UA78252C2 - Sulphonamide derivatives, methods of preparation thereof and application as pharmaceutical compositions - Google Patents

Sulphonamide derivatives, methods of preparation thereof and application as pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
UA78252C2
UA78252C2 UA20040604587A UA20040604587A UA78252C2 UA 78252 C2 UA78252 C2 UA 78252C2 UA 20040604587 A UA20040604587 A UA 20040604587A UA 20040604587 A UA20040604587 A UA 20040604587A UA 78252 C2 UA78252 C2 UA 78252C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
sulfonamide
indol
general formula
chloro
methylbenzo
Prior art date
Application number
UA20040604587A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Del Dr Estebe S A Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Del Dr Estebe S A Lab filed Critical Del Dr Estebe S A Lab
Publication of UA78252C2 publication Critical patent/UA78252C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових похідних сульфонаміду загальної формули (І), а також їхніх фізіологічно 2 прийнятних солей, способів їх одержання, їх застосування як лікарських засобів в медицині та/або у ветеринарії та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки або солі.
Ї" (снах, г. й ва
Ме іх о о
М
Х в. ()
Нові сполуки, що є предметом цього винаходу, можуть бути застосовані у фармацевтичній промисловості як сч проміжні продукти та для виготовлення лікарських засобів.
Надсімейство рецепторів серотоніну (5-НТ) включає 7 класів (5-НТ.-5-НТ7), які охоплюють 14 підкласів, (о) виявлених в організмі людини ІХойєр та ін. - О. Ноуег еї аІ., Меогорпагтасоіоду, 1997, 36, 419). Рецептор 5-НТ в є останнім за часом відкриття рецептором, ідентифікованим шляхом молекулярного клонування як у пацюків
Монсма та ін. - Б.У. Мопевта еї аЇ., Мої. Ріпагтасої., 1993, 43, 320; Руат та ін. - М. Киаї еї аї., Віоспет. сч
Віорпуз. Кез. Соттип. 1993, 193, 268), так і у людей (Коен та ін. - К. Копеп еї аї., ). Мейгоспет., 1996, 66, 47). Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ 65, є корисними для лікування ів) різноманітних розладів центральної нервової системи та шлунково-кишкового тракту, наприклад, слизового сч коліту. Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ 5, є корисними при лікуванні неспокою, депресії та розладів пізнавальної здатності та пам'яті ІЙошіока та ін. - М. МозпіоКка єї аї., Апп. (ее)
МУ Асай. Зсі., 1998, 861, 244; Бурсон та ін. - А. Вошггоп еї аї., Вг. У. Рпагтасої, 1998, 125, 1562; Роджерс М та ін. - О.С. Кодегв еї аї.,, Вг. 9). РНиаптасої! Зиррі.,, 1999, 127, 22Р; Бурсон та ін., 9). РНаптасої. Ехр.
ТНег., 1995, 274, 173; Слейт та ін. - А.). Зіеідні еї аі,, Вепам. Вгаіп Кез., 1996, 73, 245; Бранчек та ін. -
Т.А. Вгапспек еї аїЇ., Аппи. Кему. РНпаптасої. ТохісоІї, 2000, 40, 319; Рутледж та ін. - С. Кошігаде еї аї., Вг.
У. РІагтасої, 2000, 130, 1606). Показано, що типічні та атипічні протипсихотичні лікарські засоби для « 20 лікування шизофренії виявляють високу спорідненість до рецепторів 5-НТ 5 (Рот та ін. - В.Г. Коїй еї аї., У. -о
Рпагтасої. Ехр. Тпег., 1994, 268, 1403; Глатт та ін. - С.Е. Сак еї аїЇ.,, Мої. Мед., 1995, 1, 398; Монсма та с ін. - Е.). Мопзта еї аіЇ.,, Мої. Ріагтасої, 1993, 43, 320; Шинкаї та ін. - Т. 5ПіпКаії еї аЇ, Ат. У. Меа. :з» Сепеї., 1999, 88, 120). Сполуки, які мають антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ», є корисними при лікуванні інфантильної гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, АОНО) |Хірст та ін. - МУ.О. Нігві еї 415 аім., Вг. У. РІпаптасої, 2000, 130, 1597; Жерар та ін. - С. Сегага еї аї., Вгаіїп Кезеагсп, 1997, 746, 207; -1 Пранзателлі - М.К. Ргаплаїйей, ЮОгидве ої Тодау, 1997, 33, 379). В заявці на патент МО 01/32646 описані сульфонамідні похідні біциклічних ароматичних або гетероароматичних біциклічних систем з б членами в (о) кожному циклі, які виявляють антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТ 5. В заявці на патент ЕР
ГФ 0733628 описані сульфонамідні похідні індолу, що виявляють антагоністичну активність відносно рецептора 5-НТче, корисні для лікування мігрені. Взагалі, вивчення наукової літератури та патентів вказує, що незначні о структурні зміни призводять до утворення сполук, які є агоністами або антагоністами різноманітних рецепторів
КЗ серотоніну і корисні для лікування різних захворювань, залежно від рецептора, до якого вони виявляють спорідненість.
В результаті ретельних досліджень авторам цього винаходу вдалося синтезувати нові сполуки загальної формули (І), які виявляють цікаві біологічні властивості, котрі обумовлюють їхню особливу корисність для застосування в медицині та/або ветеринарії. (Ф) Цей винахід пропонує нові сполуки з антагоністичною активністю відносно рецептора серотоніну 5-НТ», г корисні при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування різноманітних розладів центральної нервової системи, зокрема, неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам'яті та сенільної во деменції або інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, інфантильної гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, АЮОНО) та інших розладів, опосередкованих рецептором серотоніну 5-НТ», у ссавців, в тому числі у людей.
Сполуки, що є предметом цього винаходу, мають загальну формулу (І) б5
Ї" (сниутя, д м - в7 х й о о
М
70 Х
Кк,
Ф) з де
А є замісник, вибраний з групи, яка включає такі радикали: - гетероароматичний 5- або б--ленний цикл, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з-посеред кисню, азоту та сірки, факультативно заміщений одним або двома атомами галогену, С.4-С.-алкілом або фенілом чи 5- або б--ленним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з-посеред кисню, азоту та сірки; - біциклічну гетероароматичну систему, яка містить від 1 гетероатому до З гетероатомів, вибраних з-посеред кисню, азоту та сірки, факультативно заміщену одним або двома атомами галогену або С.-С.-алкілом; с - група, вибрана з показаних нижче: о х плн 1 Х (сни сншсн ч І у с ю 2 7 сч с
Х м. й: 5
Ш о) с сн-ся,; ;»
А
-1 у ї бо Ку є водень, С.4-С.-алкіл або бензил;
ГІ пеО,1, 2, З або 4;
ЕК» є -МЕ)К» або група формули 1 У / / ять їз пи тИ , й -кК., 1 М, и; М , х т.
Ф) й м, Я 60 и , -" , -" й ' М ' ра ' Ж -- -- й У й,
Кк , де пунктирними лініями позначено факультативний хімічний зв'язок; бо Кз, Ку та К5, незалежно один від одного, є водень або С.-С,-алкіл;
Х, М та 7, незалежно один від одного, є водень, фтор, хлор, бром, С.-С,.-алкіл, С.-С,-алкокси-,
С.-С,-алкілтіогрупа, трифторметил, ціано-, нітрогрупа або -МК. Кр;
МУ є зв'язок між двома циклами, СН», 0, З або МК; тєо,1,2,3 або 4; за умови, що коли т-0, А є заміщений феніл; або одна з її фізіологічно прийнятних солей.
Термін "С.-С,-алкіл" означає нормальний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. 70 Сполуки, які є предметом цього винаходу і відповідають вищенаведеній формулі, можуть бути вибрані з перелічених нижче сполук: 11. Мч-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід. (21. М-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід.
ІЗ) Гідрохлорид М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індрл-5-іл|Інафталін-1-сульфонаміду.
І. м-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-3,5-дихлорбензолсульфонамід.
ІБ). М-(3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-4-фенілбензолсульфонамід.
ІЄЇ. М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлортіофен-2-сульфонамід.
Г/ М-І3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід.
ІВ). М-ІЗ--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід.
ІЗ). М-ІЗ3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-б-хлорімідазої|2,1-5)гіазол-5-сульфонамід. (101 мч-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|Ігіофен-2-сульфонамід. 111 Гідрохлорид М-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|б)гіофен-2-сульфонаміду. (121. мч-ІЗ-"1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід. 1131 Гідрохлорид М-ІЗ-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонаміду. сч (141. М-(3-"1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлортіофен-2-сульфонамід. (151. М-(3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-4-фенілбензолсульфонамід. і) (161 М-І3-"1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іліхінолін-З-сульфонамід. (171 М-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід. (181. мч-ІЗ-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід. с зо (191. Мч-І3-«4-метилпіперазин-1-іл)уметил-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензої|б|гіофен-2-сульфонамід. (29). М-ІЗ3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-(2-піридил)тіофен-2-сульфонамід. о (211. М-І3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-сульфонамід. с (22). М-ІЗ--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іліхінолін-З-сульфонамід. (23). М-(3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5--хлорнафталін-2-сульфонамід. со (241. М-ІЗ3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-4-феноксибензолсульфонамід. ї- (251. М-ІЗ3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-4-фенілбензолсульфонамід. (261. Мч-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-М-етил-нафталін-2-сульфонамід. (271. Мм-(3-(2-(морфолін-4-іл)іетилІ|-1Н-індол-5-іл)-5-хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід. (281. М-13-(2-(морфолін-4-іл)летил|-1Н-індол-5-ілунафталін-1-сульфонамід. « (291). мч-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід. з с ІЗОЇ М-ІЗ-диметиламінометил-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід. . ІЗ11. М-ІЗ3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід. и?» ІЗ21. М-І3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензої|Ітіофен-2-сульфонамід.
ІЗЗІ. М-І3-(2-дибутиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо||Ігіофен-2-сульфонамід.
ІЗ4А) М-ІЗ3--2-дибутиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонамід. -І ІЗ5|. М-ІЗ3-(2-діетиламіноетил)-1Н-Тндол-5-іл|-5--хлорнафталін-1-сульфонамід.
ІЗ6Ї М-(3-(2-диетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-транс-р-стиролсульфонамід. бо ІЗ7). М-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил-1Н-індол-5-іл|-транс-д-стиролсульфонамід. ко ІЗ8ВІ М-(З-(октагідроіндолізин-7-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід.
ІЗО9|Ї М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-6-хлорімідазо|2,1-5Ігіазол-5-сульфонамід. і-й 491. М-13-(2-(морфолін-4-іл)летил|-1Н-індол-5-ілунафталін-2-сульфонамід.
ІЗ 411, М-ІЗ3-(4-метилпіперазин-1-іл)уметил-1Н-індол-5-іл|-у-толуолсульфонамід.
І421. М-ІЗ-(З-діетиламінопропіл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід.
