤테로고리기를 형성하거나; 또는
    R4은 아릴기, 할로겐, 시아노기, 또는 할로겐 및 시아노기로 치환된 아릴기, 헤테로아릴기 및 시아노기로 치환된 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 C1-4 알킬기, C6-10 아릴기, 또는 산소 원자로부터 선택되는 1-2 개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로아릴기이거나; 또는
    R5와 R6은 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C3-6 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 또는 O, S 또는 N로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로시클로알킬기, 또는 R5와 R6은 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6 시클로알킬기를 형성하고, 또는 R5와 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 O 또는 S로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10의 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로고리기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C3-6 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, C6-10 아릴기, 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    R5과 R6이 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 형성한 상기 시클로알킬기 또는 상기 헤테로고리기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C3-6 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, C6-10 아릴기, 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    R4에서 정의된 상기 알킬기는 C6-10의 아릴기,
    Figure 112019081858172-pct00357
    ,
    Figure 112019081858172-pct00358
    ,
    Figure 112019081858172-pct00359
    ,
    Figure 112019081858172-pct00360
    ,
    Figure 112019081858172-pct00361
    ,
    Figure 112019081858172-pct00362
    ,
    Figure 112019081858172-pct00363
    ,
    Figure 112019081858172-pct00364
    , 및 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되거나; 또는
    R4에서 정의된 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 불소, 염소, 브롬, 요오드, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C3-6 시클로알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, C6-10 아릴기, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 C2-10 헤테로시클로알킬기,
    Figure 112019081858172-pct00365
    ,
    Figure 112019081858172-pct00366
    ,
    Figure 112019081858172-pct00367
    ,
    Figure 112019081858172-pct00368
    ,
    Figure 112019081858172-pct00369
    ,
    Figure 112019081858172-pct00370
    ,
    Figure 112019081858172-pct00371
    ,
    Figure 112019081858172-pct00372
    , 및 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 C2-10 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group) 또는 tert-부틸기(tert-butyl)이거나;
    또는, R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기를 형성하며; 또는
    R4는 페닐기, 나프틸기(naphthyl group),
    Figure 112019081858172-pct00373
    ,
    Figure 112019081858172-pct00374
    ,
    Figure 112019081858172-pct00375
    ,
    Figure 112019081858172-pct00376
    ,
    Figure 112019081858172-pct00377
    ,
    Figure 112019081858172-pct00378
    ,
    Figure 112019081858172-pct00379
    ,
    Figure 112019081858172-pct00380
    또는
    Figure 112019081858172-pct00381
    이거나;
    또는 R5와 R6은 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기인 것인, 식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    식 IV의 구조를 갖는 화합물은 식 IV-1의 구조를 갖는 화합물이고,
    Figure 112019081858172-pct00382

    식 IV-1에서, X7, X8, R1, R2, R4, R5, R6, M 및 n의 정의는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    식 IV-1의 화합물에서,
    각각의 X7 및 X8은 독립적으로 CH 또는 S이고;
    각각의 R1과 R2는 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이고;
    R4는 페닐기, 나프틸기,
    Figure 112019081858172-pct00383
    ,
    Figure 112019081858172-pct00384
    ,
    Figure 112019081858172-pct00385
    ,
    Figure 112019081858172-pct00386
    ,
    Figure 112019081858172-pct00387
    ,
    Figure 112019081858172-pct00388
    ,
    Figure 112019081858172-pct00389
    ,
    Figure 112019081858172-pct00390
    또는
    Figure 112019081858172-pct00391
    이며;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    n은 0 또는 1인;
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    식 IV-1의 화합물에서, X7은 CH이고, X8은 S이거나;
    또는, 식 IV-1의 화합물에서, R1과 R2 둘 다가 C1-4 알킬이거나, 또는 R1과 R2 중 하나는 C1-4 알킬인 경우, R5 및 R6 는 수소이고; R5 및 R6 둘 다가 C1-4 알킬이거나 또는 R5 및 R6 중 하나가 C1-4 알킬인 경우, R1과 R2 는 수소이고; X7은 S이고, X8은 CH이고, R1과 R2 는 알킬이고, 그리고 R5 및 R6 는 수소인 경우, R4 는 페닐인 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 식 II-1의 화합물에서 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이고; 또는 R1과 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 시클로부틸기를 형성하며;
    M은 H이고;
    R4는 페닐기, 나프틸기,
    Figure 112019081858172-pct00392
    ,
    Figure 112019081858172-pct00393
    ,
    Figure 112019081858172-pct00394
    ,
    Figure 112019081858172-pct00395
    ,
    Figure 112019081858172-pct00396
    ,
    Figure 112019081858172-pct00397
    ,
    Figure 112019081858172-pct00398
    ,
    Figure 112019081858172-pct00399
    또는
    Figure 112019081858172-pct00400
    이며;
    U는
    Figure 112019081858172-pct00401
    또는
    Figure 112019081858172-pct00402
    이고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이며;
    n은 1이거나, 또는
    일반식 II-1의 화합물에서, U가
    Figure 112019081858172-pct00403
    이며 R5와 R6이 수소일 경우, R1과 R2는 동시에 수소가 아닌 것인,
    식 II-1 또는 IV의 구조를 갖는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure 112019081858172-pct00404

