UA76992C2 - Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині - Google Patents

Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині Download PDF

Info

Publication number
UA76992C2
UA76992C2 UA2004021090A UA2004021090A UA76992C2 UA 76992 C2 UA76992 C2 UA 76992C2 UA 2004021090 A UA2004021090 A UA 2004021090A UA 2004021090 A UA2004021090 A UA 2004021090A UA 76992 C2 UA76992 C2 UA 76992C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salts
methyl
Prior art date
Application number
UA2004021090A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vijay Kumar Barot
Saurin Kimshankar Raval
Preeti Saurin Raval
Original Assignee
Каділа Хелткере Лімітед
Кадила Хелткере Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Каділа Хелткере Лімітед, Кадила Хелткере Лимитед filed Critical Каділа Хелткере Лімітед
Publication of UA76992C2 publication Critical patent/UA76992C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G5/00—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators
    • G09G5/36—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators characterised by the display of a graphic pattern, e.g. using an all-points-addressable [APA] memory
    • G09G5/363—Graphics controllers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G06F3/1423—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display
    • G06F3/1438—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display using more than one graphics controller
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G2360/00—Aspects of the architecture of display systems
    • G09G2360/12—Frame memory handling
    • G09G2360/122—Tiling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових заміщених пірольних сполук , їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. Даний винахід стосується, зокрема, нових заміщених пірольних сполук загальної формули (І), їхніх аналогів, їхніх похідних, їхніх поліморфів, їхніх таутомерних форм, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять. Винахід також стосується способу одержання таких сполук, композиції, що містить такі сполуки, та використання таких сполук та композиції у медицині. Ці сполуки знижують рівні тригліцеридів у крові і можуть бути корисними при лікуванні ожиріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, синдрому Х та діабету.

Description

нолінільної, бензофуранільної груп, де замісники періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію на гетероарильній групі вибирають з галоїдних, у пацієнта, що потребує цього. (С1-Сз)-алкільних груп; 11. Спосіб зниження глюкози крові, тригліцеридів, п означає ціле число 2; М/ означає О; Аг означає холестерину чи вільних жирних кислот у плазмі, незаміщену фенільну групу; Е? та РУ обидва озна- який включає введення сполук, визначених у п. 2, чають гідроген; Х означає О; В" означає алкіл, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, краще, метил чи етил; У означає 0; 7 означає ок- ексципієнти чи сольват, що потребує цього. сиген чи -МН; ВУ означає гідроген або алкільну 12. Спосіб за п. 11, у якому сполуку формули (1) групу, вибрану з метильної та етильної груп. вводять у комбінації з інгібітором НМО СоА- 2. Сполука за п. 1, у якій фармацевтично прийнятні редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холе- солі є солями Гі, Ма, Са, Мо, лізину, аргініну, гуані- стираміном, холестиполом чи пробуколом, які мо- дину, трометаміну, діетаноламіну, холіну, амонію, жуть бути введені одночасно чи протягом такого заміщеного амонію чи алюмінію. періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію 3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку у пацієнта, що потребує цього. формули (1): 13. Спосіб попередження чи лікування захворю- в: в в й У вань, спричинених гіперліпідемією, гіперхолесте- - В ринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною щ ке толерантністю до глюкози, резистентністю до леп- в хе тину, інсулінорезистентністю, діабетичними ускла- в дненнями, який включає введення ефективної п) нетоксичної кількості сполуки формули (І), визна- визначену у п.1, та фармацевтично прийнятний ченої у п. 1, пацієнту, що потребує цього. носій, розріджувач, ексципієнти чи сольват. 14. Спосіб за п. 13, у якому ускладнення є діабе- 4. Фармацевтична композиція за п.
З у формі таб- том типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, летки, капсули, порошку, гранул, сиропу, розчину дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атеро- чи суспензії. склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою 5. Фармацевтична композиція за п.
З у комбінації з серця, серцево-судинними розладами, нирковими сульфонілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангі- захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруло- отензину ІІ, аспірином, інгібітором " -глікозидази, нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним агентом посилення секреції інсуліну, інсуліном, синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе- інгібітором В ситостеролу, інгібітором НМО СоА- тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холе- дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, стираміном, холестиполом, пробуколом, що мо- синдромом полікистозу яєчників (РСОБ), деменці- жуть бути введені разом чи протягом такого періо- ЄЮ, кінцевою стадією ниркового захворювання, ду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію у остеопорозом, запальними хворобами кишечнику, пацієнта, що потребує цього. міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріос- 6. Спосіб зниження глюкози плазми, тригліцеридів, клерозом, ксантомою чи раком. загального холестерину, ЛНГ, ЛДНГ чи вільних 15. Спосіб попередження чи лікування захворю- жирних кислот у плазмі, необов'язково, з підви- вань, спричинених гіперліпідемією, гіперхолесте- щенням рівнів холестерину ЛВГ, який включає ринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною введення сполуки формули (0, визначеної уп. 1, толерантністю до глюкози, резистентністю до леп- та фармацевтично прийнятного носія, розріджува- тину, інсулінорезистентністю чи захворюваннями, ча, ексципієнтів чи сольвату, пацієнту, що потре- у яких інсулінорезистентність є базовим патофізіо- бує цього. логічним механізмом, та лікування діабетичних 7. Спосіб за п. б, у якому сполуку формули (І) вво- ускладнень, який включає введення ефективної дять у комбінації з інгібітором НМО СоА-редуктази, нетоксичної кількості сполуки формули (1), визна- фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, ченої у п. 1, та фармацевтично прийнятного носія, холестиполом чи пробуколом, які можуть бути розріджувача, ексципієнтів чи сольвату. введені одночасно чи протягом такого періоду ча- 16. Спосіб за п. 15, у якому захворювання є діабе- су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн- том типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, та, що потребує цього. дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атеро- 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою за п. 2 як активний інгредієнт та фармацевтично серця, серцево-судинними розладами, нирковими прийнятний носій, розріджувач, ексципієнти чи захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруло- сольват. нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе- за п. 2, у формі таблетки, капсули, порошку, гра- тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, нул, сиропу, розчину чи суспензії. дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, 10. Фармацевтична композиція за п. 2, у комбінації синдромом полікистозу яєчників (РСОБ), деменці- з сульфонілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ан- єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, гіотензину Ії, аспірином, інгібітором «Є -глікозидази, остеопорозом, запальними хворобами кишечнику, агентом посилення секреції інсуліну, інсуліном, міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріос- інгібітором Д-ситостеролу, інгібітором НМО Сод- клерозом, ксантомою чи раком. редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холе- 17. Сполука за п. 1, яка вибрана з: стираміном, холестиполом, пробуколом, які мо- жуть бути введені одночасно чи протягом такого
Щ2А)-М(15))-2-етокси-3-14-(2-(5-метил-2- (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- фенілпірол-1-ілуетокси|феніл)-м-(2-гідрокси-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її фенілетил)пропанаміду, фармацевтично прийнятних солей та її складних 25)-М(15))-2-етокси-3-(4-(2-(5-метил-2- ефірів, фенілпірол-1-ілуетокси|феніл)-м-(2-гідрокси-1- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- фенілетил)пропанаміду, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (5)-3-14-І2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-4--2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (4)-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-14-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-4-І2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (5)-3-14-І2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси|фенілу-2-метоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-(4-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (4)-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси|фенілу-2-метоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-(4-(2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)- ефірів, 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично (-)-3-14--2-(5-метил-2-фенілпірол-1- прийнятних солей та її складних ефірів, іл)етокси|феніл)-2-метоксипропіонової кислоти та (-)-3-14-(2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)у- її фармацевтично прийнятних солей та її складних 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично ефірів, прийнятних солей та її складних ефірів, (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)- іл)етокси|фенілу-2-пропоксипропіонової кислоти та 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично її фармацевтично прийнятних солей та її складних прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (ж5)-3-14-(2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси|фенілу-2-пропоксипропіонової кислоти та фармацевтично прийнятних солей та її складних її фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, ()-3-14-(2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси|фенілу-2-пропоксипропіонової кислоти та фармацевтично прийнятних солей та її складних її фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-14-(2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, ()-3-14-(2-(5-метил-2-циклогексилпірол- 1- (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-14--(2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1- (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (ж5)-3-14--2-(5-метил-2-біфенілпірол- 1- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, ()-3-44-(2-(5-метил-2-біфенілпірол-1- (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів,
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-біфенілпірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2- (2)-3-14-І2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-фуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (2)-3-14-І2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (4у3-14-(-2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- (-)-3-4-І2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- (я4)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (2)-3-14-І(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- (я4)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- ефірів, циклогексилметоксифеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- (2)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1- циклогексилметоксифеніл)пірол-1- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1- (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її циклогексилметоксифеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14--2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (2)-3-14-І2-(5-метил-2-(4- ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-
(4у-3-14-(2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-І2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-3-3-4-І-2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж)-3-4-(2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3-4-(2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)пірол- фармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних ()-3--4-(2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14--2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)пірол- фармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)пірол- фармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (2)-3-14-І2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-3-3-14--2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (53-3-(4-(2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-4-(-2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (я3)-3-14-І-2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- ефірів, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1- фармацевтично прийнятних солей та її складних іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів,
(4у-3-14-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- щенні рівнів холестерину ЛВГ, який включає вве- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонової кислоти та її дення сполуки формули (І) за п. 17 та фармацев- фармацевтично прийнятних солей та її складних тично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнти ефірів, чи сольват, що потребує цього. (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- 25. Спосіб зниження глюкози у плазмі, тригліцери- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її дів, загального холестерину, ЛНГ, ЛДНГ чи вільних фармацевтично прийнятних солей та її складних жирних кислотах у плазмі, необов'язково, при під- ефірів, вищенні рівнів холестерину ЛВГ, який включає (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- введення сполуки формули (І) за п. 19 та фарма- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її цевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципі- фармацевтично прийнятних солей та її складних єнти чи сольват, що потребує цього. ефірів, 26. Спосіб попередження чи лікування захворю- (4)-3-14-(2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- вань, викликаних гіперліпідемією, гіперхолестери- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її немією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною фармацевтично прийнятних солей та її складних толерантністю до глюкози, резистентністю до леп- ефірів, тину, інсулінорезистентністю, або захворювань, у (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- яких інсулінорезистентність є базовим патофізіо- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її логічним механізмом, та лікування діабетичних фармацевтично прийнятних солей та її складних ускладнень, який включає введення ефективної ефірів, нетоксичної кількості сполуки формули (І), визна- (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1- ченої у п. 17, та фармацевтично прийнятного но- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її сія, розріджувача, ексципієнтів чи сольвату. фармацевтично прийнятних солей та її складних 27. Спосіб за п. 26, у якому захворювання є діабе- ефірів, том типу 2, порушенням толерантності до глюкози, (4)-3-14-(2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1- дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атеро- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою фармацевтично прийнятних солей та її складних серця, серцево-судинними розладами, нирковими ефірів, захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруло- (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1- нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе- фармацевтично прийнятних солей та її складних тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, ефірів, дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-З-іл)пірол-1- синдромом полікистозу яєчників (РСО5), деменці- іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, фармацевтично прийнятних солей та її складних остеопорозом, запальними хворобами кишечнику, ефірів, міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріос- (4-3-14-(2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1- клерозом, ксантомою чи раком. іл/етокси|феніл)у-2-етоксипропіонової кислоти та її 28. Спосіб за п. 26, у якому лікування включає фармацевтично прийнятних солей та її складних спільне введення сполуки формули (І) із сульфо- ефірів, нілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіотензину (-)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-З-іл)пірол-1- ІЇ, аспірином, інгібітором с -глікозидази, агентом іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонової кислоти та її посилення секреції інсуліну, інсуліном, інгібітором фармацевтично прийнятних солей та її складних Б ситостеролу, інгібітором НМО Сод-редуктази, ефірів.
Щ ШИ фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, 18. Сполука за п. 17, у якій складний ефір є пере- холестиполом чи пробуколом, які можуть бути важно метиловим чи етиловим складним ефіром. введені одночасно чи протягом такого періоду ча- 19. Сполука за п. 17, у якій фармацевтично при- су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн- йнятні солі Є солями М, Ма, К, Са, Мо, лізину, аргі- та, що потребує цього. ніну, гуанідину та його похідних, трометаміну, діе- 29. Спосіб попередження чи лікування захворю- таноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію чи вань у присутності таких станів, як гіперліпідемія, алюмінію. | | гіперхолестеринемія, гіперглікемія, ожиріння, по- 20. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- рушена толерантність до глюкози, резистентність ку за п. 17 та фармацевтично прийнятний носій, до лептину, інсулінорезистентність, або захворю- розріджувачі чи ексципієнти або сольват. | вань, у яких інсулінорезистентність є базовим па- 21. Фармацевтична композиція за п. 20 у формі тофізіологічним механізмом, та лікування діабети- таблетки, капсули, порошку, гранул, сиропу, роз- чних ускладнень, який включає введення чину чи суспензії. , , ефективної нетоксичної кількості сполуки формули 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполу- (), визначеної у п. 19, пацієнту, що потребує ку за п. 19 та фармацевтично прийнятний носій, цього. розріджувачі чи ексципієнти або сольват. | 30. Спосіб за п. 29, у якому захворювання є діабе- 23. Фармацевтична композиція за п. 22, У формі том типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, таблетки, капсули, порошку, гранул, сиропу, роз- дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атеро- чину чи суспензії. | | склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою 24. Спосіб зниження глюкози у плазмі, тригліцери- серця, серцево-судинними розладами, нирковими дів, загального холестерину, лНГ, ЛДНГ чи вільних захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруло- жирних кислот у плазмі, необов'язково, при підви- нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе- 38. Лікарський засіб для профілактики чи лікування тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, захворювань, викликаних гіперліпідемією, гіперхо- дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, лестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, пору- синдромом полікистозу яєчників (РСО5), деменці- шеною толерантністю до глюкози, резистентністю єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, до лептину, інсулінорезистентністю, чи захворю- остеопорозом, запальними хворобами кишечнику, вань, у яких інсулінорезистентність є базовим па- міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріос- тофізіологічним механізмом, та лікування діабети- клерозом, ксантомою чи раком. чних ускладнень, який містить ефективну 31. Спосіб за п. 29, у якому лікування включає нетоксичну кількість сполуки формули (І), визна- спільне введення сполуки формули (І) із сульфо- ченої у п. 1, та фармацевтично прийнятний носій, нілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіотензину розріджувач, ексципієнти чи сольват.
П, аспірином, інгібітором « -глікозидази, агентом 39. Лікарський засіб за п. 38, у якому захворюван- посилення секреції інсуліну, інсуліном, інгібітором ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до
В ситостеролу, інгібітором НМО СоА-редуктази, глюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хво- холестиполом чи пробуколом, які можуть бути робою серця, серцево-судинними розладами, нир- введені одночасно чи протягом такого періоду ча- ковими захворюваннями, мікроальбумінурією, су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн- гломерулонефритом, гломерулосклерозом, неф- та, що потребує цього. ротичним синдромом, гіпертонічним нефросклеро- 32. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у зом, діабетичною ретинопатією, діабетичною неф- плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, ропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин,
ЛНГ, ЛДНГ чи вільних жирних кислотах у плазмі, псоріазом, синдромом полікистозу яєчників необов'язково, при підвищенні рівнів холестерину (РСОБ), деменцією, кінцевою стадією ниркового
ЛВГ, який містить введену сполуку формули (І) за захворювання, остеопорозом, запальними хворо- п.1 та фармацевтично прийнятний носій, розрі- бами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкре- джувач, ексципієнти чи сольват. атитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком. 33. Лікарський засіб за п. 32, який містить сполуку 40. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у формули (І) у комбінації з інгібітором НМО Сод- плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холе- лНг, ЛДНГ чи вільних жирних кислот у плазмі, не- стираміном, холестиполом чи пробуколом, які мо- обов'язково, при підвищенні рівнів холестерину жуть бути введені одночасно чи протягом такого ЛВГ, який містить сполуку формули (1) за п. 17 та періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, у пацієнта, що потребує цього. ексципієнти чи сольват. що 34. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у 41. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у крові, тригліцеридів, холестерину чи вільних жир- плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, них кислот у плазмі, який містить сполуки, визна- ЛАГ, ЛДНГ чи вільних жирних кислот у плазмі, не- чені у п. 2, та фармацевтично прийнятний носій, обов'язково, при підвищенні рівнів холестерину розріджувач чи ексципієнти або сольват. ЛВГ, який містить сполуку формули (І) за п. 19 та 35. Лікарський засіб за п. 34, який містить сполуку фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, формули (І) у комбінації з інгібітором НМО Сод- ексципієнти чи сольват. , , редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холе- 42. Лікарський засіб для профілактики чи лікування стираміном, холестиполом чи пробуколом, які мо- захворювань, викликаних пперліпідемією, гпіперхо- жуть бути введені одночасно чи протягом такого плестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, пору- періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію шеною толерантністю до глюкози, резистентністю у пацієнта, що потребує цього. до лептину, інсулінорезистентністю, чи захворю- 36. Лікарський засіб для профілактики чи лікування вань, у яких інсулінорезистентність є базовим па- захворювань, викликаних гіперліпідемією, гіперхо- тофізіологічним механізмом, та лікування діабети- лестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, пору- чних ускладнень, який містить ефективну шеною толерантністю до глюкози, резистентністю нетоксичну кількість сполуки формули (1), визна- до лептину, інсулінорезистентністю, діабетичними ченої у п. 17, та фармацевтично прийнятний но- ускладненнями, який містить ефективну нетоксич- сій, розріджувач, ексципієнти чи сольват. ну кількість сполуки формули (І), визначеної у п. 1. 43. Лікарський засіб за п. 42, у якому захворюван- 37. Лікарський засіб за п. 36, придатний для ліку- ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до вання ускладнень, які включають діабет типу 2, глюкози, дисліпідемією, ппертензією, ожирінням, порушену толерантність до глюкози, дисліпідемію, атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хво- гіпертензію, ожиріння, атеросклероз, гіперліпіде- робою серця, серцево-судинними розладами, нир- мію, ішемічну хворобу серця, серцево-судинні ро- ковими захворюваннями, мікроальбумінурією, злади, ниркові захворювання, мікроальбумінурію, гломерулонефритом, гломерулосклерозом, неф- гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротич- ротичним синдромом, гіпертонічним нефросклеро- ний синдром, гіпертонічний нефросклероз, діабе- зом, діабетичною ретинопатією, діабетичною неф- тичну ретинопатію, діабетичну нефропатію, дис- ропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, функцію ендотеліальних клітин, псоріаз, синдром псоріазом, синдромом полікистозу яєчників полікистозу яєчників (РСО5), деменцію, кінцеву (РСОБ), деменцією, кінцевою стадією ниркового стадію ниркового захворювання, остеопороз, за- захворювання, остеопорозом, запальними хворо- пальні хвороби кишечнику, міотонічну дистрофію, бами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкре- панкреатит, артеріосклероз, ксантому чи рак. атитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком.
44. Лікарський засіб за п. 42, який містить комбі- реції інсуліну, інсуліном, інгібітором В. націю сполуки формули (І) із сульфонілсечовиною, ситостеролу, інгібітором НМО СоА-редуктази, фіб- бігуанідом, інгібітором ангіотензину Ії, аспірином, ратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, реції інсуліну, інсуліном, інгібітором В. введені одночасно чи протягом такого періоду ча- ситостеролу, інгібітором НМО СоА-редуктази, фіб- су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн- ратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, та, що потребує цього. холестиполом чи пробуколом, які можуть бути 48. Використання сполук, фармацевтичних компо- введені одночасно чи протягом такого періоду ча- зицій та лікарських засобів за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 17, су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн- 18, 19, 20, 21, 22, 23, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, та, що потребує цього. 40, 41, 42, 43, 44, 45, Аб, 47 для профілактики чи 45. Лікарський засіб для профілактики чи лікування лікування захворювань, викликаних гіперліпідемі- захворювань, таких як гіперліпідемія, гіперхолес- єю, гіперхолестеринемією, гіперглікемією, ожирін- теринемія, гіперглікемія, ожиріння, порушена то- ням, порушеною толерантністю до глюкози, резис- лерантність до глюкози, резистентність до лепти- тентністю до лептину, |інсулінорезистентністю, ну, інсулінорезистентність, чи захворювань, у яких діабетичними ускладненнями. інсулінорезистентність є базовим патофізіологіч- 49. Спосіб одержання сполуки формули (1) за п. 1, ним механізмом, та лікування діабетичних усклад- де усі визначення є такими, як було визначено у нень, який містить ефективну нетоксичну кількість п. 1, ' сполуки формули (), визначеної у п. 19. в: Е в У 46. Лікарський засіб за п. 45, у якому захворюван- д- в ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до коеюююю У глюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, ві Ше Хв атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хво- в робою серця, серцево-судинними розладами, нир- ковими захворюваннями, мікроальбумінурією, я 0 - гломерулонефритом, гломерулосклерозом, неф- який включає проведення реакції сполуки форму- ротичним синдромом, гіпертонічним нефросклеро- ли (Іс) В! 5 зом, діабетичною ретинопатією, діабетичною неф- В в ве ропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, -87 псоріазом, синдромом ополікистозу яєчників ДфееюсьннюЇ мя () (РСО5), деменцією, кінцевою стадією ниркового вз (Іс) ХА захворювання, остеопорозом, запальними хворо- вВ' (Па) бами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкре- зі сполукою формули (Ід), яка може бути рацеміч- атитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком. ною чи хіральною, де усі символи є такими, як бу- 47. Лікарський засіб за п. 45, який містить комбі- ло визначено раніше, з одержанням сполуки зага- націю сполуки формули (І) із сульфонілсечовиною, льної формули (1). бігуанідом, інгібітором ангіотензину ІІ, аспірином, інгібітором «Є -глікозидази, агентом посилення сек-
Даний винахід стосується нових гіполіпідеміч- г: них та гіпохолестеринемічних сполук, їхніх похід- них, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх г стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацев- 2 тично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнят- них композицій, що їх містять. Конкретніше, даний (0) винахід стосується нових р-арил-о-заміщених про- піонових кислот загальної формули (І), їхніх похід- Даний винахід також стосується способу оде- них, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх ржання вищевказаних нових сполук, їхніх похідних, стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацев- їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх сте- тично прийнятних солей, їхніх фармацевтично реоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтич- прийнятних сольватів, фармацевтичних компози- но прийнятних солей, їхніх фармацевтично при- цій, що їх містять, застосування цих сполук у ме- йнятних сольватів та фармацевтичних композицій, дицині та проміжних сполук, що використовуються що їх містять. в їхньому синтезі. Сполуки загальної формули (І) знижують чи модулюють рівні тригліцеридів та/або рівні холес- терину та/або ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ) та підвищують рівні ліпопротеїдів високої густини (ЛВГ) у плазмі і тому є корисними для лікування різних медичних станів, при яких таке зниження (та підвищення) є сприятливим. Так, воно може бути використане у лікуванні та/або профілактиці ожи- лення в усьому світі. Лікування спрямоване на ріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертен- зниження підвищених рівнів холестерину ЛНГ пла- зії, атеросклеротичних хворобливих явищ, ресте- зми, ліпопротеїдів низької густини тригліцеридів нозу судин, діабету та багатьох інших споріднених плазми з метою попередження чи зниження ризику станів. Сполуки загальної формули (І) є придатни- виникнення серцево-судинних захворювань. Дета- ми для профілактики чи зниження ризику розвитку льно етіологія атеросклерозу та хвороб коронар- атеросклерозу, який призводить до таких захво- ної артерії обговорюється Ко55 апа Сіотвзеї (Мем рювань та станів, як артеріосклеротичні серцево- ЕпаїЇ. 9У. Меа., 295, 369-377 (1976)). Холестерин судинні захворювання, інсульт, ішемічні хвороби плазми є звичайно етерифікованим різними ліпоп- серця, цереброваскулярні захворювання, захво- ротеїнами плазми, і численні дослідження дозво- рювання периферичних судин та споріднені роз- ляють зробити висновок про наявність обернено лади. пропорційного зв'язку між рівнем ЛВГ-холестерину
Ці сполуки загальної формули (І) є корисними сироватки та ризиком виникнення серцево- для лікування та/(або профілактики метаболічних судинного захворювання. Багато досліджень да- розладів, які загалом називають синдромом Х. ють змогу припустити, що підвищений ризик за-
Характерні ознаки синдрому Х включають почат- хворювань коронарної артерії (ИБС) внаслідок кову інсулінорезистентність, за якою виникають підвищених рівнів ЛНГ та ЛДНГ-холестерину гіперінсулінемія, дисліпідемія та порушена толе- Ібіатрієг еї аї.,, М. Епді. 9. Мей., 325, 373- рантність до глюкози. Непереносимість глюкози 381(1991)). Інші дослідження ілюструють захисну може призвести до інсуліннезалежного цукрового дію ЛВГ проти розвитку атеросклерозу. Таким чи- діабету (МІООМ, діабет типу 2), що характеризу- ном, ЛВГ визнані критичним фактором при ліку- ється гіперглікемією, яка без належного контролю ванні захворювань з підвищеними рівнями холес- може призвести до діабетичних ускладнень чи терину ІМіШег еї аї., Вг. Мей. 9. 282, 1741- метаболічних розладів, спричинених інсулінорези- 1744(1981); Рісагдо еї аї., Апегіозсіеговів, 6, 434- стентністю. Діабет вже не вважають зв'язаним 441 (1986); Масікіппоп еї аї., 9. Віої Спет. 261, лише з метаболізмом глюкози, він чинить вплив на 2548-2552 (1986)). анатомічні та фізіологічні параметри, інтенсивність Діабет асоційований з рядом ускладнень і та- якого змінюється у залежності стадії/тривалості та кож поражає велику популяцію. Ця хвороба зви- тяжкості діабетичного стану. Сполуки за даним чайно асоційована з іншими захворюваннями, та- винаходом є також корисними для профілактики, кими як ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія та припинення чи уповільнення розвитку або знижен- стенокардія. Достовірно встановлено, що ненале- ня ризику вищезгаданих розладів разом з викли- жне лікування може погіршити порушену толеран- каними ними вторинними захворюваннями, такими тність до глюкози та інсулінорезистентність, тим як серцево-судинні захворювання, наприклад, ар- самим призводячи до явного діабету. Крім того, теріосклероз, атеросклероз; діабетична ретинопа- пацієнти з інсулінорезистентністю та діабетом типу тія, діабетична невропатія та ниркові захворюван- 2 часто мають підвищені концентрації тригліцери- ня, включаючи діабетичну нефропатію, дів і низькі - ЛВГ-холестерину, і тому мають біль- гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротич- ший ризик серцево-судинних захворювань. Сучас- ний синдром, гіпертонічний нефросклероз та кін- на терапія цих захворювань включає цеву стадію ниркових захворювань, таких як мік- сульфонілсечовини та бігуаніди поряд з інсуліном. роальбумінурія та альбумінурія, що можуть бути Цей тип фармакотерапії може призвести до гіпог- спричинені гіперглікемією чи гіперінсулінемією. лікемії у формі від слабкої до тяжкої, яка може
Сполуки за даним винаходом можуть бути ко- призвести до коми або, у деяких випадках, викли- рисними як інгібітори альдегідроредуктази, для кати смерть в результаті незадовільного глікеміч- поліпшення пізнавальної здатності при деменції, ного контролю цими лікарськими засобами. Неда- та у лікуванні та/або профілактиці таких розладів, внім додатком до лікарських засобів, що як псоріаз, синдром полікистозу яєчників (РСО5), використовуються у лікуванні діабету, є тіазоліди- рак, остеопороз, резистентність до лептину, запа- ндіони, які є ліками, що сенсибілізують сприйнят- лення та запальні хвороби кишечнику, ксантома, ливість до інсуліну. Тіазолідиндіони призначають- панкреатит, міотонічна дистрофія, дисфункція ен- ся самі або у комбінації з іншими дотеліальних клітин та гіперліпідемія. антидіабетичними агентами, такими як трогліта-
Сполуки за даним винаходом є корисними для зон, росиглітазон та ріоглітазон. Вони є корисними лікування зазначених тут хвороб, самі або у комбі- для лікування діабету та ліпідного метаболізму, нації з одним чи кількома гіпоглікемічними, антигі- але існує підозра, що вони є потенційними пухли- перглікемічними, гіполіпідемічними, гіполіпопроте- на-індукуючими агентами та викликають печінкову
Тнемічними агентами, антиоксидантами, дисфункцію, що може призвести до печінкової не- гіпотензивними засобами, такими як інгібітор НМО- достатності. Крім того, у дослідженнях кількох
СоА-редуктази, фібрат, статини, глітазони, суль- глітазонів на тваринах та/або людях спостерігали- фонілсезовини, інсулін, інгібітори а-глікозидази, ся серйозні небажані побічні ефекти, що включа- нікотинова кислота, холестирамін, холестипол чи ють гіпертрофію серця, гемодилюцію та печінкову пробукол і т.п. токсичність і які були виявлені також у пізніших
Пперліпідемія визнана важливим фактором випробуваннях на людях. Цей недолік вважається ризику у спричиненні серцево-судинних захворю- ідіосинкратичним. На сьогодні, існує потреба у вань, викликаних атеросклерозом. Атеросклероз безпечному та ефективному лікарському засобі та інші подібні захворювання периферичних судин для лікування інсулінорезистентності, діабету та впливають на якість життя великої частки насе- гіперліпідемії ЦЕхр. Сіїп. ЕпадосігіпоІ. Оіареїев:
109(4), 5548-9 (2001)). (5), 350-366 (2000)|.
Ожиріння є іншою великою медичною пробле- Агоністи РРАКо; були визнані корисними у лі- мою, асоційованою з підвищеними захворюваніс- куванні ожиріння (МО 97/36579). Було висунуте тю та смертністю. Воно є метаболічним розладом, припущення, що подвійні агоністи РРАВ «є та у бу- при якому в організмі накопичується надлишок дуть корисними при синдромі Х (МО 97/25042). жирів. Хоч його етіологія залишається незрозумі- Агоністи РРАВУ та інгібітори НМО-СоА-редуктази лою, загальні ознаки включають приймання біль- виявляють синергізм та засвідчують корисність цієї шої кількості калорій, ніж витрачається. Для боро- комбінації при лікуванні атеросклерозу та ксанто- тьби з ожирінням використовувалися різні терапії, ми (ЕР 0753298). такі як дієтичне харчування, фізичні вправи, приг- Лептин є білком, який після зв'язування з леп- нічення апетиту, інгібування всмоктування жирів і тиновими рецепторами бере участь у посиланні т.д. Однак, потрібні більш ефективні терапії для сигналу нагодовування до гіпоталамуса. Тому ре- лікування цієї аномалії, оскільки ожиріння є тісно зистентність до лептину призводить до надлишко- зв'язаним з кількома захворюваннями, такими як вого прийому їжі, зниженого витрачання енергії, ішемічна хвороба серця, інсульт, діабет, подагра, ожиріння, порушеної толерантності до глюкози і остеоартрит, гіперліпідемія та знижена фертиль- діабету |Ссіепсе, 269, 543-46(1995)). Повідомляло- ність. Воно також призводить до соціальних та ся, що сенсибілізатори інсуліну знижують концент- психологічних проблем. |Маште Неміеме: Огид рацію лептину у плазмі |Ргос. Май. Асад. сі. 93,
Оівсомегу. 1(4), 276-86 (2002). 5793-5796 (1996); УМО 98/02159)|.
Пероксисомальний проліфератор-активований Повідомлялося, що ряд сполук, які належать рецептор (РРАК) є членом сімейства рецепторів до В-арил-ос-оксипропіонових кислот та їхніх похі- стероїдних/ретиноїдних/тиреоїдних гормонів. дних, є корисними у лікуванні гіперліпідемії, гіпер-
РРАНе, РРАНУ та РРАКб5 були ідентифіковані як холестеринемії та гіперглікемії (5 5306726, 05 субтипи РРАК. Часто публікуються великі огляди, 5985884, 05 6054453, 05 6130214, ЕР 903343, що стосуються РРАК та їхньої ролі у різних хворо- публікації РСТ МеМе УМО 91/19702, УМО 94/01420, бливих станах (Епаосгіпе Неміємв, 20(5), 649-688 МО 94/13650, УМО 95/03038, УМО 95/17394, МО (1999); У. Медісіпа! Спетівігу, 43(4), 58-550 (2000); 96/04260, МО 96/04261, МО 96/33998, МО
Се, 55, 932-943 (1999); Маїшгте, 405, 421-424 97/25042, МО 97/36579, МО 98/28534, МО (2000); Ттепаб5 іп РНаптасоіодіса! Зсі., 469-473 99/08501, в) 99/16758, МО /99/19313, (2000))|. Було знайдено, що активація РРАР»У відіг- МО99/20614, УМО 00/23417, МО 00/23445, МО рає центральну роль в ініціації та регулюванні ди- 00/23451, МО 01/53257|. ференціації адипоцитів (Епдосгіпоїсду 135, 798- Метою даного винаходу є створення нових 800, (1994)| та енергетичному гомеостазі |Сеї, 83, сполук, представлених загальною формулою (1), 803-812 (1995); СеїЇ, 99, 239-242 (1999)|. Агоністи що використовуються як "гіпохолестеринемічні,
РРАНу стимулюють термінальну диференціацію гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні, антигіперглі- прекурсорів адипоцитів і викликають морфологічні кемічні агенти за засоби проти ожиріння, які мо- та молекулярні зміни, характерні для більш дифе- жуть мати додатковий ефект зниження ваги тіла та ренційованого, менш злоякісного стану. Під час сприятливий ефект при лікуванні та/або профілак- диференціації адипоцитів індукуються кілька вузь- тиці захворювань, викликаних гіперліпідемією, коспеціалізованих білків, які беруть участь у збері- хвороб, що класифікуються як синдром Х, та ате- ганні та метаболізмі ліпідів. Прийнято вважати, що росклерозу. активація РРАКУу приводить до експресії гена біл- Основною метою даного винаходу є створення ка-активатора катаболітних генів (САР) (Сеї нових В-арил-а-заміщених пропіонових кислот,
Біорду, 95, 14751-14756, (1998))|, однак, точний представлених загальною формулою (1), їхніх по- шлях від активації РРАВУу до змін у метаболізмі хідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, глюкози і зниження інсулінорезистентності у м'язах їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фар- залишається незрозумілим. РРАРо; бере участь у мацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевти- стимулюванні В-оксидації жирних кислот |Ггепав чно прийнятних сольватів та "фармацевтичних
Епадосііпе. Меїароїїзт, 4, 291-296 (1993)), призво- композицій, що їх містять, або їхніх сумішей. дячи до зниження рівнів вільних жирних кислот, Іншою метою даного винаходу є створення що циркулюють у плазмі ІСшитепі Віої, 5, 618-621 нових р-арил-о-заміщених пропіонових кислот, (1995)). Нещодавно, було висунуте припущення представлених загальною формулою (1), їхніх по- про роль активації РРАКУ у термінальній дифере- хідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, нціації прекурсорів адипоцитів у лікуванні раку їхніх стереоізомерів, їхніх фармацевтично прийня-
ІСеїї, 79, 1147-1156 (1994); Се, 377-389 (1996); тних солей, їхніх фармацевтично прийнятних со-
Моїіесшаг Сеїї, 465-470 (1998); Сагсіподепевів, льватів та фармацевтичних композицій, що їх міс- 1949-1953 (1998); Ргос. Май). Асад. 5сі., 94, 237-241 тять, або їхніх сумішей, які виявляють підвищену (1997); Сапсег Вевеагси, 58, 3344-3352 (1998)). активність без токсичних ефектів чи зі зниженим
Оскільки РРАРУу стійко експресується дефкими токсичним ефектом. клітинами, агоністи РРАКУу дали б змогу здійсню- Ще іншою метою даного винаходу є створення вати нетоксичну хіміотерапію. Зростає кількість способу одержання нових р-арил-о-заміщених доказів того, що агоністи РРАВ можуть також пропіонових кислот, представлених загальною впливати на серцево-судинну систему через реце- формулою (1), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх птори РРАР, а також безпосередньо шляхом мо- таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх фа- дулювання функції стінок судин |Мед. Вев. Веу., 20 рмацевтично прийнятних солей, їхніх фармацев- тично прийнятних сольватів.