І43|. М-(3-(З-діетиламінопропіл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо||Ігіофен-2-сульфонамід. 441. Мч-(3-(2-(піролідин-1-іл)летил|-1Н-індол-5-іл)-5-хлор-3-метилбензо|БІгіофен-2-сульфонамід. о І451. Мм-13-(2-(піролідин-1-іл)етил|-1Н-індол-5-іл)унафталін-1-сульфонамід. 461. М-13-(2-(піролідин-1-іл)етил|-1Н-індол-5-ілунафталін-2-сульфонамід. іме) І471 Мч-І3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід. (48). М-(3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5--хлорнафталін-1-сульфонамід. 60 І49). мч-(3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід. 5091. М-13-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1Н-індол-5-іл)хінолін-З-сульфонамід. 511. М-73-(2-(морфолін-4-іл)етилІ|-1Н-індол-5-іл)-4-фенілбензолсульфонамід. 521. М-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)етил-1Н-індол-5-іл|Інафталін-2-сульфонамід.
І5З|. М-ЇЗ3-(4-метилпіперазин-1-іл)етил-1Н-індол-5-іл|-5--хлорнафталін-1-сульфонамід. 6Е Цей винахід стосується також фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули (І), зокрема, солей з мінеральними кислотами, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, фосфорною, сірчаною, азотною кислотами, та з органічними кислотами, наприклад, із лимонною, малеїновою, фумаровою, винною кислотами або їхніми похідними, п-толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, камфорасульфоновою кислотою тощо.
Згадані нові похідні загальної формули (І), де Ку, Ко, Кз, Ку, п та А відповідають поданим вище означенням, можна одержати за способами, описаними нижче.
Спосіб А
Шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (Ії) або однієї з її придатним чином захищених похідних
Ах (І) , де А відповідає означенню, поданому вище для формули (І), а Х є прийнятна рухома група, в тому числі атом галогену, зокрема, хлору; з 5-аміноіндолом загальної формули (Ії) або однією з його придатним чином захищених похідних їй (сну, о, сч о і Я
ІС) (ПВ с з с де п, Ку, Ко та Кз відповідають означенням, поданим вище для формули (1); ї- з одержанням відповідного сульфонаміду та факультативним відщепленням від нього груп захисту та/або утворенням фармакологічно принятної солі.
Реакцію між сполуками загальних формул (Ії) та (ІІ) проводять у присутності органічного розчинника, наприклад, діалкілового простого ефіру, зокрема, діетилового ефіру, або циклоаліфатичного простого ефіру, «
Зокрема, тетрагідрофурану або діоксану, галогенованого вуглеводню, зокрема, хлористого метилену або - с хлороформу, спирту, зокрема, метанолу або етанолу, апротонного біполярного розчинника, зокрема, ацетонітрилу, піридину або диметилформаміду, або будь-якого іншого придатного в даному разі розчинника. ;» Реакцію у варіанті, якому віддається перевага, проводять у присутності придатної неорганічної основи, наприклад, гідроксиду або карбонату лужного металу, або у присутності органічної основи, зокрема, триетиламіну або піридину. -І Найкращі значення температури реакції лежать у межах від 092С до кімнатної температури, а тривалість реакції варіює в межах від 5хв до 24год. бо Одержаний сульфонамід можна виділити шляхом випаровування розчинника, додавання води і остаточного ка встановлення рН, причому продукт одержують у вигляді твердої речовини, яку можна виділити фільтруванням, 5ор або ж шляхом екстракції розчинником, що не змішується з водою, наприклад, хлороформом, і очистити іні хроматографією або перекристалізацією із придатного розчинника. з Сполуки загальної формули (ІЇ) є комерційно доступними або можуть бути одержані за стандартними способами або за способами, аналогічними описаним у літературі |Джільберт - Е.Е. Сірегі, Зупіпезіз, 1969, 1,
З)Ї. Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані за стандартними способами або за способами, аналогічними описаним у літературі |Мейкор, Пост та Райан - У.Е. Масог, К. Розі апа К. Куап, Зупі. Соттип., 1993, 23, 1, 65-72; Гійом, Дюмон, Лоран та Неделек - .). (зате, С. Юитопі, 9У. І ашгепі апа М. Медеїес, Еишг. (Ф, у. Мед. Спет., 1987, 22, 33-43; Саккарелло, Страді - М.І. Зассагейо, К. 5ігаді, Зупіпевів, 1979, 727). ко Спосіб В
Сполуки загальної формули (І), де К., Ко, К/, п та А відповідають поданим вище означенням, а Кз є бо С4-С.-алкіл, можна одержати шляхом алкілування галоїдним алкілом або діалкілсульфатом сполуки загальної формули (І), де Ку, К»о, Ку, п та А відповідають поданим вище означенням, а Кз є атом водню.
Реакцію у варіанті, якому віддається перевага, проводять у присутності придатної основи, наприклад, гідроксиду або карбонату лужного металу, гідриду металу, алкоголяту металу, наприклад, метилату натрію або трет-бутилату калію, металоорганічної сполуки, наприклад, бутиллітію або трет-бутиллітію, у присутності б5 органічного розчинника, наприклад, діалкілового простого ефіру, зокрема, діетилового ефіру, або циклоаліфатичного простого ефіру, зокрема, тетрагідрофурану або діоксану, вуглеводню, зокрема, толуолу,
спирту, зокрема, метанолу або етанолу, апротонного біполярного розчинника, зокрема, ацетонітрилу, піридину або диметилформаміду, або будь-якого іншого придатного в даному разі розчинника. Найкращі значення температури реакції лежать у межах від 02С до температури кипіння розчинника, а тривалість реакції варіює в межах від год до 24год.
Одержаний сульфонамід можна виділити шляхом концентрування фільтрату під зниженим тиском, додавання води і остаточного встановлення рН, причому продукт одержують у вигляді твердої речовини, яку можна виділити фільтруванням, або ж шляхом екстракції розчинником, що не змішується з водою, наприклад, хлороформом, і очистити хроматографією або перекристалізацією із придатного розчинника. 70 Спосіб С
Шляхом конденсації сполуки загальної формули (І), де К., Кз та А відповідають поданим вище означенням, по, а Ко є атом водню, із придатним заміщеним 4-піперидоном одержують відповідну сполуку загальної формули (І), де Ку, Кз та А відповідають поданим вище означенням, п-0, а К 5 є відповідно заміщений 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл.
Реакція може проходити як в кислотному, так і в основному середовищі, у придатному розчиннику при температурах від 259С до 15096.
Придатні основні умови можна створити з використанням неорганічних основ, наприклад, гідроксиду натрію або калію, або органічних основ, наприклад, піролідину або триетиламіну, в розчинниках, наприклад, у метанолі або етанолі. Перевага віддається використанню метилату натрію в метанолі при температурі кипіння. Тривалість 2о реакції варіює в межах від год до 48год.
Придатні кислотні умови можна створити з використанням хлористоводневої кислоти в етанолі або трифтороцтової кислоти в оцтовій кислоті, при температурах від 502 до 10092 і тривалості реакції від год до 48год.
Одержаний сульфонамід можна виділити шляхом розбавлення реакційної суміші водою, остаточного Ге встановлення рН, причому продукт одержують у вигляді твердої речовини, яку можна виділити фільтруванням, о або ж шляхом екстракції розчинником, що не змішується з водою, наприклад, хлороформом, і очистити хроматографією або перекристалізацією із придатного розчинника.
Сполуки загальної формули (І), де К., Кз та А відповідають поданим вище означенням, п-0О, а Ко» є атом водню, можна одержати за Способом А з 5-аміноіндолу. са
Спосіб О
Сполуки загальної формули (І), де К., Кз та А відповідають поданим вище означенням, п-О, акКь яє що придатним чином заміщений 4-піперидиніл, можна одержати відновленням одержаних за способом С сполук. С загальної формули (І), де Ку, Кз та А відповідають поданим вище означенням, п-0, а Ко є придатним чином заміщений 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл. со
Гідрування проводять із застосуванням металічного каталізатора, наприклад, паладію, платини або родію, на ч- носії, наприклад, на вугіллі, оксиді алюмінію або сульфаті барію, причому перевага віддається паладію на вугіллі, при початковому тиску водню 1-10 атмосфер, у варіанті, якому віддається перевага, 2-5 атмосфер, в розчиннику, наприклад, в метанолі або етанолі. Тривалість реакції варіює в межах від 1год до З діб. «
Одержаний сульфонамід можна виділити шляхом відділення каталізатора фільтруванням та концентрування фільтрату під зниженим тиском. Виділений продукт можна застосовувати без додаткової обробки або очистити - с хроматографією або перекристалізацією із придатного розчинника. ц Спосіб Е "» Фармакологічно прийнятні солі сполук загальної формули (І) можна одержати звичайним способом шляхом проведення реакції з мінеральними кислотами, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, фосфорною, сірчаною, азотною кислотами, або з органічними кислотами, наприклад, із лимонною, малеїновою, фумаровою, -і винною кислотами або їхніми похідними, п-толуолсульфоновою кислотою, метансульфоновою кислотою тощо, у со придатному розчиннику, наприклад, у метанолі, етанолі, діетиловому ефірі, етилацетаті, ацетонітрилі або ацетоні, і виділити звичайними способами осадження або кристалізації відповідних солей. ко В процесі будь-якої послідовності реакцій синтезу, описаної вище, або при підготовці застосовуваних с 50 реагентів може виявитися необхідним та/або бажаним захист чутливих або реакційноздатних груп в деяких використовуваних молекулах. Цей захист можна забезпечити за допомогою відомих груп захисту, описаних в що) літературі (наприклад, у монографіях "Групи захисту в органічній хімії" - Ргоїесіме дгоуре іп Огдапіс
Спетівігу, ей. У. ЕМУ. МсОтіе, Ріепит Ргевзв, 1973; Т.У. Гріні та П.Дж.М. Вутс, "Групи захисту в органічній хімії" - Т.МУ. Сгеепе апа Р.О.М. МУців, Ргогесіїме дгоирз іп Огдапіс Спетівігу, дойп МУйеу б Бопв, 1991). Ці групи захисту можна відщепити на відповідній подальшій стадії синтезу відомими способами.
Цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які включають, окрім прийнятного фармацевтичного о наповнювача, щонайменше одну сполуку загальної формули (І) або одну з її фізіологічно прийнятних солей. Цей іме) винахід стосується також застосування сполуки загальної формули (І) та її фізіологічно прийнятних солей при виготовленні лікарського засобу, який має антагоністичну активність відносно рецептора серотоніну 5-НТ 5, 60о корисного для профілактики або лікування різноманітних розладів центральної нервової системи, зокрема, неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам'яті та сенільної деменції або інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, інфантильної гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, АОНО) та інших розладів, опосередкованих рецептором серотоніну 5-НТв, у ссавців, в тому числі у людей. 65 Подані нижче приклади ілюструють одержання нових сполук за цим винаходом. Описано також спорідненість сполук за цим винаходом до рецептора серотоніну 5-НТь;, а також галенові препарати, в яких можна застосовувати такі сполуки. Подані нижче приклади наведено лише з метою ілюстрації, і вони жодним чином не обмежують обсяг винаходу.
