CN110372677B - 一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体l1的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的新方法，属于药物化学合成技术领域，包括以下步骤：以M4和A9为原料，在相转移催化剂和酸催化剂作用下，直接在没有溶剂的条件下，恒温搅拌熔融反应5‑7小时，反应温度80‑140℃，反应过程中分水，反应结束后，降温，再进行重结晶，即得阿托伐他汀中间体L1；本发明的方法采用相转移催化剂和酸催化剂，母核M4和手性侧链A9无溶剂存在下搅拌熔融反应，反应完直接用乙醇/水重结晶即得到L1，该工艺反应时间可缩短至5h，转化率可高到90％，操作和后处理简单，无混合溶剂的回收，污染大幅减少，本方法适合于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法。
背景技术
阿托伐他汀是由美国WarnerLambert公司和Pfizer公司共同开发的他汀类降血脂药物，能够强效抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性，是一种竞争性、选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，能显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的含量，具有调脂作用强、安全性高、毒副作用小的特点。由于阿托伐他汀是全球首个销售额破百亿美元的药物，应用前景十分广阔，所以倍受人们的青睐，巨大的经济效益刺激着研究人员对其工艺水平进行不断的改进和提高。
阿托伐他汀关键中间体L1的化学名为：(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其结构式如下所示：
上述化合物L1是由母核[4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺](简称：M4)与手性侧链(4R,Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-乙酸叔丁酯(简称：A9)在酸的催化下，发生经典的Paal-Knorr缩合反应生成2分子水制得，其典型的反应方程式如下述所示：
目前对于上述反应的方法有很多报道，比如：
公开号EP1659110A1的欧洲专利报道了L1的制备方法，将原料M4和A9在三元混合溶剂甲苯/正庚烷/四氢呋喃体系中，在新戊酸催化下，回流反应40h，后处理先加入甲苯稀释，依次采用0.5N氢氧化钠溶液洗，0.5N盐酸溶液洗，10％氯化钠溶液洗，活性炭脱色处理后，异丙醇/水混合溶剂重结晶得到L1，该工艺的反应时间长，操作复杂；
公开号CN102127060A的中国专利报道了采用二元混合溶剂体系甲苯/正庚烷(1:4)回流分水反应，TLC检测反应，当反应50％时，补加新戊酸，反应80％时分水器分去部分溶剂，再补加新鲜溶剂，反应12h-14h，反应完成后蒸干，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤至碱性，用饱和氯化钠洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，活性炭脱色后用异丙醇重结晶得L1，收率达80％以上。该反应过程需要补加新戊酸和溶剂，操作和后处理较复杂，而且我们按专利条件实施反应，收率只有62％；
公开号为CN102344401A的中国专利报道采用正庚烷/四氢呋喃二元混合溶剂回流反应28h，采用甲醇重结晶得L1；公开号为CN101429195A的中国专利报道了采用正庚烷/正丁醚二元混合溶剂回流反应，产品采用异丙醇/水混合溶剂重结晶；公开号为CN102766136A的中国专利报道了采用四氢呋喃/正丁醚二元混合体系加入三乙胺反应18h，后处理蒸干，加乙酸乙酯和水，酸洗，水洗，浓缩，乙醇结晶；
公开号为CN104151286A的中国专利报道了在氮气保护作用下，选用1-对氟苯基-2-苯基-乙酮；1-苯胺基-4-甲基-(1,3-戊二酮)；(4R,6R)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯；置入合成釜内，加入甲酸作催化剂，加入苯作溶剂，逐渐升温到100-110℃并回流10h，然后进行后续处理，该发明采用一步法合成工艺，但合成工艺使用了毒性大的苯做溶剂，重结晶使用了乙醇和正己烷，另外，与A9反应的原料不是主流使用的M4,而是两个另外的母核，具体的应用也受局限。
从上述的现有工艺可以看出，由于原料M4在溶剂中溶解度不好，导致反应时间很长，反应速率慢，原料的转化率低，且使用二元或三元混合溶剂时，溶剂的回收繁琐；并且都是经过回流反应约12-40h而制得，后处理复杂，都存在反应时间很长，反应速度慢，溶剂难回收、成本高、能耗大等缺点。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，以解决上述的现有工艺反应时间长，后处理复杂，能耗大和溶剂回收难的问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：以M4和A9为原料，在相转移催化剂和酸催化剂作用下，直接在没有溶剂条件下，恒温搅拌熔融反应5-7小时，反应温度80-140℃，反应过程中分水，反应结束后，降温，再进行重结晶，即得阿托伐他汀中间体L1。
本发明的典型的反应方程式如下所示：
作为优选的技术方案：所述相转移催化剂与M4的摩尔比例为0.3-0.8:1。
作为优选的技术方案：所述原料M4和A9的摩尔比为1:0.8-1:3.0。
作为进一步优选的技术方案：所述原料M4和A9的摩尔比为1:2。该比例的反应转化率高，而A9的用量又相对较少。
作为优选的技术方案：所述酸催化剂为1-8个碳原子的有机酸，无机酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、新戊酸、正己酸、苯甲酸、酒石酸、柠檬酸、三氯乙酸、异丁酸、异戊酸、琥珀酸、丙二酸、苹果酸、草酸、苯甲酸中的一种；所述无机酸选自盐酸，硫酸、磷酸、多聚酸中的一种。
作为进一步优选的技术方案：所述有机酸优选为新戊酸。
作为进一步优选的技术方案：所述酸催化剂与M4的比例为0.52:1。
作为进一步优选的技术方案：所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三辛基溴化铵、苄基三苯基溴化磷，优选为四丁基硫酸氢铵作相转移催化剂。
作为优选的技术方案：所述反应温度为120℃。反应进程最佳。
作为优选的技术方案：所述重结晶溶剂为95％乙醇/水。本发明的“95％乙醇”是指乙醇的体积百分比为95％。
作为进一步优选的技术方案：所述95％乙醇/水的体积比为1:2-1:4，优选为1:3。
作为优选的技术方案：所述重结晶次数为两次。
本发明的方法不采用溶剂，避开了溶剂浓缩的操作，也不存在混合溶剂回收的问题；并且巧妙的解决了反应原料M4溶解性不好的问题，简化了实验操作，并降低了成本；
本发明合成L1反应达平衡的时间为5.5h，L1转化率可达90％；大大缩短了反应时间，反应转化率较高。
反应结束后直接降温至95℃，乙醇/水结晶得到L1粗品，重结晶两次得到合格品，后处理简单；
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的方法采用新戊酸催化下，母核M4和手性侧链A9无溶剂存在的条件下搅拌熔融反应，反应完直接用乙醇/水重结晶即得到L1，该工艺反应时间短，转化率较高，操作和后处理简单，无混合溶剂的回收，污染少，适合于放大生产。
附图说明
图1为：L1的1H-NMR图谱；
图2为：L1的13C-NMR图谱；
图3为：L1的MS图谱；
图4为：L1的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，四丁基硫酸氢铵6.25g(18.41mmol)，新戊酸3.15g(30.84mmol)，A9 32.86g(119.76mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈黄褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，5.5h反应完全。原料M4HPLC含量小于1％，L1含量大于90％；
反应完全后，反应体系降温至95℃，加入乙醇溶解至澄清，滴加入水至浑浊，降温结晶，得到淡黄色粉末状固体粗品28.55g，粗品烘干后，再用95％乙醇/水(1:3v/v)重结晶两次，得到白色粉末状固体27.29g，经HPLC检测，结果如图4所示，产物含量达99.87％，收率69.6％；将所得的产品进行1H-NMR、13C-NMR和LC-MS检测及HPLC分析，结果分别见图1、图2、图3和图4。
1H-NMR、13C-NMR、LC-MS结果如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.21–7.14(m,9H,Ar-H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),6.99(dd,J＝11.1,6.1Hz,3H,Ar-H),6.85(s,1H,CONH),4.19–4.12(m,1H,CHCH2CH),4.11–4.03(m,1H,NCH2),3.86–3.78(m,1H,NCH2),3.72–3.66(m,1H,CHCH2CH),3.57(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H,CH(CH3)2),2.38(dd,J＝15.3,6.9Hz,1H,CH2COO),2.24(dd,J＝15.3,6.2Hz,1H,CH2COO),1.70–1.63(m,2H,NCH2CH2),1.60(s,1H,CHCH2CH),1.53(d,J＝7.1Hz,6H,CH(CH3)2),1.43(s,9H,C(CH3)3),1.36(s,3H,C(CH3)2),1.30(s,3H,C(CH3)2),1.05(dd,J＝24.0,11.7Hz,1H,CHCH2CH).
13C-NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):172.39,170.29,164.88,163.16,161.52,141.59,138.46,134.70,133.29,133.23,130.58,128.85,128.76,128.43,128.33,126.64,123.59,121.82,119.64,115.51,115.37,101.55,98.76,80.81,66.49,65.98,42.53,40.93,38.15,36.05,30.00,28.17,26.16,21.82,21.64,19.75.
LC-MS(m/z):655.3[M+1]+.
实施例2
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，四丁基硫酸氢铵6.25g(18.41mmol)，新戊酸3.15g(30.84mmol)，A9 32.86g(119.76mmol)，搅拌加热熔融反应(外温130℃)，用分水器分水，反应体系呈褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，6.5h反应完全，原料M4HPLC含量小于3％，L1含量大于87％，反应完全；
反应完全后，反应体系降温至95℃，加入95％乙醇溶清，滴加入水至浑浊，降温结晶，得到淡黄色粉末状固体粗品32g，粗品烘干后，再用95％乙醇/水(1:2v/v)重结晶三次，得到白色粉末状固体25.57g。经HPLC检测产物含量达99.71％；收率65.21％。
实施例3
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，四丁基硫酸氢铵6.25g(18.41mmol)，新戊酸3.15g(30.84mmol)，A9 19.72g(71.87mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，7h反应完全；
反应完全后，反应体系降温至95℃，加入乙醇溶清，滴加入水至浑浊，降温结晶，得到淡黄色粉末状固体粗品26.67g，粗品烘干后，再重结晶两次，得到白色粉末状固体24.59g。经HPLC检测产物含量达99.84％；收率62.71％。
实施例4
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，苄基三乙基氯化铵4.196g(18.41mmol)，新戊酸3.15g(30.84mmol)，A9 32.86g(119.76mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈黄褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，5h反应完全；
采用HPLC检测方法监测反应终点，原料M4 HPLC含量小于1％，L1含量大于90％，反应完全；
反应完全后，反应体系降温至95℃，加入乙醇溶清后，滴加入水至浑浊，降温结晶，得到粉末状固体粗品28.27g，粗品烘干后，用95％乙醇/水(1:3v/v)重结晶两次，得到白色粉末状固体26.93g。经HPLC检测产物含量达99.75％；收率68.68％。
实施例5
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基硫酸氢铵1.25g(3.68mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 3.18g(11.59mmol)，搅拌加热熔融反应(外温80℃)，用分水器分水，反应体系呈浅黄色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应达平衡时，L1的转化58.44％。
实施例6
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基硫酸氢铵1.25g(3.68mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 3.18g(11.59mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈红褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应达平衡时，L1的转化75.44％。
实施例7
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基硫酸氢铵1.25g(3.68mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 3.18g(11.59mmol)，搅拌加热熔融反应(外温140℃)，用分水器分水，反应体系呈深褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应达平衡时，L1的转化67.38％。
实施例8
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，四丁基硫酸氢铵6.25g(18.41mmol)，盐酸3.12g(30.81mmol)，A9 32.86g(119.76mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈黄褐色透明液体状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应8h后，L1的转化为45.91％。
实施例9
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 25g(59.88mmol)，四丁基硫酸氢铵6.25g(18.41mmol)，硫酸3.02g(30.79mmol)，A9 32.86g(119.76mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈淡黄色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应8h后L1的转化为27.65％。
实施例10
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基溴化铵1.18g(3.66mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 3.9g(14.21mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈深褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应6h后L1的转化79.56％。
实施例11
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，苄基三乙基氯化铵2.18g(9.58mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 3.9g(14.21mmol)，搅拌加热熔融反应(外温120℃)，用分水器分水，反应体系呈深褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应7h后L1的转化78.02％。
实施例12
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基硫酸氢铵1.25g(3.68mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 6.6g(24.05mmol)，搅拌加热熔融反应(外温90℃)，用分水器分水，反应体系呈淡黄色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应7h后L1的转化48.04％。
实施例13
一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，包括以下步骤：依次向三口反应瓶中加入M4 5g(11.98mmol)，四丁基硫酸氢铵1.25g(3.68mmol)，新戊酸0.63g(6.17mmol)，A9 6.6g(24.05mmol)，搅拌加热熔融反应(外温130℃)，用分水器分水，反应体系呈深红褐色稠状；
采用HPLC检测方法监测反应进程，流动相条件：75％乙腈，反应7h后L1的转化79.60％；
反应7h后，反应体系降温至95℃，加入乙醇溶清后，滴加入水至浑浊，降温结晶，得到黄色粉末状固体粗品5.7g，经HPLC检测含量为96.6％。粗品收率72.7％。
由以上实施例可以看出，本发明制备阿托伐他汀关键中间体L1的工艺操作简单，反应时间明显缩短，转化率高，后处理简便，节省了能量消耗，降低了成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于，包括以下步骤：以M4和A9为原料，在相转移催化剂和酸催化剂作用下，直接在无溶剂条件下，恒温搅拌熔融反应5-7小时，反应温度120-140℃，反应过程中分水，反应结束后，降温，再进行重结晶，得到阿托伐他汀中间体L1；
其中，所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三辛基溴化铵中的一种；
所述酸催化剂为1-8个碳原子的有机酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、正丁酸、正戊酸、新戊酸、正己酸、酒石酸、柠檬酸、三氯乙酸、异丁酸、异戊酸、琥珀酸、丙二酸、苹果酸、草酸、苯甲酸中的一种；
所述M4为如下所示的结构：
A9具有如下所示的结构：
L1具有如下所示的结构:
2.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述相转移催化剂与M4的摩尔比例为0.3-0.8:1。
3.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述原料M4和A9的摩尔比为1:0.8-1:3.0。
4.根据权利要求3所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述原料M4和A9的摩尔比为为1:2。
5.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述有机酸为新戊酸。
6.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述酸催化剂与M4的比例为0.52:1。
7.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。
8.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述反应温度为120℃。
9.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为95％乙醇/水。
10.根据权利要求9所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述95％乙醇/水的体积比为1:2-1:4。
11.根据权利要求10所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述95％乙醇/水的体积比为1:3。
12.根据权利要求1所述的无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的方法，其特征在于：所述重结晶次数为两次。
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