Ще іншою метою даного винаходу є створення карбонільної, арилоксикарбонільної, циклоалкілок- фармацевтичних композицій, що містять сполуки сикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламі- загальної формули (1), їхні похідні, їхні аналоги, нокарбонільної чи ацильної груп; їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні У позначає О чи 5; поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі, 7 позначає 0, 5 чи МВ, де ВО позначає гід- їхні фармацевтично прийнятні сольвати чи їхні роген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з суміші у поєднанні з придатними носіями, розчин- (С1-Св)-алкільної, арильної, ар-(С1-Св)-алкільної, никами, розріджувачами та іншими середовища- гідрокси-(С1-Св)-алкільної, аміно-(С1-Св)-алкільної, ми, що звичайно використовуються для виготов- гетероарильної чи гетероар-(С1-Св)-алкільної груп; лення таких композицій. ВАЗ позначає гідроген, заміщені чи незаміщені
Іншою метою даного винаходу є створення групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-Св)- способу одержання проміжних сполук, що викори- алкільних, арильних, ар-(С1-Св)-алкільних, гетеро- стовуються у цьому способі. арильних, гетероар-(С1-Св)-алкільних, гетероцик-
Згідно до вищесказаного, даний винахід стосу- лічних, гетероциклілалкільних, гідроксіалкільних, ється сполук загальної формули (І), алкоксіалкільних чи алкіламіноалкільних груп;
В? та ВЗ разом можуть утворювати 5- чи 6- з х і членну заміщену чи незаміщену гетероциклічну в. К кільцеву структуру, що містить один чи кілька ге- сн Кеди й кдд тероатомів, вибраних з 0, М чи 5. р р. св Різні групи, радикали та замісники, згадані тв х хг будь-де в описі, є такими, як описано нижче, якщо її не буде вказано інше:
Термін "алкіл" у тому значенні, що використо- () вується тут, сам чи у комбінації З іншими радика- лами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, 0, й 0, сш, що містить від одного до дванадцяти атомів кар- їхніх ПОХІДНИХ, ЇХНІх аналогів, їхніх таутомерних бону, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх бутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл, т-аміл, н- фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармаце- пентил, н-гексил, ізогексил, гептил, октил і т.п. втично прийнятних сольватів, у якій 2 та ВЗ поз- Термін "алкеніл" у тому значенні, що викорис- начають гідроген, а В та В" можуть бути однако- товується тут, сам чи у комбінації з іншими ради- вими чи різними І незалежно позначають калами, позначає лінійний чи розгалужений ради- гідроген, галоїдалкіл, пергалоїдалкіл, нітрогру- кал, що містить від одного до дванадцяти атомів пу, ціаногрупу, форміл, шо | карбону, такий як вініл, аліл, 2-бутеніл, З-бутеніл,
Л або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3- лінійного чи розгалуженого (С1-Св)-алкілу, лінійно- гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 3- го чи розгалуженого (Сг-Св)-алкенілу, лінійного чи гептеніл, 4-гептеніл, 5-гептеніл, "в-гептеніл і т.п. розгалуженого (С2-Св)-алкінілу, (Сз-Ст)- Термін "алкеніл" включає дієни та триєни з ліній- циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкенілу, арилу, аралкі- ними та розгалуженими ланцюгами. лу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероцикліл-(С1- Термін "алкініл" у тому значенні, що викорис-
Сев)-алкілу, гетероар-(Сі-Св)-алкілу, ацил, ацилок- товується тут, сам чи у комбінації з іншими ради- сигрупу, пиши калами, позначає лінійний чи розгалужений ради- карбонову кислоти та її похідні, таких як скла- кал, що містить від одного до дванадцяти атомів дніефіри тааміди, | | Й карбону, такий як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- гідроксіалкіл, аміноалкіл, монозаміщений чи бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, -пентиніл, 2- дизаміщений аміноалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіал- пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 3-
Кіл, аралкоксіалкіл, , , , гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т.п. Термін "алкі- (С1-Св)-алкілтіогрупу, тіо-(С1-Свв)-алкіл, арилті- ніл" включає ди- та триєни. огрупу, | Й | Й Термін "цикло-(Сз-Ст)-алкіл" у тому значенні, похідні сульфенільної та сульфонільної груп, що використовується тут, сам чи у комбінації з сульфонову кислоту та Її похідні, іншими радикалами, позначає радикал, що містить п позначає ціле число 2, а , від трьох до семі атомів карбону, такий як циклоп-
МУ позначає О, З чи МЕ", де К" позначає гідро- ропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цик- ген, (С1-Св)-алкільну чи арильну групи; логептил і т.п.
Аг позначає заміщену чи незаміщену двовале- Термін "цикло-(Сз-С7)-алкеніл" у тому значенні, нтну ізольовану чи конденсовану ароматичну, ге- що використовується тут, сам чи у комбінації з тероароматичну групу; | іншими радикалами, позначає радикал, що містить
А та К" позначають обидва гідроген чи разом від трьох до семі атомів карбону, такий як циклоп- утворюють звзок; ропеніл, 1-циклобутеніл, 2-циклобутеніл, /1-
Х позначає О чи 5; | циклопентеніл, 2-циклопентеніл, З-циклопентеніл,
К позначає гідроген, перфлюор-(С1-Сі2)-алкіл, 1-циклогексеніл, 2-циклогексеніл. З-циклогексеніл, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійних чи 1-циклогептеніл, циклогептадієніл, циклогептатри- розгалужених (С1-Сі12)-алкільної, цикло-(Сз-Св)- єнілі т.п. алкільної, арильної, ар-(С1-Сі2)-алкільної, гетероа- Термін "алкокси" у тому значенні, що викорис- рильної, гетероар-(С1-С12)-алкільної, гетероцикліч- товується тут, сам чи у комбінації з іншими ради- ної, алкоксіалкільної, арилоксіалкільної, алкокси- калами, позначає алкільний радикал, як було ви-
значено вище, приєднаний безпосередньо до ато- ніл і т.п.; приклади частково насичених гетероцик- му оксигену, такий як метокси, етокси, н-пропокси, лічних радикалів включають дигідротіофен, дигід- ізопропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пен- ропіран, дигідрофуран, дигідротіазол і т.п. тилокси, гексилокси і т.п. Термін "гетероарил" чи "гетероароматичний" у
Термін "алкенокси" у тому значенні, що вико- тому значенні, що використовується тут, сам чи у ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ра- комбінації з іншими радикалами, позначає необо- дикалами, позначає алкенільний радикал, як було в'язково заміщені ненасичені 5-6--ленні гетероци- визначено вище, приєднаний до атому оксигену, клічні радикали, що містять один чи кілька гетеро- такий як вінілокси, алілокси, бутенокси, пентенок- атомів, вибраних з О, М чи 5, приєднаних до си, гексенокси і т.п. арильної групи, такі як піридил, тієніл, фурил, пі-
Термін "цикло-(Сз-С7)-алкокси" у тому значен- роліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ні, що використовується тут, сам чи у комбінації з оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофу- іншими радикалами, позначає радикал, що містить раніл, бензотієніл, індолініл, індоліл, хінолініл, пі- від трьох до семі атомів карбону, такий як циклоп- римідиніл, піразоліл, хіназолініл, піримідоніл, бен- ропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, цик- зоксазиніл, бензоксазиноніл, бензотіазиніл, логексилокси, циклогептилокси і т.п. бензотіазиноніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл,
Термін "галоїд" чи "галоген" у тому значенні, бензімідазоліл і т.п. що використовується тут, сам чи у комбінації з Термін "гетероцикліл-(С1-С1і2)-алкіл" у тому іншими радикалами, такій як "галоїдалкіл", "перга- значенні, що використовується тут, сам чи у комбі- лоїдалкіл" і т.д., позначає флюор, хлор, бром чи нації з іншими радикалами, позначає гетероциклі- йод. Термін "галоїдалкіл" позначає алкільний ра- чну групу, як визначено вище, заміщену алкільною дикал, як визначено вище, заміщений одним чи групою, що містить від одного до дванадцяти ато- кількома атомами галогену, такий як пергалоїда- мів карбону, таку як піролідиналкіл, піперидинал- лкіл, краще, перфлюор-(С1-Св)-алкіл, такий як кіл, морфоліналкіл, тіоморфоліналкіл, оксазоліна- флюорметил, дифлюорметил, трифлюорметил, лкіл і т.п., яка може бути заміщеною. Термін флюоретил, дифлюоретил, трифлюоретил, моно- "гетероаралкіл" у тому значенні, що використову- чи полігалоїдзаміщені метильну, етильну, пропіль- ється тут, сам чи у комбінації з іншими радикала- ну, бутильну, пентильну чи гексильну групи. Тер- ми, позначає гетероарильну групу, як визначено мін "галоїдалкокси" позначає галоїдалкіл, як ви- вище, приєднану до лінійного чи розралуженого значено вище, безпосередньо приєднаний до насиченого вуглецевого ланцюга, що містить 1-6 атому оксигену, такий як флюорметокси, хлорме- атомів карбону, таку як (2-фурил)метил, (3- токси, флюоретокси, хлоретоксигрупи і т.п. Термін фурил)метил, (2-тієніл)метил, (3-тієніл)метил, (2- "пергалоїдалкокси" позначає пергалоїдалкільний піридил)метил, 1-метил-1-(2-піримідил)етил і т.п. радикал, як визначено вище, безпосередньо приє- Терміни "гетероарилокси", "гетероаралкокси", "ге- днаний до атому оксигену, такий як трифлюорме- тероциклокси", "гетероциклалкокси" позначають токси, трифлюоретокси і т.п. гетероарильну, гетероарилалкільну, гетероцикліч-
Термін "арил" чи "ароматичний" у тому зна- ну та гетероциклалкільну групи, відповідно, як ви- ченні, що використовується тут, сам чи у комбіна- значено вище, приєднані до атому оксигену. ції з іншими радикалами, стосується необов'язково Термін "ацил" у тому значенні, що використо- заміщеної ароматичної системи, що містить одне, вується тут, сам чи у комбінації з іншими радика- два чи три кільця, у якій вказані кільця можуть бути лами, стосується радикала, що містить від одного з'єднані разом через місточкові зв'язки або можуть до восьми атомів карбону, такого як форміл, аце- бути конденсованими, такої як феніл, нафтил, тет- тил, пропаноїл, бутаноїл, ізобутаноїл, пентаноїл, рагідронафтил, індан, біфеніл і т.п. Термін "арал- гексаноїл, гептаноїл, бензоїл і т.п., який може бути кіл" позначає алкільну групу, як визначено вище, заміщеним. приєднану до арилу, таку як бензил, фенетил, на- Термін "ацилокси" у тому значенні, що викори- фтилметил і т.п. Термін "арилокси" позначає ари- стовується тут, сам чи у комбінації з іншими ради- льний радикал, як визначено вище, приєднаний до калами, стосується ацильного радикала, як визна- алкоксигрупи, такий як фенокси, нафтилокси і т.п., чено вище, безпосередньо приєднаного до атому який може бути заміщеним. Термін "аралкокси" оксигену, такого як ацетилокси, пропіонілокси, бу- позначає арилалкільний фрагмент, як визначено таноїлокси, ізобутаноїлокси, бензоїлокси і т.п. вище, такий як бензилокси, фенетилокси, нафтил- Термін "ациламіно" у тому значенні, що вико- метилокси, фенілпропілокси і т.п., який може бути ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ра- заміщеним. Термін "гетероцикліл" чи "гетероциклі- дикалами, позначає ацильну групу, як визначено чний" у тому значенні, що використовується тут, раніше, приєднану до аміногрупи, і може познача- сам чи у комбінації з іншими радикалами, має ти СНЗСОМН, С2Н5СОМН, СзНУСОМН, С«НеСОМН, включати насичені, частково насичені та ненаси- СеН5СОМН і т.п., які можуть бути заміщеними. чені кільцеві радикали, з гетероатомами, вибра- Термін "монозаміщена аміногрупа" у тому зна- ними з нітрогену, сульфуру та оксигену. Приклади ченні, що використовується тут, сам чи у комбіна- насичених гетероциклічних радикалів включають ції з іншими радикалами, позначає аміногрупу, азиридиніл, азетидиніл, бензотіазоліл, піролідиніл, заміщену однією групою, вибраною з (Сі1-Св)- імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 2- алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміще- оксопіперидиніл, 4-оксопіперидиніл, 2- ної арильної чи арилалкільної груп. Приклади мо- оксопіперазиніл, З-оксопіперазиніл, морфолініл, ноалкіламіногрупи включають метиламін, етила- тіоморфолініл, 2-оксоморфолініл, азепініл, діазепі- мін, н-пропіламін, н-бутиламін, н-пентиламін і т.п., ніл, оксапініл, тіазепініл, оксазолідиніл, тіазоліди- які можуть бути заміщеними.
Термін "дизаміщена аміногрупа" у тому зна- алкільним радикалом та двома алкільними ради- ченні, що використовується тут, сам чи у комбіна- калами, відповідно. Кращим є "нижчий алкіламіно- ції з іншими радикалами, позначає аміногрупу, карбоніл", який має (С1-Св)-нижчі алкільні радика- заміщену двома радикалами, які можуть бути од- ли, як описано вище, приєднані до наковими чи різними, вибраними з (Сі1-Св)- амінокарбонільного радикала. Терміни (/(-"М- алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміще- ариламінокарбоніл" та "М-алкіл-М- ної арильної чи арилалкільної груп, таку як диме- ариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні тиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, фенілме- радикали, заміщені, відповідно, одним арильним тиламіно і т.п., яка може бути заміщеною. радикалом або одним алкільним та одним ариль-
Термін "ариламіно" у тому значенні, що вико- ним радикалами. Термін "амінокарбонілалкіл" ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ра- включає алкільні радикали, заміщені амінокарбо- дикалами, стосується арильної групи, як визначе- нільними радикалами. но вище, зв'язану через аміногрупу, що має Термін "гідроксіалкіл" у тому значенні, що ви- вільний валентний зв'язок від атома нітрогену, користовується тут, сам чи у комбінації з іншими такої як феніламіно, нафтиламіно, М-метиланіліно радикалами, стосується алкільної групи, як визна- і т.п., яка маже бути заміщеною. чено вище, заміщеної одним чи кількома гідрокси
Термін "аралкіламіно" у тому значенні, що ви- радикалами, такими як гідроксиметил, гідроксіе- користовується тут, сам чи у комбінації з іншими тил, гідроксипропіл, гідроксибутил, гідроксипентил, радикалами, позначає арилалкільну групу, як ви- гідрокси гексил і т.п. значено вище, зв'язану через аміногрупу, що має Термін "аміноалкіл" у тому значенні, що вико- вільний валентний зв'язок від атома нітрогену, ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ра- наприклад, бензиламіно, фенетиламіно, З3- дикалами, позначає аміно (-МНг2) фрагмент, приє- фенілпропіламіно, 1-нафтилметиламіно, -(2-(1- днаний до алкільного радикала, як визначено нафтил)етиламіно і т.п., яка може бути заміщеною. вище, що може бути заміщеним, такий як моно- та
Термін "оксо" чи "карбоніл" у тому значенні, дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно" у що використовується тут, сам (-С-0О-) чи у комбі- тому значенні, що використовується тут, сам чи у нації з іншими радикалами, такій як "алкілкарбо- комбінації з іншими радикалами, позначає алкіль- ніл", позначає карбонільний радикал (-С:0О), замі- ний радикал, як визначено вище, приєднаний до щений алкільним радикалом, таким як ацил чи аміногрупи, що може бути заміщеним, такий як алканоїл, як описано вище. моно- та дизаміщена алкіламіногрупа.
Термін "карбонова кислот" у тому значенні, що Термін "алкоксіалкіл" у тому значенні, що ви- використовується тут, сам чи у комбінації з іншими користовується тут, сам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає групу -СООН і включає по- радикалами має включати алкоксигрупу, як визна- хідні карбонових кислот, такі як складні ефіри та чено вище, приєднану до алкільної групи, таку як аміди. Термін "складний ефір" у тому значенні, що метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксів- використовується тут, сам чи у комбінації з іншими тил і т.п. Термін "арилоксіалкіл" у тому значенні, радикалами, позначає групу -СОО- і включає похі- що використовується тут, сам чи у комбінації з дні карбонових кислот, у яких складноєфірні фра- іншими радикалами, включає феноксиметил, наф- гменти є алкоксикарбонілом, таким як метоксикар- тилоксиметил і т.п. Термін "аралкоксіалкіл" у тому боніл, етоксикарбоніл і т.п., що може бути значенні, що використовується тут, сам чи у комбі- заміщеним; арилоксикарбонільну групу, таку як нації З іншими радикалами, включає феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., що СенН5СнНгОосн», СеНнНеСнНгОсСНесн і т.п. може бути заміщеною; аралкоксикарбонільну гру- Термін "(С1-Сі2)-алкілтіо" чи "(С1-Св)-алкілтіо" у пу, таку як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикар- тому значенні, що використовується тут, сам чи у боніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п., що може бути комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний заміщеною; гетероарилоксикарбоніл, гетероарал- чи розгалужений чи циклічний моновалентний за- коксикарбоніл, де гетероарильна група є визначе- місник, який включає алкільну групу, що містить ною вище, що можуть бути заміщеними; гетероци- від одного до дванадцяти атомів карбону, як ви- клоксикарбоніл, де гетероциклічна група значено вище, зв'язану через двовалентний атом визначена раніше, що може бути заміщеним. сульфуру, який має вільний валентний зв'язок у
Термін "амід" у тому значенні, що використо- атома сульфуру, такий як метилтіо, етилтіо, про- вується тут, сам чи у комбінації з іншими радика- пілтіо, бутилтіо, пентилтіо і т.п. Прикладами циклі- лами, позначає амінокарбонільний радикал (НегМ- чних алкілтіогруп є циклопропілтіо, циклобутилтіо,
С-0О-), де аміногрупа є моно- чи дизаміщеною або циклопентилтіо, циклогексилтіо і т.п., що можуть незаміщеною, такий як метиламід, диметиламід, бути заміщеними. етиламід, діетиламід і т.п. Термін "амінокарбоніл" Термін "тіо-(С1-С12)-алкіл" чи "тіо-(С1-Св)-алкіл" використовується тут сам чи у комбінації з іншими у тому значенні, що використовується тут, сам чи у радикалами, у складі інших термінів, таких як "амі- комбінації з іншими радикалами, позначає алкіль- нокарбонілалкіл", "н-алкіламінокарбоніл", "М- ну групу, як визначено вище, приєднану до групи ариламінокарбоніл", "М,М-діалкіламінокарбоніл", формули -5К, де К' позначає гідроген, алкільну чи "М-алкіл-М-ариламінокарбоніл", "М-алкіл-М- арильну групу, наприклад, тіометил, метилтіоме- гідроксіамінокарбоніл" та "М-алкіл-М- тил, фенілтіометил і т.п. що може бути заміще- гідроксіамінокарбонілалкіл", заміщених чи незамі- ною. щених. Терміни "М-алкіламінокарбоніл" та "М,М- Термін "арилтіо" у тому значенні, що викорис- діалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбоніль- товується тут, сам чи у комбінації з іншими ради- ні радикали, як визначено вище, заміщені одним калами, стосується арильної групи, як визначено вище, зв'язану через двовалентний атом сульфу- метиламіносульфоніл, М-етиламіносульфоніл, ру, що має вільний валентний зв'язок у атома су- М,М-диметиламіносульфоніл, М-метил-М- льфуру, такої як фенілтіо, нафтилтіо і т.п. етиламіносульфоніл і т.п.; М-ариламіносульфоніл
Термін "(С1-Сі2)-алкоксикарбоніламіно" у тому та М-алкіл-ї-ариламіносульфонільні групи, де су- значенні, що використовується тут, сам чи у комбі- льфоніламіногрупа є заміщеною одним арильним нації з іншими радикалами, позначає алкоксикар- радикалом або одним алкільним та одним ариль- бонільну групу, як визначено вище, приєднану до ним радикалами; -503Е, де К позначає алкільну, аміногрупи, таку як метоксикарбоніламіно, етокси- арильну, аралкільну групу, як визначено вище, що карбоніламіно і т.п. Термін "арилоксикарбоніламі- можуть бути заміщеними. но" у тому значенні, що використовується тут, сам Термін "заміщений", що використовується у чи у комбінації з іншими радикалами, позначає комбінації з іншими радикалами, має включати арилоксикарбонільну групу, як визначено вище, придатні замісники на даному радикалі, такі як приєднану до аміногрупу, таку як С6нН5ОСОМН, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений
СеНноОСОМсН з, СенНоОСО МС» 5, алкініл, заміщений циклоалкіл, заміщений арил і
СенНа(СсНзО)СОМН, СенаОсСНЗОсСОМН і т.п. Термін т.д., згадані будь-де в даному описі. Придатні за- "аралкоксикарбоніламіно" у тому значенні, що ви- місники включають, без обмеження, самі чи у ком- користовується тут, сам чи у комбінації з іншими бінації з іншими радикалами, такі радикали, як радикалами, позначає аралкоксикарбонільну гру- гідроксил, оксо, галоїд, тіо, нітро, аміно, ціано, фо- пу, як визначено вище, приєднану до аміногрупи рміл, амідино, гуанідино, гідразино, алкіл, галоїда-
Сен5СНгОсСОМН, СеноСнНгСнН.НгоОСО МН, лкіл, пергалоїдалкіл, алкокси, галоїдалкокси, пер-
СеноСНгоОСОМНе Нз, СенСНгОСО МС 5, галоїдалкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл,
СеНа(СНз)СнНг8ОСОМН, СеНнаОсСНз)СнНгОсСОМН ші циклоалкеніл, біциклоалкіл, біциклоалкеніл, алкок- т.п. си, алкенокси, циклоалкокси, арил, арилокси, ара-
Термін "амінокарбоніламіно", "алкіламінокар- лкіл, аралкокси, гетероцикл, гетероарил, гетероци- боніламіно", "діалкіламінокарбоніламіно" у тому клалкіл, гетероаралкіл, гетероарилокси, значенні, що використовується тут, сам чи у комбі- гетероаралкокси, гетероциклокси, гетероциклалко- нації з іншими радикалами, позначає карбоніламі- кси, гетероциклалкоксіацил, ацил, ацилокси, аци- ногрупу (-СОМН»), приєднану до аміногрупи (МНг), ламіно, монозаміщену чи дизаміщену аміногрупу, алкіламіногрупи чи діалкіламіногрупи, відповідно, ариламіно, аралкіламіно, карбонову кислоту та її де алкільну групу було визначено вище. похідні, такі як складні ефіри та аміди, карбоніла-
Термін "алкоксіаміно" у тому значенні, що ви- міно, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкоксіалкіл, ари- користовується тут, сам чи у комбінації з іншими локсіалкіл, аралкоксіалкіл, алкілтіо, тіоалкіл, арил- радикалами, позначає алкоксигрупу, як визначено тіо, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, вище, приєднану до аміногрупи. Термін "гідроксіа- аралкілоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, міно" у тому значенні, що використовується тут, алкіламінокарбоніламіно, алкоксіаміно, гідрокси- сам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає ламіно, сульфенільні похідні, сульфонільні похідні, фрагмент -МНОН, і може бути заміщеним. сульфонову кислоту та її похідні.
Термін "сульфеніл" чи "сульфеніл та його по- Групи ВЕ'Б В, ВУ, ВУ, В, Ве, В", ВУ, ВУ, ВО та хідні" у тому значенні, що використовується тут, Аг можуть бути заміщеними, де термін "заміще- сам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає ний" включає радикали, як визначено вище, чи бівалентну групу -50- чи К5О, де К є заміщеним будь-яку іншу групу, згадану в даному описі. чи незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, Деякі з визначених вище термінів можуть зу- гетероциклом і т.п. стрічатись у визначеній вище формулі (І) більше
Термін "сульфоніл" чи "сульфони та їхні похід- одного разу, і у таких випадках, кожний такий тер- ні" у тому значенні, що використовується тут, сам мін може бути визначеним незалежно від інших. чи у комбінації з іншими радикалами, в іншому Краще, 28 позначає (С1-Св)-алкіл, аралкіл чи терміні, такому як алкілсульфоніл, позначає дво- гідроген; 2 позначає О чи МН чи М-(С1-Сз)-алкіл; У валентний радикал -502- чи К50»-, де Е є заміще- позначає атом 0; Х позначає атом О чи 5; К поз- ною чи незаміщеною групою, вибраною з алкілу, начає необов'язково заміщену групу, вибрану з арилу, гетероарилу, гетероциклу і т.п. "Алкілсуль- лінійного чи розгалуженого (С1-Св)-алкільного, фоніл" позначає алкільні радикали, як визначено аралкільного чи арильного радикалів; кожний з Бо вище, приєднані до сульфонільного радикала, такі та РУ позначає атом Н, або ЕЗ та РУ разом можуть як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсуль- позначати зв'язок; Аг позначає двовалентну фені- фоніл і т.п. Термін "арилсульфоніл" у тому значен- льну групу чи нафтильну групу, необов'язково, ні, що використовується тут, сам чи у комбінації з заміщені; М/ позначає атом О чи 5; п позначає ціле іншими радикалами, позначає арильні радикали, число 2; В2, ВЗ позначають гідроген, а В", В? поз- як визначено вище, приєднані до сульфонільного начають форміл, пергалоїдалкіл, заміщену чи не- радикала, такі як феніл сул ьфоніл і т.п. заміщену групу, вибрану з (С1-Св)-алкілу, аралкілу,
Термін "сульфонова кислота чи її похідні", у (Сз-Св)-циклоалкілу, арилу, гетероциклу, гетероа- тому значенні, що використовується тут, сам чи у рилу, гетероциклалкілу, гетероаралкілу, алкілтіо, комбінації з іншими радикалами, позначає групу арилтіо, ацилу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбо-
ЗОзЗН та її похідні, такі як сульфоніламіно нілу, карбонової кислоти та її похідних. (502МНг); М-алкіламіносульфонільний та М,М- Ще краще, ВЗ позначає (Сі1-Сз)-алкіл, аралкіл діалкіламіносульфонільний радикали, де сульфо- чи гідроген; 7 позначає атом О; У позначає атом ніламіногрупа є заміщеною однією та двома алкі- О; Х позначає атом О; В" позначає лінійний чи льними групами, відповідно, таку як М- розгалужений (Сі1-Св)-алкіл, необов'язково замі-
щений одним чи кількома атомами галогену; Е? та ()-3-14-(2-(2,4-диметилпірол-1-
А? позначають кожен атом гідрогену; Аг позначає іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її двовалентну фенільну групу, необов'язково замі- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, щену галогеном, лінійну чи розгалужену алкільну, (ж5)-3-14-(2-(2-етилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- лінійну чи розгалужену алкоксигрупи; М/ позначає етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично атом О; п позначає ціле число 2; В2, ВЗ познача- прийнятні солі та її складні ефіри, ють кожен атом гідрогену, а В", В" можуть бути (-)-3-14-(2-(2-етилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- однаковими чи різними і позначають необов'язково етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично заміщену групу, вибрану з (С1і-Св)-алкілу, особли- прийнятні солі та її складні ефіри, во, (С1-С4)-алкілу, таку як метильну, етильну, про- (-)-3-(4-(2-(2-етилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- пільну, бутильну групи; аралкільну групу, таку як етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично бензил, фенетил; гідроксіалкіл, особливо, гідрок- прийнятні солі та її складні ефіри, симетил; аміноалкіл, особливо, амінометил; арил, (5)-3-14-(2-(2-формілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- особливо, феніл, необов'язково заміщений однією етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично чи кількома групами, такими як галоїд, нітро, ціано, прийнятні солі та її складні ефіри, алкіл, алкеніл, феніл, алкокси, 1,2-метилендіокси, (-)-3-14-(2-(2-формілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- гетероциклалкіл, гетероаралкіл, арилокси, аралкіл, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично алкілтіо, тіоалкіл, гідрокси, алкілкарбонілокси, га- прийнятні солі та її складні ефіри, логен, аміно, ациламіно, алкіламіно, ацил, ацилок- (-)-3-14-(2-(2-формілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- си, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, арилтіо, алкіл- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично тіо, арилсульфеніл, арилсульфоніл, карбонову прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її похідні; гетероциклічну, (Сз-Св)- (5)-3-14-(2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- циклоалкільну групи; необов'язково заміщену ге- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично тероарильну групу, особливо, фурильну, тієнільну, прийнятні солі та її складні ефіри, хінолільну, бензофурильну, бензотієнільну, піри- (-)-3-14-(2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- дильну групи; за іншим варіантом, Е!, В2, ВЗ поз- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично начають атом гідрогену, а В? позначає необов'яз- прийнятні солі та її складні ефіри, ково заміщену групу, вибрану з арильної, 1,2- (-)-3-4-(2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- метилендіоксифенільної, гетероарильної, такої як етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фурил, піридил, тієніл, бензофураніл, бензотіофе- прийнятні солі та її складні ефіри, ніл і т.п.; (С1-Са)-алкільної, алкілтіо, алкокси та (ж5)-3-14-(2-(2-етил-5-метилпірол-1- ацильної груп. іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її
Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, частину даного винаходу, мають визначати, без ()-3-14-(2-(2-етил-5-метилпірол-1- обмеження, солі фрагмента карбонової кислоти, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її такі як солі лужних металів, такі як солі Гі, Ма та К; фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, солі лужноземельних металів, такі як солі Са та (-)-3-14-(2-(2-етил-5-метилпірол-1-
Ма; солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її гуанідин та їхні похідні, що можуть бути необов'яз- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ково заміщеними, діетаноламіну, холін, тромета- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-пропілпірол-1- міну і т.п.; амонієві чи заміщені амонієві солі та іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її солі алюмінію. Солі можуть бути кислотно- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, адитивними солями, які охоплюють, без обмежен- ()-3-14-(2-(5-метил-2-пропілпірол-1- ня, сульфати, бісульфати, нітрати, фосфати, пер- іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її хлорати, борати, солі галоїдводневих кислот, аце- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, тати, тартрати, малеінати, фумарати, малеати, (-)-3-4-(-2-(5-метил-2-пропілпірол-1- цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її бензоати, саліцилати, гідроксинфтоати, бензолсу- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, льфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглута- (5)-3-(4-(2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1- рати і т.п. Фармацевтично прийнятні сольвати мо- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її жуть бути гідратами чи включати інші розчинники фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, кристалізації, такі як спирти. ()-3-44-(2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1-
Особливо корисні сполуки за даним винахо- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її дом включають: фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
Щ2А)-М(15))-2-етокси-3-14-(2-(5-метил-2- (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1- фенілпірол-1-ілуетокси|феніл)-м-(2-гідрокси-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілетил)пропанамід, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
Щ25)-М(15))-2-етокси-3-(4-(2-(5-метил-2- (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- фенілпірол-1-ілуетокси|феніл)-м-(2-гідрокси-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілетил)пропанамід, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(2,4-диметилпірол-1- ()-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ()-3-14-(2-(2,4-диметилпірол-1- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1 - іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-фенілпірол-1- (5)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1- іл)етокси|фенілу-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-І(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- (я)-3-44-(2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1- іл/етокси|фенілу-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14--2-(5-метил-2-фенілпірол-1- (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1- іл)етокси|фенілу-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1- іл)етокси|фенілу-2-пропокси-пропіонову кислоту та іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її її фармацевтично прийнятні солі та її складні фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1-
(4у-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|фенілу-2-пропокси-пропіонову кислоту та фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, її фармацевтично прийнятні солі та її складні (-)-3-4--2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1- ефіри, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її
(-)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|феніл)-2-пропоксипропіонову кислоту та (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1- її фармацевтично прийнятні солі та її складні іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-З3-фенілпірол-1- ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-І(2-(5-метил-З-фенілпірол-1- ()-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14--2-(5-метил-З-фенілпірол-1- (ж5)-3-14-(2-(4-метил-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- ()-3-14-(2-(4-метил-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-І(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(4-метил-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1- (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- ()-3-14-(2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1- іл/уетокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-І(2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14--2-(5-метил-2-(З-метилфеніл)пірол-1- (ж)-3-14-(2-(2,5-діізопропілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- ()-3-14-(2-(2,5-діізопропілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-І(2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(2,5-діззопропілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1- (ж)-3-14-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1- ()-3-14-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1- (-)-3-14-(2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)33-14-(2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1- (5)-3-(4--2-2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілкарбамоїлпірол-1-іл|Ііетоксиу-феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ()-3-44-(2-(5-метил-2-біфенілпірол-1- (4у-3-(4-2-(2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілкарбамоїлпірол-1-іл|етокси)-феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-44-(2-(5-метил-2-біфенілпірол-1- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-(4-(2-(2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фенілкарбамоїлпірол-1-іл|єтоксиу-феніл)-2- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(2-метилтіопірол-1-іл)етокси|феніл)у- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-фуран-2-іл)пірол-1- 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (4-3-14-(2-(2-метилтіопірол-1-іл)уетокси|феніл)- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1- 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-(4-(2-(2-метилтіопірол-1-іл)етокси|феніл)у- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2- 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її (5)-3-14-І(2-(2,5-діетилпірол-1-іл)етокси|феніл)- складні ефіри, 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (я4у3-14-(2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол- прийнятні солі та її складні ефіри, 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її (яу-3-14-(2-(2,5-діетилпірол-1-іл)уетокси|феніл)у- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-(4--2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову (-)-3-14-І(2-(2,5-діетилпірол-1-іл)етокси|феніл)у- кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол- (5)-3-14-І2-(5-етил-2-фенілпірол-1- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол- (4у-3-14-(2-(5-етил-2-фенілпірол-1- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1- (-)-3-14-І(2-(5-етил-2-фенілпірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- (5)-3-14-І2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- (4у-3-14-(2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1- (-)-3-14-І2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол- (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(З-метоксифеніл)пірол-1- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(З-метоксифеніл)пірол-1- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1- (-)-3-4-І2-(5-метил-2-(3З-метоксифеніл)пірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-1-(толуол-4-сульфоніл)- (5)-3-14-І2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1- Т'Н-2,2біпіроліл-1-іл|)етокси|феніл)-2- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-14-І-2-(5-метил-2-циклогексил-пірол-1- ()-3-14-(2-(5-метил-1-(толуол-4-сульфоніл)- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її Т'Н-2,2біпіроліл-1-іл|)етокси|феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-14--2-(5-метил-2-циклогексилпірол- 1- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-4-(2-(5-метил-1-(толуол-4-сульфоніл)- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, Т'Н-2,2біпіроліл-1-іл|)етокси|феніл)-2- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-біфенілпірол-1- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(3,4-
диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(4у-3-14-(2-(5-метил-2-(3,4- фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(-)-3-14-І2-(5-метил-2-(3,4- фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(-4)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі, ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)3-14-(2-(5-метил-2-(4-
()-3-14-(2-(5-метил-2-(4- циклогексилметоксифеніл)пірол-1- ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(-)-3-14-2-(5-метил-2-(4- циклогексилметоксифеніл)пірол-1- ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4-
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин-1- циклогексилметоксифеніл)пірол-1- ілетокси)феніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-(4-(2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси|феніл)-
()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин- 1- 2г-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично ілетокси)феніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично ()-3-4-(2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси)феніл)- прийнятні солі та її складні ефіри, 2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин-1-іл- прийнятні солі та її складні ефіри, етокси)феніл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2- (-)-3-(4-(2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол- (5)-3-14-(2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол- ()-3-14-(2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол-1- (-)-3-14--(2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- (5)-3-(4-(2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол- фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси|фенілу-2- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, ()-3-4-(2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-
(-4)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- 1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3--4-(2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її
(-)-3-14-2-(5-метил-2-(4- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2- (5)-3-(4-(2-(3-карбоксиметил-2-метил-5-
фенілпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонову (ж5)-3-14-(2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1- кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(у-3-4-(2-(3-карбоксиметил-2-метил-5- ()-3-14-(2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1- фенілпірол-1-іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, (-)-3-14-(2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1-
(-)-3-14-І2-(З-карбоксиметил-2-метил-5- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілпірол-1-іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонову фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- складні ефіри, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її
(53-3-14-(2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2-етоксипропіонову (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(у-3-4-(2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1- іл)упірол-1-іл/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, (ж5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(-)-3-14-(2-(5-метил-2-(бензо|1,3|діоксол-5- бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл)упірол-1-іл/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, ()-3-14-(2-(5-метил-2-(4-
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри,
()-3-14-(2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- (-)-3-(4-(2-(5-метил-2-(4- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично
(-)-3-14-І2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(3- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
()-3-14-(2-(5-метил-2-(3- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1- бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2-
(-)-3-14--2-(5-метил-2-(3- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-14-(2-(2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично
(5)-3-(4-(2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол- прийнятні солі та її складні ефіри, 1-іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-14-(2-(2-фенілпірол-1-іл)етокси|феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично
()-3-4--2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-ілуетокси|феніл)-2-етоксипропіонову (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол- кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(-)-3-14-І(2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол- ()-3-14-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол- 1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол- ізопропоксифеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- 1-іл)/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1-
(-4)-3-14-(2-(5-метил-2-(4- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її ізопропоксифеніл)пірол-1-іл)уетокси|феніл)-2- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1- прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її
(-)-3-14-2-(5-метил-2-(4- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ізопропоксифеніл)пірол-1-іл)етокси|феніл)-2- (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1- етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри,
(5)-3-14-І2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2- іл)етокси|фенілу-2-етоксипроп-2-енову кислоту та іл)упірол-1-іл/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову її фармацевтично прийнятні солі та її складні кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її ефіри. складні ефіри, Знаки (ж) та (-) на початку назви чи перед но- ()-3-14-(2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2- мером сполуки мають позначати правообертальні іл)упірол-1-іл/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову чи лівообертальні ізомерт сполуки.
Вони можуть кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її містити лише один оптичний ізомер чи різну кіль- складні ефіри, кість іншого оптичного ізомеру, так що сумарний (-)-3-14--2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2- знак обертання площі поляризації світла може іл)упірол-1-іл/етокси|феніл)-2-етоксипропіонову бути (кю) чи (-) у залежності від обставин.
Знак (ж) кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її на початку назви чи номера сполуки має познача- складні ефіри, ти рацемічну суміш двох енантіомерів з майже (5)-3-14-І(2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1- нульовим обертанням площі поляризації світла. іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її Термін "та її складні ефіри" включає похідні склад- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, них ефірів карбонової кислоти, як визначено рані- (4у-3-14-(2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1- ше, краще, метилові чи етилові складні ефіри.
Да- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її ний винахід охоплює використання не лише сполук фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, за даним винаходом, представлених формулою (-)-3-14-(2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1- (І), але також продуктів метаболізму цих сполук, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її що утворюються іп мімо, для лікування захворю- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, вань, згаданих будь-де в даному описі. (5)-3-14-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- Даний винахід пропонує також способи одер- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її жання нових сполук, представлених загальною фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, формулою (І), їхніх таутомерних форм, їхніх похід- (4у-3-14-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- них, їхніх аналогів, їхніх стереоізомерів, їхніх фар- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її мацевтично прийнятних солей та їхніх фармацев- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, тично прийнятних сольватів, де Р", В2, ВЗ, В, ВУ, (-)-3-4-(2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1- Ве.
В", ВВ, М, Х, У, 7, Аг та п мають визначені ви- іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її ще значення.
Ці способи описані нижче, включа- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ючи: (5)-3-14-І2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- Шлях 1: іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, : ! 8 й (4)-3-14-(2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- В он си ся ня Фо іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її з о (сно) й ; фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, В м г.
ХЕ (-)-3-14-(2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1- аву ав іл/етокси|фенілу-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, Реакція сполуки загальної формули (Іа), у якій 00 (89-3Ч4-2405-метил-г-(піридин-2-ілупірол-ї- усі символи є такими, як визначено раніше, зі спо- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її лукою формули (ІБ), що може бути оптично актив- фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ною чи рацемічною, у якій усі символи є такими, як (9-8 4-25-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-ї- визначено раніше, з одержанням сполуки загаль- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її ної формули (І), може бути проведена шляхом фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, циклізації за Паалом-Кнорром (Раа! С.
Вег., 1885, о Очачеч5 метил-а(піридин-а-сіл)пірол-ї- 0000018, 367; Кпот, І, Вег., 1885, 18, 299). Реакція може іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її бути проведена нерозведеною чи у присутності фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, розчинника чи їхньої суміші, такого як тетрагідро- 0 (89-3Ч4-2405-метил-г-(піридин-З-ілупірол-ї- фуран, гексан, циклогексан, толуол, метанол, ета- ілуетокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її нол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлоретан, (9-8 4-25-метил-2-(піридин-З-іл)пірол-ї- ізопропанол, діоксан, циклогексан, ацетонітрил і ілуетокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її т.п.
Температура реакції може змінюватися від 0" фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, до температури кипіння зі зворотним холодильни- 0 09-9ч4че-(5-метил-2-(піридин-З-ілупірол-ї- ком використаного розчинника (розчинників). Вода, іл)етокси|феніл)-2-етоксипропіонову кислоту та її що утворюється, може видалятися за допомогою фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, водяного сепаратора Діна-Старка чи водопогли- 2 (Е/2-344-124(5-метил-2-фенілпірол-1- наючого агента, такого як молекулярні сита.
Реак- іл)етокси|феніл)-2-етоксипроп-2-енову кислоту та ція може бути проведена без використання чи у її фармацевтично прийнятні солі та її складні присутності інертної атмосфери, такої як М», Не чи ефіри, Шо Аг.
Реакція може бути проведена у кислотних умо- 00 (2-84442(5-метил-2-фенілпірол-1- вах, створених, такими кислотами, як оцтова кис- іл)етокси|феніл)-2-етоксипроп-2-енову кислоту та лота, пропіонова кислота, масляна кислота, ізома- при чевтично прийнятні солі та її складні сляна кислота, півалінова кислота, п- й с, толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова (2-344-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- кислота, бензопсульфонова кислота твифлоюрея цтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропіоно- тані в кількості від 0,05 до 2 еквівалентів. Може ва кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропіонова бути використана температура реакції в інтервалі кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, від 0"С до температури кипіння розчинника зі зво- бензойна кислота, галогенована бензойна кисло- ротним холодильником, краще, від 20"С до 8076. та, толуїлова кислота і т.п. Можуть бути викорис- Тривалість реакції може змінюватися від 0,5 до тані також мінеральні кислоти, такі як НСІ чи НВ"Гг. 24год., краще, від 0,5 до 12 годин.
Час реакції може змінюватися від 5 хвилин до 72 Шлях 4: годин, краще, від 1 до 48 годин.
Шлях 2: в АК | Ї
Оуен Ки вою -- - 5 в! 5 Й Во 1»
Ве як ' ав ав
Место НУАк ЖК Ооо---о-- М є в хе Реакція сполуки загальної формули (ІЙ), у якій йс) ав) всі символи були визначені раніше, зі сполукою й й формули (Ії), у якій всі символи були визначені
Реакція сполуки формули (Іс), де усі символи є раніше, а Р. позначає (Сі-Св)-алкіл, з одержанням такими, як було визначено раніше, а І! позначає сполуки формули (І), де В5 та Бе позначають зв'я- відхідну групу, таку як атом галогену, п- зок, а всі інші символи мають визначені раніше толуопсульфонат, метансульфонат, трифлюорме- значення, може бути проведена в умовах прове- тансульфонат і т.п., зі сполукою формули (Ід), яка дення реакції Віттіга-Хорнера, у присутності осно- може бути оптично активною чи рацемічною, де М/ ви, такої як гідриди лужних металів, такі як Ман чи позначає о чи 5, а всі інші символи мають визна- КН, алкоксиди лужних металів, такі як МаомМе, чені раніше значення, з одержанням сполуки зага- Маокї, К"трет-ВиО, чи їхньої суміші, літійорганіч- льної формули (І). Ця реакція може бути проведе- них сполук, таких як СНзіі, Вис, втор-ВШі, ОА на у присутності розчинників, таких як ацетон, (діізопропіламід літію) і т.п. Може бути використа- тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, діоксан, ний апротонний розчинник, такий як ТГФ, діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, ОМЕ (диметило- // ДМф, ДМСО, ОМЕ і т.п. чи їхня суміш. НМРА спри- вий ефір етиленгліколю), бензол, толуол, петро- яє протіканню реакції, але є несуттєвим. Реакція лейний ефір, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, може бути проведена при температурі в інтервалі спирт, такий як метанол, етанол, пропанол, бута- від -80С до 1002С, краще, від 0С до 302С. Реак- нол, ізобутанол, трет-бутанол, пентанол і т.п., чи ція протікає більш ефективно в безводних та інер- їхньої суміші. У цій реакції може бути використана тних умовах. основа, така як карбонат лужного металу, такий як Сполука формули (1), у якій 25 та Ве познача-
К»СОз, МагСОз, С5СОз і т.п., чи гідроксид лужного ють зв'язок, може бути відновлена до сполуки за- металу, такий як Маон, КОН і т.п. Якщо викорис- гальної формули (І), у якій кожний з Е5 та Р поз- таний розчинник є апротонним чи не містить кар- начає атом гідрогену, шляхом проведення реакції бонільної групи, то може бути використаний гідрид з газоподібним гідрогеном у присутності каталіза- дужного металу, такий як лан КИ. Реакця може тора, такого як 5-1095 Ра/С, ВП/С, РУС, Мі Ренея і и проведена при температурі в інтервалі ві ос до температури кипіння зі оворотним холоди» 100 причому може бути с Використано 57 піди омас/мас, каталізатора чи їхньої суміші. Тиск льником використаного розчинника (розчинників), і газоподібного гідрогену може складати від однієї час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. атмосфери до 0,65МПа (8Орзі). Придатними роз-
Шлях 3: чинниками є спирти, такі як етанол, метанол і т.п.,
Й з етилацетат, ТГФ, діоксан, оцтова кислота і т.п. Для ві М цього процесу відновлення може бути використана ре нт п шт 0) температура, що знаходитися в інтервалі від 207
Е д Хв! до 80"С. Для цього процесу відновлення може ає ав) бути використана також система метал-розчинник. така як магній у спирту чи амальгама натрію у
Реакція сполуки загальної формули (Пе), де усі спирту. символи є такими, як було визначено раніше, а М/ Згідно з ознакою даного винаходу, пропону- позначає атом оксигену, зі сполукою загальної ється проміжна сполука формули (ІЙ): формули (94), що може бути оптично активною чи рацемічною, де УУ позначає О чи 5, а всі інші сим- І воли мають визначені раніше значення, може бути Ж проведена з використанням агента сполучення, У беен-нисю такого як рос, ЕОС, триарилфос- в і фін/діалкілазадикарбоксилат, такий як РРИзЗ/ОЕАЮ в чи РРПз/ОІАО і т.п. Може підтримуватися інертна а атмосфера з використанням М2, Аг чи Не. Може бути використаний розчинник, такий як тетрагід- у якій Б2 та ВЗ позначають гідроген, а В! ВА рофуран, діоксан, ОМЕ, толуол, дихлорметан, можуть бути однаковими чи різними і позначають хлороформ, чотирихлористий вуглець, ацетоніт- гідроген, галоїдалкіл, пергалоїдалкіл, нітро, ціано, рил і т.п. Сполуки, такі як 4-диметиламінопіридин, форміл, або заміщені чи незаміщені групи, вибрані гідроксибензотриазол і т.д., можуть бути викорис- з лінійного чи розгалуженого (Сі1-Св)-алкілу, ліній-
ного чи розгалуженого (С2-Св)-алкенілу, лінійного : у чи розгалуженого (Со-Св)-алкінілу, (Сз-С7)- що циклоалкілу, (Сз-С7)-циклоалкенілу, арилу, аралкі- а пі лу, гетероциклу, гетероарилу, гетероцикл-(С1-Св)- юю . : алкілу, гетероар-(С1-Св)-алкілу, ацилу, ацилокси, Кк 1 -а-сНо карбонової кислоти та її похідних, таких як складні аа яю ефіри та аміди, гідроксіалкілу, аміноалкілу, моно- заміщеного чи дизаміщеного аміноалкілу, алкоксі- де К!-ВА", п та М/ мають вказані вище значення, алкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, (С1-Св)- зі сполукою формули (ІК), де Аг має вказані вище алкілтіо, тіо-(Сі-Св)-алкілу, арилтіо, похідних значення, а І? позначає атом галогену, такий як сульфенільної та сульфонільної груп, сульфонової флюор, хлор, бром чи йод. Реакція сполуки фор- кислоти та її похідних, п позначає ціле число 2, М/ мули (І) зі сполукою формули (Ік) з одержанням позначає О, 5 чи МЕ, де РУ позначає гідроген, (С1- сполуки формули (Іп) може бути проведена у при-
Св)-алкільну чи арильну групи, Аг позначає замі- сутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, щену чи незаміщену двовалентну ізольовану чи ОМЕ і т.п. Можуть бути використані суміші розчин- конденсовану ароматичну гетероароматичну ників. Може підтримуватися інертна атмосфера за групу. допомогою інертних газів, таких як М2, Аг чи Не.
Згідно з іншою ознакою даного винаходу, про- Реакція може бути здійснена у присутності основи, понується спосіб одержання проміжної сполуки такої як КаСОз, МагСОз, Ман чи їхніх сумішей. Те- загальної формули (ІЙ), як визначено вище, який мпература реакції може змінюватися від 207С до включає проведення реакції сполуки загальної 1507С, краще, в інтервалі від 30"С до 100"С. Три- формули (Іс): валість реакції може змінюватися в інтервалі від 1 до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин. 1 Реакція сполуки загальної формули (є), у якій
МУ позначає 0, а всі інші символи мають визначені (СЯ раніше значення, зі сполукою формули (Ії) може в бути проведена з використанням придатних аген-
ЕЕ нж- АК-ЯНО тів сполучення, таких як дициклогексилсечовина, аз ай триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, такий як
РРІИЗ/ОЕАО і т.п. Реакція може бути проведена у де В!-В2, п мають вказані вище значення, а !! присутності розчинників, таких як ТГФ, ОМЕ, позначає атом галогену, такий як хлор, бром чи СНеСі», СНОЇз, толуол, ацетонітрил, чотирихлори- йод, або відхідну групу, таку як метансульфонат, стий вуглець і т.п. Може підтримуватися інертна трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат і атмосфера за допомогою інертних газів, таких як т.п., зі сполукою формули (1)), де Аг та УУ мають Ме, Аг чи Не. Реакція може бути здійснена у прису- вказані вище значення. тності ОМАР, НОВТ, які можуть бути використані в
Реакція сполуки формули (Іс) зі сполукою фо- діапазоні від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від рмули (І) з одержанням сполуки формули (Іп) мо- 0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції може же бути проведена у присутності розчинника, тако- змінюватися від ОС до 100" С, краще, в інтервалі го як ацетон, ТГФ, ДМСО, діоксан, 2-бутанон, від 20 С до 80"С. Тривалість реакції може зміню- ацетонітрил, ДМФ, ОМЕ, бензол, толуол, ксилол, ватися від 0,5 до 24 годин, краще, від 6 до 12 го- спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бута- дин. п нол, ізобутанол, трет-бутанол, пентанол і т.п., чи В іншому варіанті втілення даного винаходу, їхньої суміші. Можуть бути використані основи, такі пропонується спосіб одержання сполуки загальної як карбонати лужних металів, такі як К»СОз, формули (Іс), який включає проведення реакці!
Мао», С82СОз і т.п., гідроксиди лужних металів, сполуки загальної формули (Іа), у якій К!-А" мають такі як Маон, КОН і т.п., чи їхні суміші. Можуть вказані вище значення, бути використані гідриди лужних металів, такі як і
Ман, КН і т.п., у випадках, коли використаний роз- в Е чинник є апротонним та не містить карбонільної і. нд-Снд-и в - . . ГА 1 - - групи. Температура реакції може змінюватися від в, в сно 20"С до температури кипіння зі зворотним холо- йо ау вк дильником використаного розчинника (розчинни- ав ків), а час реакції може змінюватися від 1 до 48 й й й Що й годин. Може підтримуватися інертна атмосфера за із заміщеною аміносполукою (Іт), у якій всі допомогою інертних газів, таких як М», Аг чи Не. символи мають вказані вище значення, з одер-
За іншим варіантом, проміжна сполука загаль- жанням проміжної сполуки загальної формули (Іс). ної формули (Іп) може бути також одержана шля- У ще іншому варіанті втілення даного винахо- хом проведення реакції сполуки загальної форму- ду, пропонується спосіб одержання сполуки зага- ли (Ів); льної формули (є), який включає проведення реа- кції сполуки загальної формули (Іа), у якій К!-8- мають вказані вище значення,
ді ї Я п має визначені вище значення. ("ДА сан а Шви (сну Реакція сполуки загальної формули (Іп) з (10)
Е Й Е їм або (Ір) може бути проведена у розчинниках, таких
Кк ав як спирт, такий як метанол, етанол, ізопропанол і (г) Бо. т.п., ТГФ, діоксан, ДМСО, ДМФ, ацетонітрил, геп- із заміщеною аміносполукою (І! й всі с тан, бензол, толуол, ксилол і т.п. Реакція може ! міщен міносполук (П), у якій всі си- бути проведена у присутності основ, таких як Ман, мволи мають вказані вище значення, з одержан- КН, магсОз, КСО», маон, кон, ГіМНг, Мамн» і т.п. ням проміжної сполуки загальної формули (Ів). Може бути використаний каталізатор фазового
Реакції сполук загальної формули (а) зі спо- перенесення, такий як галогенід тетрабутиламо- лукою загальної формули (Ії) чи сполукою загаль- нію, гідроксид тетрабутиламонію (ТВАН) і т.п. Тем- ної формули (Іт) можуть бути проведені нерозве- пература реакції може змінюватися від 0"С до те- деними чи у присутності розчинників чи їхньої мператури кипіння зі зворотним холодильником суміші, таких як тетрагідрофуран, гексан, толусл, використаного розчинника. Реакція може бути метанол, етанол, гептан, петролейний ефір, кси- проведена у присутності інертної атмосфери, такої лол, бензол, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2- як М, Не чи Аг дихлоретан, ізопропанол, трет-бутанол, діоксан, За іншим варіантом втілення даного винаходу циклогексан, ацетонітрил і т.п. Температура реак- пропонується спосіб одержання сполуки загальної ції може змінюватися від 0'С до температури ки- формули (є), у якій В!-В2 та п мають вказані вище піння зі зворотним хоподильниКом використаного значення, а М/ позначає О, який включає віднов- розчинника (розчинників). Вода, що утворюється, лення відповідної кислоти. може видалятися за допомогою водяного сепара- тора Діна-Старка чи засобами поглинання води, і ; такими як молекулярні сита. Реакція може бути ві проведена у присутності інертної атмосфери, такої зн ко: ШИН -(Сер м як М2, Не чи Аг. Реакція може бути проведена у в І присутності кислоти, такої як оцтова кислота, про- во її піонова кислот, масляна кислота, ізомасляна кис- Се) лота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова І Й кислота, камфорсульфонова кислота, бензолсу- Відновлення сполуки загальної формули (Ід) льфонова кислота, трифлюороцтова кислота, хло- може бути проведене у присутності розчинників чи роцтова кислота, хлорпропіонова кислота, фені- їхньої суміші, таких як тетрагідрофуран, діоксан, лоцтова кислота, фенілпропіонова кислот, ефір і т.п. Температура реакції може змінюватися малонова кислота, бурштинова кислота, бензойна від 0'С до температури кипіння зі зворотним холо- кислота, галогенована бензойна кислота, толуїло- дильником використаного розчинника (розчинни- ва кислота і т.п. ків). Реакція може бути проведена у присутності
У ще іншому варіанті втілення даного винахо- інертної атмосфери, такої як М», Не чи Аг. Може ду, пропонується альтернативний спосіб одержан- бути використаний придатний відновний агент, ня сполуки загальної формули (Іс), який включає такий як боргідрид натрію/йод, диборан та його проведення реакції сполуки загальної формули похідні, ШАІНаїтл. (Іп), у якій В!-В:" мають вказані вище значення, Сполука загальної формули (4) може бути одержана за реакцією сполуки загальної формули ' 1 (Іп) зі сполукою ((СНг)п1СООР, де І-ї та К мають т но п-сяй-- ца (свя вказані вище значення, з наступним гідролізом 1 шк р . - в ай вх, складноефірної групи до кислоти з використанням у | а звичайних методів.
Н є)
Сполуки за даним винаходом мають центри зі сполукою формули (Іо), у якій іі та І» можуть асиметрії та існують у виді рацематів чи рацеміч- й з. пофедни них сумішей, а також як індивідуальні діастерео- бути однаковими чи різними і позначають відхідні ери будь-якого 3 мо ізомеоі ючаю групи, такі як атом галогену, такий як СІ, Вг чи | мери судь-яког можливих ізомерів, включаючи ' ' й ' ' оптичні ізомери, які включені до даного винаходу. метансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., а п має Стереоізомери сполук за даним винаходом мо- вказані вище значення. й й й по жуть бути одержані одним чи кількома з описаних
У ще іншому варіанті втілення даного винахо- нижче У особь. д ду, пропонується альтернативний спосіб одержан- і. Один чи кілька з реагентів можуть бути вико- ня сполуки загальної формули (є), який включає ще щи Я - ні . ристані у формі їхніх окремих ізомерів. Наприклад, проведення реакції сполуки загальної формули сполуки (16) чи (14) можуть бути чистими стереоі- (Іп), у якій В!-В" мають вказані вище значення, зомерами. ' 1 і. У процесі відновлення можуть бути викорис-
В" в тані оптично чисті каталізатори чи хіральні ліганди сосну -- 3 с - й - -е воожопастсвутив в снуюк разом з металевими каталізаторами. Металевий в ав к каталізатор може бути родієм, рутенієм, індієм і ба) се) т.п. Хіральні ліганди можуть бути, краще, хіраль-
Щ ними фосфінами. (ІРгіпсірФе5 ої Азуттеїгіс зі сполукою формули (Ір), у якій 2 позначає зупіпезіз, У.Е. Ваїйміп Ей. Тетрапейгоп зегіев, відхідні групи, такі як атом галогену, такий як СІ, Вг Моїште 14, сторінки 311-316). чи І, метансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., а ії. Суміш стереоізомерів може бути розділена у звичайний спосіб, такий як мікробне розділення, ксид магнію і т.п. Можуть бути використані розчин- розділення одержаних діастереомерних солей за ники, такі як вода, ацетон, простий ефір, ТГФ, ме- допомогою хіральних кислот чи хіральних основ. танол, етанол, т-бутанол, 2-бутанон, діоксан, про-
Хіральними кислотами можуть бути винна кислота, панол, бутанол, ізопропанол, діїзопропіловий ефір, мигдалева кислота, молочна кислота, камфорсу- трет-бутиловий ефір чи їхні суміші. Можуть бути льфонова кислота, амінокислоти і т.п. Хіральними використані органічні основи, такі як лізин, аргінін, основами можуть бути алкалоїди хінного дерева, метилбензиламін, етаноламін, діетаноламін, тро- ()- чи (-)-бруцин, о-метилбензиламін, (ю)- чи (-)- метамін, холін, гуанідин та їхні похідні. Кислотно- фенілгліцинол, ефедрин, аміноцукри, такі як глю- адитивні солі, у тих випадках, коли вони є застосо- козаміни, чи основна амінокислота, така як лізин, вними, можуть бути одержані шляхом обробки аргінін і т.п. кислотами, такими як винна кислота, мигдалева ім. Розділення суміші стереоізомерів може бу- кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, мо- ти також здійснене хімічними методами шляхом лочна кислота, малеїнова кислота, саліцилова дериватизації сполуки хіральною сполукою, такою кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, як хіральні аміни, хіральні кислоти, хіральні аміно- бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова спирти, амінокислоти у 1:1 суміші діастереомерів, кислота, оксинафтойна кислота, метансульфонова після чого діастереомери можуть бути розділені кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, бурш- звичайними методами фракційної кристалізації, тинова кислота, пальмітинова кислота, хлористо- хроматографії і т.п. з подальшим відщепленням воднева кислота, бромистоводнева кислота, сір- похідних Юадчцчев еї аї. "Епепіотегв, Насетаї(ез чана кислота, азотна кислота і т.п., у розчинниках, апа Аевоїшіоп", УМПеу Іпіегесіеєпсе, 1981, В.А. таких як вода, спирти, прості ефіри, етилацетат,
ЗПпеїдоп, іп "Спігоїесппоїоду", Магсе! ОеккКег, Іпс. діоксан, ТГФ, ацетонітрил, ДМФ чи нижчий алкіл-
МУ, Вазеї, 1993, 173-204 та наведені посилання, кетон, такий як ацетон, чи їхні суміші.
А.М. СоПпе5, (3.М. ЗНеїйгаск апа у. Стговру, іп Інший аспект даного винаходу включає фар- "Спігаїййу іп Іпаивігу І", допп УМієу й Бопв, Іпс, мацевтичну композицію, що містить як активний 1997, 81-98 та наведені посилання, Е.Г. Ейе! апа інгредієнт щонайменше одну зі сполук загальної 5.Н. УМієп, іп "Зіегеоспетівіну ої Огдапіс формули (1), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх
Сотрошцпа", допп Уміеу 5 Бопв, Іпс, 1999, 297-464 таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх фа- та наведені посилання|. рмацевтично прийнятних солей, їхніх фармацев-
Слід вважати, що у будь-якій з описаних вище тично прийнятних сольватів разом з фармацевти- реакцій будь-яка реакційноздатна група може бути чно застосовними носіями, розріджувачами і т.п. захищеною у відповідності до звичайної хімічної Фармацевтичні композиції, що містять сполуку практики. Придатними захисними групами у будь- за даним винаходом, можуть бути виготовлені у якій з описаних вище реакцій є ті, що звичайно звичайний спосіб, наприклад, як описано у книзі: використовуються в цій області техніки. Способи |ІВетіпдюп: Ше бсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу, утворення та видалення таких захисних груп є 191п Ей., 1995). Композиції можуть знаходитись у звичайними способами, придатними для застосу- звичайних формах, таких як капсули, таблетки, вання у молекулі, яку захищають. |Див.: Т.М/. порошки, розчини, суспензії, сиропи, аерозолі чи
Стеєпе апа Р.ш.М. МУУшів "Ргоїесіїме дгоцре5 іп засоби для локального застосування. Вони можуть
Огдапіс Зупіпевів", доп Умієу 5 бопв, Іпс, 1999, 39 містити придатні тверді чи рідкі носії чи знаходи-
Е9., 201-245, а також наведені посилання). тись у придатному стерильному середовищі для
Слід вважати, що описаний вище синтез спо- одержання розчинів чи суспензій для ін'єкції. Ком- луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної позиції можуть містити від 0,5 до 2095, краще, від солі та/або її фармацевтично прийнятного сольва- 0,5 до 109омас., активної сполуки, а решту скла- ту є стереоселективною процедурою, і що сполука дають фармацевтично прийнятні носії, ексципієн- формули (І) є ізольованим стереоізомером. Кра- ти, розріджувачі, розчинники і т.п. ще, сполука формули (І) має форму суміші, що Типові композиції, що містять сполуку форму- містить менш ніж 5095мас/мас. її рацемічного ізо- ли (І) чи її фармацевтично прийнятну кислотно- меру, і має чистоту, наприклад 80-10095, краще, адитивну сіль, є асоційованими з фармацевтично 90-10095, наприклад 90-9595, ще краще, 95-10095, прийнятними ексципієнтами, що можуть бути носі- наприклад, має оптичну чистоту 9595, 9695, 9790, єм чи розріджувачем, або можуть бути розбавлені 98905, 9995 та 99,99965. носієм, або включені усередину носія, який може
Краще, сполуки формули (І), чи їхні фармаце- мати форму капсули, саше, паперового чи іншого втично прийнятні солі та/або їхні фармацевтично контейнера. Якщо носій є розріджувачем, він може прийнятні сольвати знаходяться у оптично чистій бути твердим, напівтвердим чи рідким матеріалом, формі. що виконую роль носія, ексципієнтів чи середови-
Абсолютна стереохімія сполук може бути ви- ща для активної сполуки. Активна сполука може значена з використанням звичайних методів, таких бути адсорбована на зернистому твердому носії, як рентгенівська кристалографія. наприклад, у саше. Деякими придатними носіями є
Фармацевтично прийнятні солі, що є частиною вода, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, даного винаходу, можуть бути одержані шляхом полігідроксіетоксилована рицинова олія, арахісова обробки сполуки формули (І) 1-6 еквівалентами олія, оливкова, желатин, лактоза, каолін, сахаро- основи, такої як гідрид натрію, метоксид натрію, за, циклодекстрин, амілоза, стеарат магнію, тальк, етоксид натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид желатин, агар-агар, пектин, гуміарабік, стеаринова калію, гідроксид кальцію, ацетат кальцію, хлорид кислота чи нижчі алкільні ефіри целюлози, кремні- кальцію, гідроксид магнію, хлорид магнію, алко- єва кислота, жирні кислоти, аміни жирних кислот,
моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, Целюлоза, мікрокристалічна 70,Омг складні ефіри пентаеритриту та жирних кислот, Модифікована целюлозна смола 7,5мМг поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлоза та поліві- Стеарат магнію ад. нілпіролідон. Аналогічно, носій чи розріджувач Покриття: може включати будь-який відомий фахівцям мате- НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза), ріал з уповільненим виділенням, такий як гліце- приблизно 9,0мг рилмоностеарат чи гліцерилдистеарат, сам чи у "Мумжасеїй 9-40 Т, приблизно 0,9мг суміші з воском. Композиції можуть також включа- може містити: ти змочувальні агенти, емульгувальні та суспенду- 7 Ацилований моногліцерид, що використову- вальні агенти, консерванти, підсолоджувальні аге- ється як пластифікатор для плівкового покрит- нти чи смакові агенти. Композиції за даним тя. винаходом можуть бути виготовлені таким чином, Сполуки загальної формули (І) чи їхні компо- щоб забезпечувати швидке, уповільнене чи за- зиції є корисними для лікування та/або профілак- тримане вивільнення активного інгредієнта після тики захворювань, спричинених метаболічними введення пацієнту з використанням процедур, ві- розладами, такими як гіперліпідемія, інсулінорези- домих фахівцям. стентність, резистентність до лептину, гіпергліке-
Фармацевтичні композиції можуть бути стери- мія, ожиріння чи запалення. лізовані та змішані, якщо бажано, з допоміжними Ці сполуки є придатними для лікування гіпер- агентами, емульгаторами, буферами та/або заба- холестеринемії, сімейної гіперхолестеринемії, гі- рвлюючими речовинами і т.п., які не реагують з пертригліцеридемії, діабету типу 2, дисліпідемія, активною сполукою з погіршенням її властивостей. розлади, асоційовані з синдромом Х, такі як гіпер-
Шлях введення може бути будь-яким шляхом, тензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна що ефективно доставляє активний лікарський за- хвороба серця, атеросклероз, ксантома, інсульт, сіб до потрібної чи бажаної ділянки дії, таким як захворювання периферичних судин та споріднені оральний, назальний, трансдермальний, легене- розлади, діабетичні ускладнення, деякі ниркові вий чи парентеральний, наприклад, ректальній, у захворювання, такі як гломерулонефрит, гломеру- формі депо, підшкірний, внутрішньовенний, інтра- лосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний уретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, нефросклероз, ретинопатія, нефропатія, псоріаз, у формі очного розчину чи мазі, краще, оральним синдром полікистозу яєчників, остеопороз, запа- шляхом. льні хвороби кишечнику, міотонічна дистрофія,
Якщо для перорального введення використо- артеріосклероз, ксантома, панкреатит, та для ліку- вується твердий носій, то препарат може бути вання раку. таблетованим, поміщеним до твердої желатинової Сполуки за винаходом можуть бути введені капсули у формі порошку чи гранул, або він може ссавцю, особливо, людині, що потребує такого мати форму пастилки чи льодяника. Якщо викори- лікування, профілактики, усунення чи полегшення стовується рідкий носій, то препарат може мати симптомів або поліпшення стану при згаданих ви- форму сиропу, емульсії, м'яких желатинових кап- ще захворюваннях. сул чи стерильної рідини для ін'єкцій, такої як вод- Сполуки за даним винаходом є ефективними в на чи неводна рідка суспензія чи розчин. широкому інтервалі доз, однак, точна доза, шлях
При назальному введенні препарат може міс- введення та форма композиції залежать від суб'- тити сполуку формули (І), розчинену чи суспендо- єкта, якого лікують, і визначаються лікарем чи ве- вану у рідкому носії, зокрема, у водному носії, для теринаром, відповідальним за лікування суб'єкта. застосування у аерозолях. Носій може містити Загалом, можуть бути використані дози від близь- домішки, такі як солюбілізатор, наприклад, пропі- ко 0,025 до близько 200мг, краще, від близько 0,1 ленгліколь, поверхнево-активні речовини, засіб до близько 100мг, на добу. Загалом, дозована лі- посилення адсорбції, такий як лецитин (фосфати- карська форма включає як активний інгредієнт дилхолін) чи циклодекстрин, або консервант, такий приблизно від 0,01 до 100мг сполуки формули (1) як парабени. разом з фармацевтично прийнятним носієм. Зви-
Для парентерального застосування особливо чайно придатні дозовані лікарські форми для на- придатними є розчини чи суспензії для ін'єкцій, зального, перорального, трансдермального чи краще, водні розчини з активною сполукою, розчи- легеневого введення включають від близько неною у полігідроксилованій рициновій олії. 0,001мг до близько 100мг, краще, від 0,01мг до
Таблетки, драже чи капсули, що містять тальк близько 5Омг, активного інгредієнта, змішаного з та/або вуглеводень як носій чи зв'язуюче і т.п., є фармацевтично прийнятним носієм чи розріджу- особливо придатними для орального застосуван- вачем. ня. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул В іншому аспекті даного винаходу пропонуєть- включають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або ся спосіб лікування та/або профілактики згаданих картопляний крохмаль. Сироп чи еліксир можуть вище захворювань. бути використані у тих випадках, коли потрібний У ще іншому аспекті даного винаходу перед- підсолоджений носій. бачене використання однієї чи кількох сполук за-
Типова таблетка, що може бути виготовлена гальної формули (І) або фармацевтично прийнят- звичайним таблетуванням, них солей для виготовлення лікарського засобу,
Серцевина: що їх містить, для лікування та/або профілактики
Активна сполука (у формі вільної спо- захворювань, згаданих в цьому документі. луки и її солі) 5,0мг Ще іншим аспектом даного винаходу є викори-
Колоїдний діоксид силіцію 1,5мг стання сполуки за даним винаходом самої чи у комбінації зі статинами, глітазонами, бігуанідами, таблиця? інгібіторами ангіотензину ІІ, аспірином, засобом Ж, ці посилення секреції інсуліну, інгібітором Д- оБдютя ситостеролу, сульфонілсечовинами, інсуліном, пк похідними фібринової кислоти, нікотиновою кисло- оду тт тт тету принти . Св. Івиимихм на моольному клі у Пе Н Н Н тою, холестираміном, холестиполом чи пробуко- Їм Кедетуттрюттртютртя : лом, інгібіторами о-глікозидази чи антиоксиданта- шен ин ники ник ее ми, які можуть вводитися разом з нею чи на СО ТНУЕВИ КУУ ТТ КРЕМ КВ І ТЕКУ ВАК протязі такого періоду часу, щоб виявлявся синер- ТО Певаагідф явно ев во цу ЗВ он, м ї гічний ефект. ик ник М
Винахід пояснюється детально наведеними СОТНЯ УКВ КЕЯ КВ ЕК Я КУРИ ЕР нижче прикладами, які надані лише для ілюстрації Сава яна і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежу- ї паж а я кокон ис
Н рек а гц Б ЯХН о, ТИ В М Ж ХК, З, ОЗ 7» спектральні дані "Н ЯМР, наведені утаблицях 0 о такт непо янв кох вело вон, ! яву а хо ка бихд (див. нижче), є записаними за допомогою 300-МГц | ! | | (Я | і : спектрометра (Вгикег АМАМСЕ-300) та даються за : «ши КУН Ус КЕКу пе те в шкалою 5. Якщо не вказано інше, то як розчинник : сн. доїх ап вові В В, ДВ УЬИН. м) ТВ іян, ве Є для ЯМР використовувався СОС», а як внутрішній жи пн ше еп а що х ЩЕ : і ! п: В : стандарт тетраметилсилан. Шон се ж же в синтез ! Я Я Я Я жа, во» Зі, воМмол але гц да ВіцЬТоВ ддержання 1-(2-гідроксіетил)-5-етил-2-феніл- ! код ел) : 1Н-піролу (Сполука Ме17): Ж Сектор тм вах я Тв ХВ
Н кв р кс Кв З КИ - їй Ш/ он : Ще ИН, до х ІВЦ) ВЗН, з ВЗЯТО? 8, м). шшшишшшшши
КЕ ЗуКВН Мет Кеи ТКУ У ау КЕН Я і вла Тоді а Го З? М дом З бу ТОВ ОН, мо, ТУРУ Е (Сполука Ме 17) МНН,
Ви я рей ТК 7
Суміш 1-фенілгексан-1,4-діону (5г), етаноламі- 1 вВЕЖУЮД руку скерував ну (1,6г) та півалінової кислоти (2,15г) у суміші ро- ТО іннодиіхзанту вин, в у» ЗОВ ВОК ом до яв В до га ЯН, ді зчинників, що містить н- ЇЇ Вхвлвуш і гептан:тетрагідрофуран:толуол (4:1:1, 50мл), кип'- ж ши: ними ним а ее тт ятять зі зворотним холодильником при перемішу- | пиши ниж ан АК ПН, ванні при температурі 110-1202С. Воду, що утво- оре екол м пли уже й - ' і НіНодої сх З бом ТИМ ЯН, мі, УЯВУ ІН, му. Н протягом 3-4 годин. Реакційну суміш охолоджують | ИН ШК МНН НААН НОКАННН та розчинник видаляють. Одержаний залишок роз- на А о оо о чиняють у дихлорметані (50мл), промивають наси- опеньок нм : й ПЕТ Стор вав вав яв ВинАх БІХ ченим розчином бікарбонату натрію (50мл), водою ще і | ів і і : (БбОмл), а потім розсолом (50мл), осушають | о ар НИ (Ма25О») та розчинник упарюють. Сирову сполуку |оалевювкотмта ния одержують у вигляді маслянистої маси. Сирову у Я мо а речовину використовують на наступній стадії без | «пу ки гу УВУ НУТ Еа в очищення. ТО аква тавоню !
У спосіб, аналогічний описаному у Синтезі 1, киш ши и Й були одержані з відповідно заміщених дикетонів ! ПАТО ВЕН, ДУ КВК ЦІ КАК М У ТЗ КК сполуки загальної формули (є), вказані у Таблиці о бнохуевлтуькеоною, 1. Такі дикетони можуть бути синтезовані різними ши ши п о шляхами, описаними в літературі. | Б ЗЕЕЕН КУЄ ВУЄ КУН ИК КИЕВЕ УК НКИ, і їв, тела гуаагнодоз Заг, д й х аж УМ іні жд, ОБР (ЯН, в, т і. і АЙ ШИ ЗБЕ й а
ТО ЕТИКИ МКК ТК ВВЕ
ЕМ. м) ВИ ТМ, 0, 7-5 НВ. і ки в ши ни а Й
І ГАНІВ а) ЛЕН їх ВТ ЗВ
ЇОжоззх вагу, вав он, с :
СПЄем Е цей Тек вия т ре Я Ов Оу є ок ема БВ КУТ й : І : НЯ : : іврит рі до у ду ик до рдкую ;
ПИ А чи й і РО КЕБЖОНО ВЕН В хи ЕК
КО Виорекща т ІЗ УК с ТевТо я т ВВ В Як Кона дов : ПИ ЩЕ ро БЛОК ЗНт и А я в кв Ї ШО ПЛа ВИК дао х ЗЕ, де ЛК ГНЕ ВАНН. вд Я ДА г,
ТО фан охахвлН т дое ЗД ВА М до у ВАГ, ЛОВІ юю ОЇ, гі соте І й і фен ЕК в т : Мі ТАЗУ ЗАЗ, що ях ЗВ ПоХ ЗІ ТНо У ВА Го) ЗОЗ ЕМ, д. і
НЕ НЯ пу парком ние вих ла : Н кто І І Н
В : : щі : СиКАлЯ | т МмеЩЕгцргяВон авта В : Н : : й і : ї | и ми: им сим ми дерен тенор мтддннтЯ
РО охшіюднитио кп Кв днк вот вин ОН НУ і У Бек ПАН
ОО ГНОБЕУНК Я ОЛУРО МОСЕВВЯНою, ЗО СНО Ява чу В І : : і : 1-4у- : й ре :
Н Но І ї Н Н : Н Н Н
РО бутан о ВИНО став ох і ічних нн тин Ер Ми Н
Я вно ! Не НК В ТНК ЖК ЗЕ Є ЗА. А ММ ки ж нини с-вкх вико идетв ТО МеЗаєтеьвлієтв я зх ВАЄ ТиМ ОВ АД ВН. мі і
ШЕ Я Й Ши ! ! І рома ом Не І дей» а и М
Н тив ря ИН декрет дтп нтнкт нет ркнннтювинтняя Н Н : : і - Н :
РОЛЕТ м та АЕН Я ВТК В і Н : В: і і Я
Н пли, дебет пе, ди КАТЯ ВТ 4 ї Н виродки ус ЕЕ кц ут вЦ У Туж Ек одначе голод галічь ватною» ! ши ОО Ех по ЕК В Я Я
ПНІ Я труни пмдА АТ їв т й щк у ! : ! | є 3 " Ким кхми х МУ ІВкода вух | І Шінодо ел алив і За ги твон ові вала ня
С дитино; путт отут : ї томата ! ! ГНОТДТВІОМО КЯ ЯМ М ло в м ВВ НМу З Бедекидетт рр кт тн ту тет і ШІ о миажегиВо ОЗБАЛНОМ | і ях г й й й І о ка зе хз ча кох ! еф о я Н Н Н : і Іо Н і і пря епоптуйу ут ин ну вд ПИ Н ! : ! Не: і і і ! ; ! ! ПК» Моя. катом у ІВ Я | і і Н Ї Н Ку Н Н : : Іри дерті српдкодскт ст пдтвдтетнтдття дня Н нн нн и и : і вн нн п п п и З ТЛ ВИ : ГВІЗАКЬТВМИ ІМ му ІН. см Вам а ВОМУ Вк : Ме Нд ЛЮ ЛИН. Як Н Н кл ІН а КВТ ВНД Я х ЗБК ВІМН А, Я х З Ю.В В, д. : крити нн нн м о р в : : и й ши ТИ
ПЕНЮ ОВ ЩЕ ол езя ОТ СВихд ОВО і Мел кцу лем іх ВКЛ Е
ШИ : п ! і ! ЯН я ЕН ї чі ТМ МА МУ АН : пивна ПЕЖО З ПЕН КО ПЕВНЕ ВЕ дя А Н : : ї га: ії Н : ро МОКРОЮ дволиста он дань НЕ ОК ЕЕ ЕТЛЕ ВН КИ ЕЕ ОКУ ВК УЗ ЕЕ В ПЕВ В
Н ПАТ, ЛЯСИ пом! і Н Шегла ва ї Ї : них п І їжа вед ел тдутавов. м аг иН ж і зу не дк прик рев вв Кф рр ин : : : Не ! севхихов как ФУЄ тож їн т РОК ТШрх хи З БА ВК ті : Я : ов ! Н ! і : і Н : ії») : : і
РО фруддюіетмст спри тятиви і ! і : Ж Н З ! ПЯЖШЕІНОГЯ ЗК ОУЕЕЕСН Ух БУТаКяаа но, Зх КАТУ ! : : Е Н ХМ у Н ! : івптімолоря о Ви, я ЗАЗ ЗИ о ше ї Мердок ру Кк и од - ї шій 1 пово, доіх ЗАЗ ЗИ доле ЗОВ ЩьЙЯТ І АК ХК КЕ ЗВ ПА С КС роки ев Я ї назвав і ; ся
ВААС п : ї ЩІНОдозе А ТЧЬ о НОдД Зх ЗЕ ДЕЛІ в ТАТ ТЯ ТН ях тору прото рон сш пом Кедр рр рорсососаеосввсвосаасаавенсс в онтих
ПЕВНЕ КУ ї. 5 м НИ и НЕК Зм Но І і З ІМоловнга х ЗУ лід ї У Н Н Кох : Н Н Н ї Н іо Н і ! : КНОХ ОМ КО БВМД ВМ ІУМ. си о ВАК ГОХ КО НОТ. НЕТУ М: Н Кф ТВІТИ НУК І КЕ кВ в Ен -
НО Н Н СНІВ ТИН т, аг Й г Ух КУ і я с. шк її БУМ ІМ дао еВ, ВДВ ВНД ге а ТІК НИ сот такт вЯ ТО леНН м Вис ку і : ! : жа ЧК ВМНТНОА ве Я ЦЮ ТАЗ КЕ і ПУ КІН, М) і она Н інфшнтдніетнтрнннече Я
Їде дор уретрі дід рр Н га гену Я рр мен вві КВ: Кот НН
ГСТУ ТЕ в сн Тх вК ВВ ВИНА ХИТ ШО, і і А пек рт
Н і Н і ро і Н Н і Н і | -З ; і : ВАК и ТИ і ГНОМІВ, о, ОРІ САН, мо ТАНК ДНОМ КА НЕ пр, ЗВУ Н, В
Н ха гпувоино іх Та ді х ВВ), ВН в і і Мох ВЛ го Я МН, Ся, у БАЗ), ЗИ до зе БабБіцЬ ВИНО і і і м ї НН до ВЕ), 85, в Я Н : Н м ме
Я Н Н Трач Н їоовагка : ОВ Е
КВК НК ї чи жна Ям пра пе НУ ! Мона еЯні ШиМА ЯМ ї
Ш: Я Е : Є і і Н і ї і шк ! Я
Н Н : і Н й Н ! і Н Н Н Н
НН: : : 3 : Е і ще і і ! і 1 ПОМ А НИ КН ! : нин вв ОО
З КНЕУ ТАНК ЗА іАН е ВТЧК НМ ВРХ Вени щи Н І ЯВНО. о гц и ВТ, ВИНА 1О0ОБрЗОВИМ до ях ЗТ ОК ТВ В хі і ї ни х ЗВЕР де БАХ ЕЩЬ БВ СН, ср ТУЯ М, М !
ОО ОВО А В і иа о ан У ту ан порно в о
Е 3: ! ХЕ її її і Офон» ІА ВНУ Ж ПК ВЕ Н і Бім реть Осн: ІН | З ІМепозяге баХ пбихід х ЧО !
Н : Н і : Н Н і : : : : і прац му р и в и х укіс зу ун акухви и у Ех і ЕНОвлВ ОО з оз ВАК ВМ З КЕ ТК ВК В Н ГНИД с. ЗАЛОМ ХМ Кк). ЗВ СУМ, ху, ЗПИЯВМ м ВН ї НН що о ще х сах Її ї ї Н
Н НаБНя Ко ак и З ВН аа КИ НН : ПИВА АН, МІ і
ПТБ Ж ях вату, ТЯ ТАК ЗНМ і ЯСНУ Н т Меса ва Ви ВО
ТОЖ ОО КУ Н рн Шелак у хі ив : і ї ! ще Е ї : Н Н Хя - Н х ? Н 1 Н Н Н
З : Н Н Н сх кої : і Н Н Н Н і ь ' Н її ВрУУДЮ Б ЧВЕИК КТ КВТ ВВ У В ши а м вро в Е : Мх Заг вано БО Модох З ОД ВИЗ у Е | їх «зала дзен хека по плен я у» ЗХ га) : : ко КЕ ХАМАЖ М МОДА Я ЦИТ ЕМ СМ, «о Н ПАННА о о в о од іннртфууютт рушити вд в р У УМА У й 7 пах вза хх ие
ГІЯ Ж ка Вися зах педа НЯ Се ОА Топоваа хо над і : Н Н Н : і і і р і
ИН 1 : : ' ше ГУ
Дн пи а пен ши ектів нн І : Кох ем МУ и у кам КК МИ м кв в и ла Н пн нн в Ви хв онук м ! ТЕН Ва АН і ВЕБ КУ ВЯРКЯ і Щ ТЕН ІВ а ах БТ, КК МН М,
В МІН. дог ять ВДЕ в їх ЗУ ВН де ВАГ, КВН. а. Н і ран де ЗВ ЕК БОЖІ. до з З ГБ д, Ех ВИЩІ, ТІВ : ї. ке і Н інш зи Н ї рі б Н : МЕН. дух ВАВ ЕІ !
Федчук ряд учинити рун одняння т 1 а о по В В
Го рунх В В Гру оч яма хо я Ж рр в ій Ще Моно ми ек ре Кк і ТЯ КИ ЕН ТА ШИ ВИЯВ Ї Е Н І | ри ! І !
Н : . Н Н У !
Е Не Ме цАВОНОВ Я х НМ М ВЛГЦІ, БЛИ-МА ! | НЯ МАМ, лам с тА ЯН. ях ВИД ТЦ ЛЖНІ я Ту БНО
Н ЦТНОЖК ВО ІН до х ЗА та Вежі іе Запиши доза і і гих Я У роко дата во пНодом ее ВУ ТЕМ дах Ж | | ря ЗУ ЗХ. де А п ВУ Нд, ях Я Бо. Ва, д. ! ромязвоу !
кис не СИ
Но ук я НЕК ПЕВНЕ ТК Н ИНА К У К Синтез 2 як, ЗК ТБЧІН, м), 7 А ЯН, т) 1
І М поши ни ши 1-(2-гідроксіетил)-2-етил-ї Н-пірол (сполука їв ре ве Кая ЗБЕ КН В КЕ НИ ТУ ПН. в іх ЗХ ГО)М 5З8іН С) ВОЗ до ЗВ ГІ ВВА (ЯМ. ді Я г),
Її о Блєесна онЕчи виска ВК КЛ БАК НО ВЖИВ Я КТ НАЛСЯ шо и ОНИ вн Суміш, що містить 1-(2-брометил)-2-ацетил- ши ша |і з | І | ! 1Н-пірол (8,2г), етиленгліколь (45мл), гранули 8595 век ТЕЖ ЕЛІТ со КІ ЕОеТ ВВ гідроксиду калію (8,91г) та 8095 гідразингідрат й ПНМаЛН, дог е ВЗА, ВА М дог ЛВ ПД, ВОВК НО Ши (6,7бмл), перемішують при 2007С протягом приб- поши: ши нате лизно 1,5год. при одночасній відгонці летких мате- ' шишка нн ки Ен ріалів. Одержаний продукт екстрагують етилаце- і реалата вакИНя іх бе гоуву МН,д, зезллвавиня, і татом (2х100мл). Шар етилацетату промивають ! ШО і ' ши | водою (100мл), осушають над сульфатом натрію,
ЩЕ пн ше с фільтрують та випарюють. Одержаний сировий щ : ! У і | | продукт очищають хроматографією на колонці ! Ан (силікагель 100-200), використовуючи як елюент
ОО ГаКен дах вто мм ск дон това ит етилацетат:петр.ефір (8:2) і одержуючи 2,2г на-
Млини, ана вн, м). За доле я Вя їх 505 анод я : званої у заголовку сполуки. пав го ЕВаНд,и й ВГ УЗИН до х ВУ Гц :
МВ. ек т ЕВТЯЗІВН. М й о
Таблиця 2
Кун попи лиш ке ме! в', в В | ве
БІ
ІН: 1,26 (ЗН, т, 9У-6,0Гц), 2,59 (2Н, кв, У9-7,62ГЦ, 92-7,44Гц), 3,84 (2Н, т, 9у-5,АГц), 3,98 (2Н, т, 9-5,35Гц), 5,92-5,93 (1Н, м), 6,11 (1Н, т, У-3,12Гц), 6,65 (1Н, т, У-2,22Гц)
Синтез З закінчення реакції. Додають воду (5Омл) і реакцій- 1-(2-Брометил)-1Н-пірол-2-карбальдегід (спо- ну суміш екстрагують діетиловим ефіром лука Ме52): (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою (ЗОмл), а потім розсолом (ЗОмл) і осушають сно над Ма»5О». Розчинник упарюють і одержану спо- ра чн луку очищають хроматографією на колонці (силі-
М кагель 100-200), використовуючи як елюент ети- лацетат.тексан (2:8) і одержуючи названу у заголовку сполуку. (Сполука Мо 52) У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі й ШИ й й 3, оде ють такі сполуки формули (Іс) (наведені
Суміш 2-формілпіролу (1г), гідроксиду калію т юдержу» з повідно заміщених пох полу (2,3г) та сухого ДМСО (20мл) перемішують під ат- Останні можуть бути синтезовані різними шляха- мосферою азоту. Додають по краплях 1,2- ми, описаними в літературі. диброметан (7,9г) при 20-25"С та перемішують до !
Таблиця З ї ях р
Дует
ДИ т цей
Че
Сп.| Замісникинапірольномукільцу(є) - |! г ЇЇ ма | 8в' ЇЇ в В ЇЇ ве Її 711.
ТН: 3,65 (2Н, т, У-6Гц), 4,65 (2Н, т, У-6Гц), 6,33 (1Н, м), 6,95-7,05 (2Н, м), 9,5 (1Н, м) 5З
ТН: 2,44 (ЗН, с), 3,67 (2Н, т, У-6Гц), 4,65 (2Н, т, У-6Гц), 6,16-6,18 (1Н, м), 6,94 (1Н, т, 9-6Гц), 7,01-7,03 1Н, м
БА
ІН: 3,79 (2Н, т, 9-6,08ГЦ), 4,75 (2Н, т, 9-6,12Гц), 6,22 (1Н, дд, 9У122,57Гц, 9уУ2-2,53Гц), 6,825 (1Н, дд,
У1-:1,64Гу, 921,67 Гц), 7,06-7,08 (1Н, м), 7,45-7,80 (5Н, м)
Синтез 4 ми, описаними в літературі.
Одержання /- 1-(2-гідроксіетил)-2-метилтіо-1 Н- піролу (сполука Ме55): топи ; р-н соня ва
Га ІЗаміснинипатіропьному юанів 10001 ш кни НИ і (Сполука Ме 55) | ; | р
СО светр : ПОЗ Но Мел вага зх? Вихід о
До суміші гідроксиду калію (7,9г) та сухого | ЯЗ савані вог ЯН ВЕ, ВИН, АВ),
ДМСО (90мл) додають по краплях 2-тіометилпірол бе св, дду вв НН, дя) виш (47) при 20-25"С при перемішуванні під атмосфе- ТТ кра веде рою азоту. Перемішування триває год. при 20- ! нан нн п МИ ВИН 25"С. Додають по краплях етилбромацетат оон яння (11,85г) при 20-257С і продовжують перемішування ект дошку вил ши виде тЕНЯ протягом 2 год. До реакційної суміші додають де- ШЕ : і ГУ ! М ин мінералізовану (ОМ) воду (100мл) і встановлюють с ВЕжи Ви Ва яри тин кН В Ям кислотний рН (рН-3) за допомогою 2095 НОСІ ПЕЕТЕАИТТ ТЕ ЕНУ ТК жа ямах б ВКИД ЗОВ (ЗОмл). Реакційну суміш екстрагують діетиловим : а и А МИ ефіром (2х50мл). Об'єднані органічні екстракти пи й промивають ЮОМ-водою (50мл), насиченим розсо- Синтез 5 лом (5бмл) та осушають над Маг5О4. Розчинник Одержання метил-2-(5-етил-2-феніл-1Н-пірол- упарюють, одержуючи 2-тіометилпірол-1-ілоцтову 1-іл)етансульфонату (Сполука Ме80): кислоту (4,5Гг).
До суспензії боргідриду натрію (1,77г) у тетра- гідрофурані (5О0мл) додають по краплях 2- А ни вона тіометилпірол-1-ілоцтову кислоту (4г), розчинену у
ТГФ (5Омл) при 2070-25"С протягом 10-15хв. під атмосферою азоту. Після припинення виділення газоподібного гідрогену реакційну суміш охоло- джують до 5-10"С, додають по краплях йод (5,94Гг),
А о о До розчину сполуки 17 (4,0г у ЗОмл дихлорме- рознинени У ротягом 2 годин при оо овне ре. тану), одержаної у Синтезі 1, додають триетиламін кційну суміш виливають у суміш охолодженого оо при оС Реамцйну суміш перемішують пси льодом розчину КОН (ТОмл) та ОМ'води (50мл). 0С протягом 1год. під атмосферою азоту. Суміш
Розчин екстрагують етилацетатом (2х50мл). Орга- нагрівають до температури приблизно 20-252С. та пом вому та села над МоооО, Бознниї 0 витримують при цій температурі протягом прибл» упарюють при зниженому тиску одержуючи на- зно 2год. (контроль методом тонкошарової хрома- звану у заголовку сполуку ' тографії (ТШХ)). Після завершення реакції дода-
У спосіб аналогічний до описаного у Синтезі ють воду (ЗОмл) і органічний шар відокремлюють, 4 одержують такі сполуки формули (іє) (наведені Суміш жшаз5 промивають насиченим розчином біка- у Таблиці 4) з відповідно заміщеного піролу. рбонату натрію (20мл), водою (20мл), а потім роз-
Останній може бути синтезований різними шляха- солом (20мл) та осушають над Маг5О». Органічний
У р шар концентрують при зниженому тиску. Сирову вл нини Оз в речовину використовують на наступній стадії без ШІ і Е їв. ! : очищення. | ПЕВ ВН ЕМВ ЗНВЕКЕМАЧЕНН М ЯХ ВТК ВНя
У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі ше иа в и в в в ! 5, одержують такі сполуки формули (Іс) (наведені у і ЯКО де рр рт о в ЖЕ
Таблиці 5) з відповідно заміщених похідних піролу ши ши п І М он ша м (іє), описаних раніше. не пе сн пе еВ КН ИН м шля ТИ до ІВЦ Б ІМ. дю х В Ц Х Р Ха А М Кк !
Н ї 1 ї КМУ Н Н Н і ї БФ ІЛНОвЬ ЯВИ З ЕМ ЗА М ЛИ М о БАБІ КА М і си, ! м БАБІ ЗАСН, де ВГ ОТ дих ЗО ПІ. 5, ду і
Вевлюга ховала по :
Ве і т ТЕН КИЕВ и А ВН
Мезасцу дян в о» За Пд, УЖЕ ІЗНо М ТОД ТОН, ! і ке не нини сти Я Е і я 23 ва т й тв те Я М Й ях а м тек й е мА АХ В
АН ПАК В 1 20222.-..-2...-.ї--..-..4.... 1.1 ....-..-..2...... : інді ебаг, ам ода ки ВОМ од ех ЗАГ ТЛИТИ Н - - рн рітня дети тдн пиття сяк ше а ев ех ЕС ве р Мол явну Вуд нях ШИ ОПО и пев ПОН ЗАКОНИ
Я пасе м п он МУК Е ен Ве а з и МК ЗХ М З М, ! з «ВОГО НЯ 5 ГЦ Ба НМУ ВН, т іх З пд, ро фБявве над Нд Зя ГО ТИР (ВН і
Я В МН А о он | ПО НИКИ ПИ КА пи пн
СО Ейр Ей ЗВТ МОВУ ня ЯЕ т ЗВО Орел а Кл ВК в вл У БЕН В ЯКІ
ГО агіму я ун ве гц) В, т. х 58 Го). 8.8-5.03 (ЗМ, м) | Контури ! "додано КЕ ем Ве сш ТО ВВ : нших будет
ТО бановялон то ее аЗвіїн, т іх 5 ах 5,883 (он, м) і ув КВ ль дл в, лат м я
Ше пеже кети ЗАЯВКИ св шин жменю м
КО жвоанух, із вагу ЯЗ, су Б ВН. яз б БЕМУ ВО (2, т, Е о МН ке лем З Е
То Мевводваоно ! ЯКЕ ЕТ Те Бо ть : | ШЕ | ко Ї п і На ТЗпОНох Я хВВГ Ц ЗН Ж ся Поза ХН г их В то ВНИХ іЗНос везіння БТ АЙ ях ВГ РО Влдалефноуевт вон іх ЗЕ ТНЮ ВТВИНоД В Гд,
ІвваспнодезАгье юн дД Ве, тн | іо іактАвнн юю тд пути пвтоаюття Її в й не зага з ЗБ Никд с СНИ | : Яр. о ШЕ ; її ех жи хана дн Ж
Н | Н Н Н Н Я : Я : : ! іно ваєнооютітенмоА іх Вл ТМ А тиці ТО Беватаю юю я вата нос ТЛ х і і зи та і : ів, КАТЯ ВН. Я ТЕРЕН дих ТВ Гд і ее ВК ие еВ ще ГК пи и и и и ЗОЕсе З і ат в а а Кт В НИМ СЯ СТИ Ома :
Й ; хг БВМД ВА ГЦ ВИ ОИН, ду я ЗАГ), 7 ИНТ ОБ АН, Мі Е Кут ЕЕ В вия ве КК ХВ нан нн а о п ОО МЕЧУРВИ УЗН ЕЕ ТК ВК КВН іо Мевмпдавомхоевава він і
МЕТИ ТТ жо пи живе м иа виш шшшше й
Я і ее Ка Ок В ВН ї
Я Ь т БУТОН НОдоях ВСЦ В Нодо Я ех ВАВ БМ ТИТА ВІН М І а
Я его ІВ я 1 АЛ БАН. в ЛВ ГЛ В, Я,
Я Ме авг ТИ І ІМ км, ЛИХ ОН, м і
ОО пЕЖМ ОН ВЕН За в ЯК еВ КЕ ! НЕ «ВМ ЦЬ ИН в ЗИ ВІ Ай х БАХ ці ЗВУ і
Е нен, мі !
де роутер ди
ТВ дуття яй хін лат 1 : І Й и ! Н и : ТЕ ре ТЕСТЕЕВВИ : Ще ши й їв Ще БИ а и і ! й й шо й сля Н в БЕ за х 1, щи В І м
Гарт гир аг ПУ нт ш Б й ЗЕ Но ! | Ще
ПИ ОЇ де грав НН кино | фревтя й й | : но скит фр ма т, Н ще Н Й : тшние і і ВИЧНСХЯВНУ цк : ї- ди що Н : Чо: педдит і го
Н їх 45 БМВ пгт: : Імаг, УСЕ Н ' МОГ, а . си й р Мен неви Н і й ДЯН КЗ І ПУ ЯМА кв з 23 шо Новое лив ОМ, т Кт Кк ідихл Я : ДЯК. МЖК Цой вагах ТВ
І 85 | шило затв ля узи а | дя Ї Ні міх гці яв КИ ХУ вух УК і роз ! зеднтунт панди РЦЗ міх й Н і еаи НЕ я ех ЯНВ ЯН а ! йо ше : і дет злвгчузаяті ЯКЕ дин вісник «зате им, й її | | ще вва НААН МД НН ВН де х ВАГ ДІМ, д, УНІ дукЛті : ! ТЕ зкрв і КУ Ах кар КТ мі Н Н І НИ: НН гц та (зн. це зва чо щ
І Би | | два ! 1 І : ше їн ки маних ши кя | не І і Н Н :ШН уки х 85 ла пн,
Н 1, А, ще «КУ 14, т, зи і 7 і ї ридати ї Н ! Й ет ти ах. т. ох дм, то Н ! і ЗВ. І ГЕ елек я й і пелена таз ма РЖт ам ЗМ в тУуаи Н хз НК учи і й й п піти ек : дон ЗБ Ук Н Ка чат ОВЕН му ти і Н
Н Н Н Я і де сх збі Н І. ша Зм м; ВХ ЕВ АЇХЯВ ; х їх ї ї я пжюдююит ою СУЧНКУЯ ч я еж З і ОК 1 тих ДА їй зон й й я го ся : ' В и: МИ УДЕНЬ МЕ ТВі ГЦ пен о | | ! й ї я АХ В | | | | | | ; ,. й | І і ! ее ТОК ор УКВ і Я Н ак ВИХ (ик є | | | | | : шк й Ш шик | т З Н пугня Н і і ще пи пре НИ Н не ката нвтЕлеК то і ' | і казни | з : -
ЩЕ. тю сага виллтеюиь М: з ай що пня цквагим Заг адим ки АІВІН ! Н Мк си щу пвх р І тонни ках ВВА пе пнНод. іх 55 ГЦ Й з. дек Н Іудеї Нд Али нка і ще тд СНР Не НН ані ке зга кам, Зло. Ух по : Я тоди ЖІН, д, : і ща Сотня м зим Нота ю яки я не то | т ї. Кк Тит гц он Же ШН
НИ де ТОМ. М, сі деку ШКО ож пкт | | | ве пияжтн те
Киї" віч лан ПЕБИЛНЛКЯЯ и: МЕ Вища ЗБК | рек ще т кт то г с, МИЛИ фе ВІЗ г зла ШИТТТЕЕКИН кА | тк и жнн ЕХ пн ТК: нова х ВА сети щі як явтгяя УЖЕ КТНО І ї Н З змен УЗ Сня нах ВА ВИК Н роги к і ! дет ЕК Пд: КУБ Бі їв У БВ ж я і ПУЕ і Ще зеетукретин ЗАГНЬТ ТЯ Б: рі | дить ЕМ м в я вн сяк У: ов (Мох, вах Ж ЕЕ | | | | | -- її о і іБов им до Ірак Явні ї ее естиВ Б Н миЗУг Х ! шо ші
Її мода хавгць 83 хе Ва Ах | Баш як ШЕ | | но о бб же авт дон, во БЕР АВ КТ | Б ; пн. | я
КЕ ТУ (Нв. е ЗА г ЗОБА шк Заг, Моя мн ва ще я за к стен ; | і 3 ЩО яд в п КО й-х з са : нт стК й | і ПАЗІКВВА «вин иа і Н Н Н пкт я ! КИМ) мнНодоі п КУН
Н у і і АД Мол ен | я КИ й - : Мдгичи і а ШУ В Н : Н ож божа УЖ : НИ МАЯ. «кнідт і о Вед ЩІ : тре і. Н Н їв) ! ші ши й М ШЕ | | ге | ря ВЕ КУХ : і ій Н АВ терти ЗМ. діях В я В ТЕН КЯ | | ! сх по сх ї й рок ток, їх. ЕЕ Н 1 ї ВІН Яка: ри Н ! ! злоття сн Б Е : І Но хар ЖІН ВН і і Н "Не пцпши із АХ ОН Й 1 де В ГІ ді еЗ і в сх вапно» НА 1ХІ3. ПУЕТ суть ни За го) ВОЗ яВ ЗЕМ. ко, 8 ДЯК дом і і і : НІШ треш АТЗ (ВН КО СТВ ГК свиня зання оте. те Б ї | п со | | | вд дна бавг е тдонаатю, я ше низи ек і иа Мк вже пня Н І ! І Б зд тові я, іх ДЗ живання й г ; те ПІІ | нн їн і о якнка пише ! А ун хСЗЕ : Рая за вВі : : сх іс: ваг З па і і 1. з). БА ТЕ ї Н Н ре 73 сен : | ші ш сяяти ни ЗИ и ТЕЕЕТ | в х ї х : З щ- : МеВ доти Стат ха п г. БВ, д ЕТЦ : осот ЗА Гць влив. ро ВЕгКяНЕ
Кн «Ва гц . дх БТ ГцЬ Х дае ЛЕН НО пниницих нави сн тата,
Й с соя / Пиши ; Вага В й Н Н рот цинцицпи ЗагцЬ ва йо А ких Н ра пенні діва лд гАВ- втаххт вадах! Ро Бу: : перетеетрнке Ван о та Я ази За гци і : Не шій 3: Ї пипийи «ді А г НО
Н Н В Ред ДАВУЯТН ЯМ ВІЗНя Н Н НВ ЗНО 343 " Киптенттвнин й ши і І їв го дах ги х. і оо невега ЗК дв еценн Зк: виь ХВ В; їх 1 Н Н 1 р В хору оре тому Фе мух. 1 пуд ш же лу, В. пі Му ш птросуче п хі Зв ик і МеВ і : г в. р вовна гу НЕК пон нота ль «пт КттК; в ст ше раї Вих уз : ву ТТ ВТЕта ІМ, ПУ ТК УС і інн М. б УВО ЗЕ Н Н Вк ! 1 ни титри Її й КВК
І сяг шок | | : : - і вот устр АНТ, сна щі ї і ї й ЗЕ у ЗК Е | | кла | | то й Ся зн УДАЕ ІЗЕУЗЕН і і ій ТЕМАМ, ВХ й Ток вана рес сюк Н нт ні тато А Я ЗЕ друявиті і сіном, оті їм ВК КВи і т Див 1 Ні пт НИ пня тий М Н М 1, я ЯР чив Н У А пе | птах рю 3. 58 Н ХВ. М. мі тка Н У що т по і; і БО аНе АННУ ІЕМ : і ро мевогле ТЗН ЯК, іх вних А85 ТВ : сю ре ПИ пози я Шк. як пах Н і що 7 ше тн піст пох шик С ВАХ ВА р/е ! ДЕ т тів тих, 5. ІМ ЮК аа рому ві» ЗНодоіе ВИЩ ПИ ВАК Те ! і тим ме п М ше пиши шидину ЦО гц, ВВЕ, іх БТ Е | | | | ій ен рент я ША З Ваг ЩЕ Щі Н | І Н ВЕ Вт
ВХ де «її : тент : Н НОЯ вар ха : о Би і нин ним їхвкає пу Е ОТ щи В ші і і в сих Пе Ж ке 3 і вав А М, в - шк
С г. М - хи ге У темне чарни вх Е я | т ; Її г | щ сте Шия; ї шт ІВ ВВ Н : пк «За РИ, З ОУЕН ККУ і ! й: Звеніння Бен ! Да пе, т ТЕН МЕЗО Ин А: З з ендови
І | ; : ; : з я і н шк їх і М ІК х Ї 7 і с
ШІ запив Мол ЕК | Ї і ві ди пвагць ВІ т, ех дк
Й ке ке піні явити : ЖЕННЯ ! ПЕ: каша аа 728. у а пох я пет ї | суку пі яки ся ЖИ ще | шк : й | | й й | Я р хай р М ватні | | г очах | і і Н УКХ : ака: діа хату мі Куди 5ЛВО» ої ОХ таро их х Ск счВна ї се т о зх Вл 5аї (3 сх жажекитя я Н іо ' ов сви; да 4 М.Й 3 Ні ! рт | ве сл тТАВіВ скл ІМ, тку Н с бестт Весна Кит; НИ її ними мин 90, м) еВ І
Ок птвКвачЕонєтня кЕУЖВИ о | шщ їй : іде сах, РИМ дао Ме Те І Н Н Н і КОКО щш сви ук ць ВИМ, а дон ЗВ Губи З зк ЗСУ МИ І ГигжН Н і ке і Кв «ТКА» в кави ню. зминя «доіх Заг, В у 3.35 б. 5-5 ; Н ХОМ ЗА, З УВНе НИ Я В ІВИХА сени і роя устдитух ТНд еВ пах ЦВК ДЯ дБА ла і вжи ХВ, АКА, | то ше вкяку дат Нд ЗХ Н Н | МНод. Я ХВ г зала Ух 1 Н ! о ЗЗЕЕМ ЕВ рок фев! ке МКМ У : 1 | пиши мн АВ Н. до е У по клдя в оо оззюату, ен жен : и ші | плити не ! Ме зр влаи ОКР ЯЯН, | | З | по т ! п» і й | їз ТЕС, їх Та окон у ель пи вують З | Е НЕ | | -
БІЛ Затв, ага) пн, ПУ Н Н ЗМ. ку ЕКЗ : ре ши союжююютюю юю де Е ех й шк. тему ЧУМИ : А -: кт, фо (33, Усне І й й алдкнннилнантя зо д.а х АВК ТИВ КН Мих зла гщ.аї чо «ЇМ ЗАЗ со ші дж, ій ТМП'ЕВ. к Н ння дих ух з є па. кі ана шкок | і ос Пк КК АЖ вв В В ся | | | й ватою: тав нон е вах кт | | й | шт нових в) ша шенні і когсЕаг Не З ШИ
Н Н КЗИВНе -куктшку : й шк п : пвасхн. хі ех ні е шк
М ппноіжи НЕЗЕЗТУ стання Н й НЕК
НУ Море пах ТІМ, БОБ,
Н рон пеня За їхв. 8 у БК : : М тд бл мом ОАЕ іх ВУ 1 / зва де ч.л мих Ї шир т | | ; : дбзнльви аа гц А ВЕБ й | ій ері Да На і і КЕ стани Е ! ГИ! НУ ЗБЕ ння
Н нан Ін ХО ке | й Й М их т ИКю ! : ук к ПК : ші І ї Мох В ГІ УМ АН, : о біен ОКА ВК НУ й : вага Ім, д. му ля й А ; пн зл5 ТУ) рол у й х Й 7 й Ша
ДИН йья Тіз, дя еоКНтх їм, ха ія, д, 4 ж хх. т К У а се він ее Гц ш виш | "те ба вах ЯН ВЕЖ вають водою (2х40мл), розсолом (40мл) та осу- ! і БАК | шають над сульфатом натрію. Органічний шар ! Мен дО НН ЖЕН В КУН КУ, упарюють при зниженому тиску, одержуючи мас- : Теле вх В Тов ака ном БВЯ ПН, й. зе ЗВ ЛО, ВОЗ ! лянистий продукт. Сировий маслянистий продукт пн ши миші піддають хроматографії на силікагелі (74-149мкм пи пиши в нина аа (100-200меш)), використовуючи як елюетн етила- ше ее цетат:петролейний ефір (19) і одержуючи названу : нем пд вві сі У ОБ ЯН, ! у заголовку сполуку у вигляді жовтої маслянистої ен па і и а і рідини (1,654г, 4596).
Синтез 6 Синтез 8 о. 5)-Етил-3-(4-(2-(2-формілпірол-1- 0425 Метил-2-фенілпірол-1- летоксифенілня етоксипропаноат (Приклад 3) іл)етокси|бензальдегід (сполука Ме113): Суміш (5)-етил-3-(4-гідроксифеніл)-2- сть етоксипропіонату (1,12г) та сухого карбонату калію сн; (2,537) у диметилформаміді (20мл) перемішують
С отюни а -- и ою при 80"С протягом Зохв. Додають при 407 1-(2- брометил)-2-карбальдегідпірол (1,0г, Сполука аа пай св Ме52) додають та продовжують перемішування при 80"С протягом 24год. Реакційну суміш охоло-
До суспензії карбонату калію (16,43г) у диме- джують до 207С-257С і додають 20мл води. Реак- тилформаміді (5Омл), додають д- ційну суміш екстрагують етилацетатом (2х25мл), гідроксибензальдегіду (4,37г) та нагрівають до промивають водою (2х20мл), розсолом (25мл) та 9020-9572. До розчину додають протягом ЗОхв. осушають над сульфатом натрію. Органічний шар метил-1-|І5-метил-2-феніл-1 Н-пірол-1- упарюють при зниженому тиску, одержуючи мас- ілстансульфонат (10г) (сполука Меб4, розчинена у лянистий продукт. Сировий маслянистий продукт диметилформаміді (5Омл)) і реакцію проводять піддають хроматографії над силікагелем (74- протягом ще 4 годин. Реакційну суміш розводять 149мкм (100-200меш), використовуючи як елюент водою (100мл) та екстрагують етилацетатом етилацетат:петролейний ефір (1:9) та одержуючи (Зх100мл), промивають водою (З3х10О0мл), розсо- названу у заголовку сполуку у вигляді жовтої мас- лом (200мл) та осушають над сульфатом натрію. лянистої рідини (0,4г, 22965).
Розчинник упарюють при зниженому тиску, одер- Синтез З Шо жуючи названу у заголовку сполуку. (5)-Етил-3-(4-І2-(5-етил-2-фенілпірол-1- іл)етокси|Їфенілу-2-етоксипропаноат (Приклад 24)
Тайхиця З: Суміш (5)-етил-3-(4-гідроксифеніл)-2- ек Що етоксипропіонату (2,3г) та сухого карбонату калію
Вали вжи (2,67) у толуолі (15мл) нагрівають до кипіння зі
ЄВ зворотним холодильником протягом 45хв. при оо Б ІНН безперервному видаленні води за допомогою во-
Ж 00000204 дяного сепаратора Діна-Старка. Суміш охолоджу-
З киш шпак ша ють до 50"С та додають мезилатну сполуку Ме80
ОТЖЕ вінку яна НН (2,9г). Реакційну суміш продовжують кип'ятити зі роз запавю ін мельвтятазннтьтясАютня зворотним холодильником протягом 24 годин. Зго- : ПДМ ТЛВІВ кова гц ЗАВ | . , й
ЕЗААННН УОИДОО КН АА В АН о н дом її охолоджують до 2070-2570 і толуол відга- няють при зниженому тиску. До залишку додають
Приклад 7 демінералізовану (ОМ) воду (ЗОмл) і сировий про- (3)-Єтил-3-(4-(2-(2-етил-5-метилпірол-1- дукт екстрагують етилацетатом (2х25мл), проми- іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат (Приклад 5) вають водою (2х20мл), розсолом (25мл) та осу- шають над сульфатом натрію. Розчинник упарюють при зниженому тиску, одержуючи мас-
Ол», лянистий продукт. Сировий маслянистий продукт піддають хроматографії на силікагелі, використо- що вуючи як елюент етилацетат:петролейний ефір й й й 60-80) (1:93 і одержуючи названий у заголовку
Суміш (5)-етил-3-(4-тідроксифеніл)-2- продукт у вигляді жовтої маслянистої рідини етоксипропіонату (2,24г) та сухого карбонату калію (7396) (3,77) У диметилформаміді (ЗОмл) перемішують У спосіб, аналогічний до описаних у Синтезах прати ума 079, одержують так сполуки формули () (наведені 80ес протягом гад. Реєкційну ремішування при у Таблиці 7) з відповідно заміщених пірольних по- прин о хідних, описаних у Таблиці 5 або одержаних інши- ють до 2070-25"7С і додають 20мл води. Реакційну ми методами, описаними у даній заявці суміш екстрагують етилацетатом (2х40мл), проми- !
Тайлиця г. 65 жі совет учи тАХ сх й о є: пуите ри тів, Ме Й а ферм х..4 ше пюдНАМОВу Ву Й кт - ї ї КОМУ МА з ш ей : джу УА ж й ГІд
Кк ду СПЕ шити І о т | г ги Н питати : : т : тля с г тівиг У р-н: і данні рен РОБ : шли 6 ке ситіен шу : уч Н НЯ гуща і др 6 і зем КЗ ХР ЯК поли ; не їв ТИЖ ПЕВ і; т т я ше 3 : Пьзох ТЕЖ т МК ПВА в : Н ХНН, м, Мав, НОТ. УЖ ЕМ ЗЕУ Н ! Н 1; ЗАСН я з пет ще ве
Н ж УНК ім ЩЕ УЖЕ У ХУ ТИ | | ни пе шо | т х.Е. ха оті, п В 5 ах ВМ, Мн | | | -а а - ш: М ща: хе ВКМ А Не ще ! : 1, Ток ше ЯН ТЯ Мих щ- мини ш опа мом Зх ХЕ" Я ом вок шЕ ин НЕ шк й п: ще С СТУ ЕВ А : Її х ЗТ СХ ЖНО У Я «кг УВК. Н я що шт їв в нн Н : 1. гм) Я у іх ЙДЕ Ж КОМ. хі НОЯ УЖ ті : : йо вон од КУ я р ті 258. МІХ, зи ги В. м З 3. ях ота :
І ча Н п п Б ака її КУ го СЯНУ Баг 3 ни є шк ПЕС прп заг? чтщМ Я Н Р. ПС ; евтати жах -- ї о | 5 п Б; ! то па н.д Гц БВ дах «Ма Ася ої й ще | їки кх | їі І нання ств, ЩЕ з3вЕц В. ПАН. і : - й - | Б | і Мет Н " пл ЕНН Модест Х Бд М М 1 нам. ик й ТК Мел знонеееееи ! НЕ по ШИ! п -
Її в рів ШН.діїх С ха пах З би п ї зе не 7 но чу ялин ВШ З ЯК З УНН і | в по Е пе : ї же пи й ІН заг хід х рани : ї; Ноомі) дк ці У реак. ЩІК ХМ Н і Я пре тов БМК), БА НОМ оті ж Н Ен вх АН ; ЩА гін згетин а ах Нодоіх ША М. м ОВУ ЗЕД ро мевжї азге5 ПН З ЕР У М, ІЕЕ ї і ВН | ет вт? о), Во ПМ, ку. 358 х ШЕ вати Мая заатея птн, | не ' 84: лі тех пвкжкихх, Тл х . яеяно Н іх на цім. Ж - Ж кі М), Е. ЗБ, ! хв 3) Не г, Я Щі на ПН іх ЗЛ рі ваг ТЕМА Я ВАХ, мале пі
Рой М), 252 гщ. паті мя «ах ВВЕ хг ге в іх В вай за м і
ПЕ ї В. іев: І ВІ хо я. скл віх і гу : НЕ ЩО міць То г УМА. їх: рнваВу. па Е
ІЗ нд, Ох т НО ря хз х гине нене - сеча | / | з : : : й че сек яка гу» пи ВХ Зк вих : Н рок пн паз ЗХ гц, БО
А ан ванни ць Я ак піти хст пр рстни Н нитяль | ше не с. ї | : те - кре до Н Н Я і ут МТ ІХЕ Нд і : сто вата авт Н М лекння Н 2 их УМ Н ТАТИ, т ЇХ. ц З : кв, ВІЗН. тні в хи сне яв) та огдваон, Бош | ТЕ пт | 7 В і З яр ди «тан «З ШЕ . дя), ЗЕ он уяи ВН зах З ї я ух й «ДІ Н 426 ЯН У ст : хе жи с ; іон свт ект пе ді щЕ вам задня зе ВИ ВВ АЗИ ВИК яв Е
І т ке | схе пев, ази КМ. хащі т де ВАТ а ане: УКВ пику хи
Н ів іа-5 Зуній х). 5.84 І ї ПАШ на Бук лай шк се с | З їі аби дії 84128, т. У КІ Бифи с Ей що ген мТл ТК Мона М ТЕН Н
Н Мевя Іа Ноюі. Я чия Ні» 5 Я ви нет : З вит ін, м пк ді Малая ме ЕН ІдУ Е ред а гц І. 75 (гН, хе «В дь Й їв ОНА Н ї: : ди Не Мод ще їх ї : ї що ех й Н Ми ї - рт, СА мя А А я 1
Н | БИ й їх 8, З ко. й Н це іх в. Н у ї 1 ре УКВ | Що | с | ; ; й :
КОМ утроттдо «З гц) В, в адВІйН : ХВ, | гі ЗЕ й шк М ше и : г п. Вей т.д рома СМОх ЕК Н івент поміг і я тя шк мен БЕЖ і їх ТИМ, м) зв с пах во х дно
З не о яв | ша м, мі, З БЕК Е : те :
І ік Я (КН, я ЖАН, СК МОЯ. ІН. Н і самих ЗХ ОКТЕЯЕЦО мік - В ще | - їй й | : ЯН. «дев ХІН ТЕ Шкхд ТЕЩІ ї : щен «(т Агу ОКХ и ваз і її до СЕК БВ т їх ЗЕ ; й
З І ке щі ! роМе ВА хв лав ЗЕ хі : ! | : : | ; ст с Ш р Її З х їх й ! Щ | я : : | : й - : т тез с ше її фен па Ід. - 527 МАННЯ ВЕК ХА. і Я пк ДЕ давл гі з За ре ВВ С ЯКЕ нече шк тов» Б її і НТ рт лего ї ав Кт В щ її - я
Є по ие но тя ЕН Б ШЕ дя ЧЕТ ІНоде: заго І ств ше же йля 82-49. "1 : нд ШЕ ЕН 735. м КНЕУ К Н : 28, мі зда ка. вм й гол Уте од. певи тн м) і ія СТІН кі : М се Е 4 п. завим (мое де их ха Вих і Н мавик шен і ТИВИ ве НА Н
Го м Ввгц же ЗАЗ Вінки ВТНЗ ТШихд ит | : Б Ком о5О тд оте адау й ші 17 шия ДО 85 г оте т Зно? нут НА Кано ти о еще. сонний зи 1 Н ! ГТ 5. д, д.а лаги з я, АГ кої ШИ З ЖАВ мі З ух м шк : | | | ; ; | | ; ; «- З Кошти і Пе м 7. щу щі : : ска | с х
Пак ) гена гц МІ пек я). 5 НК ОУЛИМХ ха т, му ЩО дерти ша : | : | ; ; 7 : | | | КЕ По овврву що ї ! й і т рем СКУ КТя Кен вез (м. мета зга ще: х ПЕ лю пеня ета» : | / ї | | | азс ; 2 і. п. й о т ее пе ши увІМ. | х ск с щ і з дет Нм З КЕКВ (мен. таз е4 й і пт | 5 Е її . яке що ! і рова нд | сит - і ах За ІЗ У І Твикід | | г ї | т
Ї ся с вт нау яд кт | не їх - З : то і-- її т. поча ше ІН щи: ж т що те,
Н Са рептепокон деіх ВЗ В сит гав щу ту НВ п пек ШИ що 5 | у
Н Мат Н В поеенктен гц ому т2аздк Я Н жк Н ван ку х). З. В Но УхВИ ХЕ кі ! НН ії ц тан аа, ІН, м) Н Н НЯ ЗЕ щи Шо стях
Н (ве МЕ вне ' ше ЯН, мат? (М 33 ї ї- лу стуву Щи 5. ВВ ВККСУ
Н щшн ДИВА Н Іри вра Н НЯ мі да І тур УЛ ЕВИ В, їм і ї : ї тк що щ ке КУ птуй БИК 3. м» БЕ Н онов ЗАВ. (їм В ТЛ Я х ла от ! | Мевят тав що няа што я- ор» мий зх з: ї му 3.33 зр. ПЕТ З Вехд ВеМ і Н ка втрата бИТь зви ЩЕ Вкрововнн; й ще кова хм), З ць жа ще кам НУ най га Жлянк ЯК жКЖКЯ ЕН Як зЕНовех уцаиї : в онов втино я» закегівн, ЯВИ й ЕК пет, ен ї І
І с Ежя ! в дятла сне вд чав Н ВЕЖ і і шк тім ях зви ще
Ї Е хім я ГЕТЕ КН щи. МН, кв) ї : 1А пах Н Н шити хв нОши ФМ ї з ке | : пана аз "В 7 І рова ат, ТУЮ і г ШК ва ім. я і
Е ї от тт нав ов ночі КН і жах і
Ї і і Б. їх то що : Вино вп го щі ЗгЕ тя З УН Н го пат лав ЯКУ кі х ВОМ ". ї а Кот. ях ЗВ ца ЗИ НиУ КО хід у
Ї ї 5 і шоше зв : ре ее зжгция З, хе. ЗЕ ЕТИ ГИ ї У
ЛОТВНІ тан Те ВЗ г за ие НК М ОТ щ ан ох їх ї т Ї те не ре шк; «ище г «БОБИ я ел В. ДТ ІН, кі Жде :
Н Н Н досл" хі «ВІН, с; хг куВИ Її в-ск пайлао оди Вл хо М ев ща заг шк | ! в її М ЗНеНН Мляй Н НІШ сн У. З гад. 8. взглаг ван, ВІЇ ; й | во Б(Муид я я ВН і і нт Ук дювли пн. З Ем, їй тепла ї і ? щі не т зх ВЗ г і оо Н е Кеди НН Іноді о иа га ще грі її і щі шк ух 7.3. Н ГЕ тткт : М ванн зма що АОКНХВ. ї роен ім. З ЯН аа їв ІКТ і : сечу зах ЯКА 3.
Н (ОН. ме БУ 3-3? г Знай Аа вихд ї Не їй ПУХ Кох кузня ІГщ У тех ! 1-8 5 І; ак й а Яихд ї ї ЖІН. ХВ АЙ І М їш ; ї- - «іст й | КИ іо дмою ода яТ ЗЕ З ХК ВХ гФІНМ «і
І цу з, -е Не ст мн а дм. мо Типи зум | п ях її пох таяке ние Н Тк ЯН 1 ру лаз вени ШикА сх 1:
Н ти ага ,д.їх й ловлю ом і КИ ї ІВАНЕ е Ве Б пт | т '
Й Не кт й ЧАК " зі8н ЗК она КРІМ, В. кн Ку М ми За о ТЕКУ ВІ ї
Кт нини жі се за т Й М х і й Ко мй ие вай З.А-3. й я й А и Лвігнощ у аг ве му 5от сови мухвятчт щь жа ди ЗБІН. хо А - т і я ск: ой чехи «ак, кокпеме, З УЖЕ
ОО ЖЕЖж | ой крннння го), 728 д, г ь кдитут ВН. х ст.198 ан й 1 ятки, з ї чи ме в Н ї туту іх ї У й І ї м | ! о З УМ, д. і : НЕ тут шт Тита: АЛБАНІЯ Б :
Ме й ГУК і и мов ння о ї Тан ВЕНУ Н я шт с
Й питне я конк Бь Н ви а Н КЯН. мя й ТЕКИ гани З вив, Шо : г 7. 3,85 БО Н КОНЯ : НИ я ОК га ТВ МОВА в з аква ге, ма ІБН, ко) ЯНВ код РУХУ ; КЗ, ка щі ЗАМ я. йо зує тя я шк кВ Бан, 3. 815 (2 ЕКО Н УС Н цен о. А СМ, У, ор, В ЯЬ Що "утУвкщ З МОМ . лето мвлвя зд ае Зав пе ка у: ЗА ШЕ З Н Е ние іхиЗВ Й ех) ЗЕ Н а ЧУ т во Несе Н ! ши ЗА, дегцма У ОБО Н Н БА ць ба гавлця АС УВИН ІН, о ВК я т пекан й пк вог сн зоре ТИ Ко ват Н ней маве ний мі яннЯНод. Я зиноміах й УМ І і
ГО Ка ! її Тертя ЯМ ,діх по, 428 ко Н р УтЕ З ван п. тА ВІв дове ти ік ЗВ й т й ГІВІ | в о ТВ АН кі зав гц) аза овен; і ММ М, ТЕР М она вв чик вкла » й. -і У ї . Н т са ї очеччннн и. СЯ Фе Ех є с. | ще за, Ко сеї ЕХ геЕВ СУ кру гад 2), ВО Н
Н Й «вза (ЯН, Вк. КНУ | вага ах і : МІН. Яїцкї Не ек бжй ;
І. м їй Й о сіБЕ Би і Го тахідвти дажоля ща а. Й опо 3). Ба «Знее (З КЕ КЙ, вима ХНУ іо до ЗвгирЯот і ЕМ. «і, 34 ях ск кі т я т І Ен / ш ДНож я о ВД уНІ У МН Я 3. 3.23 ЩІ ЖК туту яр зе : | | : ї з ; | еВ Я Ве Що ща ! зн ї й хх дев грІй ця (гнути еВ ГІ се ї пікнік сх гц м. ЗМ, мА в. : т В й КУ тт ще ке Ах З: бо. 1
Мой 7,281 «дах З ці), о че - де з лах й ще тої толве АНІ, ЩИТ не Валя «Нова ном) З Ї шля Га М. сл т, 4 жк ОМ. У ци : : ЩО ОН, с, В і п. ;д. ах ТВА | Й й і ліани пики і. ШюМх Ме. ов х ЗІ Вехщ УХю Н Н ТТ о ви ХК ВУ ро ижоно вах вата ох Кв АН ми Ин По поло і з МОДІ га) дн, мо, ЗОВ. м, ЗАЯВ НОМ ЗАВ. шин Т3БЗНо хват хе а КАВОВУ фл ї зр ма ВІВ у пол зд - Н ПНІВ 2 щи й "З ї ро ревно ре в п ав, ях ТЯ ПЕ ВН, Я і ПОЯВА ІН, му ЗОВ ЗОЖ НМ, ЗЛА-ВЯ М. м ЯаНіЗМ ми Я ї МЦх Зах ги ВІВ, д, : т ас в іже Н КОМ ке, 4 4 г ха ки ШИ 1 і Ве захи ВЛИВ доле 35 ГІД, ВВ до БЦ НН, й. : Е яв. ха, ах У еще ВГ ВИН. дах ЗВГ НН, що
ПОД ваних : ро немавуввеона інантк,тліня і ква Мовна
ТЕ униз ни НН НУ Н Н НА з, птн сут их «я: : ! хо | со. М | М Е ек. ти ша ха шу КА і мазати нд ева гм) : і ! і ' Нана З і Песни нм нини ни ню НИ : їі і | і б | : Н | роб ропр ПЕК неон вні ВКА : і 1 Н Х Н Н фета Н Н з ї й Н і і... і Н й : И Н пр маски УЮ ВІ п У УТКя Її і и яри діти узи гуд Н Н КМЛЛІЗН Мах и СЕУ т, зизисдсунунунуи
ООТЕВН ТКУ ТЕ КУТ ЕЕ ВН В КЕН Її ірхадямноя зав. йо воно ват ЕМВ АЖ КК 1 цк . Й У ср КМ ПН М ПОЗА ІН Му ЗАВ «ай г я пої дк Н
Е ПЕМКЗАН ОМ мі ЗАЗ ИН. му ам м ВААС БЕГЧЮ ВІ і Е сяк Й «38 це ДНІ, м ЯЗ є НН, т зе вага н Тк я водне 7 ми о и с М В ВАС М НН. му. ЗВ. Я о ВД, ЗБ, в ру п Н
Е Язнодуа ат КН, до іх ВЕНЬ ЗОН, Ваг УА І Н Щ До зв Ск ВАТ Я ВБН. еВ БВ Н, В. і їовнах нина оо резятд явно жовт, тен я еВ, КВ, :
Біде рр ур Н ПН а НАУК ЕКЗ І і
ТЕТ жу иа В вк ди реве вит ; і ин пн КО Н ШИ: кро тя пу ва вид
Е | панове т і ВЕ І нн пай т ЯК сббхдНх
ТТ Бридасиу аВа ВІН. мі, ЗНЗ Й п Н ро НТ, кг й Я БО ХУ М ВН ромен но ЗОЗ М, мі, 39-Х (8, му ЗМ т | ТО нема жвяному Хе Й , ті
Її Ммеехтуувеинид іх З ГВМВАРИнН міх За ще 88 їй м | Го ному ЕВ ЕН. т ах ВАМ Ту, ЯМИ м Здано
Н і й Ин до ох ЗБИТИМ дох За ГЦ ВН А Іза - дв. ВВ Й Що Й м плете : і МевВТЧЬТОНод а еВа гі) ТАТИНВН. М) МВВ, » й Н і ! й МВВ М. мі, ЗВ ЗВЯ З. м а НМ а ВІЯНЬ ВМ 11118. й ЦК бинт му УА АК М, Н Не сеЗіла ван де, й " Н акт тв рин Я кт рок Зоя З ВЗН до Як Міг, дах ВЗ ГОМ Ви : в ШЕ ши НИ М в С ЕЕ С В ЇЇ Прхкапоугаєв в леваї ! пе нАЬА
ПИ: ; Н НВ май ром ТВ, до ВАТИ КІН. в. З я ВО і рожа Вн кухааць ле ЮН. УКР уки р ворон | Щі ритм УК и
Н Кс хо ях ог уегіх Й «вок уят св емо ки М М о В 1 :
Е іа Но, ЗежкІда Н.І ХМ їх ВОГНЮ | | і І у А А ИМЯ (Овна вагове нм, ку ВОК, му ВВА, т і ропи ле влежявсн м ВБКЗаЕ ПН у еВ т, з «віл, и ! : топ я іх ав зам ; Я й пра: ром кв ах пл о ; й и 1 нд ав варю тує я ях Вб ТАТУ Ж ТТ, м) Н ро Бк 1 лоно еВ п, він од «Зо, ад а рус вка ен тика хв рот АДЬ Нав Ом АЮ ВМ Ніде ГЛ, ВО ІН, д. 3» ВАВ г і
Ин о Дн ПО і виш РО МежевизиМм му ел іхиВ вв п 1 і ; УІЛЕшН ЖУКИ ях Но р й Що: і М), ЗАЗ ІХН діях КЗ ПД ОЗ КМ. ді х КА ГЦ), ХВ дО
ОТО МНК Я ВІ п Я іга В НУ УМ до іх Я Н
То ЮиодакУовуууа Ви о скачав мих жа Щі ро меланоми Е : Н ЩО ЛИ ВЗ М м) ЗВІР, му ОУН км В тафітЕДЮТТТТ ДТ Е жу ух :
Мамогоз тла явно В ГУ МНН де - Н рр рів МОР 56 Мой вола я ЕВ Шххд ЗБУТ і Н ДОВВ УМО. А БВ ГЦ ВІН, до е ЗВ В ВОНО | : : ! м : ех н неза ді пі па Н : : 1 Кк : 3 о вав д ілвапо ООН а тв ВІЧь КОТ м : ШЕ : Р. ї2мі СВ нини ши | фуру НИ : Н 1 і і : З і Н НМом. зцто х 32 Вихще В ін пору пау їх сет ут в если І р : і ! є реве» 4 ек вк шк М піхУПЬ ВН У ВН НА 1 Бедаюнттиювю їж | і ; овябалерною ажхеєнновьвеківніх іх ВВ Але (ВН «в і х ко чЕ нут Ву ушу ца ї їїх з біз іх й " що 1 роза нка па Уяви НВ КБК ромен Я ап Ба сно апное За гу но Н
То Бан іх ов па . ті Код деку Й й - гу і і Камодорн ТВ І ЯВИ, жу, БФ ОМ, ж Зно к з «В г) Е соб окадтть тні дя хв ень ТРА КН М :
Її удача; . . ПИ щі ТЯ жк ппкааним аа вва о ен
ТО милялафям уявних кВ Пам: ПН, й. 4 з ЗА Ро БА Н НЯ ві: км ен й ші і імя а дам " Ши ' Н Н Н ! У, В Тихі х КХ ни и а А ОМ ЕН и В БЕК Н р : ке же З банд жує : 4 Й " Й зі АЗиНАТЕКІ Н Н Н 1 М (нд, ха гц, Н ! Н Н Н о | і фр дтжрттттитя й І ' Н Н Н Н Н
ОУН 7: опог мив опо вв дю ЗМОВ Уа ус х Куля Н Н Н а ИН І ї к ї пк ов пре шу и в я
Її ішштуют - ую мак вана паю ! ша же вк ев ле ос і | НОТЯйСНО іа ах и, с, орви | поижкле гН. мі ЗІ ЗДАМ, м) д- а В ЗН м, л лВ ЗНО, Ех ВО ПН. : Хна З ; зх ам т ц Н ї і ЗігнН т дх В ї г1х сдтх а: ше м ЕЕ | ПО вано аевогла ва? ин я їх КВ ГІ вЯ ИНА х ЗАВ Пд, ВВ ІН
ТО Велатуказаіниае вав го али я зе ЗАВІВ ИН я | 1оомевегд вен ев ць тт? (ЗНМ)
То езеасв аву до кокс ДИНЯ Гаги уро ки ТВ шо І
По реаеєпу вен ях вагон я се ВАВ ЕЮ, Ж, : рробн ТОД мех пет Вих ши ша НО | ШЕ ! ра :
Відчуття на дленндднттттянтяя Н Н ПОЗИК пвтттттттотит три ддевттуттнттн роті нт ретдтетлвс тт нднрвния Н ревно накх вав Пюшк ХВ | й певне кеВ ЖЕ ДК ВЛ о Во Юа
Н и ни о Н НІ й Н 13083 с З Ї 3.5 ; . й Н
Н ГА ОНлаІ ІЗН. УЯиК фризи аю | : зн й ОЗ АН, му 383-584 (ЗН, му. Я (нт, У еВ) 43 ! оо рак: дю це му в КТ, | НОВ. іх гц ВОХ ИН, В с КУ сич !
ТОМ ХР ВДВ ІН, мі. ЗАЯВИ. жу кає. т хво ГИ? І Ко ревевт МОДИ, ве З, ВМ А, Ех 5 ГЦ АН, д, ! : іо ушу чт НИ МТ Н Мох Ван, до суди шати тв Н
ОО фбнозв ре пдяда нога В ГЯЬ КОН до з ЗУ ЯК ОВ М, В і шЕ ще НМ Нд ке Во ць У (ЯН, до т Я ГЦ ТЯМ, д, і : ри чаде . - р ка ДУМ Н Це г !
Е З и и ви | ев щі ! ост масу ван сани ми ом и пня УК ТУШ рН: ОВ Геї т Ц. др т деревині розро І ря ва ваг х врешті ПИКА і | жа мог, ямах 50 рани і і Е Н І т ши ! ГРЕЧ Ж иа м ан Як ВАТ сетер і ГЕКТЧЕВН У ВЕК КИ ВМ, : | Ім. 22513 й б НК ТТ КИ і ГА ВІ У Ме В), и ЗМ ТИ ГЦ пулу Ему ун Н Ім). 2.251334 с. 38 нище . '
То беновяхвясю заяв ОО МО Я І р ДВІ ше івн, свя, я зе МБ ГІ, Зал (ІН, мо За ПМ, мі, ЗВ! робка аевлоюьааетн м» кУуалетнеяь Зав ЖК У : ГО недок али Ваг ОН му Я? Н.Я ТА Пд, ЯЗ ІН Я 1 мода авг, тати що Н ііяуг й ; Шо МВ вовни і не з коре вЯв тих ВТ ЕВ з ! | Метгувацн де Загін дах ЗВ Ті), ЗХ (Нд і вро: мм жи ШИ труни дк дня іх це та ; п " й кита УТ, Н
В роб ее словах Явї Вик ВН | птрля Ванди хв Гц Роз АХ ЖАТЬ ТЗ (Нд і їі В Н Н В і Н уяв г " ша Н : ееомо у утрат орати у ї : | МеВ? гц Н : із іх ода зкнуЄТТУ КІ КИМ Кук Н іо По щи Н ! і ВОІВ Я х В бі, ке Ст, Я В Р, ЖИ НЕ, в); У МИ Ї спо и ми пи и пива іх за у р ви
ТО фожазвинию Зх» мі, ЗИ ! ДИ ТО удинтяй ї Н І ол. вагах 435 Вемд ЯМ:
РООББМКаа ЕН, у пвх, З (ВМ. с, КВТ Є, С ЗАЗ (ЗМ. м; Н рон се я т В КИ ООН Н
Ко бато пут іт ТА ек НЕОН Ве вет г ВН і Ваг З і Ся ТОН, кв. ах ТРУ ЯАДІ М, ВТМ. ЗВТ, д, я е За г ВА Н і з зи мЗв зви й Й ЩІ ОА ФО г), 3. : : іа ст й й хх. МЕЧА у | 1. «м, ЗІ Н. Мі З ЯЗ (СН. му; БАЗИ В ЯН, м), 876,75 Н : НН д алла лено ЗЛО, пД-ВВЗМ, мі, 7.1 В. ' Н Тім см . сови ВВА мя я Н 1 зала кеятов тота. : ОО, в нд, ух во Гу ВАРОВ (Нм : й пінка нннтннннной Я і | ТМол. запо ЗВО Вихід хо ' Н Н Н Н Н о егевтв дл що в | і
ОО ГЯВЖВ ВАН му ОВЕН дн КОН ІхЕВ
Поет дя йнмк аа? Зв, сь ЛАН, дя» Вб ГІ, ЗУ ЗЯ СМ, : паю иНомЬ а мн мі ЛІілт, х Я у ИНА Ї роза вмить вв(онь іх ве у» ен, в, Я го евВапу й і
У: шим ни нн п Ме ЕЕ ЕН васЕх З га ТОщ т сш и АЖ Вид і ! Н ! ї "У Н | : Н : ї 13: ї : і і і КЕ ИН | рі : : НИ НЕ : і
У пдсуук вет рок в вдо оту зер п Ваня ї : Н ї : Я 1 : :
ТОПКА дЯ т еВ Но. зх В З, НЯ. ТО Бетті цдеііттеенитлннде Мірсоветов
БО я тм са, СОКИ А, ! ОБ ЗЛУ оКІхаЕт НО па за ан вН Я і лак) ЛЗ ил ме ВЕН хе ВГ адвідніко. ох ТЗ : НИ ща МО г. :
ОВ Ще Й Що І ! о ВІН алин асом вх аа мНнод Ви де Заг во І у Мах лит Я тах ЗВ) 4, т, ее 35, 5 д, Н 1 :
Тож . ! ОО цщін, діал Вас д.а ов до Вата то мшНА о Мх арго вавинох ах аг ЗИМ я о ВИТ КІ щи :
ОТ й вит утих п» ВУ і її МядпдтаінодотВА г Я
ОО КН. дій ВДВ ГЦ БАЯН. і | УНН ДАО А ОО А А ринки ся м урн нн дн чно ТЕТ ВТО В НО ТРЦ кл за Я? Вехдс Я
ГБО КЯЮВ ЯЗ Молован я Шнюдх З ЕК детективи : : і Н у І: Н Н Н Н ГМО, Я еВ г) КЗ Я У РТМ ЛІЯ ЗВІТ, ку, : у Н Н у Н М : . : : пе ПО ОН ВО ПО В ЇЇ пд5авиноюМ ВИН му але. ст В ЕН). 3 ТИ (ЯН, хв, Н
РО ОБ ОКІвНО»у ЗИ Нд, х ВР ВН ОБ й паца і : 1, мч Й Й пям плн . і ї пе ж УА БЦ ЯН той х КТ) ЗОМ мВ ЯК ді з Зап яЕ : ї ЧУМОсЮЬ В м ЗЕМ у В ах ВВ ВІВ і Н ще :
Н НИЙ Й й Й . : і ЦІнНоОмЬ БОШ дае ВВ Гц ТЛІ, м Н
ТО НЗМНОд тоРіянН од оїх ВВА В). 78-78, м) і франк тт др кдд долина ут АКА Афін тити нт дтт нти тітка манні кн НЕУЗНЕ: ЧЯ х : в Н Її оповита х ЗИ ДІВМЮД НОМ ОО.
З М М з З ПИ см мил шк еЯбх сек яВю НН і Н ен Ж 1 :
І ей | | ! ше і ! ше і І
ШЕ і Н БО | Н і рої Н : р Н : у нан и ик ВО А АК о А ї туту ун зима судив у ти и не тк ЗВ ТУ, ТЗІ | Н Я ВІТ ІЗМ. хи ВВЕ ЗНУ М і. ВІН М В ТЯН К), я ! і БВ) ЗНА ВА, м) 8333. м), ЗЛ АТІВН кох З: ТТ Н : ЦІН му зано Зло о ЗаГцоБМОті ВГ АЛК ІН ХВ, : оселі ОВІВН т о ВХ ДИМ ді х ЯХТ ав ІоН ЗВ ро Матглщфалівутивагцьсапнк долали ванод ЗЕ : Н Й Й ШИ й Й й й Н : їдкі т з их ху хв поіжкуй та Н
ТО БІВ дое ЗДОРО ФАО (ВН, до зх ВО Го ВО ВДВ У ТОН. я. і ро Бжоназевегьевлнв ак явив лять ттОн я о уеввать і її МхвВЕту ї і 2-4 п о пптМжжжажщжВщ щ В а В а п о о а А А ОК Вед дет юри рити нд ренстентвден
ЕТ шНу тат Пон за Я іВвхд Ж пере ря я до баня ва 7
МЕ : І ЕН і і НЕ Н Я НИ ДН: Я Я
Н Н Н ц І Н : Е ї Н Н б» і : Н : ішсузккВгусрукони з узтнву ту вУкуру я Н ї ші 221...4 спини М АД и ром о ел вон Ех тя пр а, АГ, я, і ЕК я КИТ МЕ КК Ки с ЖК БЕН ! З иа. ТАН х Вайт) ВВ во т). | ! 22 но жашм од. іх БОТТЯМ ЗІБ ИА, м, ЗА НОЮ З ІЗН. р х рооБочиваньалерня іх вЗетиь Ба Па іх ЗВ ТЕЬ В СНк Іо івножраозоном венах гу вон дат яНИ ' Їх ; зах гий - дит Е Н : ц а Н
Це га, вев інді З Лю БЯСЕЯ ТМ, м | Ії онов зе вегдуволін дет а віНноя зе Ва
Пару ук спос винний и и г у пев вчимо о в пови ух І т
Ще т мМ ЩІ ря й мае Ви? Вихід ех | і Шндзезвооу :
Н : Н ол : Н ши зни сорт ння ядкин тт т тр дв і І і і Гб і Н и ке и НЕ НЕ ах аа аа па хе
Н зсхттклттитк іти нуту дум рних те м Н ї Н Н Н й Н Н 1 і іє ЕК в ке А КУ і Н : Н с Н ! :
Н - В й чачтик в - . Н г. Н Н Н хі Н Н
КО Каному ЗОЗ м), ЗИВЗХ ЗНМ БМ, У, я ТЛ Го, : НП ПН НО НА А АД ци
Я Ме Ом, ВЗЯВ м), ЗХ В У ЯКЕ, У, ТЛА Го, Е ; М ІТТ ІтЕНатИ НИ КІ ву У ЯКО, З
ТО Мі тла ім ах вки ВОМ Вб Нод їх ВИ | ще о. киш пази Н : їх дя дя сади а тикии по Н ї падасхнод. З еВ, ЗАЗ ЗВ ИН ва ВВРУЯЛОШ Ї
Н ЦІМ. доб ВОМ ВІН до В У БВ АНІ МІ. ТОН, д, 1 ї : й Й шднці ох кт Н
НИ й . ї То маветанялвонот вві ах ць А ЕК пава гі : о мех валагарла АН хі ! НН Й Й до кла ча м пи: іипбиппципципципиципиипиИ мини ТО НТН доле ЗАТВ? доз За ги БЯВОІЦНМ ВВІНЯН іжродь ро т й Мах вав 5МЄ Ні х МБ і | Шев ев ! і Н | Н - и Н : НЕО ЗННН й НЕ ни НИ М ин і : і | ! мч і і і Р: сої У Н Іі ОС о пМамх ово ЗЛ пеха хіуге Н : ( сі... ...........4 сп1иш111....4 с11111111111111111111212.111111111111..1...1 Н прутки гІ руч учи синехии ау те і низ аЕлно Інв Не щу УУЧІ ЕОР В УЛ, що Я і УЗИ БІЗН То я ЕХ ІЗ т и гц ВЗН ВК СХ і іо Бавалаєьквавминоо«вугнвЯожтн ся поятии ро Б Я ок акНом, За н ю Я (ЯНо м КБ ІВН Я ВАГ
То бінавоветлірьфеті гу, а (но евоє гц Беа НЯ. ! ооВапноеьеетн я ува г сон АЙВИ ВИН М Е і ' ; й : о Бу !
Її МезавіцняЗин,в еВ го) ОН де В го) ВДВ ІЗН, д, : ровами.» і і і ин вн в в В
ТО мезлеєцьаваина УВУ Но зх ВН га Е пев рр пру вне Ван : Мі мВ ! М ! е і Ї з зак вага а78 пед и і : і Н | і ва : Н ! і і АЖ | : ! ОРЛИК у ват ин Як КН ВМ : КкиргтвІЗН у кла яв пак З ЗНА 1 Н ІВАН, мі ББЖ ИЗ М. КО, ЗАЗ Я ЗО те Ва ГЦ Н ї НН. в дм ЗМ дих ТЗ ГО), ЗАЗ ЯВІІМ, мі, ЗВТ На (Нм) б Я КВ Й ! НН. ж. я ріці ЯМ Я за гам ВИН ду. ВИН. :
ТО банош. авт, музик де ВГ вдів Вагу ТО мезгу алефноя ев го аа он м ге іми дае Вагц
РО івдеінод зе лді го, енд Я ВАТ ТО? М, ло їх ЗБ ОЦ т тота: ФНОЮ і і І Н Мдрн редут еркк хна кеклнржн нт кдд ради рн ша
ТТ рмда«новто | ВІТ ТЕЩІ 1 Орла вна хай вища З Б нн нан ен и НН я ї : : оз і і і
ТІТОВ 7 Вт жж т ОТрро мен зак аЯ Вже Я і і : АК ї і
Кі Н Н : г Н ! і Оперна Ри ОУН ТЕЦ ВО, у МК х нн п нн а п Ма а и Н 1 й
ТО ГНН ува тіні ті 1 ї ізя-зка КЕН ж, ЗЯКВОВ ІФ, мі аа (ІМ м), ЗМЕН МО
Н ї ; ї : с ; чаги тих
ТО БЯО(оМмодиоіх КИ ГЦ ЗИ ЗАВ. м), ЗЯЗІЯМ. т, ВУ Гі), ЗВ0-3ОА | РООДІноть ех ВІД ЯМАЯЛ ЯН мк ВИЯВ ЯН у БВ ИН, доб ВА ТД ВВА ї 1. ЧАННЯ н Н Мч техх й н ну х ї, К щі - ж жк при мч й --
ТО ім мь лові му План. в. Він до Ви го ОБ Нодо | ОО пінод зе Заг, Ах ЛВ ГП. ТЗ ЯН до ях БВ ГІ і ї Н ". напад
ТО Меваггдгдоях нм | бен
ЩЕ
ТЕ ТОСТІВ КО сл ва хо пд ЯК і г . і Її і і | Синтез 10 ї Н 3 Н Н Н . а . в ку и и В ЗК (8)-Етил(3-(442-(5-метил-2-хінолініл)пірол-1
ТО вода инов ЗИ му Я 05128, ВА Я АЛ ХН. яв. І іл)етокси|феніл)-2-етоксипропаноат (Приклад 62)
Тож арен мих В Я ИН. д Зх ВЕГО М д, ! о Мелзала вав де тц т Нм Ти БІВ м В пе о
Ро й Й Н у ке : Не Я ! іт. : Ноомі Н -« КУ сл Топусн г їі і СНО Ж хм: чинни мини Я бл яма? ин г яння ої : Н їй і : і і і рі і Н і
ТО ГНОЛБІН захв ЕнЬ емо ВЗН ОМ М .
ТО Зинмуазвізн му Мн куди лВі Ка Нм вніс ЗВ о ніводуезапиувовно ах аа вно ах вець ан С. Суміш дикетосполуки (0,8г), півалінової кисло-
ОО МеЕБагпд ов оо ВТнх У УЯУІТН М і ти (0,06г), складного аміноефіру (0,4г) у толуолі (20мл) нагрівають до кипіння зі зворотним холоди- льником протягом 3 годин при одночасному вида- ленні води за допомогою апарата Діна-Старка.
Потім її охолоджують до 20-257С і толуол відганя- ють при зниженому тиску. До залишку додають демінералізовану (ОМ) воду (20мл) і сировий про- шають над сульфатом натрію. Органічний шар дукт екстрагують етилацетатом (2х3Омл), проми- упарюють при зниженому тиску, одержуючи мас- вають водою (2х30мл) та насиченим розчином лянистий продукт. Сировий маслянистий продукт солі (ЗОмл). Органічний шар осушають над піддають хроматографії на силікагелі (74-149 мкм
Ма»5О0», одержуючи в'язку коричневу маслянисту (100-200меш)), використовуючи як елюент етила- рідину (0,32г). Сировий продукт очищають хрома- цетат:петролейний ефір (1:9) та одержуючи на- тографією на колонці з використанням силікагелю звану у заголовку сполуку у вигляді жовтої масля- (100-200) і етилацетату:петролейного ефіру (1:9) нистої рідини (0,6г, 31960). як елюента, одержуючи в'язку жовтувату масляни- с, сту рідину (0,1г). У спосіб, аналогічний до описано- пня я 00001222 А 2 « . . . ТВ. га вкісниях ма пірольному хільці у (У ! І і го у Синтезі 10, були одержані такі сполуки зага- Ге шини миши мини ни | : льної формули (1). пелет ди нянаняни вижкя
Таблиця В, | кегля Но х т зата срЗта в я ян вки
ТЕХ вим КУ підсолену МК І НИМ то | ЦИ, кю) ЗБ (ЗН, сі. ЗВ ЗМ, с), 4 О3-КАТ ЗМ, м), 4.9 (ДН, т, Ех БВ ГОХ вві
М ЗИ В ЗМ В М М СН : і і о бнодоз» ЗВ ЦІ 8ОІН, д, 3 я 339 ГО) ВАТ, до 837 Гу 8-7 (ЗМ ст; нн нн нн Й ж 7ія3-т.383Н, м). 2.Б2-т би (ЗН, ! ши шшньох ТТ ет нн нення
Я я УНК й жо; т УКВ ЯВНІ 1 вною зов лавин Зо ИМ, мк ЗОВ мк ях, (ЗВ. зв, Я Синтез 12 ре МВ гц, хе ОВТ ЯН. іх БРВ ТЦЬ ВИН, тя я БУВ па возі (5)-Метил-3-(4-(2-(2-феніл-5-метилпірол-1- і внод ех злиївув т воВізномь лан, із Ваг Твін СІ іл)етокси|феніл)-2-метоксипропаноат (Приклад 67)
Іо ден аевлоуломалеат по !
СІ ши ТД вна я ба ЯК ни ши ! | КО Ха
І усу БІ ЕВ А К ІРЦ ЗВАНА З й з ме тая ГО) Д-ВИ. м) ЗДА, тої х ВТМ Зо Фо вла ІМ о о
МОМ хв. іх ТИ гц. ве тат Н.Я ВИ ПМ ЗИ Н зв. доб х ЗАБОБОНИ док М ПЛ ЯН. В о е З г Ко об влевжто юна нот вкснянян За процедурою, аналогічною до описаної у м НН су нн Синтезі 7, 3 (5)-метил-3-(4-гідроксифеніл)-2- п НЕ В о НА метоксипропаноату (3,3г) та мезилату (сполука : ГЕ Тахізмох о гц Віт, Во и Я З МД, ! Моб4 (таблиця 5), 4,38), одержують названу у за- : М т З ГЦ ЛОЗА ФМ, мі, 584, У. у ВИХ ївв яв, ов, | головку сполуку (1 г, 2096). орел ях тла яем ах Вдвл ян Ваг М У спосіб, аналогічний до описаного у наведе- о Бін зе ла вано Ех ЗДУ РТВ, до х Вау УВІ й й й он мітла нод іх ГуХ ТЗН до їх ВО? ТЯ МОН, МУ : ному вище прикладі, одержують відповідне пропо-
Ї івдлахевоми ! ксипохідне (Приклад Меб8) з використанням (5)-
ЕТО ту пропіл-3-(4-гідроксифе ніл) -2-про по ксипропіонату
І ! | ; а ; | | та мезилату (наведений у Таблиці 5).
Косянюєт із ур В іх т а раю таблиця 16: у 318 гі), 3338, м), ЗЗР му МВ вв, ох ЗИ ГЦ, і й
Е зх татів ять осях вла ще пас доїх за па влу ною ї Вч ок
Н хати ЕХ в й Я г. ОВ ВМ, В Я ВВ ГТК (В, М - то АХ а
ЕН СК іі а і НН е 5
ТЕХ, ІЗамісники на пірольному хільці у (І)
Синтез 11 пісе В ; ї (В/5)-Метил-2-етокси-3-(6-(2-(2-(4- Ки я | - пт; Мопо ваги т З55ІВИМД я ВО метоксифеніл)-5-метилпірол-1-іл|етокси|- Р дня М ПО ПО ПИ СИН й ОО ГАГЗУН ся ЯН, м), 353 (ЗНУ З ЗНА м) ЗОН, еВ), нафтален-2-іл|- пропаноат (Приклад 66) І 4,282, ту х ВАГ), БО? Нд, ех 3,38 ПІ), 61 СН, д, 4 2 3,39 Гц), 8,8. (ІН. до 8? ПД, 7,052, д, м - 8584 Гуру, 7,30-7,8045Н, м) 6 М шй Мол. вага є 48ІВихіа е Я со ОПЕК ояЗіЗН, т іх аг он, та тА), 53-34 Н, мМ а?
КА, вн, | ЇЗН. в) 51 ІН, дух В.Б ГЦ), 3.20-3,АВ (23, м), 3,92 (ЗН, т, й 2 8,59 ГЦ), ой () о | (нота ВАТ ПІ) БОВ(ЗН, т, З 74 ГІ), 597 (ІН. доб 3.89 ПД), в (ЯН, д,!
М - З ГЦ), 8,582, д, Зх 884 б), 707 (Нд В.Б ГЦ), 72 5-2А (ВН, м)
Осн пива
Синтез 13
Суміш (к/5)-етил-3-(4-гідроксинафтил)-2- Етил-(Е/2)-2-етокси-3-І4-(2-(5-метил-2- етоксипропіонату (1г) та сухого карбонату калію фенілпірол-1-іл)уетокси|феніл|проп-2-еноат (Прик- (0,77) у диметилформаміді (20мл) перемішують лад 69) при 80"С протягом ЗОхв. Додають при 407С сполу- ку Моб9 (1,2г) та продовжують перемішувати при 80"С протягом 24год. Реакційну суміш охолоджу- де ос ють до 2070-25"7С і додають 20мл води. Реакційну шк рови суміш екстрагують етилацетатом (2х30мл), проми- ра вають водою (2х30мл), розсолом (ЗОмл) та осу- о
Розчин триетил-2-етоксифосфоноацетату Синтез 14 (12,5г) у сухому ТГФ (бОмл) додають повільно при (8п/5)-Метил-2-етокси-3-І4-(2-(2-метил-5-феніл- енергійному перемішуванні до охолодженої льо- 1Н-пірол-1-іл|етокси|феніл|-пропаноат (Приклад дом суспензії Ман (1,8г 6095-ної дисперсії у маслі) 72) у сухому ТГФ (боОмл) під атмосферою М». Реакцій- ну суміш перемішують при 0"С протягом ЗОхв. та додають 4-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- 7 вл ос; іл)етокси|бензальдегід (сполука Ме113) (10,8г) у ситі Осн сухому ТГФ (8Омл). Суміші дають нагрітися до те- о мператури від 20"С до 25"С та перемішують про- тягом 3,5 годин. Розчинник упарюють і залишок розводять водою (150мл), після чого продукт екст- Суміш Е/2-сполук (Приклади МеМе 70 та 71), рагують етилацетатом (2х150мл). Об'єднані екст- одержаних у Синтезі 13 (7,1г, 0,016моль) та магні- ракти промивають водою (150мл), розсолом євої стружки (73г, 0,Змоль) у сухому метанолі (5Омл) та осушають над сульфатом натрію. Роз- (7Омл) перемішують при 26"С протягом 3,5 годин. чинник упарюють при зниженому тиску, одержуючи Додають НгО (150мл) та рН реакційної суміші до- сировий продукт. Сировий продукт піддають хро- водять до 2-3 за допомогою 3595 хлористоводне- матографії на силікагелі, використовуючи як елю- вої кислоти. Продукт екстрагують етилацетатом ент петролейний ефір:діетиловий ефір (9:11) та (2х100мл), об'єднані екстракти промивають. Нго одержуючи Е та 7 ізомери, які виділяють шляхом (2х100мл), розсолом (100мл) та осушають над видалення розчинників. Маг25О4. Екстракт концентрують при зниженому тиску. Сировий продукт піддають хроматографії на ут силікагелі, використовуючи як елюент петролей-
ОКХ обамкнаю на лено : ї ний ефір:діетиловий ефір (9:11). Одержаний про- а НИ НИВИ ПОДАНЬ ПН: дукт був рацемічною сумішшю, але етиловий м І а о ооо складний ефір був перетворений на метиловий яву в вддж г уу В ВЕДЕ складний ефір. ке нин нон нн нн нн, За іншим варіантом, суміш Е- та 2-сполук гід- ; писав, тата, іме ВПО 2 ЗОН. ЗД ЗМ. рують У присутності 1096. Ра/С каталізатора при возом, звів Тл Я ЯН ЗВЕЛИ тиску 515кПа (бОорзі), одержуючи названу у заголо-
ГО Базия ув нд Зап ВВ лох ВТ ВЕ МВВ, до вку сполуку.
ТО ме рок где, му Тая ню і
ТО БНО ВІН а ТПУ ДВ ОН. с ЗВО ВНІЯН, м). ЗАЛ і хм. Мі вві, ах ГЦ. до оз ЗАГ Я ЖБЯ В, Б, Я : и ее с За. м ТИР САМ ку. ЗАСТ М, д. : : М «ВЗ, п
Таблиця 12 ее 1
Мма| в В | В | є 7т2| Сн | нн | нН | Феніл | Мол.вага-407 | Вихід- 5096 -Кзу(НН 1ТН: 1,15 (ЗН, т, 9-7,0Гцу), 2,37 (ЗН, с), 2,90-2,92 (2Н, дд), 3,32-3,35 (1Н,м), 3,55-3,57 (1Н, м), 3,69 (ЗН, с), 3,90-3,97 (ЗН, м), 4,29 (2Н, т, У-6,9Гцу), 5,9 (1Н, д, 9У-3,4Гц), 6,1 (1Н, д, 9У-3,4Гц), 6,59 (2Н, д, 9У-8,6Гц), 7,05 (2Н, д, 9У-8,5Гц), 7,26-7,41 (5Н, м)
Синтез 15 10год. Метанол випарюють при зниженому тиску. (5)-3-44-І(2-(5-етил-2-фенілпірол-1- Залишок розводять водою (1Омл) та підкислюють іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонова розведеною хлористоводневою кислотою. Продукт кислота (Приклад 96) екстрагують етилацетатом (З3х20мл) та промива- ють водою (2х30мл), розсолом (ЗОмл) та осуша- ють над сульфатом натрію, одержуючи маслянис- о аз тий продукт (1,17г, 9695). Сировий продукт (Зг) чі і я, використовують на наступній стадії без очистки. й ». З ва У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі "Ше ! 15 вище, були одержані такі сполуки формули (І)
Кс » (наведені у Таблиці 13) з відповідно заміщених пірольних похідних, описаних у літературі:
Суміш заміщеного складного ефіру (одержано- го у Прикладі 24) (1,3г) та гідроксиду натрію (0,24г у мл демінералізованої (О.М.) води) у метанолі (1Омл) перемішують при 2070-2570 протягом
Тедехик 13. Куди тоди уд ди
Я | і І: и ЕН ТУ вас З АК ккд ЯКО З я Ж її і Н нс: з і :
ХереА Я прудуУВ У УКІ Книш УВУ ту щу обу тую ЗМ РОГАТИН Я у пу ев нов ОЗ Ме, КВ Но ЗВ
В ї зику ви Н КЕ ЕВ ет ги ВІМ м ЗВЯН т, ве ГЦ ВІН т Е що РО ОМмМеггаеяин ве ЗЕД ВОНА і За гід, ВАН, я. ! дит ор олнолрккннн о Маавтамтліфм яд іх ЦІ (ЕМ, а ах ВУЗ ГО) Я : Продати хо пЕюопексму кчльнху ШІ т нн и: нн ин нн нн ни фар лттуиттидитттрртр і : ви на ШИ | о оп а р ро НІШ : : і Орди отут рн іти тв ши нини: и ЕЕ й РОГ ЕВ о БО БИКА НН В БЕН, ВАК ЯКІВ не ким КИ ЕТ НИ Кк ШИ ом жьзювивиноь ян вза вила амонь 1 фюнадвцвімввни дваинооввонов вати рокта керма лив смак пакета
Її шндяквогу Е РО анод ях ви ОВ (М. А ЗВГ ТВЕН я Я х ВАГ ! ооо и ок ие пн ди ор Ки ор Н КБурістишилу руту ота и рт ртт тади щЕх З М ЗМ мм зм им зх МИ З ЕЕ ЕЕ ХУ МЕС Б ЯМ рома ром руд ан виявів Вехдхітю З : ; Н і і : раї , : і І ік Н : : Пттілуцт с ув Ел Ів тутЕТЕ тату пе тЕ и Н ї ДОА УА А А АКА | : ро анх ЗеБЯЕНЬ ВЕУ. ях БІТИ ВА ЕМ кеВ ВІ мМ пек В о НИЖ
Н де ЗАВіднН мі оно ах. и 3 ги еВ ЗИ Ії Н Тл я яті дач , . ЩЕ роги аденом оз пномов я дать ве кота. Н іо Миауйноюу задано ЗА ав хі ауд ОСС
Н Певали ЗВ «ЗгО: 5аА ди. дак зе ж Н Н : пиши ї і г ІЕЕ т З ГУ ВИ ЕН му пі, т. ех ЗХ б, : і Мега М. дих ЗП, ЗБ М до х З дУ 88 2, В. і
Н Ач жі всі які лох ІМ іх их Н : Й й щі : ін ВВС зв па МОБ ЗИ дяка і ТО Певлтамтов ден сю, тд оті Е
І ПОН НИВА ПОПАВ НИКА піно нн, сли нини ше зи
КО ОГЕЯДОБНОСУю ту вн я Еш аа ЯН Бі | і 18 і і і : У е ГОМ Во. дян. до ВГ В УЮ, ТЛ Я ІН, му Е : В т
Н і о нн а анна мот ун у ом ма ав си
КО планово вати ВИН. | льш ши
ПЕТ ВЕЕИТЕ ТТН ТТ ТТ Тен ва У ВЕ ВИК НК РОК ов днини р ї ї ї Н ІЗ Н : : ше
Е зга т ІпЕрки ни КЕН кн ие : : ! Е ВОДТМО Ю.В СН дм РА ЖЕ Е ЕТ ВЕУ ТОД ОСТ реа ов фак вх хЯвВ иКА ХО
ТО НЯНожузуаІ в та хащі Зоні за ПД Я ВО ІМ. т, ! НЕ пи я | в | Е І : Я й Н НИ Н і Н : і Н її пух дв. да хват 2 по. ЗВО дах ит ПИ НН Де НН СИ СИ Вин
Том левалд аовинояа вх ть я веб вон Я АВТ РОЗЕНКО ИН АК ТЯ І 1 Вам пдврігном) хоп ве ВМ г ! НИ я су вч . М:
НИМ зв ни м. пи ж ве кал: Ро рвьжуазненоу з ев гиь зв, вд Леон, ху з ВЕТЦКВЯ Но сні
ІТ с т Й НО рнеюМу фболових о 345 фюдне БИ Н о Балязнмом Н
Н Мутзконес суша уза УМму тки пп и Тендер дети дпт іденти рити ут : Я МВ Ко би ВНТ и М ЖВІХНО МУ КОЖНІ. Н НЕ Н ЩЕ па Т їй пове ви НЕ ажи КБ ї ЦПетАли ЗпВІдН зах 8-4 «щока : Н Н пан а ОМА о па В і М АГ ВОВІЯН, ддІ, ДЯСЬВХ ОВ, У он Ме ЯМ. і ЩЕ ГУТІ ХЕ Кон до еВ, УВЕВ ОХ ЩЕ ! 1 ле д зе вва ма із елвг Я НИ ми я я 5 !
ТО Бе дон вт ема, іа : Я комплек. ЗАпИиНоМУ ЗеН У ОІЗ, впмзлеко ЗК ЯМ Як
ТЯ СТУД В Е ї ОПОВ М хх ВК Н 1 даси 4 хг Е 00100 орех вна тло ЛАВА І Блтізноу те АТВ В.В з ВА), ТТЛ ДМ іх ВВ РУ) : ї А ЛЬ ВК З МКя КВГц Бл, поко еВ Н ЕДДО рі і ТТБ Фет : поп кн и Би
ТО пантеон ото лова н, дд ЗА Нд ЗА-ВВЯ ОМ, му Я», ромом ру яна таки
Н : - : Н : Н ром 1 Н Н
Н іфдІБНому ланок В : Аа АК КАН ї | А А А А АК А І рома ною еле ав появ о нд о км м т ги хз
ІШЦІППННЦИЙПУНПИПЦІПИЦІИ ПІТИ Ц дис ша ше ї. ц !
І ТВ ! СН, | М Й ї ї НД; бе вах |бехи каш | МВ, ДЛ ЗО8 М м» 35. ЗБ нь ЯВНО іх БЛД Гід Яя
ТОВ Я Ул Тоня Кб бу Кон 1 ро НЯНно ах ВАХГЦМ ВН до з З б. Бан д.а х ДГ), ВХ Нд,
ПЕ му ааяІВНЕ СМ ВОРІН. ТУ Сід, ДОБ, АВ ЗМ? МОДІ ЗА І Го йхяхелююу уяв: в хе Ваз гц 74. і
Таких щ Я щук она Ко зу нн Н пн а м а а а а
ДНО, У еале сн кв ал ІВН. м, вва а НА Се ШЕ рр м: її Ток жа хх ВЖК
Ме8вегиМ ВН віх ВЕГО і ще НІ і ри | ; кеди ду рук учня ни М ун дану дл Акта увит ранка знання зоутутуюиниу туди у уд пректдме у у
Ви вшиття ДТ їх Пибх що ХВ ВИХ КІВ | жи ке Ек КВ и кВ ЕЕ В й Що | Ї Н ! | ЗМ компляюсі. ЗЕ ІН, ВИП Н му, Я ЗДН. хі хВИ С вач куту ци Ух У Туру 1 т. В Н
ОПН ВНТ Р ЗМ КЕН якої | о нвесалаеваоон дух ву пд? М, ж). ТОМА ЗВ ІН, ме ТНН. о. '
ГО Ме ка пр дз (зн. ме ЗВ ЗН т, ХВО ОН, х). ФАЗ (М, 5 | ! ірвастви с. !
Мел ВЕН. Заг ВН д ЗА НУ ВВ (М л, І Пав Я пря рю тррк вка 5 ІК УНК
РО збІцу днях ах йо Те ТОН до БЕ КД МІЖ ЯН. му і і нев и ОК С А С о ТИ В В В ние ен она нн о о пе В п п З, А по о Н й що й Н щі | Му | и Ї їз шо мон часа з УМ фиві х У І То фаномналйнох вага ан а каяття
Н пн на пк о пн нн и а Н БНО г СЕ ре СІВБИ Н 5 в Н
КОГАЛУВНО У ВЕ ИЗУТН Я ЗОН нд тк | іо Ин ака вен одн Важ АЧННІЮ І
РО меча ятнузаїавасян: му знана Ноя а ЗНО ІОН НИ
Н Н " ї Н зЗитгуюнурт чок ух аа а в нн
І Ех ВГ), ОН дих Яців Нд, З КО) ВН, д. ї і і ВС. Я х ВО ЗАВ ИН т ах гц ВМ ках ТЯ, Н
Н Мк В гру 7 ОХ, д, Ме ВГ), 76 (8, мі Н Н ІВЯ-ЗДЕІЕН. М). ЗОЗВ-З ЗНО, З ЗМ мал ТМ Я ! З я гц В, м) ї Н НЯ я ще ; щ ;
Уа киш ним Ес ТОН ду БА ЦЮ ай о ВН во ВМ ЦЬ ТБ д ев пиши ПИ аа ПИ ож ект в меєвву ву вд ко ' БМВ, т Я Б БЦ Я (ЯМ, сь ІБ ІВНИОВ, ЯЯ СН ддь БОМ, АКК) і МЕЛЕНІ ЕБВТЦ АНІ хи. ВИХ ШИЛО
ТМЯЕ ПН, му Зак СН, мо, ЗТВАМТВТН , ЗЯ (ВН хх я я ва ПФ, | | МТВ ГЦ ЗОМ, мі За 5АВ ІВ, м; ИН, мі ЗА (В, х. ! ! Ні Но, хг до х ГЦ В Нд Зав ай | М еВ г Я ОМ ка ЯН т з ВОМУ ВО, М. дою т ЗАВ ГЦ !
БО Мд, ах В г, АЛЮЯМ в, ах ВВ ГШ, ЛІВІЖН до і В Г), ЛИВИМ А РОЗА дове дбгць ваних ВВ ГЦ. ЛВ ОН яз є ВАН У |!
ШО ! Її івнаю г тт пивна жим мим ром по ос ом онее ду удлую Кв ять юю У МУ ЖУК ю че
Я | Гжем | я | Ї В. Шк 5 (ях ТК ее МИНЕ | ся а пал ВМ З ! Н Н Н і Н хі Н й ї
Н Н ' Н І | Н Її ' ! шо і Н х і і ! НИ Н і а і Н ! пдствк ві ниспокцйнсе р дк ер в ка тт ерудит НИ і ! Ка Н ;
ОТЖЕ ВН Во В я В КК НЕК КК Вк М ПОН НККАКККОН КОМА НААН КАМ ННН МАК А НААН 1 Меномузаліном) зво това гам ев ВА романом хе еаноз, ЕВКХоЯ ВАК ЗВО
Ї Вод е 8 1, ЗАВ. Д, З ВЯ Го) ВІЗ, де ВО, ТОВ, в, і ІАЖАЛА ЯН мі лава м Бім т х У ГДЗ, до і ту Н Не вки ви ча, з ік щи - чі ї дев (ЯМ, м : Н ха ГА ВИН Я гц г М діях ВО ГЦ ТИ МН Я, Н і дробити тує з, Н Н : й І
Зі ге Кк НИ Мов ва хау Шихд ЯК ролю вита, Н
Н 1 Н ГЕ Н Н 1 нн ! Ї з ! !
НИ Ш !
ПВА пе аа ми вна ка мно ха пуа хи п нн кинь м у но и о ль НО Уч У ово в у ква м ва К кох: ин ие ни ни КН
Б | | | | Е Е же ! Е і-ї зе, і :
НИ Її й і і і Ко лигтй Е Н і Ї : : Вгттетічтт спкетеняння ти інтриг спритні дит дттопрттттт і х ро ати зутту хни нан у жадав иу Ен
БОРНІ с КВ ОБІЕН. м), ЗВО М) ЗВ РО БРВ ОНогУ в ВЯ ТО ЯК М КОН. му ЗИ, юх ЗВ;
ТО ноз втвалт ов юралвом, кое вва діаг СОИВомутІЗН. ва івн, с, ЯМІ зи Зате. іт. док зп. ВАфт о НОЮ | ГО Тю БВ ПНомо є Зо І ВОМ дог х КЗ По, ВЛ ЦЖН Я. Е
Ен ши ни ши ни м ее ее ОБ ВЮ ауд ном. о (ан, дак ФК Пд як рааннних :
І ! НЕ ШЕ і ! Ко інвюдесєсвуван СОМО0І :
НЕ | і Боні і ! дод дну рн енн он вчнни ре рф респ воерннні
Н тля К я я
ШИ ке ЕВ Ко КС В СКУ ПЕТЯ Ж ЕТ І В НИ | й | ШИ Сун ват я реха ше і і , дк вх МК Й Н ; ірпуттт вуду дм у вка п у о В Му р явт секумучтдиин ! зов СН, му 33-39 СН, м). ЗБ УВАН. о, ЗВАНА За м) я НЯ ОТРИ Кз Кто КВК яВ МИСКИ КХВ ОН м и
Ромен, дю то ЗВ до х КЗ Го), 5,78 (2М, д. і ООН му Вдала тн, м ЯЛЬа УН м) Я ХВ ЯН, туя х ЗВ ГО ВО, я. Е
Бооук ФуІЗН я Зк Й Кока що дз ких й ух що з 2 ВВ ГЦ ТТ (ЯН. до хо ' | Мел ВВНЗ чан Ав вець Я 19) в фото Пучок заг х 46й ре А ОО Км дае вл ТАКТ ВІЯНо ВА зн ЗО ГОЮ РМР ЯН вд, х ВУ Е
Н Кн днк що щі Н У та нами зи? пише нині нні ЧИНИ еф п ук тт ди
РО Реручкв ух ВУ ка т он Я ж ВК п с ро Дам жага х БУ их «ЗЕ
ЩІ ; ТЦ НЯМ, мі, ЗАЗ В, му ЗК 1 ! Е ! ї і і ! яв сном ЗВ Н, Ме еВ, хе Баг Я ВН, ВГ, ОО МН дітия ЗИ ІМ и ТК ВМ я
Н ки що ще Н - -- т, ав Н : : . . : ях пнодееаагнву ИН доза гону КО ізавонок, ЗМКЗЯ НОЮ, З3ЮИН, т ях ВГ), ЗВИК ИН, му у І
ТО ийНоди іх ВО ГЦ), ИН, м КЕ й 2 і Її оду захат й с дятя у й М ЩІ Н с дбнд нету, лах вн в і взевега ! Ооненох зевогду анод іх воло вен. зе Заг я Би,
НЕ й Ї ї сл кн дннн фунти др вче рнн рве , 1 дв едои ше й Й й : 13 Сн ! хх | Гь Меп ват х ВХ Вих ХК. : Мевагд клен зе вач ТН. дов ВХ Па ТК Нд. і Я | і ! | ! оо бевагіа :
Н им КН Кн АК ОК нн ЕД ПО А
СО ТРЕКУ ВУ Р КВН я ОВ ВК ні ЗЕ сени: нини: нини не хе и ЕЕ
То заз еєин, му лаовізн, дд, зи ан, тах вда дв ше і | і | і Е
Н 7 7 би Н Нігз ладу юна учнуу я тери нині нт
ТО фаночах вату вано» зав ваа ам я, і хахвтю я и д шов на о А 1 Ммеажтувавняя ін ман я «ВАТЯНІ ВВ | роман аласвінохувадеснокаяонта ий
То Тедлязенм | о Панова бу вві о вів, вн вахавут вим
Р. ері дід тн Н Рок ти дв оя ч3г т дат дн: І Н пайршну три Ге век ная зв Де ЗЕ рома тькволн а ех КУ вл н я зе во По БАН, х
Н Н Н й й т | х М джтл є е. я Я
Я па МН мол НН ПН ромен давл ЗА ях ВЗ го Н
ТО МАО ух Но ін с ов у Я ди рр р жу ки в у дв шк аж т й й : і ЕН: НМ и: п а о п В ЕК
РОЗА ИН, м) ЗАТУВА НОМ) ХВ НТ. у ВВ ГЦ ЯН, ДАу Я ХВ (АН | Ко фот» В і Н о.
То Мевтуваєнд ох яапувовин до ха зв гі Ваня ях Я Гц | СО ПУРЕБИВ УК ВІР БУВ КВК ЖЕ ЖЕННЯ оф оназевето удн я зх ва гц, лан, дова | оон авокадо кін вогоавв ноя по вЛЕВЯ
Ніни нин ни нн КЕ ОК Я ши ав нон В КЗ НВК З ТЦ
НН ж: Н : Н Н Мойовхо с ЗК риса У Н гетто ху ха 1к г , 7 | ! | сь ! пахв ть ГО мезо вела оном, вен я ях ВЕ Пд ВВ ШНодД, ге ВВ ЕЦЮ ТИ,
НИ і Н Я Н : Н Кообац стих жд ща НО І ШИ: : ! і і Е з і і Н і ЦЕН. до Вогц ЯН до я а В гц) ск дози зиворюстонувовся І
РО РМ ад ОВУ І ин м ВЕК і или !
ОО вовк жажаюном Зав инькї ЗМ ЮВІМ мя іх КВ пл ни не С ЗМ
СО Бовем мова яв аа ин вв зе, Зх еВ ВЛНОХ ОПЕК ПИКА МН : в і
Го кад аеагоралвиМм аконіт атома ОМИНУВ а Ж КЯ ВИН Ж ЕНН 1 ВягО ТАЯ В доле ВА у тве докеюнех вмюхо ик СКУ Н і ГМК ЛЕМ мі, ЗИКЗВІТН Ву ЗВ СК ЖЕ ЗИ, кох ГОМ ЯЛТИ
ШКТ ПИТИ Ук Н Н ііеката Мч : іі 0 Ви» т Н чеше вия В В ВЕ ро Бтлаоев он дує ватцьвак а зе ЗАТЕ Б (ОН, в. І
Б Ї ТЯ юх вка НЯ ТВ ТЕ ША й і
На поні ни НВ МИ | Е ТО Мевагатіоновоін ВВ цу вв. щ) фі ротннних !
ПцгунЕу: ма и чем арт вив Н і ТОРА ІКТ, ВТ ЯМ ВЬОКРЕ ІВ КМ, м ЖАКА ИН КЛІ Н інвколистовувавоо СТОП х ІІТ І ЗИ. Ну ах На В М, Н ід рр рн вусик уя рев, що
М сх й у іх Ма М і р; ск. Кк ! и Н кх іМахо вар ТИ Вихід т. ще
ТО МмевБагоуваиин ве ОО ВІТ до» Бе яв ВЕ Н.В. і НІШ І Н і Н
Го меватиню ТУ ШНод ух В ГЦЬ ТВ я. іх Ж У В 1, д, ! Е Н Ї ї ! Бе з | :
ОБОВ Н ТО друку рік у у в юю і МешБ5Еги) дюолодчкиняк ямкпиттову явки СТУ : о ОРМОБОЛІН ХМ еВ ЕВ, ВІЗ ХОМ Кі ЗОЗ НУМА ЗИМО пе ГОСТ жу у вних ав ве ГО мин, кед ев, вом. ту е З? ГОМ ЛЮ ДН, Я х БУТ, І : Н : : Н Ї Н ДО и І : ще во км теки - Н о НЕВРИТ: ВШ ПИТНЕ и и УК |оатонооезявбвв но зх вевтьяавон я ах Вяа су.
Н СКОБ ОВУ КК Вам ж А Ж м МВ КМ ЗІ і Не ек - ч че ко г. Й Н
Її Ванну ламн мі зано се аги ой. се 5 БО БАН ВПО УКВ МН КЕ ТІНИ (В, м) ж вазннкх : ІТК мА ау МОСК ЕКОТ жо а ь ЯН ОЕщЬ Н ї Н зу ку і індвиц и завіт ха МОДИ лі ТО вккористовую СПК і
ОО Бан оадуе Зі Вон де ЗАГИН ТОВ ОЇ ху нн а в Пн ОН ау і
ИН НОВ й й й Н ірон нн дол. что х Я Пика ХК
РОЗУ ТМ, «р сях реузкмкик викорютсвувнасю сс Н ПИ й і : рою ре ява Я Шива вою
ІКОН ї М т Ол Се Поп яма т Зб пд В і Н і і Н їз ! ! Е ши ши Се | нишашшшшшш
НИ Я Н реа Н Н о
Бі Я Е НЕ ДЕ : | | ЯН ЕХ Ки о КВ щ ! : ! їн! | | Ї нок зовн ку ао (нє, ВО ГІ Я ЛЯ ОВ (1. м). 3,8 М. т '
НИ а ПИ НН в ПА РО х мачо как мч І !
РООГНТЕУВНО ТВ ЯН В БЛЕК КВН Я МК |роомеблатекаохин дою То В, я де Зб) БОМ. я !
РО Вінс з5аВОМ му За ною БТ доз ЗЛВТЬЮ, ЗАСН А. ї ро омевжетиМ сн де ВОЗ Я, до а ВАНЬ ТВ М, А. і і : НИ МО Й І Н
ТО Невлетдямалі на иноа узго в є Вал : ро мев4ту '
БО МИМО иа і Тоді яд втру пд о внк лив
РО маже валу тів вд вх ВЕР ТМ доре Вот ТВ УВІ м нин нн па В ВИ
Н Мам, мрїня дозманних кокос панк СОКИ : ! турок ПОН ИН Не ж Н іо фу кеіхх ох кикорютюувакя СОЮ ТО ГАРЕВЮКВВЦХН м» ШВОМ В АН Ж В Ах
ТО ізуУвЯдвіЕномМ А ИНод, з е Бе ГЯ ВОНО ЗА т, За ОН, А. Я о вевпвавон зеявтц тлі я ВО ТІ ді АВ,
ПВ: ЦБ Кк п и І ЕК о
Ї Меп уЕТ ви нн о НН р Я
ГОПЯЛУаНО НВ КВК Нм ЗАКОН УК Зак ї
Бе Н/м, 38843, ми БК ДЕН, ддо т гц, вх МВ і
Її Нінод зе ЗАГ ВВІВ до, з ЗВ М ди ЗК гу, ВМТ В ІдМ. мі
РО бечеувдютя Н аг ЩА Пед кю оратор 80
РОМ, тУВа В і Н і ТР: СВУ пере рутртрту
Ко іде тве ся БТ цЬ УНК УКВ УК. : НИ зи: ни п СЕН
Шо З УВІМ, МЕ ОК нт ах Ва пд Кл ся й ІНому, ЗВТ, ши : і Я Я Е в імен, вт е ЗНА МКУ НИ
У Ма зЯпг В д агару ах БТ Ме : дуеті : : і жі
Кох, ІВАН доз авг, БНО зе ЕТ КВИНЯ ОС. ОБЖ зику Ук в й | Н : і. ока пл ЙЬ Н : : т. 3 пи вида у ! : о нхавгастямивцін ОПН дог. тові і Бо, В ЗК АН м За Н : де ЛДУ ЯН, А, ЗАТ ВЯЯ, му В А-В. потові. Н ТОБ ому ЗУ НЯ х й ких НГ МОСКВУ м
В Вд; дея ЗВ. му ЗА вагиноме Ве : КЕ обов їх Ах Щ ВОНА Ома ЗЕ
ЗЕ і НЕ не пісні 1 Н пмявіанд ях вхогир лам що еЗАВІНМ В ОЯ Нд ах БУ Гц) : : Наш ! Й Н А Ніші вящ ли их УК : нд іаха ГЦ Злам, до 4-55. т ЗК ЦК:
КОФЕ УКХ ВН ВВЕ ЕВ і | реж Кон «дак вла яв тає ее ВУ? п вяяі : і ЯКО ХМ. м БЕХ пегІдсрхувес ! дяді От
КО Мнзня й ОМ ЕН. о, ЗОМ, У, Я ння : Наш ТТ - : ро СН, С ВИЗ Ж, му З в ОВТ ВНМУ 1 г ПЕ МИ сени ІВ Н оо ухкувтьЗазе (ЕН і, ВЗА ХК, м), ДН Я т НЕ ! ! | зол ява х ЯК тн ХК : Н ЗгчЬ ан ев й наданому вл БІШНої ! : НИ Н і | у : Ї дхйбю о і : іх зов Зб Вл а Заг щ М її Н 1. зу і я : ї : шиоаннн он дя Ваги - сво зе За АВ, я. і НИ МИНЕ КЯ ТА БЕ КЕ ї і
М еду щи ху ВеТЦЬ І я, рег Н Ко імкзаюмюхи й З АВ пн паю св туя | роя ву как й щі я шо, НОСИН,
ШЕ і | ! г (Моповат з 33 вид ни ро педа аавина Во гоа вдання очі Визтааден
ШЕ | ПЕ А ЖЕ Я і Ї Преадрнвеуов хе; «2, 58313, д. - ЗДО Гі ма : меча Н і і Н Н Н і х ЗМ ВМІВ ме В М, З. сля ще ЗА ЯН, д, Н
Коен. те ВВА вед в ВВ НМ | ! Ко МмеБАзЗічьтТат Р ВД ІЖНодо я В Гах ТЛО М :
ТО Вам. ди ква я індію ізнод,се ВУЗ г лот А, Я ро Место Здонт І АГА ВВІВ ВН Маяк м РТЖВ; пн нн нин ше ваше !
КО Мазда ЕГО ІВМ, ах ББЖ МАХИ ШЕ Бр "зни ноз ни ПИ я і
Мпа. вх ЗА ва Ман, д, Н НИ р ваша вишу ДМ Види ВН
ТО ібн од ле 83 о Зайін дохо Н Ро іме Н Н ЕЕ Ще івжкдеВІю ев ні ВВЕ ТВ Ве ІН, о ДВУ ЦЮ ВІВ НОТ, ОРЕ ЖДН КТ В лети і і ' ті
ОБ ЕДЕМ нини Й рої НК ВВ ТК КА ЕЕ ПА Ку деку; Н А 19; сх ГЕННІ фр вро | КО ІМяВіянН. в зл; вищ пан ВКА і рі і і Н п них Н НН З. З Вя НЯ. му ЗВІХН. Я СОДА НЯМ : Меттев ях і Н З е «ага х Я ТВА : Прта В. г ЗНУ, я, З ом), ЗАІЯНо х ВИГЦ АЛАЧІН їй че !
ОБОВ ВУ УВІ ВЕНВ : Н і ід, НН, де ВО ГО ТАН Н я ТТ х ВВ, їодидне ЕТ ЕВНТ УВК ЗКУ ВІ ЗИ І ря др м пфтжтяєтн
ТОМИ СВ сь вав я Дивний МН НИ Н ше ШО ДИ ками ем і
Со фвндзеветути зевеєтсьян зе ква люють ем Її жЖетаЗКуУттЕВ су ние ПКУ со ДАЗВ ТМ я Ех ВКМ а гц ПАЖНІН. є» ВВ ро ГжУ ХОМУТІВ ВИ | Н "ві
БЕ комина вла. Кг В о ПОВИ ВЕТО ЕК ЕЕ КВ і ! Ма Її ВОК ання мн. І Я й яоврадоон іа го я ще ІЖН КО), За педа і Ї Н тм ох валах яВУ хв У ЯК НЕ ЯН пато ТЬ ікси що
Ко бич і і в і й У (Вих о БЕ ро йМмодііх ЗБ Ва ШО ог) ВИ Нодо іх З Я ро тет зв ва тки і Е і іо навтя нави ВІЖН, в. З Ве ГИ) МОВ (ИН м). 723 ії овен ВЖЕ уеЕнИ т БЕ уп шия і ТоОДЕЖЕТ В ОН, ві ів» рхуенох вехорхеть зівн м, гла оВ, Ми
Оодннанозевлятуяя Но Де мя 53 деври Пеуттядуттт вит оркестром СА п : МЕТ З. му. т Я НТ ях БТ, АР ІМ т, х с ж Н Н ше й і М поту вах вок ЖН паща В. доле 8581, 7-0, ОМ БУВ ГО ВВ : и ! ! і г ! вала ящо ІШехід ХВО
А пе нн НО БА, У І Коб Н і Ба р нев | ро ежлЛдя ви ттЕхки кущ : ! і Н ОК о п НИЙ ОМ ВАГА щи УЗД, Ї
Н | і і Поло ючта х А? Оки з ПпІССХ Рой моУуюзах ЗНУ М Кі. ї
Н і і р : Зонд еВ ром ен яку, му БО ЕН КІН КЕКВ ВИ КВК
НАДА Е; Н Н : Н ї ЕН. МК БО чи ОМ
ЧЕ сел у Тор во тел ій ; ! Я іо мезгу ок зав ОІХНОсЬ ВИМ до х ЗЯ бо, За, й зх. Ноя х вжи КІ ее жк і Ро ікзвтааіую коді Вт Тан дол Ваг ТЕ МЕН ії о Маазапноку явних, «ЗК аВІЕНОМ, ув НО ІН. ЖІ їяк розчимних ких сх Вагу тя А ВАГ
Її уркаде Є и й ЗяВІВН.т, іх ВГ НЯ хх З Ноюи ої дреринктоновенернвя кокос ивася СТОК запа ройхалегдв рн реал» хек з смявадттювнаєвь в рр роя ни ав У і
Н ід ах ці Й Не 1 ЗХ Н, З сек АБО Н Н ї Н : ї Н ІК Іде ев а, Н
НИМ Ізножи ТИН. зе ВВ ФО. ВИН, до ах 584 о, В і Я Н і і і ов ага х Ой У А
ПЕ кедр йо М ЕТ іфдціуттут і ов | ! ті
Н | мої Е Н дру вх і і рН, КЕ кети яв ї і р ! і | го рон. ва тд вра КО 4 ЗІ, я М, МЕНЕ УНН г і і етаЕДЕ ТЕ Е і МА кдд х ВК ї і М иках Си мубеиноя ох Зп ва БНО Я
Н ГОТОВІ, т, В КЕН УПАВ Н Н ! Н прхпдтзу Й НИКІВ ЗИСК Й Н о нот а ВР Я М, ЗЕ ВИ і ГО паті. ван д еВ пН.одхЗагНь ам дя, 1 яна «вдА ру а лях ТЕ ЖЕ М. в КАСА ЕВ у Нурдстдттитту АВЕЛЬ ТХ Модіах Вся Аж
Її пхза ДОГ З ЯЛЗН. МІ ДУБНО де З Бал Нау 7 МЕ ШИ три дт ув ння паутавтнав му
Н іх гих яв ЗБ, доме 333 о), ВЗ ДК Н печах : м 4 УМ о днтчк о кечтониттчи Н
ГДК кове пн, до: ВАМ ті). ВВВІЗМ вла, лак а, ! ро рев счеквікт зу вх Тон ва ХУ ВИМИ ХР шо СЕву Кт ТТрт Ач ЯК НА НАС Н Бо суха Ум КУН А ТУ,
НО: і МЕ У тор вд вв ВІН 1ойнояяфневокх Ве рі ЯХ М и ЕК : | ЩЕ і ви иМА ХВ Ко бовапо ванну пед (ЕМс.ме ЗГЦ, ВДИІВ. Ми ше дев Я ЩЕ ! Я Н 1 ЗО), ВНМУ М іх ах «ВУ. м БВМД, фо гне зн стук к а Н То Знзколег МЛ лі ВАТУ ТВ ЯН. м) і
Тоошщк су "я ГЧК тя пн вв НОВ РОН пін н СОХОЮ) З-РЯВІВН. зд) фе речннкеК
Її нЖН,т іх ще м з, аа ВН, мо, Ух Тит Не зедриттряиня й й !
Ой іх ВВ ДВ ОН т, Я х ВВ ДМ В Тв, ВОВК Но, Я ПЕТ ря !
То мхалатууя Ах ВЕД ТОМ, г Зам " НИ | ОА Ї р М і ов а ть вва селах ШЕ ! і ме нина ДЕК ї цаному ТЛ ЯН ТК ОІН, до ДІ Гц), ВАНН Ро вбиті | | | і Н НИ Зі ідея д.оіх ВИГІД, ЛЕТ ВН, гц), ВАТ ОО БАСИВ діт ухКуку Ви ІЗ ! і !
ПЕ нед тая НИ іно КІхВ ХВ КВН КІН м Н і
ЕМ : НИ с пут век тин, Кофанов до й МОЗ КМ, МУ, зкяЗ нев чЕЕЯ : : : : : Под ВИЗ ВАХ НИ ДІВ, мі ЗД Н. п ах БВ ГУ) ИН МК ЗХ 11 і і і КХ : ТВ івихід х ую З Ро Мхзагаваїв НЯ х вагу анг і
Її вд і ШИН: і роя гак Вл ІНодоїх БВ ТУ ВЗ ВН, спаевятць кан : НЕЯ пат у кВ КЕ ї і То вадь соадк ГУ ВВТН доле ВА гц ВИ й НАШ
Горі НО Ти ВЕУТИ КІВ ЕВ ВХ і ГоОбаинова заг явова аа власні Вт і ові х БУХ У с Во м ЗХ ртутні і іссиху УТ ДЛ) ях рохчннник Ве си товк Ех БУТИ За ОК. кох Кт г, вва чн ВЕБ НВК Мк ска (ях розчинник викорчотавувяок. : ша. така йо З ВВ дум х ЗА Ю.В 135 пулу дур уобдевве га вят он я зх ВЖЕ го вав візит пт седенернтртвк
То внедокодутд ую ваг. ВАВ М де ЗАД, ТВ ! НИ | ТЕ ЕК ва ЯУя вий
ЕТ УМ МОН. д. З з ВОЗ ПО де ЗЕ ТЦЬ М. НИ і І БОЇ вагах ЗУЇ 1пбмед я УНАЛ
ВК еедир Н Ко фчрщтті шк Н Е Ї і рр моя за о ХА В Я рожа пити кшт тат С Е і і ! Н 0000 нь уд о Е пло итдгеий : ЛК ВИК ТИ УТ :
Її іштюввКтутв Я и Ко ме иномкзас ОН КАК в МК
ТОВ ВУ ОУЕН Н Я : рок як Бест вв. му, зве БУ. ск яВЕ КК.
Я : З А ти Н : То мл вато)Ю 523 7 М) З ВЕН Я ВОЗ КІ ВІ Шк: 1 бнир» вда пл яатв о сЬАЙУК ВЕ м), З СКС еко Ор Тр. 5, т.е ВХ ци; ЗАВ ів) Обі, вв, і
Кк За го) ТВ, ми ВВ - М ми ЯТя Н Із вотг в " с ЗІ діа ха, та
Ї Пкаввлайвуцноко це мні казав гю Ваня С рови вена тека неон дікадтьваиня : г У ВУ ІН, в.о з Во бот В гч АВМ СС. 1 Певаврго, тов ТА ВЗН. мое ваз гу І Н іо незтлан Ю.Т 3, м ТОВ Н Омега, ле саду ВАЗ ГУ ВН. я Н
ТЕЛЕ Най щи Нм ВН ач ізнереечи дЗіН.о віх ВЙ мм. д. Н кін м ВГ Ви ОмІ Подое Вл ях ЩЕ. ки ден о . : кн. Н Н Н Н Н Н М кенттодднрнтррднтвнтя Н днк ШІ Я | б и : шу нн я Ше ! !
Н | ЛИН х Вб і У су плен Н і База Б У с а дику й
ООН СН. му дм еВ ГЦ) ВО ВН як КЕКС і ве зага авинод ЗАТ п и і чн од зеЗатгуВла Нд іх ВВ гц Пов, ! вованіезаатиути ок нд хвата адевт ному
Н НН І, оно д, Ех А гук МУ деижунютовувнося СОЗОВІ дяк рожннних Я рок в 1 Ма юна хабу Веде можуть бути перетворені на відповідну кислоту.
ШО Те ЯР Я Ек БВ НУ МНН м ЗВО із85ам, м. З 75 мо За ах по Мт ВХ Но сь ВХ і ш!
НН, до з ВАЛ, ОМ, до; В ду РУТ ЗМ м РТВ ІН муж | щі о доучинних викаристовуаняся ФООГІ ! Ї ли й У Оси
І | Ї ОД ї ! ж їм он ри ни М по оані пи ї их НЯ А З З ЕЛ УНП КОД НИ ВМ 2
ЦЯН. ме ЗМ, м) 3,3. м), 33-32, м ЯЗ ХМ В і (Приклад 140) то шнодубе ЗАМ ЗО (МД. ВА Р ВЯАЧІН, де ВА Гц), БД (ОН, д. ! "зийця 18:
Ї бевлттпдт?лон. м уднов доле ВА ЛИ) | пан
СОСКУ он ГР. 15аідначи ня кфраннниму КА У ВВ) Ї : :
Синтез 16 ШЕ ЩЕ і пиши шо і (п/5)-2-Етокси-3-(6-(2-(2-(4-метоксифеніл)-5- оно ВВЕ ВЕБ метилпірол-1-іл|етокси|-нафтален-2-іл|пропіонова ан ПВ АН МИНА ЗЕ ЕК ЕВ ВКА ЯВКУ кислота і дн вага ЗдахяВ, с За им 8 . . - - 1 ГІТН У я в ГІ ВЗ, СУ ЗАВ, м В (ЯН. т, :
У спосіб, аналогічний до процедури, наведеної ТТ аевяпоажнновинн ках ятщ вим я іх З, Во : у Синтезі 15, складні ефіри, описані у Прикладі 66, Її фондова тн еВ паза вною Я можуть бути перетворені на відповідну кислоту. ся сво роя тр оя ороявая рас ваєья важ е о
Ї і їз ТТН ЕХО в. З, с НЯ (АН МУ ЗІ Т. ВА Гц В 4 ша ан ще ; г і Бе ИиМм ді Бад В, ко ЗИ Вп ях ВВП, ТО В с о З - : ПНО т дат аЛ ІН ми 7 ВН. діт ВВ ГІЇ ! ч на о а в и и и а в 4 ге
У о Синтез 18 зе (8/5)-3-(4--2-(5-метил-2-фенілпірол- 1-
На іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонова кислота (При-
Тебимця 14: клад 143) пу по ПІ НН
ІН нах лами мене сіи за сем ними нин і І ни шшшни Ї ше а МИ вно ОоСН:
ІА хі Ь Й НМол. сю є фУМ бимд е ВКМ ши Ки на М сей ша ший он ! ПНО ЯЧ ВЗН с БВ кі М ! ЗВ, САЛІ тої х В ЯН дю ЗАВ В М. т, ! о мевогшувавинд езлаго вон дих Зла гів ИН, д. | ФО ; М - ВК ГЦ БВ ТВІЗН, м). 7,337 А ЗНЯВ ТВА З, кій | І пон За допомогою процедури, аналогічної до опи-
Синтез 17 саної у Синтезі 15, рацемічний складний ефір о. Приклад 72) гідролізують до його відповідної кис- (Е/3-3-(4-І2-(5-метил-2-фенілпірол-1- (ри д 12) гідролізують д дповід іл)етокси|фенілу-2-етоксипропен-2-ова кислота І
У спосіб, аналогічний до наведеного у Синтезі 15, складні ефіри, описані у прикладах 69,70,71,
Таблиця 16
Пр. Замісники на пірольному кільці
Ме| /вб | я' | в | т 143| Сн | нн | о Фенл. | Мол. вага- 393 Вихід - 5096
ІН: 1,06 (ЗН, т, У-6,0Гц), 2,3 (ЗН, с), 2,75-2,84 (2Н, м), 3,15-3,25 (1Н, м), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,7 (1Н, м), 3,88 (2Н, т, У-6,0Гу), 4,29 (2Н, т, У-6,0), 5,8 (1Н, д, У-3,3Гц), 5,91 (1Н, д, 9У-3,3Гц), 6,53-6,56 (2Н, д, у-8,6Гц), 7,1 (2Н, д, У-8,6Гц), 7,28-7,38 (5Н, м)
Синтез 19 ов . (о ве ас пк
Використовуючи процедуру, аналогічну до дя ж ТЯ Х описаної у Синтезі 15, складні метокси- та пропок- з Ні сиефір (Приклад 67 та 68) гідролізують до їхніх тввпяск і?
Відповідних КИСЛОТ. рн ою емо сте зи пи зим пи щини м ми и в ЗВ Н Я і нен нн ка п а па п
Ж рос : и Б сн. мол вага е ЗКУ іа о УЮ Н зав оону Оя ї н и Км БМоповага У ЗОВ Ми ОЇ ! шишшшнш
Синтез 20
ІгА,.МЩ(15)5Й25,МЩ(15))-2-Етокси-М-(2-гідрокси-1-
фенілетил)-3-14-(2-(5-метил-2-фенілпірол-1- ремішують протягом 3,5 годин при такій саме тем- іллуатокси)феніл)пропан амід пературі. До цієї реакції додають при температурі від 0"С до 5"С розчин, що містить (5)- (Приклад Ме146) фенілгліцинол (0,329г, 2ммоль) у дихлорметані
І -о (5мл) та триетиламін (0,674мл, 0,485г, 4ммоль). т Таз ве мн Після перемішування протягом З годин при темпе- шк 4 г пдв он ратурі від 0 до 102С реакцію нагрівають до 20-25" їі ІЙ ти "и та перемішують протягом 16 годин. Реакційну су- міш розводять дихлорметаном (20мл) та проми-
І о вають НгО (20мл), розсолом (20мл), осушають над фтитя а нн безв.Маг5О» та упарюють. . Ме, зх ї а: Залишок піддають хроматографії на силікаге-
ГУ І и лі, використовуючи як елюент градієнт 10-5095 етилацетат:петролейний ефір і одержуючи споча- (Приклад Ме147) тку діастереомер, що був визнаний як (2К)-М(1 5)|-
До розчину (в)-2-етокси-З-(рао-МетиляяЧй. о етокси-3-4-12-(5-метил-2-фенілпірол-1- метилфеніл)пірол-1-іл)етокси|-феніліпропіонової іл)етокси|фенілу-М-(2-гідрокси-1-
НЯ ду молв) (одержана, як описано У При- фенілетил)пропанамід, та (25)-М(185)|-2-етокси-3- енергійному у еромішуванні подають. при, о (А124(Б-метил-2-фенілпірол-1-іл)етоксиїфеніл)-м- триетиламін (0,674мл, 0,485г, 4ммоль), а потім (2-тідрокси-1-фенілетил)пропанамід. етилхлорформіат (0,311г, 0,275мл, 2ммоль) і пе-
Таблиця 18
Лео т- лових на піральному ЛьЩ 2 51 Моловагаєлото | Вихдевою
Ме! в'я | Вб | Мол.вага-407 Вихід - 5096 ї146| сні | но ЇЇ но | Фенл | :К(К( ОЇ. 77/77/7777 (28)-діастереомер
ІН: 1,12 (ЗН, т, У-6,9Гу), 2,30 (ЗН, с), 2,80-3,1 (2Н, дд), 3,5 (2Н, м), 3,91-3,95 (5Н, м), 4,30 (2Н, т, 9-6,5ГЦ), 5,00 (1Н,м), 5,90 (1Н, д, У-3,3Гцу), 6,60 (2Н, д, 9-84 Гц), 6,9-7,1 (4Н, м), 7,2-7,3 (ЗН, м). 7,324 7,4 (5Н, м) 147| сні | но но | оФеніл | Мол.вага-407 | Вихіде 5096 (25)-діастереомер
НІ 1,18 (ЗН, т, 9-7,0Гц), 2,39 (ЗН, с), 2,80-3,1 (2Н, дд), 3,5-3,55 (2Н, м), 3,84-3,97 (5Н, м), 4,30 (2Н, т, 9-6,7ГЦ), 5,00 (1Н, м), 5,90 (1Н, д, 9-3,3Гц), 6,10 (1Н, д, 9-3,3Гц), 6,55 (2Н, д, У-8,6Гц), 6,9-7,1 (4Н, д, 9-8,5Гц), 7,22-7,26 (ЗН, м), 7,41 (5Н, м)
Синтез 21 а (8)-3-44-42-(5-Метил-2-фенілпірол-1- бе А. бан он іл)етокси|фенілу-2-етоксипропіонова кислота з х, 2 те відповідного діастереомеру (Приклад Ме148) гу о ро ок Розчин (25)-МЩ(15))-2-етокси-3-(4-(2-(5-метил- к он 2-фенілпірол-1-іл)етокси|-феніл)-Ім-(2-гідрокси-1- с фенілетил)пропанаміду (Приклад Ме147) піддають їні рі обробці так само, як описано у Синтезі 20, одер- жуючи відповідну оптично активну кислоту. Було
Розчин. (28)-М(15)|-2-етокси-3-(4-(2-(5-метил- знайдено, що вона о ідентичною по плолуги ле 2-фенілпірол-1-іл)етокси|-феніл)-М-(2-гідрокси-1- Синтез 23 ШИ фенілетил)пропанаміду (Приклад Мое146) (280мгГ, Натрієва сіль (5)-3-44-(2-(5-метил-2- 0,з46бммоль) у суміші 1М сірчаної кислоти (Тмл) та фенілпірол-1-ілуетокси|феніл)у-2-етоксипропіонової суміші діоксан:НгО: НС (161:5бмл) нагрівають при кислоти (Приклад 164) 100"С протягом 24год. Реакційну суміш охолоджу- ють до температури від 207"С до 30"С. Продукт екстрагують етмлацетатом (2хЗ3Омл). Об'єднані екстракти промивають НгО (ЗхЗОмл), розсолом (ЗОмл) та осушають над безв.Маг25О4. Етилацетат гм" упарюють при зниженому тиску, одержуючи 252мг в ' продукту. 2
Синтез 22 00(8)-94442-(5-Метил-2-фенілпірол-1- Кислоту, одержану за Прикладом 80 (2,6г). ро- іл)етокси|феніл)у-2-етоксипропіонова кислота з зчиняють у метанолі (ЗОмл), додають гідроксид відповідного діастереомеру (Приклад Ме149) натрію (0,264г) та перемішують протягом 1 години при температурі від 20"С до 2570. Після цього,
метанол відганяють при зниженому тиску, одер- шо Шо | Го Шо ие й Що ЩЕ жуючи маслянистий продукт. Його перемішують з шк шини ши ни шини шише щ й . . ром п Н ! ИН че Н З : діізопропіловим ефіром (5Омл) при 20-30"С. Оде- Е і і Іде СЯ НИ : : ржану тверду натрієву сіль обережно збирають на дв и ними мом нивни Мох З Ум МИС МОЄ зм ви зни фільтрі (2,3г). и и п ЕЕ ЕЕ Не с
Синтез 24 Кон дреди рент вер ; ; Тр оАКнК З і ер Хі т Н 185 1
Кальцієва сіль (5)-3-4-І2-(Б-метил-2- ши и Я | і ! ше фенілпірол-1-іл)уетокси|феніл)-2-етоксипропіонової ше ши нини шин нн нн шини кислоти (Приклад 165) Гннеск нини нини нини нн нини з нн и и нн НН нн ж
Н Я Н за Н і З в | с" : | | ши й 5 ни и ие и ! : ! Ор І
Натрієву сіль за Прикладом 164 (0,200г) роз- шк ни нини иа асинни ние МИ й Н У Н Із , т Н ж і то Н хх чиняють у метанолі (1Омл) та обробляють ацета- і : ї : каш Н і : том кальцію (0,090г) при 2020-2570. Після цього І и п о о м о п В . . Н Н Н г Н Н додають 50мл води, поки кальцієва сіль кислоти п Я і (що, НЕ Я осаджується. Осад фільтрують, промивають во- ши ни ноз нн не в п п с дою, а потім дізопропіловим ефіром (2х20мл), шк шини нини нини ни шини одержуючи названу у заголовку сполуку. і : Я ! сь і Я !
Використовуючи наведені вище процедури | : Я рові. Я
Прикладу 164 та Прикладу 165 або за методами, ш нини шани шиншил відомими з літератури, одержують такі солі з вико- ЕПОПЕЯ ОД КИ с, . . Н ЗМ А Я Я Н КМУ 53 1 КА Н ристанням відповідних кислот/основ. рр НІ но і р і вв НН с нн НИ ИН ЯН МН НВ таблицю і і і і що і : Н ! в Н і : Її в НЕ Е Е кое, і і і Е ГУ : : Й ї
Жено тм . , Й Н Н ! Н Її не: ве ! : ! ше еще і ни В і ! І ун і і зЗоменихи ма піральнкому кільці м Н фенндчлтдуттттттттр тут ЕН ПА си ПД КАК Ки зи і зесники но пфалькиму У роа ої оМечов Гб сатю рова | т : е -4 кі хі Б ! я пи а І Приклад Ме ! Пркккад м. Верде нету
ДСС к В ИН ИН НИВИ ПОН ПОН ПОН НИК ши з ни ми м и вес ЕІ МНЕ і ЕТ то сна Н я : нн нн Н РН 755 но ОК КК ПО У зеневдиннї
Н Н : і ї си ї Я М ї сі В ХК Е Ку в ли ши вл и я р рр и КВ
Ї СМ; о: Н |: в росненоі я 155 Н 15 | роОш | в Й ге НВ КЕ 171 Ре : КУ : пан нн ВИ Й и а ВИД: і і і Най Е ! ше пеню я ЕТ он п а и оон ни, й шини ми тн ним ТЗН | Ск кю ч бро рої момне пина помомна с пе мон тонни пар Чен жжжжжю пером З пи мів с замов Н Н Н : сн ук Н : с її | й Сг Я Б | ! ; ! Ох ! | : !
Н АПА АКА А НААН НК КК ЧАК НА ПАНА НК поту тота тур пови ти Мои г її тоаву | | се | й і Й і І ши і
І Са І ше | : ше тая пла ВК і | і : і Й : нія шили ШИ для ик: ще и ом пом то мив, пря о, МО с мм м МВ св 1 Я ГИ ше І М ЕЕ Н | Н а : і ! і шишки рост | Яр ов Н НН ЕС ! ! ! пани | | ! ОА
ТЯ | В і ПУ ! НІ жу | 23 Н од і | і 2 : ! шиаишши ни пиши ши ил І нн нн а нн и п кт о томи ви УЗИ Е па иш шН 7 БО тебя УК і Н ! З і і ' | | | ТЯ : | | в- чо шини ши и шин У Ах ен: ВИ по ЕЕ НЕ: МЕНЕ СНИ ме : : 1 На ; Н Н остов трі нні нн ци плн ти анна ми тк вн нннння зання : : і і гу ; | : Н Р Пр.іЗамісники ма пфоньному ільці БЕ МІ. нини
ПО М В З ПИ Шен зви свв мох пише слини НИМИ НН !
БОШ ТОН МЕ: НМ НУ ОНИ ООН ЗИ ІННИ НИК ПИКА КОН
Е : ! ке : Е : ех и: МИ Тснрі ма Мол зага з Я Бихід х ПООЬ пиши шани | Ежаи но УвКяюон м ЗЗи н.с. Звоале(Н ж, АК : Не | Е ще | : : | М ее Б Гц) БВ ІН, й. ан 333 гц), ВО, д, 4 3238 ГІ), 861 (2М, я.
Н Н ! В НН | і : і іх БА) Я ДВІЯН,д, Зх 55 ГЦ) т обот А НН, ж
Кеди рр ут рда і-т - нотаток гео я дев в ЗОБІ в й рою я ! В і 4 ря РЗе Я МУ Й 81 осн. нік і в С | Се Мол. вала є ТОВІВИКщ в 4Чо а | ни І І п с ШИ
Н Н Н Н с Н Н Н : Ниинни Пили ЗИАИННННН, ПИЛИ ВИН ВН ВИН З нн нн нн нн нн нн о он ни нан НАВ, іт оввоН іп КВН Я пи ни в пи нн п КЗ. с). (Н, д. і 2 5.55 ГЦЬ 320-348 (ЯН, м), ЗК (ВН, т, з В.Б В), : : ' шо а ій і | Мдв(знот еВ? гі), ВН, т, еВ ПІ), ВАТ М, дод х ВЗ ПД ЯМА
ГБН пиши шини и не п В У ЕТ | інн доіе ЗАО ГУ ВО, до ВВ ГО) ТО (АН, д, зв ВОЗ Гщ), ЛВ-т о ! і ! і НИ і Ї ібн : Е і і ра НИ | | ВЕ р Де а нак вати вот : : і : НН ! і ід ро рі | І ние ско мм у М мм См зи пен: ин ШЕ МЕН ка ШК і ПИ ПИВ ним п пи ді ИН і і СО ЕНН ит я ВН Р ВН в зво : ї : і є. і | | 1 івот-зав(зн му зво (дня, а» ВК РІ 1 (ЯН. т, Зх ВВ Под. БТ Нд. ш шин ше шин ши і ртзлатч, Венді» ЗО ГЦ ВВЕ ден БА ТВЕНА і і ! ШЕ Че ЛИ і ї | Ме вва Гу, 728-140 (БН, му об і У І В А Ж НКУ КЕ : я ї і і Бр: Е Я с. : : Е ка 1 ! і Сполуки за даним винаходом понижають рівні нн ни пи в В КО ОН тригліцеридів, загального холестерину, ЛНГ,
Н й : К Н 1 Н і НН Р Н ке Н . . . й : і І чі р і Я ЛДНГ, підвищують рівень ЛВГ та знижують рівень ! : | і їн і і | ; глюкози у сироватці. Це було продемонстровано у ши ши ши ши шши питна іп міМо експериментах на тваринах. й й
Е Я і о НИ МИ : : А) Демонстрація ефективності сполук іп міо:
Бтлидцутт ти тд фар фран водити Й і м ни ни В ОН: я, ши зн ше ї) Визначення активності щодо ПРРАКОо:
Е : : : Є р Я Я Конструкти химерних експресуючих векторів, нини нн жи мини ння що містять трансляційні послідовності РРАКо. та пи нини пи: их В НИМ м амінокислотні послідовності ОМА-зв'язуючих до- : : Ї : ри ої : : менів, зливають та вставляють до вихідного РОЇ 3- шини нн нн а ни нн вектора. Експресію та послідовність перевіряють
Н -х Н т ї х Н їх ї гм Н шу Н . : ! : Н м Гі і : методами імуноблотингу та секвенування (ДНК-
Я ! іо» | | і Е аналізатор АВІ). Ті з химерних векторів, що містять шо и ши ши ник и шк; НИ ліганд-зв'язуючий, а також ДНК-зв'язуючий домен і в ИМЕНИ ниж шле репортерну плазміду, що містить ген люциферази, : Я І ! г) І І Я керований промотором 5М40, трансфекують до
ПДК НИК З Ан ИН НН КА клітин СМ-1 за допомогою трансфектину (бірсо що ВК, ОА). Трансфекують також контрольну репо-
Тяблиця Ж ртерну плазміду для контролю ефективності тран- ко сфекції. Після 48 годин трансфекції додають тес-
Малу ти хх . . . вок ТА ше тову сполуку в різних концентраціях та інкубують де й протягом ночі. Аналізують активність люоциферази як функцію здатності сполуки щодо зв'язуван- раю ня/активації РРАКо, за допомогою системи для іЗамккнкх ма дхіпьсму КАБ ХІІ | Бетртупт т тити й : ни а ОВ аналізу люциферази (Рготеда, США). іо і нн п вв: пив ми Зв І рркащи Ме спожи МК - - .
Пл брика жі ї) Визначення активності ПРРАКУ: ни п т м о в а Конструкти химерних експресуючих векторів, ї 1 : М пЕ33зоМЕМО ! : . мо . . ни нин ни ВИН па вин ВН що містять трансляційні послідовності РРАКо; та ко: ЕЕ НИ: Ії : 2 : КН Я 278 і . ! й й : Е : Н б удава : : амінокислотні послідовності ЮМА-зв'язуючих до- ин о п п п п менів, зливають та вставляють до вихідного РОЇ 3- вектора. Експресію та послідовність перевіряють методами імуноблотингу та секвенування (ДНК- аналізатор АВІ). Ті з химерних векторів, що містять ліганд-зв'язуючий, а також ДНК-зв'язуючий домен і репортерну плазміду, що містить ген люциферази, керований промотором 5МУ40, трансфекують до клітин СМ-1 за допомогою трансфектину (сірсо
ВК, ОА). Трансфекують також контрольну репо- ртерну плазміду для контролю ефективності тран- сфекції. Після 48 годин трансфекції додають тес- тову сполуку в різних концентраціях та інкубують протягом ночі. Аналізують активність люоциферази світло/темрява та температурі 25:21"С. Для експе- як функцію здатності сполуки щодо зв'язуван- римента використовують тварин з вагою тіла в ня/активації РРАКУу, за допомогою системи для інтервалі 100-150г. Тварин роблять гіперхолесте- аналізу люциферази (Рготеда, США). ринемічними шляхом годування їх 195 холестерину
В). Демонстрація ефективності сполук іп мімо: та 0,595 холату натрію, змішаними зі стандартним ї) Здатність до зниження рівнів тригліцеридів лабораторним кормом (МІМ, Нуаегабваай, їсаїіа) та сироватки та загального холестерину у мишей- водою ай рішт протягом 5 днів. Тварин утриму- альбіносів Зм/і55: вали на такому саме раціоні під час проведення
Самців мишей-альбіносів бміз5 (ЗАМ) утри- експерименту (Реїй О., Воппеїйз М.Т., Кеу С. апа мають у клітці для тварин 2уди5. Усіх тварин Іпгапіе В., ЕМесів ої сіргойргаге оп Імег Іїріаз апа утримують при 12-годинному циклі світло/темрява Проргоїєїп зупіпезів іп поптаі! апа Нурепірідетіс при температурі 25:241"С. Тварин годують стандар- гаїв. АІПегозсіеговів, 74, 215-225 (1988)|. тним лабораторним кормом (МІМ, Нуаегабад, Іпаїа) Тестові сполуки вводять перорально в дозі від та водою ай Прішт. Використовували ЗАМ з вагою 0,03 до 5О0мг/кг/добу протягом 4 днів, після її су- тіла в інтервалі 20-30г. спендування у 0,2595 КМЦ (СМС) чи розчинення у
Тестові сполуки вводять мишам-альбіносам воді, якщо сполука є водорозчинною. Контрольна
Зуіз5 перорально у дозах від 0,001 до група одержує сам носій (0,2595о карбоксиметилце- 5омг/кг/добу протягом б днів. Сполуку вводять люлоза, доза 10мл/кг). після її суспендування у 0,2595 КМЦ (СМС) чи роз- Зразки крові відбирають у нагодованому стані чинення у воді, якщо сполука є водорозчинною. в день 0 та через 1 годину після введення лікар-
Контрольні миші одержують носій (0,2595 карбок- ського засобу в день 6 курсу введення. Кров від- симетилцелюлоза, доза 10мл/кг). бирають з ретроорбітального синуса через неге-
Зразки крові відбирають у день 0 та у нагодо- паринізований капіляр і зразки сироватки ваному стані через 1 годину після введення лікар- аналізують на вміст тригліцеридів та загального ського засобу на 6-й день курсу прийому препара- холестерину за допомогою комерційних аналітич- ту. Кров відбирають у негепаринізований капіляр них комплектів (2удиз-Садіїа, Раїйіїпе, Аптедабавй, та сироватку аналізують на вміст тригліцеридів та Іпаїа). ЛНГ та ЛВГ вимірюють за допомогою коме- загального холестерину (М/еїапа, О. МеїШшойв5 ої рційних аналітичних комплектів (Роїпі з5сієепкйс,
Еплутаїіс апаїузіз. Вегдегаіеуег, Н.О., Еа, 1963. БА). Рівні холестерину ЛНГ та ЛДНГ обчислюють 211-214; Тііпаетг, Р. Апп. Сіїп. Віоспет. 1969. 6: 24- з одержаних даних для загального холестерину, 27). Виміри тригліцеридів сироватки та загального ЛВГ та тригліцеридів. холестерину здійснюють за допомогою комерцій- Зниження рівнів холестерину ЛДНГ обчислю- них аналітичних комплектів (2уди5-Садіїіа, Рафіїпе, ють за формулою:
Аптеаарбаа, Іпаїа). Холестерин ЛДНГ у мг/дл - Загальний холес-
Формула для розрахунків: терин - холестерин ЛВГ - холестерин ЛНГ.
Процент зниження тригліцеридів/загального холестерину обчислюють за формулою: п Доза Зниження загального тот
Процент зниження (95) - 1 тел х100 тс/ос
ОС - Значення для контрольної групи в день 0 що . с, ,
ОТ - Значення для групи, що одержує ліку- ії) Зегит глюкоза Ісугегіпд асіїміу іп а4р/ар тісе вання, в день 0 тоде!5 , , ,
ТС - Значення для контрольної групи в день Гомозиготні миші С57ВІГ/К5у-ар/дор є ожиріли- тестування ми, гіперглікемічними, гіперінсулінемічними та ін-
ТТ - Значення для групи, що одержує ліку- сулінорезистентними І. Сіїп. Іпмеві., 85, 962-967, вання, в день тестування 19901, тоді як гетерозиготні є худими та нормоглі- кемічними. Гомозиготні тварини дуже близько імі-
Таблиця | тують діабет типу ІЇ людини з недостатнім контро- лем рівнів цукру у крові. Оскільки цей тип моделі
Активність щодо зниження рівнів тригліцеридів у нагадує цукровий діабет типу ЇЇ людини, сполуки мишей-альбіносів Єм/55: за винаходом були випробувані на антидіабетичну активність на цій моделі. об зниження Сполуки за даним винаходом виявили здат- ність до зниження рівнів глюкози та тригліцеридів тригліцеридів . 66 | щ З | 6 | у сирена
Для проведення експерименту використовува- ли самців мишей С57 ВІ /Кз-ар/ар у віці від 8 до 14 тижнів, що мали вагу тіла від 40 до 60 грамів, придбаних у Уаскзоп І арогаїюгу (США). о І Шо Тестові сполуки суспендували у 0,2595 карбок- о) Здатність до зниження рівнів холестерину у симетилцелюлозі чи розчиняли у воді, якщо спо- гіперхолестеринемічній пацюкової моделі лука була водорозчинною, і вводили тестованим
Самців пацюків Зргадче Оамлеу утримують у групам, що складалися з 6 тварин, у дозах від клітці для тварин 2удиз при 12-годинному циклі 0,001 до 5Омг/кг шляхом примусового годування через зонд щоденно протягом 6 днів. Контрольна хом'ячків група одержувала носій (доза 1Омл/кг). На 6-й Самців золотистих сирійських хом'ячків году- день, через одну годину після введення дози пре- вали стандартним раціоном з домішкою 190 холес- парату, брали кров з ретроорбітального синуса і терину та 0,595 холату натрію протягом 5 днів. На сироватку аналізували на глюкозу та тригліцериди 6-й день вводили тестову сполуку в дозі від 1 до з використанням комерційних аналітичних наборів 10мг/кг/день у вигляді суспензії у КМЦ, і продовжу- (27удив-Садііа, Раїйіїпе, Апітедабрай, Іпаіа). Рівні вали годувати таким саме раціоном протягом на- глюкози у плазмі та активність тестових сполук ступних 15 днів. На 15-й день брали зразки крові у щодо зниження рівнів тригліцеридів обчислювали нагодованому стані через одну годину після вве- за формулою: дення засобу з ретроорбітального синуса і сирова- пот тку аналізували на тригліцериди та холестерин за
Процент зниження бе) -1-| теле допомогою комерційних аналітичних наборів (2удив-Савдіїіа, Раїпіїпе, Аптедабад. Іпаїа). Вимірю- вали вагу тіла порівняно з групою, що одержувала
Й гіперхолестеринемічний раціон без курсу ліку-
ОС - Значення для контрольної групи в день 0 вання. Сполуки за даним винаходом знижували
ОТ - Значення для групи, що одержує ліку- рівні тригліцеридів, холестерину та вагу тіла у цій вання, в день о Й тваринній моделі.
ТО - Значення для контрольної групи в день Ніяких небажаних ефектів не спостерігалося тестування | для жодної з описаних вище сполук за винаходом.
ТТ - Значення для групи, що одержує ліку- Сполуки за даним винаходом виявляли добру зда- вання, в день тестування тність до зниження рівнів ліпідів та холестерину - - сироватки у використаних дослідних тварин. Ці
Прикладі Доза Зниження рів- | Зниження рів- сполуки є придатними для лікування/профілактики
Ме (мг/кг/день)| Я глюкози у | ня ТУ сиро- захворювань, спричинених гіперліпідемією, гіпер- сироватці (У5)| ватці (6 холестеринемією, гіперінсулінемією, гіперглікемі- єю, таких як інсуліннезалежний цукровий діабет (МІООМ), серцево-судинні захворювання, інсульт, гіпертензія, ожиріння, тому що такі захворювання є їм) Ефект зниження тригліцеридів сироват- взаємозв'язаними між собою. ки/холестерину/ваги тіла у золотистих сирійських
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2004021090A 2001-07-26 2002-07-25 Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині UA76992C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN711MU2001 2001-07-26
PCT/IN2002/000155 WO2003009841A1 (en) 2001-07-26 2002-07-25 Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76992C2 true UA76992C2 (uk) 2006-10-16

Family

ID=11097270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004021090A UA76992C2 (uk) 2001-07-26 2002-07-25 Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині

Country Status (31)

Country Link
US (6) US6987123B2 (uk)
EP (1) EP1414439B1 (uk)
JP (2) JP4313194B2 (uk)
KR (2) KR100667710B1 (uk)
CN (1) CN100450477C (uk)
AP (1) AP1808A (uk)
AR (1) AR036347A1 (uk)
AT (1) ATE507828T1 (uk)
AU (1) AU2002355205B2 (uk)
BR (1) BRPI0211665B8 (uk)
CA (1) CA2454863C (uk)
CO (1) CO5390079A1 (uk)
CY (1) CY1111876T1 (uk)
DE (1) DE60239939D1 (uk)
DK (1) DK1414439T3 (uk)
EA (1) EA006858B1 (uk)
ES (1) ES2366279T3 (uk)
HR (1) HRP20040138B1 (uk)
IL (1) IL160042A (uk)
MX (1) MXPA04000758A (uk)
MY (1) MY140057A (uk)
NO (1) NO326698B1 (uk)
NZ (2) NZ550375A (uk)
OA (1) OA12702A (uk)
PL (1) PL224397B1 (uk)
PT (1) PT1414439E (uk)
RS (1) RS51837B (uk)
SI (1) SI1414439T1 (uk)
UA (1) UA76992C2 (uk)
WO (1) WO2003009841A1 (uk)
ZA (1) ZA200400563B (uk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003105864A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving aldose reductase inhibitors
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US9518899B2 (en) * 2003-08-11 2016-12-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated reagent dispensing system and method of operation
US7744817B2 (en) * 2003-08-11 2010-06-29 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Manifold assembly
US7767152B2 (en) * 2003-08-11 2010-08-03 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Reagent container and slide reaction retaining tray, and method of operation
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
JP2009526868A (ja) 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
CN101484433A (zh) * 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
US8459509B2 (en) * 2006-05-25 2013-06-11 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing apparatus
EP2139330B1 (en) 2007-03-23 2014-09-24 The Board of Regents of The University of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
PL2605652T3 (pl) * 2010-08-18 2018-04-30 Samumed, Llc Diketony i hydroksyketony jako aktywatory szlaku sygnalizacji kateninowej
AU2015258299B2 (en) * 2010-08-18 2017-10-19 Samumed, Llc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
AU2015268725B2 (en) * 2011-01-31 2016-10-20 Zydus Lifesciences Limited Treatment for lipodystrophy
HUE027512T2 (en) * 2011-01-31 2016-10-28 Cadila Healthcare Ltd Treatment of lipodystrophy
US8752732B2 (en) 2011-02-01 2014-06-17 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing system
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
US8932543B2 (en) 2011-09-21 2015-01-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated staining system and reaction chamber
US8580568B2 (en) 2011-09-21 2013-11-12 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Traceability for automated staining system
US8754084B2 (en) 2012-03-27 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Therapeutic methods and agents for treating myotonic dystrophy
CA2901671C (en) 2013-02-22 2021-07-13 Samumed, Llc .gamma.-diketones as wnt/.beta. -catenin signaling pathway activators
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) * 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (uk) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP3039011A1 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2016023039A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
RU2727039C2 (ru) 2014-08-20 2020-07-17 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Гамма-дикетоны для лечения и профилактики старения кожи и морщин
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017089979A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic nephropathy and related diseases
WO2017089980A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic eye diseases
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
US20220071954A1 (en) 2018-12-18 2022-03-10 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN110372677B (zh) * 2019-07-25 2021-01-05 浙江海森药业股份有限公司 一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体l1的方法
WO2021220236A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for combination therapy

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
AU678974B2 (en) * 1992-07-03 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceutical
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
EP0826688B1 (en) 1995-04-28 2001-09-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
DE19607953A1 (de) 1996-03-01 1997-09-04 Kalle Nalo Gmbh Nach dem Aminoxidverfahren hergestellte Nahrungsmittelhüllen auf Cellulosebasis
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1230114A (zh) 1996-07-12 1999-09-29 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 Leptine抵抗的新疗法
KR100299364B1 (ko) 1996-12-24 2001-12-17 정주호 내연기관의배기가스재순환밸브장치
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ273997A3 (cs) 1997-09-02 1999-02-17 Rieter Elitex A.S. Spřádací ústrojí rotorového dopřádacího stroje
CN1284763C (zh) * 1997-09-11 2006-11-15 法玛西雅厄普约翰美国公司 用于制备蛋白酶抑制剂的化合物
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2364304B (en) * 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1051403A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69828445D1 (de) 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE69902657T2 (de) 1998-05-05 2003-04-30 Sepracor Inc Hydroxyomeprazol-enthaltende zubereitungen und verwendungen
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002527516A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6248781B1 (en) 1998-10-21 2001-06-19 Novo Nordisk A/S Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)
AU780698B2 (en) 1999-07-20 2005-04-14 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6312113B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-06 Marconi Data Systems Inc. Ink circulation system
BRPI0108024B8 (pt) * 2000-01-19 2021-05-25 Cadila Healthcare Ltd composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
EP1305285B1 (en) 2000-07-25 2007-05-16 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04000758A (es) 2004-07-08
AP1808A (en) 2007-12-18
CA2454863C (en) 2010-07-06
KR100667710B1 (ko) 2007-01-12
RS51837B (sr) 2012-02-29
JP2005503367A (ja) 2005-02-03
CN100450477C (zh) 2009-01-14
HRP20040138A2 (en) 2005-02-28
NO326698B1 (no) 2009-02-02
CA2454863A1 (en) 2003-02-06
EP1414439B1 (en) 2011-05-04
PT1414439E (pt) 2011-07-27
MY140057A (en) 2009-11-30
OA12702A (en) 2006-06-23
PL368289A1 (en) 2005-03-21
US7323491B2 (en) 2008-01-29
EA006858B1 (ru) 2006-04-28
HRP20040138B1 (hr) 2016-12-02
ZA200400563B (en) 2004-10-29
AR036347A1 (es) 2004-09-01
US20030236254A1 (en) 2003-12-25
US8110598B2 (en) 2012-02-07
EA200400226A1 (ru) 2004-08-26
SI1414439T1 (sl) 2011-08-31
WO2003009841A1 (en) 2003-02-06
IL160042A (en) 2012-04-30
EP1414439A1 (en) 2004-05-06
BRPI0211665B8 (pt) 2021-05-25
US20110275669A1 (en) 2011-11-10
DE60239939D1 (de) 2011-06-16
US7041837B2 (en) 2006-05-09
JP2009102423A (ja) 2009-05-14
NO20040301L (no) 2004-03-24
CO5390079A1 (es) 2004-04-30
CN1558758A (zh) 2004-12-29
KR20040023685A (ko) 2004-03-18
NZ550375A (en) 2008-09-26
ES2366279T3 (es) 2011-10-18
ATE507828T1 (de) 2011-05-15
CY1111876T1 (el) 2015-11-04
US8558009B2 (en) 2013-10-15
US20030199498A1 (en) 2003-10-23
US20070238776A1 (en) 2007-10-11
BR0211665A (pt) 2005-01-11
NZ545896A (en) 2008-06-30
US8212057B2 (en) 2012-07-03
BR0211665B1 (pt) 2017-10-31
US20040186099A1 (en) 2004-09-23
IL160042A0 (en) 2004-06-20
DK1414439T3 (da) 2011-07-18
US20080188402A1 (en) 2008-08-07
PL224397B1 (pl) 2016-12-30
AP2004002973A0 (en) 2004-03-31
KR20060094545A (ko) 2006-08-29
JP4313194B2 (ja) 2009-08-12
AU2002355205B2 (en) 2004-11-18
US6987123B2 (en) 2006-01-17
YU17404A (sh) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76992C2 (uk) Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині
JP4948403B2 (ja) ヒストン・デアセチラーゼの新インヒビターとしての置換インドリルアルキルアミノ誘導体
EP3736267B1 (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
JP5225104B2 (ja) 新しい、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのアミノフェニル誘導体
JP5261192B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
EP2688403B1 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
JP5225103B2 (ja) ヒストン・デアセチラーゼの新規なインヒビターとしてのヘテロシクリルアルキル誘導体
JP5137849B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしての置換インドリル−アルキル−アミノ−誘導体
JP5137848B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
ES2322950T3 (es) Derivados de aminocarbonilo como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
KR101282833B1 (ko) 신규한 히스톤 디아세틸라제 저해제로서의 치환된프로페닐피페라진 유도체
Chen et al. 5-Cyano-6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidines as potent antagonists targeting exchange proteins directly activated by cAMP
UA119136C2 (uk) Заміщені фенілкарбоксамідні сполуки
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
TW200406382A (en) Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101370790A (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
CN113396145A (zh) Pfkfb3抑制剂及其用途
JP2020514361A (ja) ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
CN103119031A (zh) 取代酰胺化合物
EP3050881B1 (en) Novel a-naphthylurea derivative and medical application of the same in the treatment of visual loss and cancer diseases
EP4342466A1 (en) Therapeutic or prophylactic method for diabetes using combination medicine
CA3186041A1 (en) Inhibitors of nek7 kinase
CN111108083B (zh) 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途
JP4414219B2 (ja) Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）インヒビターとしてのアリールスルホンアミド誘導体
ES2381117T3 (es) Derivados indolilalquilamínicos sustituidos como inhibidores novedosos de la histona-desacetilasa