PL224397B1 - β-arylo-α-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie - Google Patents

β-arylo-α-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie

Info

Publication number
PL224397B1
PL224397B1 PL368289A PL36828902A PL224397B1 PL 224397 B1 PL224397 B1 PL 224397B1 PL 368289 A PL368289 A PL 368289A PL 36828902 A PL36828902 A PL 36828902A PL 224397 B1 PL224397 B1 PL 224397B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
pharmaceutically acceptable
esters
methyl
Prior art date
Application number
PL368289A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368289A1 (pl
Inventor
Braj Bhushan Lohray
Vidya Bhushan Lohray
Vijay Kumar Barot
Saurin Khimshankar Raval
Preeti Saurin Raval
Sujay Basu
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of PL368289A1 publication Critical patent/PL368289A1/pl
Publication of PL224397B1 publication Critical patent/PL224397B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G5/00—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators
    • G09G5/36—Control arrangements or circuits for visual indicators common to cathode-ray tube indicators and other visual indicators characterised by the display of a graphic pattern, e.g. using an all-points-addressable [APA] memory
    • G09G5/363—Graphics controllers
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F3/00—Input arrangements for transferring data to be processed into a form capable of being handled by the computer; Output arrangements for transferring data from processing unit to output unit, e.g. interface arrangements
    • G06F3/14—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units
    • G06F3/1423—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display
    • G06F3/1438—Digital output to display device ; Cooperation and interconnection of the display device with other functional units controlling a plurality of local displays, e.g. CRT and flat panel display using more than one graphics controller
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09G—ARRANGEMENTS OR CIRCUITS FOR CONTROL OF INDICATING DEVICES USING STATIC MEANS TO PRESENT VARIABLE INFORMATION
    • G09G2360/00—Aspects of the architecture of display systems
    • G09G2360/12—Frame memory handling
    • G09G2360/122—Tiling

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Computer Graphics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Human Computer Interaction (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są β-arylo-a-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie. Konkretniej, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe β-arylo-a-podstawione kwasy propanowe o wzorze ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, kompozycje farmaceutyczne zawierające je, zastosowanie tych związków w medycynie i sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I).
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania powyższych nowych związków, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i kompozycji farmaceutycznych zawierających je.
Związki o wzorze ogólnym (I) obniżają lub modulują poziomy triglicerydów i/lub poziomy cholesterolu i/lub lipoprotein niskiej gęstości (LDL) i podnoszą poziomy HDL w osoczu, a zatem są przydatne w zwalczaniu różnych stanów medycznych, gdzie takie obniżanie (i podnoszenie) jest korzystne. Tak więc, można je użyć w leczeniu i/lub zapobieganiu otyłości, hiperlipidemii, hipercholesteremii, nadciśnieniu, przypadkom miażdżycy tętnic, ponownemu zwężeniu naczyń, cukrzycy i wielu innym pokrewnym stanom. Związki o wzorze ogólnym (I) są przydatne do zmniejszania lub zapobiegania ryzyku rozwoju miażdżycy tętnic, które prowadzi do chorób i stanów takich, jak miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe, udar, wieńcowe choroby serca, choroby mózgowo-naczyniowe, choroby naczyń obwodowych i pokrewne zaburzenia.
Te związki o wzorze ogólnym (I) są przydatne do leczenia i/lub profilaktyki zaburzeń metabolicznych luźno zdefiniowanych jako syndrom X. Cechy charakterystyczne syndromu X obejmują początkową oporność na insulinę, a następnie hiperinsulinemię, dyslipidemię i upośledzoną tolerancję glukozy. Nietolerancja glukozy może prowadzić do insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM, cukrzyca typu 2), która cechuje się hiperglikemią, która niekontrolowana może prowadzić do komplikacji diabetycznych lub zaburzeń metabolicznych spowodowanych przez oporność na insulinę. Cukrzyca nie jest już uważana za chorobę związaną tylko z metabolizmem glukozy, lecz wpływa na anatomiczne i fizjologiczne parametry, których intensywność waha się w zależności od etapów/czasu trwania i ostrości stanu cukrzycowego. Związki według wynalazku są również przydatne w zapobieganiu, zatrzymywaniu lub spowalnianiu postępów lub zmniejszaniu zagrożenia powyżej wspomnianymi zaburzeniami wraz z wynikowymi wtórnymi chorobami, takimi jak sercowo-naczyniowe choroby, jak arterioskleroza, miażdżyca tętnic; cukrzycowa retynopatia, cukrzycowa neuropatia i choroby nerek, obejmujące c ukrzycową nefropatię, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniową marskość nerki i końcowe choroby nerek, jak mikroalbuminuria i albuminuria, które mogą wynikać z hiperglikemii lub hiperinsulinemii.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne jako inhibitory reduktazy aldoz; dla polepszania funkcji poznawczych w demencji, i w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom, takim jak łuszczyca, zespół Steina i Leventhala (PCOS), rak, osteoporoza, oporność na leptynę, zapalenie i zapalna choroba jelit, żółtak, zapalenie trzustki, dystrofia miotoniczna, dysfunkcja komórek śródbłonka i hiperlipidemia.
Związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu chorób wspomnianych w wyn alazku, samych lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą środków hipoglikemicznych, przeciwhiperglikemicznych, hipolipidemicznych, hipolipoproteinowych, przeciwutleniających, przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitor reduktazy HMG CoA, fibrat, statyny, glitazony, sulfonylomoczniki, insulinę, inhibitory a-glikozydazy, kwas nikotynowy, cholestyraminę, cholestypol lub probukol, i tym podobne.
Hiperlipidemię uznano za główny czynnik ryzyka w chorobach sercowo-naczyniowych spowodowanych miażdżycą tętnic. Miażdżyca tętnic i inne takie choroby naczyń obwodowych wpływają na jakość życia dużej populacji świata. Terapia ma na celu obniżenie podwyższonego poziomu cholest ePL 224 397 B1 rolu LDL, lipoprotein o niskiej gęstości i triglicerydów w osoczu dla zapobiegania lub zmniejszania ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych. Szczegółową etiologię miażdżyca tętnic i chorób tętnic wieńcowych omawia Ross i Glomset [New Engl. J. Med., 295, 369-377 (1976)]. Cholesterol w osoczu jest zwykle estryfikowany różnymi lipoproteinami surowicy i wiele badań wskazywało na odwrotną zależność pomiędzy poziomem HDL-cholesterolu w osoczu i ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. Wiele badań sugerowało zwiększone ryzyko chorób tętnic wieńcowych (CAD) wskutek podwyższonych poziomów cholesterolu LDL i VLDL [Stampfer i in., N. Engl. J. Med., 325, 373-381 (1991)]. Inne badania ilustrują działanie ochronne HDL przed postępami miażdżycy tętnic. Tak więc HDL stał się najistotniejszym czynnikiem w leczeniu chorób ze zwiększonymi poziomami cholesterolu [Miller i in., Br. Med. J. 282, 1741-1744 (1981); Picardo i in., Arteriosclerosis, 6, 434-441 (1986); Macikinnon i in., J. Biol Chem. 261,2548-2552 (1986)].
Cukrzycę wiąże się z wieloma komplikacjami i również dotyka ona znacznej populacji. Ta choroba jest zwykle wiązana z innymi chorobami, takimi jak otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie i angina. Dobrze wiadomo, że nieprawidłowe leczenie może pogorszyć upośledzoną tolerancję glukozy i oporność na insulinę, tym samym prowadząc do otwartej cukrzycy. Następnie pacjenci z opornością na insulinę i cukrzycą typu 2 często mają zwiększone stężenia triglicerydów i niskiego HDL-cholesterolu, a więc dają większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Niniejsza terapia tych chorób obejmuje sulfonylomoczniki i biguanidy, wraz z insuliną. Ten typ terapii lekowej może prowadzić do od łagodnej do ostrej hipoglikemii, która może prowadzić do śpiączki lub w pewnych przypadkach może prowadzić do śmierci, wskutek niezadowalającej glikemicznej kontroli dla tych leków. Ostatnimi dodatkami do zestawu leków w leczeniu cukrzycy są tiazolidynodiony, leki mające działanie uczulające na insulinę. Tiazolidynodiony są przepisywane oddzielnie lub w kombinacji z innymi środkami przeciwcukrzycowymi, jak troglitazon, rosiglitazon i pioglitazon. Są one przydatne w leczeniu cukrzycy, metabolizmu lipidów, lecz podejrzewa się, że mają działanie indukcji nowotworów i powodują dysfunkcję wątroby, która może prowadzić do niewydolności wątroby. Ponadto pojawiły się poważne niepożądane skutki uboczne w badaniach na zwierzętach i/lub ludziach, które obejmują przerost serca, rozcieńczenie krwi i toksyczność wobec wątroby, dla kilku glitazonów przy przejściu do zaawansowanych testów na ludziach. Wadę uważa się za idiosynkratyczną. Obecnie istnieje zapotrzebowanie na bezpieczny i skuteczny lek do leczenia oporności na insulinę, cukrzycy i hiperlipidemii [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 109 (4), S548-9 (2001)].
Otyłość jest innym ważnym problemem zdrowotnym powiązanym ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością. Jest to zaburzenie metaboliczne, w którym nadmiar tłuszczu gromadzi się w ciele. Chociaż jej etiologia jest niejasna, ogólne cechy obejmują nadmiar pobie ranych kalorii w porównaniu ze spożywanymi. Różne terapie, takie jak dieta, ćwiczenia, tłumienie apetytu, hamowanie absorpcji tłuszczu itp. stosowano do zwalczania otyłości. Jednakże potrzebne są skuteczniejsze terapie zwalczania tego odchylenia, ponieważ otyłość jest blisko spokrewniona z kilkoma chorobami, takimi jak wieńcowa choroba serca, udar, cukrzyca, dna, zapalenie stawów i kości, hiperlipidemia i zmniejszona płodność. Prowadzi również do socjalnych i psychologicznych problemów Natur e Reviews: Drug Discovery: 1 (4), 276-86 (2002)].
Receptor aktywowany proliferatorem peroksysomu (PPAR) jest elementem rodziny receptorów hormonów sterydowych/retynoidowych/tarczycowych. PPARa, PPARy i PPAR3 zidentyfikowano jako podtypy PPAR. Obszerne przeglądy dotyczące PPAR, ich roli w różnych stanach chorobowych są szeroko publikowane [Endocrine Reviews, 20 (5), 649-688 (1999); J. Medicinal Chemistry, 43 (4), 58550 (2000); Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 (2000)]. Aktywacja PPARy okazała się grać główną rolę w inicjowaniu i regulowaniu różnicowania adypocytu [Endocrinology 135, 798-800, (1994)] i homeostazy energii, [Cell, 83, 803-812 (1995); Cell, 99, 239-242 (1999)]. Związki agonistyczne PPARy będą stymulowały terminalne różnicowanie prekursorów adypocytu i powodowały morfologiczne i molekularne zmiany charakterystyczne dla bardziej zróżnicowanego, mniej złośliwego stanu. Podczas różnicowania adypocytu, indukuje się kilka wysoce specjalizowanych białek, które są zaangażowane w magazynowanie i metabolizm lipidów. Przyjmuje się, że aktywacja PPARy prowadzi do ekspresji genu CAP [Cell biology, 95, 1475114756, (1998)], jednakże, dokładne powiązanie aktywacji PPARy ze zmianami metabolizmu glukozy i spadkiem oporności na insulinę w mięśniach nie jest jasny. PPARa jest zaangażowany w stymulację β-utleniania kwasów tłuszczowych [Trends Endocrine, Metabolism, 4, 291-296 (1993)], powodując zmniejszenie ilości wolnego kwasu tłuszczowego krążącego w osoczu [Current Biol, 5, 618-621 (1995)]. Ostatnio, rola aktywacji PPARy w końcowym różnicowaniu prekursorów adypocytów została
PL 224 397 B1 połączona z leczeniem raka [Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); Molecular Cell, 465470 (1998); Carcinogenesis, 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. Ponieważ PPARy ulega konsekwentnie ekspresji w pewnych komórkach, związki agonistyczne PPARy będą prowadziły do nietoksycznej chemioterapii. Istnieje coraz więcej dowodów, że związki agonistyczne PPAR mogą również wpływać na układ sercowonaczyniowy przez receptory PPAR, jak też bezpośrednio przez modulowanie funkcji ścianek naczynia [Med. Res. Rev., 20 (5), 350-366 (2000)].
Związki agonistyczne PPARa okazały się przydatne w leczeniu otyłości (WO 97/36579). Dualne związki agonistyczne PPAR α i γ zaproponowano jako przydatne dla syndromu X (WO 97/25042). Związki agonistyczne PPARγ i inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazały synergizm i wskazały na przydatność kombinacji w leczeniu miażdżycy tętnic i żółtaka (EP 0753 298).
Leptyna jest białkiem, które związane z receptorami Ieptyny jest zaangażowane w wysyłanie sygnału nasycenia do podwzgórza. Oporność na leptynę będzie więc prowadziła do nadmiernego pobierania pożywienia, zmniejszonego wydatku energii, otyłości, upośledzonej tolerancji glukozy i cukrzycy [Science, 269, 543-46 (1995)]. Opisano, że uczulacze na insulinę obniżają stężenie leptyny w osoczu [Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 5793-5796 (1996): WO 98/02159)].
Wiele związków należących do kwasów β-arylo-a-hydroksypropanowych i ich pochodnych opisano jako przydatne w leczeniu hiperlipidemii, hipercholesterolemii i hiperglikemii [opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5306726, 5985884, 6054453, 6130214, europejski opis patentowy nr 903343, publikacje PCT nr WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/23451, WO 01/53257].
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych związków reprezentowanych ogólnym wzorem (I) stosowanych jako środki hipocholesterolemiczne, hipolipidemiczne, hipolipoproteinemiczne, przeciw otyłości i przeciwhiperglikemiczne, które mogą mieć dodatkowe działanie obniżające masę ciała i korzystny wpływ w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom powodowanym przez hiperlipidemię, choroby klasyfikowane pod syndromem X i miażdżycę tętnic.
Głównym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych β-arylo-a-podstawionych kwasów propanowych reprezentowanych ogólnym wzorem (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i kompozycji farmaceutycznych zawierających je.
Innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych β-arylo-a-podstawionych kwasów propanowych reprezentowanych wzorem ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i kompozycji farmaceutycznych zawierających je, mające polepszone aktywności, bez działania toksycznego lub ze zmniejszonym działaniem toksycznym.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania nowych β-arylo-a-podstawionych kwasów propanowych reprezentowanych wzorem ogólnym (I), ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze ogólnym (I) w kombinacji z odpowiednimi nośnikami, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i innymi czynnikami normalnie stosowanymi w wytwarzaniu takich kompozycji.
Przedmiotem wynalazku jest β-arylo-a-podstawiony kwas propanowy o wzorze (I):
3 1 jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R i R oznaczają atom wodoru, i R oznacza (C1-C3)alkil, R4 oznacza ewentualnie podstawiony
- (C3-C7)cykloalkil;
- grupę arylową wybraną z ewentualnie podstawionej grupy fenylowej lub naftylowej, w której podstawniki w tej grupie arylowej są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, tio, (C1-C3)alkilową, cyjanową, fenylową, benzylową, fenyloksylową, benzyloksylową, benzo[1,3]dioksylową, (C1-C3)alkilotiolową, tio(C1-C3)alkilową, tioarylową, cykloalkiloksyalkilową, pochodne sulfenylo(C1-C3)alkilu,
PL 224 397 B1 pochodne sulfenyloarylu, sulfonylo(C1-C3)alkil, pochodne sulfonyloarylu, gdzie grupy arylowe z arylosulfonylu i arylosulfenylu oznaczają grupę fenylową;
- grupę heteroarylową wybraną z ewentualnie podstawionych grup tienylu, furylu, pirydylu, ch inolinylu, benzofuranylu, gdzie podstawniki grupy heteroarylowej są wybrane z halogenu, grup (C1-C3)alkilowych;
n oznacza liczbę całkowitą 2;
W oznacza O;
Ar oznacza niepodstawioną grupę fenylową;
R i R oznaczają oba atom wodoru;
X oznacza O;
R7 oznacza (C1-C3)alkil;
Y oznacza O;
Z oznacza O lub -NH;
R8 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową wybraną z grupy obejmującej grupę metylową i etylową.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól Li, Na, Ca, Mg, amonu, podstawiona amoniowa, lub glinu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze (I),
jak zdefiniowano powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, zaróbki lub solwat. Korzystnie kompozycja farmaceutyczna ma postać tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu, roztworu lub zawiesiny.
Przedmiotem wynalazku jest związek, który wybrany jest z grupy obejmującej: [(2R)-N(1S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propanoamid;
[(2S)-N(1S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propanoamid;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenyIo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(3-metyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (E/Z)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (E)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (Z)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry.
Korzystnie estrem jest ester metylowy lub etylowy.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól Li, Na, K, Ca, Mg, lizyny, argininy, guanidyny i jej pochodnych, trometaminy, dietanoloaminy, choliny, amonu, podstawione amoniowe lub glinu.
Korzystnie związek według wynalazku służy do zastosowania jako lek do zapobiegania lub leczenia chorób powodowanych przez hiperlipidemię, hipercholesteremię, hiperglikemię, otyłość, upośledzoną tolerancję glukozy, oporność na leptynę, oporność na insulinę, komplikacje cukrzycowe.
PL 224 397 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono powyżej, w którym prowadzi się etapy:
ze związkiem o wzorze (1b), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I);
b. reakcję związku o wzorze (1c)
ze związkiem o wzorze (1d), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I);
c. reakcję związku o wzorze (1 e)
ze związkiem o wzorze ogólnym (1d), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie W oznacza szczególnie O lub S i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej;
d. reakcję związku o wzorze ogólnym (1h)
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), który może być chiralny lub racemiczny, gdzie R oznacza (C1-C8)alkil i inne symbole są takie, jak zdefiniowano
PL 224 397 B1
6 wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze (I), gdzie R i R razem tworzą wiązanie i inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej; oraz
e. reakcję związku o wzorze ogólnym (1h)
gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), który może być chiralny lub racemiczny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R oznacza (C1-C8)alkil z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefi56 niowano wcześniej i R i R razem tworzą wiązanie, a następnie redukcję podwójnego wiązania two56 rzonego razem przez R5 i R6.
Różne grupy, rodniki i podstawniki użyte gdziekolwiek w opisie są opisane w dalszych akapitach, jeśli nie podano konkretnie inaczej:
Termin „alkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa liniowy lub rozgałęziony rodnik zawierający jeden do dwunastu atomów węgla, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, amyl, t-amyl, n-pentyl, n-heksyl, izo-heksyl, heptyl, oktyl i tym podobne.
Termin „alkenyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa liniowy lub rozgałęziony rodnik zawierający jeden do dwunastu atomów węgla, taki jak winyl, allil, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl i tym podobne.
Termin „alkenyl” obejmuje dieny i trieny o prostych i rozgałęzionych łańcuchach.
Termin „alkinyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa liniowy lub rozgałęziony rodnik zawierający jeden do dwunastu atomów węgla, taki jak etynyl, 1-propynyl,
2- propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl,
3- heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, i tym podobne.
Termin „alkinyl” obejmuje di- i triyny.
Termin „cyklo(C3-C7)alkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik zawierający trzy do siedmiu atomów węgla, taki jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i tym podobne.
Termin „cyklo(C3-C7)alkenyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik zawierający trzy do siedmiu atomów węgla, taki jak cyklopropenyl, 1-cyklobutenyl,
2- cyklobutenyl, 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cykloheksenyl, 2-cykloheksenyl,
3- cykloheksenyl, 1-cykloheptenyl, cykloheptadienyl, cykloheptatrienyl, i tym podobne.
Termin „alkoksyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik alkilowy, jak zdefiniowano powyżej, związany bezpośrednio z atomem tlenu, taki jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, izo-butoksyl, pentyloksyl, heksyloksyl i tym podobne.
Termin „alkenoksyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik alkenylowy, jak zdefiniowano powyżej, związany z atomem tlenu, takim jak winyloksyl, alliloksyl, butenoksyl, pentenoksyl, heksenoksyl i tym podobne.
Termin „cyklo(C3-C7)alkoksyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik zawierający trzy do siedmiu atomów węgla, taki jak cyklopropyloksyl, cyklobutyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl i tym podobne.
Termin „halo” lub „halogen” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, tak jak „halogenoalkil”, „perhalogenoalkil” itp. odnosi się do grupy fluorowej, chlorowej, bromowej lub jodowej. Termin „halogenoalkil” określa rodnik alkilowy, jak zdefiniowano powyżej, podstawiony jednym lub większą liczbą halogenów, taki jak perhalogenoalkil, korzystniej, perfluoro(C1-C6)alkil, taki jak fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, fluoroetyl, difluoroetyl, trifluoroetyl, podstawione mono- lub polihalogenem grupy metylowe, etylowe, propylowe, butylowe, pentylowe lub heksylowe. Termin „halogenoalkoksyl” określa halogenoalkil, jak zdefiniowano powyżej, bezpośrednio związany z atomem tlenu, taki jak fluorometoksyl, chlorometoksyl, fluoroetoksyl, chloroetoksyl, i tym podobne. Termin „perhaloalPL 224 397 B1 koksyl” określa rodnik perhalogenoalkilowy, jak zdefiniowano powyżej, bezpośrednio związany z at omem tlenu, trifluorometoksyl, trifluoroetoksyl, i tym podobne.
Termin „aryl” lub „aromatyczny” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do ewentualnie podstawionego układu aromatycznego zawierającego jeden, dwa lub trzy pierścienie, w których takie pierścienie mogą być związane razem w sposób przez wiązanie lub mogą być skondensowane, taki jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, i tym podobne. Termin „aralkil” określa grupę alkiIową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z arylem, taką jak benzyl, fenetyl, naftylometyl, i tym podobne. Termin „aryloksyl” określa rodnik arylowy, jak zdefiniowano powyżej, związany z grupą alkoksylową, taki jak fenoksyl, naftyloksyl i tym podobne, które mogą być podstawione. Termin „aralkoksyl” określa ugrupowanie aryloalkilowe, jak zdefiniowano powyżej, takie jak benzyloksyl, fenetyloksyl, naftylometyloksyl, fenylopropyloksyl, i tym podobne, które mogą być podstawione.
Termin „heterocyklil” lub „heterocykliczny” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, ma obejmować nasycone, częściowo nasycone i nienasycone pierścieniowe rodniki, z heteroatomami wybranymi spośród azotu, siarki i tlenu. Przykłady nasyconych heterocyklicznych rodn ików obejmują azyrydynyl, azetydynyl, benzotiazolil, pirolidynyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, 2-oksopiperydynyl, 4-oksopiperydynyl, 2-oksopiperazynyl, 3-oksopiperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, 2-oksomorfolinyl, azepinyl, diazepinyl, oksapinyl, tiazepinyl, oksazolidynyl, tiazolidynyl, i tym podobne; przykłady częściowo nasyconych heterocyklicznych rodników obejmują dihydrotiofen, dihydropiran, dihydrofuran, dihydrotiazol, i tym podobne.
Termin „heteroaryl” lub „heteroaromatyczny” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza ewentualnie podstawione nienasycone 5 do 6-członowe heterocykliczne rodniki zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N lub S, związane z grupą arylową, takie jak pirydyl, tienyl, furyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tetrazolil, benzopiranyl, benzofuranyl, benzotienyl, indolinyl, indolil, chinolinyl, pirymidynyl, pirazolil, chinazolinyl, pirymidonyl, benzoksazynyl, benzoksazynonyl, benzotiazynyl, benzotiazynonyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, i tym podobne.
Termin „heterocyklilo(C1-C12)alkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza grupę heterocyklilową, jak zdefiniowano powyżej, podstawioną grupą alkilową mającą jeden do dwunastu atomów węgla, taką jak pirolidynoalkil, piperydynoalkil, morfolinoalkil, tiomorfolinoalkil, oksazolinoalkil, i tym podobne, które mogą być podstawione. Termin „heteroaralkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę heteroarylową, jak zdefiniowano powyżej, związany z prostym lub rozgałęzionym nasyconym łańcuchem węglowym zawierającym 1 do 6 atomów węgla, takim jak (2-furylo)metyl, (3-furylo)metyl, (2-tienylo)metyl, (3-tienylo)metyl, (2-pirydylo)metyl, 1-metylo-1-(2-pirymidylo)etyl i tym podobne. Terminy „heteroaryloksyl”, „heteroaralkoksyl”, „heterocykloksyl”, „heterocykliloalkoksyl” określa odpowiednio grupy heteroarylowe, heteroaryloalkilowe, heterocyklilowe, heterocykliloalkilowe, jak zdefiniowano powyżej, związane z atomem tlenu.
Termin „acyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do rodnika zawierającego jeden do ośmiu atomów węgla, takiego jak formyl, acetyl, propanoil, butanoil, izobutanoil, pentanoil, heksanoil, heptanoil, benzoil i tym podobne, które mogą być podstawione. Termin „acyloksyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do rodnika acylowego, jak zdefiniowano powyżej, bezpośrednio związanego z atomem tlenu, takiego jak acetyloksyl, propionyloksyl, butanoiloksyl, izo-butanoiloksyl, benzoiloksyl i tym podobne.
Termin „acyloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę acylową jak zdefiniowano wcześniej, związaną z grupą aminową i może być CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH i tym podobnymi, które mogą być podstawione.
Termin „mono-podstawiony amino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza grupę aminową, podstawioną jedną grupą wybraną spośród (C1-C6)alkilu, podstawionego alkilu, arylu, podstawionego arylu lub aryloalkilu. Przykłady grupy monoalkiloaminowej obejmują metyloaminę, etyloaminę, n-propyloaminę, n-butyloaminę, n-pentyloaminę i tym podobne i mogą one być podstawione.
Termin „dipodstawiony amino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę aminową, podstawioną dwoma rodnikami, które mogą być takie same lub różne, wybranymi spośród (C1-C6)alkilu, podstawionego alkilu, arylu, podstawionego arylu lub aryloalkilu, taką jak dimetyloamino, metyloetyloamino, dietyloamino, fenylometyloamino i tym podobne i może ona być podstawiona.
PL 224 397 B1
Termin „aryloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do grupy arylowej, jak zdefiniowano powyżej, związanej przez amino mającą wolną wartościowość z atomu azotu, takiej jak fenyloamino, naftyloamino, N-metyloanilino i tym podobne i mogą one być podstawione.
Termin „aralkiloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę aryloalkilową, jak zdefiniowano powyżej, związaną przez grupę aminową mającą wolną wartościowość z atomu azotu, np. benzyloamino, fenetyloamino, 3-fenylopropyloamino, 1-naftylometyloamino, 2-(1-naftylo)etyloamino i tym podobne i mogą one być podstawione.
Termin „okso” lub „karbonyl” użyty w wynalazku, sam (-C=O-) lub w kombinacji z innymi rodnikami, takimi jak „alkilokarbonyl”, oznacza rodnik karbonylowy (-C=O-) podstawiony rodnikiem alkilowym, taki jak acyl lub alkanoil, jak opisano wyżej.
Termin „kwas karboksylowy” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę -COOH, i obejmuje pochodne kwasu karboksylowego, takie jak estry i amidy. Termin „ester” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę -COO-, i obejmuje pochodne kwasu karboksylowego, gdzie ugrupowania estrowe oznaczają alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, i tym podobne, które mogą być podstawione; grupę aryloksykarbonylową, taką jak fenoksykarbonyl, naftyloksykarbonyl, i tym podobne, które mogą być podstawione; grupę aralkoksykarbonylową, taką jak benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, naftylometoksykarbonyl, i tym podobne, które mogą być podstawione; heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkoksykarbonyl, w których grupa heteroarylowa jest jak zdefiniowano powyżej, i może być podstawiona; heterocykl iloksykarbonyl, gdzie grupa heterocykliczna, jak zdefiniowano wcześniej, może być podstawiona.
Termin „amid” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza rodnik aminokarbonylowy (H2N-C=O-), w którym grupa aminowa jest mono- lub di-podstawiona lub niepodstawiona, taki jak metyloamid, dimetyloamid, etyloamid, dietyloamid, i tym podobne. Termin „aminokarbonyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, z innymi terminami, takimi jak „aminokarbonyloalkil”, „n-alkiloaminokarbonyl”, „N-aryloaminokarbonyl”, „N,N-dialkiloaminokarbonyl”, „N-alkiIo-N-aryloaminokarbonyl”, „N-alkilo-N-hydroksyaminokarbonyl” i „N-alkilo-N-hydroksyaminokarbonyloalkil”, podstawiony lub niepodstawiony. Terminy „N-alkiloaminokarbonyl” i „N,N-dialkiloaminokarbonyl” określają rodniki aminokarbonylowe, jak zdefiniowano powyżej, które są podstawione jednym rodnikiem alkilowym i dwoma rodnikami alkilowymi, odpowiednio. Korzystne są „niższy alkiloaminokarbonyl” mający niższe rodniki (C1-C6)alkilowe, jak opisano wyżej, związane z rodnikiem aminokarbonylowym. Terminy „N-aryloaminokarbonyl” i „N-alkilo-N-aryloaminokarbonyl” oznaczają rodniki amiokarbonylowe podstawione odpowiednio jednym rodnikiem arylowym, lub jednym rodnikiem alkilowym i jednym arylowym. Termin „aminokarbonyloalkil” obejmuje rodniki alkilowe podstawione rodnikami aminokarbonylowymi.
Termin „hydroksyalkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do grupy alkilowej, jak zdefiniowano powyżej, podstawionej jednym lub większą liczbą rodników h ydroksylowych, takiej jak hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, hydroksypentyl, hydroksyheksyl i tym podobne.
Termin „aminoalkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa ugrupowanie aminowe (-NH2) związane z rodnikiem alkilowym, jak zdefiniowano powyżej, który może być podstawiony, takie jak mono- i di-podstawiony aminoalkil. Termin „alkiloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodnik alkilowy, jak zdefiniowano powyżej, związany z grupą aminową, która może być podstawiona, taki jak mono- i di-podstawiony alkiloamino.
Termin „alkoksyalkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, ma obejm ować grupę alkoksylową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą alkilową, taką jak metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl i tym podobne. Termin „aryloksyalkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, obejmuje fenoksymetyl, naftyloksymetyl, i tym podobne. Termin „aralkoksyalkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, obejmuje C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2, i tym podobne.
Termin „(C1-C12)alkilotio” lub „(C1-C6)alkilotio” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa prosty lub rozgałęziony lub cykliczny jednowartościowy podstawnik zawierający grupę alkilową mającą jeden do dwunastu atomów węgla, jak zdefiniowano powyżej, związaną przez dwuwartościowy atom siarki mający wolną wartościowość z atomu siarki, taki jak metylotio, etylotio, propylotio, butylotio, pentylotio i tym podobne. Przykładami cyklicznej alkilotio są cyklopropylotio, cyklobutylotio, cyklopentylotio, cykloheksylotio i tym podobne, które mogą być podstawione.
PL 224 397 B1
Termin „tio(C1-C12)alkil” lub „tio(C1-C6)alkil” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą o wzorze -SR', gdzie R' oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub arylową, np. tiometyl, metylotiometyl, fenylotiometyl i tym podobne, która może być podstawiona.
Termin „arylotio” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, odnosi się do grupy arylowej, jak zdefiniowano powyżej, związanej przez dwuwartościowy atom siarki, mający wolną wartościowość z atomu siarki, takiej jak fenylotio, naftylotio i tym podobne.
Termin „(C1-C12)alkoksykarbonyloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę alkoksykarbonylową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą aminową, taką jak metoksykarbonyloamino, etoksykarbonyloamino, i tym podobne. Termin „aryloksykarbonyloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę aryloksykarbon ylową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą aminową, taką jak C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4(CH3O)CONH, C6H4(OCH3)OCONH, i tym podobne.
Termin „aralkoksykarbonyloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę aralkoksykarbonylową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą aminową C6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2CH2OCONH, C6H5CH2OCONHCH3, C6H5CH2OCONC2H5, C6H4(CH3)-CH2OCONH, C6H4(OCH3)CH2OCONH, i tym podobne.
Termin „aminokarbonyloamino”, „alkiloaminokarbonyloamino”, „dialkiloaminokarbonyloamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupę karbonyloaminową (-CONH2), związaną odpowiednio z grupą aminową (NH2), grupą alkiloaminową lub grupą dialkiloaminową, gdzie grupa alkilowa jest taka, jak zdefiniowano powyżej.
Termin „alkoksyamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa grupą alkoksylową, jak zdefiniowano powyżej, związaną z grupą aminową. Termin „hydroksyamino” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa ugrupowanie -NHOH, i może ono być podstawione.
Termin „sulfenyl” lub „sulfenyl i jego pochodne” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa dwuwartościową grupę, -SO- lub RSO, gdzie R oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, aryl, heteroaryl, heterocyklil i tym podobne.
Termin „sulfonyl” lub „sulfon i jego pochodne” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, z innymi terminami, takimi jak alkilosulfonyl, określa dwuwartościowy rodnik -SO2-, lub RSO2-, gdzie R oznacza podstawioną lub nie-podstawioną grupę wybraną spośród alkil, aryl, heteroaryl, heterocyklil, i tym podobne. „Alkilosulfonyl” określa rodniki alkilowe, jak zdefiniowano powyżej, związany z rodnikiem sulfonylowym, takim jak metylosulfonyl, etylosulfonyl, propylosulfonyl i tym podobne. Termin „arylosulfonyl” użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, określa rodniki arylowe, jak zdefiniowano powyżej, związany z rodnikiem sulfonylowym, takim jak fenylosulfonyl i tym podobne.
Termin „kwas sulfonowy lub jego pochodne”, użyty w wynalazku, sam lub w kombinacji z innymi rodnikami, oznacza grupę SO3H i jej pochodne, takie jak sulfonyloamino (SO2NH2); rodniki N-alkiloaminosulfonylowe i N,N-dialkiloaminosulfonylowe, gdzie grupa sulfonyloaminowa jest podstawiona odpowiednio jedną i dwoma grupami alkilowymi, takimi jak N-metyloaminosulfonyl, N-etyloaminosulfonyl, N,N-dimetyloaminosulfonyl, N-metylo-N-etyloaminosulfonyl i tym podobne; grupy N-aryloaminosulfonylowe i N-alkilo-N-arylaminosulfonylowe, gdzie grupa sulfonylaminowa jest podstawiona jednym rodnikiem arylowym, lub jednym rodnikiem alkilowym i jednym arylowym; -SO3R, w którym 'R' oznacza grupy alkilowe, arylowe, aralkilowe, jak zdefiniowano powyżej, które mogą być podstawione.
Termin „podstawiony” użyty w kombinacji z innymi rodnikami, ma obejmować odpowiednie podstawniki na tym rodniku, takie jak podstawiony alkil, podstawiony alkenyl, podstawiony alkinyl, podstawiony cykloalkil, podstawiony aryl, itp., wspomniany gdzie indziej w opisie. Odpowiednie podstawniki obejmują, między innymi, następujące rodniki, same lub w kombinacji z innymi rodnikami, takie jak hydroksyl, okso, halogen, tio, nitro, amino, cyjano, formyl, amidyno, guanidyno, hydrazyno, alkil, halogenoalkil, perhalogenoalkil, alkoksyl, halogenoalkoksyl, perhalogenoalkoksyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, bicykloalkil, bicykloalkenyl, alkoksyl, alkenoksyl, cykloalkoksyl, aryl, aryloksyl, aralkil, aralkoksyl, heterocyklil, heteroaryl, heterocykliloalkil, heteroaralkil, heteroaryloksyl, heteroaralkoksyl, heterocykliloksyl, heterocykliloalkoksyl, heterocykliloalkoksyacyl, acyl, acyloksyl, acyloamino, monopodstawiony lub dipodstawiony amino, aryloamino, aralkiloamino, kwas karboksylowy i jego pochodne, takie jak estry i amidy, karbonyloamino, hydroksyalkil, aminoalkil, alkoksyalkil, aryloksyalkil, aralkoksyalkil, alkilotio, tioalkil, arylotio, alkoksykarbonyloamino, aryloksykarbonyloamino, aralkiloksykar16
PL 224 397 B1 bonyloamino, aminokarbonyloamino, alkiloaminokarbonyloamino, alkoksyamino, hydroksyamino, pochodne sulfenylowe, pochodne sulfonylowe, kwas sulfonowy i jego pochodne.
Grupy R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i Ar, mogą być podstawione, gdzie termin „podstawiony” obejmuje rodniki jak zdefiniowano powyżej, lub dowolną inną grupę wspomnianą w opisie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole tworzące część niniejszego wynalazku mają definiować między innymi sole ugrupowania kwasu karboksylowego, takie jak sole metali alkalicznych, jak sole Li, Na, i K; sole metali ziem alkalicznych, jak sole Ca i Mg; sole organicznych zasad, takich jak lizyna, arginina, guanidyna i jej pochodne, które mogą być ewentualnie podstawione, dietanoloamina, cholina, trometamina i tym podobne; sole amonowe lub podstawione amoniowe i sole glinu. Sole mogą być solami addycyjnymi kwasów, które oznaczają między innymi siarczany, wodorosiarczany, azotany, fosforany, perchlorany, borany, halogenowodorki, octany, winiany, maleiniany, fumarany, maleiniany, cytryniany, bursztyniany, pamoesany, metanosulfoniany, benzoesany, salicylany, hydroksynaftoesany, benzenosulfoniany, askorbiniany, glicerofosforany, ketoglutarany i tym podobne.
Znaki (+) i (-) na początku nazwy lub cyfry związku mają określać prawoskrętne lub lewoskrętne izomery związku. Mogą zawierać tylko jeden optyczny izomer lub zmienne ilości drugiego optycznego izomeru, utrzymujące znak wynikowy skręcenia płaszczyzny spolaryzowanego światła (+) lub (-), odpowiednio. Znak (±) na początku nazwy lub cyfry związku ma wskazywać na racemiczną mieszaninę dwu enancjomerów z niemal zerowym wynikowym skręceniem płaszczyzny spolaryzowanego światła. Termin „i jego estry” obejmuje estrową pochodną kwasu karboksylowego, jak zdefiniowano wcześniej, korzystnie estry metylowe lub etylowe. Niniejszy wynalazek obejmuje zastosowanie nie tylko związków według niniejszego wynalazku opisanych wzorem (I), lecz również metabolicznych produktów tych związków tworzonych in vivo, do leczenia chorób wspomnianych gdziekolwiek w opisie.
Niniejszy wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania nowych związków opisanych ogólnym wzorem (I), w których R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, Z, Ar i n są takie, jak zdefiniowano wcześniej. Te sposoby opisano poniżej, i obejmują one:
Droga 1:
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1a), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1b), który może być optycznie czynny lub racemiczny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I) można prowadzić stosując cyklizację Paala-Knorra (Paal C. Ber., 1885, 18, 367; Knorr, L., Ber., 1885, 18, 299). Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalnika lub ich mieszaniny, takich jak tetrahydrofuran, heksan, cykloheksan, toluen, metanol, etanol, heptan, eter naftowy, ksylen, benzen, octan etylu, octan t-butylu, 1,2-dichloroetan, izopropanol, dioksan, cykloheksan, acetonitryl i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0OC do temperatury refluksu użytych rozpuszczalników. Wytworzoną wodę można usuwać stosując separator wody Deana-Starka lub środki usuwające wodę, takie jak sita molekularne. Reakcję można prowadzić w nieobecności lub obecności obojętnej atmosfery, takiej jak N2, He lub Ar. Reakcję można prowadzić w warunkach kwasowych w obecności kwasów, jak kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas piwalowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, kwas chloropropanowy, kwas fenylooctowy, kwas fenylopropanowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, halogenowany kwas benzoesowy, kwas toluilowy i tym podobne. Można również stosować kwasy mineralne, takie jak HCl lub HBr. Czas reakcji może się wahać od 5 minut do 72 godzin, korzystnie od 1 do 48 godzin.
PL 224 397 B1
Droga 2:
Reakcję związku o wzorze (1c), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i L1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom halogenu, p-toluenosulfonian, metanosulfonian, trifluorometanosulfonian i tym podobne, ze związkiem o wzorze (1d), który może być optycznie czynny lub racemiczny, gdzie W oznacza O lub S i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I). Tę reakcję można prowadzić w obecności rozpus zczalników, takich jak aceton, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, dioksan, acetonitryl, dimetyloformamid, DME, benzen, toluen, eter naftowy, heptan, heksan, 2-butanon, ksylen, alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, izo-butanol, t-butanol, pentanol i tym podobne lub ich mieszanina. Zasadę, taką jak węglan metalu alkalicznego, taki jak K2CO3, Na2CO3, CsCO3, i tym podobne; lub wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak NaOH, KOH i tym podobne, można stosować podczas tej reakcji. Można stosować wodorki metali alkalicznych, takie jak NaH, KH, gdy stosowany rozpuszczalnik nie jest protonowy lub nie zawiera grupy karbonylowej. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie 0°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników) i czas reakcji może się wahać od 1 do 48 godzin.
Droga 3:
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1e), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i W oznacza atom tlenu, ze związkiem o wzorze ogólnym (1d), który może być optycznie czynny lub racemiczny, gdzie W oznacza O lub S i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, można prowadzić stosując środki sprzęgające, takie jak DCC, EDC, triarylofosfinę/azadikarboksylan dialkilu, takie jak PPh3/DEAD lub PPh3/DIAD i tym podobne. Można zachować obojętną atmosferę stosując N2, Ar lub He. Można stosować rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran, dioksan, DME, toluen, dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, acetonitryl i tym podobne. Związki, takie jak 4-dimetyloaminopirydynę, hydroksybenzotriazol itp. można stosować w ilości od 0,05 do 2 równoważników. Można stosować temperaturę reakcji w zakresie od 0°C do temperatury refluksu rozpuszczalnika, korzystnie, 20°C do 80°C. Czas trwania reakcji może się wahać od 0,5 do 24 godzin, korzystnie 0,5 do 12 godzin.
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1h), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcze5 6 śniej i R oznacza (C1-C8)alkil, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R i R oznaczają wią18
PL 224 397 B1 zania i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, można prowadzić w warunkach reakcji Wittiga-Hornera w obecności zasady, takiej jak wodorki metali alkalicznych, jak NaH lub KH, alkoholany metali alkalicznych, takie jak NaOMe, NaOEt, K+t-BuO- lub ich mieszanina, związki litoorganiczne, jak CH3Li, BuLi, s-BuLi, LDA i tym podobne. Można stosować aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak THF, dioksan, DMF, DMSO, DME i tym podobne lub ich mieszaninę. HMPA sprzyja postępom reakcji, lecz nie jest istotny. Reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od -80°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 30°C. Reakcja zachodzi skuteczniej w bezwodnych i obojętnych warunkach.
Związek o wzorze (I), w którym R i R oznaczają wiązanie, można zredukować do związku o wzorze ogólnym (I), gdzie R i R oznaczają atomy wodoru, w reakcji z gazowym wodorem w obecności katalizatora, takiego jak 5-10% Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni Raneya i tym podobne, przy czym można stosować 5-10% wagowych katalizatora lub jego mieszaniny. Ciśnienie gazowego wodoru może wynosić 1013,25 hPa do 5515,8 hPa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak etanol, metanol i tym podobne, octan etylu, THF, dioksan, kwas octowy i tym podobne. Temperaturę w zakresie od 20°C do 80°C można stosować w tym procesie redukcji. Można również stosować układ metalrozpuszczalnik, taki jak magnez w alkoholu lub amalgamat sodu w alkoholu, w tym procesie redukcji.
Związek pośredni ilustruje wzór (1 h),
w którym R2 i R3 oznaczają atom wodoru, i R1, R4 mogą być takie same lub różne, i oznaczają atom wodoru, halogenoalkil, perhalogenoalkil, nitro, cyjano, formyl, lub podstawione lub niepodstawione grupy wybrane spośród liniowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkilu, liniowego lub rozgałęzionego (C2-C6)alkenylu, liniowego lub rozgałęzionego (C2-C6)alkinylu, (C3-C7)cykloalkilu, (C3-C7)cykloalkenylu, arylu, aralkilu, heterocyklilu, heteroarylu, heterocyklilo(C1-C6)alkilu, heteroar(C1-C6)alkilu, acylu, acyloksylu, kwasu karboksylowego i jego pochodnych, takich jak estry i amidy, hydroksyalkilu, aminoalkilu, monopodstawionego lub di-podstawionego aminoalkilu, alkoksyalkilu, aryloksyalkilu, aralkoksyalkilu, (C1-C6)alkilotio, tio(C1-C6)alkilu, arylotio, pochodnych grup sulfenylowych i sulfonylowych, kwasu sulfonowego i jego pochodnych; n oznacza liczbę całkowitą 2, W oznacza O, S lub NR9, gdzie R9 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub aryl; Ar oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową pojedynczą lub skondensowaną aromatyczną, heteroaromatyczną grupę.
Sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze ogólnym (1h), jak zdefiniowano wcześniej, obejmuje poddanie związku o wzorze ogólnym (1c),
w którym R - R , n są takie, jak zdefiniowano wcześniej i oznacza atom halogenu, taki jak chlor, brom lub jod lub grupę opuszczającą, taką jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne, reakcji ze związkiem o wzorze (1j), gdzie Ar i W są takie, jak zdefiniowano wcześniej.
Reakcję związku o wzorze (1c) ze związkiem o wzorze (1j) z wytworzeniem związku o wzorze (1h) można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak aceton, THF, DMSO, dioksan, 2-butanon, acetonitryl, DMF, DME, benzen, toluen, ksylen, alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, izo-butanol, t-butanol, pentanol i tym podobne lub ich mieszanina. Można stosować zasady, takie jak węglany metali alkalicznych, takie jak K2CO3, Na2CO3, CsCO3 i tym podobne; można stosować wodorotlenki metali alkalicznych, jak NaOH, KOH i tym podobne; lub ich mieszaniny. WoPL 224 397 B1 dorki metali alkalicznych, takie jak NaH, KH i tym podobne, można stosować w przypadkach, gdy użyty rozpuszczalnik nie jest protonowy i nie zawiera grupy karbonylowej. Temperatura reakcji może się wahać od 20°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników) i czas reakcji może się wahać od 1 do 48 godzin. Obojętną atmosferę można zachować stosując obojętne gazy, takie jak N2, Ar lub He.
Alternatywnie, związek pośredni o wzorze ogólnym (1h), można również wytwarzać w reakcji związku o wzorze ogólnym (1e),
4 w którym R - R , n i W są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1k), gdzie Ar 2 jest taka, jak zdefiniowano wcześniej i L2 oznacza atom halogenu, taki jak fluor, chlor, brom lub jod. Reakcję związku o wzorze (1e) ze związkiem o wzorze (1k) dla wytworzenia związku o wzorze (1h) można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DMF, DMSO, DME i tym podobne. Można stosować mieszaninę rozpuszczalników. Obojętną atmosferę można utrzymać stosując oboję tne gazy, takie jak N2, Ar lub He. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, takiej jak K2CO3, Na2CO3, NaH lub ich mieszaniny. Temperatura reakcji może się wahać od 20°C do 150°C, korzystnie w temperaturze w zakresie od 30°C do 100°C. Czas trwania reakcji może się wahać od 1 do 24 godzin, korzystnie od 2 do 6 godzin.
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1e), w którym W oznacza O i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej dla związku o wzorze (1j), można prowadzić stosując odpowiednie środki sprzęgające, takie jak dicykloheksylomocznik, triarylofosfinę/dialkiloazadikarboksylan, taki jak PPh3/DEAD i tym podobne. Reakcję można prowadzić w obecności rozpuszczalników, takich jak THF, DME, CH2CI2, CHCI3, toluen, acetonitryl, tetrachlorek węgla i tym podobne. Obojętną atmosferę można utrzymać stosując obojętne gazy, takie jak N2, Ar lub He. Reakcję można prowadzić w obecności DMAP, HOBT i musi się ich użyć w zakresie 0,05 do 2 równoważników, korzystnie 0,25 do 1 równoważnika. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do 100°C, korzystnie w zakresie od 20°C do 80°C. Czas trwania reakcji może się wahać od 0,5 do 24 godzin, korzystnie od 6 do 12 godzin.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (1c) obejmuje reakcję związku o wzorze ogól14 nym (1 a), w którym R1 - R4 są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
z podstawionym związkiem aminowym (1m), gdzie wszystkie symbole są takie, jako zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze ogólnym (1c).
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (1e) obejmuje reakcję związku o wzorze ogól14 nym (1 a), w którym R1 - R4 są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
PL 224 397 B1 z podstawionym związkiem aminowym (1l), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze ogólnym (1e).
Reakcje związku o wzorze ogólnym (1 a) ze związkiem o wzorze ogólnym (1l) lub związkiem o wzorze ogólnym (1m) można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w obecności rozpuszczalników lub ich mieszaniny, takich jak tetrahydrofuran, heksan, toluen, metanol, etanol, heptan, eter naftowy, ksylen, benzen, octan etylu, octan t-butylu, 1,2-dichloroetan, izo-propanol, t-butanol, dioksan, cykloheksan, acetonitryl i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników). Powstałą wodę można usunąć stosując oddzielacz wody Deana-Starka lub środki usuwające wodę, takie jak sita molekularne. Reakcję można prowadzić w obecności obojętnej atmosfery, takiej jak N2, He lub Ar. Reakcję można prowadzić w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, kwas propanowy, kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas piwalowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas benzenosulfonowy; kwas trifluorooctowy, kwas chlorooctowy, kwas chloropropanowy, kwas fenylooctowy, kwas fenylopropanowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, halogenowany kwas benzoesowy, kwas toluilowy i tym podobne.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (1c) obejmuje reakcję związku o wzorze ogól1 4 nym (1n), w którym R - R są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
ze związkiem o wzorze (1o), w którym L1 i L2 mogą być takie same lub różne i oznaczają grupy opuszczające, takie jak atom halogenu, jak Cl, Br, lub I, metanosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne; i n jest taka, jak zdefiniowano wcześniej.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (1e) obejmuje reakcję związku o wzorze ogól14 nym (1n), gdzie R1 - R4 są takie, jak zdefiniowano wcześniej,
ze związkiem o wzorze (1p), w którym L2 oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom halogenu, jak Cl, Br lub I, metanosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne; i n jest jak zdefiniowano wcześniej.
Reakcję związku o wzorze ogólnym (1n), z (1o) lub (1p) można prowadzić w rozpuszczalnikach, takich jak alkohol, jak metanol, etanol, izo-propanol i tym podobne; THF, dioksan, DMSO, DMF, acetonitryl, heptan, benzen, toluen, ksylen i tym podobne. Reakcję można prowadzić w obecności zasad, takich jak NaH, KH, Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, LiNH2, NaNH2 i tym podobne. Można stosować katalizator z przeniesieniem międzyfazowym, takim jak halogenek tetrabutyloamoniowy, wodorotlenek tetrabutyloamoniowy (TBAH) i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do temperatury refluksu stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić w obecności obojętnej atmosfery, takiej jak N2, He lub Ar.
Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (1e), w którym R - R i n są takie, jak zdefiniowano wcześniej i W oznacza O, obejmuje redukcję odpowiedniego kwasu.
PL 224 397 B1
Redukcję związku o wzorze ogólnym (1q) można prowadzić w obecności rozpuszczalników lub ich mieszaniny, takich jak tetrahydrofuran, dioksan, eter i tym podobne. Temperatura reakcji może się wahać od 0°C do temperatury refluksu użytego rozpuszczalnika (rozpuszczalników). Reakcję można prowadzić w obecności obojętnej atmosfery, takiej jak N2, He lub Ar. Można stosować odpowiedni środek redukujący, taki jak borowodorek sodu/jod, diboran i jego pochodna, LiAlH4 i tym podobne.
Związek o wzorze ogólnym (1q) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze ogólnym (1 n) ze związkiem L1(CH2)n-1COOR, gdzie L1 i R są takie, jak zdefiniowano wcześniej, następnie hydrolizy grupy estrowej do kwasu z użyciem sposobów stosowanych zwykle.
Związki według niniejszego wynalazku mają centra asymetrii i występują jako racematy lub r acemiczne mieszaniny, jak też indywidualne diastereomery dowolnych możliwych izomerów, w tym optycznych izomerów, włączanych w niniejszy wynalazek. Stereoizomery związków według niniejszego wynalazku można wytwarzać na jeden lub kilka sposobów przedstawionych poniżej:
i. Jeden lub więcej reagentów można stosować w ich pojedynczej postaci izomerycznej. Np., związek (1b) lub (1d) mogą być czystymi stereoizomerami.
ii. Optycznie czyste katalizatory lub chiralne ligandy wraz z metalicznymi katalizatorami można stosować w procesie redukcji. Metalicznym katalizatorem może być rod, ruten, ind i tym podobne. Chiralne ligandy mogą korzystnie być chiralnymi fosfinami (Principles of asymmetric synthesis J E Baldwin Ed. Tetrahedron series, tom 14, str. 311-316).
iii. Mieszaninę stereoizomerów można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami, takimi jak ro zdzielanie bakteryjne, rozdzielanie diastereomerycznych soli utworzonych z chiralnymi kwasami lub chiralnymi zasadami. Chiralnym kwasem może być kwas winowy, kwas migdałowy, kwas mlekowy, kwas kamforosulfonowy, aminokwasy i tym podobne. Chiralne zasady mogą być alkaloidami chinowymi, (+) lub (-) brucyną, a-metylobenzyloaminą, (+) lub (-) fenyloglicynolem, efedryną, aminocukrami, takimi jak glukozaminy lub zasadowymi aminokwasami, takimi jak lizyna, arginina i tym podobne.
iv. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można również prowadzić metodami chemicznymi przez derywatyzację związku chiralnym związkiem, takim jak chiralne aminy, chiralne kwasy, chiralne aminoalkohole, aminokwasy do mieszaniny 1:1 diastereomerów i diastereomery można oddzielać konwencjonalnymi sposobami krystalizacji frakcyjnej, chromatografii i tym podobnych, a następnie rozcinania pochodnej (Jaques i in. „Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981; R. A. Sheldon, w „Chirotechnology”, Marcel Dekker, Inc. NY, Basel, 1993, 173-204 i odnośniki tamże; A. N. Collins, G. N. Sheldrack i J Crosby, w „Chirality in Industry II”, John Wiley & Sons, Inc, 1997, 81 -98 i odnośniki tamże; E. L. Eliel i S. H. Wilen, w „Stereochemistry of Organic Compound”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, 297-464 i odnośniki tamże).
Należy rozumieć, że w dowolnych z powyżej wspomnianych reakcji dowolna reaktywna grupa w cząsteczce substratu może być zabezpieczana, zgodnie z konwencjonalną praktyką chemiczną. Odpowiednie grupy zabezpieczające w dowolnej z powyżej wspomnianych reakcji są grupami stosowanymi zwyczajowo w dziedzinie. Sposoby tworzenia i usuwania takich grup zabezpieczających są konwencjonalnymi sposobami odpowiednimi dla cząsteczki zabezpieczanej. T. W. Greene i P. G. M. Wuts „Protective groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc, 1999, wyd. 3, 201-245 z odnośnikami tamże.
Należy rozumieć, że powyżej wspomniane wytwarzanie związków o wzorze (I), lub ich farm aceutycznie dopuszczalnej soli, jest stereoselektywną procedurą i że związek o wzorze (I) jest pojedynczym stereoizomerem. Korzystnie, związek o wzorze (I) występuje w mieszance z mniej niż 50% wagowych jego racemicznego izomeru, dogodnie o czystości 80-100% i korzystnie 90-100%, takiej jak optyczna czystość 90-95%, najkorzystniej 95-100%, np. 95%, 96%, 97%, 98%, 99% i 99,99%.
Korzystnie związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól są postacią optycznie czystą.
PL 224 397 B1
Absolutną stereochemię związków można określić stosując konwencjonalne sposoby, takie jak krystalografia rentgenowska.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można wytwarzać traktując związek o wzorze (I) 1-6 równoważnikami zasady, takiej jak wodorek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu, t-butanolan potasu, wodorotlenek wapnia, octan wapnia, chlorek wapnia, wodorotlenek magnezu, chlorek magnezu, alkoholan magnezu i tym podobne. Można stosować takie rozpuszczalniki, jak woda, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, 2-butanon, dioksan, propanol, butanol, izopropanol, eter diizopropylowy, eter t-butylowy lub ich mieszaniny. Można stosować zasady organiczne, takie jak lizyna, arginina, metylobenzyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, trometamina, cholina, guanidyna i ich pochodne. Sole addycyjne kwasów, gdzie są przydatne, można wytwarzać przez traktowanie kwasami, takimi jak kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas hydroksynaftoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas bursztynowy, kwas palmitynowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i tym podobne w rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkohole, etery, octan etylu, dioksan, THF, acetonitryl, DMF lub niższy alkiloketon, taki jak aceton, lub ich mieszaniny.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według niniejszego wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi technikami, np. jak opisano w Remington: the Science and Practice of Pharmacy, wyd. 19, 1995. Kompozycje mogą mieć konwencjonalne postaci, takie jak kapsułki, tabletki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy, aerozole lub środki miejscowe. Mogą zawierać odpowiednie stałe lub ciekłe nośniki lub odpowiednie sterylne media dla uzyskania roztworów lub zawiesin do wstrzyk iwania. Kompozycje mogą zawierać 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10% wagowych związku czynnego, a reszta jest farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami, rozcieńczalnikami, rozpuszczalnikami i tym podobnymi.
Typowe kompozycje zawierające związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, które mogą być nośnikiem lub rozcieńczalnikiem lub mogą być rozcieńczone nośnikiem, lub zamknięte w nośniku w postaci kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może być stały, półstały lub ciekły, działający jako nośnik, zaróbki lub środowisko dla związku czynnego. Związek czynny może być absorbowany na granulowanym stałym pojemniku np. w saszetce. Pewne odpowiednie nośniki obejmują wodę, roztwory soli, alkohole, poli(glikole etylenowe), p olihydroksyoksyetylenowany olej rycynowy, olej arachidowy, oliwę, żelatynę, laktozę, terra alba, sacharozę, cyklodekstrynę, amylozę, stearynian magnezu, talk, żelatynę, agar, pektynę, gumę arabską, kwas stearynowy lub etery niższe alkilowe celulozy, kwas krzemowy, kwasy tłuszczowe, aminy kwasu tłuszczowego, monoglicerydy i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry pentaerytrytolowe kwasów tłus zczowych, polioksyetylen, hydroksymetylocelulozę i poliwinylopirolidon. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik mogą obejmować dowolną substancję przedłużonego uwalniania znaną w dziedzinie, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, same lub mieszane z woskiem. Preparaty mogą również obejmować środki zwilżające, emulgujące i tworzące zawiesiny, konserwanty, środki słodzące lub smakowe. Preparaty według wynalazku można komponować tak, że otrzymuje się szybkie, przedłużone, lub opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podawaniu pacjentowi przez zastosowanie procedur dobrze znanych w dziedzinie.
Kompozycje farmaceutyczne można sterylizować i mieszać, jeśli to pożądane, z dodatkowymi środkami, emulgatorami, buforami i/lub substancjami barwiącymi i tym podobnymi, które nie reagują szkodliwie ze związkami czynnymi.
Droga podawania może być dowolną drogą, która zapewnia skuteczny transport środka czynnego do odpowiedniego lub żądanego miejsca działania, taką jak doustna, donosowa, przezskórna, płucna lub pozajelitowa np. doodbytnicza, depotowa, podskórna, dożylna, docewkowa, domięśniowa, donosowa, przez roztwór lub maść do oczu, korzystnie drogą doustną.
Jeśli stały nośnik stosuje się do doustnego podawania, preparat może być tabletkowany, umieszczony w twardej żelatynowej kapsule w postaci proszku lub granulek lub może być w postaci kołaczyka lub pastylki do ssania. Jeśli stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki lub sterylnej cieczy do wstrzykiwania, takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór.
PL 224 397 B1
Do podawania do nosa, preparat może zawierać związek o wzorze (I) rozpuszczony lub zawieszony w ciekłym nośniku, w szczególności wodnym nośniku, do podawania w aerozolu. Nośnik może zawierać dodatki, takie jak środek solubilizujący, np. glikol propylenowy, środki powierzchniowo czynne, środki polepszające absorpcję takie jak lecytynę (fosfatydylocholinę) lub cyklodekstrynę, lub konserwanty, takie jak parabeny.
Do pozajelitowego podawania, szczególnie odpowiednie są roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, korzystnie roztwory wodne ze związkiem czynnym rozpuszczonym w polihydroksylowanym oleju rycynowym.
Tabletki, drażetki lub kapsułki zawierające talk i/lub węglowodanowy nośnik lub środek wiążący lub tym podobne są szczególnie odpowiednie do doustnego stosowania. Korzystnie, nośniki do tabletek, drażetek lub kapsułek obejmują laktozę, skrobię kukurydzianą i/lub skrobię ziemniaczaną. Syrop lub eliksir można stosować w przypadkach, gdy nośnik może być słodki.
Typowa tabletka, jaką można wytwarzać konwencjonalnymi technikami tabletkowania, mogą zawierać:
Rdzeń:
Związek czynny (jako wolny związek lub jego sól) 5,0 mg
Krzemionka koloidalna 1,5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 70,0 mg
Modyfikowana guma celulozowa 7,5 mg
Stearynian magnezu ad.
Powłoka:
HPMC około 9,0 mg *Mywacett 9-40 T około 0,9 mg *Acylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do powlekania filmem.
Związki o wzorze ogólnym (I) lub kompozycje je zawierające są przydatne do leczenia i/lub pr ofilaktyki chorób powodowanych przez metaboliczne zaburzenia, takie jak hiperlipidemia, oporność na insulinę, oporność na leptynę, hiperglikemia, otyłość lub zapalenie.
Te związki są przydatne do leczenia hipercholesteremii, rodzinnej hipercholesteremii, hipertriglicerydemii, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, zaburzeń pokrewnych zespołowi X, takich jak nadciśnienie, otyłość, oporność na insulinę, wieńcowa choroba serca, miażdżyca tętnic, żółtak, udar, choroby naczyń obwodowych i pokrewnych zaburzeń, komplikacji cukrzycowych, pewnych chorób nerek, takich jak zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy, nadciśnieniowa marskość nerki, retynopatia, nefropatia, łuszczycy, zespołu Steina i Leventhala, osteoporozy, zapalnych chorób jelit, dystrofii miotonicznej, arteriosklerozy, żółtaka, zapalenia trzustki i do leczenia raka.
Związki według wynalazku można podawać ssakowi, zwłaszcza człowiekowi potrzebującemu takiego leczenia, zapobiegania, eliminacji, złagodzenia lub polepszenia chorób wspomnianych powyżej.
Związki według niniejszego wynalazku są skuteczne w szerokim zakresie dawek, jednakże d okładne dawkowanie, tryb podawania i postać kompozycji zależą od leczonego pacjenta i określa je lekarz lub weterynarz odpowiedzialny za leczenie pacjenta. Ogólnie, można stosować dawki od 0,025 do 200 mg, korzystnie od 0,1 do 100 mg dziennie. Ogólnie, postać dawki jednostkowej zawiera od 0,01 do 100 mg związku o wzorze (I), jako składnika czynnego, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Zwykle odpowiednie postaci dawkowania dla podawania donosowego, doustnego, przezskórnego lub płucnego obejmują od 0,001 mg do 100 mg, korzystnie od 0,01 mg do 50 mg składnika czynnego zmieszanego z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być zastosowane same lub w kombinacji ze statynami, glitazonami, biguanidami, inhibitorami angiotensyny II, aspiryną, czynnikiem pobudzającym wydzielanie insuliny, inhibitorem β-sitosterolu, sulfonylomocznikami, insuliną, pochodnymi kwasu fibrynowego, kwasem nikotynowym, cholestyraminą, cholestipolem lub probukolem, inhibitorami a-glikozydazy lub przeciwutleniaczami, które mogą być podawane razem lub w takim okresie, aby działały razem synergicznie.
PL 224 397 B1
Wynalazek wyjaśniono szczegółowo przykładami podanymi poniżej.
1
Dane spektralne 1H NMR podane w tablicach (patrz niżej) są zarejestrowane z użyciem spektrometru 300 MHz (Bruker AVANCE-300) i opisane w skali δ. Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalnikiem użytym do NMR jest CDCI3 z użyciem tetrametylosilanu jako wewnętrznego wzorca.
Wytwarzanie 1
Wytwarzanie 1-(2-hydroksyetylo)-5-etylo-2-fenylo-1H-pirolu (Związek nr 17):
OH (Związek nr 17)
Mieszaninę 1-fenylo-heksano-1,4-dionu (5 g), etanoloaminy (1,6 g) i kwasu piwalowego (2,15 g) w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej n-heptan:tetrahydrofuran:toluen (4:1:1, 50 ml) ogrzewano pod refluksem z mieszaniem w temperaturze 110-120°C. Wodę powstającą podczas reakcji usunięto azeotropowo w czasie 3 do 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wodą (50 ml) i następnie solanką (50 ml), osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowano. Surowy związek otrzymano jako oleistą masę. Surowej substancji użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania.
W podobny sposób do opisanego w Wytwarzaniu 1, następujące związki o wzorze ogólnym (1e) wytworzono z odpowiednio podstawionych diketonów, jak wspomniano w tablicy 1. Te ostatnie można zsyntetyzować stosując różne drogi znajdowane w literaturze.
T a b l i c a 1:
R
R·
N —(CH2)b—WH r· (1e) n=2, W=O
PL 224 397 B1
Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (le)
R1 R2 R3 R4
1. ch3 H H ch2ch3 Masa cz.=153 Wydaj ność=53%
!η: 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz); 2,22 (3H, s); 2,56 (2H, q, J = 7,4 Hz); 3,71 (2H, t, J = 5,86 Hz); 3,88 (2H, t, J = 5,89 Hz); 5,79 - 5,81 (2H, m) .
2. ch3 H H (CH2)2- ch3 Masa cz.=167 Wydajność=36%
1h: 1,02 (3H, t, J 2,5 (2H, t, J = 7 (2H, t, J = 5,9 Hz) = 7 Hz); 1,65 (2H, m); 2,25 (3H, s) ; ,7 Hz); 4,1 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,35 ; 5,8- 5,82 (2H, m).
3. ch3 H H (CH2)3CH 3 Masa cz.=181 Wydajność=58%
iH: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,36 - 1,4 (2H, m); 1,58 1,67 (2H, m); 2,22 (3H, s); 2,53 (2H, t, J = 7,7 Hz); 3,7 (2H, t, J = 5,8 Hz); 3,89 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,7 - 5,8 (2H, m).
4 . ch3 H H σ Masa cz.=201 Wydajność= 62%
1h: 2,33 (3H, s); 3,5-3,6 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,05-4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,95 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,09 (1H, d, J = 3,3 Hz); 7,25-7,29 (1H, m); 7,30- 7,38 (4H, m).
5. ch3 H H „li Masa cz.=215 Wydajność= 55%
H: 2,32 (3H, s) ; 2,37 (3H, s) ; 3,59 (2H,% J = 6,9 Hz);
PL 224 397 B1
4,10 (2Η, t, J = 6,9 Hz); 5,94 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,36 Hz); 7,2 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz)
6. ch3 Η H ęr ch3 Masa cz.=215 Wydajność= 60%
1h: 2,32 (3H, s) ; 2,36 (3H, s); 3,57 (2H, t, J = 6 Hz); 4,08 (2H, t, J = 6,06 Hz); 5,94 (1H, d, J = 2,28 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,39 Hz); 7,09-7,3 (4H, m) .
Ί . CH3 H H cx. Masa cz.=215 Wydajność= 60%
!h: 2,32 (3H, s); 2,36 (3H, s); 3,58 (2H, t, J = 6 Hz); 4,07 (2H, t, J = 6,06 Hz); 5,94 (1H, d, J = 2,28 Hz); 6,07 (1H, d, J = 3,39 Hz): 7,09-7,15 (2H, m); 7,24-7,29 (2H, m).
8. ch3 H H H3CO'X^^^ Masa cz.=231 Wydajność= 45%
!h: 2,3 {3H, s); 3,53 (2H, t, J = 6,9 Hz); 3,84 (3H, s); 4,0 (2H, t, J = 6,9 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J=3,36 Hz); 6,95 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,2 (2H, d, J = 6,78 Hz).
9. ch3 H H Masa cz.=280 Wydajność= 55%
!h: 2,32 (3H, s) ; 3,61 - 3,63 (2H, m) 4,05 (2H, t, J = 6.2 Hz); 5,95 (1H, dd) ; 6,1 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,25 - 7.3 (2H, m); 7,47 - 7,52 (2H, m).
10. ch3 H H Masa cz.=219 Wydajność= 32%
1H: 23 (3H, s); 3,6 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,9 (1H, d, J = 2,8 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz); 7,04 - 7,1 (2H, m); 7,26 - 7,37 (2H, m)
11. ch3 H H Masa cz.=235,5 Wydajność= 61%
!η: 2,3 (3H, s); 3,6 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,97 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,10 (1H, d, J = 3,2 Hz); 7,09 - 7,37 (4H, m).
12 . ch3 H σ σ Masa cz.=277 Wydajność= 90%
PL 224 397 B1
1Η: 2,37 (3Η, s); 3,5 (2Η, t, J = 6 Hz); 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz); 6,2 (1H, d, J=2,8 Hz); 7,1-7,4 (10H, m) .
13. i-Pr H H i-Pr Masa cz.=195 Wydajność= 93%
!h: 1,21-1,24 (12H, d, J=6,7 Hz); 2,91-2,98 (2H, m) ; 3,77 (1H, t, J = 6,2 Hz); 4,01 (2H, t, J = 6,2 Hz); 5,8 (2H, s) .
14 . i-Pr H H σ Masa cz. =229 Wydajność= 86%
iH: 1,29 (6H,xd, J = 6,78 Hz); 3,0-3,05 (1H, m) ; 3,51 (2H, t, J = 6,21 Hz); 4,12 <2H, t, J = 6,25 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,54 Hz); 6,125 (1H, d, J = 3,54 Hz); 7,277,31 (3H, m); 7,37 (2H, m)
15. i-Pr H Masa cz. =366 Wydajność=45%
!η: 1,43-1,45 (6H, 4,1 = 72 Hz); 3,3-3,4 (1H, m); 4,094,1 (2H, m) ; 3,80-3,85 (2H, m) ; 6,85 (1H, s) ; 7,0-7,5 (9H, m) .
16 -c2h5 H H -c2h5 Masa cz. =167 Wydajność= 82%
3-H: 1,26 (6H, t, J = 7,4 Hz); 2,59 <4H, q, J = 7,4 Hz); 3,76 (2H, t, 3 = 5,8 Hz); 3,93 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,86 (2H, s)
17 -c2h5 H H ό Masa cz. =215 Wydajność= 82%
3-H: 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,68 (2H, q, J = 7,6 Hz); 3,57 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,09 (2H, t, J = 5,9 Hz); (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,28-7,39 (5H, m)
18 -ch3 H H H’ lii «2 Masa cz. =229 Wydajność= 76%
!h: 2,23 (3H, s) ; 2,8-2,9 (2H, m) ; 2,91-2,99 (2Η, m) ; 3,69 (2H, t, J = 5,8 Hz); 3,86 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,83 (1H, d, J = 3,3 Hz); 5,88 (1H, d, J = 3,6 Hz); 7,17-7,31 (5H, m)
19 -ch3 H H σ OCH3 Masa cz. =231 Wydajność= 80%
PL 224 397 B1
!h: 2,33 (3H, s) ; 3,64 (2H, t, J = 6 Hz); 3,82 (3H, s) ; 4,11 (2H, t, J = 6 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,12 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,8-7,32 (4H, m)
20 -ch3 H H ć Masa cz. =207 Wydajność=82%
1H: 1,24-1,81 (10H, m); 2,23 (3H, s): 2,47-2,52 (1H, m) ; 3, 76-3,78 (2H, m) ; 3,94 (2H, t, J = 6 Hz); 5,79-5,83 (2H, m)
21 -ch3 H H Masa cz. =277 Wydajność= 76%
^-H: 2,32 (3H, s) ; 3,6 (2H, t, J = 6 Hz); 4,09 (2H, t, J = 6 Hz); (1H, d, J = 2,94 Hz); 6,15 (1H, d, J = 3,39 Hz); 7,2-7,6 (9H, m)
22 -CH3 H H Łj Masa cz. =191 Wydajność= 70%
^-H: 2,3 (3H, s) ; 3,81-3,83 (2H, m) ; 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,93 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,33 (2H, dd, J = 3,3 Hz, J2 = 3,4 Hz); 6,43 (1H, dd, J = 1,87 Hz, 1,88 Hz); 7,402-7,407 (1H, m)
23 -ch3 H H ch3 Masa cz. =205 Wydajność= 80%
1h: 2,30 (3H, s) ; 2,32 (3H, s) ; 3,85 (2H, t, J = 5,77 Hz); 4,15 (2H, t, J = 5,8 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,43 Hz); 6,22 (1H, d, J = 3,09 Hz); 6,27 (1H, d, J = 3,54 Hz)
24 -ch3 H H ——scHs Masa cz. =247 Wydajność=l00%
1H: 2,3 (3H, s); 2,49 (3H, s) ; 3,58 (2H, t, J = 6,03 Hz); 4,0 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5, 93-5,94 (1H, dd, J = 0,738 Hz, J2 = 0,665 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz) 7,227,32 (4H, m)
25 -ch3 H H Masa cz. =226 Wydajność= 70%
!h: 2,34 (3H, s); 3,67 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,14 (2H, t, J = 6 Hz); 6,011 (1H, d, J= 3,4 Hz); 6,23 (1H, d, J= 3,5
PL 224 397 B1
Hz); 7,5 (2H, d, J= 8,5 Hz); 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz)
26 -CH3 H H Masa cz. =293 Wydajność= 76%
1H: 2,33 (3H, s); 3,65 (2H, t, J = 6 Hz); 4,09 (2H, t, J = 6 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,31 Hz); 6,08 (1H, d, J = 3,38 Hz); 6,99-7,38 (9H, m)
27 -ch3 H H ó-j-o-- Masa cz. =344 Wydajność= 85%
1H: 2,28 (3H, js) ; 2,4 (3Η, s) ; 3,59 (2H, t, J = 5,7 Hz); 3,74 (2H, t, J = 5,7 Hz); 5,63 (1H, d, J = 3,4 Hz); 5,86 (1H, d, J=3,4 Hz); 6,25-6, 26 (1H, m) ; 6,31 (1H, t, J = 3,3 Hz); 7,23 (2H, d, J= 8,3 Hz); 7,43-7,48 (3H, m)
28 -ch3 H H OCH, -ζ^-OCH, Masa cz. =261 Wydajność=l00%
1H: 2,3 (3H, s); 3,65 (2H, t, J = 5,9 Hz); 3,88 (3H, s) ; 3,9 (3H, s); 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,94-5,95 (1H, m) 6,0 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,87-7,26 (3H, m)
29 -ch3 H H NHCOMe Masa cz. =258 Wydajność= 78%
1H: 2,12 (3H, s); 2,3 (3H, s); 3,61 (2H, t, J= 6,03 Hz); 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,9 (1H, d, J=2,7 Hz); 6,02 (1H, d, J=3,3 Hz); 6,7 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz)
30 -ch3 H H Masa cz. =328 Wydajność= 92%
1H: 1,4-1,63 (6H, m) ; 2,3 (3H, s) ; 2,48-2,5 (4H, m) ; 2,75 (2H, t, J = 6,03 Hz); 3,5 (2H, t, J = 6,2 Hz); 4,0 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,1 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,91-5,92 (1H, m); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,889 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,2 (2H, d, J = 8,5 Hz)
31 -CH3 H H Masa cz. =257 Wydajność= 83%
!h: 2,3 (3H, s) ; 3,6 <2H, t, J= 6 Hz); 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz); 4,55 (2H, d, J= 5,3 Hz); 5,28-5,32 (2H, dd, J= 1,35 Hz, J2 = 1,35 Hz); 5,40-5,46 (1H, d, J = 1,56 Hz, J2 = 1,5 Hz); 5,93 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,04 (1H, d, J
PL 224 397 B1
= 3,42 Hz); 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz)
32 -ch3 H H P Masa cz. =309 Wydajność= 79%
1H: 2,3 (3H, s); 3,64 (2H, t, J= 6 Hz); 4,08 (2H, t, J= 6,09 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,11 (1H, d, J = 3,45 Hz); 7,25-7,42 (9H, m)
33 -CH3 H H CH, 1 3 O—S — o Masa cz. =279 Wydajność= 80%
XH: 2,35 (3H, s); 2,08 (3H, s) 3,68 (2H, t, J = 5,7 Hz) ; 4,17 (2H, t, J = 5,8 Hz); 6,02 (1H, d, J= 3,5 Hz); 5,7 (1H, d, J = 3,5 Hz); 7,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,94 <2H, d, J = 8,5 Hz)
34 -ch3 H H i Masa cz. =313 Wydajność= 89%
1H: 1,03-1,69 (11H, m); 2,3 (3Η, s); 3,6 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,7 (2H, d, J = 6,2 Hz); 4,04 (2H, t, J = 6 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz)
35 -ch3 H H b Masa cz. =207 Wydajność= 55%
1H: 2,3 (3Η, s) ; 3,74 (2H, t, J = 3,4 Hz); 4,13 (2H, t, J = 6 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,03-7,05 (2H, m); 7,25-7,27 (1H, m)
36 -ch3 H H OBn Masa cz. =307 Wydajność= 98%
1H: 2,3 (3H, s) ; 3,58 (2H, t, J =6,0 Hz); 4,0 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,0 (2H, s) ; 5,91 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz): 6, 96-6, 99 (2H, m) ; 7,27-7,45 (7H, m)
PL 224 397 B1
37 Η H H Masa cz. =187 Wydajność= 99%
1Η: 3,7 (2Η, t, J = 5,4 Hz); 4,1 (2H, t, J = 5,4 Hz); 6,23 (2H, m); 6,8 (1H, m); 7;4-7,8 (5H, m)
38 -ch3 H H A Masa cz.= 165 Wydajność= 61%
!h: 0,58-0,61 (2H, m); 0,79-0,85 (2H, m) ; 1,66-1,7 (1H, m); 2,24 (3H,,s); 3,87 (2H, t, J = 5,87 Hz); 4,11 (2H, t, J = 5,89 Hz); 5,69 (1H, d, J = 3,26 Hz); 5,76 (1H, d, J = 3,2 Hz)
39 -ch3 H H Masa cz. = 241 Wydajność= 47%
1H: 2,36 (3H, s); 3,93 (2H, t, J = 5,77 Hz); 4,32 (2H, t, J = 5,76 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,63 Hz); 6,57 (1H, d, J = 3,63 Hz); 6,69 (1H, s) ; 7,54-7,2 (4H, m)
40 -ch3 COOCH3 H ó Masa cz. = 259 Wydaj ność=92%
!h: 2,63 (3H, s); 3,61-3,63 (2H, m); 3,79 (3H, s); 4,074,15 (2H, m); 6,54 (1H, s) ; 7,34-7,43 (5H, m)
41 -ch3 H H 4 Cl Masa cz. =241 Wydajność= 58%
1H: 2,3 (3Η, s); 3,74 (2H, t, J = 5,7 Hz); 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,0 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,8 (1H, d, J = 3,8 Hz); 6,84 (1H, d, J = 3,8 Hz)
42 -CH3 H H OEt Masa cz. =245 Wydajność= 99%
!Η: 1,43 (3H, t, J = 6,97 Hz); 2,33 (3H, s); 3,6 (2H, t, J = 5,99 Hz); 4,02 (4H, m); 5,94 (1H, d, J = 3,28 Hz); 6,04 (1H, d, J = 3,35 Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,69 Hz):
PL 224 397 B1
7,28 (2H, d, J = 8,69 Hz)
43 -ch3 H H V ch3 Masa cz. =221 Wydaj ność=93%
1H: 2,3 (3H, s) ; 2,4 (3H, s); 3,74 (2H, t, J = 6,0) Hz; 4,13 (2H, t, J = 6 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,17 (1H, d, J=3,4 Hz); 6,67(1H, d, J = 3,4 Hz); 6,8 (1H, d, J = 3,4 Hz) ;
44 -ch3 ch3 . H c6h5 Masa cz. =215 Wydajność= 50%
1h: 2,06 (3H, s); 2,2 (3H, s); 3,62 (2H, t, J = 6 Hz); 4,07 (2H, t, J = 6 Hz); 6,0 (1H, s): 7,25 (1H, m); 7,37,4 (4H, m)
45 -ch3 H H <7 Masa cz. =245 Wydajność=l00%
1H: 2,32 (3H, s); 3,62 (2H, t, J = 6,03 Hz); 4,05 (2Η, t J = 6,04 Hz); 5,92 (1H, d, J = 3,27 Hz); 5,98 (2H, s) ; 6,03 (1H, d, J = 3,36 Hz): 6,84 (2H, d, J = 8,46 Hz); 7,16 (1H, s)
46 -ch3 H H oó Masa cz. =251 Wydajność= 36%
1H: 2,37 (3H, s) ; 3,42 (2Η, t, J = 5,85 Hz); 3,5-3,8 (2H, m) ; 6,02 (1H, d, J = 3,27 Hz); 6,15 (1H, d, J = 3,36 Hz); 7,43-7,89 (7H, m)
47 -ch3 H H Masa cz. =307 Wydaj ność=100%
1H: 2,31 (3H, s); 3,56 (2H, t, J = 6,03 Hz); 4,03 (2H, t, J = 6,03 Hz); 5,08 (2H, s) ; 5,94 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,93-7,44 (9H, m)
48 -CH3 H H ir Br Masa cz. =286 Wydajność= 30%
!h: 2,31 (3H, s); 3,76 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,1 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,48 Hz); 6,95 (1H, d, J = 3,54 Hz); 6,7(1H, d, J = 3,78 Hz); 6,9 (1H, d, J = 3,78Hz).
PL 224 397 B1
49 -ch3 H H o A Masa cz. =259 Wydaj ność=l00%
!η: 1,33 (6H, d, J = 5,13 Hz); 2,94 (3H, s) ; 3,60 (2H, t, J = 6,07 Hz); 4,03 (2H, t, J = 6,07 Hz); 4,52-4,60 (1H, m) ; 5,92 (1H, d, J = 2,82 Hz); 6,03 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,27 (2H, d, J = 8,67 Hz)
50 -ch3 H ch3 O Masa cz. =215 Wydajność=57%
1H: 1,97 (3H, s) ; 2,29 (3H, s); 3,51 (2H, t, J = 6 Hz); 3,95 (2H, t, J = 6 Hz); 5,83 (1H, s); 7,25-7,43 (5H, m)
Wytwarzanie 2
1-(2-hydroksyetylo)-2-etylo-1H-pirol (związek nr 51):
Mieszaninę zawierającą 1-(2-bromoetylo)-2-acetylo-1H-pirol (8,2 g), glikol etylenowy (45 ml), granulki 85% wodorotlenku potasu (8,91 g) i 80% hydratu hydrazyny (6,76 ml) mieszano w temperaturze 200°C przez około 1,5 godziny wraz z jednoczesną destylacją lotnych substancji. Otrzymany produkt ekstrahowano octanem etylu (2x100 ml). Warstwę octanu etylu przemyto wodą (100 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Otrzymany surowy produkt oczyszczono met odą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 100-200), stosując octan etylu:eter naftowy (8:2) jako eluent z wytworzeniem 2,2 g tytułowego związku.
T a b l i c a 2:
Związek nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (1e)
R1 R2 R3 R4
51. C2H5 H H H Masa cz. = 139 Wydajność = 42%
1H: 1,26 (3H, t, J = 6,0 Hz); 2,59 (2H, q, J1 = 7,62 Hz, J3 = 7,44 Hz); 3,84 (2H, t, J = 5,4 Hz); 3,98 (2H, t, J = 5,35 Hz); 5,92-5,93 (1H, m); 6,11 (1H, t, J = 3,12 Hz); 6,65 (1H, t, J = 2,22 Hz).
Wytwarzanie 3
1-(2-bromoetylo)-1H-pirolo-2-karbaldehyd (związek nr 52):
CHO
(Związek nr 52)
PL 224 397 B1
Mieszaninę 2-formylopirolu (1 g), wodorotlenku potasu (2,3 g) i suchego DMSO (20 ml) mieszano w atmosferze azotu. Dodano kroplami 1,2-dibromoetan (7,9 g) w temperaturze 20-25°C i mieszano do zakończenia reakcji. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (3x50 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą (30 ml), a następnie solanką (30 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymany związek oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy 100-200) stosując octan etylu:heksan (2:8) jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku.
W podobny sposób do opisanego w Wytwarzaniu 3 następujące związki o wzorze (1c) (podane w tablicy 3) wytworzono z odpowiednio podstawionej pochodnej pirolu. Ten ostatni można zsyntetyzować stosując różne drogi opisane w literaturze.
T a b l i c a 3:
Związek nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (1c)
R1 R2 R3 R4
52. CHO H H H Masa cz. = 202 Wydajność = 47%
1H: 3,65 (2H, t, J = 6 Hz); 4,65 (2H, %, J = 6 Hz); 6,33 (1H, m); 6,95-7,05 (2H, m); 9,5 (1H, m)
53. COCH3 H H H Masa cz. = 216 Wydajność = 32%
1H: 2,44 (3H, s); 3,67 (2H, t, J = 6 Hz); 4,65 (2H, t, J = 6 Hz); 6,16-6,18 (1H, m); 6,94 (1H, t, J = 6 Hz); 7,01-7,03 (1H, m).
54. -COPh H H H Masa cz. = 277 Wydajność = 66%
1H: 3,79 (2H, t, J = 6,08 Hz); 4,75 (2H, t, J = 6,12 Hz); 6,22 (1H, dd, J1 = 2,57 Hz, J2 = 2,53 Hz); 6,825 (1H, dd, J1 = 1,64 Hz, J2 = 1,67 Hz); 7,06-7,08 (1H, m); 7,45-7,80 (5H, m).
Wytwarzanie 4
Wytwarzanie 1-(2-hydroksyetylo)-2-metylotio-1H-pirolu (związek nr 55): SCH, (Związek nr 55)
Do mieszaniny wodorotlenku potasu (7,9 g) i suchego DMSO (90 ml), dodano kroplami 2-tiometylopirol (4 g) w temperaturze 20-25°C, z mieszaniem w atmosferze azotu. Mieszano jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze 20-25°C. Bromooctan etylu (11,85 g) dodano kroplami w temperaturze 20-25°C i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej (100 ml) dodano demineralizowaną wodę i zakwaszono (pH = 3) 20% HCl (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (2x50 ml). Połączony organiczny ekstrakt przemyto demineralizowaną wodą (50 ml), nasyconą solanką (50 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując kwas 2-tiometylopirol-1-ilooctowy (4,5 g).
Do zawiesiny borowodorku sodu (1,77 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), dodano kroplami kwas 2-tiometylopirol-1-ilo-octowy (4 g) rozpuszczony w THF (50 ml) w temperaturze 20°C-25°C w czasie 10-15 minut w atmosferze azotu. Gdy zakończyło się wydzielanie gazowego wodoru, mieszaninę
PL 224 397 B1 reakcyjną ochłodzono do 5-10°C i dodano kroplami jod (5,94 g) rozpuszczony w THF (20 ml) w temperaturze 5°C-10°C i mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 20°C-25°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodowatego roztworu KOH (10 ml) i demineralizowanej wody (50 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml). Organiczny ekstrakt przemyto wodą (30 ml), solanką (30 ml) i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek.
W sposób podobny do opisanego w Wytwarzaniu 4, następujące związki o wzorze (1e) (podane w tablicy 4) wytworzono z odpowiednio podstawionego pirolu. Można go zsyntetyzować stosując różne sposoby opisane w literaturze.
T a b l i c a 4:
R1
(1e)
Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (le)
R1 R2 R3 R4
55. sch3 H H H Masa cz.= 157 Wydajność= 90%
3-H: 2,2 (3H, s) : 3,85 (2H J = 5,5 Hz): 6,14 (1H, dd) , t, J = 6,0 Hz); 4,1 (2H, t, : 6,38 (1H, dd);6,85(lH, dd)
56. O H ch3 H Masa cz. =201 Wydajność=13%
lH: 2,05 (3H, s); 3,75 (2H, t, J = 6 Hz); 4,03 (2H, t, J = 5,5 Hz); 6,07 (1H, s) ; 6,62 (1H, s) ; 7,27-7,42 (5H, m).
57. ch3 H σ H Masa cz. =201 Wydajność=57%
1H: 2,24 (3H, s); 3,82-4,01 (4H, m); 6,19 (1H, s); 6,9 (1H, s); 7,1-7,4 (5H, m).
58. ch3 Η I CH3 H Masa cz.= 139 Wydajność=40,4%
lH: 2,02 (3H, s); 2,19 (3H, s); 3,7-3,9 (4H, m); 5,73 (1H, s); 6,38 (1H, s).
Wytwarzanie 5
Wytwarzanie 2-(5-etylo-2-fenylo-1H-pirol-1-ilo)etanosulfonianu metylu (Związek nr 80):
PL 224 397 B1
Do roztworu związku 17 (4,0 g w 30 ml dichlorometanu) otrzymanego w Wytwarzaniu 1, dodano trietyloaminę (2,75 ml), a następnie chlorek metanosulfonylu (2,1 g) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzano do temperatury około 20 do 25°C i przechowywano w tej temperaturze przez około 2 godziny (TLC). Po zakończeniu reakcji, dodano wodę (30 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wodą (20 ml) i następnie solanką (20 ml) i osuszono nad Na2SO4. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowej substancji użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania.
W sposób podobny do opisanego w Wytwarzaniu 5 następujące związki o wzorze (1c) (podane w tablicy 5) wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu (1e) opisanych wcześniej.
Tablica 5
Zwią zek nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (lc)
R1 R2 R3 R4
59. ch3 H ch3 H Masa cz. =217 Wydajność= 98%
-
60. ch3 H H H Masa cz. =217 Wydajność= 90%
iH: 1,29 (3H, t, J = 2,64 Hz); 2,58 (2H, q, J = 7,32 Hz); 2,71 (3H, s) ; 4,15 (2H, t, J = 5,52 Hz); 4,41 (2H, t, J = 5,5 Hz); 5,92 (1H, m) ; 6,11 (1H, t, J = 3,16 Hz); 6,63 (1H, t, J = 2,26 Hz).
61. ch3 H H ch2ch3 Masa cz. Wydajność=
PL 224 397 B1
=231 56%
1Η: 1,26 (3Η, t, J = 7,4 Hz); 2,25 (3H, m) 2,57 (2H, q, J = 7,42 Hz); 2,69 (3H, s) ; 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,34 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,8-5,83 (2H, m).
62. ch3 H H (CH2)2CH3 Masa cz. =2 4 6 Wydajność= 45%
in: 1,02 (3H, t, J = 7 Hz); 1,65 (2H, m); 2,25 (3H, s); 2,5 (2H, t, J = 7,7 Hz); 2,69 (3H, s) ; 4,1 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,35 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,8-5,83 (2H, m)
63. ch3 H H (CH2)3CH3 Masa cz. =259 Wydajność= 72%
1H: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,44-1,46 (2H, m) ; 1,58-1,62 (2H, m); 2,25 (3H, s); 2,5 (2H, t, J = 5,9 Hz); 2,7 (3H, s); 4,1 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,39 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,8 (2H, s) .
64. ch3 H H σ Masa cz.= 279 Wydajnośó= 98%
!h: 2,34 (3H, s); 2,83 (3H, s); 4,11 (2H, t, J - 5,7 Hz); 4,27 {2H, t, J = 5,7 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,10 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,27-7,43 (5H, m) .
65. ch3 H σ H Masa cz. =279 Wydajność= 86%
1H: 2,28 (3Η, s); 2,73 (3H, m); 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz); 4,4 (2H, d, J = 5,4 Hz); 6,2 (1H, s); 6,9 (1H, s); 7,17 (1H, d, J = 6,75 Hz); 7,3 (2H, d, J = 7,0 Hz); 7,46 (2H, d, J = 7,0 Hz).
66. ch3 H H Masa cz. =2 93 Wydajność= 68%
!η: 2,33 (3H, s) ; 2,38 (3H, s) ; 2,65 (3H, s) ; 4,12 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,95 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,10 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,197,25 (4H, m).
67. ch3 H H g- ch3 Ma s a c z . = 293 Wydaj ność= 95%
!h: 2,33 (3H, s) ; 2,38 (3H, s) ; 2,66 (3H, s) ; 4,12 (2H, t, J = 5,8 Hz); 4,27 (2H, t, J = 5,7 Hz); 5,95
PL 224 397 B1 (1Η, d, J = 3,37 Hz); 6,09 (1H, d, J = 3,42 Hz);
7,12-7,16 (2H, m); 7,25-7,31 (2H,m) .
H H cc.. Masa cz. =293 Wydajność= 55%
!h: 2,34 (3H, s) ; 2,38 (3H, s) ; 2,67 (3H, s) ; 4,13 (2H, t, J = 5,8 Hz); 4,27 (2H, t, J = 5,7 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,39 Hz); 7,13-7,29 (4H, m) .
69. ch3 H H Masa cz. =309 Wydajność=62%
l-H: 2,3 (3H, s) ; 2,67 (3Η, s) ; 3,8 (3Η, s) ; 4,12 (2H, t, J = 5,45 Hz); 4,24 (2H, t, J = 5,45 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,95 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,26 (2H, d, J = 6,78 Hz).
70 . ch3 H H Masa cz. =358 Wydajność=70%
!H: 2,33 (3H, s); 2,7 (3H, s); 4,13-4,15 (2H, m); 4,24,25 (2H, m); 5,97 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,12 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,21-7,26 (2H, m); 7,52-7,55 (2H, m).
71. ch3 H H b LL Masa cz. =297 Wydajność= 90%
!h: 2,3 (3H, s); 2,7 (3H, s); 3,6 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,1 (2H, d, J = 5,6 Hz); 4,22 (2H, d, J = 5,4 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,04- 7,1 (2H, m); 7,2-7,3 (2H, m).
72 . ch3 H H Masa cz. =313,5 Wydajność= 82%
!h: 2,3 (3Η, s) ; 2,69 (3H, s) ; 4,15 (2H, d, J = 6,3 Hz); 4,25 (2H, d, J = 6,3 Hz); 5,96-5,97 (1H, dd); 6,1 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,27-7,4 (4H, m) .
73. σ H ch3 H Masa cz.= 279 Wydajność= 90%
iH: 2,13 (3H, s) ; 2,73 (3H, m); 4,2-4,28 (4H, m); 6,05 (1H, s); 6,59 (1H, s); 7,29-7,43 (5H, m)
74 . ch3 H σ σ Masa cz.= 355 Wydaj ność= 90%
IR: 2,3 (3H, s); 2,73 (3H, s); 4,09-4,14 (4H, m); 6,2 (1H, s); 7,0-7,4 (10H, m).
PL 224 397 B1
75. i-Pr H H i-Pr Masa cz. =272 Wydaj ność= 37%
iH: 1,23-1,25 (12H, d, J = 6,7 Hz); 2,76 (3H, s); 2,82 -2,99 (2H, m) ; 4,18 (2H, m) ; 4,33 (2H, m) ; 5,86 (2H, s)
76. i-Pr H H σ Masa cz.= 307 Wydajność= 100%
3-H: 1,30 (6H, t, J = 6,78 Hz); 2,65 (3H, m) ; 2,96-3,00 (1H, m) ; 4,04 (2H, t, J = 6 Hz); 4,32 (2H, t, J = 6 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,54 Hz); 6,12 (1H, d, J = 3,54 Hz); 7,32-7,43 (5H, m).
77. i-Pr H Masa cz.= 444 Wydajność=15%
1H: 1,5-1,52 (6H, d, J = 7,1 Hz); 2,84 (3H, s) ; 3,443,52 (1H, m) ; 4,12-4,15 (2H, t, J = 6,4 Hz); 4,3-4,34 (2H, t, J = 6,4 Hz); 6,32 (1H, s); 7,12-7,18 (3H, t, J = 8,5 Hz); 7,3-7,4 (4H, m) ; 7,56-7,59 (2H, d, J = 7,6 Hz) .
78 . sch3 H H Η Masa cz. =235 Wydajność= 95%
1h: 2,29 (3Η, s) ; 2,77 (3H, s) ; 4,35-4,48 (4H, m) ; 6,17 (1H, dd); 6,4 (1H, dd); 6,85 (1H, dd).
79. C2H5 H H C2H5 Masa cz. =245 Wydaj ność= 82%
1H: 1,27 (6H, t, 7,3 Hz); 2,58 (4H, q, J = 7,4 Hz); 2,7 (3H, s); 4,11 (2H, t, J = 6,04 Hz); 4,34 (2H, t, J = 6,2 Hz); 5,8 (2H, s)
80. C2H5 H H σ Masa cz. =293 Wydajność= 92%
1H: 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,6-2,7 (5H, m) ; 4,1 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,28 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,59 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,48 Hz); 7,3- 7,43 (5H, m)
81. ch3 H H 1 h2cx ó Masa cz. =307 Wydaj ność= 96%
!η: 2,24 (3H, s) ; 2,65 (3H, s) ; 2,8-2,85 (2H, m) ; 2,94-2,99 (2H, m); 4,03 (2H, t, J= 5,8 Hz); 4,28 (2H,
PL 224 397 B1
t, J = 5,8 Hz); 5,84 (1H, d, J = 3,39 Hz); 5,9 (1H, d, J= 3,39 Hz); 7,18-7,23 (3H, m), 7,31-7,32 (2H, m)
82. CH3 H H 7 OCH, . Masa cz. =309 Wydajność= 75%
iH: 2,34 (3H, s) ; 2,68 (3H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 4,16 (2H, t, J= 5,6 Hz); 4,29 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,12 (1H, d, J = 3,42 Hz); 6,947,34 (4H, m)
83. ch3 H H 0 Masa cz. =285 Wydajność= 84%
1h: 1,21-1,88 (10H, m) ; 2,24 (3H, s) 2,24-2,45 (1Η, m); 2,7 (3H, s); 4,12 (2H, t, J = 5,94 Hz); 4,34 (2H, t, J= 6 Hz); 5,79-5,83 (2H, m)
84. ch3 H H Masa cz. =355 Wydajność= 74%
3-H: 2,35 (3H, s) ; 2,68 (3H, s) ; 4,17 (2H, t, J = 5,59 Hz); 4,33 (2H, t, J = 5,55 Hz); 5,99 (1H, d, J= 2,49 Hz); 6,12 (1H, d, J = 3,18 Hz); 7,2-7,65 (9H, m)
85. ch3 H H 6 Masa cz. =269 Wydajność= 84%
ΤΗ: 2,31 (3Η, s); 2,69 (3H, s); 4,35 (2H, t, J = 5,2 Hz); 4,43 (2H, J = 4,9 Hz); 5,91-5,92 (1H, dd, = 0,68 Hz, J2 = 0,73 Hz); 6,3 (2H, d, J = 3,5 Hz); 6,35 (1H, d, J = 2,8 Hz); 7,41-7,42 (1H, dd, Jx = 0,7 Hz, J? = 0,65 Hz)
86. ch3 H H ch3 Masa cz. =283 Wydajność= 90%
!h: 2,30 (3Η, s); 2,32 (3H, s); 2,68 (3H, s),3,88 (2H, t, J = 5,2 Hz); 4,20 (2H, t, J = 4,9 Hz); 5,93 (1H, 4 J = 3,5 Hz); 6,33 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,22 (1H, d, J = 3,09 Hz); 6,27 (1H, d, J = 3,54 Hz)
87 . ch3 H H θ-SCH, Masa cz. =325 Wydajność=80%
!h: 2,33 (3H, s); 2,5 (3H, s); 2,68 (3H, s); 4,14 (2H,
PL 224 397 B1
t, J = 5,82 Hz); 4,25 (2H, t, J = 5,64 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,33 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,25-7,27 (4H, m)
88. CH3 H H Masa cz. =304 Wydajność= 90%
!h: 2,36 (3H, s); 2,73 (3H, s); 4,16 (2H, t, J = 5,6 Hz); 4,32 (2H, t, J= 5,8 Hz), 6,03 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,238 (1H, d, J = 3,54 Hz); 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,69 <2H, d, J = 8,5 Hz)
89. ch3 H H oO r Masa cz. =371 Wydajność= 85%
!H: 2,33 (3H, s); 2,69 (3Η, s) ; 4,15 (2H, t, J = 5,5 Hz); 4,26 (2H, t, J = 5,7 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,29 Hz); 6,09 (1H, d, J = 3,4 Hz); 7,6-7,39 (9H, m)
90. ch3 H H 0 Masa cz. =422 Wydajność=93%
!h: 2,3 (3H, s); 2,4 (3H, s); 2,75 <3H, s); 3,96 (2Η, t, J = 5,8 Hz); 4,18 (2H, t, J = 5,98 Hz); 5,68 (1H, d, J = 3,47 Hz); 5,86 (1H, d, J = 3,38 Hz); 6,27-6,28 (1H, dd, Ji = 1,72 Hz, J2 = 1,75 Hz); 6,32 (1H, t, J = 3.3 Hz); 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,41 (2H, d, J = 8.3 Hz); 7,46-7,47 (1H, dd, = 1,7 Hz, J2 = 1,72 Hz)
91. ch3 H H OCH, OCH, 0 Masa cz. =339 Wydajność= 78%
iH: 2,26 (3H, s); 2,7 (3Η, s); 3,89 (3H, s); 3,92 (3H, s); 4,15-4,25 (4H, m); 5,95 (1H, d, J = 3,0 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,87-7,26 (3H, m)
92. ch3 H H --NHCOCHj Masa cz. =336 Wydajność= 90%
IR: 2,1 (3Η, s); 2,29 (3H, s); 2,69 (3H, s); 4,11 (2H, t, J = 5,35 Hz); 4,27 (2H, t, J = 5,6 Hz); 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz) (bez piku protonu py)
93. ch3 H H Masa cz. = 406 Wydajność= 93%
PL 224 397 B1
lH: 1,45-1,65 (6H,
m) ; 2,67 (3H, s) ;
m) ; 42 (2H, t, J=
6, 0 (1H, d, J = 3,2
(2H, d, J = 8,5 Hz)
2,51-2,52 (4H,
4,1-4,15 (4H,
, J= 3,33 Hz) ;
= 8,5 Hz); 7,26
CH3
H H Masa cz.
=335
Wydajność= 73% !h: 2,32 (3H, s) ; 2,67 (3H, s) ; 4,14 (2H, t, J = 5,3
Hz); 4,23 (2H, t, J = 5,5 Hz); 4,57 (2H, d, J= 5,3
Hz); 5,32-5,47. (1H, dd, J3 = 1,35 Hz, Οχ = 1,35 Hz);
5,4-5,48 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 1,5 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,05 (1H, d, J = 3,42 Hz); 6,08-6,14 (1H,
m) ; 6,94 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6, 728 (2H, d, J = 8,5
Hz)
95.
CH3
H H ,_k o /=λ η —<\ /)-S—CH, v // II Masa cz. Wydajność=93%
'-' o =357
96, !h: 2,36 (3H, s); 2,74 (3H, s); 3,1 (3H, s); 4,15 (2H, t, J = 5,86 Hz); 4,34 (2H, t, J = 5,83 Hz); 6,03 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,25 (1H, d, J = 3,54 Hz); 7,5 (2H, d, J= 8,5 Hz); 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz)
CH3
Masa cz.
Wydajność= 90% ____ =391__ !h: 1,03-1,69 (11H, m); 2,3 (3H, s) ; 2,67 (3H, s); 3,7 (3H, t, J= 6,24 Hz); 4,11 (2H, d, J= 3,3 Hz); 4,2 (2H, t, J= 3,3 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,04 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz)
97 . ch3 H H ó Masa cz. =285 Wydajność= 94%
!η: 2,3 (3H, s) ; 2,6 (3H, s) ; 4,29 (4H, m) ; 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,9-7,01 (1H, m) ; 7,05-7,06 (1H, m); 7,29 (1H, m)
98. ch3 H H OBn Masa cz. =385
1H: 2,3 (3H, s) ; 2,7 (3H, s) ; 4,13 (2H, t, J = 5,3 Hz); 4,2 (2H, t, J = 5,3 Hz); 5,09 (2H, s) ; 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,25-7,46 (7H, m)
PL 224 397 B1
99. H H H C6H5 Masa cz. =265 Wydajność= 40%
1H: 2,7 (3H, s); 4,12 (4H, m); 6,22 (2H, m) ; 6,8 (1H, m); 7,3-7,9 (5H, m)
100. ch3 H H Cl Masa cz. =320 Wydajność=98%
1H: 2,3 (3H, s) ; 2,75 (3H, s) ; 4,29 (4H, m); 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,78 (1H, d, J = 3,78 Hz); 6,88 (1H, d, J = 3,4 Hz)
101. ch3 H H A OEt Masa cz.= 323 Wydajność= 99%
1H: 1,44 (3H, t, J = 6,98 Hz); 2,33 (3H, s); 2,67 (3H, s) ; 4,05 (2H, t, J = 6,98 Hz); 4,09 (2H, t, J = 5,0 Hz); 4,23 (2H, m) , 5,94 (lH, d, J = 3,24 Hz); 6,04 (1H, d, J = 3,34 Hz); 6,93 (2H, d, J = 9,43 Hz); 7,26 (2H, d, J = 8,63 Hz)
102 . ch3 H H Br Masa cz. =299 96%
!h: 2,3 <3H, s) ; 2,6 (3H, s) ; 4,29 (4H, s) ; 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,17 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,7 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,77 (1H, d, J = 3,4 Hz)
103. ch3 ch3 H C6H5 Masa cz. =2 93 Wydajność= 92%
!h: 2,04 (3H, s) ; 2,24 (3H, s) ; 2,67 (3H, s) ; 4,12 (2H, t, J = 5,6 Hz); 4,24 (2H, t, J = 5,6 Hz); 6,01 (1H, s); 7,2-7,4 (5H, m)
104 . ch3 H H A Masa cz. =243 Wydajność=95%
!h: 0,59-0,62 (2H, m) ; 0, 82-0,87 (2H, m); 1,5-1,6 (1H, m) ; 2,24 (3H, s) ; 2,69 (3H, s) ; 4,27 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,45 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,68 (lH, d, J = 3,3 Hz); 5,75 (1H, d, J = 3,34 Hz)
PL 224 397 B1
105. ch3 H H 1 ° o Masa cz. =319 Wydajność= 81%
1H: 2,36 (3H, s); 2,73 (3H, s); 3,93 (2H, t, J = 5,77 Hz); 4,32 (2H, t, J = 5,76 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,63 Hz); 6,57 (1H, d, J = 3,63 Hz); 6,69 (1H, s) ; 7,54- 7,72 (4H, m)
106. ch3 cooch3 H ό Masa cz. =337 Wydajność=84%
χΗ: 2,64 (3H, s) ; 2,73 (3H, s) ; 3,81 (3H, s) ; 4,11 (2H, t, J = 5,76 Hz); 4,29 (2H, t, J = 5,76 Hz); 6,56 (1H, s); 7,26-7,45 (5H, m).
107 . ch3 H H ż \-o Masa cz. =323 Wydajność= 85%
!h: 2,32 (3H, s) ; 2,7 (3H, s) ; 4,14 (2H, t, J = 5,37 Hz), 4,23 (2H, t, J = 5,47 Hz); 5,92 (1H, d, J = 2,85 Hz); 6,0 (2H, s); 6,03 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,74-6,86 (3H, m)
108 . ch3 H H Masa cz.= 329 Wydajność= 97%
^•H: 2,39 (3H, s) ; 2,59 (3H, s) ; 3,91-3,98 (2H, m) ; 4,1-4,16 (2H, m) ; 6,07 (1H, d, J = 3,33 Hz); 6,17 (1H, d, J = 3,36 Hz); 7,43-7,90 (7H, m)
109. ch3 H H 6. Masa cz. =385 Wydajność=l00%
1H; 2,31 (3H, s); 2,62 (3H, s) ; 4,06 (2H, t, J = 5,56 Hz); 4,18 (2H, t, J = 5,65 Hz); 5,1 (2H, s); 5,94 (1H, d, J - 3,03 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,42 Hz); 6,92-7,44 (9H, m)
110. ch3 H H Br Masa cz.= 364 Wydajność= 96%
PL 224 397 B1
1H: 2,32 (3H, s); 2,73 (3H, s); 4,28 (4H, s); 5,9 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,54 Hz); 6,7 (1H, d, J = 3,75 Hz); 7,02 (1H, d, J = 3,81 Hz)
CH3 H H o A Masa cz. =337 Wydajność=l00%
!η: 1,36 (6H, d, J = 6,03 Hz); 2,32 (3H, s): 2,66 (3H, s); 4,13 (2H, t, J = 5,29 Hz); 4,22 (2H, t, J = 5,3 Hz); 4,53-4,61 (1H, m) ; 5,92 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,03 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,90 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz)
ch3 H ch3 0 Masa cz. =293 Wydaj ność=95%
!h: 1,88 (3H, s) ; 2,29 (3H, s) ; 2,68 (3Η, s) ; 4,03 (2H, t, J = 5,26 Hz); 4,13 <2H, t, J = 5,61 Hz); 5,83 (1H, s); 7,26-7,45 (5H, m)
Wytwarzanie 6
4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]benzaldehyd (związek nr 113):
Do zawiesiny węglanu potasu (16,43 g) w dimetyloformamidzie (50 ml), dodano 4-hydroksybenzaldehyd (4,37 g) i ogrzano do 90°C do 95°C. Do roztworu dodano 1-[5-metylo-2-fenylo-1H- pirol-1-ilo]etanosulfonian metylu (10 g) (związek nr 64 rozpuszczony w dimetyloformamidzie (50 ml) dodano w czasie 30 minut i reakcję kontynuowano przez dalsze 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x100 ml), przemyto wodą (3x100 ml), solanką (200 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
PL 224 397 B1
T a b l i c a 6:
R1
(1h)
Zwią zek Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (lp)
R1 R2 R3 R4
113. ch3 H H fenyl Masa cz.=306 Wydajność=99%
iH: 2,39 (3H, s) ; 4,0 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,98 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,12 (1H, t, J = 3,4 Hz); 6,74 (2H, d, J = 8,7); 7,38-7,42 (5H, m) ; 7,73-7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz); 9,85 (1H, s),
P r z y k ł a d 7 (S)-3-{4-[2-(2-etylo-5-metylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (Przykład 5)
Mieszaninę 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionianu (S)-etylu (2,24 g) i suchego węglanu potasu (3,7 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Związek nr 61 (2,27 g) dodano w temperaturze 40°C i mieszano jeszcze w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C-25°C i dodano 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml), przemyto wodą (2 x 40 ml); solanką (40 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego produktu. Surowy oleisty produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym (sito nr 100-200) stosując octan etylu:eter naftowy (1:9) jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego oleju (1,654 g, 45%).
Wytwarzanie 8 (S)-3-{4-[2-(2-formylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (Przykład 3)
Mieszaninę 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionianu (S)-etylu (1,12 g) i suchego węglanu potasu (2,37 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. 1-(2-bromoetylo)-2-karbaldehydopirol (1,0 g, związek nr 52) dodano w temperaturze 40°C i mieszano jeszcze w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C-25°C i dodano 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml), solanką (25 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego produktu. Surowy oleisty produkt chromatografowano nad żelem krzemionkowym (nr sita 100-200) stosując octan etylu:eter naftowy (1:9) jako eluent z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego oleju (0,4 g, 22%).
PL 224 397 B1
Wytwarzanie 9 (S)-3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (Przykład 24)
Mieszaninę 3-(4-hydroksyfenylo)-2-etoksypropionianu (S)-etylu (2,3 g) i suchego węglanu potasu (2,6 g) w toluenie (15 ml) ogrzewano do refluksu przez 45 minut z ciągłym usuwaniem wody stos ując oddzielanie wody Deana-Starka. Mieszaninę ochłodzono do 50°C i dodano mesylanowy związek nr 80 (2,9 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 24 godziny. Następnie ochłodzono do 20°C-25°C i toluen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano demineralizowaną wodę (30 ml) i surowy produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml), solanką (25 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego produktu. Surowy oleisty produkt poddano chromatografii nad żelem krzemionkowym stosując octan etylu:eter naftowy (60-80) (1:9) jako eluent z wytworzeniem tytułowego produktu jako żółtego oleju (73%).
W sposób podobny do opisanego w Wytwarzaniach 7-9, następujące związki o wzorze (I) (podane w tablicy 7) wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu opisanych w tablicy 5 lub otrzymanych innymi sposobami opisanymi tutaj.
T a b l i c a 7:
Prz. nr Podstawniki na pierś pirolowym w (I cieniu
r1 R2 r3 r4
1. CH3 H CH3 H Masa cz.=359 Wydaj ność=18%
!h: 1,15 (3H, J = 7 Hz); 1,26 (3H, t, J = 7 Hz); 2,04 (H, s); 2,23 (3H, s) ; 2,91-2,94 {2H, rrt) ; 3,3-3,39 (1H, m) ; 3,5-3,62 (1H, m) ; 3,92 (1H, dd, J = 6,0 Hz); 4,12 -4,2 (6H, m); 5,7 (1H, s) ; 6,4 (1H, s) ; 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 7,15 (2H, d, J - 8,6 Hz) .
2. c2h5 H 14, H Masa cz.=359 Wydajność=18%
1h: 1,15 (3H, t, J = 7,02 Hz); 1,22 (3H, t, J = 5,74
PL 224 397 B1
Hz); 126 (3H, t, J = 6,03 Hz); 2,62 (2H, q) ; 2,93 (2H, d, J = 5,7 Hz); 3,3-3,4 (lH, m); 3,3-3,6 (1H, m); 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,12-4,20 <5H, m) ; 5,91 <1H, m); 6,10 (1H, t, J = 3,12 Hz); 6,69-6,75 <1H, m) ; 6,76 (2H, d, J = 6,7 Hz); 7,13 (2H, d, J = 8,61 Hz).
CHO H H j H M3.S3. cz»—359 Wydaj ność22%
iH: 1,1 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,94-4,08 (5H, m); 4,08-4,1 (2H, m); 4,22 (2H, t, J = 4,9 Hz); 4,7 [2H, t, J = 4,9 Hz); 6,23 (1H, d) ; 6,7 {2 il f df J ™ 8 jt>-5 Hz ; 6 f 9 / {XH / dd) ; / / X (1H / dd); 1y4 (2H, d, J = 8,5 Hz); 9,5 <1H, s)-
COCH3 H H H Masa cz.=137 Wydajność=10%
1H: 1,15 (3H, t, J = 3,48 Hz); 1,2 (3H, t, J = 5,1 Hz); 2,44 (3H, s); 2,93 (2H, dd, J= 5,55 Hz); 3,0-3,35 {2H, to); 3,94 (2H, t, J = 3,58 Hz); 4,16 (2H, q, Αχ - 1,44 Hz, J2 = 1,41 Hz); 4,21 (1H, t, J = 5,04 Hz); 4,69 <2fl, t, J = 4,99 Hz); 6,14-6,15 (1H, m); 6,75 (2H, d, J = 8,37 Hz); 6,99-7,01 <2H, m) 7,11 <2H, d, J = 8,64 Hz).
ch3 H H CH2CH3 Masa cz.=373 Wydaj ność=45%
!h; 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 1,27 (311, t, J = 7 Hz); 2,28 (3H, m) ; 2,63 <2H, q, J = 7,4 Hz); 2,9-2,96 <2H, m) ; 3,3-3,6 (2H, m) ; 3,92-4,19 (7H, m); 5,8-5,83 (2H, ro) ; 6,75 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,14 {2H, d, J = 6,78 Hz) .
ch3 H H <CH2)2 ch3 Masa cz.=389 Wydaj r.ość=41%
!h; 1,02 <3H, t, J = 6,9 Hz); 1,15 (3H, t, σ = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,14 Hz); 1,65-1,7 (2H, m); 2,28 (3H, S); 2,5 (2H, t, J = 7,75 Hz); 2,9 -2,92 (2H, m); 3,253,5 (2H, m); 3,94 {1H, t, J = 3,66 Hz); 4,0-4,2 <6H, m) 5,8-5,83 (2H, m) ; 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz) .
ch3 H H <CH2>3 ch3 Masa cz.=401 Wydaj ność=46%
!η: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 1,4-1,47 (2H, ni); 1,6-1,7 (2H, m) ; 2,28 (3H, S) ; 2,5 (2H, t, J = 7,7 Hz); 2,9-2,97 (2H, m); 3,3-3,39 {1H, m); 3,55-3,63 <1H, m) ; 4,044,22 (7H, m) ; 5,8 -5,83 (2H, m) ; 6,7 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz).
PL 224 397 B1
8. ch3 H H σ Masa cz.=421 Wydaj ność=85%
1h: 1,15 {3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,37 (3H, s); 2,9-2,92 (2H,- dd) ; 3,32-3,35 (1H, m) ; 3,5-3,58 (1H, m) ; 3,9-3,92 (3H, m); 4,12-4,19 (2H, q) ; 4,28 (2H, t, J = 6,5 Hz); 5,96-5,97 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,1-6,11 (1H, d, J = 3,11 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,06-7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,3-7,4 (5H, m)
9. ch3 H σ H Masa cz.=421 Wydajność=63%
4Η: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,37 (3H, s); 2,9-2,92 (2H, m) ; 3,3-3,4 <1H, m) ; 3,533,62 (1H, m) ; 3,9 (1H, t, J = 6,6 Hz); 4,1-4,22 <6H, m); 5,2 <1H, s); 6,8 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,98 (1H, s) ; 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,23-7,33 (3H, m); 7,4 (2H, d, J = 7,1 Hz) .
10 . ch3 H H Masa cz.=435 Wydajność=34%
4H: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz) ; 2,37 (3H, s); 2,39 (3H, s); 2,9-2,92 (2H, m); 3,3 -3,37 (1H, m) ; 3,56—3,62 (1H, m); 3,91—4,2 C 5 H, in); 4,27 (2 H, m) ; 5,95 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,10 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,28 (2H, d, J = 6,78 Hz).
11. ch3 H H ęr ch3 Masa cz.=435 Wydajność=37%
1H: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,13 Hz); 2,37 <6H, s); 2,91 (2H, d, J = 5,94 Hz); 3,89-3,95 <5H, m) ; 4,15(2H, q, J2 = 7,11 Hz, J2 = 7,11 Hz); 4,28 (2H, t, J = 6,63 Hz); 5,95 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,07 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,59 (2H, d, J = 7,62 Hz); 7,07 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,15-7,28 (4H, m)
12 . C2« 2 H H a. M3S3. cz.“435 Wydajność=53%
ΧΗ: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, J = 7,13 Hz); 2,37 (6H, s); 2,9-2,92 (2H, m); 3,3-3,58 (2H, m); 3,89 -3,95 (3H, m); 4,15 (2H, t, J = 6 Hz); 4,28 (2H, t, J =
PL 224 397 B1
6 Hz); 5,95 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,6 (2H, d, J = 7,62 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,64 Hz) ; 7,12-7,28 <4H, m).
13. ch3 H H „./σ Masa cz.=451 Wydaj ność=41%
lH: 1,1 <3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,9-2,92 {2H, dd); 3,3-3,32 (1H, m) ; 3,52-3,62 (1H, m); 3,84 <3H, m) ; 3,9-3,94 (3H, m); 4,14 <2H, t, J = 6,68 Hz); 4,22 (2H, t, J = 6,68 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,36 Hz); 6,0 {IH, d, J = 3,36 Hz); 6,64 (2H, d, J = 8,58 Hz); 6,95 <2H, d, J = 6,78 Hz); 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,31 <2H, d, J = 6,78 Hz).
14. CH3 H H Masa cz.=500 Wydajność=40%
lH: 1,15 {3H, t, J = 7 Hz); 1,2 (3H, t, J = 7Hz); 2,37 (3H, s); 2,95 (2H, dd) ; 3,29-3,38 (1H, m) ; 3,55-3,63 (IH, m); 3,9-3,95 <3H, m); 4,17 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,28 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,42 Hz): 6,1 (IH, d, J = 3,42 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,21 <2H, d, J = 8,5 Hz); 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,5 (2H, d, J = 8,5 Hz) .
15. ch3 H H fXX Masa cz,=439 Wydajność=30%
lH: 1,15 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,23 <3H, t, J = 6,99 Hz); 1,58 <3H, s); 2,9-2,93 (2H, dd); 3,32-3,4 (IH, m); 3,55-3,65 (IH, m); 3,85-4,0 (3H, m); 4,1-4,2 <2H, m) ; 4,24 <2H, t, J = 6,4 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,3); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,0 -7,1 (4H, m); 7,26-7,38 <2H, m).
16. ch3 H H Masa cz.= 455,5 Wydaj ność=62%
łH: 1,15 <3H, t, J = 7 Hz); 1,23 (3H, t, J= 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,9-2,95 (2H, dd); 3,33-3,4 (1H, m) ; 3,53-3,62 (1H, m) ; 3,9-4,13 {3H, m) ; 4,18 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,26 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,97 (1H, d, J = 3,27 Hz); 6,1 (IH, d, J = 3,4 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,25-7,38 (2H, m); 7,4 (2H, d, J = 8,5 Hz).
17 . H ch3 H Masa cz.=421 Wydajność=13%
łH: 1,15 <3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz);
PL 224 397 B1
18.
2,13 (3Η, s); 2,92 (2H, d); 3,33 (1H, m) ; 3,59 (1H, m) ; 3,94 (3H, m) ; 4,07-4,26 (4H, m) ; 6,05 (1H, s) ; 6,676,72 <3H, m); 7,12 (2H, m) ; 7,3-7,43 (5H, m) .
CH3
Masa cz.=497
Wydaj ność=32% !h: 1,153 (3H, t, J = 7,0 HŻ) ; 124 {3H, t, J = 7 Hz); 2,4 (3H, s) ; 2,9-2,92 (2H, m) ; 3, 33-3,36 (1H, m); 3,533,63 {1H, m); 3,85-3,95 (3H, m) ; 4,1-4,2 (4H, m) ; 6,2 (1H, s); 6,5-7,4 (14H, m).
i-Pr
H H i-Pr MciSci cz #--415
Ifl: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,24-126 (12K, d, J = 6,7 Hz); 2,9 (4H, m); 3,35 1 (fi); 3,6 (1H, m); 3,95 (1H, m); 4,05 (2H, t); 4,1- 4,2 {2H, q, JX = 6,8 Hz, J2 = 7'3 Hz); 4,23 <2H, t, J = 6,6 Hz); 5,87 (2H, s); 6,75-6,76 {2H, d, J = 8,6 Hz); 7,12-7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz)
20, i-Pr
H H σ Masa cz.=449
Wydaj.nosć-31%
21.
XH: 1,14 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,21 (3H, t, J = 5,55
Hz); 1,31 (6H, d, J = 6,15 Hz); 2,90 (2H, d, J = 6,15 Hz); 3,1 (1H, m); 3,32-3,37 (2H, m) ; 3,84 (2H, t, J = 6,75 Hz); 3,91 (1H, t, J = 3,55 Hz); 4,12-4,19 (2H, q, = 7,14 Hz, J2 = 7,14 Hz); 4,33 (2H, t, J = 6,8 Hz); 6,00 (1H, d, J = 3,51 Hz); 6,12 {1H, d, J = 3,51 Hz); 6,53 (2H, d, J = 8,64 Hz); 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz) ; 7,05 (2H, d, J = 8,61 Hz); 7,31-7,40 (5H, m) .
i-Pr
Masa cz.=586
Wydaj ność=20% iH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz): 1,51-1,53 (6H, d, J = 7,1 Hz); 2,92 (2H, dd, J = 7,11
Hz); 3,33-3,4 (1H, m}; 3,5-3,6 (2H, złożone); 3,9-4,0 (3H, m) ; 4,1-4,2 (2h, q, J = 7,11 Hz); 4,3-4,4 (2H, t,
J = 6,3 Hz); 6,31 (1H, s) ; 6,58-6,61 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0-7,2 (4H, m); 7,3-7,4 (4H, m); 7,5 (1H, s) ; 7,6 (2H, d, J = 7,6 Hz) sch3
H H H Masa cz.=377
1H: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,24 <3H, t, J = 7,0 Hz); 2,29 (3H, s) ; 2, 90-2,94 (2H, m); 3,30-3,40 (1H, m) ; 3,54-3,62 (1H, m); 3,95 (1H, t, J = 3,6 Hz); 4,13-4,22 (4H, m); 4,40 (2H, t, J = 5,6 Hz); 6,15 (2H, d, J = 3,2
PL 224 397 B1
Hz); 6,37 <1H, dd); 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,94 (1H, m); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz).
23. c2h5 H H CoHs Masa cz.=387 Wydajność=73%
!h: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,25 (3H, t, J = 7 Hz); 1,28 (6H, t, J = 7,3 Hz); 2,64 (4H, t, J = 7,4 Hz); 2, 92-2, 94 <2H, m) ; 3,29-3,38 (1H, m); 3,53-3,61 (1H, m); 3,94 <1H, t, J = 1,38 Hz); 4,07 (2H, t, J = 5,97 fi z} f 4,12™4,21 (4 H, ro) ; 5/3 {2 BJ, s J ; 6,7 { 2 ił , ot? J = 8Z6 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,6Hz)
24» c2h5 H , H c6h5 Masa cz.=435 Wydajność=73%
iH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz); 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz); 2,9-3,1 (2H, m); 3,28-3, 38 (1H, m); 3,53-3,61 (1H, m) ; 3,88-3,95 (3H, m); 4,19 (2H, t, J = 7,1 Hz); 4,29 {2H, t, J = 7,2 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,42 Hz); 6,15 {1H, d, J = 3,45 Hz); 6,59 {2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,3-7,4 (5H, m)
25. ch3 H H s ć Masa cz.=449 Wydajność=72%
TH: 1,15 {3H, t, J = 6,9 Hz); 1,25 (3H, t, J = 7 Hz); 2,29 {3H, s); 2,9-2,97 (6H, m) ; 3, 29-3, 37 (1H, m> ; 3,53-3,62 (1H, m); 3,9-4,2 (7H, m) 5,85 (1H, d, J = 3,1 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,37 Hz); 6,73 (2H, d, J=8,6 Hz); 7,13 (2H, J=8,6 Hz); 7,21-7,3 <5H, m)
26. ch3 H H Masa cz.=497 Wydajność=60%
!h; 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,39 <3H, s); 2,9 (2H, d, J = 6,1 Hz); 3,28-3,38 (1H, m) ; 3,53-3,61 (1H, m); 3,92-4,2 (5H, m); 4,34 {2H, t, J = 6,5 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,43-7,5 (5H, m); 7,6-7,68 <4H, m)
27. ch3 H H ó Masa cz.=411 Wydaj nosć=60%
iH: 1,15 (3H, t, J = 6,9Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz) ; 2,35 <3H, s) ; 2,91-2,94 <2H, m) ; 3,29-3,38 (1H, m) ;
PL 224 397 B1
3,53-3, 63 <1H, nt); 3,9 <1H, t, J = 6,0 Hz); 4,12-4,2 (4H, m) ; 4,4 (2H, t, J = 6,4 Hz); 5,91-5,92 (łH, m) ; 6,31-6,38 (2H, ro) ; 6,42-6,45 {1H, nt); 6,7 <2H, d, J = 8,6 Hz); 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,41-7,42 (1H, m)
ch3 H H — Masa cz.=467 Wydajność~80%
XH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,29 (3H, s); 2,3 (3H, s) ; 2,92 <2H, d, J = 7,26 Hz); 3,28-3,38 (1H, m); 3,53-3,61 (1H, m) ; 3, 89-3, 97 (3H, m); 4,19 (2H, t, J = 7 Hz); 4,29 (2H, t, J = 6,55 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 <2H, d, J= 8,5 Hz); 7,227,33 (4H, ro)
ch3 H H Me Masa cz.=425 Wydajność=60%
XH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,29 (3H, s) ; 2,3 (3H, s) ; 2,94 (2H, d, J = 7,26 Hz); 3,3-3,38 (1H, nt) ; 3,54-3,63 (1H, m) ; 3,94 (1H, d, J = 6,0 Hz); 4,12-4,19 <4H, m); 4,36 {2H, t, J = 6,4 Hz); 5,91 (1H, d, J = 3,4 Hz); 5,9-6,0 (1H, m) 6,22 (1H, d, J = 3,06 Hz); 6,26 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,7 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13- <2H, d, J = 8,58 Hz)
ch3 H H Masa cz.=446 Wydaj ność=70%
XH: 1,15 (3H, t, J = 6,69 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 2,38 (3H, s); 2,91-2,95 (2K m); 3,3-3,40 (1H, m) ; 3,543,64 (1H, nt); 3,9-3,98 <3H, m) ; 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,34 (2H, t, J = 6,18 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,48 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,54 Hz); 6,62 <2H, d, J = 8,6 Hz); 6,75 (2H, d, J = 8,49 Hz); 7,5 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz)
CH3 H H Masa cz.=513 Wydajność=60%
XH; 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,37 (3H, s); 2,93 (2H, d, J = 7 Hz); 3,29-3,38 (1H, m); 3,54-3,62 <1H, m); 3,94 (3H, t, J = 6,2 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7 Hz); 4,28 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,96 <1H, d, J = 3,3 Hz); 6,08 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,64 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,0-7,4 (11H, m)
Cll3 H H Masa cz.=564|Wydajność=30%
PL 224 397 B1
iH: 1,15 (3Η, t, J = 6,9 Hz); 1,22 <3H, t, J = 7,1 Hz); 2,28 (3H, s); 2,3 (3H, s) ; 2,95 (2H, d, J = 6,5 Hz); 3,3-3,38 (IH, m) ; 3,54-3,62 (IH, m) ; 3,86-4,2 (7H, m); 5,7 (1H, d, J = 3,48 Hz); 5,88-7,8 (12H, m)
33. CH3 H H OMe —P y—OMe Masa cz.=481 Wydajność=64%
^-Η: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,2 <3H, t, J = 9 Hz); 2,37 (3H, s); 2,9-2,92 {2H, m) ; 3,28-3,35 (IH, m) ; 3,55-3,62 (1H, m); 3,86 (3H, s) ; 3,91 (3H, s) ; 3,9-3,95 (3H, m); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz); 5,96 (IH, d, J = 3,39 Hz); 6,0 (IH, d, J = 339 Hz); 6,64 <2H, d, J = 8,5 Hz); 6,91-6,94 (3H, m); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz)
34. CH3 H H —soch, Masa cz.=483 Wydajność=90%
ł-H: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 9 Hz); 2,38 (3H, S); 2,77 (s, 3H) ; 2,90-2,93 (2H, m) ; 3,28- 3,38 (IH, m); 3,54-3,62 (IH, m) ; 3,9-3,99 (3H, m); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,34 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,48 Hz); 6,18 (IH, d, J = 3,48 Hz); 6,64 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,66 <2H, d, J = 8,4 Hz)
35. CH3 H H Masa cz.=464 Wydajność=40%
iH: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz); 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,32 (3H, s); 2,8-2,9 (2H, m) ; 3,23-3,4 (IH, m) ; 3,483,59 (IH, ra); 3,64 (3H, s); 3,9 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,9-4,0 (3H, m); 4,28 (2H, t, J= 6,0 Hz); 5,85 <1H, d, J = 3,28 Hz); 5,96 (IH, d, J = 3,4 Hz); 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,32 <2H, J = 8,5 Hz); 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz)
36. ch3 H H -(k-O Masa cz.=548 Wydajność=60%
1H: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,4-1,7 (6H, m) ; 2,36 (3H, s) ; 2,5-2,55 (4a m) ; 2,79 (2H, t J = 6,06 Hz); 2,9-2,95 <2H, m) ; 3,3-3,41 (IH, m); 3,53-3,62 (IH, m); 3,88-3,98 (3H, m); 4,1-4,2 (4H, m) ; 4,26 (2H, t, J = 6 Hz); 5,94 (IH, d, J=3,l Hz); 6,0 (IH, d, J = 3,1 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,94 <2H, d, J= 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz)
37 . ch3 H H Masa cz.=477 Wydajność=50%
iH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 {3H, t, J = 7,1 Hz);
PL 224 397 B1
2,36 <3H, s); 2,9 (2Η, d, J = 7,1 Hz); 3,28-3,99 (1H, m) ; 3,53-3,63 (1H, m>; 3,91 (3H, t, J = 6,6 Hz); 4,15 <2H, q, J = 7,1 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6,6 Hz); 4,56 <2H, d, J = 3,9 Hz); 5,29-5,34 (1H, dd); 5,4-5,5 (1H, dd); 5,94 (1H, d, J = 2,9 Hz); 6,05 <1H, d, J = 3,48 Hz); 6,08-6,13 (1H, m) ; 6,63 {2H, d, J = 8,6 Hz); 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,3 <2H, d, J = 8,69 Hz);
38 . ch3 H H ,X) 9 Masa cz.=529 Wydajność=50%
XH: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,90-2,91 (2H, m) ; 3,29-3,38 (1H, m) ; 3,53-3,61 (1H, m) ; 3,94 (3H, t, J = 6,25 Hz); 4,19 <2H, q, J = 7 Hz); 4,3 <2H, t, J = 6,3 Hz); 5,9 <1H, d, 3,3 Hz); 6,11 (1H, J = 3,4 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,67 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,26-7,42 <9H, m)
39. ch3 H H ...o ó Masa cz.=545 Wydaj ność==80%
1H: 1,15 <3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 2,36 <3H, s); 2,9-2,93 <2H, m); 3,3-3,39 (1H, m); 3,523,64 {1H, m) ; 3,91-3,94 (3H, m); 4,26 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,3 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,97 (1H, d, J = 3,6 Hz); 6,14 (1H, d, J = 3,48 Hz); 6,6 (2H, J = 8,6 Hz); 7,09 {2H, d, J = 8,5 Hz); 7,46-7,7 <9H, m)
40. CH3 H H Masa cz.-49S Wydajność=75%
XH: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz) ; 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 2,39 (3H, s); 2,9-3,0 {2H, m); 3,09 (3H, s); 3,4-3,62 (2H, m) ; 3,91-3,94 (3H, m); 4,26 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,3 (2H, t, J = 6 Hz); 6,02 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,2 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,11 <2H, d, J = 8,5 Hz); 7,6 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,9 (2H, d, J = 8,4 Hz)
41. ch3 H H -Ο-χ Masa cz.=533 Wydajność=64%
XH: 1,12-1,29 (6H, m) ; 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 1,56-1,86 (5H, m) ; 2,35 (3H, s) :
PL 224 397 B1 ,
43.
2,9 (2H, d, J = 7,05 Hz); 3,3-3,38 (1H, m) ; 3,53- 3,62
(1H, m); 3,78 (2H, d, J = 6,18 Hz); 3,89-3,97 <3H, m) ;
4,17 (2H, t, J = 7,1 Hz) ; 4,23 (2H, t, J = 7 Hz) ; 5, 9
(1H, d, J = 3,3 Hz) ; 6,04 (1H, d, J = 3,36 Hz) ; 6, 62
(2H, d, J = 8,6 Hz) ; 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz) ; 7,09
(2H, d, J = 8,58 Hz) : 7,3 (2H, d, J = 8,7 Hz)
COPh
LJ tl ti H rj tri Masa cz.=435
1h: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,95 (2H, d, J = 6,6 Hz); 3,3-3,4 (1H, m) ; 3,513,62 (1H, m) 3,95-4,2 <7H, m) ; 5,66-6,15 (2H, m) ; 6,72-6,75 (1H, m) ; 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,8-7,96 (7H, m) ch3
Masa cz.=385
Wydajność=60%
lH: 0,6-0,62 (2H, m); 0,81-0,84 (2H, m); 1,15 (3 t
J = 6,99 Hz); 1,23 {3H, t, J = 7,1 Hz); 1,7 (1H, m)
2,27 (3H, s) ; 2,94 (2H, d, J = 5, 64 Hz); 3,3-3,9 (2H
m) ; 3,95-3,96 (1H, m) ; 4,12-4,2 (4H, m) ; 4,32 (2H, t
J = 6,43 Hz); 5,7 (1H, d, J = 3 ,3 Hz); 5 ,76 (1H, d,
= 3,3 Hz); 6,76 (2H, d, J = 8,61 Hz); 7,14 <2H, d, J = 8,58 Hz)
44.
CH3
H H t ° Masa cz.=461
V
Wydajność= 41,5% XH: 1,14 {3H, t, J = 6,98 Hz); 1,21 (3H, t, J = 6,04
Hz); 2,39 (3H, s); 2,92 {2H, d, J = 6 Hz); 3,57-3,32 (2H, m) : 3,92 (1H, t, J = 3,56 Hz); 4,15 (2H, q, Jy =
7,13 Hz, J2 = 7,12 Hz); 4,23 (2H, t, J = 6,06 Hz);
4,53 (2H, t, J = 6,05 Hz); 5,99 (1H, d, J = 3,5 Hz);
6,56 (1H, d, J = 3,6 Hz); 6,69 (1H, s); 6,73 (2H, d, J = 8,59 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,56 Hz); 7,54-8,2 (4H, m)
45.
CH3
COOCH3 H O Masa cz.-479 Wydajność=33%
U
1,12-1,28 (6H, m) ; 2,69
5,8 Hz); 3,32 (2H, m) ; 3, 8
4,11 -4,19 (2H, m); 4,3 (2H,
(3H, m) ; 7,07 <2H, d, J = 8,
., s) ; 3,8-3,93 (3H, m) ; J = 6,18 Hz); 6,54-6,61
PL 224 397 B1
46. gh3 H H ó o y \.t ~Q Masa cz.=465 Wydaj ność=28%
XH: 1,15 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,12 Hz); 2,35 (3H, s) ; 2,92 <2H,’ d, J = 5,91 Hz); 3,0-3,8 (2H, m); 3,89-3,95 (3H, m) ; 4,12-4,17 (2H, q, Jx = 7,11 Hz, J2 = 7,11 Hz); 4,25 <2H, t, J = 6,72); 5,93 (1H, d, J = 3,33 Hz); 5,99 (2H, s) ; 6,03 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,62 (2H, d, J = 8,67 Hz); 6,84-6, 88 (3H, m) ; 7 (2H, d, J = 8,64 Hz)
47. ch3 H H Masa cz.=417 Wydaj ność=56%
-H: 1,16 (3H, t, J = 6,16 Hz); 1,23 <3H, t, J = 7,81 Hz); 2,43 (3H, s) ; 2,87 (2H, d, J = 6,84 Hz); 2,9-3,3 <2H, m) ; 3,74 (2H, t, J = 6,48 Hz); 3,89 <2H, t, J = 6,64 Hz); 4,1-4,18 (3H, m); 6,06 (1H, d, J = 3,33 Hz); 6,15 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,38 (2H, d, J = 8,61 Hz); 6,98 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,41-7,9 (7H, m)
48. ch3 H H ό. Masa cz.=527 Wydajność'^ 42%
XH; 1,14 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7,14 Hz); 2,36 (3H, s); 2,89-2,92 (2H, m) ; 3,0-3,85 (2h, m) ; 3,86-3,92 <3H, m); 4,15 (2H, q, Ηχ = 7,14 Hz, J2 = 7,10 Hz); 4,23 (2H, t, J = 6,42 Hz); 5,08 (2H, s) ; 5,94 (1H, d, J = 3,27); 6,1 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,61 Hz); 6,98-7,05 (3H, m); 7,08 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,3-7,4 <6H, m)
49. ch3 H H 4 Br Masa cz.=506 Wydajność= 50%
XH: 1,15 <3H, t, J = 6,99 Hz); 1,123 (3H, t, J = 7,14 Hz); 2,35 (3H, s) ; 2,92 (2H, m) ; 3,33-3,59 <2H, m) ; 3,94 (1H, t, J = 6,7 Hz); 4,04 (2H, t, J = 6,22 Hz); 4,13-4,2 (2H, q, Ηχ = 7,11 Hz, J2 = 7,11 Hz); 4,31 (2H, t, J = 6,24 Hz); 5,92 (1H, d, J = 3,48 Hz); 6,2 <1H, d, J = 3,51 Hz); 6,7 (2H, d, J = 8,61 Hz); 6,78 (1H, d, J = 3,78 Hz); 6,99 (1H, d, J = 3,75 Hz); 7,12 (2H, d, J = 8,58 Hz)
PL 224 397 B1
CH3
Masa cz.=479
Wydajność=60%
1-H: 1,15 (3H, t, J = 6 Hz) ; 1,22 (3H, t, J = g Hz) ;
1,36 (6H, d, J = 6,06 Hz); 2,36 (3H, s); 2, 91 (2H, d, J
= 7, 11 Hz) ; 3,33-3,58 <2H, m) ; 3,89-3, 95 (3H, m) ; 4,12-
4,26 (4H, m) ; 4,3-4,57 (IH, m) ; 5,93 {IH, d, j = 3,33
Hz) ; 6,04 (IH,. d, J = 3,39 Hz) ; 6,62 (2H, d, J = 8,61
Hz) ; 6,90 (2H, d, J = 8,67 Hz); 7,07 (2H, d, J = 8,55
Hz) ; 7,26 (2H, d, J = 8,28 Hz)
ch3 H ch3 A Masa cz.=435 Wydaj ność= 4 9%
u
4H: 1,15 {3H, t, J = 6,9 Hz); 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz); 1,91 <3H, s) ; 2,33 (3H, s) ; 2,90 {2H, d, J = 7,02 Hz)
3,32-3,58 (2H, m); 3,83 (2H, t, J = 6,67 Hz); 3,90-3,95 (IH, m); 4,10-4,19 (4H, m) ; 5,84 (IH, s); 6,34 (2H, d,
J = 8,64 Hz); 7,05 (2H, d, J = 8,61 Hz); 7,30-7,42 {5H,
m)
CH3
Masa cz.=427
Wydajność= 42% !h: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,23 {3H, t, J = 7 Hz),
2,36 (3H, s); 2,9 (2H, m) , 3,3 (IH, m); 3,6 (IH, m) ;
3,9 (IH, m); 4,05 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,12-4,2 (2H, q, J1 = J2 = 7 Hz)4'3 (2H' t, J = 6,4 Hz); 5,9 <1H, d, J = 3,5 Hz); 62 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,0-7,1 (2H, m), 7,12-7,15 (2H, m) ; 7,25-7,27 (IH, m)
53.
CH3
H H έ) Masa cz.=527 Wydajność=52%
T OBr
4Η: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz) ; 1,23 (3H, t, J = 6,9) ;
2,3 (3H, s); 2,90-2,93 <2H, m); 3,3 (IH, m); 3,55 (IH,
m) ; 3, 9 (2H, m) 4,1-4,15 (3H, m); 4,2 (2H, m); 5,1 (2H,
s) ; 5,9 (IH, d, J = 3,3 Hz) ; 6,0 (IH, d, J = 3,3 Hz) ;
6, 6 (2 H f d, J = 8,5 Hz) ; 6,99 {2 ił f ci f J 8^-5 H z) ; 7,1
(2H, d, J = 8,5 Hz); 7,3-7,47 (7H, m)
PL 224 397 B1
54. CH3 U H 6 OK Masa cz.=437 Wydajność=50%
!h: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 2,3 (3H, s); 2,9 (2H, na); 3,3 (1H, m) ; 3,6 <1H, na); 3,9-4,0 (3H, m) ; 4,1-4,2 (4H, m) ; 5,9 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,5 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,8 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,2 <2H, d, J = 8,6 Hz)
55. H H ' H Masa cz.=407 Wydajność=99%
!h: 1,1 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,22 (3H, J = 7,11 Hz); 2,9 (2H, na) ; 3,3-3,4 (lii, m) ; 3,55-3,6 (IH, m) ; 3,9 (IH, na); 4,08 (2H, t, J = 6,1 Hz); 4,12-4,17 (2H, q; = J2 --· 7,! Hz); 4,3 (2H, t, J = 5 Hz); 6,0 (2H, na); 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,9 (IH, na); 7,0 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,1-7,4 (5H, m)
56. CH3 H H Cl Masa cz. =461,5 Wydajność=60%
iH: 1,1(3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,9 (2H, m) ; 3,3 (IH, na); 3,6 (IH, m) ; 3,9 (IH, t, J = 5,9 Hz); 4,05 (2H, t, J = 6,1 Hz); 4,16 <2H, q, J -- 7 Hz); 4,3 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,9 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,2 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,6 <2H, d, J = 8,6 Hz); 6,8 (IH, d, J - 3,8); 6,86 <1H, d, J = 3,8 Hz); 7,12 (2H, d, J = 8,58 Hz)
57, ch3 H H Φ OEt Masa cz.=465 Wydajność=56%
iH: 1,15 (3H, t, J = 7,14 Hz); 1,2 (3H, t, J = 7,14 Hz); 1,45 (3H, t, J - 6,99 Hz); 2,36 (3H, s); 2,9 (2H, d, J = 5,97 Hz); 3,35 (1H, m) ; 3,6 (IH, m) ; 3,91 (3H, m) ; 4,15 (4H, m) ; 4,23 (2H, m); 5,94 (IH, d, J = 3,30 Hz); 6,05 (IH, d, J = 3,33 Hz); 6,62 (2H, d, J = 8,64 Hz); 6,92 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,08 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,3 (2H, d, J = 6,69 Hz)
PL 224 397 B1
CH3
H H A Masa cz.=441 Wydajność=53%
CH,
iH: 1,15 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 2,36 (3H, s); 2,48 (3H, s) ; 2,93 (2H, d, J = 6,17 Hz);
3,33-3,59 (2H, m) ; 3,9 <1H, t, J = 6,6 Hz); 4,05 <2H, t, J = 6,4 Hz); 4,15 (2H, t, Τγ = 6,4 Hz, J3 = 7 Hz) ; 4,32 (211, t, J = 6,4 Hz); 5,91 (1H, d, J = 3,38 Hz);
6,17 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,68-6,71 (3H, m) ; 6,8 (1H,
d) , 7,1 (2H, d, J = 8,2 Hz)
59, ch3
ch3 H Masa cz.=435
3-H: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 7 Hz); 2,05 (3H, s); 2,27 (3H, s); 2,9 (2H, m) ; 3,3 (1H, m) ;
3.5 (1H, m) ; 3,9 (3H, m) ; 4,1 (2H, m); 4,26 (2H, t, J =
6.6 Hz); 6,0 (1H, s) ; 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,26 (1H, m) ; 7,29-7,35 (4H, nt)
60.
CH3
OCH,
Masa cz.=451
Wydajność=70%
61, 1H: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz);
2,37 <3H, s); 2,9-2,95 (2H, m);
3,55-3,63 (1H, m); 3,8 (3H, s);
Hz); 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4, 5,96 (1H, d, J = 2,8 Hz); 6,12 6,69 <2H, d, J = 8,6 Hz); 6,88-7 d, J = 8,6 Hz); 7,26-7,31 (2H, m)
22 (3H, t, J = 7 Hz) ;
; 3,29-3,38 (1H, m) ;
3,94 (3H, t, J = 6,24
3 (2H, t, J = -- 6,6 Hz) ;
(1H, d, J = 3,39 Hz) ;
f,0 (2H, m) ; 7,09 (2H,
ch3
Masa cz.=427
Wydajność=54%
1h: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7 Hz); 1,3-1,88 (10H, m) ; 2,27 (3H, s); 2,51-2,53 (1H, m) ; 2,92-2,95 (2H, m) ; 3,3-3,4 (1H, m); 3,53-3,63 (1H, m) ; 3,95 (1Η, t, J = 5,9 Hz); 4,0-4,1 (2H, m) ; 4,1-4,22 (4H, m) ; 5,8 (1H, d, J = 3,4 Hz); 5,84 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,7 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz)
PL 224 397 B1
Wytwarzanie 10 (S)-[3-{4-[2-(5-metylo-2-chinolinylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanian etylu (Przykład 62)
Mieszaninę związku diketonowego (0,8 g), kwasu piwalowego (0,06 g), estru aminowego (0,4 g) w toluenie (20 ml) ogrzewano do refluksu przez 3 godziny z ciągłym usuwaniem wody stosując aparat Deana-Starka. Później ochłodzono do 20-25°C i toluen oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano zdemineralizowaną wodę (20 ml) i surowy produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml), przemyto wodą (2 x 30 ml) i nasyconym roztworem solanki (30 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 z wytworzeniem brunatnego gęstego oleju (0,32 g). Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii stosując żel krzemionkowy (100-200) i octan etylu:eter naftowy (1:9) jako eluent z wytworzeniem żółtawego gęstego oleju (0,1 g). W sposób podobny do opisanego w Wytwarzaniu 10, wytworzono następujące związki o wzorze ogólnym (I).
Tablica 8:
Prz. nr Podstawniki na. pisrscioniu pirolowym w {!)
R1 r2 r3 R4
62. ch3 H H OA Masa cz.=472 Wydaj ność= 35%
1H: 1,14 {3H, t, J = 6,99 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,14 Hz); 2,4 {3H, s) ; 2,89-2, 92 (2H, m) ; 3,28-3,38 (1H, m) ; 3,52-3,6 <1H, m) ; 3,9-3,95 (1H, m) ; 4,14 (2H, q, = 7,08 Hz; J3 = 7,08 Hz); 4,45 (2H, t, J = 5,76 Hz); 5,02 (2H, t, 3 = 5,79 Hz); 6,02 <1H, d, J = 3,72 Hz); 6,75-6,78 <3H, m) ; 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,47,7 (4H, m) ; 7,89 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,0 (1H, d, J = 8,7 Hz)
PL 224 397 B1
63.
CH3
Masa cz.=422
Wydajność=23%
1,15 (3Η, t, J = 6,99 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,14
Hz); 2,39 (3H, s) ; 2,91 (2H, d, J = 7,44 Hz); 3,583,80 (2H, m); 3,93 (1H, t, J = 6,63 Hz); 3,99 <2H, t,
8,61 Hz); 7,10 (2H,
4,12-4,20 (2H, q Jl = 7, 11 1
(2H, t, J = 6,12 Hz) : 6, 01 (1H
(1H, d, J = 3,54 Hz) ; 6, 63 <2H
(2H, d, J = 8,55 Hz); 7,33 (2H
d, J = 5,89 Hz)
64.
CH3
H H Γ 11 Masa cz.=422
U
Wydajność=21%
łH: 1,15 (3H,
2,3 9 (3H, s);
m) ; 3,94 (1H,
Hz, J2 = 7,11
t, J = 6,07 H
d, J = 3,63 H
(1H , m); 7,10
Hz) ; 7,5-7,6
CH3 . J = 7 Hz); 1,22 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,39 (3H, s); 2,91 (2H, d, J = 7,02 Hz); 3,32-3,57 (2H, (1H, t, J = 6,63 Hz); 4,15 (2H, q, Οχ = 7,14
7,11 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6,06 Hz); 4,81 (2H, ; 5,95 (1H, d, J = 3,21 Hz); 6,53 (1H,
3,63 Hz); 6,75 (2H, d, J = 8,49 Hz); 7,02-7,08 !H, d, J = 8,64); 7,51 (1H, d, J = 8,07
65.
H H A Masa cz.=422 24%
iH: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 1,23 (3H, t, J = 7,11 Hz); 2,38 <3H, s); 2,91 (2H, t, J = 3,78 Hz); 3,32-3,58 (2H, m) ; 3,9-3,97 (3H, m) ; 4,16 (2H, q, Οχ = 7,11 Hz, J2 =
11 Hz) ; 4,29 {2H, t, J = 6,15 Hz) ; 6,0 (1H, d, j =
45 Hz) ; 6,17 (1H, d, J = 3,48 Hz); 6,62 <2H, d, J =
64 Hz) ; 7,09 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,32-7,34 (1H, m) ;
71- -7,74 (1H, m) : 8,53-8,55 <1H, m); 8,68-8,69 (1H m)
Wytwarzanie 11 (R/S) 2-etoksy-3[6-[2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metylo-pirol-1-ilo]etoksy]naftalen-2-ylo]propanian metylu (Przykład 66)
PL 224 397 B1
Mieszaninę (R/S)-3-(4-hydroksynaftylo)-2-etoksypropionianu etylu (1 g) i suchego węglanu potasu (0,7 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Dodano związek nr 69 (1,2 g) w temperaturze 40°C i mieszano jeszcze w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20°C-25°C i dodano 20 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml), przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką (30 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego produktu. Surowy oleisty produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (nr sita 100200) stosując octan etylu:eter naftowy (1:9) jako eluent, z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego oleju (0,6 g, 31%).
Tablica 9:
Prz. Nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (I)
R1 R2 R3 R4
66. ch3 H H Masa cz.=487 Wydajność- 31%
!h: 1,14 (3H, t, J = 7 Hz); 2,4 (3H, s) ; 3,1-3,16 <2H, m); 3,3-3,8 (1H, m) ; 3, 55-3, 64 (1H, m); 3,68 (3H, s) ; 3,84 (3H, s); 4,03-4,41 (3H, m); 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,8 (1H, d, J = 2,37 Hz); 6,9-7,0 (3H, m) ; 7,33- 7,38 (3H, m); 7, 52-7,64 {3H, m)
Wytwarzanie 12
3-{4-[2-(2-fenylo-5-metylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropanian (S)-metylu (Przykład 67)
Stosując procedurę podobną do opisanej w Wytwarzaniu 7, 3-(4-hydroksyfenylo)-2-metoksypropanian (S)-metylu (3,3 g) i mesylan (związek nr 64 (Tablica 5), 4,38 g), otrzymano tytułowy związek (1,2 g, 20%).
W podobny sposób do opisanego w powyższym przykładzie, odpowiednią propoksylową p ochodną (Przykład nr 68) wytworzono stosując 3-(4-hydroksyfenylo)-2-propoksypropionian (S)-propylu i mesylan (podane w tablicy 5).
T a b l i c a 10
PL 224 397 B1
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (I)
Rl R2 R3 R4
67. ch3 H H σ R=CH3 Masa cz, =393 Wydajność= 20%
4H: 2,37 (3H, s) ; 2,9-3(2H, m) ; 3,33 (3H, s) ; 3,71 (3H, m) ; 3,92 <3H, t, J = 6,96 Hz); 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz); 5,97 <1H, d, J = 3,36 Hz); 6,11 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,6 {2H, d, J = 8,67 Hz); 7,05 (2H, d, J = 8,64 Hz); 7,30-7,40 <5H, m).
Wytwarzanie 13 (E/Z) 2-etoksy-3-[4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}prop-2-enian etylu (Przykład 69)
Do roztworu 2-etoksyfosfonooctanu trietylu (12,5 g) w suchym THF (60 ml) dodano powoli do dobrze mieszanej lodowatej zawiesiny NaH (1,8 g, 60% dyspersja w oleju) w suchym THF (60 ml) w atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i dodano 4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]benzaldehyd (związek nr 113) (10,8 g) w suchym THF (80 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania 20°C do 25°C i mieszano przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozcieńczono wodą (150 ml), następnie produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml. Połączony ekstrakt przemyto wodą (150 ml), solanką (50 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt. Surowy produkt poddano chromatografii nad żelem krzemionkowym stosując eter naftowy:eter (9:1) jako eluent z wytworzeniem izomerów E i Z, które wydzielono usuwając rozpuszczalniki.
PL 224 397 B1
Tablica 11
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (I)
R1 R2 R3 R4
69. ch3 H H fenyl Masa cz.=419 Wydajność= 40% 1 Z ΟΠΙΟ 17 £ f
70. ch3 H U rx fenyl Masa cz.=419 Wydajność= 15%
izomer E łH: 1,13 (3H, t, J = 7,14 Hz); 1,4 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,3 (3H, s) ; 3,86-3, 95 (4H, m) ; 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz); 4,27-4,31 (2H, t, J = 6,6 Hz); 5,96 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,03 (IH, s); 6,11 <1H, d, J = 3,3 Hz); 6,5 -6,6 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,03-7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,32 -7,34 (IH, m) ; 7,35-7,41 (4H, m) .
71. ch3 H H fenyl Masa cz.= 419 Wydajność=15%
izomer Z iH: 1,33-1,38 (6H, t, J =7,0 Hz); 2,38 (3H, s); 3,923,99 (4H, m) ; 4,24-4,33 (4H, m); 5,98 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,11 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,63-6,6 (2H, d, J = 8,9 Hz); 6,92 (IH, s) ; 7,33 (IH, m) ; 7,36-7,41 <4H, m) ; 7, 64-7,67 <2H, d, J = 8,8 Hz).
Wytwarzanie 14 (R/S) 2-etoksy-3-[4-[2-[2-metylo-5-fenylo-1H-pirol-1-ilo]etoksy]fenylo]propanian metylu (Przykład 72)
Mieszaninę związków E/Z (Przykład nr 70 i 71) otrzymaną w Wytwarzaniu 13 (7,1 g, 0,016 mole) i wiórków magnezu (73 g, 0,3 mol) w suchym metanolu (70 ml) mieszano w temperaturze 25°C przez 3,5 godziny. Dodano H2O (150 ml) i pH mieszaniny reakcyjnej ustawiono na 2-3 35% kwasem chlorowodorowym. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), połączony ekstrakt przemyto H2O (2 x 100 ml), solanką (100 ml) i osuszono nad Na2SO4. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując eter naftowy:eter (9:1) jako eluent. Otrzymany produkt był racemiczną mieszaniną, lecz ester etylowy przekształcił się w ester metylowy.
Alternatywnie, mieszaninę związku E i Z uwodornia się w obecności katalizatora 10% Pd/C pod ciśnieniem 4136,9 hPa z wytworzeniem tytułowego związku.
PL 224 397 B1
T a b l i c a 12:
Prz. nr Podstawniki n piro^ a pierścieniu .owym
R1 R2 R3 R4
72. CHd H H fenyl Masa cz. =407 Wydajność= 50%
1H: 1,15 (3H, t, J =7,0 Hz); 2,37 (3H, s) ; 2,90-2,92 (2H, dd) ; 3,32-3,35 (1H, m) ; 3,55-3,57 (1H, m) ; 3,69 (3H, s); 3,90-3,97 (3H, m); 4,29 (2H, t, J = 6,9 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,4 Hz): 6,1 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,59 {2H, d, J = 8,6 Hz); 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,26- 7, 41 (5H, m) .
Wytwarzanie 15
Kwas (S)-3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy (Przykład 96)
Mieszaninę podstawionego estru (wytworzonego w przykładzie 24) (1,3 g), wodorotlenku sodu (0,24 g w 5 ml zdemineralizowanej wody) w metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze 20°C do 25°C przez 10 godzin. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (10 ml) i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml) i przemyto wodą (2 x 30 ml), solanką (30 ml) i osuszono nad siarczanem sodu z w ytworzeniem oleistego produktu (1,17 g, 96%). Surowy produkt (3 g) użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
W sposób podobny do opisanego w Wytwarzaniu 15 powyżej następujące związki o wzorze (I) (podane w tablicy 13) wytworzono z odpowiednio podstawionych pochodnych pirolu opisanych gdzie indziej:
T a b l i c a 13:
PL 224 397 B1
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (I)
R1 R2 R3 R4
73. ch3 H ch3 H Masa cz.=331 Wydaj ność=88%
4Η: 0,96 (3H, t, J = 6,76 Hz); 1,9 (3H, s); 2,13 (3H, s) ; 2,78 (2H, m) ; 3,3-3,6 (2H, m) ; 4,05 {5H, m) ; 5,53 (1H, s); 6,43 (1H, s) , 6,75 <2H, d, J = 9,0 Hz); 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz).
74. C2.H5 H H H Masa cz.=331 Wydaj ność=10%
XH: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,27 (3H, t, J = 3,51 Hz); 2,62 (2H, q); 2,5 (2H, m); 3,44-3,46 (2H, m); 4,03 (1H, dd, J]_ = 4,23 Hz, = 4,5 Hz>; 4'13 <2H' t, J = 5,2 Hz); 4,18 <2H, t, J = 3,76 Hz); 5,91-5,92 (1H, m) ; 6,10 (1H, t, J = 3,12 Hz); 6,70 (1H, d, J = 2,01 Hz); 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,135 (2H, d, J = 8,64 Hz).
75. CHO H Η H Masa cz.=331 Wydajność=7 5 %
4H: 1,10 (3H, t, J = 7 Hz); 2,8-4,0 (5H, m); 4,16 <2h, t, J = 4,9 Hz); 4,65 <2H, t, J = 4,9 Hz); 6,22 (1H, dd) ; 6,7 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,97 (1H, dd) ; 7,1-7,14 (1H, m); 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz); 9,49 <1H, s).
PL 224 397 B1
76. COCH3 H H H Masa cz.=345 Wydajność=10%
1Η: 0,87 (3Η, t, J = 6,87 Hz); 2,39 (3H, S) ; 2,66 (2H, dd, J = 11,55 Hz); 2,95-3,06 {2H, m); 3,73 (IH, t, J = 4,5 Hz); 4,09 (2H, t, J = 4y74 Hz); 4,60 (2H, t, J = 4,89 Hz); 6,08 (IH, dd, Jx = 2,64 Hz, J2 = 2,64 Hz); 6,58 (2H, d, J = 8,37 Hz); 6,92-6,99 {2H, m); 7,00 (2H, d, J = 8,34 Hz) .
77. .........CHS.......... H H CH2CH3 Masa cz.=345 Wydaj ność=54%
1H: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz); 1,28 (3H, t, J = 7 Hz) ; 2,28 (3H, m); 2,55 (2H, t, J = 7,4 Hz); 3,06 (2H, dd) ; 3,4-3,62 (2H, m) ; 4,0-4,16 {5H, m) ; 5,8-5,84 (2H, m) ; 6,75 (2H, d, J = 6,78 Hz); 7,14 (2H, d, J = 6,78 Hz) .
78 . CH3 H H (CH2)2 ch3 Masa cz.=423 Wydaj ność=66%
IR: 1,02 (3H, t, J - 6,9 Hz); 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,7 <2H, sekstet); 2,28 (3H, s) ; 2,55 <2H, t, J = 7,7 Hz); 2,94 (IH, dd) ; 3,4 (IH, dd) ; 3,4-3,62 <2H, m) ; 4,0-4,2 (5H, m) ; 5,8-5,84 (2H, m); 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz).
79. ch3 H H (CH2)3 ch3 Masa cz.=373 Wydaj ność=7 6%
1H: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,17 (3H, t, J - 7,0 Hz); 1,4-1,5 (2H, m) ; 1,6-1,7 (2H, m) ; 2,28 <3H, s) ; 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz); 2,95 (IH, dd) ; 3,07 (IH, dd); 3,4 -3,5 (IH, m); 3,53 -3, 62 (IH, m); 4,0-4,2 (5H, m); 5,8 -5,83 (2H, m) ; 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz).
80. ch3 H H σ Masa cz.=393 Wydaj ność=96%
lH; 1,16 <3H, t, J = 6,9 Hz); 2,37 <3H, s); 2,92-3,02 (2H, dd, JX = 7 Hz, J2 = 4,2 Hz); 3,41 -3,58 (2H, m) ; 3,92 (2H, t) : 3,98-4,01 (IH, m) ; 4,1-4,3 <2H, t, J = 6,5 Hz); 5,96 <1H, d, J = 3,3 Hz); 6,1 <1H, d, J = 3,3 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,06-7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,2-7,4 (5H, m) .
81. ch3 H σ H Masa cz.=393 Wydaj ność=96%
!h: 1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,37 (3H, s) ; 2,92-3,02
PL 224 397 B1
(2Η, dd, J]_ = 7 Hz, J2 - 4,2 Hz); 3,41-3,58 (2H, m) ; 3,92 (2H, t); 3,98-4,01 (1H, m); 4,1-4,3 (2H, t, J = 6,5 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,6 <2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,2-7,4 <5H, m). .
82 . ch3 H H Masa cz.=407 Wydaj ność=75%
1h: 1,02 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,34 (3H, s> ; 2,36 (3H, s); 2,74 <1H, dd); 3,0 (1H, dd) ; 3,19-3,22 (1H, m); 3,4 3,45 (1H, m) ; 3,78 3,79 (1Η, χπ); 3,8 (2 H, t-, 0* 6,4 Hz); 4,25 (2H, t, J = 6,4 Hz); 5,96 <1H, d, J = 3,36 Hz); 6,07 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,6 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,19 {2H, d, J = 8,5 Hz); 7,28 {2H, d, J = 8,5 Hz).
83. ch3 H H ¢7 CH, Masa cz.=407 Wydajność= 100%
1H: 1,08 (3H, t, 0 = 6,99 Hz); 2,33 (3H, s); 2,35 (3H, s); 2,62 (2h, m) ; 3,28-3,31 (2H, m) ; 3,71 (1H, m) ; 3,90 (2H, t, J = 5,0 Hz); 4,3 <2H, t, J = 6,05 Hz); 5,86 (1H, d, J = 3,33 Hz); 5,96 (1H, d, J = 6,4 Hz); 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,13- 7,29 (4H, m) .
84 . CH3 H H a. Masa cz.=407 Wydaj ność=S5%
—
85. ch3 H H Masa cz.=423 Wydaj ność=62%
1,077 (3H, t, J = 7 Hz); 2,368 (3H, s) ; 2,93 (3H, s) ; 2,94 (1H, m); 3,35-3,5 (2H, m) ; 3,78 (1H, t, J = 7,1 Hz); 3,8 (3H, m); 3,9 (2H, t, J = 7 Hz); 4,25 (2H, t, J = 7 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,64 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz);7,31 <2H, d, J = 6,78 Hz).
86. ch3 H H Masa cz.=472 Wydajność=84%
iH: 1,02 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,353 <3H, s) ; 2,74 (1H, dd); 2,95 (1H, dd) ; 3,19-3,28 (1H, m) ; 3,4-3,45 (1H, m) ; 3,8 (1H, dd) ; 3,9 {2H, t, J = 6,21 Hz); 4,26 (2H, t, J = 6,2 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3 Hz); 6,1 <1H, d, J =
PL 224 397 B1
3,4 Hz); 6,6 <2h, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,29 {2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,5 (2H, d, J = 8,5 Hz) .
87. CH3 H H Masa cz.=419 Wydajność=77%
!h: 1,02 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,3 (3H, s) ; 2,7-2,8 {lH, m) ; 2,96 (1H, nt); 3,8 (1H, m) ; 3,1-3,2 (1H, ra); 3,43,5 (1H, nt); 3,86-3,91 (2H, t, J = 6,3 Hz); 4,2-4,24 (2H, t, J = 6,3 Hz); 5,9 (1H, d, J = 33 Hz); 6,05 <1H, d, J = 33 Hz); 6,56-6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,05-7,09 <4H, m); 7,28-737 (2H, m).
88. CH3 H H Masa cz. =427,5 Wydaj ność=37%
—
89. AW’ H CH3 H Masa cz.=393 Wydaj ność=41%
.....
90. ch3 H σ σ Masa cz.=469 Wydajność=83%
A: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz); 2,41 (3H, s); 2,9 (1H, dd) ; 3,05 (1H, dd); 3,4-3,6 (2H, m); 3,9 (2H, t, J = 6,5 Hz); 4,03 (1H, dd); 4,16 (2H, t, J = 6,5 Hz); 6,2 (1H, s); 6,5-7,4 (14H, m).
91. i-Pr H H i-Pr Masa cz.=387 Wydajność=50%
A; 1,19 (3H, t, J = 6,8 Hz); 1,24-1,26 (12H, d, J = 6,7 Hz); 2,92-2,99 (4H, kompleksowe); 3,40 (1H, m) ; 3,6 (1H, m) ; 4,03 (3H, kompleksowe); 4,24 (2H, t, J = Hz); 5,87 {2H, s); 6,75-6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,13-7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz).
92. i-Pr H H σ Masa cz,=443 Wydajność=87%
A: 0,94 (3H, t, J - 7,29 Hz); 1,22 (6H, d, J = 7,29 Hz); 2,49-2,51 (2H, dd, J = 6,75 Hz); 3,03-3,08 (2H, m) ; 3,45-3, 55 (2H, nt); 3,82 <2H, t, J = 5,91 Hz); 4,29 (2H, t, J = 5,92 Hz); 5,85 (1H, d, J = 3,51 Hz); 5,95 (1H, d, J = 3 Hz); 6,52 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,01 (2H, d, J = 8,52 Hz) 7,29-7,40 <5H, m)
93. i-Pr .NHCO H Masa cz.—558 Wydaj ność=5Q%
A; 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,51-1,53 (6H, d, J = 7 Hz); 2,9-3,1 (2H, m) ; 3,5-3,6 (3H, kompleksowe); 3,92
PL 224 397 B1 (2Η, t, J = fi,2 Hz); 4,05 <1H, m) ; 4,3 (2H, t, J = 6,2 Hz); 6,31 (1H, s); 6,58-6,60 (2H, d, J - 6,7 Hz); 7,1 <4H, m); 7,30-7,38 (4H, m); 7,5 <1H, s); 7,58-7,59 <2H,
d)
94.
SCHą
H H H Masa cz.=349
95.
96.
97, lH: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz); 2,29 <3H, s) ; 2,9-3,1 (2H, m) ; 3,4-3,6 (2H, m) ; 4,0-4,04 (1H, m) ; 4,2 <2H, t, J = 5,6 Hz); 4,42 (2H, t, J = 5,6 Hz); 6,1 (1H, t, J = 3,2 Hz); 6,38 {1H, dd); 6,8 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,95 (1H, dd) ; 7,15 <2H,.d, J = 8,5 Hz).
A.....
H H C2H5 Masa cz.=359
IJ-H: 1,16 <3H, t, J = 6,8 Hz); 1,29 (6H, t 2,65 (4H, q, J = 7,4 Hz); 2,94-3,05 <2H, (1H, rn) ; 3,51-3,6 (1H, m); 4,01-4,07 (3H, t, J = 5,8 Hz); 5,86 (2H, s) ; 6,7 <2H, d, (2H, d, J = 8,5 Hz)
C2H5
H H Masa cz.=407
A 1,16 (3H, t, J
Hz); 2,73-2,78 (2H, q,
3,4-3,48 (1H, m (1H, d, J (2H, d, J (5H, m)
CH3
, J = 7,4 Hz) ;
m) ; 3,39- 3 r 4 9
m) ; 4,15 (2H,
8,5 Hz); 7,15
Wydaj ność = 90%
8,5 Hz)
J = 6,99 Hz) ; 1,34 (3H, t, J = 7, 4
, q, J = 7,5 Hz) ; 2,9-3,9 <2H, m) i
3,52-3,6 !1H, m); 3,9 (2H, t, J -
(1H, m); 4,3 (2H, t, 6,75 Hz); 6, 0
Hz); 6,15 <1H, d, J = 3,5 Hz) ; 6, 6
); 7,08 (2H, d , J = 8,6 Hz); 7,3 -7, 4
Masa cz.=421
Wydajność=98% lH: 1,16 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,29 (3H, s); 2,88-3,04 (6H, m) ; 3,38-3,48 (1H, m) ; 3,53-3, 62 (1H, m) ; 3,994,07 (3H, m); 4,15 (2H, t, J = 7 Hz); 5,85 (1H, d, J = 3,3 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,7 (2H, d, J = 8,6
Hz); 7,14 (2H, d, J -8,6 Hz); 7,2-73 (5H, m)
CH3
OCH.
Masa cz.=423
Wydaj ność=90% lH: 1,15 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,24 (3H, s); 2,89-2,95 (2H, m); 3,3-3,58 (2H, m); 3,67 (3H, s); 3,78-4,17 <3H, m) ; 4,28 (2H, t, J = 6 Hz); 5,89 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,06 (1H, d, J = 3 Hz); 6,49-7,21 <8H, m) .
PL 224 397 B1
99. ch3 H H ό Masa cz.=399 Wydajność=92%
1H: 1,17 (3H, t, J = 6,9 Hz); 1,3-1,4 (6H, m) ; 1,75-2,5 <5H, m); 2,27 <3H, s); 2,9-3,08 (2H, m); 3,38-3,45 (1H, m>; 3,57-3,65 {1H, m); 3,98-4,15 {3H, m); 4,2 (2H, t, J = 7,2 Hz); 5,8 <1H, d, J = 3,4 Hz); 5,84 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,78 <2H, d, J = 8,5 Hz); 7,17 <2H, d, J = 8,5 Hz)
100 . ch3 H H Masa cz.=469 Wydajność=85%
XH: 1,16 {3H, t, J = 6,9 Hz); 2,33 (3H, s) ; 2,9-3,0 (2H, m) ; 3,38-3, 48 (1H, m); 3,55-3,66 (1H, rtt); 3,88- 3,94 (1H, m); 3,99 (2H, t, J = 5,8 Hz); 4,3 (2H, t, J6,3 Hz); 5,91 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,07 (lH, d, J = 3,4 Hz); 6,63 {2H, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,3-7,5 (5H, m); 7,68 (4H, d, J = 8,2 Hz)
101. ch3 H H ó Masa cz.=383 Wydajność=92%
1H: 1,16 (3H, t, J = 6,99 Hz); 2,32 (3H, s) ; 2,9-3,0 (2H, m) ; 3,38-3,48 (1H, m) ; 3,55-3,64 (1H, m) ; 4,004,04 (1H, dd, J = 4,2 Hz); 4,15 (2H, t, J = 5,98 Hz); 4,38 <2H, t, J = 6,1 Hz); 5,9 (lH, d, J = 3,48 Hz); 6,32 (1H, d, J = 3,55 Hz); 6,35 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,42-6,43 (1H, m) ; 6,7 {2H, d, J = 8,5 Hz); 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,4-7,41 (1H, m)
102 . ch3 H H ——sen, Masa cz.=439 Wydaj ność=99%
1H: 1,14 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,37 (3H, s); 2,48 (3H, s); 2,92-3,06 <2H, m); 3,32-3,42 (1H, m); 3,57-3,64 (1H, m) ; 3,9 (2H, t, J =6,36 Hz); 4,0 (1H, dd) ; 4,28 (2H, t, J = 6,2); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,08 (lH, d, J = 3,38 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,26 <2H, d, J = 8,4 Hz); 7,3 {2H, d, J = 8,34 Hz)
103 . ch3 H H 4 ch3 Masa cz.=397 Wydajność=95%
łH: 1,07 (3H, t, J = 6,97 Hz); 2,27 <3H, s); 2,3 (3H, s); 2,7-2,8 {1H, m) ; 2,89-2, 96 (lH, m) ; 3,2-3,3 (1H,
PL 224 397 B1
m); 3,5-3,6 (IH, m); 3,76-3,8 (IH, m); 4,12 (2H, t, J = 5,8 Hz); 4,35 {2H, t, J = 5,9 Hz); 5,79-5,81 <1H, dd, J = 0,69 Hz, J = 0,69 Hz); 6,01-6,02 (IH, dd, J = 1,1 Hz); 6,15 (IH, d, J = 3,5 Hz); 62 (1H, d, J = 3,1 Hz); 6,7 (2H, d, 8,6 Hz); 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz) (użytym rozpuszcza1η1kiem 3est C'D3OD)
104 . ch3 H H Masa cz,=418 Wydaj ność=85%
1H: 1,069 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,34 (3H, s); 2,74-2,8 (2H, m); 3,2-3,25 (IH, m) ; 3,5-3,58 (IH, m) ; 3,76-3,8 (IH, dd); 3,93' (2H, t, J = 5,38 Hz); 4,37 (2H, t, J = 5.56 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,16 (IH, d, J = 3,5 Hz); 6,57 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7.56 (2H, d, J = 8,37 Hz); 7,68 (2H, d, J = 8,59 Hz) (użytym rozpuszczalnikiem jest CO3OD)
105. CH3 H H Masa cz.=485 Wydajność=92%
iH: 1,07 (3H, t, J = 6,96 Hz); 2,33 (3H, s) ; 2,7-2,95 (2H, m) ; 3,2-3,35 (IH, m) ; 3,5-3,6 (IH, m); 3,76-3,8 (IH, m) ; 3,94 (2H, t, J = 5,9 Hz); 4,28 (2H, t, J » 5,9 Hz); 5,86 (IH, d, J = 3,1 Hz); 5,96 (IH, d, J = 3,4 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,08-7,37 (11H, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD)
106. ch3 H H σ' \ -5.0 CH, Masa cz.=535 Wydajność=80%
1,07 (3H, t, J = 6,96 Hz); 2,26 (3H, s) ; 2,37 (3H, s); 2,7-2,95 (2H, m); 3,17-33 (IH, m); 3,5-3,6 (IH, m); 3,6-3,8 <5H, m); 5,7 (IH, d, J = 3,48 Hz); 5,8 (IH, d, J = 2,79 Hz); 6,25-6,27 (IH, m) ; 6,34 (IH, t, J = 3,36 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,35 <2H, d, J = 8,4 Hz) ; 7,5-7,51 (IH, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD)
107. ch3 H H ou« ......OM, Masa cz.=453 Wydaj ność=88%
iH: 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,32 (3H, s) ; 2,7-2,93 (2H, m) ; 3,2-3,3 (IH, m) ; 3,5-3,6 (IH, m) ; 3,78 (3H, s); 3,84 (3R s); 3,93-3,95 (IH, m); 3,9 <2H, t, J = 6 Hz); 4,2 (2H, t, J = 6 Hz); 5,84 (IH, d, J = 3,1 Hz); 6,0 (IH, d, J = 3,1 Hz); 6,39 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,92-7,0 (3H, m) ; 7,07 (2H, d, J = 8,57 Hz) {użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD)
PL 224 397 B1
PL 224 397 B1
(1Η, m) ; 3,73-3,8 (1H, m) ; 3,92 <2H, t, J = 5,8 Hz); 4,3 (2H, t, J = 5,9 Hz); 5,87 (1H, cł, J = 3,4 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,57 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,26-7,35 (9H, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD) ......
113. ch3 H H 0 eY Masa cz.=517 Wydajność=90%
XH: 1,07 (3H, t, J = 6,98 Hz); 2,3 (3H, s) ; 2,7-2,94 (2H, m) ; 3,2-3,34 (1H, m) ; 3,5-3,6 (1H, m> ; 3,74-3,8 (1H, m) ; 3,9 (2H, t, J = 5,87 Hz); 4,30 (2H, t, J = 5,87 Hz); 5,87 (1H, d, J = 3,45 Hz); 6,1 (1H, d, J — 3,45 Hz); 6,56 (2H, d, J - 8,56 Hz); 7,17 (2H, d, J = 8,54 Hz); 7,51-7,56 <5H, m) ; 7,65-7,77 (4H, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest CDąOD)
114. ch3 H H ę>—s—o Y Masa cz.=471 Wydajność= 80%
Y: 1,26 (3H, t, J = 6,2 Hz); 2,39 (3R s) ; 2,97-3,09 (2H, m); 3,09 (3H, s); 3,4-3,5 (1H, m) ; 3,55-3, 64 (1H, m); 4,0 (2H, t, 6,0 Hz); 4,02-4,06 (1H, m); 4,33 (2H, t, J = 6,12 Hz); 6,02 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,24 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,11 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,6 (2H, d, J = 8,4 Hz); 7,93 <2H, d, J = 8,4 Hz)
115. ch3 H H Masa cz.=505 Wydajność=94%
XH: 0,88-1,86 (14H, m); 2,29 (3H, s); 2,52-3,4 (4H, m) ; 3,75 (2H, d, J = 3,39 Hz); 3,76-4,18 <5R, m) ; 5,9 (1H, d, J = 2,97 Hz); 6,01 (1H, d, 3,3 Hz); 6,5 (2H, d, J = 8,0 Hz); 6,8 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,0 (2h, d, J = 8,0 Hz); 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz)
116. COPh H H H Masa cz. =407,2 Wydajność- 76%
XH: 1,15 (3H, t, J = 6,96 Hz); 2,84-2,95 3,42 (1H, m); 3,48-3,58 <1H, m) ; 3,93 5,64-5,66 (1H, dd, J]_ = 1,5 Hz, J2 = 1,5 d, J = 3,4 Hz); 6,64-6,72 (1H, dd, Ηχ = 1,65 Hz); 6,7-7,9 (9H, ro) (2H, m): 3,33- 4,13 (5H, m) ; Hz); 6,17 (1H, 1,65 Hz, J2 =
PL 224 397 B1
117 ch3
H H A Masa cz.=394 Wydajność^ 36%
!h: 1,07 {3H, t, J = 6,99 Hz); 2,35 {3H, s); 2,75-2,89 (2H, m) ; 3,22-3,28 (IH, m) ; 3,57-3, 76 (2H, m) ; 3,96 (2H, t, J = 5,5 Hz); 4,32 (2H, t, J = 5,5 Hz); 5,9 (IH, d, J = 3,45 Hz); 6,12 (IH, d, J = 3,49 Hz); 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,427,45 (IH, nt) ; 7,85-7,88 (IH, m) ; 8,4-8,42 (IH, m); 8,55 (IH, s)
118
CH3
Masa cz.=357
Wydajność^ 58%
0,6-0,62 <2H, m) ; 0,81-0,84 <2H, nt) ; 1,3 (3H, t, J = 6,99 Hz); 1,3-1,8 (IH, ra) ; 2,28 (3H, s) ; 2,97-3,04 (2H, m) ; 3,4-3,6 (2H, m); 4,02-4, 03 (IH, m); 4,15 (2H, t, J = 7,9 Hz); 4,33 (2H, t, J = 6,38 Hz); 5,7 (IH, d, J = 3,28 Hz); 6,78 (2H, d, J = 8,57 Hz)
J = 3,3 Hz); 5,76 (IH, d =8,6 Hz); 7,15 (2H, d, J
119.
CH3
H H P O Masa cz.=433 Wydajność“ 29%
0
łH: 1,06 (3H, t, J = 6,99 Hz); 2,37 {3H, s); 2,60-2,68 <2H, m) ; 3,2-3,6 (2H, m); 3,7-3,8 (IH, ra); 4,22 <2H, t, J = 55 Hz); 4,55 (2H, t, J = 5,63 Hz); 5,93 (IH, 4 J = 3,63 Hz); 6,52 (IH, d, J = 3,62 Hz); 6,69 (2H, d, J = 8,57 Hz); 6,76 (IH, s); 7,1 <2H, d, J = 8,55 Hz); 7,187,54 (4H, ra)
120.
ch3
COOCH3 H Λ Masa cz.=451 Wydajność= 46%
^H: 1,08 (3H, t, J = 6,98 Hz); 2,66 (3H, s) ; 2,88-2,89 (2H, m) ; 3,22-3,31 (3H, ra) ; 3,77 (3H, s); 3,93 (2H, t, J = 5,64 Hz); 4,37 (2H, t, J = 5,64 Hz); 6,45 (IH, s, ; 6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,11 {2H, d, J = 8,58 Hz);
7,36-7,45 (5H, m)
121.
ch3
COOH
Masa cz.=437
Wydajność= 58%
Ifl: 1,2 (3H, t, J = 6,99 Hz); 2,68 (3H, s) ; 2,93-3,03
PL 224 397 B1 (2Η, m) ; 3,43-3,49 (2H, m) ; 3,89 (2H, t, J = 5,74 Hz); 4,04 (1H, t, J = 5,88 Hz); 4,31 (2H, t, J = 5,75 Hz); 6,58-6,61 (3H, m); 7,09 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,37-7,45 (5H, m)
122.
CH3
H
Masa cz.=437
Wydajność= 82;
Ifl: 1,07 (3H, t, J = 6,99 Hz); 2,32 (3H, s); 2,6-2,63 (2H, m) ; 3,23-3,31 {2H, m) ; 3,32-3,8 (III, m) ; 3,92 (2H, t, J = 5,98 Hz); 4,26 (2H, t, J = 5,97 Hz); 5,83 (1H, 4 J = 3,36 Hz); 5,91 (1H, d, J = 3,39 Hz); 5,98 <2H, s);
6,6 (2H, d, J = 8,64 Hz); 6,84-6,88 <3H, m); 7,11 (2H, d, J = 8,58 Hz)
123.
CH3
Masa cz.=443
Wydajność= 82% 1H: 1,06 (3H, t, J = 6,97 Hz); 2,4 (3H, s); 2,6-2,62 (2H, m) ; 3,21-3,31 (2H, m) ; 3,71 (2H, t, J = 6,04 Hz);
3,8-4,0 <3H, m); 5,99 (1H, d, J = 3,35 Hz); 6,03 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,35 <2H, d, J = 8,64 Hz); 6,99 (2H, d, J = 8,61 Hz); 7,4-7,92 (7H, m)
124,
CH3
Masa cz.=499
Wydajncsć= 93% XH: 1,07 (3H, t, J = 6,97 Hz); 2,33 <3H, s); 2,64-3,2 <2H, m) ; 3,28-3,33 <3H, m) ; 3,9 (2H, t, J = 5,88 Hz); 4,25 (2H, t, J = 5,88 Hz); 5,11 (2H, s); 5,86 (1H, d, J = 3,78 Hz); 6,01 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,58 (2H, d, J = 8,61 Hz); 6,69-7,01 (3H, m) ; 7,1 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,28-7,43 (6H, m)
CH3
U Π O ΓΊ Masa cz.=478 Wydajność= 79%
Br
!η: 1,08 (3H, t, J = 6, 97 Hz) ; 2,33 (3H, s) ; 2,6- -2, €
(2H, m); 3,26-4 (3H, m> ; 4,06 (2H, t, J = 5,73 Hz)
4,34 (2H, t, J = 5,7 Hz) ; 5,86 <1H, d, J = 3,51 Hz)
6,12 (1H, d, J = 3,54 Hz) ; 6, 67 (2H, d, J = 8,64 Hz)
6,86 <1H, d, J = 3,81 Hz) ; 7,05 (1H, d, J = 3,87 Hz)
7,13 (2H, d, J = 8,58 Hz)
PL 224 397 B1
126 . ch3 H H 0 Masa cz.=394 Wydaj ność=20%
A: 1,08 (3H, t, J = 6,91 Hz); 2,37 (3H, s) ; 2,7-3,1 (2H, m) ; 3,23-4,0 (3H, ro) ; 4,17 (2H, t, J = 5,64 Hz); 4,71-4,78 {2H, m); 5,92 {1H, d, J = 3,66 Hz); 6,49 <1H, d, J = 3,69 Hz); 6,67 (2H, d, J = 8,52 Hz); 7,10-7,14 <3H, m) ; 7,58 (lH, d, J = 8,1 Hz); 7, 69-7,72 (1H, m) ; 8,47-8,49 (1H, m)
127. ch3 H H ó N Masa cz.=394 Wydajność= 20%
A: 1,23 <3H, t, J = 6 Hz); 2,38 (3H, s) ; 3,01 <2H, m) ; 3,51-3,67 {2H, m); 4,02-413 (3H, m); 4,37 <2H, t, J = 6 Hz); 6,05 (1H, d, J = 3,45 Hz); 6,34 (1H, d, J = 3,57 Hz); 6,49 <2H, d, J = 8,55 Hz); 7,04 (2H, d, J = 8,55 Hz); 7,30 (2H, d, J = 6,27 Hz); 8,44 (2H, d, J = 6,12 Hz)
128. ch3 H H o A Masa cz.=451 Wydaj ność= 87%
A: 1,07 (3H, t, J = 6,67 Hz); 1,32 (6H, d, J = 6 Hz); 2,32 {3H, s); 2,61-2,62 <2H, m) ; 3,28-332 (1H, m) ; 3,33-3,83 {2H, m); 3,91 (2H, t, J = 6,03 Hz): 4,25 <2H, t, J = 6,03 Hz); 4,62 (lH, t, J = 6,06 Hz); 5,83 <1H, d, J = 3,39 Hz); 5,91 (lH, d, J = 3,39 Hz): 6,59 (2H, d, J = 8,37 Hz); 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,10 (2H, d, J = 8,43 Hz); 7,27 <2H, d, J = 8,73 Hz)
129. ch3 H ch3 ό Masa cz.=407 Wydajność= 87%
A: 1,1 (3H, t, J = 6,29 Hz); 2,2 (3H, s) ; 2,61 <3H, s); 2,87 <2H, d, d, 2H) ; 3,22-3,28 (2H, m) ; 3,75-3,82 (1H, m) ; 3,8 (2H, t, J = 6,16 Hz); 4,14 <2H, t, J = 6,16 Hz); 5,73 (1H, s); 6,5 <2H, d, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,26-7,44 (5H, m)
PL 224 397 B1
130 .
ch3
Masa cz.=399
Wydajność=55% XH: 1,08 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,3 (3H, s) ; 2,88 (2H, m); 3,22-3,6 (2H, m); 3,8 (1H, m); 4,02 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,3 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,8 (lH, d, J = 3,5 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,047,1 (2H, m); 7,13-7,15 (2H, m); 7,32-7,34 (lH, m) (użych3
H , H ώ Masa cz.=499 Wydajność=78%
T OBn
XH: 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,3 (3H, s); 2,7-2,9 {2H, m) ; 3,4-3,5 (2H, m) ; 3,7-3,8 (1H, m); 3,9 (2H, m) ; 4,2 (2H, m); 5,0 (2H, s) ; 5,8 (lH, d, J = 3,4 Hz); 5,9 (lH, d, J = 3,3 Hz); 6,5 {2H, d, J = 8,7 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,2 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,35-7,44 <7H, m)
CH3
H H Φ Masa cz.=409 Wydajność=88%
OH
-H: 1,2 (3H, t, J = 7 Hz); 2,3 (3H, s) ; 3,0 (2H, ro) ;
3,5 (2H, m) ; 3,9 (2H, m) ; 4,1 (1H, m) ; 4,2 (2H, m) ; 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz): 6,5 (2H, d, J - 8,6 Hz); 6,86 (2H, d, J - 8,6 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,22-7,26 (2H, m) .33.
H
H H Ph Masa cz.=379
XH: 1,08 (3H, t, J = 6,99 Hz); 2,7-2,9 (2H, m); 3,1-3,2 (1H, m); 3,4-3,5 (1H, ra) ; 3,7 (1H, m); 4,06 (2H, t, J =
5,6 Hz); 4,29 (2H, t, J = 5,6 Hz); 6,08 (2H, m) ; 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,8 (lH, m); 7,1 (2H, d, J = 8,6
Hz); 7,38-7,39 (5H, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest
CD3OD)
CH3
H H Masa cz.=433 Wydajność=90%
Cl
XH: 1,08 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,3 (3H, s); 2,75-3 (2H,
PL 224 397 B1
m); 3,2-3,3 (1H. m); 3,5-3,6 (1H, m) ; 3,8 (1H, m) ; 4,05 (2H, t, J = 5,6 Hz); 4,31 (2H, t, J = 5,6 Hz); 5,8 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,5 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,8 (1H, d, J = 3,8 Hz); 6,9 (1H, d, J = 3,8 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz) (użytym rozpuszczalnikiem
135.
CH3
H H t Masa cz.=437 Wydajność=77%
T OE1
1,39 (3H, t, J = 6, 96
; 3,29 (1H, m) ; 3,6 (1H,
J = 6,03 Hz); 4,04 (2H,
J = 6,12 Hz) ; 5,82 (1H,
XH: 1,07 (3H. t J = 6,98 Hz)
Hz); 2,31 (3H, s) ; 2,88 (2H, rr m) ; 3,78 (1H, m); 3,88 (2H, t q, J = 6,97 Hz); 4,23 (2H, t, d, J = 3,36 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,37 Hz); 6,7 <2H, d, J = 8,61 Hz); 6,91 (2H, d, J = 6,93 Hz); 7,8 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,25 (2H, d, J = 6,67 Hz)
136.
CH3
Masa cz.=399
Wydajność=97° XH: 1,08 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,3 (3H, s); 2,45 (3H,
s) ; 2,89 (2H, m); 3,23-3,57 (2H, m) ; 3,6-3,9 (1H, m) ; 4,0 (2H, t, J - 6 Hz); 4,3 (2H, t, J = 6 Hz); 5,8 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,47 Hz); 6,65 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,69-6,71 (1H, m); 6,79 (1H, d, J = 3,44); 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz) (użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD)
CH3 j CHą
Masa cz.=407 Wydajność=50% XH: 1,0 (3H, t, J = 7 Hz); 2,1 (3H, s); 2,23 (3H, s) ;
2,7-2,9 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,56 (1H, m), 3,75 (1H, m) ; 3,9 (2H, t, J = 6,1 Hz); 4,2 (2H, t, ) ; 5,87 (1H,
s) ; 6,5 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,0 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,2-7,3 (3H, m): 7,3-7,36 (2H, m) (użytym rozpuszczalnikiem jest CD3OD)
CH3
Masa cz.=487
Wydajność— 50% XH: 0,9 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,6 (3H, s) ; 2,7-2,8 (1H, m) , 2,9-3,0 (1H, m) ; 3,0-3,1 (4H, m); 3,3-3,4 (1H, m) ;
3,7-3,8 (1H, m); 3,8-3,9 (2H, m); 4,1-4,2 (2H, m); 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,4 Hz); 6,4 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,9 (2H, d, J = 8,47 Hz); 7,2-7,3 (2H, m) ; 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz)
PL 224 397 B1
Wytwarzanie 16
Kwas (R/S)-2-etoksy-3-[6-[2-[2-(4-metoksyfenylo)-5-metyIo-pirol-1-ilo]etoksy]naftalen-2-ylo]propanowy
W sposób podobny jak w procedurze z Wytwarzania 15 estry opisane w przykładzie 66 można przekształcić w odpowiedni kwas.
och3
Tablica 14
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (I)
R1 R2 r3 R4
139. ch3 H H Masa cz.=473 Wydajność= 82%
iH: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz); 2,4 (3H, s) ; 3,1-3,16 <2H, m); 3,4-3,62 (2H, m) ; 3,57 (3H, s) ; 4,07 (2H, t, J =
6,6 Hz); 4,13-4,18 <1H, dd, J = 3,48 Hz); 4,32 {2H, t,
J = 6,6 Hz); 5,96 (IH, d, J = 3,36 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,39 Hz); 6,8 (IH, d, J = 2,37 Hz); 6,9-7,0 (3H, m) ;
_7,33-7, 38 (3H, ro) ; 7,52-7,64 {3H, m)_
Wytwarzanie 17
Kwas (E/Z) 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropen-2-owy W sposób podobny do procedury z Wytwarzania 15, estry opisane w przykładach 69, 70, 71 można przekształcić w odpowiednie kwasy.
(Przykład 140)
PL 224 397 B1
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym w (lh)
R1 r2 r3 R4
140. ch3 H H fenyl Masa cz. =391 Wydajność= 59%
141. ch3 H H fenyl Masa cz.= 391 Wydajność= 25%
izomer E 1H: 1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz); 2,36 (3H, s) ; 3,8-3,9 (4H, m); 4,28 <2H, t, J = 6,4 Hz); 5,5 (1H, s) ; 5,9 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,0 (1H, d, J = 3,3 Hz); 6,5 (2H, d, J = 8,7 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,3-7,4 (5H, m) .
142. ch3 H H fenyl Masa cz. =391 Wydajność= 25%
izomer Z A: 1,37 (3H, t, J =7,0 Hz); 2,3 <3H, s) ; 3,9-4,02 (4H, m) ; 4,3 (2H, t, J =6,4 Hz); 5,9 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,1 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,6 (2H, d, J = 8,8 Hz); 7,0 (1H, s); 7,26-7,42 (5H, m); 7,6 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Wytwarzanie 18
Kwas (R/S) 3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy (Przykład 143)
Stosując procedurę podobną do opisanej w Wytwarzaniu 15, racemiczny ester (Przykład 72) zhydrolizowano do jego odpowiedniego kwasu.
Tablica 16:
Prz. nr Podstawnik ścieniu .i na pier- pirolowym
Rl R2 R3 R4
143 . CH-5 H H fenyl Masa cz. =393 Wydajność= 50%
łH: 1,06 (3H, t, J = 6,0 Hz); 2,3(3H, s) ; 2,75-2,84 (2H, m) ; 3,15-3,25 (1H, m) ; 3,5-3,6 <1H, m) ; 3,7 (1H, m) ; 3,88 (2H, t, J = 6,0 Hz); 4,29 (2H, t, J = 6,0 Hz); 5,8 (1H, d, J = 3,3 Hz); 5,91 (1H, d, J — 3,3), 6,53-6,56 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,1 (2H, d, J = 8,6 Hz); 7,28-7,38 <5H, m). ......................................
PL 224 397 B1
Stosując procedurę podobną do opisanej w Wytwarzaniu 15, ester metoksylowy i propoksylowy (Przykład 67 i 68) zhydrolizowano do jego odpowiedniego kwasu.
Tablica 17:
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym R'
R1 R2 R3 R4
144 . ch3 H H σ ch3 Masa cz.=379 Wydajność™ 20%
—
145. ch3 H H σ C3H7 Masa cz.=408 Wydajność=22%
—
Wytwarzanie 20
[2R,N(1S)]/[2S,N(1S)]-2-etoksy-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}propanamid
(Przykład nr 146) (Przykład nr 147)
Do dobrze mieszanego roztworu kwasu (±)-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-{4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}propanowego (1 g, 2 mmol) (wytworzony jak w przykładzie nr 143) w suchym dichlorometanie (10 ml), dodano trietylominę (0,674 ml, 0,485 g, 4 mmol) w temperaturze 0°C, a następnie chloromrówczan etylu (0,311 g, 0,275 ml, 2 mmol) i mieszano przez 3,5 godziny w tej samej temperaturze. Do tej reakcji dodano roztwór zawierający (S)-fenyloglicynol (0,329 g, 2 mmol) w dichlorometanie (5 ml) i trietyloaminie (0,674 ml, 0,485 g, 4 mmol) w temperaturze 0°C do 5°C. Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze 0 do 10°C, mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20-25°C i mieszano
PL 224 397 B1 przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i dodano H2O (20 ml), solankę (20 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4 i odparowano.
Pozostałość poddano chromatografii nad żelem krzemionkowym stosując gradient 10-50% octanu etylu:eteru naftowego, jako eluent z wytworzeniem pierwszego diastereomeru przypisanego jako [(2R)-N(1S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)pro-panamid i [(2S)-N-1 S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenylo-etylo)propanamid.
Tablica 18
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym
Rl R2 R3 R4
146. ch3 H H fenyl Masa cz. =407 Wydajność=50%
diastereomer (2R) lH: 1,12 (3H, t, J = 6,9 Hz); 2,30 (3H, s) ; 2,80-3,1 (2H, dd); 3,5 <2H, m); 3,91-3,95 (5H, m) ; 4,30 (2H, t, J = 6,5 Hz); 5,00 (IH, m) ; 5,90 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,10 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,60 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,9 -7,1 (4H, m); 7,2-7,3 (3H, m) ; 7,32-7,4 (5H, m) .
147. ch3 H H fenyl Masa cz. =407 Wydajność=50%
diastereomer (2S) IH: 1,18 <3H, t, J =7,0 Hz); 2,39 (3H, s) ; 2,80-3,1 (2H, dd) ; 3,5-3,55 (2H, m) ; 3, 84-3,97 (5H, m) ; 4,30 (2H, t, J = 6,7 Hz); 5,00 (IH, m) ; 5,90 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,10 (IH, d, J = 3,3 Hz); 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz); 6,9-7,1 (4H, d, J = 8,5 Hz); 7,22-7,26 <3H, m) ; 7, 41 (5H, m) .
Wytwarzan ie 21
Kwas (R)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-2-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy z odpowiedniego diastereomeru (Przykład nr 148)
Roztwór [(2R)-N(1 S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1 -fenylo-etylo)propanamidu (Przykład 146) (280 mg, 0, 546 mmol) w mieszaninie 1M kwasu siarkowego (7 ml) i dioksanu:H2O:HCl (1:1:56 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C do 30°C. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml). Połączony ekstrakt przemyto H2O (3 x 30 ml), solanką (30 ml) i osuszono nad bezwodnym Na2SO4. Octan etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem (252 mg) produktu.
PL 224 397 B1
Wytwarzanie 22
Kwas (S)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-2-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy z odpowiedniego diastereomeru (Przykład 149)
Roztwór [(2S)-N(1 S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1 -fenyloetylo)propanamidu (Przykład nr 147) potraktowano jak w Wytwarzaniu 20 z wytworzeniem odpowiedniego optycznie czynnego kwasu. Okazał się identyczny z otrzymanym w Przykładzie 80).
Wytwarzanie 23
Sól sodowa kwasu (S)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowego (Przykład 164)
Kwas wytworzony w przykładzie 80 (2,6 g) rozpuszczono w metanolu (30 ml), dodano wodorotlenek sodu (0,264 g) i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C do 25°C. Następnie metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem oleistego produktu. Zmieszano go z eterem diizopropylowym (50 ml) w temperaturze 20-30°C. Otrzymaną stałą sól sodową ostrożnie przesączono (2,3 g).
Wytwarzanie 24
Sól wapniowa kwasu (S)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowego (Przykład 165)
Sól sodową z przykładu 164 (0,200 g), rozpuszczono w metanolu (10 ml) i potraktowano octanem wapnia (0,090 g) w temperaturze 20°C-25°C. Następnie dodano 50 ml wody w czasie wytrącania soli wapniowej kwasu. Osad odsączono, przemyto wodą i następnie eterem diizopropylowym (2 x 20 ml) z wytworzeniem tytułowego związku.
Stosując powyższą procedurę z przykładu 164 i przykładu 165, następujące sole wytwarza się stosując odpowiednie kwasy/zasady lub zgodnie ze sposobami znanymi w literaturze.
PL 224 397 B1
M
Podstawniki na pierścieniu piro- lowym w (I) n Sole Na+ Przykład nr Sole Ca2+ Przykład nr
R1 R2 R3 R4
ch3 H Cfi3 Η 2 150. 151.
c2h5 H H Η 2 152 . 153.
CHO H H Η 2 154. 155.
C0CH3 H H Η 2 156. 157.
ch3 H H CH2CH3 2 158. 159.
Cg.3..... H H (CH2)2CH3 2 160. 161.
ch3 H H (CH2)3ch3 2 162. 163 *
ch3 H H σ 2 164, 165.
ch3 H H u HSC 2 166. 167.
ch3 H H 9 2 168. 169.
ch3 H H jy 2 170. 171.
ch3 H H yy 2 172 . 173.
ch3 H H XX 2 174 . 175.
ch3 H σ H 2 176. 177 .
ch3 H σ σ 2 178. 179.
i-Pr H Η i-Pr 2 180, 181 .
i-Pr H Η σ 2 182. 183.
i-Pr Η xx 2 184 . 185.
sch3 H Η H 2 186. 187 .
C2H5 H Η C2H3 2 188. 189.
C2H5 H Η C6H5 ..........2 i 190. 191.
PL 224 397 B1
ch3 H H 1 H3C.. CH, ó 2 192. 193.
ch3 H H ęr OCH, 2 194 . 195.
ch3 H H ό 2 196. 197 .
ch3 H ti Q czz^~ 2 198. 199.
ch3 H H ιφ/0 2 200. 201.
ch3 H H —.....-SCH. 2 202. 203.
ch3 H H ch3 2 204. 205.
ch3 H H 2 206. 207 .
ch3 H H 2 208 . 209.
ch3 H H Ck 'N \ t? Me 2 210. 211.
ch3 H H OMe -.............-θ^β 2 212. 213 .
ch3 H H -^^y—ŚQMa 2 214. 215.
ch3 H H -V y—NH M* 2 216. 217 .
ch3 H H 0 2 218. 219.
ch3 H H -O*·-'- 2 220. 221.
PL 224 397 B1
ch3 H H (Jh-J 2 j 222. 223.
ch3 H H ΛΑ 0 Cm 2 224. 225.
ch3 H H CH, 1 3 0— c 2 226. 227.
ch3 H H “O-M0 2 228. 229,
COPh H H H 2 230 . 231.
ch3 H H 2 232. 233.
ch3 H H A 2 234. 235.
ch3 H H L ° U 2 236. 237.
ch3 COOCH3 H ó 2 238. 239.
ch3 COOH H ό 2 240. 241.
ch3 H H o 2 242 . 243.
ch3 H H 00 2 244. 245.
ch3 H H 3 246. 247 .
ch3 H H [^S Br 2 248. 249 .
PL 224 397 B1
CH3 H H ........................ 2 250 . 251.
ch3 H H ó 2 252. 253.
ch3 H H kg 0 A 2 254. 255.
ch3 H ch3 ó 256. 257 .
ch3 H H 2 258. 259.
ch3 H H (oj O8n 2 260. 2 61.
ch3 H H —J —o 2 262, 263.
H H H (oj 2 264. 265.
ch3 H H Cl 2 266. 267.
ch3 H H OEt 2 268. 269.
ch3 H H ά CH, 2 270. 271.
ch3 ch3 H c6h5 2 272. 273.
ch3 H H Φ OSOjCHj 2 274. 275.
PL 224 397 B1
Tablica 20
R1
M
Poó.stH.wnxRx ns. px6Γscχθηχιι px— rolowym w ¢1) η Sole Na+ Przykład nr Sole Ca2+ Przykład nr
R1 R2 r3 R4
CH3 H H σ izomer E 27 6. 277.
CH3 H H σ 2 izomer Z O -7 q Z· l O * 279.
Tablica 21
Prz. nr Podstawniki na pierścieniu pirolowym R' M
R1 p2 r3 ^4
280. CH3 H H CH3 Na Masa cz. =401 Wydajność= 100%
4H: 2,37 (3H, s) ; 2, 93-3, 03 (2H, m) ; 3,37 (3H, s) ; 3, 90-3, 96 (3H, m) ; 4,28 (2H, t, J = 6,57 Hz); 5,96 (1H, d, J = 3,33 Hz); 6,10 (1H, d, J = 3,36 Hz); 6,61 (2H, d, J = 8,58 Hz); 7,08 (2H, d, J = 8,55 Hz); 7,267,41 (5H, m) .
PL 224 397 B1
Związki według niniejszego wynalazku obniżały poziomy triglicerydów, łącznego cholesterolu, LDL, VLDL i zwiększały poziom HDL oraz obniżały poziom glukozy w surowicy. Wykazano to w doświadczeniach in vivo na zwierzętach.
A) Wykazywanie skuteczności in vitro związków:
i) Określanie aktywności hPPARa:
Konstrukty chimerycznych wektorów ekspresji zawierające translacyjne sekwencje PPARa i aminokwasowe sekwencje domeny wiążącej DNA sklejono i wstawiono do podstawowego wektora PGL3. Ekspresję i sekwencję sprawdzono przez hybrydyzację immunologiczną i analizę sekwencji (analizator DNA ABI). Te chimeryczne wektory zawierające domenę wiązania ligandów, jak też dom enę wiązania DNA i reporterowy plazmid zawierający gen lucyferazy napędzane promotorem SV40 transfekowano do komórki CV-1 stosując transfektynę (Gibco BRL, USA). Kontrolny reporterowy plazmid również transfekowano dla zaobserwowania skuteczności transfekcji. Po 48 godzinach transfekcji dodano testowany związek w różnych stężeniach i inkubowano przez noc. Aktywność lucyferazy zanalizowano jako funkcję zdolności wiązania/aktywacji związku przez PPARa, w układzie testu lucyferazy (Promega, USA).
ii) Określanie aktywności hPPARy:
Konstrukty chimerycznych wektorów ekspresji zawierające translacyjne sekwencje PPARy i aminokwasowe sekwencje domeny wiążącej DNA sklejono i wstawiono do podstawowego wektora PGL3. Ekspresję i sekwencję sprawdzono przez hybrydyzację immunologiczną i analizę sekwencji (analizator DNA ABI). Te chimeryczne wektory zawierające domenę wiązania ligandów, jak też dom enę wiązania DNA i reporterowy plazmid zawierający gen lucyferazy napędzane promotorem SV40 transfekowano do komórki CV-1 stosując transfektynę (Gibco BRL, USA). Kontrolny reporterowy plazmid również transfekowano dla zaobserwowania skuteczności transfekcji. Po 48 godzinach transfekcji dodano testowany związek w różnych stężeniach i inkubowano przez noc. Aktywność lucyferazy zanalizowano jako funkcję zdolności wiązania/aktywacji związku przez PPARy, w układzie testu lucyferazy (Promega, USA).
B) Wykazanie skuteczności in vivo związków:
i) Działanie obniżające poziom triglicerydów i łącznego cholesterolu w surowicy u szwajcarskich albinotycznych myszy:
PL 224 397 B1
Samce szwajcarskich albinotycznych myszy (SAM) hodowano w pomieszczeniu dla zwierząt Zydus. Wszystkie zwierzęta trzymano w warunkach 12 godzin światła i ciemności w temperaturze 25 ± 1°C. Zwierzęta otrzymywały standardową karmę laboratoryjną (NIN, Hyderabad, Indie) i wodę do woli. Użyto SAM o zakresie mas ciała 20-30 g.
Testowane związki podawano doustnie szwajcarskim albinotycznym myszom w ilości 0,001 do 50 mg/kg dziennie przez 6 dni. Związek podawano po utworzeniu zawiesiny w 0,25% CMC lub rozpuszczeniu w wodzie, jeśli związek był rozpuszczalny w wodzie. Kontrolne myszy potraktowano nośnikiem (0,25% karboksymetylocelulozy: dawka 10 ml/kg).
Próbki krwi pobrano zerowego dnia i w stanie nakarmionym 1 godzinę po podaniu leku 6 dnia terapii. Krew pobrano do nieheparynizowanych kapilar i surowicę zanalizowano na triglicerydy i łączny cholesterol (Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H., O., wyd. 1963, 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6: 24-27). Pomiaru triglicerydów w surowicy i łącznego cholesterolu dokonano stosując handlowe zestawy (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, Indie.
Wzór do obliczeń:
Procent zmniejszenia poziomu triglicerydów/łącznego cholesterolu obliczono według wzoru:
Procent zmniejszenia (%) =
1TT/OTi tc/ocJ x100
OC = wartość dla grupy kontrolnej zerowego dnia
OT = wartość dla grupy potraktowanej zerowego dnia
TC = wartość dla grupy kontrolnej dnia testu
TT = wartość dla grupy potraktowanej dnia testu
T a b l i c a 1:
Działanie obniżające poziom triglicerydów u szwajcarskich albinotycznych myszy:
Przykład nr Dawka (mg/kg/dzień) Obniżenie % triglicerydów
66 3 26
265 3 24
235 3 55
209 3 57
ii) Działanie obniżające poziom cholesterolu w modelu hipercholesterolemicznego szczura
Samce szczurów Sprague Dawley hodowane w pomieszczeniu dla zwierząt Zydus trzymano w warunkach 12 godzin światła i ciemności w temperaturze 25 ± 1°C. Szczury o zakresie mas ciała 100-150 g użyto do eksperymentu. Zwierzęta doprowadzono do hipercholesterolemii karmiąc 1% cholesterolu i 0,5% choIanu sodu zmieszanych ze standardową karmą laboratoryjną (NIN, Hyderabad, Indie) i dając wodę do woli przez 5 dni. Zwierzęta trzymano na tej samej diecie przez cały eksperyment [Petit D., Boanefis M. T., Rey C. i Infante R., Effects of ciprofibrate on Iiver lipids and lipoprotein synthesis in normal and hyperlipidemic rats. Atherosclerosis, 74, 215-225 (1988)].
Testowane związki podawano doustnie w dawce 0,03 do 50 mg/kg/dziennie przez 4 dni, po utworzeniu zawiesiny w 0,25% CMC lub rozpuszczeniu w wodzie, jeśli związek był rozpuszczalny w wodzie. Grupę kontrolną potraktowano samym nośnikiem (0,25% karboksymetyloceluloza; dawka 10 ml/kg).
Próbki krwi pobrano w stanie nakarmionym dnia 0 i 1 godzinę po podaniu leku 6 dnia terapii. Krew pobrano z retroorbital sinus do nieheparynizowanych kapilar i próbki surowicy zanalizowano na triglicerydy i łączny cholesterol stosując handlowe zestawy (Zydus-Cadila, Pathlihe, Ahmedabad, Indie), LDL i HDL stosując handlowe zestawy (Point Scientific, USA). Cholesterol LDL i VLDL obliczono z danych otrzymanych dla łącznego cholesterolu, HDL i triglicerydów.
PL 224 397 B1
Obniżenie poziomu cholesterolu VLDL oblicza się według wzoru.
Cholesterol VLDL w mg/dl = Łączny cholesterol - cholesterol HDL - cholesterol LDL
Przykład nr Dawka (mg/kg/dzień) Łączne obniżenie poziomu cholesterolu (%)
205 3 59
108 3 53
255 3 62
iii) Działanie obniżające poziom glukozy w modelu myszy
Homozygotyczne myszy C57BL/KSJ-db/db są otyłe, hiperglikemiczne, hiperinsulinomiczne i oporne na insulinę (J. Clin. Invest., 85, 962-967, 1990), podczas gdy heterozygotyczne są chude i normoglikemiczne. Homozygotyczne zwierzęta bardzo blisko naśladują ludzką cukrzycę typu II, gdy poziomy cukru we krwi nie są dostatecznie kontrolowane. Ponieważ ten typ modelu przypomina ludzką cukrzycę typu II, związki według wynalazku testowano na ich przeciwcukrzycową aktywność w tym modelu.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie obniżające poziom glukozy i triglicerydów w surowicy.
W eksperymencie użyto samce myszy C57 BL/KsJ-db/db w wieku 8 do 14 tygodni, o zakresie mas ciała 40 do 60 g, otrzymane z Jackson Laboratory, USA.
Testowane związki zawieszono w 0,25% karboksymetyloceluIozy lub rozpuszczono w wodzie, jeśli związek był rozpuszczalny w wodzie i podawano testowanej grupie obejmującej 6 zwierząt w dawce 0,001 mg do 50 mg/kg doustnym zgłębnikiem codziennie przez 6 dni. Grupa kontrolna otrzymywała nośnik (dawka 10 ml/kg). Szóstego dnia, w godzinę po dawkowaniu leku, pobrano krew z retro-orbital sinus i surowicę zanalizowano na glukozę i triglicerydy z użyciem handlowych zestawów (Zydus-Cadila, Pathline, Ahmedabad, Indie). Działanie obniżające poziom glukozy i trig licerydów w surowicy testowanego związku obliczono według wzoru:
Procent zmniejszenia (%) =
1TT/OTi tc/ocJ x100
OC = wartość dla grupy kontrolnej zerowego dnia OT = wartość dla grupy potraktowanej zerowego dnia TC = wartość dla grupy kontrolnej dnia testu TT = wartość dla grupy potraktowanej dnia testu
Przykład nr Dawka (mg/kg/dzień) Poziom obniżenia glukozy w surowicy (%) Poziom obniżenia TG w surowicy (%)
237 1 62 11
261 1 67 27
iv) Działanie obniżające poziom triglicerydów w surowicy/cholesterolu w surowicy/masę ciała u złotych chomików syryjskich:
Samce złotych chomików syryjskich karmiono standardową dietą zmieszaną z 1% cholesterolu i 0,5% cholanu sodu przez 5 dni. Szóstego dnia testowane związki w dawce w zakresie od 1 mg do 10 mg/kg/dzień podawano jako zawiesinę w CMC, i taką samą dietę utrzymywano przez następne 15 dni. W dniu 15 próbki krwi pobrano w stanie nakarmionym, jedną godzinę po podaniu leku, z retroorbital sinus i surowicę zanalizowano na triglicerydy i cholesterol stosując handlowe zestawy (ZydusCadila, Pathline, Ahmedabad, Indie). Masę ciała zmierzono względem nietraktowanej grupy na diecie hipercholesteremicznej. Związki według niniejszego wynalazku zmniejszały poziom triglicerydów, cholesterolu i masę ciała w tym modelu zwierzęcym.
Nie stwierdzono szkodliwych skutków ubocznych dla żadnego ze wspomnianych związków według wynalazku. Związki według wynalazku wykazały dobrą aktywność obniżania poziomu w surowicy lipidów i cholesterolu u użytych zwierząt doświadczalnych. Te związki są przydatne do testowania/profilaktyki chorób powodowanych przez hiperlipidemia, hipercholesterolemię, hiperinsulinemię, hiperglikemię, takich jak NIDDM, choroby sercowo-naczyniowe, udar, nadciśnienie, otyłość, ponieważ takie choroby są ze sobą powiązane.

Claims (15)

1. β-arylo-a-podstawiony kwas propanowy o wzorze (I):
2 3 1 jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R i R oznaczają atom wodoru, i R oznacza (C1-C3)alkil, R4 oznacza ewentualnie podstawiony
- (C3-C7)cykloalkil;
- grupę arylową wybraną z ewentualnie podstawionej grupy fenylowej lub naftylowej, w której podstawniki w tej grupie arylowej są wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, tio, (C1-C3)alkilową, cyjanową, fenylową, benzylową, fenyloksylową, benzyloksylową, benzo[1,3]dioksylową, (C1-C3)alkilotiolową, pochodne sulfenyloarylu, sulfonylo(C1-C3)alkil, pochodne sulfonyloarylu, gdzie grupy arylowe z arylosulfonylu i arylosulfenylu oznaczają grupę fenylową;
- grupę heteroarylową wybraną z ewentualnie podstawionych grup tienylu, furylu, pirydylu, chinolinylu, benzofuranylu, gdzie podstawniki grupy heteroarylowej są wybrane z halogenu, grup (C1-C3)alkilowych; n oznacza liczbę całkowitą 2,
W oznacza O;
Ar oznacza niepodstawioną grupę fenylową;
R5 i R6 oznaczają oba atom wodoru;
X oznacza O;
R7 oznacza (C1-C3)alkil;
Y oznacza O;
Z oznacza O lub -NH;
R8 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową wybraną z grupy obejmującej grupę metylową i etylową.
2. Związek według zastrz. 1, w którym farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól Li, Na, Ca, Mg, amonu, podstawiona amoniowa, lub glinu.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), jak zdefiniowano w zastrz. 1, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, zaróbki lub solwat.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że ma postać tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu, roztworu lub zawiesiny.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek według zastrz. 2, jako składnik czynny, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik, zarobki lub solwat.
6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek według zastrz. 2, i jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu, roztworu lub zawiesiny.
7. Związek według zastrz. 1, który wybrany jest spośród:
[(2R)-N(1S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propanoamid;
[(2S)-N(1S)]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-N-(2-hydroksy-1-fenyloetylo)propanoamid;
PL 224 397 B1 kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenyIo}-2-metoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-propoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(3-metyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(2-metylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-bromofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-izopropylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-etylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-etylo-2-(2-fenyloetylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-metoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-cykloheksylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-bifenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(furan-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metylotiofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-tiometylofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cyjanofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-acetyloaminofenylo)pirol-1 -ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-(2-piperydyn-1-ylo-etoksy)fenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(4-winyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfonyIofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fenylosulfinylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-metanosulfonylofenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-cyklopropylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzofuran-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(benzo[1,3]dioksol-5-ilo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(naftalen-1-ylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(3-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-bromotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
PL 224 397 B1 kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-izopropoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(tiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-benzyloksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-hydroksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-chlorotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(5-metylotiofen-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(chinolin-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-4-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
100
PL 224 397 B1 kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-2-ylo-pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (±)3-{4-[2-(5-metyIo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (+)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (-)3-{4-[2-(5-metylo-2-(pirydyn-3-ylo)pirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksypropanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (E/Z)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (E)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry;
kwas (Z)3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylopirol-1-ilo)etoksy]fenylo}-2-etoksyprop-2-enowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i jego estry.
8. Związek według zastrz. 7, w którym estrem jest korzystnie ester metylowy lub etylowy.
9. Związek według zastrz. 7, w którym farmaceutycznie dopuszczalną solą jest sól Li, Na, K, Ca, Mg, lizyny, argininy, guanidyny i jej pochodnych, trometaminy, dietanoloaminy, choliny, amonu, podstawione amoniowe lub glinu.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak zdefiniowano w zastrz. 7, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalniki lub zaróbki lub solwat.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu, roztworu lub zawiesiny.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek, jak zdefiniowano w zastrz. 9, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalniki lub zaróbki lub solwat.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 12, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, kapsułki, proszku, granulek, syropu, roztworu lub zawiesiny.
14. Związek według zastrz. 1 do zastosowania jako lek do zapobiegania lub leczenia chorób powodowanych przez hiperlipidemię, hipercholesteremię, hiperglikemię, otyłość, upośledzoną tolerancję glukozy, oporność na leptynę, oporność na insulinę, komplikacje cukrzycowe.
15. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się etapy:
a. reakcję związku o wzorze (1a), gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze (1 b), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I)
PL 224 397 B1
101
b. reakcję związku o wzorze (1c) ze związkiem o wzorze (1 d), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym (I);
c. reakcję związku o wzorze (1e) ze związkiem o wzorze ogólnym (1 d), który może być racemiczny lub chiralny, gdzie W oznacza szczególnie O lub S i wszystkie inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej;
d. reakcję związku o wzorze ogólnym (1h) gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1 i), który może być chiralny lub racemiczny, gdzie R oznacza (C1-C8)alkil i inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, z wytworzeniem związku o wzorze (I), gdzie R i R razem tworzą wiązanie i inne symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej; oraz
e. reakcję związku o wzorze ogólnym (1h) gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej, ze związkiem o wzorze (1i), który może być chiralny lub racemiczny, gdzie wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R oznacza (C1-C8) alkil z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym wszystkie symbole są takie, jak zdefiniowano wcześniej i R i R razem tworzą wiązanie, a następnie redukcję podwójnego wiązania tworzonego razem przez R i R .
PL368289A 2001-07-26 2002-07-25 β-arylo-α-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie PL224397B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN711MU2001 2001-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368289A1 PL368289A1 (pl) 2005-03-21
PL224397B1 true PL224397B1 (pl) 2016-12-30

Family

ID=11097270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368289A PL224397B1 (pl) 2001-07-26 2002-07-25 β-arylo-α-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie

Country Status (31)

Country Link
US (6) US6987123B2 (pl)
EP (1) EP1414439B1 (pl)
JP (2) JP4313194B2 (pl)
KR (2) KR100667710B1 (pl)
CN (1) CN100450477C (pl)
AP (1) AP1808A (pl)
AR (1) AR036347A1 (pl)
AT (1) ATE507828T1 (pl)
AU (1) AU2002355205B2 (pl)
BR (1) BRPI0211665B8 (pl)
CA (1) CA2454863C (pl)
CO (1) CO5390079A1 (pl)
CY (1) CY1111876T1 (pl)
DE (1) DE60239939D1 (pl)
DK (1) DK1414439T3 (pl)
EA (1) EA006858B1 (pl)
ES (1) ES2366279T3 (pl)
HR (1) HRP20040138B1 (pl)
IL (1) IL160042A (pl)
MX (1) MXPA04000758A (pl)
MY (1) MY140057A (pl)
NO (1) NO326698B1 (pl)
NZ (2) NZ550375A (pl)
OA (1) OA12702A (pl)
PL (1) PL224397B1 (pl)
PT (1) PT1414439E (pl)
RS (1) RS51837B (pl)
SI (1) SI1414439T1 (pl)
UA (1) UA76992C2 (pl)
WO (1) WO2003009841A1 (pl)
ZA (1) ZA200400563B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003105864A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions involving aldose reductase inhibitors
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US9518899B2 (en) * 2003-08-11 2016-12-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated reagent dispensing system and method of operation
US7744817B2 (en) * 2003-08-11 2010-06-29 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Manifold assembly
US7767152B2 (en) * 2003-08-11 2010-08-03 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Reagent container and slide reaction retaining tray, and method of operation
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
JP2009526868A (ja) 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
CN101484433A (zh) * 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
US8459509B2 (en) * 2006-05-25 2013-06-11 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing apparatus
EP2139330B1 (en) 2007-03-23 2014-09-24 The Board of Regents of The University of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
PL2605652T3 (pl) * 2010-08-18 2018-04-30 Samumed, Llc Diketony i hydroksyketony jako aktywatory szlaku sygnalizacji kateninowej
AU2015258299B2 (en) * 2010-08-18 2017-10-19 Samumed, Llc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
AU2015268725B2 (en) * 2011-01-31 2016-10-20 Zydus Lifesciences Limited Treatment for lipodystrophy
HUE027512T2 (en) * 2011-01-31 2016-10-28 Cadila Healthcare Ltd Treatment of lipodystrophy
US8752732B2 (en) 2011-02-01 2014-06-17 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Fluid dispensing system
JP5971657B2 (ja) * 2011-04-20 2016-08-17 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環誘導体
US8932543B2 (en) 2011-09-21 2015-01-13 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Automated staining system and reaction chamber
US8580568B2 (en) 2011-09-21 2013-11-12 Sakura Finetek U.S.A., Inc. Traceability for automated staining system
US8754084B2 (en) 2012-03-27 2014-06-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Therapeutic methods and agents for treating myotonic dystrophy
CA2901671C (en) 2013-02-22 2021-07-13 Samumed, Llc .gamma.-diketones as wnt/.beta. -catenin signaling pathway activators
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) * 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP3039011A1 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2016023039A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
RU2727039C2 (ru) 2014-08-20 2020-07-17 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Гамма-дикетоны для лечения и профилактики старения кожи и морщин
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017089979A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic nephropathy and related diseases
WO2017089980A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic eye diseases
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
US20220071954A1 (en) 2018-12-18 2022-03-10 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar for the treatment of hepatocellular carcinoma
CN110372677B (zh) * 2019-07-25 2021-01-05 浙江海森药业股份有限公司 一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体l1的方法
WO2021220236A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for combination therapy

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
AU678974B2 (en) * 1992-07-03 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds as pharmaceutical
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
EP0826688B1 (en) 1995-04-28 2001-09-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
NO318765B1 (no) 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
DE19607953A1 (de) 1996-03-01 1997-09-04 Kalle Nalo Gmbh Nach dem Aminoxidverfahren hergestellte Nahrungsmittelhüllen auf Cellulosebasis
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CN1230114A (zh) 1996-07-12 1999-09-29 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 Leptine抵抗的新疗法
KR100299364B1 (ko) 1996-12-24 2001-12-17 정주호 내연기관의배기가스재순환밸브장치
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ273997A3 (cs) 1997-09-02 1999-02-17 Rieter Elitex A.S. Spřádací ústrojí rotorového dopřádacího stroje
CN1284763C (zh) * 1997-09-11 2006-11-15 法玛西雅厄普约翰美国公司 用于制备蛋白酶抑制剂的化合物
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2364304B (en) * 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1051403A1 (en) 1998-01-29 2000-11-15 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69828445D1 (de) 1998-04-23 2005-02-03 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE69902657T2 (de) 1998-05-05 2003-04-30 Sepracor Inc Hydroxyomeprazol-enthaltende zubereitungen und verwendungen
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2002527516A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6248781B1 (en) 1998-10-21 2001-06-19 Novo Nordisk A/S Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)
AU780698B2 (en) 1999-07-20 2005-04-14 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US6312113B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-06 Marconi Data Systems Inc. Ink circulation system
BRPI0108024B8 (pt) * 2000-01-19 2021-05-25 Cadila Healthcare Ltd composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
EP1305285B1 (en) 2000-07-25 2007-05-16 Merck & Co., Inc. N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04000758A (es) 2004-07-08
AP1808A (en) 2007-12-18
CA2454863C (en) 2010-07-06
KR100667710B1 (ko) 2007-01-12
RS51837B (sr) 2012-02-29
JP2005503367A (ja) 2005-02-03
CN100450477C (zh) 2009-01-14
HRP20040138A2 (en) 2005-02-28
NO326698B1 (no) 2009-02-02
CA2454863A1 (en) 2003-02-06
EP1414439B1 (en) 2011-05-04
PT1414439E (pt) 2011-07-27
MY140057A (en) 2009-11-30
OA12702A (en) 2006-06-23
PL368289A1 (pl) 2005-03-21
US7323491B2 (en) 2008-01-29
EA006858B1 (ru) 2006-04-28
HRP20040138B1 (hr) 2016-12-02
ZA200400563B (en) 2004-10-29
AR036347A1 (es) 2004-09-01
UA76992C2 (uk) 2006-10-16
US20030236254A1 (en) 2003-12-25
US8110598B2 (en) 2012-02-07
EA200400226A1 (ru) 2004-08-26
SI1414439T1 (sl) 2011-08-31
WO2003009841A1 (en) 2003-02-06
IL160042A (en) 2012-04-30
EP1414439A1 (en) 2004-05-06
BRPI0211665B8 (pt) 2021-05-25
US20110275669A1 (en) 2011-11-10
DE60239939D1 (de) 2011-06-16
US7041837B2 (en) 2006-05-09
JP2009102423A (ja) 2009-05-14
NO20040301L (no) 2004-03-24
CO5390079A1 (es) 2004-04-30
CN1558758A (zh) 2004-12-29
KR20040023685A (ko) 2004-03-18
NZ550375A (en) 2008-09-26
ES2366279T3 (es) 2011-10-18
ATE507828T1 (de) 2011-05-15
CY1111876T1 (el) 2015-11-04
US8558009B2 (en) 2013-10-15
US20030199498A1 (en) 2003-10-23
US20070238776A1 (en) 2007-10-11
BR0211665A (pt) 2005-01-11
NZ545896A (en) 2008-06-30
US8212057B2 (en) 2012-07-03
BR0211665B1 (pt) 2017-10-31
US20040186099A1 (en) 2004-09-23
IL160042A0 (en) 2004-06-20
DK1414439T3 (da) 2011-07-18
US20080188402A1 (en) 2008-08-07
AP2004002973A0 (en) 2004-03-31
KR20060094545A (ko) 2006-08-29
JP4313194B2 (ja) 2009-08-12
AU2002355205B2 (en) 2004-11-18
US6987123B2 (en) 2006-01-17
YU17404A (sh) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL224397B1 (pl) β-arylo-α-podstawione kwasy propanowe o działaniu hipolipidemicznym, hipocholesteremicznym, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie
AU2002355205A1 (en) Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
CA2397828C (en) Compounds having hypolipidemic and hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ540474A (en) Substituted aralkyl derivatives
KR20060054270A (ko) 저지방혈증, 저콜레스테롤혈증 활성을 가지는 신규 화합물,그 제조방법 및 이를 포함하는 제약학적 조성물