Спосіб А
Приклад 7. Одержання
ІМ-ІЗ--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метил-бензо|б)гіофен-2-сульфонаміду
До розчину 3,05г (15ммоль) 5-аміно-3--2-диметиламіноетил)-1Н-індолу в 100мл піридину додають крапля за краплею при кімнатній температурі розчин 4,21г (15ммоль) 5-хлор-3-метил-бензо|бІгіофен-2-сульфонілхлориду в 20Омл піридину. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20Огод. Потім суміш 7/0 випаровують досуха, злегка підлуговують розбавленим розчином аміаку і розчиняють в етилацетаті. Органічну фазу промивають водою і насиченим розчином бікарбонату натрію, відділяють і сушать безводним сульфатом натрію. Органічний розчин випаровують досуха, і одержаний твердий продукт кілька разів промивають діетиловим ефіром. Одержують 5,5Г (8296)
І-ІЗ--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метил-бензо|б|гіофен-2-сульфонаміду у вигляді твердої /5 речовини з т.пл. 226-22796.
Спосіб В
Приклад 26. Одержання М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-М-етилнафталін-2-сульфонаміду
Суміш 285мг (0,7ммоль) М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-нафталін-2-сульфонаміду (приклад 17) та 8Омг (0,7ммоль) трет-бутилату калію в Змл ДМСО перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Потім додають 105мг (0,7ммоль) йодистого етилу, і витримують розчин при перемішуванні протягом Згод. Додають воду, і екстрагують розчин етилацетатом. Органічний розчин випаровують досуха, і одержаний неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі із застосуванням сумішей хлористого метилену, метанолу та аміаку як елюенту, одержуючи М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-М-етилнафталін-2-сульфонамід у вигляді твердої речовини з т.пл. 49-50960. с
Спосіб С
Приклад 18. Одержання М-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонаміду і)
До розчину 712мг (13,2ммоль) метил ату натрію в 1О0мл метанолу додають 850мг (2,6б4ммоль)
М-/1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонаміду, а потім 59бмг (5,28ммоль) 1-метил-4-піперидону, і одержаний розчин нагрівають зі зворотним холодильником протягом 48год. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском, і сі одержаний залишок очищають хроматографією на силікагелі із застосуванням сумішей хлористого метилену, метанолу та аміаку як елюенту, одержуючи 573Мг (5290) що
ІМ-(З3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-і-сульфонаміду у вигляді твердої сі речовини з т.пл. 244-24590.
Спосіб О со
Приклад 12. Одержання М-І3-(1-метил-піперидин-4-іл)-1Н-індол-5-ілІ-чафталін-1-сульфонаміду ї-
До розчину 417мг (Іммоль)
ІМ-ІЗ-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|Інафталін-1-сульфонаміду в 5О0мл метанолу додають 100мг 5956 паладію на вугіллі. Суміш гідрують при кімнатній температурі при початковому тиску водню З « атмосфери протягом 20год. Реакційну суміш фільтрують, і фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи неочищений продукт, який суспендують у діетиловому ефірі, і одержують 272мг (65965) - с ІМ-ІЗ3-"1-метил-пшеридин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|--афталін-1-сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. ц 254-256260. ,» Спосіб Е
Приклад 3. Одержання гідрохлориду М-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл| -нафталін-1-сульфонаміду 1,05г (2,5ммоль) М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-ілІ-нафталін-1-сульфонаміду (приклад 2) розчиняють в - і 1Омл етанолу і додають О,бмл 4,2-н. розчину хлористоводневої кислоти в етанолі. Залишають суміш для со кристалізації при кімнатній температурі. Одержують гідрохлорид
ІМ-(З-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|І-нафталін-1-сульфонаміду у вигляді твердої речовини з т.пл. 255-25796. іме) Температури плавлення та спектроскопічні характеристики для ідентифікації деяких сполук, які є предметом с 50 Цього винаходу, наведено в поданій нижче таблиці.
Ко)
Ф) іме) 60 б5 г існуств, й, н. а «7 УС
При- В п А Сіль | Т.пл.,, | ІЧ спектр, ІН-ЯМРЕ (300 МГ), 5 клад Сг см"! (розчинник) (стсно»М- 2 сн 170-173|3387, 2970, |д,я (ї, 6Н, 1-7, Гц); 2,28 (5, сі З 2931, 1456, |ЗН); 2,30-2,46 (т, 6НУ; 2,58 о Со- 1236, 1158, Кт, 2Н); 6,85 (44, 1Н. 1-8,6, 1107, 1080, 2,0 Гц3; 7,10 (т, 2); 7.20 (а,
З 993, 862, ІН, 1-Б,6 Гц 7,504, 15, 805,657, М-8,7, 2,0 Гн); 7,90 (4, 16, 565 1-2, Гм); 7,98 (а, 1Н, 1-8,7 Гл); 10,10 (65, ІН; 10,50 (5, ІН), (0М50-аг 15 2 нн (СНІСсНІЬьМ- 2|Н 170 3451, 3337, 0,90 (6 6Н, 1-7,1 Гц); 2,33-
Фі 2972, 1466, |2,55 (т, ВН); 5,69 (Я, ІН, 1319, 1237, М-8,7, 1,8 Гц); 6,955, 1Н); 1157, 1132, 17,02 (9, ІН, 1-18 Гц); 7,05 1091, 991, Ка, 1Н,21-8,7 п); 7,47, ІН, 770,675, -7,7 г); 7,53 (пт, ІН); 7,70 20 583, 481 (т, ІН); 8,01 (т, 2НУ; 8,12 (а, ІН, 2-7,5 Гц); 8,77 (а,
ІН, 2-8,1 Гі); 10,10 (ЬБ, 1Н); 10,66 (5, ІН) (0М50-4,)
При-| К, т Кз А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, іІн-яЯМе (300 МГн), в 8111 ся 25 зн (СНІСНоІ»М- з |н НС І255-257|3378, 3065, 1,22 (ї, БН, 1-7,2 Гц; 2,91- о во 2558, 2489, 3,18 (т, 8Н); 6,65 (4, ІН, 1460, 1317, 1-86 Гі); 7,08 (4, ІН, 1162, 1143, М-вб гц 7,17 (5, ТН)У; 7,20 1131, 811, а, 1 Н,/-1,5 ги); 7,24 п, 1Н, 687,602, -7,8 Гцу; 7,63 (т, 1НУ; 7,70 с зо 588 (пт, ТНУ; 5,03 (4, ІН, 1-7,8 Гі); 8,08 (4, 1Н, юю 1-7,1 Ги); 8,14 (а, 1Н, 1-8,2 Гц); 8,79 (4, 1Н, с 1-8,4 Ги); 10,26 (5, ІНУ; 10,90 (0, ІН); 11,01 (5, ІН), со (рМ5О-аю з ГГ (сюсНнІ- | н с 158-17013309, 3047, 10,95 (1, 5Н, 1-7,1 ГП); 2,44- - 2974, 1566, 12,55 (т, ЄНУ; 2,66 (т, 7Н),
І467, 1235, 16,79 (44, ІН, 1-86, 1,7 Гц); 1167, 1143, |7,08 ка, ІН, 2-0,9 Гц); 7,13 1116, 1001, (4, ІН, 7-1,7 Го); 7,23 (а, «
Сі 910, 799, |14,3-8,6 Гі); 7,58 (т, 2Н); 40 672, 587 |?7,57 (т, ЕН); 9,95 (Б, ІН); - с 10,82 (5, ІН), (0М5О-ає) ц При- І Е А Сіль | Тпл.,, | ІЧ спектр, тН-яМР (300 МГц), 8 а клан - см"! (розчинник) з|н (снНоМ- 2 151-163|3357,2971, 0,59, БН,1-7,1 Гц); 2,32- 1323, 1157, (2,55 (т, 6Н); 2,62 (т, 2Н); 45 1095, 765, 6,85 (а, ІН, 7-8,6 Гн); 7,08 -І 6570,590. (а, 1Н, 222,0 Гцу; 7,13 (в, 13; 718 (4, ІН, 7-8,6 Гн); (ее) 7,33-7,50 (т, ЗНУ; 7,654 (й, 2Н, І -7,5 Гц); 7,72 (система ко АВ,Н, і -8,5 Гц; 7,78 50 (система АВ, 2Н, 4-8,65 Гц); 1 2,80 (Б, 1Н); 10,75 (5, ІН), (оМ5О-аг о (сНУсНІмМ- 2|нН ДУ 150-18113375, 2975, 0,96 (1, 6Н, 1-7, Гц); 2,32 сі 1467, 1417, Кт, НУ; 7,57 (т, НІ; 2,66 1236, 1212, (т, 2НУ; 6,53 (ча, 1Н, 1-8,6, 115, 994, 11,9 Гл); 7,11 (а, 1Н, 624 1-40 цк 7,14 (9, ІН, о 1-1,9 Гц); 7,247 (а, ІН, 1-19 Гр; 7,20-7,24 (т, 2НУ; г) 10,01 (68, ІН); 10,81 (5, 18), (рм5о-аа 7 Н (СНзьМ- 7 сн. - 1226-2277 13422, 3238, 2.04 (5, НК 2,73 (т, ЗНУ 6о сі 1332, 1155, 2,28 (5, ЗН), 2,59 (т, 28);
В: 1114, 1079, 5,83 (49, ІН, 7-84, 1,5 Гц; в аб, БІ, 17,09 (5, 2); 7,19 (а, ІН, 303, 655, 1-84 Гц); 7,49 (44, ІН, 564 1-х,7, 16 го; 7,918, ІН, 7-1, Го 7,09 (8, ІН, 65 1-8,7 Гц 0,13 (66, 180), 10,79 (5, ІН) (ОМ50-а
При-| Ку по | Ву А Сіль | Т.пл.,, | ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГц), 5 клад іч см" (розчинник) Ї
Н (сНнІж- 2|н 203-205 3357, 1475, 12,09 (5, 6Н); 2,21 (т, 2Н); і 1282, 1157, 2,54 (т, 2Н); 5,69 (44, ІН, 11277, 990, -8,6, 1,7 Гц); 6,94 (5, 1Н); 957, 809, 7,03 (х, 1Н); 7,06 (а, ІН, 773,613, Ш-В1 Гі): 7,49, 1Н, 587, 557, Ш-7,8 Гц); 7,64 (т, ІНУ; 7,71 498 (п, ІН); 8,02 Ст, 2НУ; 813 (а, 18, 1-8,1 Гц); 8,79 (4, 70 ІН, 1-8,4 Гц); 10,10 (ЬБ, ІН); 10,65 (5, ІН) (ОМ50-а2)
Н (сНуюМ- 2 873, 215 13247, 3094, 12,17 (5, 6Н); 2,36 (т, 2Н); (розкл.д!1467,1272, 2,65 (т, 2Н); 6,77 (аа, 1-8,6, у 1261, 1230, (1,7 ги, 1Н); 7,07 (5, 15); 7,09
Ми 625 (5, ІН); 7.18 (а, 1-8,6 Гн,
ІН 7,51 (4, 1-4,5 Гц, ІН); с 7,814, 1-45 Гц, ІН); 10,50 (в, ІН), (0М50-40 н 0 сн, 250 13407, 2390, 11,53-1,80 (т, 4Н); 2,26 (5, нае-м сі (розкл.) 1466, 1334, ЗНУ; 2,39-2,71 (т, 6Н); 1,02
Ех 1156, 113, Ка, 2Н, 2-8,8 Гі); 6,76 (й,
К 1080, 651, ИН, 1-8,8 Гц); 7,05 (8, ІНУ; 565 716, ІНи иа, ІН, 1-8, Гц); 7,514, ІН,
І-8,7 Го); 7,91 (5, ІН); 8,00 (а, 1Н, 1-5,7 Гц); 10,10 (ВВ, 1Н); 10,90 (5, ІН), (ЮМ50- де) сч |При-| Ву Во А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-ЯМе (300 МГи), 6 о клад с сьо! (розчинник)
Н нН. НС! 220 3423, 3214, 11,75-1,92 (пу, «НУ; 2,31 (5, ню-к с (розкл.))3043, 2942, ЗНУ; 2,66 із, ЗНУ; 2,80 (т, іх 7688, 1464, | ІН); 2,95 (п, 2Н); 3,24 (й, 5 1317, 1149, ЗН,2-11,5 гі); 6,76 (4, 1Н, с зо П114, 1080, -8,? цу; 7,07 (в, НУ; 7,19 748,670, |(т, НУ; 7,504, 1Н, іо) ває 1-8,6 Гц); 7,93 (5, 1 Гу); 8,01 (а, ІН, 1-8,6 Гі); 8,34 (5, с
НУ; 10,90 (65, ІН); 11,01 (5,
ІН), (0М50-45) со зб 131 НН 254-25613343, 2935, 1,49 (т, 2НУ; 1,61 (т, 2НУ; М наес-м во 2929, 1470. |214 (т, НУ; 2,30 (5, ЗНУ; 1154, 1121, 2,40 (т, ІН; 2,90 (4, 2Н,
ПОВ, оКя, 1-10, Гц); 5,659, 1Н, 947, 805, |/-8,6 Ги); 6,90 (5, ІН); 6,96 769,589 |, НУ 7,054, 1Н, « 2-8,6 Гу; 7,46 (б, ІН, 1-7,51, 1,83 Гц); 7,64 (ті, ші с 1Н); 7,71 (т, 18); 7,99 (4,
ІН, -8,6 Гід); 8,03 (9, ІН, "» І-8,6 Гц 8,12 (а, ІН, " 1-5,2 Гш; 8,77 (а, ІН,
І-8,6 Гц); 10,07 (ВЬ, ІН); 15 10,71 (5, ІН), (ОМ5О- а) -І (ее) ко сло ще) (Ф) ко 60 б5
При- пі Кз А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-ЯМЕР (300 МГц), 5 клад зо см"! (розчинник)
ІЗ| Н Нн НОСІ 212 3423, 3269, 1,80 (т, 4НУ; 2,74 (т, 4НУ; не-к в (розкл.)|3114, 2955, |3,04 (га, 2Н); 3,39 (т, 2НУ; 2733, 1459, |Б,63 (4, ІН, 1-8,6 Го); 7,00 1321, 1155, |(в, 2НУ; 7,08 (4, ІН, 1133, 947, |/-,6 Гц); 7,49, 1Н, 789 1-7,7 Гц); 7,50-7,77 (т, 2Н); 5,04 (4, 2Н, 1-7,5 Гі); 8,13 (в, ІН, /-8,2 Гц); 8,79 (4, 1, 1-82 Гі); 10,16 (5, ІН); 70 10,66 (55, НУ; 19,88 (5, 1Н), (0М50-в дн н лк 284 13371, 2943, 1,62 (т, 2Н); 1,78 (4, 2Н,
Нам с (розкл.) 1468, 1410, 3-11,7 Гц); 1,99 (т, ЗНУ; 2,18 з 1324, 1148, |(5, ЗН); 2,55 (т, ІН); 2,54 (й, 993, 604. |2Н, 1-10,6 Гц); 6,819, 1Н,
І1-8,6 ці; 7,07 (8, 1Н); 7,13 (тн 7,16 х, ІН); 7,20- 7,26 (т, ІН); 9,90 (ББ, 1Н); 10,83 (5, ІН), (0М50-й2)
ІЗ | Н н 247-248|3361, 2936, 11,52 (5, 2Н); 1,67 (т, 2Н); ню-К- 1318, 1155, 11,85 (т, 2Н) 2,08 (5, ЗНУ; 1095, 767, 2,44 (т, ІН); 2,67 (4, 2Н, е70,557 10,25 Го; 6,83 (а, ІН, 1-84 Гц; 7,01 (5, ІНУ; 7,03 (5, ІН); 719 (4, ІН,
І-8,4 Гц); 7,35-7,50 (т, ЗН); 7,63-7,73 (т, 4Н); 7,79 Га (система АВ, 2Н, 1-76 Гц; 9,71 (б5, ІНУ; 10,76 (5, ІН) Го) (0М50-ав
ВЕ Ва А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-яЯМР (300 МГц), 5 ес см'! (розчинник)
Іс! н в 280 3398, 3257, 11,25-1,52 (т, 4Н3; 1,85 (т, с н-М (розкл.))2933, 1161, ЗНУ; 2,18 (5, ЗНУ; 2,27 (т, м 1145, 789, | 1НУ; 2,74 (4, 1-11,4 Гц, 2Н); іт) 589 6,72 (44, 1-8,6, 2,0 Гц, ІНУ; 6,838, 1-1,5 Гц, 1Н3; 6,90 с (4, 1-2,0 Гц, ІНУ; 7,02 (й, -8,6 Си, ІН); 7,57 (т, ІН); со 7,74 (аа, 1-84, 4,3 Гц, 13; 8,12 (44, 2-7,3,1,3 ги, ІН); - 8.19 (44, 2-8,2, 1,3 Гц, ІН); 8.52 (90, 2-84, 1,7 Гц, ЕН); 9,21 (аа, 1-43, 1,7 Гу, ІННУ; 9,36 (5, ІН); 10,54 (5, ІН), « (2М50-ав 7 нн (СНЗСНІЮМ- 2|н 172-17313199, 2970, 10,87 (ї. 7-7,1 Гц, 6Н); 2,39 - с ве 2930, 2870, Кт, 6Н); 2,55 (т, 2Н); 6,82 1327, 1153, |(4, 7-5,6 Гц, ІН); 7,05 (5, "» 1130, 1110, НУ; 7,09 (5, ІН; 7,13 (4, " 1075, 956, М/-8,5 Гц, 1Н); 7,60 (т, 2Н); 676,658, 7.73 (0, 1-8,6 Гц, ІН); 7,95 551,476 Ха, 1-7,9 Гц, 1Н) 8,01 (т,
ІН 8,26 (5, ІН); 9,56 (65, - ІНК ОЛІ (5, 18), (0М5О- дв) (ее) ко сло ще) (Ф. ко 60 65
При- В В: А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МІ ці), б клад чо сьо! (розчинник)
Нн Нн 244-245 3346, 2943, 2,25 (5, ЗНУ 2,31 (т, 2Н); но-ю Й оф (розкл.) 1474, 1283, (2,46 (т, 2Н); 2,90 (т, ЗНУ; 1261, 1156, 3,34 (5, ІНУ; 6,78 (99, 2-56, 1123, 801, 2,0 Го, ІНУ; 7,09 (а, т, 589, 2-15 Гц, 18); 7,14 (й, 503 1-8,6 Гц, ІН); 7,25 (0, 1-2,0 Гц, ІН); 7,49 й, і-7,8 Гі, ІН); 7,66 (т, 1); 7,75 (т, НУ; 5,04 (т, 28); 814 (4, 2-82 Гі, ІНУ; 8,83 (а, 21-8,6 Ги, 13; 10,14 (ББ,
ІН; 11,03 (5, 18), (0М50-
Яр) юн их Нн сн, 230 |2796, 1452, ,50-2,26 (т, 8Н); 2,04 (5, ну-м М- сі (розкл.) 1316, 1149, ЗНУ; 2,30 (5, ЗНІ; 3,41 (5,
Кк 5 1114, 1080, І2НУ; 6,89 (44, 7-8,6, 1,56 Гу, 5 001, 810, НУ; 7.16 (5, ІН); 7,27 (а, б46,559 (Л-8,6 Гц 13; 7,29 (5, 1НУ; 7.49 (аа, в-8,7, 1,7 Гц, ТН); 7.30 (а, 1-1,7 Гі, 1НУ; 7,95 (4, 2-8,7 Гц, ІН); 10,13 (66,
ІН); 10,93 (5, ІН), (0М50- ав)
При- І п Ех А Сіль | Тло, | ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГ), 5 клад зо см! (возчинник) сю нн (сНУ»М- 2|нН лих 209-211|3377, 2951, 2,05 (5, БНУ; 2,32 (т, 2Н); з 2798, 1469, 2,55 (т, 2Н); 65,56 (49, -8,6, с 8 1429, 1321, 1,8 Гі, 1Н); 7,10 (4, о д-М 1158, 777, Ме1,8 ГИ, ІН); 7.18 (а, 594 3-18 Гц, 18); 7,21 (а,
І-8,6 Гн, ІН); 7,32 (ад, 1-7,5, 5,6 Гц, ІНК 7,36 (4, 1-3,9 Гц, ІН); 7.71 (а, с 1-3,9 Гц, 1Н); 7,53 (м, ІННУ; 7,93 (т, ІН); 8,49 (4, ю 1-46 Гц, ІН; 9,97 (Б, ІН); 10,79 (5, 1), (0М50-аю с 21 (СНуміч- 2|н се 192 3321, 2949, 12,10 (5, 6Н); 2,21 (т, 2Н); р І474, 1327, 2,26 (т, 2Н); 6,72 (4, со ще 1152, 1138, -8,6 Ги, 1Н); 6,96 (з, ІН); 1104, 981, 7,03 (5, ІН; 7,07 (а, в. 614 т-8,6 гц, НН); 770 (т, 13; 8,07 (8, 7-7,0 Гц, ІН); 8,29 (4. 2-8,8 Гц, ІН; 10.14 (Б,
ІН); 10,69 (5, 1Н), (ОМКО- «
Як)
Піри-Ї Ка п А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІЧН-ЯМР (300 МГ), 8 З с клад о см'! (розчинник) ц 22 (снУу»М- 2 | н Без 250 3252, 2857, |2,07 (5, 6Н); 216 (т, 28); и"? (розкл.-)11459, 1426, 12,51 (т, 2Н); 6,73 (49, 1-8,6, м 1333, 1161, П,8 Гц, ІН); 6,94 (5, 1Н) 6,99 1144, 789, | (5,13; 7,02 (4, 1-8,6 Гц, ехо, 589 011); 7,59 (і, 1-78 ги, 1); -І 7.73 (49, 1-84, 4,1 Гц, ІН;
Щ,15 (т, 2Н); 8,50 (а, 2-54,
Го! 1,5 Го, ІН; 9,20 (44, 74,1, 1,5 Го, ІН); 9,45 (66, 1НІ;
Г.Ф) 10,64 (5, ІН), (Юм 50-96) | 23 (сНІММ- 2|нН СІ 230-24015404, 2944, |2,01 45, 5Н); 18 (т, 2Н); 1 (розкл.) 2918, 2855, |2,57 (т, 2Н); 6,81 (ба, /-8,6, 1465, 1332, 1,7 Гц, ІН); 7,02 (8, ІН); 7,05 г» 1157, 1140, Ма, /-51,7 Гц, ЕН); 7,15 (а, 1050, 650, |/-8,65 Гц, 1Н); 7,57 (ті, ІН); 639, 526 7,82 (4, 1-7,5 Гі, ІН); 7,91 (а, 1-8,9 Гц, ІН); 8,06 (й, 59 1-8,2 Гц, ІНУ; 8,29 (а, о 1-8,9 Гц, ІН); 8,35 (5, ІН); 9,94 (БЬ, ІН); 10,74 (5, ІН), т (рМ5О-а 24 (снзьМ- 2|н І152-15413232, 2862, |2.16 (5, 6Н); 2,37 (т, 2Н); о 2827, 2785, 2,66 (т, 2Н); 6.50 (4, 6о 1583, 1488, /-8,6 Ги, ІН); 6,96-7,12 (гі, 1333, 1248, (НУ; 7,14-7,25 (т, 28); 7,41 1155, 1091, т, 2НУ; 7,64 (49, /-8,5, 7525, 693, 1,9 Гц, 2Н); 9,69 (БЬ, ІН); 571, 541 19,75 (5, ІН), (0М50-05) 65
При- ВЕ В А Сіль | Т.пл., | ЇЧ слектр, 1ІН-ЯМР (300 МГ), 8 клад Бе см (розчинника 25 (сНІМ- 2 ни 184-18613451, 3388, 2,08 (х, НУ; 2,32 (т, НУ;
Чу 2950, 2775, 2,64 (т, 1Н); 6,93 (4, 1-8,6, 1466, 1322, | Гц, ІНУ; 7,08 (4, 1159, 1095, М-2,0 Гш, ІН 7,11 (а, 763, 670, 1-19 и, 1); 7,17 са, 591 7-86 Гн, 1; 7,34-7,50 (ті,
ЗНУ; 7,66 (4, 7--7,5 Ти, 2Н); 7.72 (АВ система, /-8,6 Ги, 2НУ; 779 (АВ система, 1-8,6 Гц, 2Н); 9,79 (5, 1 НУ; 10,75 (5, ІН), (0М50-45) 26 (СНЗСНІЬМ- 2|ї 49-50 3386, 2970, 0,82 (1, 1-7,0 Гц, 6Н); 0,98 (І, 2931, 1474, 1-70 Гц, ЗНУ; 2,37 (д, 1337, 167, -7,0 Го, АНУ; 2,49 (т, 2НУу; 1151, 1130, 2,54 (т, ХНУ; 3,66 (4, 1073, 661, 1-71 Гп, 2НУ; 6,73 (ай, 550 1-8,61, 1,5 Гц, ЕН); 6,989 (5,
ІН); 7,17 (9, 1-1,6 Гц, ІН); 7,726 (8, 2-8,61 Га, ІН; 7,56- 7.72 (м, ЗН); 799-511 (і,
ЗН); 8,26 (5, 1Н)3; 10,97 (5, 18), (0М5О-де)
При-| В, еЕ п А Сіль | Г.пл., | ЇЧ спектр, ін-яме (300 МГц), 5 клад ес сем'! (розчинник) 27 вл 2|н СНУ 200-201|3366, 2951, 12,25 (т, 6Н); 2,27 (5, ЗН); - сі 2816, 1460, 22,62 4, 3-7,9 ГИ, 2Н); 3,52
М вх 1421, 1319, (т, 4); 6,54 (4, 1-8, Гц, сі в 1283, 1157, НУ; 7,06 (5, 1Н); 7,10 (5, о 1114, 1078, НУ; 7,20 (а, 1-8,6 Го, 18); 8б5, 651, 7,503, 1-8,6 Ги, 1Н); 7,92 561 (5, ІН); К,00 (4, /-8,6 Гц, 1Н); 10,13 (5, ІНУ; 10,89 (5,
ІН), (0М50-а) с | 28 лк з|н 218-22013389, 3152, 2,30 (т, БНУ; 2,56 (та, 2Н); (9) М- Фо 2916, 2819, |3,56 (т, 4Н); 6,69 (4, іс) х 1466, 1313, )-8,4 Гц, ІН); 6,93 (х, ІН); 1157, 1129, 17,06 (із, 2Н); 7,45 (, с 1108, 771, 1-7,3 Гц, НУ; 7,67 (т, 28); 587 8,02 (т, 2Н); 8,13 (4, со 1-81 Гц, ІН); 8,78 (а, 1-8, Гц, ІН); 10,10 (5, 18); - 19,68 (5, ІН), (ЮМ50-а6) 29 (СНСНІ- 2 сн; 134-1362968, 2930, |0,98 (ї, 1--7,1 Гц, 6Н); 2,55 фі 1488, 1329, (т, БНУ; 2,70 (т, 2НУ; 3,67 1159, 1131, (5, ЗН); 6,84 (5, 1НУ; 6,93 (цс, « 1074, 65660, -8,6, 2 Гц, 1НУ; 7,10 (й, 550 1-8,7 ГИ, ІН); 7,18 (й, т с 1-1,7 Гц, 1Н); 7,26 (8, 18); 7,57 (ту, 2Н); 7,67 (да, 1-87, "з І, Гц, ЕН); 7,84 (т, ЗН); " 8,27 (4, 121,7 Гц, ІН), (9М50-45) -І (ее) ко ся 0 що) (Ф) ко во 65
При- Ех А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГц), й клад чо см"! (розчинник) 30 (СсНуьМ- Н сн, І48-15213398, 2930, 1,89 т, 6Н); 2,29 (8, ЗН);
СІ 1467, 1155, 12,48 (5, 7Н); 6,83 (т, ІНХ; їх 1113, 1079, 17,18 Ст, ЗН); 7,50 Ст, ІН); 5 861, 803, |7910т,1Н); 85,00 (т, ІН); 651, 561 ПО,ІЗ (Б, ІН); 10,92 (5, 1Н), (М 50-9к)
ЗІ «снснсНнІаМ- | 2 | Н 76-80 3399, 2959, |0,82 (ї, 1-6,7 Гц, 6Н); 1,34
Фф 2931, 1466, |са, 1-6,71 Ги, НУ; 2,31 (т, 70 1159, 1132, МН); 2,40 (т, 2Н); 2.52 (пі, 802, 770, 2Н); 6,09, 1-86 Ги, 1Н); 588 7,04 (т, ЗН); 7,47 (т, ІНВ; 7,55 (т, 2Н); 8,02 (ті, 2Н); 8,11 (4, 1-8,1 Ги, ІНУ; 8,78 (а, 1-84 Гі, ІНУ; 10,12 (5,
ІН); 10,67 (5, ІН), (0М50- т бе) 12 н (СНеНІНІ- 7 Н сн, 90-95 3406, 2959, |З,80 (і, 1-7,3 Гц, 6Н); 1,31 сі 2932, 2872, (а, 1-7,3 Гц, ЯН); 2,26 (т,
З 1466, 1157, І7НУ; 2,38 (т, НУ; 2,56 (т, в 1079, 861, 2НУ; б,х3 (а9, 3-85,4, 1,8 Гн, 652,561. НУ; 7,08 (5, 2Н); 7,20 (4, 1-8,6 Гц, 1Н); 7,50 (49, 2-8,6, 2,0 Гі, ІН; 7,90 (4, 1-2,0 Гц, ІН); 7,99 (а, 7-с,6 Гоа, ІН); 10,12 (5, ІНУ; 10,79 (5, 18), (0М50-4ю)
При- Ез Кз А Сіль | Т.пл., ) ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГц), й с кляд з емо! (розчинник) о 33 Гн Г (сНІсНсНСНІзМ-| СН 79-80 |3398, 2956, |0,84 (і, /-6,8 Ги, 6Н); 1,24 с! 2930, 2870, (т, 6НУ; 2,26 (5, ЗНУ; 2,28 х 1466, 1158, |(т, НУ; 2,39 (пі, 2Н); 2,57 с 10850, 862, Кт, 2Н); 6,82 (49, 1-5,6,
ВО, 653, 11,9 Гц, ІН); 7,09 (4, с 562 1-1,85 Гц, 2Н); 7,18 (а, 7-86 Ги, ІН); 7,50 (44, о 1-Я6, 1,9 Гц, 1); 7,89 (4, 1-18 Гц, ІН); 7,98 (9, с 1-Я,6 Гц, 1Н3; 10,14 (5, ІН); 10,78 (в, ІН), (ЮМ5О-4в) со зв5 | 34 | НО СНСТСНСНІ»М-| 2 Фі 111-11313291, 2955, 0,86 (6, 2-7,0 Гц, 6НУ; 1,729 їм- 2926, 2870, (т, ВН); 2,35 (п, 4НУ; 2,41 1327, 1158, (т, 2НУ3; 2,53 (т, 2НУ; 6,67 1136, 772, ад, 1-85, 1,9 ГИ, 1НУ; 7,09 676,11, Мт, ЗНО); 7,48 0, 7--7,9 Гц, « 585 ІН); 7,08 (т, 2Н); 8,01 (5,
ІН); 8,04 (5, ІНУ; 8,12 «й, - 1-8,2 Гц, ІН; 8,79 (4, с 1-82 Гі, ІН); 10,13 (5, ІНУ; . 10,67 (в, ІН), (0М5О-д) и"? 35 | Н (СНаСНоріх- 2 с 154-15613402, 2978, 0,88 й, 1-6,7 Гц, БНУ; 2,41 1471, 1285, Кт, 6НУ; 2,49 (т, 2Н); 6,71
Фі 1167, 1135, Ма, 1-81 Гц, ІН); 6,88 (5, | 1015, 780, 1); 7,07 (т, 2НУ; 7,66 т, -1 629,606 НУ; 7,84 (4, 1-7,0 Гц, НУ; 8,09 (а, 1-7, Гц, ІН); 8,1 о : (4. 1-8,2 Гц, ІНУ; 8,79 (й, 1-я,6 Гц, ІН); 1017 (8, 1НУ,
ГП) 10,71 (8, ІН), (ОМО-йв) сло о до) (Ф) ко 60 65
При- ко А Сіль | Т.пл., | ІЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГц), б клад Б ві см"! (розчинник) з6| нн (СНУСНІЬМ- 2 нн С 125-13013404, 2972, о (2-7, Гу, 6Н3; 2,50 1473, 1319, Ма, 7-7,1 Ги, ЗНУ; 2,59 (т, 1142, 967, |ЗН3; 2,68 (т, 2Н)3; 6,94 (й, 743, 541 |-8,6, 1,8 Гн, ІН; 7,26 (т, 8Н); 7,39 (т, 2Н); 9,54 (В,
ІНХ; 10,77 (5, ІН), (0М50- дв) п7ІН У Н ее 203 2809, 1340, |2,06 (5, ЗНУ; 2,22 (т, НУ; ню-М 0 -- ФІ (розкл.) 1150, 746, 3,36 (т 28); 3,49 (в, 2НУ;
М 542 6.95 (а4, 1-8,6, 1,8 Гц, 1Н);
Т.В (5, 2Н), 7.24 (т, 2Н), 7.37 (т, ЗНУ; 7,45 (4, 1-І,8 Гц, ІН); 7,61 (т, НУ; 9,53 (5 ІН); 10,90 (5, ІН), (2М5О-ав) т Ган Н сн, 142-14413413, 2929, 1,12 (т, ЗНУ; 1,81 Ст, ЗНУ; с 1157, 1113, 2,22 (5, ЗН)3; 2,93 (т, НУ;
М вх 1050, 862, 6,84 (44, 1-8,5, 1,7 Гц, ІН); в Бі, 564 006,99 (5, ІН); 7,03 (5, 1Ну; 7,20 (а, 1-8,5 Гц, ІН); 7,52 (44, 1-86, 2,0 гц, 1Н); 7,90 (4, 20 1-17 Гц, ІН), 8,00 (4, 1-6 Гі, НУ 10,01 (В, 1); 10,61 85, 11), «О0М50-д5)
При-| Кі І п Кз А Сіль | Т.пл., | ЇЧ слектр, ІнН-ямМе (300 МГ), 6 клад ще смо! (розчинник) з9 | Н (снСНІ»К- зн ре 197-19513338, 1466, 0,96 (ї, 1-7,1 Ги, 6Н); 2,53 с 25 ФМ х 1270, 1237, Кт, 6НУ; 2,63 (т, 2Н); 6,78 о 5-5 сі 117, 986, хай, 21-85, 16 Гі, ІН; 7.10
М 626 (8, ЗН); 7,18 (а, 1-86 Гц,
ІН 7,51 (4, 7-46 Гц, ІН); 7.80 (8, 1-46 Гц, 1Н); 10,78 (Б, ІН), (0М5О-6) Га 30 Н ит 2|Н 85-90 |3399, 3257, 2,97 (т, БНУ; 2,61 (І, о в- Фо 2920, 2855, М1-7,9 Гц, 2Н)У; 3,52 й, о -і/ 2814, 1460, М-а,6 Гц, АН); 6,82 (04, 1330, 1157, Ш-8,5, 2,0 Ги, ІНУ; 7,06 (5, с 1131, 113, ПН; 7,07 (5, ІН 7,15 (а, 1074, 659, 1-8,6 Гу, 1НУ 7,61 (т, НУ; со 551,477 7,74 (49, 1-85, 1,8 Го, 1Н); 35 7,96 (а, 1-8, ги, 1): 8,03 - (т, 2Н)У; 8,27 (5, 1Н); 9,87 (5,
ІН); 10,74 (5, ІН), (ОМ50- чів) лін Гл Нн 99-102 13398, 2934, 1 (5, ЗНУ; 2,32 (т, 6Н); « ню М-- 2806, 1458, 3,35 (т, 2Н); 3,56 (85, 2Н); З 40 -- 1331, 1284, |4,29 (5, 2Н); 6,98 (й, с 1183, 1127, Мен, Гд, ІН); 7,29 (т, ТН); 700, 542 7,53 (5, ІН); 9,40 (5, ТН); з» 10,94 (8, ІН), (0М5О0-46)
При- КЕ п хз А Сіль | Т.пл., ЇЧ спектр, 1ІН-ЯМе (300 МГ), 6 клад оо сем"! (розчинник)
Гь5|н (сІСНІоМ- зн 128-130|3259, 2973, 0,86 й, 1-7,0 Гц, 6Н); 1,51 й, і Фо 2939, 2827, Ш-6,9 Гц, 2Н); 2,27 (і, 1468, 1332, -6,9 Ги, ?2Н3; 2,35 (4, бо 591131, З-70 Гц, ЯН: 2,46 (т, 28);
І075,670, 6,77 (а, 1-86 Ги, ІНУ; 7,00 ко 555 (5, ІН); 70 (т, 2НУ; 7,60 (т, 2Н); 7,72 (а, 7-8,8 Гц, о 1Н3; 7,95 (а, 1-7,9 Гі, 18); "з 8,02 (т, 28); 8,26 (5, 1Н); 9,86 (Ь, ІНК 10,67 (5, ІН), (оМ5о-а 43 | Н (сНІсНІМ- зн сн 156-15813247, 2969, ЮК (т, 7-7,0 Гц, 6Н); 52 с з 2938, 1467, Мт, 29); 2,29 (п, 5Н); 2,37
У 1340, 1159, а; 77,0 Гц, 4 2,47 (т,
Ге) СО 113, 1080, ЗНУ; 6,81 (аа, 1-8,6, 1,5 Гц, 5 862, 566, 13; 7,06 (9, 1-1,6 Гц, ІН); їх) 558 742 (а, -,5 Гн, ІНУ 7,18 (а, 1-3, Гц, НУ; 7,51 (да, 1-86, 2,0 ГИ, 18), У; 7,21 (й, 60 1-2,0 Гц, 1; 7,99 (4, /-8,6 Гц, ІН); 10,06 (5, 18); 10,76 (5, ІН), (ОМ5О-40 65
При- Ко по | Ву А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГ), 5 клад с см/ї (розчинник) 44 | Н ш- зн сну 201-203|3386, 2929, 11,62 (т, АНУ; 2,29 (5, ЗНУ; сі І466, 1157, |2,30 (т, 4Н); 2,36 (т, 2Н);
З 1106, 1080, 2,53 (т, 2Н); 6,86 (4, в 992, 861, 1-8, Гц, ІН); 7,05 (5, ІН); 250, 554 7,095, Ну 7,21 (ай, 2-56, 2,2 Ги, ІН); 7,50 94, 1-87, 2,0 Гі, ІН); 7,92 (5, ІН); 7,99 (44, 21-85,7, 2,2 Пи, ІН); 10,10 (Б, ІНК 10,81 (5, ІН), 70 (0ОМ5О-а8) 45| Н ш- 2 212-214|3354, 2964, 1,66 (т, 4Н); 2,36 (т, 6Н); фі 2812, 1466, 2,55 (т, 2Н3; 6,71 (4, 1201, 1157, 7-8,6 Гц, 1Н); 6,93 (3, ІН); 1124, 808, 7,02 (5, ІН; 7,07 (4, 773,593 П-8,6 Гу, ІН); 7,48 (т, ІНХ; 7,68 (т, 2Н); 8,02 (да, 7-77, 1,2 Гц, 2НУ; 8,12 (4, 1-8,2 Ги, ІН); 8,79 (а, 1-8,6 Гц, ІН); 10,10 (5, 18); 10,65 (5, ІН), (0М50-а5) 46 щ-- 2 нн І50-182|3375, 2968, 1,60 (т, 4Н); 2,26 (т, 4Н); 5. Фо 2821, 1467, |2,35 (т, 2Н); 2,61 (т, 2Н); 1323, 1313, 6,82 (49, 1-8,6, 2,0 ГЦ, 1Н); 1146, 1139, 7,05 (т, 2Н); 7,14 (а, 113, 1079, 0-8,6 Гц, 1Н); 7,61 (т, 28); 972,654, 7,74 аа, І1-8,6,18ц,1Н), 549 7,95 (а, 77,9 Гц, 1Н); 5,02 сч (т, ЗНУ; 8,27 (5, 1Н), 9,86 (Б, 1Н); 10,72 (5, ІН), (ОМ5О- Ге) в)
При-| Ку Кз І А Сіль | Т.пл., | ЇЧ спектр, ІНн-яЯмМРе (300 МГц), 5 клад ес см'ї розчинник) 27|н (ТСН НІЬМ- 2 58-64 3398, 3255, 0,79 (ї, 2-7,3 Гц, 6Н); 1,31 с (розкл.) 2958, 2931, (а, 7-7,3 Гц, 4Н); 2,28 (Її, 2872, 1466, (1-7,3 Гц, 4Н); 2,42 (т, 2Н)У; Щео, 1330, 1156, |2,57 (т, 2Н); 6,80 (44, 1-5,6, 1130, 1074, П,7 Гц, 1Н); 7,04 (4, с 659, 551 121,7 Го, НУ; 7,12 (тії 2НУ; 7,60 (т, 2Н); 7,72 (44, 1-86, со 1,7 Гу, ІН); 7,98 (т, ЗНУ;
Зо 8,25 (5, 1Н); 5,87 (Б, 1Н); ї- 10,70 (5, ІН), (0М50-95) 45 Н (сн ЬьМ- 2 Сі 201-203|3369, 1473, 2,06 (5, НЕ 2,15 (1, 7-8,2 Гц, 1161, 1125, 2НУ; 2,52 (, 1-8,2 Ги, 2НУ; фі 1017789, 6,69 (0, 2-8,7 Ги, 1); 6,85 « 619 (5, ІН); 7,02 (є, ІН; 7,05 (й, 1-87 ги, ІНЗ; 7,67 (т, ЗНО; - с 7.84 (а, 1-7,3 Гц, ІНУ; 8,10 (а, 1-7,3 Си, 1Н)3; 8,1 (й, "» 4-8,4 ги, ІН); 8,79 (а, " 3-8,7 Гі, ІН; 10,15 (Б, 1НУ; 10,70 (5, 1Н), (0М50-а4)
Нн (СНУІЬМ- 2|н 180-19013399, 3255, (2,03 (5, 6Н); 2,22 (1, 1-8,2 Гц, -1 2943, 1466, 12Н); 2,58 4, 1-8,2 Гц, 2Н); 1330, 1156, 6,80 (й, 1-8,4 Гц, ІН); 7,04 (5, оо 1131, 1075, 1Н); 7,075, ІН 7,13 (4, 659, 550 4-,6 Го, ІН); 7,60 (пп, НІ;
Ге 7,74 (а, 4-Я,6 Ги, ІН); 7,93 (94, 1-7,7 Гу, 1Н); 8,02 «т, ся 70 УНуУ 8,26 (х, ПН Об (Ь,
ІН); 10,71 (5, ІН), (ОМ5О-
Ко) че) (Ф. ко 60 65
При- Я по | Ву А Сіль | Т.ля., | ІЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГц), 5 кляд з см! (розчинник) 50 | и з|н с 234-235|3400, 3279, |2,729 (т, 6Н); 2,54 (т, НУ; ит І 2913, 2552, |З,57 (іп, 4Н); 6,72 (4, 5 МЕ 1464, 1420, |(І-8,1 Гц, ІНУ; 7,01 (т, ЗА); 1315, 1163, |7,60 (й, 127,7 Ги, 18); 7,74 1118,951, |(а, 1-84 Гц, ІН); 5,19 (т, 392 2НУ; 8,32 (4, 2-8,4 Гц, 1Н); 9,21 (5, 1НУ; 9,44 (5, 1Н); 10,65 (5, ІНУ, «ОМ5О0-дв) зі нн ли 2 225-228 3340, 2857, 2,29 (т, БН); 2.66 (т, 2НУ; о М-- 1479, 1324, |3,47 (ло, «НУ; 6,84 (а, -і 1153, 1116, 2-8,6 Гц, ІН); 7,07 (5, 1Н); 1094, 768, 7,09 (в, 1Н3, 7.18 (4, 670, 5885 17-84 Гц, ІН); 7,45 (т, ЗНУ; 7,70 (т, ЗНУ; 7,79 (т, 2Н); 9,79 (5, 1Н3; 10,77 (5, ІН), (0М50-96 52 Нн 2 129-131|3307, 2924, |1,40-1,60 (тп, 483; 1,83 (п,
НІМ 2852, 2799, І2Н); 7,14 (5, ЗНУ; 2,36 (т, 1465, 1311, ПН): 2,67 (а, 2-11,2 Си, НУ; 1154, 1130, 6,75 (й, 2-8,4 Гц, ІН; 6,97 1077, 666, |в, 1Н); 7,00 (х, 1НУ; 7.12 (4, 557 1-86 Гц, ІН); 7,50-7,63 (т,
ІН 7,73 (а, 1-90 Гц, ІН); 8,00 (т, ЗН); 8,235, 19); 9,78 (Б, ІНУ; 10,71 (5,18), (оМчО-ав
При- Во А Сіль | Т.пл., | ІЧ спектр, ІН-ЯМР (300 МГ), 5 с | кляд с см"! (розчинник) о 53 | н 2|н СІ 246-24913329, 2940, |1,35-1,47 (т, 4НУ; 1,86 (т, ну 2916, 1470, ЗНУ; 2,17 (5, ЗНУ; 2,28 (т, 1158, 1125, НУ; 2,76 (д, 1-10,6 Гц, 2Н); 1110, 1915, 6,65 (9, 3-8,5 Гц, ІНУ; 6,72 791, 598 (з, ІНУ; 6,94 (5, ІНУ; 7,08 (а, с
Т-90 Гц, ІН); 7,60-7,73 (т, 2НІ; 7,85 (4, 1-7,1 Ги, ІН); ІФ) 8,06 (4, 1-7,1 Гц, ІН; 8,40 с, 2-7,9 Гн, 1НУ; 8,79 (4, см 1-9, Гц, ІНУ; 10,20 (8, ІНу; 10,68 (5, 13), (0М50-а6) с
Біологічні проби че
Зв'язування з рецептором серотоніну 5-НТ в
Клітинні мембрани клітин НЕК-293, які експресують людський рекомбінантний рецептор 5-НТ 5, були одержані від фірми Кесеріог Віоїоду. Концентрація рецептора в згаданих клітинах становить 2,18пмоль/мг « протеїну, а концентрація протеїну - 9,17мг/мл. Експериментальна процедура відповідала методиці Рота та ін. 0 (В. Ко еї а: ІВ. Ко, 5.С. Стаїдо, М.5. Споцапагу, А. ШОІмег, Б.). Мопзта, У. Зпеп, Н.М. Мейтег, ще с О.М. Зібіеу: Віпаійпу ої Турісаї апа Абуріса! Апіірзуспоїс Адепів о 5-Нуайгохунгуріатіпе-б апа й Нуагохуїгуріатіпе-7 Кесеріогв. У). Рнагтасої. Ехрег. Тнегар. 1994, 268, 14031) з незначними змінами. Одержаний "» препарат мембран розводять (розведення 1:40) буфером для проби на зв'язування: 50мММ Ттів-НСІ, 10ММ
Маосі», 0,5ММ ЕСТА (рН 7,4). Як радіомічений ліганд застосовують І"НІ-Ї50 при концентрації 2,7НМ у кінцевому об'ємі 200мкл. Інкубування починають із додання 100мкл суспензії мембран (приблизно 22,9мкг мембранного - І протеїну) і продовжують протягом бОхв при температурі 372С. Інкубування закінчують швидким фільтруванням у со пристрої для збирання клітин фірми Вгапає! через скловолоконні фільтри ЗЕ 3362 фірми Зспівіснег 45 Зепиеї|, попередньо оброблені 0,595 розчином поліетиленіміну. Фільтри промивають тричі Змл буфера Ттгів-НСІ (50мМ, ко рН 7,4). Переносять фільтри у флакони, і додають у кожний флакон 5мл рідкої сцинтиляційної суміші Есовзсіпі Н. сл 50 Залишають флакони на кілька годин для досягнення рівноваги, після чого визначають радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника Ууайас УУіпзресіга! 1414. Неспецифічне зв'язування визначають у що) присутності 100 мкМ серотоніну. Тести повторюють тричі. Константи інгібування (К;, НМ) обчислюють методом нелінійного регресійного аналізу із застосуванням програми ЕВОСАЛІСАМО (Мунсон і Родбард - Мипзоп апа
Кодбага, Апаї. Віоспет., 1980, 107, 220). У поданій нижче таблиці наведено результати проб на зв'язування для деяких сполук, що є предметом цього винаходу. о ю во 81 вив вт вв 8 | вто от 9 96,83,7 2,2
51 вляюв вв.
Добові дози для пацієнтів-людей становлять від 1мг до 500мг продукту, які можна вводити в організм однією 7/0 або кількома дозами. Композиції виготовляють у формах, сумісних з обраним способом введення в організм, наприклад, у вигляді таблеток, пілюль із цукровою оболонкою, капсул, супозиторіїв, розчинів або суспензій. Ці композиції виготовляють відомими способами, і вони містять 1-6095 (мас.) активного інгредієнта (сполуки загальної формули І!) ії 40-9995 (мас.) придатного фармацевтичного наповнювача, сумісного з активним інгредієнтом та фізичною формою застосовуваної композиції. Як приклад нижче подано склад таблетки, що 7/5 Містить продукт за цим винаходом.
Приклад складу таблетки: сч о

Claims (10)

Формула винаходу с й й .
1. Похідна сульфонаміду загальної формули (І) ІФ)
в. в сч (сно 2 со зв А - -М в - о в; й х -
с в. І» де А є замісник, вибраний з групи, яку складають: - гетероароматичний 5- або б--ленний цикл, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, -1 75 азоту та сірки, факультативно заміщений одним або двома атомами галогену, С.і-С,-алкілом або фенілом чи 5- або б--ленним гетероарилом, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; (ее) - біциклічна гетероароматична система, яка містить від 1 гетероатома до З гетероатомів, вибраних з кисню, кю азоту та сірки, факультативно заміщена одним або двома атомами галогену або С.4-С.-алкілом; Ку є водень, С.4-С.-алкіл або бензил; (9! 20 пеО,1, 2, З або 4; Кз ЕК» є -МЕ)К» або група формули КД чи Кк, , -дл4 -0 я н Й у м вв х/ | | ' гл пи ! , мч Ф) В. іме) 7 ЯК- , сома а шу» : , , ч , Зв, , 65 Кк. де пунктирними лініями позначено факультативний хімічний зв'язок;
Кз, Ку та К5, незалежно один від одного, є водень або С.-С,-алкіл; або одна з її фізіологічно прийнятних солей.
2. Сполука за п. 1, вибрана з групи перелічених нижче сполук:
11. Мч-І3-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід,
ІЄЇ. М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлортіофен-2-сульфонамід, Г/ М-І3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|Ігіофен-2-сульфонамід,
ІЗ). М-ІЗ3-(2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-б-хлорімідазої|2,1-5)гіазол-5-сульфонамід, (101 мч-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|Ігіофен-2-сульфонамід, 70 111) гідрохлорид М-І3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|гіофен-2-сульфонаміду, (141. М-(3-"1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлортіофен-2-сульфонамід, (161 М-І3-"1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-індол-5-іліхінолін-З-сульфонамід, (191. Мч-І3-«4-метилпіперазин-1-іл)уметил-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензої|б|гіофен-2-сульфонамід, (29). М-ІЗ3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-(2-піридил)тіофен-2-сульфонамід, (211. М-І3--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-сульфонамід, (22). М-ІЗ--2-диметиламіноетил)-1Н-індол-5-іліхінолін-З-сульфонамід, (271. Мм-(3-(2-(морфолін-4-іл)іетилІ|-1Н-індол-5-іл)-5-хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід, ІЗОЇ М-ІЗ-диметиламінометил-1Н-індол-5-іл|-5--хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід, ІЗ21. М-І3-(2-дипропіламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензої|Ітіофен-2-сульфонамід, ІЗЗІ. М-І3-(2-дибутиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо||Ігіофен-2-сульфонамід, ІЗ8ВІ М-(З-(октагідроіндолізин-7-іл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо|бІгіофен-2-сульфонамід, ІЗО9|Ї М-ІЗ-(2-діетиламіноетил)-1Н-індол-5-іл|-6-хлорімідазо|2,1-5Ігіазол-5-сульфонамід, І43|. М-(3-(З-діетиламінопропіл)-1Н-індол-5-іл|-5-хлор-3-метилбензо||Ігіофен-2-сульфонамід,
441. Мч-(3-(2-(піролідин-1-іл)летил|-1Н-індол-5-іл)-5-хлор-3-метилбензо|БІгіофен-2-сульфонамід, сч 5091. М-13-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1Н-індол-5-іл)хінолін-З-сульфонамід.
3. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється проведенням і) реакції сполуки загальної формули (ІІ) або однієї з її відповідним чином захищених похідних о (В тай сч А т Х ою де А відповідає визначенню, поданому вище для загальної формули (І) за п. 1, а Х є прийнятна Ге відщеплювана група, в тому числі атом галогену, зокрема хлору; з 5-аміноіндолом загальної формули (ІІІ) або однією з його придатним чином захищених похідних со КЕ, є ; (1) че (снНуп 2 Н ут З їх | й - с де 2» х
Кк. -І де п, КУ, Ко та Кз відповідають визначенням, поданим вище для загальної формули (І) за п. 1; з одержанням відповідного сульфонаміду та факультативним відщепленням від нього груп захисту. бо
4. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (І) за п. 1, де К., Ко, Ку, п та А відповідають ко поданим вище визначенням за п. 1, а Кз є С.і-С,-алкіл, який відрізняється проведенням реакції сполуки загальної формули (І), де К., Ко, Ка, п та А відповідають поданим вище визначенням за п. 1, а Кз є атом водню, 1 з галоїдним алкілом або діалкілсульфатом. Ге
5. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (І) за п. 1, де К 4, Кз та А відповідають поданим вище визначенням за п. 1, п-0О, а Ко є 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, заміщений у положенні 1 радикалом К., який відрізняється проведенням реакції сполуки загальної формули (І), де К 4, Кз та А відповідають поданим вище визначенням за п. 1, п-0, а Ко є атом водню, з 4-піперидоном, заміщеним у положенні 1 радикалом К.. Ф)
6. Спосіб одержання похідної сульфонаміду загальної формули (І) за п. 1, де К 4, Кз та А відповідають ка поданим вище визначенням за п. 1, п-0, а К» є 4-піперидиніл, заміщений у положенні 1 радикалом К., шляхом відновлення сполуки загальної формули (І), де К., Кз та А відповідають поданим вище визначенням за п. 1, п-0, во а К» є 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл, заміщений у положенні 1 радикалом К..
7. Спосіб одержання фізіологічно прийнятних солей сполук загальної формули (І) за п. 1, який полягає в проведенні реакції сполуки загальної формули (І) з мінеральною або органічною кислотою у придатному розчиннику.
8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить, окрім фармацевтично прийнятного б5 наповнювача, щонайменше одну сполуку загальної формули (І) або одну з її фізіологічно прийнятних солей за п. 1 або п. 2.
9. Сполука за п. 1 для профілактики або лікування неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам'яті та сенільної деменції та інших процесів деменції, в яких домінує дефіцит пізнавальної здатності, психозів, дитячої гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, АОНО) та інших розладів, опосередкованих Децептором серотоніну 5-НТ»б, у ссавців, в тому числі у людей.
10. Застосування похідної сульфонаміду загальної формули (І) Кк ЩО) З (Сноуп - 5; ЮА ов их ше М х
Кк. де А є замісник, вибраний з групи, яку складають: - гетероароматичний 5- або б--ленний цикл, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, факультативно заміщений одним або двома атомами галогену, С.і-С,-алкілом або фенілом чи 5- або б--ленним гетероарилом, який містить 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки; - біциклічна гетероароматична система, яка містить від 1 гетероатома до З гетероатомів, вибраних з кисню, азоту та сірки, факультативно заміщена одним або двома атомами галогену або С.-С,-алкілом; сч Ку є водень, С.4-С.-алкіл або бензил; пеО,1, 2, З або 4; о ЕК» є -МЕ)К» або група формули г 7 - -6 МВ, -М о Мм- , Кк сч ки " Й 1. , -кМ о А А М Ку ю с К, (ее) А- ЯК- М. -к н- й; пиши: і М-6 . , Й , вк. « К, - с де пунктирними лініями позначено факультативний хімічний зв'язок; "» Кз, Ку та К5, незалежно один від одного, є водень або С.-С,-алкіл; " або однієї з її фізіологічно прийнятних солей при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування неспокою, депресії, розладів пізнавальної здатності та пам'яті та старечої деменції та інших деменцій, в яких домінує дефіцит пізнавальної - здатності, психозів, дитячої гіперкінезії (гіперактивності з дефіцитом уваги, АЮОНО) та інших розладів, Го! опосередкованих рецептором серотоніну 5-НТ», у ссавців, в тому числі у людей. ю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с 20 мікросхем", 2007, М 3, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ко) іме) 60 б5
UA20040604587A 2001-11-14 2002-08-11 Sulphonamide derivatives, methods of preparation thereof and application as pharmaceutical compositions UA78252C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200102517A ES2187300B1 (es) 2001-11-14 2001-11-14 Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
PCT/ES2002/000518 WO2003042175A1 (es) 2001-11-14 2002-11-08 Derivados de sulfonamidas, su preparación y su aplicación como medicamentos

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78252C2 true UA78252C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=8499446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040604587A UA78252C2 (en) 2001-11-14 2002-08-11 Sulphonamide derivatives, methods of preparation thereof and application as pharmaceutical compositions

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7105515B2 (uk)
EP (2) EP1445252B1 (uk)
JP (2) JP4416505B2 (uk)
KR (1) KR20040071685A (uk)
CN (1) CN1271052C (uk)
AR (1) AR037288A1 (uk)
AT (2) ATE428694T1 (uk)
BR (1) BR0214243A (uk)
CA (1) CA2466965C (uk)
CO (1) CO5590895A2 (uk)
CY (1) CY1105362T1 (uk)
DE (2) DE60232029D1 (uk)
DK (1) DK1445252T3 (uk)
EC (1) ECSP045105A (uk)
ES (4) ES2187300B1 (uk)
HK (1) HK1070053A1 (uk)
HR (1) HRP20040429B1 (uk)
HU (1) HUP0402317A2 (uk)
IL (2) IL161885A0 (uk)
IS (2) IS7263A (uk)
MA (1) MA27093A1 (uk)
MX (1) MXPA04004601A (uk)
NO (1) NO20042478L (uk)
NZ (2) NZ533136A (uk)
PL (1) PL373894A1 (uk)
PT (2) PT1666462E (uk)
RS (1) RS41104A (uk)
RU (2) RU2293082C2 (uk)
SG (1) SG146442A1 (uk)
SI (1) SI1445252T1 (uk)
TW (1) TWI275585B (uk)
UA (1) UA78252C2 (uk)
WO (1) WO2003042175A1 (uk)
ZA (1) ZA200404073B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CA2524682A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-18 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Use of sulphonamide derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2228268B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222829B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222832B1 (es) * 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2228267B1 (es) * 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222830B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 7-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
DE602004021031D1 (de) * 2004-01-02 2009-06-18 Suven Life Sciences Ltd Neue indenoä2,1-aüindene und isoindolä2,1-aüindol
ES2246721B1 (es) * 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
PL1883451T3 (pl) * 2005-04-13 2011-05-31 Neuraxon Inc Podstawione związki indolowe mające aktywność hamowania NOS
JP5026690B2 (ja) * 2005-11-21 2012-09-12 株式会社ジャパンディスプレイイースト 表示装置
CA2637933C (en) * 2006-01-24 2013-03-12 Eli Lilly And Company Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
EP1837332A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their preparation and use in medicaments
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
EP1902733A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
EP1953141A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Aryl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
EP2018861A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
ATE495737T1 (de) * 2007-08-01 2011-02-15 Esteve Labor Dr Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden
EP2036888A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-18 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Naphthyl-substituted sulfonamides
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
CN101910157B (zh) * 2007-11-16 2014-05-07 纽尔亚商股份有限公司 吲哚化合物和治疗内脏痛的方法
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
EP2116547A1 (en) 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-imidazo(2, 1-b) thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-TH6 ligands
EP2116546A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted N-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
EA029499B9 (ru) * 2013-08-02 2018-07-31 Пфайзер Инк Ингибиторы rorc2 и способы их применения
MA40759A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472870A (en) 1966-08-29 1969-10-14 Mead Johnson & Co Sulfonamidotryptamines
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
KR19980703048A (ko) * 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트
US5962473A (en) * 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
EP0875513A1 (en) * 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
US6380201B1 (en) * 1997-08-05 2002-04-30 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F agonists
ES2187300B1 (es) * 2001-11-14 2004-06-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042478L (no) 2004-08-12
ES2187300A1 (es) 2003-05-16
PL373894A1 (en) 2005-09-19
ES2249129B2 (es) 2007-08-16
SI1445252T1 (sl) 2006-06-30
CN1271052C (zh) 2006-08-23
AR037288A1 (es) 2004-11-03
JP2009298819A (ja) 2009-12-24
US7105515B2 (en) 2006-09-12
RU2293082C2 (ru) 2007-02-10
JP4416505B2 (ja) 2010-02-17
EP1666462B1 (en) 2009-04-15
MA27093A1 (fr) 2004-12-20
US20070167448A1 (en) 2007-07-19
JP5132649B2 (ja) 2013-01-30
BR0214243A (pt) 2004-12-21
PT1666462E (pt) 2009-05-07
RU2004117850A (ru) 2005-11-20
WO2003042175A1 (es) 2003-05-22
US7176200B2 (en) 2007-02-13
DE60232029D1 (de) 2009-05-28
HRP20040429A2 (en) 2005-06-30
US7452881B2 (en) 2008-11-18
TWI275585B (en) 2007-03-11
US20060258653A1 (en) 2006-11-16
RU2005136355A (ru) 2007-05-27
CY1105362T1 (el) 2010-03-03
NZ543393A (en) 2007-04-27
KR20040071685A (ko) 2004-08-12
EP1666462A1 (en) 2006-06-07
DE60209779D1 (de) 2006-05-04
ES2259387T3 (es) 2006-10-01
JP2005513016A (ja) 2005-05-12
DK1445252T3 (da) 2006-06-19
CA2466965A1 (en) 2003-05-22
CA2466965C (en) 2011-09-06
ES2187300B1 (es) 2004-06-16
US20030191124A1 (en) 2003-10-09
ATE428694T1 (de) 2009-05-15
EP1445252B1 (en) 2006-03-08
ATE319684T1 (de) 2006-03-15
ES2322068T3 (es) 2009-06-16
CN1599718A (zh) 2005-03-23
PT1445252E (pt) 2006-07-31
ES2249129A1 (es) 2006-03-16
HRP20040429B1 (en) 2007-10-31
ECSP045105A (es) 2004-07-23
SG146442A1 (en) 2008-10-30
DE60209779T2 (de) 2006-11-16
MXPA04004601A (es) 2004-08-13
IS7263A (is) 2004-05-13
RS41104A (en) 2006-10-27
US20050032791A1 (en) 2005-02-10
IS8698A (is) 2007-12-05
TW200407306A (en) 2004-05-16
HK1070053A1 (en) 2005-06-10
CO5590895A2 (es) 2005-12-30
EP1445252A1 (en) 2004-08-11
ZA200404073B (en) 2006-05-31
NZ533136A (en) 2006-01-27
HUP0402317A2 (hu) 2005-02-28
IL161885A0 (en) 2005-11-20
IL193234A0 (en) 2009-02-11
US7498328B2 (en) 2009-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78252C2 (en) Sulphonamide derivatives, methods of preparation thereof and application as pharmaceutical compositions
US7868024B2 (en) Derivatives of N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamides, preparation thereof and therapeutic use thereof
AU2007279166B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
EP2321299B1 (en) Pyridons as pdk1 inhibitors
JP5247458B2 (ja) ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
TW202210474A (zh) 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
US20070004684A1 (en) Alpha-Carbolines as CDK-1 inhibitors
JP2011528026A6 (ja) 新規化学化合物
AU2006232377A1 (en) Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
BRPI0712795A2 (pt) derivados de heteroarila substituìdos com fenila e uso dos mesmos como agentes antitumorais
CA2752265A1 (en) Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
KR20180067531A (ko) Pim 카이나제 저해제의 염
TW201035095A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
TW202340209A (zh) 用於治療癌症之環狀2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
US20050065202A1 (en) Use of sulphonamide derivatives for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
KR20160034403A (ko) 5-ht6 길항제로서의 피롤로퀴놀린 유도체, 및 이의 제조 방법 및 용도
CA3234638A1 (en) 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
SG182676A1 (en) 5-alkynyl pyrimidines and their use as kinase inhibitors
CA2604836A1 (en) Pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer