UA73078C2 - Фармацевтичний препарат у вигляді таблеток на основі солі дихлорметилендифосфорної кислоти та силікатованої мікрокристалічної целюлози та спосіб його одержання - Google Patents
Фармацевтичний препарат у вигляді таблеток на основі солі дихлорметилендифосфорної кислоти та силікатованої мікрокристалічної целюлози та спосіб його одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA73078C2 UA73078C2 UA2000042105A UA2000042105A UA73078C2 UA 73078 C2 UA73078 C2 UA 73078C2 UA 2000042105 A UA2000042105 A UA 2000042105A UA 2000042105 A UA2000042105 A UA 2000042105A UA 73078 C2 UA73078 C2 UA 73078C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- microcrystalline cellulose
- tablets
- clodronate
- preparation
- silicate
- Prior art date
Links
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phosphonooxy)methyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC(Cl)(Cl)OP(O)(O)=O XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FJRXGBBVWWBHMW-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na] FJRXGBBVWWBHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- -1 clodronate Chemical compound 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000579 clodronate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Abstract
Об'єктом винаходу є фармацевтичний препарат для перорального застосування, зокрема таблетка, що містить як активну речовину фармакологічно прийнятну сіль дихлорметилендифосфорної кислоти, тобто клодронату, особливо клодронату динатрію, і силікатовану мікрокристалічну целюлозу як наповнювач. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб приготування вищевказаного фармацевтичного препарату.
Description
Опис винаходу
Об'єктом даного винаходу є фармацевтичний препарат для орального застосування, особливо таблетка, що 2 містить як активну речовину фармакологічно прийнятну сіль дихлорметилендифосфорної кислоти, тобто клодронату, особливо клодронату динатрію, і також містить силікатовану мікрокристалічну целюлозу як наповнювач. Іншими об'єктами даного винаходу є спосіб приготування вищевказаного фармацевтичного препарату і застосування силікатованої мікрокристалічної целюлози для приготування вищевказаного фармацевтичного препарату. 70 Клодронат або динатрієва сіль дихлорметилендифосфорної кислоти, тетрагідрат, застосовується, наприклад, для лікування та профілактики порушень кальцієвого метаболізму, таких як резорбції кісток, гіперкальціємії та остеопорозу. Завдяки його здатності утворювати міцний комплекс з Са 27- іоном, клодронат усуває надлишок кальцію з кровообігу, запобігає вимиванню фосфату кальцію з кісток і/або діє через клітинно-опосередкований механізм. т Клодронат раніше застосовувався орально у вигляді звичайно спресованих таблеток або капсул. Такі таблетки чи капсули розпадаються в шлунку пацієнта і вивільнюють активну речовину, яка у кислому середовищі шлунку перетворюється у форму вільної кислоти. Оскільки клодронова кислота відносно повільно адсорбується, біодоступність активної речовини є низькою, внаслідок чого клодронат застосовується у відносно високих дозах протягом тривалого часу. Тому проблемою приготування препаратів, що містять клодронат, є досягнення достатньо високої кількості і концентрації активної речовини в капсулі чи таблетці без збільшення розмірів капсули чи таблетки, що є неприємним для пацієнта.
Іншою проблемою приготування препаратів, що містять клодронат, є дуже велика складність змішування необроблених, неочищених матеріалів клодронату в гомогенну суміш з іншими наповнювачами і активними речовинами в процесі приготування. Наприклад, ЕР 275 468 описує спосіб, в якому неочищені речовини с 29 клодронату і наповнювачів змішуються сухими, додається гранулююча рідина, суміш піддається вологому Го) гранулюванню і гранулят висушується. Завдяки властивостям клодронату, отриманий таким чином порошок клодронату є неточно дозованим відносно його суміші і, очевидно, важко піддається обробці (липкий, дуже погані пресуючі властивості). Тому дуже складно на практиці змішувати його з іншими речовинами в процесі приготування, а також наступної його обробки, внаслідок того, що, наприклад, це потребує відносно великої со кількості ковзких речовин. З однорідного необробленого порошку в подальшому отримують неоднорідний і че погано спресований продукт, що також впливає на точність визначення дози в кінцевому медикаменті.
