UA74836C2 - A mixture of polysaccharides based on heparin, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition - Google Patents
A mixture of polysaccharides based on heparin, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA74836C2 UA74836C2 UA2003010495A UA2003010495A UA74836C2 UA 74836 C2 UA74836 C2 UA 74836C2 UA 2003010495 A UA2003010495 A UA 2003010495A UA 2003010495 A UA2003010495 A UA 2003010495A UA 74836 C2 UA74836 C2 UA 74836C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- heparin
- activity
- range
- mixture
- salt
- Prior art date
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 65
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 17
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 51
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 25
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 20
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 14
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 5
- DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCC DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N sodium;imidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C1=C[N-]C=N1 ITAWMPSVROAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 claims description 3
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 62
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 31
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 31
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 6
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 3
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N lithium nitrate Chemical compound [Li+].[O-][N+]([O-])=O IIPYXGDZVMZOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012691 depolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940045627 porcine heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229940061706 sulfated mucopolysaccharides Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується сумішей полісахаридів на основі гепарину, способу їх одержання і фармацевтичних 2 композицій, що їх містять.
Гепарин являє собою суміш сульфатованих мукополісахаридів тваринного походження, використовувану, зокрема, через її антикоагуляційні й антитромботичні властивості.
Проте гепарин має недолікию, що обмежують умови його застосування. Зокрема, його значна антикоагуляційна активність (активність анти-Іа) може викликати кровотечі. 70 Були запропоновані (ЕР40144) низькомолекулярні гепарини, отримані лужною деполімеризацією складних ефірів гепарину; проте дані продукти ще мають значну активність анти-Па.
Винахід стосується сумішей полісахаридів на основі гепарину, що мають активність, більш вибіркову щодо активованого чинника Х (чинник Ха) й активованого чинника І! (чинник Іа), ніж у гепарину.
Більш конкретно, предметом даного винаходу є суміші сульфатованих полісахаридів, які мають звичайну 19 структуру полісахаридів, що входять до складу гепарину й мають такі характеристики: - вони мають середню молекулярну масу в діапазоні від 1500 до З00ОДальтон, активність анти-Ха в діапазоні від 100 до 15О0МЕ/мг, активність анти-Ма в діапазоні від 0 до 1ОМЕ/мг і відношення активність анти-Ха/ активність анти-Іа більше 10, - полісахариди, що входять до складу сумішей, містять від 2 до 26 сахаридних ланок і мають на одному з їхніх кінців ланку 2-О-сульфату 4,5-ненасиченої глюкуронової кислоти, в формі солі лужного або лужноземельного металу.
В якості солей лужного або лужноземельного металу кращими є солі натрію, калію, кальцію і магнію.
Середню молекулярну масу визначають методом рідинної хроматографії при високому тиску з використанням двох послідовно з'єднаних колонок, наприклад колонок, що поставляються під назвою Т5К с (53000 ХІ ї ТЯК 02000 Хі. Детекцію здійснюють рефрактометрично. Використовуваний елюент являє собою Ге) нітрат літію, і витрата складає О,бмл/хв. Систему калібрують по стандартах, отриманих хроматографічним фракціонуванням еноксапарину (АМЕМТІ5) на поліакриламід-агарозному гелі (ІВЕ). Згадане одержання здійснюють відповідно до методики, описаної в статті Ваггом/сійе еї соїЇ., Тпготр. Кевз., 12, 27-36 (1977-78) або в статті О.А. апе еї сої, Тпготр. Кев., 12, 257-271 (1977-78). Результати обчислюють із використанням ее, програмного забезпечення СРС (Регкіп ЕІтег). со
Активність анти-Ха вимірюють амідолітичним методом на хромогенному субстраті, описаному в статті Теіеп еї сої, ТготЬ. Кев., 10, 399-410 (1977), з використанням як еталону першого міжнародного еталону со низькомолекулярних гепаринів. «І
Активність анти-Ма вимірюють технікою, описаною Апдегвзеп І.О. еї соїЇ.,, ТйготбЬ.Кев., 15, 531-541 (1979), з використанням як еталону першого міжнародного еталону низькомолекулярних гепаринів. -
Переважно, суміші, як-от описані вище, мають активність анти-Ха в інтервалі від 125 до 15ОМЕ/мг.
Зокрема, суміші, як-от описані вище, мають активність анти-Ха в інтервалі від 140 до 150МЕ/мг і середню молекулярну масу в діапазоні від 2000 до 3000 Дальтон. «
Переважно, суміші відповідно до винаходу мають активність анти-Іа від О до 5МЕ/мг. З 50 Ще більш переважно, суміші мають відношення активність анти-Ха/активність анти-Іа більше 25. с Суміші олігосахаридів відповідно до винаходу можуть бути отримані деполімеризацією четвертинної
Із» амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину в органічному середовищі за допомогою сильної органічної основи з рКа»20 або імідазолату натрію, перетворенням деполімеризованої четвертинної амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину на натрієву сіль, омиленням складного ефіру й, у разі потреби, очищенням. і Четвертинна амонієва сіль складного бензилового ефіру гепарину являє собою, переважно, сіль бензетонію, «» цетилпіридинію або цетилтриметиламонію.
Зазвичай деполімеризацію здійснюють у середовищі інертного органічного розчинника, як-от хлоровмісний бо розчинник (наприклад, дихлорметан), тетрагідрофуран, анізол, при температурі від -202С до 4096. (4) 50 У якості сильної органічної основи з рКа більше 20 можна використовувати
Ф 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ен, 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфорин, основи сімейства гуанідину й фосфазенів.
Основи сімейства гуанідинів являють собою, переважно, основи формули:
Кк о М
Й Ж ю ВБ є т кг
Ка КЗ бо де В! означає водень або алкіл, 2, ВУ, В і В», однакові або різні, означають алкільний радикал.
Більш конкретно, В означає водень і 2, ВЕУ, В" і 2? являють собою метильні радикали.
Сильні органічні основи, що належать до сімейства фосфазенів, визначені, наприклад, відповідно до
К.Зспугевзіпдег еї соїЇ, Апдем. Спет. пі Ей. Епої., 26, 1167-1169 (1987), К.Зспугезіпдег еї соїЇ.,, Апдем.
СПпет., 105, 1420 (1993).
Серед основ сімейства фосфазенів використовують, переважно, основи формули:
КЗ ке Гм ві-м--Р-щ--К5 і
М-к6
Кк? не 157 ! ! ни у якій радикали К'/-К" є однаковими або різними і являють собою алкільні радикали.
В попередніх формулах алкільні радикали містять від 1 до б атомів вуглецю в нерозгалуженому або в розгалуженому ланцюзі.
Переважно, молярне відношення сильна органічна основа з рКа більше 20 або |імідазолат натрію/четвертинна амонієва сіль складного бензилового ефіру гепарину знаходиться в інтервалі від0,2 добі, сч 29 переважно, від 1 до 4. Ге)
Більш конкретно, ступінь етерифікації четвертинної амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину знаходиться в інтервалі від 50 до 10095 і, переважно, в інтервалі від 70 до 9095. Даний ступінь етерифікації відповідає молярному відсотку етерифікації уронових кислот гепарину.
Перетворення деполімеризованої четвертинної амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину на ї-о натрієву сіль звичайно здійснюють обробкою реакційного середовища спиртовим розчином ацетату натрію, «9 переважно 1096-ним розчином ацетату натрію в метанолі (маса/об'єм) при температурі в інтервалі від 15 до со 25920. Масовий еквівалент ацетату, що додається, переважно, втричі більший від маси четвертинної амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину, що вводиться в реакцію деполімеризації. «
Омилення звичайно здійснюють за допомогою гідроксиду лужного металу, як-от гідроксид натрію, гідроксид їч- калію, гідроксид літію, у водному середовищі при температурі в інтервалі від О до 202С, переважно від 0 до 1022. Звичайно використовують від 1 до 5 молярних еквівалентів гідроксиду лужного металу. Переважно, омилення здійснюють за наявності 2-3 молярних еквівалентів гідроксиду лужного металу.
Кінцевий продукт, у разі потреби, може бути очищений будь-яким відомим способом очищення « деполімеризованих гепаринів, зокрема способом, описаним у європейському патенті ЕРООЗ7319. Переважно Ще с очищають за допомогою пероксиду водню у водному середовищі при температурі від 10 до 502С. Переважно, ц зазначену операцію здійснюють в інтервалі від 20 до 4096. ,» Четвертинна амонієва сіль складного бензилового ефіру гепарину може бути отримана відповідно до такої реакційної схеми: а) перетворення гепарину в формі натрієвої солі за допомогою бензетонійхлориду з одержанням гепаринату -І бензетонію, ї» б) етерифікація бензетонієвої солі, отриманої перед цим, за допомогою бензилхлориду й обробка спиртовим розчином ацетату натрію з одержанням натрієвої солі складного бензилового ефіру гепарину, (ее) в) перетворення натрієвої солі складного бензилового ефіру гепарину на четвертинну амонієву сіль, переважно на сіль бензетонію, цетилпіридинію або цетилтриметиламонію.
Мн Реакцію стадії а) здійснюють у водному середовищі дією бензетонійхлориду, взятого з надлишком, на 4) гепарин у формі натрієвої солі при температурі, близькій до температури в інтервалі від 15 до 2520. Переважно, молярне відношення бензетонійхлорид/гепарин у формі натрієвої солі знаходиться в інтервалі від 2 до З і, більш конкретно, дорівнює 2,5.
Використовуваний вихідний гепарин у формі натрієвої солі являє собою, переважно, свинячий гепарин. о Вихідний гепарин може бути попередньо очищений з метою зменшення відсоткового вмісту в ньому дерматансульфату відповідно до способу, описаного у французькому патенті ЕК 2663639. іме) Етерифікацію стадії б) здійснюють, переважно, в середовищі хлоровмісного органічного розчинника (наприклад, хлороформ, метиленхлорид) при температурі в інтервалі від 25 до 4590 і, переважно, в інтервалі 60 від 30 до 402С. Складний ефір у формі натрієвої солі виділяють потім осадженням 1095-ним, маса/об'єм, розчином ацетату натрію в спирті, як-от метанол. Звичайно використовують від 1 до 1,2 об'єму спирту на один об'єм реакційного середовища. Кількість бензилхлориду й час реакції підібрані для одержання ступеня етерифікації в інтервалі від 50 до 10095 і, переважно, від 70 до 9095. Переважно, використовують від 0,5 до 1,5 масових частин бензилхлориду на 1 масову частину бензетонієвої солі гепарину. Також, переважно, час реакції бо знаходиться в інтервалі від 10 до 35 годин.
Перетворення однієї солі на іншу на стадії в) здійснюють за допомогою хлориду четвертинного амонію і,
переважно, за допомогою бензетонійхлориду, цетилпіридинійхлориду або цетилтриметиламонійхлориду, У водному середовищі при температурі в інтервалі від 10 до 259С. Переважно, молярне відношення хлорид четвертинного амонію/натрієва сіль складного бензилового ефіру гепарину знаходиться в інтервалі від 2 до 3.
Суміші відповідно до винаходу в формі натрієвої солі можуть бути перетворені на іншу сіль лужного або лужноземельного металу. В разі потреби, від однієї солі до іншої переходять, використовуючи спосіб, описаний в американському патенті О5 4168377.
Суміші відповідно до винаходу нетоксичні й, таким чином, можуть бути використані як лікарські засоби.
Суміші за даним винаходом можуть бути використані як антитромботичні препарати. Зокрема, їх 7/0 використовують для профілактики венозних тромбозів, ускладнень, пов'язаних з артеріальним тромбозом, зокрема, у випадку інфаркту міокарда. їх також використовують при профілактиці й лікуванні проліферації гладких м'язових клітин, ангіогенезу, а також як нейропротектори атеросклерозу й артеріосклерозу.
Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять у якості діючого начала суміш полісахаридів відповідно до винаходу, в разі потреби, в поєднанні з одним або декількома інертними 7/5 ексципієнтами.
Фармацевтичні композиції являють собою, наприклад, розчини, придатні для підшкірного або внутрішньовенного ін'єктування. Так само їх використовують для введення легеневим шляхом (інгаляція).
Дозування може варіюватися залежно від віку, ваги і стану здоров'я пацієнта. Для дорослого вона звичайно складає від 20 до 10Омг на день внутрішньом'язово або підшкірно.
Наступні приклади ілюструють винахід.
Приклад А
Одержання бензетонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину
Гепаринат бензетонію
До розчину 10г гепарину в формі натрієвої солі в 100мл води при температурі, близькій до 202С, додають с 285 розчин 25г хлориду бензетонію в 125мл води. Продукт фільтрують, промивають водою і сушать.
Складний бензиловий ефір гепарину (натрієва сіль) і)
До розчину 20г гепаринату бензетонію у 8Омл метиленхлориду додають 1бмл бензилхлориду. Розчин нагрівають при температурі 302С протягом 12 годин. Тоді додають 108мл 1095-ного розчину ацетату натрію в метанолі, фільтрують, промивають метанолом і сушать. У такий спосіб одержують 7,бг складного бензилового «(о ефіру гепарину в формі натрієвої солі, ступінь етерифікації якого дорівнює 77905.
Складний бензиловий ефір гепарину (бензетонієва сіль) о
У колбу Ерленмейєра А об'ємом 2л вводять Збг (0,0549моль) складного бензилового ефіру гепарину (се) (натрієва сіль) і 540мл дистильованої води. Після гомогенізації при температурі близько 209 одержують блідо-жовтий розчин. При перемішуванні на магнітній мішалці в колбі Ерленмейєра В об'ємом 1л готують розчин ч 64,45г (0,143вмоль) хлориду бензетонію в 450мл води. Розчин з колби Ерленмейєра В приблизно за 35 хвилин їх» при перемішуванні доливають до розчину, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А. Спостерігають утворення рясного білого осаду. Колбу Ерленмейєра В обполіскують 200мл дистильованої води і промивну воду вводять у колбу Ерленмейєра А. Перемішування припиняють і суспензію залишають осідати протягом 12 годин. Прозору « частину супернатанту відбирають і видаляють. До осілого осаду (зовнішній вигляд кашки) додають 56бОмл води і перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом ЗО хвилин. Супернатант - с відбирають і видаляють (5б0мл). З осілим осадом двічі повторюють описану операцію промивання приблизно и 5бОмл дистильованої води. При останній операції промивання залишають осад у суспензії і фільтрують через є» фільтр з пористого скла Мо3. Осад потім промивають 4 рази 200мл дистильованої води. Вологу білу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують 87,5г бензетонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину. Отриманий вихід -і складає 94,995. їз Приклад 1 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
В колбу Ерленмейєра А об'ємом 50мл уводять 28мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 4г со (0,00238моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7795, бензетонієва сіль), отриманого о 20 як описано в прикладі А. Після повного розчинення додають 1,32г (0,00948моль) 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ену. Перемішують при температурі, близькій до 202С, протягом З годин 30 0 хвилин. Протягом цього часу при 49С у колбі Ерленмейєра В готують розчин 12г ацетату натрію в 120мл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці реакційну суміш, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію. З'являється квазіпрозорий драглистий жовтий осад. 255 Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину супернатанту
ГФ) відбирають і видаляють (б2мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом ЗО хвилин. Супернатант ді відбирають і видаляють (49мл). До осілого осаду додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин.
Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий золотаво-жовтий осад 60 потім двічі промивають 25мл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602. Після 12 годин сушіння отримують 1,21г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 77,2905.
Омилення
В колбу Ерленмейєра об'ємом 25мл уводять 1,21г (0,0018моль) деполімеризованого гепарину (складний бо бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед цим, і 11мл води. При перемішуванні на магнітній мішалці вводять 0,1З8мл (0,0018моль) З090-ного натрового лугу. Після додавання суміш охолоджують до 4 С і перемішують протягом 2 годин. Додають 1,43г Масі і нейтралізують розчин додаванням розчину Тмоль/л НСІ (14мл). Суміш переливають у колбу Ерленмейєра об'ємом 100мл і додають 52мл метанолу. Спостерігають утворення жовтого осаду. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом 12 годин при температурі, близькій до 2020. Потім супернатант відбирають і видаляють (44мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 25мл метанолу і перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом 30 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (21мл). До осілого осаду додають 25мМл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого 70 скла Мо3. Отриманий світло-жовтий осад промивають потім двічі їОмл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 6020.
Після 12 годин сушіння одержують 0,6бг неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль).
Отриманий вихід складає 6095.
Очищення
В колбу Ерленмейєра об'ємом 1Омл уводять 0,6бг неочищеного деполімеризованого гепарину, отриманого перед цим, і 5,9мл дистильованої води. Суміш підтримують при 402С при перемішуванні на магнітній мішалці.
Додаванням розчину О0,1моль/л гідроксиду натрію створюють рН в інтервалі від У до 10 і додають ЗЗмкл
ЗОдо-ного водного розчину пероксиду водню. Приблизно після 2 годин перемішування додають 0,65г хлориду натрію. Потім суміш нейтралізують додаванням розчину 0,Тмоль/л НОЇ. Потім розчин фільтрують і переливають у колбу Ерленмейєра об'ємом 25мл. Вливають 23,3мл метанолу. Спостерігають утворення білого осаду.
Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом 12 годин при температурі, близькій до 20920. Потім відбирають і видаляють супернатант (5мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд кашки) додають 5мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом ЗО хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (бмл). До осілого осаду додають 5мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. с
Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо3. Отриманий білий осад промивають о потім двічі Бмл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують 0,51г очищеної суміші полісахаридів (натрієва сіль). Отриманий вихід складає 77,2905.
Характеристики отриманої суміші такі: ре) - середня молекулярна маса: 1600 Дальтон; со - активність анти-Ха: 94 МЕ/мг; - активність анти-Па: «0,1 МЕ/мг; со - відношення активність анти-Ха/активність анти-ІМа: 2100. «
Приклад 2 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
Зо В колбу Ерленмейєра А об'ємом 100мл уводять 7Омл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять в. 10г (0,00595моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7790, бензетонієва сіль), отриманого як описано в прикладі А. Після повного розчинення додають 1,/мл (0,00587моль) 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфорину. При температурі, близькій до 209С, « дозволяють реакції відбуватися, приблизно, протягом З годин 30 хвилин. Протягом цього часу при 4 С в колбі 50 Ерленмейєра В готують розчин З0г ацетату натрію в ЗООбмл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці З с реакційну суміш, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію.
Із» З'являється квазіпрозорий драглистий жовтий осад. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину супернатанту відбирають і видаляють (204мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 125мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом 30 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (162мл). і До осілого осаду додають 125мл метанолу і перемішують протягом 20 хвилин. «» Потім драглистий осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо3. Отриманий жовтий драглистий осад промивають потім 2 порціями метанолу по бЗмл. Драглисту тверду речовину віджимають і потім бо сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують (4) 50 3,34г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 85,3905.
Омилення с Омилюють 1,67г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу омилення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,94г світло-жовтого порошку. Вихід неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль) складає 61905. 99 Очищення
ГФ) Очищають 0,94г неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль), отриманого перед цим, т відповідно до способу очищення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,71г білого порошку. Вихід складає 75,5905.
Отримана очищена суміш полісахаридів (натрієва сіль) має такі характеристики: - середня молекулярна маса: 2500 Дальтон; 60 - активність анти-Ха: 146,6 МЕ/мг; - активність анти-Іа: 2,15 МЕ/мг; - відношення активність анти-Ха/активність анти-Іа: 68.
Приклад З Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
В колбу Ерленмейєра А об'ємом 50мл уводять 28мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 4г бо (0,00238моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7795, бензетонієва сіль), отриманого відповідно до прикладу А. Після повного розчинення й охолодження до 2 С додають 0,33Зг (0,00239моль) 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ену. При температурі, близькій до 209С, дозволяють реакції відбуватися приблизно протягом З годин 30 хвилин. Протягом цього часу при 42С в колбі Ерленмейєра В готують розчин 12г ацетату натрію в 120мл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці реакційну суміш, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію. З'являється жовтий осад.
Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину супернатанту відбирають і видаляють (9Омл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом ЗО хвилин. Супернатант 70 відбирають і видаляють (б1імл). До осілого осаду додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин.
Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий осад промивають потім двічі 25мл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують 1,19г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Тверда речовина має інтенсивне жовте забарвлення. Отриманий вихід складає 75 75,99.
Омилення
Омилюють 1,19г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу омилення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,78г світло-жовтого порошку. Вихід неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль) складає 71,5905.
Очищення
Очищають 0,78г неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу очищення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,58г білого порошку. Вихід складає 72,5905.
Отримана очищена суміш полісахаридів (натрієва сіль) має такі характеристики: - середня молекулярна маса: 2700 Дальтон; Ге - активність анти-Ха: 100,1 МЕ/мг; (5) - активність анти-ІІа: 3,3 МЕ/мг; - відношення активність анти-Ха/активність анти-Іа 27,3.
Приклад 4 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
В колбу Ерленмейєра А об'ємом 50мл уводять 28мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 4г (Се) (0,00238моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7790, бензетонієва сіль), отриманого с як описано в прикладі А. Після повного розчинення і при 2 об додають О,6бмл (0,00222моль) 2-трет-бутиліміно-трисідиметиламіно)фосфорану. При температурі, близькій до 09С, дозволяють реакції г) відбуватися, приблизно, протягом З годин ЗО хвилин. Протягом цього часу при 4 С в колбі Ерленмейєра В « готують розчин 12г ацетату натрію в 120мл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці реакційну суміш, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію. З'являється - квазіпрозорий драглистий жовтий осад. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину супернатанту відбирають і видаляють (108мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтуватої кашки) додають 5бО0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти « приблизно протягом 30 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (бОмл). До осілого осаду додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Потім жовтувато-білий осад у формі суспензії фільтрують через З с фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий осад промивають потім двічі 25мл метанолу. Тверду речовину з» віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кКПа) при температурі, близькій до 6б02С. Після 12 годин сушіння одержують 1,22г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 77,8905.
Омилення і Омилюють 1,22г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед «» цим, відповідно до способу омилення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,69г дуже світлого жовтого порошку.
Вихід неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль) складає 61,6905. бо Очищення со 20 Очищають 0,69г неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу очищення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,67г білого порошку. Вихід складає 97,1905. щи Отримана очищена суміш полісахаридів (натрієва сіль) має такі характеристики: - середня молекулярна маса: 2900 Дальтон; - активність анти-Ха: 145,2 МЕ/мг; 52 - активність анти-ІІа: 4,5 МЕ/мг;
ГФ) - відношення активність анти-Ха/активність анти-ІІа: 32,6.
Приклад 5 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль о В колбу А об'ємом 50мл уводять 28мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 4г (0,0023 вмоль) бензилгепаринату (ступінь етерифікації: 7795, бензетонієва сіль). Після повного розчинення і при 402 додають 60 0,95г (0,00949моль) імідазолату натрію. При зрошенні дихлорметаном дозволяють реакції відбуватися приблизно протягом 4 годин. Протягом цього часу при 4 2С у колбі Ерленмейєра В готують розчин 12г ацетату натрію в 120мл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці реакційну суміш, що знаходиться в колбі
Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію. З'являється квазіпрозорий драглистий жовтий осад. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину бо жовтогарячого супернатанту відбирають і видаляють (88мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд оранжевої кашки) додають 5О0мл метанолу і перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом 30 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (5імл). До осілого осаду додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Потім оранжевий осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий осад промивають потім двічі 25мл метанолу. Тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 6б02С. Після 12 годин сушіння одержують 1,34г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 76,6905.
Омилення
Омилюють 1,2г деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед 70 Цим, відповідно до способу омилення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,63г бежевого порошку. Вихід неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль) складає 52,590.
Очищення
Очищають 0,63г неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу очищення, описаного в прикладі 1. Одержують 0,42г чистого бежевого порошку. Вихід 75 складає 66,7905.
Отримана очищена суміш полісахаридів (натрієва сіль) має такі характеристики: - середня молекулярна маса: 2250 Дальтон; - активність анти-Ха: 134,5 МЕ/мг; - активність анти-Іа: 1,5 МЕ/мг; - відношення активність анти-Ха/активність анти-ПІа: 90,5.
Приклад 6 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
В колбу Ерленмейєра А об'ємом 50мл уводять 28мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 4г (0,00238моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7795, бензетонієва сіль), отриманого як описано в прикладі А. Після повного розчинення додають 1,33г (0,0095бмоль) с 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0)дец-5-ену. Перемішують при температурі, близькій до 202С, протягом З годин ЗО о хвилин. Протягом цього часу при 42С в колбі Ерленмейєра В готують розчин 12г ацетату натрію в 120мл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці реакційну суміш, що знаходиться в колбі Ерленмейєра А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію. З'являється квазіпрозорий драглистий жовтий осад.
Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом однієї години. Прозору частину супернатанту (Се) відбирають і видаляють (5бмл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають бОмл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом ЗО хвилин. Супернатант о відбирають і видаляють (7Омл). До осілого осаду додають 5О0мл метанолу й перемішують протягом 15 хвилин. (се)
Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий золотаво-жовтий осад промивають потім двічі ХОмл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску З (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують 0,92г де полімеризованого ч- гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 6490.
Омилення
В колбу Ерленмейєра об'ємом 25мл уводять 0,92г (0,0014моль) деполімеризованого гепарину (складний « бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед цим, і 17,5мл води. При перемішуванні на магнітній мішалці вводять 0,3вмл (0,00379моль) З0906-ного натрового лугу. Після додавання суміш підтримують при температурі, - с близькій до 202, і перемішують протягом 5 годин. Додають 1,8г Масі і нейтралізують розчин додаванням ч концентрованої НСЇІ (кінцевий об'єм розчину близько 18мл). Суміш переливають у колбу Ерленмейєра об'ємом » 100мл і додають 4бмл метанолу. Спостерігають утворення жовтого осаду. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом 12 годин при температурі, близькій до 202С. Потім відбирають і видаляють супернатант (Б2мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 25мл метанолу і перемішують протягом 20 - хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом год. Супернатант відбирають і видаляють (27мл). До їх осілого осаду додають 25мл метанолу і перемішують приблизно протягом год. Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо4. Отриманий осад промивають потім двічі їОмл метанолу. Вологу бо тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кКПа) при температурі, близькій до 6020.
Га 20 Після З годин сушіння одержують 0,42г неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль). Отриманий вихід складає 45,6 905. щи Очищення
В колбу Ерленмейєра об'ємом 1Омл уводять 0,42г неочищеного деполімеризованого гепарину, отриманого перед цим, і З,вмл дистильованої води. Суміш підтримують при 382С при перемішуванні на магнітній мішалці. 52 Додаванням розчину О0,1моль/л гідроксиду натрію створюють рН в інтервалі від У до 10 і додають 25мМкл
ГФ) ЗО096-ного водного розчину пероксиду водню. Приблизно після 2 годин ЗО хвилин перемішування додають 0,5г хлориду натрію. Потім суміш нейтралізують додаванням розчину 0,Тмоль/л НС. Потім розчин фільтрують і о переливають у колбу Ерленмейєра об'ємом 25мл. Вливають 11,3мл метанолу. Спостерігають утворення білого осаду. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом 12 годин при температурі, близькій до 60 20с. Потім відбирають і видаляють супернатант (9,вмл). До осілого осаду (зовнішній вигляд кашки) додають бБмл метанолу й перемішують протягом 15 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом З годин.
Супернатант відбирають і видаляють (6,2мл). До осілого осаду додають 5мл метанолу й перемішують протягом 20 хвилин. Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо3. Отриманий білий осад промивають потім двічі бмл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску бо (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після, приблизно, 2 годин 20 хвилин сушіння одержують 0,39г чистого деполімеризованого гепарину (натрієва сіль). Отриманий вихід складає 92,8965.
Характеристики деполімеризованого гепарину, отриманого таким чином, наступні: - середня молекулярна маса: 1950 Дальтон; - активність анти-Ха: 115,6 МЕ/мг; - активність анти-Па «2 МЕ/мг; - відношення активність анти-Ха/активність анти-ІМа: »57.
Приклад 7 Деполімеризація й перетворення на натрієву сіль
В реактор А об'ємом 400мл уводять 140мл дихлорметану. При перемішуванні повільно вводять 20г 7/0. «0,0119моль) складного бензилового ефіру гепарину (ступінь етерифікації: 7790, бензетонієва сіль), отриманого як описано в прикладі А. Після повного розчинення, методом Карла Фішера (Каг! Різпег) вимірюють вміст води в реакційній суміші Отримана величина складає 0,195 (води). Додають Збмл (0,0121моль) 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфорину. При температурі, близькій до 259С, дозволяють реакції відбуватися приблизно протягом 24 годин. Протягом цього часу при 42С в колбі Ерленмейєра 75 В готують розчин ЗОг ацетату натрію в ЗбООмл метанолу. При перемішуванні на магнітній мішалці половину реакційної суміші, що знаходиться в реакторі А, доливають до метанольного розчину ацетату натрію.
З'являється квазіпрозорий драглистий жовтий осад. Перемішування підтримують протягом однієї години й дають суспензії осісти протягом приблизно 12 годин при 42С. Прозору частину супернатанту відбирають і видаляють (220мл). До осілого осаду (зовнішній вигляд жовтої кашки) додають 220мл метанолу й перемішують протягом 50 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом 40 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (204мл). До осілого осаду додають 204мл метанолу й перемішують протягом 40 хвилин. Потім драглистий осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо3. Отриманий жовтий драглистий осад промивають потім 2 порціями метанолу по 10О0мл. Драглисту тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 6б0еС. Після приблизно 12 годин сушіння одержують 2,6бг Ге Ддеполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль). Отриманий вихід складає 70,695 о (обчислений у розрахунку на оброблену половину реакційної суміші).
Омилення
Омилюють 2,6бг деполімеризованого гепарину (складний бензиловий ефір, натрієва сіль), отриманого перед цим, відповідно до способу омилення, описаного в прикладі 1. Одержують 1,48г світло-жовтого порошку. Вихід (се) неочищеного деполімеризованого гепарину (натрієва сіль) складає 62,9905. с
Очищення
В колбу Ерленмейєра об'ємом 5Омл уводять 1,48г неочищеного деполімеризованого гепарину, отриманого (ее) перед цим, і 15мл дистильованої води. Суміш підтримують при 402С при перемішуванні на магнітній мішалці. «
Додаванням розчину моль/л гідроксиду натрію, створюють рН в інтервалі від 9 до 10. Розчин фільтрують через фільтраційну мембрану з розміром пор 1мкм. Потім додають 7бмкл 3095-ного водного розчину пероксиду водню. Її
Приблизно після 2 годин перемішування додають 1,5г хлориду натрію. Потім суміш нейтралізують додаванням розчину Імоль/л НС. Розчин фільтрують через фільтраційну мембрану з розміром пор їмкм. Вливають Звмл метанолу. Спостерігають утворення білого осаду. Перемішування припиняють і дають суспензії осісти протягом « 1год. при температурі, близькій до 2020. Потім відбирають і видаляють супернатант (37мл). До осілого осаду додають 37мл метанолу й перемішують протягом 45 хвилин. Дають осаду повторно осісти приблизно протягом о) с 45 хвилин. Супернатант відбирають і видаляють (3З4мл). До осілого осаду додають З4мл метанолу й "» перемішують протягом 15 хвилин. Потім осад у формі суспензії фільтрують через фільтр із пористого скла Мо3. " Отриманий білий осад промивають потім двічі 25мл метанолу. Вологу тверду речовину віджимають і потім сушать при зниженому тиску (2,7кПа) при температурі, близькій до 602С. Після 12 годин сушіння одержують 1,29г чистого деполімеризованого гепарину (натрієва сіль). Отриманий вихід складає 87,295. це. Отриманий очищений деполімеризований гепарин має такі характеристики: їз - середня молекулярна маса: 2250 Дальтон - активність анти-Ха: 149,6 МЕ/мг; со - активність анти-ІМа: 0,85 МЕ/мг;
Га 20 - відношення активність анти-Ха/активність анти-Іа: 176.
Claims (20)
- Формула винаходу 59 1. Суміш сульфатованих полісахаридів, які мають загальну структуру полісахаридів, що входять до складу о гепарину, і мають такі характеристики: - середня молекулярна маса в діапазоні від 1500 до 3000 Дальтон ко - активність анти-Ха в діапазоні від 100 до 150 Мо/мг, - активність анти-ПІа в діапазоні від О до 10 МО/мгі 60 - відношення активність анти-Ха/активність анти-Па більше ніж 10, - полісахариди, що входять до складу суміші, містять від 2 до 26 сахаридних ланок і містять на одному з їхніх кінців ланку 2-О-сульфату 4,5-ненасиченої глюкуронової кислоти в формі солі лужного або лужноземельного металу.
- 2. Суміш за п. 1, яка відрізняються тим, що активність анти-Ха знаходиться в діапазоні від 125 до 150 МоО/мг. б5 З.
- Суміш за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що активність анти-Ха знаходиться в діапазоні від 140 до 150 Мо/мг і середня молекулярна маса знаходиться в діапазоні від 2000 до З000 Дальтон.
- 4. Суміш за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що полісахариди представлені в формі солі натрію, калію, кальцію або магнію.
- 5. Суміш за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що має активність анти-Па в діапазоні від О до 5 МО/мг.
- 6. Суміш за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що мають відношення активність анти-Ха/активність анти-Па більше 25.
- 7. Спосіб одержання суміші за п. 1, який відрізняється тим, що четвертинну амонієву сіль складного бензилового ефіру гепарину деполімеризують в органічному середовищі за допомогою сильної органічної основи з рКа більшим ніж 20 або імідазолату натрію, перетворюють деполімеризовану четвертинну амонієву сіль 7/0 бкладного бензилового ефіру гепарину на натрієву сіль, омилюють складний ефір і, в разі потреби, очищають продукт.
- 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що четвертинна амонієва сіль складного бензилового ефіру гепарину являє собою сіль бензетонію, цетилпіридинію або цетилтриметиламонію.
- 9. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що сильну органічну основу з рКа більшим ніж 20 вибрано серед 1,5,7-триазабіцикло|4.4.0|дец-5-ену, 2-трет-бутиліміно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,3,2-діазафосфорину, основ сімейства гуанідину й фосфазенів.
- 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що основи сімейства гуанідинів являють собою основи формули: че Е , вв М ре їж З де В! означає водень або алкіл, В2, ВЗ, В і 25 однакові або різні, означають алкільний радикал, при цьому с алкільні радикали містять від 1 до 6 атомів вуглецю в нерозгалуженому або в розгалуженому ланцюзі. і)
- 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що В! означає водень і К2, БУ, 27 і 2? являють собою метильні радикали.
- 12. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що основи сімейства фосфазенів являють собою основи формули: (Те) З ; в--Мм И х с Е-А- М 52 Р--М--Б5 Мр «т щі і - де радикали ВВ є однаковими або різними і являють собою алкільні радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю в нерозгалуженому або в розгалуженому ланцюзі. «
- 13. Спосіб за будь-яким з пп. 7-12, який відрізняється тим, що молярне відношення сильна органічна основа з рКа більшим ніж 20 або імідазолат натрію/четвертинна амонієва сіль складного бензилового ефіру гепарину -йд с знаходиться в інтервалі від 0,2 до 5. ц
- 14. Спосіб за будь-яким з пп. 7-13, який відрізняється тим, що четвертинна амонієва сіль складного "» бензилового ефіру гепарину має ступінь етерифікації в інтервалі від 50 до 100 95.
- 15. Спосіб за будь-яким з пп. 7-14, який відрізняється тим, що перетворення четвертинної амонієвої солі складного бензилового ефіру гепарину на натрієву сіль здійснюється обробкою реакційного середовища -І спиртовим розчином ацетату натрію.
- 16. Спосіб за будь-яким з пп. 7-15, який відрізняється тим, що омилення здійснюється за допомогою ве гідроксиду лужного металу. (ее)
- 17. Спосіб за будь-яким з пп. 7-16, який відрізняється тим, що очищення здійснюється за допомогою пероксиду водню. о
- 18. Суміш за будь-яким з пп. 1-6, що використовується як лікарський засіб. 4»)
- 19. Суміш за будь-яким з пп. 1-6, що використовується як антитромботичний лікарський засіб.
- 20. Фармацевтична композиція, що містить як діюче начало суміш за будь-яким з пп. 1-6. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0009572A FR2811992B1 (fr) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Melanges de polysaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2001/002332 WO2002008295A1 (fr) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Melanges de polysaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74836C2 true UA74836C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=8852768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010495A UA74836C2 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | A mixture of polysaccharides based on heparin, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307491B2 (uk) |
| JP (1) | JP5279160B2 (uk) |
| KR (1) | KR100853585B1 (uk) |
| CN (1) | CN1230449C (uk) |
| AP (1) | AP1703A (uk) |
| AR (1) | AR029865A1 (uk) |
| AT (1) | ATE470679T1 (uk) |
| AU (2) | AU2001277602B2 (uk) |
| BR (1) | BR0112612B1 (uk) |
| CA (1) | CA2416673C (uk) |
| CL (1) | CL2004001154A1 (uk) |
| CY (1) | CY1110774T1 (uk) |
| DE (1) | DE60142340D1 (uk) |
| DK (1) | DK1307491T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3411A1 (uk) |
| EA (1) | EA005995B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034442A (uk) |
| ES (1) | ES2347134T5 (uk) |
| FR (1) | FR2811992B1 (uk) |
| HK (1) | HK1059273A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030019A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300755A3 (uk) |
| IL (2) | IL153922A0 (uk) |
| MA (1) | MA26928A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03000579A (uk) |
| NO (1) | NO20030296D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ524028A (uk) |
| OA (1) | OA12340A (uk) |
| PL (1) | PL202471B1 (uk) |
| PT (1) | PT1307491E (uk) |
| SI (1) | SI1307491T1 (uk) |
| TW (1) | TWI307278B (uk) |
| UA (1) | UA74836C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002008295A1 (uk) |
| YU (1) | YU2903A (uk) |
| ZA (1) | ZA200300898B (uk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6969705B2 (en) | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE356150T1 (de) * | 2002-06-20 | 2007-03-15 | Chemi Spa | Verfahren zur herstellung von heparinestern |
| KR101104107B1 (ko) | 2002-10-10 | 2012-01-12 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 헤파린으로부터 유도된 다당류의 혼합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| FR2845686B1 (fr) * | 2002-10-10 | 2013-08-30 | Aventis Pharma Sa | Melanges de polysaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2857971B1 (fr) * | 2003-07-24 | 2005-08-26 | Aventis Pharma Sa | Melanges d'oligosaccharides derives d'heparine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US7956046B2 (en) * | 2003-07-24 | 2011-06-07 | Aventis Pharma S.A. | Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DE102004059134B4 (de) | 2004-12-08 | 2011-12-15 | Siemens Ag | Expansionsvorrichtung für ein Röntgengerät und Röntgenstrahler |
| JP2009538386A (ja) * | 2006-05-25 | 2009-11-05 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 低分子量ヘパリン組成物およびその使用 |
| CN101824099B (zh) * | 2010-02-12 | 2011-11-30 | 淮安麦德森化学有限公司 | 一种粗品肝素钠的纯化方法 |
| CN101824446B (zh) * | 2010-02-24 | 2012-12-12 | 淮安麦德森化学有限公司 | 反向沉淀生产硫酸软骨素的方法 |
| EP2399591A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-28 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for the extended prevention of a mortality and/or morbidity event in a patient having undergone hip fracture surgery |
| EP2399592A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-28 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for use as an antithrombotic treatment in hip replacement surgery with improved safety in terms of clinically relevant bleedings and major bleedings |
| EP2399590A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-28 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for the prevention of a mortality and/or morbidity event in a patient undergoing major orthopaedic surgery |
| EP2399593A1 (en) | 2010-06-28 | 2011-12-28 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for use as an antithrombotic treatment in orthopaedic surgery with improved benefit-risk profile |
| CN102399379B (zh) * | 2010-09-09 | 2016-08-31 | 上海喜恩医药科技发展有限公司 | 一种肝素衍生的多糖混合物及其制备方法和药物组合物 |
| EP3144325B1 (en) * | 2010-09-14 | 2020-11-04 | University Of Miyazaki | High purity heparin and production method therefor |
| EP2446891A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-02 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for use as an antithrombotic treatment in major abdominal surgery with improved safety in terms of clinically relevant bleedings and major bleedings |
| WO2012055843A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for the prevention of major venous thromboembolism in a patient undergoing major abdominal surgery |
| EP2548561A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-23 | Aventis Pharma S.A. | Semuloparin for improving the survival of patients with locally advanced cancer |
| ES2445494B1 (es) * | 2012-08-02 | 2015-03-06 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Procedimiento de obtención de heparinas de bajo y muy bajo peso molecular |
| CN103175925B (zh) * | 2013-03-20 | 2014-12-03 | 山东辰中生物制药有限公司 | 依诺肝素钠生产过程中肝素苄基酯的酯化率的检测方法 |
| FR3016632A1 (fr) * | 2014-01-21 | 2015-07-24 | IFP Energies Nouvelles | Procede de transformation de polysaccharides en molecules oxygenees en presence de superbases organiques neutres |
| CZ306662B6 (cs) * | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478646A2 (fr) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir |
| IL61201A (en) * | 1979-10-05 | 1984-09-30 | Choay Sa | Oligosaccharides having no more than 8 saccharide moieties,their obtention from heparin and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2482611B1 (fr) * | 1980-05-14 | 1986-03-07 | Pharmindustrie | Nouveaux polysaccharides sulfates, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4916219A (en) * | 1985-03-28 | 1990-04-10 | University Of Iowa Research Foundation | Oligosaccharide heparin fragments as inhibitors of complement cascade |
| EP0337327A1 (en) * | 1988-04-09 | 1989-10-18 | Bioiberica, S.A. | Process for the preparation of new oligosaccharide fractions by controlled chemical depolimerization of heparin |
| ES2077533B1 (es) * | 1994-02-28 | 1996-07-01 | Bioiberica | Procedimiento de obtencion de fracciones de oligosacaridos por despolimerizacion quimica de heparina. |
| JP4897991B2 (ja) * | 1999-07-23 | 2012-03-14 | ラボラトリオス ファルマセウティコス ロビ ソシエダッド アノニマ | 超低分子量ヘパリン組成物 |
| ES2161615B1 (es) * | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
-
2000
- 2000-07-21 FR FR0009572A patent/FR2811992B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-18 UA UA2003010495A patent/UA74836C2/uk unknown
- 2001-07-18 SI SI200130977T patent/SI1307491T1/sl unknown
- 2001-07-18 PL PL365561A patent/PL202471B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 DE DE60142340T patent/DE60142340D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 AU AU2001277602A patent/AU2001277602B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 EP EP01955436.9A patent/EP1307491B2/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 ES ES01955436.9T patent/ES2347134T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 AP APAP/P/2003/002744A patent/AP1703A/en active
- 2001-07-18 DZ DZ013411A patent/DZ3411A1/fr active
- 2001-07-18 IL IL15392201A patent/IL153922A0/xx unknown
- 2001-07-18 MX MXPA03000579A patent/MXPA03000579A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 OA OA1200300012A patent/OA12340A/fr unknown
- 2001-07-18 DK DK01955436.9T patent/DK1307491T3/da active
- 2001-07-18 AU AU7760201A patent/AU7760201A/xx active Pending
- 2001-07-18 HU HU0300755A patent/HUP0300755A3/hu unknown
- 2001-07-18 CN CNB018141870A patent/CN1230449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 YU YU2903A patent/YU2903A/sh unknown
- 2001-07-18 EA EA200300178A patent/EA005995B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 JP JP2002514199A patent/JP5279160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CA CA2416673A patent/CA2416673C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 NZ NZ52402801A patent/NZ524028A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 BR BRPI0112612-1A patent/BR0112612B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 PT PT01955436T patent/PT1307491E/pt unknown
- 2001-07-18 AT AT01955436T patent/ATE470679T1/de active
- 2001-07-18 WO PCT/FR2001/002332 patent/WO2002008295A1/fr active IP Right Grant
- 2001-07-18 KR KR1020037000689A patent/KR100853585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 TW TW090117709A patent/TWI307278B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AR ARP010103476A patent/AR029865A1/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-01-10 MA MA26996A patent/MA26928A1/fr unknown
- 2003-01-13 IL IL153922A patent/IL153922A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 HR HR20030019A patent/HRP20030019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-20 NO NO20030296A patent/NO20030296D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-20 EC EC2003004442A patent/ECSP034442A/es unknown
- 2003-01-31 ZA ZA200300898A patent/ZA200300898B/en unknown
-
2004
- 2004-03-24 HK HK04102179A patent/HK1059273A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-05-19 CL CL200401154A patent/CL2004001154A1/es unknown
-
2010
- 2010-09-09 CY CY20101100819T patent/CY1110774T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74836C2 (en) | A mixture of polysaccharides based on heparin, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition | |
| JP5389140B2 (ja) | ヘパリン誘導多糖類混合物、その製造およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US7812007B2 (en) | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63278901A (ja) | 通常の構造の低分子量のヘパリンとその製法並びに生物学的な応用 | |
| KR0148799B1 (ko) | 항아테롬성 동맥경화 활성을 갖는 신규한 황산더마탄 및 헤파린 올리고당류 | |
| US8003623B2 (en) | Mixtures of sulfated oligosaccharides | |
| AU2004259111B2 (en) | Heparin-derived oligosaccharide mixtures, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said mixtures | |
| JP2005536577A (ja) | Ｎ−アシル−（エピ）ｋ５−アミン−ｏ−硫酸塩誘導体の製造方法およびｎ−アシル−（エピ）ｋ５−アミン−ｏ−硫酸塩誘導体 | |
| KR101104107B1 (ko) | 헤파린으로부터 유도된 다당류의 혼합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NZ537411A (en) | Heparin-derived polysaccharide mixtures and preparation method |