    Figure 112019081858172-pct00405

    Figure 112019081858172-pct00406

    Figure 112019081858172-pct00407

    Figure 112019081858172-pct00408

    Figure 112019081858172-pct00409

    Figure 112019081858172-pct00410

    Figure 112019081858172-pct00411

    Figure 112019081858172-pct00412

    Figure 112019081858172-pct00413

    Figure 112019081858172-pct00414

    Figure 112019081858172-pct00415
    Figure 112019081858172-pct00416

    Figure 112019081858172-pct00417

    Figure 112019081858172-pct00418

    Figure 112019081858172-pct00419

    상기 화합물에서, *로 표시한 탄소는 키랄(chiral) 탄소 원자 또는 아키랄(achiral) 탄소 원자이며, 키랄 탄소 원자일 경우 이는 S 배열 또는 R 배열이고, 아키랄 탄소일 경우 라세미체인, 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 하기 식 II-a-1 또는 IV-a의 화합물로서,
    Figure 112019081858172-pct00420

    Figure 112019081858172-pct00421

    M1은 C1-4 알킬기이고;
    식 II-a-1의 화합물에서, X1, Y, R1, R2, R4, U 및 n의 정의는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    식 IV-a의 화합물에서, X7, X8, R1, R2, R4, U 및 n의 정의는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 식 II-a-1 또는 IV-a의 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    식 IV-a로 표시되는 화합물은 식 IV-a-1의 구조를 갖는 화합물이고,
    Figure 112019081858172-pct00422

    상기 일반식 IV-a-1에서, X7, X8, R1, R2, R4, R5, R6, M1 및 n의 정의는 제11항에 정의된 것인, 식 II-a-1 또는 IV-a의 화합물.
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로서:
    Figure 112019081858172-pct00423

    Figure 112019081858172-pct00424

    Figure 112019081858172-pct00425

    Figure 112019081858172-pct00426

    Figure 112019081858172-pct00427

    Figure 112019081858172-pct00428

    Figure 112019081858172-pct00429

    Figure 112019081858172-pct00430

    Figure 112019081858172-pct00431

    Figure 112019081858172-pct00432

    Figure 112019081858172-pct00433

    Figure 112019081858172-pct00434

    Figure 112019081858172-pct00435

    Figure 112019081858172-pct00436

    상기 화합물에서, *로 표시되는 탄소 원자는 키랄 탄소 원자 또는 아키랄 탄소 원자이며, 키랄 탄소 원자일 경우, 이는 S 배열 또는 R 배열이고, 아키랄 탄소일 경우, 이는 라세미체인 것인, 화합물.
  14. 고뇨산혈증 또는 고뇨산혈증과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    고뇨산혈증과 관련된 질환은 통풍, 고혈압, 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군, 관상동맥질환 및 신장손상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 고뇨산혈증을 치료 또는 예방하기 위한, 약학적으로 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 융합 고리 유도체, 이의 호변 이성질체, 메소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 담체 또는 희석제를 함유하는 약물 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 다른 요산저하 약물을 더 포함하고; 상기 다른 요산저하 약물은 요산 운반체 1 억제제, 크산틴산화효소 억제제, 크산틴산화환원효소 및 크산틴탈수소효소 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 약물 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다른 요산저하 약물은 알로푸리놀(Allopurinol) 또는 페북소스타트(febuxostat)인, 약물 조성물.

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