Вищезгадані проблеми, які стосуються необробленого матеріалу клодронату, частково були вирішені в о способі, який описаний в УУО 95/13054, коли клодронат був специфічно кристалізований як тетрагідрат со динатрієвої солі клодронової кислоти, і стиснений внаслідок сухого гранулювання таким чином, щоб зберігалася кристалічна структура тетрагідрату динатрієвої солі клодронової кислоти. Вищезгаданий способом отримують - однорідні готові до застосування гранули, які. завдяки хорошим маніпулюючим характеристикам, потребують значного меншої кількості наповнювачів, ніж у попередньому способі. Але це не повністю вирішує проблеми приготування дозованих форм клодронату при вологому гранулюванні. « дю Вологе гранулювання значно розширює можливості фармацевтичної індустрії у приготуванні твердих -о дозованих форм завдяки перевагам в порівнянні з сухим гранулюванням та прямим пресуванням. Звичайно с кількість наповнювача, яка потрібна для вологого гранулювання, є меншою, ніж це потрібно при прямому з пресуванні, таким чином можуть бути отримані таблетки прийнятних розмірів. Вологе гранулювання також забезпечує матеріали при пресуванні кращими змочувальними властивостями і в результаті гранулювання отримують частинки кращих розмірів та форми. Також кількість ліків в гранулах є приблизно такою ж самою, і -1 15 тому однорідність кінцевого препарату значно покращується.
Мікрокристалічна целюлоза звичайно застосовується як наповнювач в композиціях, які піддаються вологому (95) гранулюванню перед таблетуванням. Вона придатна не тільки для збільшення об'єму кінцевого продукту, але о також має додаткові властивості, чим полегшує формування пілюлі. Недоліком застосування мікрокристалічної целюлози для зволоження при вологому гранулюванні є значно знижена стисливість цього наповнювача. Тому -і 50 це є особливою проблемою при приготуванні фармацевтичного препарату з високою дозою активної речовини, со зокрема при використанні клодронату, оскільки через погану стисливість мікрокристалічної целюлози потрібно застосовувати велику кількість нього наповнювача для досягнення прийнятної компресії кінцевою продукту. А це, в свою Чергу, збільшує масу, ускладнює ковтання кінцевого препарату, і таким чином, створюються незручності для пацієнтів. 99 Відповідно до винаходу, зараз несподівано було виявлено, що можна отримати оральні дозовані форм
ГФ) клодронату з прийнятними розмірами та однорідної якості незважаючи на досить високу кількість та 7 концентрацію активної речовини в препараті. В процесі приготування нової оральної дозованої форми клодронату можливо застосовувати не лише суху грануляцію, але також вологу грануляцію і технологію прямого пресування. Це досягається завдяки тому, що фармацевтичний препарат оральної дозованої форми містить бо силікатовану мікрокристалічну целюлозу як наповнювач, яка легко пресується.
Силікатована мікрокристалічна целюлоза, яка використовується в препараті відповідно до винаходу, це мікрокристалічна целюлоза, яка обробляється діоксидом кремнію, БІО о, від приблизно 0,1 до 20 95 від кількості мікрокристалічної целюлози. Утворений агломерат є агломератом мікрокристалічної целюлози і діоксиду кремнію, в якому мікрокристалічна целюлоза і діоксид кремнію міцно асоційовані один з одним. Це бо означає, що діоксид кремнію з'єднаний з частинками мікрокристалічної целюлози, але немає хімічної взаємодії між двома речовинами. На практиці це досягається, наприклад, шляхом розпорошувальної сушки суспензії мікрокристалічної целюлози і діоксиду кремнію.
Перевагою застосування силікатованої мікрокристалічної целюлози при приготуванні препаратів клодронату є значне покращення функціональних властивостей. наприклад, сипучості порошку, компактності, міцності таблеток і. особливо, зменшення крихкості. Тверді дотовані форми, які мають високий вміст клодронату, зараз можуть бути отримані прямим пресуванням, технологією сухого або вологого гранулювання. Кількість силікатованої мікрокристалічної целюлози, яка повинна бути використана в процесі приготування для отримання прийнятної твердої дозованої форми, може бути значно знижена, в порівнянні з кількістю звичайної 7/0 Мікрокристалічної целюлози, яка повинна бути використана з тією ж метою. В результаті істотно зменшуються розміри таблетки. Твердий препарат клодронату, приготований відповідно до даного винаходу, також є однорідним і має відмінні дезінтеграційні і розчинні властивості.
Значна крихкість є проблемою особливо для тих таблеток, які містять клодронат. Значна крихкість означає, що таблетки легко руйнуються і розщеплюються на шматки. Несподівано ця проблема також може бути 7/5 подоланою при використанні силікатованої мікрокристалічної целюлози. Фахівець в даній галузі повинен очікувати, що діоксид кремнію в силікатованій мікрокристалічній целюлозі повинен виявляти протилежні властивості при використанні в препаратах клодронату, наприклад, що зменшиться міцність і збільшиться крихкість, як звичайно спричиняють ковзкі речовини.
Але однією з переваг використання силікатованої мікрокристалічної целюлози для виробництва препаратів Клодронату є те, що діоксид кремнію в силікатованій мікрокристалічній целюлозі має такі ж функції, як ковзкі агенти, в той же час він також покращує властивості мікрокристалічної целюлози.
В процесі приготування таблеток клодронату, які містять силікатовану мікрокристалічну целюлозу, також є можливим спочатку гранулювати клодронат (за допомогою будь-якої технології вологого чи сухого гранулювання), і потім вмішувати сухі гранули з силікатованою мікрокристалічною целюлозою, якщо потрібно, з сч дб іншим наповнювачем перед прямим пресуванням суміші в таблетки. Цей процес технічно добре здійснюється і забезпечує таблетки клодронату вищезгаданими перевагами. і)
Іншими перевагами використання силікатованої мікрокристалічної целюлози при приготуванні препаратів клодронату, особливо таблеток клодронату, є підвищення норми вироблення, внаслідок чого відбувається зростання технічних і економічних можливостей процесу виробництва. Таблетки, які містять клодронат і звичайну со зо Мікрокристалічну целюлозу, можуть формувати таблетки тільки в дуже низьких нормах в порівнянні з таблетками, які містять клодронат і силікатовану мікрокристалічну целюлозу. Застосування силікатованої - мікрокристалічної целюлози дає можливість значно підвищити норми вироблення без погіршення якості о таблеток, як показано в Прикладі 8.
При необхідності, відповідно до даного винаходу, також можуть бути додатково використані інші і) наповнювачі, крім силікатованої мікрокристалічної целюлози, в твердих дозованих формах. Ці наповнювачі ї- відомі фахівцю в даній галузі техніки і їх застосовують при виробництві препаратів клодронату, як описано, наприклад, в ЕР 336 851, 05 3,683,080 і 05 4,234,645.
Таким чином, препарат, відповідно до винаходу, може додатково включати загальноприйняті ковзкі агенти і змащувальні речовини, такі як стеаринова кислота або її солі (Ма-,Са-), тальк, крохмаль, або суміш двох чи « більше ковзких агентів. Якщо потрібно, також додатково може бути введений колоїдний кремній для включення в з с силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
Можуть бути використані також наповнювачі (агенти врівноваження маси), такі як, наприклад, лактоза, з крохмаль або їх похідні, манітол. глюкоза, сахароза, мікрокристалічна целюлоза, або суміш двох чи більше речовин-наповнювачів. Також можуть бути використані природні або штучні ароматизатори або підсолоджуючі
ДечовиниИ. -І При необхідності в препарат також можуть бути додані розпушувачі Такі розпушувачі звичайно відомі в даній галузі техніки, наприклад, перехресно-зв'язана натрій карбоксиметилцелюлоза, крохмаль або їх похідні, о кроскармелоза, кросповідон, або суміш двох чи більше речовин розпушувачів. о При використанні звичайних наповнювачів можна також регулювати, якщо необхідно, чи препарат буде розкладатися в шлунку, чи згодом в шлунково-кишковому тракті, і також відсоток розчинення. Також препарат ш- може бути покритий речовинами, які утворюють плівку, що розчиняється при зміні рН, такі як, наприклад, шелак, с фталат ацетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат полівінілацетату, триметилат ацетилцелюзи або різних похідних акрилової і метакрилової кислот. Плівкоутворюючі агенти добре відомі фахівцю в даній галузі і є промислово доступні.
Композиція, яка містить клодронат і силікатовану мікрокристалічну целюлозу, прийнятна для використання не тільки у вигляді таблетки, але також в інших різноманітних формах. Так, наприклад, може знаходитися в (Ф, капсулах, або використовуватися як гранули, чи як порошок, відповідно до добре відомих метолів, якщо ка потрібно, може бути покрита оболонкою. Особлива перевага надається таблеткам і капсулам.
Відповідно до винаходу, кількість клодронату, то міститься в лікарській формі, може змінюватись в широких бр Межах, наприклад від 10 до 9595 від маси, звичайно становить від 50 до 9095 маси. Кількість силікатованої мікрокристалічної целюлози може змінюватись, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 5095 від маси, звичайно становить від приблизно 5 до приблизно 2595 від маси. Відповідно до винаходу, препарат містить переважно 60-8095 від маси безводного клодронату натрію, приблизно 8 -- 2095 від маси силікатованої мікрокристалічної целюлози, і 0,5 -- 1095 інших наповнювачів, таких як змащувальні речовини та розпушувачі. 65 Наступні приклади пояснюють винахід, але його не лімітують.
Приклад 1
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку:
Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000 мг відповідно 800мг
Безводний клодронат натрію 205мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг
Стеаринова кислота мг
Стеарат магнію й й й й
Використовували силікатовану мікрокристалічну целюлозу (Ргозоїм 90. МепаеїЇ, ОА), яка містила 2 90 мас/мас концентрацію діоксиду кремнію.
На перший стадії приготування таблеток, сухий гранульований клодронат змочувався стеариновою кислотою в етанолі і потім висушувався при приблизно 302 до вмісту вологи приблизно 18,5 - 2095. Висушені гранули були просіяні через сито з отворами 1,5мм. Після цього гранули клодронат-стеаринової кислоти змішувались з карбоксиметилкрахмалем натрію, силікатованою мікрокристалічною целюлозою та стеаратом магнію. Суміш формували в таблетку у таблетуючому апараті, використовували У х 20мм перфоратори для формування таблетки з масовим значенням 1177мг (--2,595) та відповідної міцності, наприклад, 4 -- 10Окг.
При необхідності приготовлена таблетка може бути покрита покриваючим розчином, при цьому співвідношення на одну таблетку може бути, наприклад, наступним :
Метилгідроксипропілцелюлоза фталат 42,8мг
Дієтил фталат б.АмМг
Етанол 4.5.
Очищена вода 4.5. о
Приклад 2
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку:
Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг со
Безводний клодронат натрію 155мг че
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг о
Стеаринова кислого мг Гео)
Стеарат магнію і -
Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1. використовуючи той самий різновид силікатованої мікрокристалічної целюлози, як і в Прикладі 1.
Приклад З «
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку: - с Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг ч Безводний клодройат натрію 155мг -» Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг
Стеаринова кислота мг - Стеарат магнію
Використовували силікатовану мікрокристалічну целюлозу (Ргозоїм 90, МепаеїЇ, ОА), яка містила 2 90 («в) мас/мас концентрацію діоксиду кремнію. Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1. -1 50 Приклад 4
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку:
ІЧ е)
Тетрагідрат динатрквої солі клодромової кислоти 100Омг відповідно 800мг
Безводний клодронат натрію 140мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг і) Стеаринова кислота 1Бмг ко Полівінілпіролідон мг
Стеарат магнію 60
Використовували силікатовану мікрокристалічну целюлозу (Ргозоїм 90, МепаеїЇ, ОА), яка містила 2 90 мас/мас концентрацію діоксиду кремнію. Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1, за винятком того, що стеаринова кислота була розчинена у полівінілпіролідоні замість етанолу.
Приклад 5 65 Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку:
Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг
Безводний клодронат натрію 125мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг
Стеаринова кислота мг
Стеарат магнію
Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1, використовували той самий різновид силікатованої 70 мікрокристалічної целюлози, як в Прикладі 1.
Приклад 6
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку:
Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг
Безводний клодронат натрію 132мг т Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг
Стеаринова кислота 8мг
Стеарат магнію
Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1, використовували той самий різновид силікатованої мікрокристалічної целюлози, як в Прикладі 1.
Приклад 7
Таблетки були приготовлені при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку: с
Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг Ге)
Безводний клодронат натрію 165мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг
Крамелоза натрію 1Бмг
Стеаринова кислота мг со
Стеарат магнію у
Використовували силікатовану мікрокристалічну целюлозу (Ргозоїм 90, МепаеїЇ, ОА), яка містила 2 90 о мас/мас концентрацію діоксиду кремнію. Таблетки готували в основному, як описано в Прикладі 1, с використовували швидкості таблетування, які вказані у Таблиці 1. Результати вимірювань на міцність на 3о роздавлювання і крихкість також зазначені у Таблиці 1. - « о т с ч є» Приклад 8
Таблетки, що мають такий самий склад, як таблетки, приготовлені відповідно до Прикладу 6, були приготовлені при різних швидкостях таблетування. Для порівняння, таблетки також були приготовлені при різних -і швидкостях таблетування при наступному співвідношенні компонентів на одну таблетку: о Тетрагідрат динатрієвої солі клодронової кислоти 1000мг відповідно 80Омг ав) Безводний клодронат натрію 132мг
Силікатована мікрокристалічна целюлоза 22мМг і Крамелоза натрію 1Бмг со Стеаринова кислота мг
Стеарат магнію
Було визначено міцність на роздавлювання і крихкість отриманих таблеток. Результати показані у Таблиці 2.
Міцність на роздавлювання і крихкість таблеток, то містять силікатовану мікрокристалічну целюлозу (А), і іФ) таблеток, що містять звичайну мікрокристалічну целюлозу (В). Таблетки були приготовлені при різних ко швидкостях таблетування, як зазначено в Таблиці 2 во
БО 000 табл/год 18 кр й 2.5090 й б5 нв -- не виконувалось "- не може бути таблетовано
Таблетки, що містять звичайну мікрокристалічну целюлозу, не можуть бути таблетовані при використанні швидкості таблетування, яка вища за 30000 таблеток/год, тому що таблетки розламуються.
Claims (7)
1. Фармацевтичний препарат, що містить як активну речовину фармакологічно прийнятну сіль дихлорметилендифосфорної кислоти, який відрізняється тим, що містить силікатовану мікрокристалічну целюлозу і представлений оральною твердою дозованою формою.
2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що містить 5-25 9о мас. силікатованої мікрокристалічної целюлози.
3. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що містить а) від приблизно 60 до 80 95 мас. безводної динатрієвої солі клодронової кислоти; б) від приблизно 8 до 20 95 мас. силікатованої мікрокристалічної целюлози і в) від приблизно 0,5 до 10 95 мас. змащувальних речовин і/або дезінтеграторів.
4. Препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що діоксид кремнію представлений в силікатованій мікрокристалічній целюлозі в кількості від приблизно 0,1 до 20 95 мас. від маси силікатованої мікрокристалічної целюлози.
5. Препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що представлений у вигляді таблетки або капсули.
6. Препарат за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сіллю дихлорметилендифосфорної СМ Кислоти є динатрієва сіль. о
7. Спосіб приготування фармацевтичного препарату для орального введення у вигляді твердої дозованої форми, що містить силікатонову мікрокристалічну целюлозу і активну речовину фармакологічно прийнятної солі дихлорметилендифосфорної кислоти, який відрізняється тим, що в процесі приготування застосовують технологію вологого гранулювання або технологію сухого гранулювання, або технологію прямого пресування. (ее) попи " сстри " : : н в. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «5 науки України. (зе) і -
- . и? -і (95) («в) -і ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973733A FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| PCT/FI1998/000735 WO1999015155A1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73078C2 true UA73078C2 (uk) | 2005-06-15 |
Family
ID=8549561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000042105A UA73078C2 (uk) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Фармацевтичний препарат у вигляді таблеток на основі солі дихлорметилендифосфорної кислоти та силікатованої мікрокристалічної целюлози та спосіб його одержання |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027037B1 (uk) |
| JP (1) | JP3589977B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010024184A (uk) |
| CN (1) | CN1124130C (uk) |
| AT (1) | ATE255410T1 (uk) |
| AU (1) | AU737738B2 (uk) |
| BG (1) | BG64886B1 (uk) |
| BR (1) | BR9812480A (uk) |
| CA (1) | CA2301185C (uk) |
| CZ (1) | CZ298675B6 (uk) |
| DE (3) | DE69820287T2 (uk) |
| DK (1) | DK1027037T3 (uk) |
| EA (1) | EA002331B1 (uk) |
| EE (1) | EE04218B1 (uk) |
| ES (1) | ES2212341T3 (uk) |
| FI (1) | FI109088B (uk) |
| HK (1) | HK1031325A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000142B1 (uk) |
| HU (1) | HU226118B1 (uk) |
| ID (1) | ID24423A (uk) |
| IL (1) | IL135130A (uk) |
| IS (1) | IS5404A (uk) |
| NO (1) | NO327728B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ503766A (uk) |
| PL (1) | PL191166B1 (uk) |
| PT (1) | PT1027037E (uk) |
| SI (1) | SI1027037T1 (uk) |
| SK (1) | SK284088B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000722T2 (uk) |
| UA (1) | UA73078C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999015155A1 (uk) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| DE10006125C2 (de) * | 2000-02-11 | 2003-08-28 | Kallies Feinchemie Ag | Modifizierte Mikrocellulose |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| ATE304856T1 (de) * | 2000-06-20 | 2005-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Methode zur verabreichung von biphosphonaten |
| RU2288722C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2006-12-10 | Новартис Аг | Способ введения бисфосфонатов |
| US6753017B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-06-22 | Jrs Pharma Lp | Process for preparing dry extracts |
| WO2003047551A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Penwest Pharmaceutical Company | Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040109889A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| EP2279731B1 (en) * | 2008-04-23 | 2012-12-12 | Farmasierra Manufacturing, S.L. | Improved pharmaceutical composition containing ibuprofen and codeine |
| US8603527B2 (en) * | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
| SG11201404705YA (en) * | 2012-02-07 | 2014-10-30 | Biogen Idec Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
| US8802658B2 (en) * | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
| US20150051175A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-02-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Co-Administration of Steroids and Zoledronic Acid to Prevent and Treat Pain |
| US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
| US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
| US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
| US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
| US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
| US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
| US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9289441B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| CN102671200B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 低聚异麦芽糖片剂赋形剂、药物片剂及制备方法 |
| CN102671203B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 裙带菜多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102698281B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-03 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 海带多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671205B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 紫菜多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671204B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 古洛糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102698280B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 塔格糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102697744B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-11-27 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 阿洛糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102688206B (zh) * | 2012-05-29 | 2014-08-20 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种匹伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN102671206B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 低聚果糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
| TW201629063A (zh) | 2014-10-06 | 2016-08-16 | 標誌製藥公司 | 經取代胺基嘌呤化合物、其組合物及用其之治療方法 |
| CN104771761A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-15 | 深圳国源国药有限公司 | 一种创新药用辅料硅化微晶纤维素及其制备方法 |
| EA039392B1 (ru) | 2016-04-01 | 2022-01-21 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Способ лечения рака с применением замещенного аминопуринового соединения |
| JP6995058B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-02-21 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | （１ｓ，４ｓ）－４－（２－（（（３ｓ，４ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－８－（（２，４，６－トリクロロフェニル）アミノ）－９ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルクロロヘキサン－１－カルボキサミドの固体形態及びその使用方法 |
| JP2020536100A (ja) | 2017-10-04 | 2020-12-10 | セルジーン コーポレイション | シス−４−［２−｛［（３ｓ，４ｒ）−３−フルオロキサン−４−イル］アミノ｝−８−（２，４，６−トリクロロアニリノ）−９ｈ−プリン−９−イル］−１−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの製造プロセス |
| KR20200062270A (ko) | 2017-10-04 | 2020-06-03 | 셀진 코포레이션 | 시스-4-[2-｛[(3s,4r)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9h-퓨린-9-일]-1-메틸시클로헥산-1-카르복스아미드의 조성물 및 이용 방법 |
| CN110787140A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 比拉斯汀片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE60711T1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| DE59300688D1 (de) * | 1993-05-15 | 1995-11-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff. |
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
-
1997
- 1997-09-19 FI FI973733A patent/FI109088B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-18 SI SI9830599T patent/SI1027037T1/xx unknown
- 1998-09-18 IL IL13513098A patent/IL135130A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 DE DE69820287T patent/DE69820287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 WO PCT/FI1998/000735 patent/WO1999015155A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-18 BR BR9812480-3A patent/BR9812480A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 ID IDW20000735A patent/ID24423A/id unknown
- 1998-09-18 TR TR2000/00722T patent/TR200000722T2/xx unknown
- 1998-09-18 CZ CZ20000787A patent/CZ298675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 KR KR1020007002955A patent/KR20010024184A/ko active Search and Examination
- 1998-09-18 EA EA200000317A patent/EA002331B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 PT PT98945336T patent/PT1027037E/pt unknown
- 1998-09-18 DE DE1027037T patent/DE1027037T1/de active Pending
- 1998-09-18 EE EEP200000096A patent/EE04218B1/xx unknown
- 1998-09-18 UA UA2000042105A patent/UA73078C2/uk unknown
- 1998-09-18 SK SK393-2000A patent/SK284088B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 AT AT98945336T patent/ATE255410T1/de active
- 1998-09-18 NZ NZ503766A patent/NZ503766A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 AU AU92685/98A patent/AU737738B2/en not_active Expired
- 1998-09-18 DE DE29824938U patent/DE29824938U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 JP JP2000512526A patent/JP3589977B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 HU HU0004383A patent/HU226118B1/hu unknown
- 1998-09-18 CA CA002301185A patent/CA2301185C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 CN CN98809173A patent/CN1124130C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 ES ES98945336T patent/ES2212341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 EP EP98945336A patent/EP1027037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 DK DK98945336T patent/DK1027037T3/da active
- 1998-09-18 PL PL339290A patent/PL191166B1/pl unknown
-
2000
- 2000-03-13 HR HR20000142A patent/HRP20000142B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 IS IS5404A patent/IS5404A/is unknown
- 2000-03-17 NO NO20001417A patent/NO327728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 BG BG104265A patent/BG64886B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100766A patent/HK1031325A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73078C2 (uk) | Фармацевтичний препарат у вигляді таблеток на основі солі дихлорметилендифосфорної кислоти та силікатованої мікрокристалічної целюлози та спосіб його одержання | |
| JP7216055B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| KR20100015764A (ko) | 프레가발린을 포함하는 안정한 약학적 조성물 | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
| KR20000029866A (ko) | 코팅된트리메부틴말레에이트정제 | |
| JPH08208484A (ja) | セファクロル含有医薬配合物 | |
| AU2012288632A1 (en) | New (trimethoxyphenylamino)pyrimidinyl formulations | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20030211150A1 (en) | Immediate release tablet containing naproxen sodium | |
| JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| KR20060058415A (ko) | 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 함유조성물 및 그의 제조방법 | |
| EP1491199A1 (en) | Pharmaceutical compositions of alendronate sodium trihydrate and process for the preparation thereof | |
| MXPA00002290A (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |