UA71971C2 - Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases - Google Patents

Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases Download PDF

Info

Publication number
UA71971C2
UA71971C2 UA2001129215A UA2001129215A UA71971C2 UA 71971 C2 UA71971 C2 UA 71971C2 UA 2001129215 A UA2001129215 A UA 2001129215A UA 2001129215 A UA2001129215 A UA 2001129215A UA 71971 C2 UA71971 C2 UA 71971C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
aryl
heteroaryl
formula
substituted
Prior art date
Application number
UA2001129215A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Agoron Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agoron Pharmaceuticals Inc filed Critical Agoron Pharmaceuticals Inc
Publication of UA71971C2 publication Critical patent/UA71971C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Description

Опис винаходу
Ця заявка використовує пріоритет попередньої патентної заявки Моб0/137,810, поданої 4 червня 1999. 2 Цей винахід стосується діамінотіазольних сполук, що модулюють та/або інгібують активність певних протеїн-кіназ, та фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки. Крім того, цей винахід спрямовано на терапевтичне або профілактичне використання цих сполук та композицій та на створення способів лікування раку, а також інших захворювальних станів, пов'язаних із небажаним ангіогенезом та/або клітинною проліферацією, шляхом введення ефективної кількості таких сполук. 70 Протеїнові кінази є сімейством ензимів, які прискорюють фосфориляцію гідроксильної групи визначених специфічних залишків тирозину, серину або треоніну в протеїнах.
Звичайно така фосфориляція значно підвищує функціональну активність протеїну і, таким чином, протеїн-кінази є основними регуляторами широкого різновиду клітинних процесів, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинну диференціацію та виживання клітин. Із багатьох різних функцій клітин, 75 виконання яких потребує, як відомо, активності протеїн-кіназ, деякі процеси є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при наявності певних захворювальних станів. Двома прикладами цього є ангіогенез та регуляція клітинного циклу, в яких протеїнові кінази відіграють керівну роль; ці процеси суттєво впливають на розвиток солідних пухлин, а також інших захворювань. Ангіогенез є механізмом формування нових капілярів з існуючих судин. При необхідності судинна система здатна утворювати нові капілярні мережі для підтримки належного функціонування тканин та органів. Однак, у дорослих ангіогенез достатньо обмежений і наступає тільки в процесі загоювання ран та неоваскуляризації ендометрія протягом менструального циклу. Дивись
Мегептіевз еї аїЇ, Се Стомійп 8: ОіПйегепіайоп, 8, 3 - 10 (1997). З другого боку, небажаний ангіогенез є відзнакою декількох захворювань, таких як ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, вікова дегенерація рогівки (ВДР) та рак (солідні пухлини). Дивись РоЇКтап, Маїцге Меа.,1, 27-31 (1995). Протеїн-кінази, які, як с було виявлено, втягуються в ангіогенний процес, містять три члени сімейства тирозин-кіназ рецепторів фактора Ге) росту, а саме рецептори фактора росту: МЕСБЕ-К2 (судинний ендотеліальний рецептор фактора росту 2, відомий також як КОК (рецептор ділянки вставки кінази) та РІ К-1); ЕЄСБ-К (рецептор фактора росту фібробластів) та ТЕК (також відомий яктТіе-2).
МЕСЕ-К2, який експресується тільки на ендотеліальних клітинах, зв'язує сильний ангіогенний фактор росту --
УЕОЕ та опосередковує наступну трансдукцію сигналу за рахунок підвищення активності внутрішньоклітинних - кіназ. Таким чином, припускається, що безпосереднє інгібування активності кіназ рецептора МЕСЕ-К2 повинно привести до послаблення ангіогенезу навіть в присутності екзогенного МЕСЕ (дивись Зігамуп еї аї., Сапсег о
Кезеагсі, 56, 3540-3545 (1996)), як було показано на мутантних МЕСЕ-К2, які не опосередковували трансдукцію «-- сигналу. Дивись Міїйацег еї аїЇ., Сапсег Кезеагсп, 56, 1615-1620 (1996). Крім того, МЕСБ-К2 у дорослих, як виявилось, не має іншої функції, крім опосередковування ангіогенної активності МЕСРЕ. Отже, припускається, що в вибраний інгібітор активності кіназ МЕСЕ-К2 показує незначну токсичність.
Аналогічно БОБ-К зв'язує фактори росту судин агБоОБ-К та БЕОБ-К та опосередковує наступну внутрішньоклітинну сигнальну трансдукцію. Недавно було висловлено думку, що фактори росту, такі як БЕОБЕ, « можуть грати критичну роль в ініціації ангіогенезу в солідних твердих пухлинах, які досягай певного розміру. З
Дивись Мов еї а). Сапсег Кезеагсі, 57, 3924 -3928 (1997). Однак, на відміну від МЕСБ-К2, БОБ-К с проявляється в і цілому ряді різних типів клітин у всьому тілі і може відігравати важливу роль у інших з» нормальних фізіологічних процесах у дорослих. Не дивлячись на це, як було виявлено, систематичне введення інгібітора активності кінази ЕСБ-К малої молекулярної маси блокує індукований бЕОРЕ ангіогенез у миші, не викликаючи явної токсичності. Дивись Мопаттасії е(аі., ЕМВО доигпаї, 17, 5896 - 5904 (1998).
ТЕК (також відомий як Тіе-2) є іншим рецептором тирозин-кінази, виявленим тільки у ендотеліальних і клітинах, які, як було показано, приймають участь у ангіогенезі. Зв'язування фактора ангіопоетину-1 викликає - аутофосфориляцію домена ТЕК-кіназ та процес сигнальної трансдукції, що, як виявилося, опосередковує взаємодію ендотеліальних клітин із періендотеліальними підтримуючими клітинами, цим полегшуючи утворення о нових кров'яних судин. З іншого боку, виявилось, що фактор ангіопоіїетин-2 справляє протилежну ангіопоіетину-1 -і 20 дію на ТЕК та перериває ангіогенез. Дивись Маїізопріе!те еї аі!., Зсіепсе, 277, 55-60 (1997).
На основі результатів вищеописаних досліджень було запропоновано пригнічувати ангіогенез шляхом ть застосування сполук, які інгібують активність кіназ МЕСБ-К2, ЕОБ-К та/або ТЕК. Наприклад, в міжнародній публікації ММРО Мо УУО 97/34876 описано певні похідні сіноліну, які є інгібіторами МЕСБЕ-К2, що можна використовувати для лікування захворювальних станів, пов'язаних із патологічним ангіогенезом та/або судинною 52 проникністю, наприклад, рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоші, гемангіома, гострі або
ГФ) хронічні нефропатії, атерома, рестиноз артерій, аутоїмунні захворювання, гострі запальні захворювання та очні захворювання з проліферацією судин сітківки. Більш того, крім набуття значення в ангіогенезі, протеїн-кінази о також відіграють велику роль при регуляції клітинного циклу. Неконтрольована клітинна проліферація є відзнакою раку. Клітинна проліферація, яка є реакцією на різні стимули, проявляється дерегуляцією циклу 60 поділу клітин, процесу, при якому клітини розмножуються та поділяються. В клітинах пухлин звичайно містяться пошкоджені гени, які прямо або непрямо регулюють прогресію протягом усього циклу поділу клітин.
Циклінозалежні кінази (СОК) є серин-треоніновими протеїн-кіназами, які відіграють критичну роль у регуляції переходів одних стадій клітинного циклу в інші. Дивись, наприклад, статті, зібрані в ЗСІЕМСЕ, 274, 1643-1677 (1996). Комплекси СОК утворюються за рахунок зв'язування регуляторної циклінової субодиниці (наприклад, бо Циклін А, В1, В2, 01, 02, ОЗ та Е) та субодиниці каталітичної кінази (наприклад, сас2 (СОКІ1), СОК2, СОКА,
СОК5 та СОКб). Як видно з назви, СОК повністю залежать від субодиниці цикліну для фосфориляції їх субстратів-мішеней та від функції комплексів кіназа/циклін для регуляції прогресії протягом специфічних фаз клітинного циклу.
Саме СОКА4, складений у О цикліни, відіграє критичну роль в ініціюванні циклу поділу клітин із "сплячої" стадії або стадії спокою у стадію, в якій клітини починають ділитися. Ця прогресія піддається впливу різних механізмів регуляції росту, як позитивних, так і негативних. Аберації в цих регуляторних системах, особливо ті, що впливають на функцію СОК4, призводять клітини до стану високої проліферативної активності, який є характерним для злоякісних пухлин а саме, для сімейних мелоном, карцином стравоходу та раку підшлункової /о залози. Дивись, наприклад, Катр, Тгепавз іп Сепеїйїісв, 1, 136-140 (1995); Кать еї аї, 5сіепсе, 264, 436-440 (1994).
Використання сполук як антипроліферативних терапевтичних агентів, які інгібують СОК, є об'єктом винаходу в декількох патентах. Наприклад, в патенті США Мо5,621,082, Хіопд ега!., описується нуклеїнова кислота, що кодує інгібітор СОКбЄ, а в Європейскому патенті МеО 666 270 А? описано пептиди та пептидоміметики, що діють як інгібітори СОКІ та СОК2. Міжнародна заявка ММІРО УУО 97/16447 описує певні аналоги хромонів, які є інгібіторами циклінозалежних кіназ, зокрема СОК/циклінових комплексів, таких як СОК1/Циклін О1, що можуть використовуватись для інгібування надлишкової або патологічної клітинної проліферації, а саме, для лікування раку. Міжнародна заявка УМІРО УМО 99/21845 описує 4 - амінотіазольні похідні, які можна застосовувати як СОК інгібітори. Однак, досі існує потреба в дрібномолекулярних сполуках, які можуть легко синтезуватись та є ефективними інгібіторами одного або більше СОК або СОК/циклінових комплексів. За рахунок того, що СОКА
Може служити основним активатором поділу більшості клітин, а комплекси СОКА та циклінів О-типу впливають на ранню фазу 0.4 клітинного циклу, виникає потреба в ефективних інгібіторах СОКА та комплексах циклінів О-типу для лікування одного або більше видів ракових пухлин. Крім того, суттєва роль кіназ цикліну Е/СОК2 та цикліну
В/СОКІ у фазі 0./5 та переходах О2/М, відповідно, є додатковою причиною терапевтичного втручання для послаблення розвитку розрегульованного клітинного циклу при раку. с
В процесі розвитку клітинного циклу важливу роль відіграє інша протеїнова кіназа СНКІ як контрольна точка. Контрольні точки є системами керування, які координують розвиток клітинного циклу шляхом впливу на і) утворення, активацію та наступну інактивацію цикліно-залежних кіназ. Контрольні точки припиняють розвиток клітинного циклу у невідповідні періоди, підтримують метаболічний баланс клітин при затримці клітин та у деяких випадках можуть індикувати апоптоз (запрограмовану смерть клітин), якщо вимоги для контрольних точок о п зо не були виконані. Дивись, наприклад, О'Соппог, Сапсег зигумеуз, 29 151-182 (1997); Миезе, СеїІ, 91, 865-867 (1997); Нагмеї! еї аїЇ., Зсіепсе, 266, 1821-1828 (1994); НагпомеїЇ еї аїЇ.,, Зсіепсе, 246, 629-634 (1989). Одна - послідовність контрольних точок відслідковує цілісність геному та при наявності пошкоджень ДНК ці контрольні (33 точки пошкоджень ДНК" блокують розвиток циклу клітин у фазах бі та бо та повільнюють фазу 5. Дивись
ОТоппог, Сапсег зигмеуз, 29 151-182 (1997); Нагмеї! еї аІ., 5сіепсе, 266, 1821-1828 (1994). Ця дія дозволяє --
Зв Виконання процесів відновлення ДНК для завершення їх функцій перед тим, як розпочнеться реплікація геному ї- та наступне розділення цього генетичного матеріалу на нові дочірні клітини. Дуже важливим моментом є те, що ген, який найчастіше мутує при раку у людини, це ген р53, що пригнічує пухлину, виробляє протеїн контрольних точок пошкодження ДНК, який блокує розвиток клітинного циклу в фазі (01 та/або індукує апоптоз (запрограмована смерть клітин), який наступає за пошкодженням ДНК. Дивись Нагімеї! еї аї., Зсіепсе, 266, « 1821-1828 (1994). Було виявлено, що ген р5З - пригнічувач пухлин - підсилює дію "контрольної точки з с пошкодження ДНК" у фазі 52 клітинного циклу. Дивись, наприклад, Вип? еї аі., Зсіепсе, 282, 1497-1501 (1998);
Уіпіегз еї аЇ,, Опсодепе, 17, 673-684 (1998); Тпотрзгоп, Опсодепе, 15, 3025-3035(1997). ;» Після визначення суттєвої ролі патології роз3 як пригнічувача пухлин в розвитку раку людини були проведеш активні пошуки способів терапевтичних впливів на рак, викликаний дефектом р53. При появі таких вразливих
Місць, вони розташовуються в полі дії контрольної точки 2 в клітинах раку, викликаного дефектом ро. Ракові -І клітини через недостатнє керування контрольних точок С особливо вразливі при знищенні останнього бар'єру, що залишився для захисту їх від знищувального ефекту пошкоджуючих ДНК агентів: контрольна точка о 5. - Контрольна точка б» регулюється системою керування, яка зберіглася у процесі еволюції від дріжджових клітин
Ге) до клітин людей. Важливою в цій збереженій системі є кіназа, СНКІ, яка транс дуку є сигнали із сенсорного 5р Комплексу пошкодженої ДНК для інгібування активації кінази цикліну ВА/Сас2, що сприяє входженню клітин у - мітотичну стадію. Дивись, наприклад, Репд еї аїЇ., 5сіепсе, 277, 1501-15055 (1997); Запспе еї аїЇ., Зсіепсе, як 277, 1497-1501 (1997). Була показана інактивація СНКІ в обох випадках пригнічення (2, індукованих пошкодженням ДНК, яке відбувається внаслідок дії антиракових агентів або за рахунок ендогенного пошкодження ДНК, а також у результаті переважного знищення клітин, в яких спостерігається дефект функції дв Контрольних точок. Дивись, наприклад, Мигве, СеїЇ, 91, 865-867 (1997); М/еіпегї, Зсіепсе, 111, 1450-1451 (1997); Мамогій еї.а!., Макге, 363, 368-371 (1993); АІ-Кпоадаїгу еї.аі!., Моїес. Віо! СеїІ. 5, 147-160 (1994).
Ф) Селективні маніпуляції, спрямовані на регуляцію контрольних точок ракових клітин, можуть знайти широке ка застосування у радіотерапії та хіміотерапії раку та, крім того, приведуть до виведення загальної відзнаки "геномної нестійкості" раку людини, що можна буде застосовувати як базу для руйнування ракових клітин. Ряд бо факторів свідчить про керівну роль СНК у регулюванні пошкоджень ДНК контрольними точками. Трактування інгібіторів цієї та фунціонально подібних кіназ, таких як Сазвз1/СНКО, кінази, що, як недавно винайдено, зв'язується із СНКІ при регулюванні розвитку 5 фази (дивись 7епд еї аїЇ., Майте, 395, 507-510 (1998);
МаївиокКа, Зсіепсе, 282, 1893-1897 (1998)), і може забезпечити нові цінні терапевтичні заходи для лікування раку.
Рецептор інтегрину, зв'язуючись з ЕСМ, ініціює внутрішньоклітинні сигнали, опосередковані ГАК (фокальною 65 адгезійною кіназою), що втягується в рухомість клітин, клітинну проліферацію та виживання. В клітинах раку людини надлишкова експресія ФАК органічно пов'язана із пухлинною природою та здатністю метостазувати через свою функцію в інтегрині, опосередковану шляхом сигналів.
Тирозин-кінази можуть бути рецепторного типу (маючи позаклітинні, трансмембранні або внутрішньо клітинні домени) або нерецепторного типу (якщо вони повністю внутрішньоклітинні).
Припускається, що принаймні одна із протеїнових кіназ тиразину нерецепторного типу, а саме, І СК, опосередковує трансдукцію в Т-клітинах сигналу із взаємодії протеїну, що знаходиться на поверхні клітини, (Сад) із перехресно-зв'язаним анти-Са4 антитілом. Більш детальний опис нерецепторних кіназ тирозину надано в ВоЇеп, Опсодепе, 8, 2025-2031 (1993), на що в описі даного винаходу зроблено посилання. Крім протеїн-кіназ, вказаних вище, можна розглядати багато інших протеїн-кіназ для терапевтичних цілей, та багато публікацій /0 описують інгібітори активності кіназ, як надано в наступних роботах: МсеМапоп еї аїЇ, Опсоіодіві, 5, 3-10 (2000); Ноїазп еї. аїЇ.,, Опсодепе, 18, 5356-62 (1999); Тротаз ейаїЇ, 9У.Віо! Спет., 274, 36684-92 (1999);
Сопеп, Сип. Ор. Спет. Віої, З, 459-65 (1999); Кіойз сеї. аЇ., Сип. Ор. Спет. Віої, 10, 544-49 (1999);
МеМапйоп еї аї., Ситепі Оріпіоп іп Огид Оівсомегу А ЮемеІортепі, 1, 131-146 (1998); Бігамуп еї аї, Ехр. Оріп.
Іпмеві. ЮОгидв, 7, 553-573 (1998). В міжнародній заявці УММІРО УУО 00/18761 описано певні заміщені 7/5 З-ціанохіноліни як інгібітори протеїнових кіназ. Як очевидно для фахівців в цій галузі, бажано, щоб інгібітори кіназ мали як високу афінність до цільових кіназ, так і високу селективність у відношенні до інших протеїнових кіназ.
Цей винахід стосується сполук, що входять в обсяг формули І, які модулюють та/або інгібірують активність протеїнових кіназ, а також фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активних метаболітів та їх фармацевтично прийнятних солей (такі сполуки, проліки, метаболіти та солі взагалі називаються "агенти"). Крім того, даний винахід спрямовано на отримання фармацевтичних композицій, що містять такі агенти, та їх використання у лікуванні захворювань, опосередкованих активністю кіназ, таких як рак, а також інших захворювальних станів, асоційованих із небажаним ангіогенезом та 7 або клітинною проліферацією, таких як діабетична ретинопатія, неоваскулярна глаукома, ревматоїдний артрит та псоріаз. Крім того, цей винахід сч об стосується способів модулювання та/ або інгібування активності кіназ, асоційованої з МЕСБ-К, БЕОБ-К, комплексом СОК; та ТЕК, СНК/І, І СК та ГАК. (8)
В одному загальному аспекті цей винахід стосується інгібіторів протеїн-кіназ формули І:
МН,
К - - | й ( ав й
В С х-- (22) «- шк, і - де:
В є воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, або групою формули БО -СО або Б? - С5, де Б є заміщеним або незаміщеним алкілом, « циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксі групою або тяк З с М - К ОК, де К К кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або "» гетероарилом; " В? є гідрокси групою, галогрупою, ціаногрупою або нітрогрупою або заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (А) - 45 І о ни ше ра се) в. -і 250 де Ка є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули - (В):
Ї в
Бо Ше ва 8)
Ф) ! ! ! де Ка є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули о (в 9) бо ( ши о б5 Ае де Кв та Ко незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (0): рай.
М
5 . ц (0) р не
Ка є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, 70 алкоксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або ациламіногрупою, та К. є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою або групою формули (Е):
Ї
-я- (ші в
І «є 8) де К, є алкілом, циклоалкілом, гетероцциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (Р):
Го!
Ї рай в (
Ї сч о (о) де Ку та Ку кожний незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (5):
В, «- ба а їч-
К; є алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (Н) або формули (І), як визначено тут, або групою формули (Н) ме) й чи а М ра (НІ м.
В « де К; є воднем алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, алкоксигррупою, аміногрупою або групою формули (А), формули (В), формули (С) або формули (0), як З с визначено тут, або групою формули (Н), та КК є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, "» гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (0), формули (ЕЕ), формули (Р), як " визначено тут, або групою формули (І), в то в Ф ш- де Ку є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або групою формули (С), - як визначено тут, або К» є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, гетероалкілом або арилом, який сплавлений із С); се) Х є С або М; та -І 50 О є двохвалентним радикалом, який має 2 або З атоми в кільці, утвореному за допомогою СО разом із Х, С" та ах М" у формулі І), причому кожний атом незалежно вибрано з С, М, О, 5, С - ВЕ? та М - В, В? є алкілом, арилом, 7" гетероарилом, алкоксигрупою, гідрокси групою, галогрупою, ціаногрупою або аміногрупою, що разом із С" та М" (у формулі І) утворюють п'яти або шестичленне ароматичне або неароматичне кільце.
Цей винахід також спрямовано на отримання проліків, фармацевтично активних метаболітів та фармацевтично прийнятних солей сполук формули (1).
ГФ) У переважному загальному варіанті цей винахід стосується сполук формули (І): іме) 60 б5 о тр ( | М 2 в й Що); --4 ц . де:
В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули Б9-СО або 29-С85, де 9 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, алкоксігрупою або М-В'БЗ, де Б/ВЗ кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом;
В? як визначено вище;
Х є С або М; та
Ж та 7 кожний незалежно є С, М, 8, О, С-В та М-К?,, де РЕ, як визначено вище; та фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активних метаболітів та їх фармацевтично прийнятних солей. Крім того, тут описані переважні способи отримання сполук формули ІІ. Більш того, цей винахід стосується сполук формули (І) де: К" є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або сч 2"9-СО або 29-С85, де Б є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксігрупою або М-К/БЗ , де Б/У кожний незалежно є воднем або заміщеним або і9) незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом; КЕ? є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом; Х та У кожний незалежно є С або М; а 7 є 5 або О. У іншому переважному способі отримання сполук формули ІІ В! та В? кожний незалежно є заміщеним або незаміщеним арилом, Х є С, М є С або М та 7 є З або О. У більш ї-- переважному виконанні ВК є заміщеним або незаміщеним алкілом, Р. є заміщеним арилом, Х є С, У є С або М та М 7 є5абоо.
В переважному загальному варіанті цей винахід стосується сполук формули (ПП): ме) й н М Мн в ч- - Дл / м "м ж с о « - Н В - с . и?
Ш пе - В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули Б9-СО або 29-С85, де 9 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксігрупою або М-К'В8, де В" - кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; (Се) ВЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксі - 50 групою або арилоксігрупою або М-Б'БЗ , де Б/В? кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; "6 В є воднем, гідроксигрупою, нижчим алкілом, галогрупою, нижчою алкоксігрупою, аміногрупою, нітрогруїюю або трифторметилом; та
У та 7 кожний незалежно є С, М, 5 0, С-В»У, де КЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом або арилом, 59 а також проліки, фармацевтично активні метаболіти та їх фармацевтично прийнятні солі.
ГФ) В особливо переважному варіанті цей винахід стосується сполук формули (ІМ): іме) " ар. м-н й 6о Н, М Н до) -Х / М в) в' ся х М з й Н н б5
Іу де
В є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО, де КО є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксігрупою, циклоалкілом, гетероцоклоалкілом або
М-В'В8, де К/Е8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;
ВЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксігрупою, арилоксігрупою або М-В'ВЗ, де В'КЗ кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;
В" незалежно вибрано із водню, гідроксигрупи, нижчого алкілу, галогрупи, нижчої алкоксігрупи, аміногрупи, нітрогрупи або трифторметилу; та
М є С або М; та 7 є 5 або 0; а також фармацевтично прийнятні пролікию, фармацевтично активні метаболіти та їх фармацевтично прийнятні солі.
У переважному варіанті цей винахід стосується сполук формули ІМ де: т В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО, де
ВЗ є М-К"В8, де К/В8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; ВЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом гетероарилом або алкоксігрупою; В) та Б") кожний незалежно є воднем, нижчим алкілом або галогрупою;
У є С або М; та 7 є 5 або 0. Та ще більш переважним варіантом є сполука формули (ІМ), де: КЕ" є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО, де 5 є М-К "ВЗ, де К"ВЗ кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;
ВЗ є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, алкоксігрупою; ва) є хлоро, фторо або метил; В") є фторо; У є М; та7 є 0; с
Цей винахід також стосується способу модулювання та/або інгібування активності кіназ МЕСБ-К, ЕОБ-К, г) комплексу СОК; та ТЕК, СНКІ, І СК та/"або ГАК шляхом призначення сполуки формули | або фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично прийнятних метаболітів або їх рармацевтично прийнятних солей. Це також стосується сполук даного винаходу, які мають селективну активність кіназ-тобто вони володіють значною активністю проти однієї визначеної кінази, в той час, як проти інших кіназ їх активність значно менша або - мінімальна. В одному переважному виконанні сполуки цього винаходу формули (І) володіють значно більшою М потенцією проти кінази тирозину рецептора МЕС, ніж проти кінази тирозину рецептора ЕСБ-К1. Винахід також спрямовано на створення способів модуляції активності кінази тирозину рецептора МЕСЕ без інтенсивної ме) модуляції кінази тирозину рецептора ЕОР. Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, кожна з «- яких містить: ефективну кількість агенту, вибраного із сполук формули І та фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично активних метаболітів та їх фармацевтично прийнятних проліків; та фармацевтично прийнятний ї- носій або зв'язувальний агент для цього. Крім того, винахід забезпечує створення способів лікувашшя від раку а також інших захворювальних станів, асоційованих із небажаним ангіогенезом та/або клітинною проліферацією, що включають введення таких агентів у ефективних кількостях пацієнту у разі необхідності такого лікування. «
Заявлені сполуки формул І, ІІ, І та ІМ корисні для опосередковування активності протеїн-кіназ. Зокрема, сполуки корисні як анти-ангіогенезні агенти та як агенти для модулювання та/або інгібування активності З с протеїн-кіназ для забезпечення лікування раку та інших захворювальних станів, асоційованих із клітинною "» проліферацією, опосередкованою кіназами протеїну. " Термін "алкіл", як використано в цьому описі, стосується груп прямого та розгалуженого ланцюга алкілу, які мають від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Показові групи алкілу містять метил (Ме), етил, н-пропіл,
Іізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (Ви), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил ш- та подібні. Термін "нижчий алкіл" означає алкіл, що має від одного до восьми атомів вуглецю (С..в-алкіл). - Відповідно заміщені алкіли містять фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторметил, З-фторпропіл, гідроксиметил, 2-гідроксиетил, З-гідроксипропіл та подібні. ік Термін "алкеніл" стосується груп прямого або розгалуженого ланцюга алкілу із від двох до дванадцяти -І 20 атомів вуглецю. Ілюстративні алкенільні групи містять проп-2-еніл, бут-2-еніл, бут-З3-еніл, 2-метилпроп-2-еніл, гекс-2-еніл та подібні. -6ь Термін "циклоалкіл" стосується частково насичених або ненасичених карбоциклів, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, що включають біциклічні та трициклічні циклоалкільні структури. Відповідні циклоалкіли містять циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та подібні. 59 "Гетероциклоалкіл" означає частково насичений або ненасичений моноциклічний радикал, що містить атоми
Ф! вуглецю, переважно 4-5 членне кільце атомів вуглецю, та принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки. де Термін "арил" (Аг) та "гетероарил" стосується моноциклічних та поліциклічних ненасичених або ароматичних кільцевих структур, причому "арил" стосується структур, що є карбоциклами, а "гетероарил" стосується 60 структур, що є гетероциклами. Приклади ароматичних кільцевих структур включають феніл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, фурил, тієніл, піроліл, пирідил, піридиніл, піразоліл, імідазоліл, піразиніл, піридазиніл, 1,.2,3-триазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1-Н-тетразол-б5-іл, індоліл, хінолініл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл) та подібні. Такі частки можна при необхідності замістити одним або більше відповідними замісниками, наприклад, замісником, вибраним з галогену (Е,СІ,Вг або І); нижчого алкілу; бо он; МО»; СМ; СО»Н; О-нижчим алкілом; арилом, арил - нижчим алкілом; СОСНУ; СОМНо; ОСНОСОМН»; МН»;
5ООМН»; ОСНЕ»; -СЕ5; ОСРЕ»; та подібними. Такі частки можна також при необхідності замістити сплавленою кільцевою структурою або містком, наприклад, ОСНо-О.
Термін "алкоксі" означає радикал алкілу. Показовий приклад включає метокси, етокси, пропокси та подібні.
Термін "нижчі алкокси" означає алкоксигрупу від 1 до 8 атомів вуглецю.
Термін "арилокси" означає -О-арил, де арил визначено вище.
Термін "галоген" означає означає хлор, фтор, бром або йод. Термін "гало" означає атоми хлору, фтору, бору або йоду.
Взагалі різні частки або функціональні групи змінних у формулі можна при необхідності замістити одним або 70 більше відповідними замісниками.
Показові замісники включають галоген (Р, СІ, Вг або І), нижчий алкіл, -«ОН; -МО»; -СМ; -СО5Н; -О-нижчий алкіл, -арил, -арил-нижчий арил, -СО2СНу; -СОМН»о; -ОСНоСОМН»; -МН»; -502МН»; галоалкіл (наприклад, -СЕз, -СносСг5)-О-галоалкіл (наприклад, -ОСЕ», -ОСНЕ»), та подібні.
Термін "містить" та "включають" використовують у цьому описі відкрито і необмежено.
Сполуки цього винаходу охоплюються формулою І. Хоча формула | відображує подвійний зв'язок між формами С" та М", фахівцю буде ясно що, якщо СО разом із Ст" та М" утворює п'яти - або шестичленне ароматичне кільце, подвійний зв'язок не є обов'язковим між С" та М", оскільки існують інші відомі форми ароматичного кільця. Тому зрозуміло, що всі можливі відомі форми ароматичного кільця, утворені О разом із С" та МУ, також охоплюються формулою І. Сполуки цього винаходу, краще - сполуки формули ІІ, найкраще сполуки формули Ії, ще найкраще - сполуки формули ІМ.
Деякі сполуки цього винаходу можуть існувати як одиничні стереоізомери (тобто практично вільні від інших стереоізомерів), рацемати та/або суміші енантіомерів та/або діастереомери. Всі такі одиничні стереоізомери, рацемати та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Переважно оптично активні сполуки, що заявляються, надаються в оптично чистій формі. сч
Як буде зрозуміло для фахівця в цій галузі, оптично чиста сполука, що має один хіральний центр (тобто один асиметричний атом вуглецю), містить, по суті, один з двох можливих енантіомерів (тобто один (8) асиметричний атом вуглецю), а оптично чиста сполука, що містить більше одного хірального центру, є як діастереомерно, так і енантіомерно чиста. Переважно сполуки цього винаходу використовуються у формі, яка принаймні на 90 відсотків є енантіомерно чистою, тобто форма, що містить принаймні 90 відсотків одиничного пи зо ізомеру (8070 енантіоменрного надлишку ("е.н."7) або діастереомерного надлишку ("д.н."), більш переважно принаймні 9595 (90905 е.н. або д.е.), ще більш переважно принаймні 97,595 (9595 е.н. або д.е.) та більш переважно - принаймні 9995 (9895 е.н. або д.е.). Ге!
Крім того, формулами охоплюються сольвати, а також нерозчинні форми ідентифікованих структур.
Наприклад, формула І містить сполуки вказаної структури як в гідратній, так і не в гідратній формах. Інші -- зв приклади сольватів включають структури в комбінації із ізопропанолом, етанолом, метанолом, ОМ5О, етил ї- ацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном. Крім сполук формул І, ІІ, ПШ, ІМ, цей винахід включає фармацевтично прийнятні проліки, фФармацевтично активні метаболіти та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. "Фармацевтично прийнятні проліки" - це сполуки, які можуть перетворюватись у психологічних умовах або « шляхом сольволізу у визначені сполуки або у фармацевтично прийнятну сіль цих сполук. "Фармацевтично з с активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт, що виробляється при метаболізмі в серцевині визначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі. Метаболіти сполуки можна ідентифікувати за з відомими методиками, та їх активність можна визначити, використовуючи досліди, описані нижче. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, що зберігає біологічну ефективність вільної кислотної або основної форми визначеної сполуки та не може бути біологічно або інакше небажаною. Сполука цього винаходу -І може мати практично кислотну, практично основну або обидві функціональні групи та відповідно реагувати з будь-якою з ряду або неорганічних, або органічних основ, або неорганічних та органічних кислот для утворення - фармацевтично прийнятної солі. Показові фармацевтично прийнятні солі включають ті солі, отримані шляхом
Ге) проведення реакції сполук цього винаходу із мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, ср такою як солі, що включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, - моногідрогенфосфати, дигідрогенфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати,
Кк пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, суксінати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлоробензоати, метилбензоати, дінітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, в Ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, Г-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метан-сульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати та (Ф, манделати. ка Якщо сполука, що заявляється, є основою, то бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за будь-яким відповідним існуючим способом, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, такою бор як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна та подібні, або органічною кислотою, такою як оцтова, малеїнова, бурштинова, мигдалева, фумарова, малонова, піровиноградна, щавлева, гліколева, саліцилова, піраносидильною кислотою, такою як, глюциронова або галактуронова кислота, альфагідрозиновою кислотою, такою як лимонна або винна, амінокислотою, такою як аспарагінова або глютамінова, ароматочною кислотою, такою як бензойна або корична, сульфоновою кислотою, такою як п-толуолсульфонова або 65 етансульфонова кислота та подібні.
Якщо сполука, що заявляється, є кислотою, то бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримати будь-яким відповідним способом, наприклад, шляхом обробки вільної кислоти органічною або неорганічною основою, наприклад, аміном (первинним, вторинним або третинним), гідроксидом лужних або лужноземельних металів та подібним. Ілюстративні приклади відповідних солей включають органічні солі, похідні від амінокислот, такі як гліцин та аргінін, аміак, первинні, вторинні та третинні аміни та циклічні аміни, такі як піперідин, морфолін та піперазин та органічні солі, похідні від натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію та літію.
У випадку агентів у вигляді твердих речовин для фахівців зрозуміло, що сполуки цього винаходу та їх солі можуть існувати у різних кристалічних або поліморфних формах, які входять в обсяг винаходу та визначені 7/0 пунктами формули.
Терапевтично ефективні кількості агентів за цим винаходом можна використовувати для лікування захворювань, опосередкованих модуляцією або регулюванням протеїн-кіназ. "Ефективна кількість" означає кількість агента, яка при введенні її ссавцям в разі необхідності, достатня для ефективного лікування захворювання, опосередкованого активністю однієї або більше протеїн-кінази, такої як кінази триозіну. Таким /5 чином, наприклад, терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, її солі, активного метаболіту або проліку є кількість, достатня для модуляції, регулювання або інгібіції активності однієї або більше кіназ таким чином, щоб послабити або частково зняти захворювальний стан, опосередкований цією активністю.
Кількість даного агенту, що відповідає цій кількості буде мінятись в залежності від факторів, таких як визначена сполука, симптоматика захворювання та її важкість , відповідність (наприклад, вага) ссавцям у разі необхідності, але це визначається фахівцем прийнятими способами. "Лікування" означає принаймні послаблення захворювального стану у ссавця, наприклад, людини, яка знаходиться, принаймні частково, під дією активності однієї або більше протеїн-кіназ, наприклад, кінази тирозину, та включає: запобігання виникнення захворювального стану у ссавців, зокрема, коли відомо, що ссавець схильний до захворювального стану, але його наявність не була продіагностована; модуляцію та/або інгібіцію захворювального стану; та/або послаблення сч ов Захворювального стану.
Агенти, що заявляються, можна отримати, використовуючи схеми реакцій та схеми синтезу, описані нижче, і) застосовуючи відомі методики з використанням вихідних речовин, які існують.
За одним загальним способом синтезу сполуки формули І отримують згідно із наступною схемою реакцій: «- то К, мин і - 1 В н-
Я-МаСаЗ НІМСМ сени ке я Ге») «-
У і - бо «4 й У « че ХМ о - с з и
М а з ї - ж н ч со ну «73 - 50 1 М - М Проводять реакцію розчину ізотіоціанату, а саме Б 7-М-С-5, та ціанаміду із 1,1 та 1,5 молярними еквівалентами 1,8-діазабіцилкло (|5,4,0)Ї ундец-7-ен (ОВ) у відповідному розчиннику, такому як, ацетонітрил, при відповідній температурі (переважно кімнатній) приблизно за 40-80 хвилин, отримуючи при цьому проміжну сполуку М. Не виділяючись, проміжна сполука М далі вступає в реакцію із сполукою формули МІ, де! о є відповідною вивільнювальною групою, такою як група хлору, брому або мезилокси, при тих же умовах додатково
Ф, за від 0,5 до 24 години (п) для отримання сполуки формули МІ. ко В деяких випадках сполука формули МІ! не виділяється, а безпосередньо перетворюється у сполуку формули
Ї шляхом проведення безперервної реакції при температурі між кімнатною та 80"С, краще при 507С, протягом від бо 0/1 до 24 годин.
Шляхом звичайної обробки та очищення отримують кінцеву сполуку І. Альтернативно сполуку формули МІЇ виділяють та очищають та потім перетворюють у сполуку формули | шляхом обробки відповідною основою, такою як т-бутоксид калію, гексаметилдизилазид літію або діізопропіламід літію, у відповідному розчиннику, наприклад, ТГФ, протягом від 0,5 до 24 години при температурі між - 78"С та кімнатною. Комерційно існують 65 різні сполуки формули МІ, наприклад, 2-(хлорометил) бензімідазол, 2-(хлорметил) хінолін, 2-піколілхлорид, 2-ацетамідо-4-(хлорометил) тіазол, б-(хлорометил)-2-ізопропілпіримідин-4-ол, 4-хлорометил-2-(4-хлорофеніл)
тіазол, З-(хлорметил)-1,2,4-оксадіазол, З-(хлорометил)-5-(3,5-діметилізоксазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол,
З-бромометил-6б,7-диметокси-1-метил-2(Нп)-хіноксалінон, 2-хлорометил-5-метоксибензімідазол, 5-(третбутил)-3-«хлорометил)-1,2,4-оксадіазол, 5-хлоро-3-«хлорметил)-1,2,4-тіадіазол,
З-(хлорметил)-5-(3-тієніл)-1,2,4-оксадіазол, 5-(4-(хлорометил-1,3-тіазол-2-іл| ізоксазол, 5-(хлометил)-3-ІЗ,5-ді(трифторметил)стирил/д|-1,2,4-оксадіазол, 5-хлоро-4-(хлометил)-1,2,3-тіадіазол, 5-(хлорметил)-3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол,З-хлоро-2-(хлорметил)-5-(трифторометил)пирідин, 5-(хлорметил)-3-(2-пирідилсульфоніл)метил/|-1,2,4-оксадіазол, З-(хлорметил)-5-метилізоксазол, 2-хлорметил-4,6-диметоксипіримідин, З3-(хлорметил)-5-(4-хлорфеніл)-4Н-1,2,4-триазол, 7/0. 2-(хлорметил)-5-(4-хлорфеніл)-1,3,4-оксадіазол, 4-хлорометил-5-метил-2-феніл-оксазол,
З-(хлорметил)-1-(3,5-діхлорфеніл)-5-метил-1п-піразол та
З-(хлорметил)-5-(1,2,3-тіадіазол-4-ил)-1,2,4-оксадіазол. Сполуки формули МІ можна також отримати за відомими фахівцям способами. Дивись, наприклад, Муїагі еї аїЇ., У.Мей Спет.,35, 457-465 (1992); Ваіфосспі еї аї.,
Неїйегосусіїс Спет. 16, 1469-1474 (1979), на які в цьому описі зроблено посилання.
Сполуку формули МІ можна отримати звичайним ацилюванням -3-амінобензонітрилу, з наступним нагріванням при температурі 60-1007С із гідроксиламіном у відповідному розчиннику, такому як етанол та ізопропанол, протягом від 1 до 24 годин. Сполуку формули МІ(а) можна отримати шляхом обробки сполуки формули МІІїЇ хлорацетилхлоридом та відповідною основою, наприклад, дихлорметан. Звичайною обробкою водою отримують сиру проміжну сполуку, яку далі нагрівають при температурі 1007С у відповідному розчиннику, 2о такому як діоксан, протягом від 0,5 до 4 годин, для отримання після звичайного виділення та очищення сполуки формули МІ (а). ру - чру -6-шЯ Шен с чт яв. о
Сполуки формули ЇЇ, де Х є С, та У і 7 є незалежно С, М або О, можна також отримати за вищенаведеною загальною методикою. До розчину Б - ізотіоціанату у ацетонітрилі додають ціанамід та потім ОВО, підтримуючи внутрішню температуру реакції при приблизно 15-30". Після перемішування 1-2 годин додають -- відповідні реактанти, що дозволяють циклізацію та утворити сполуку формули ІІ, як описано вище, у присутності їч- каталітичної кількості йодиду тетра-бутиламонію. Наприклад, проведенням реакції 3-хлорметил-5-В. 2-(1,2,4) оксадіазолу (МіІ(а)) із сполукою МІ приблизно протягом 2 годин при температурі приблизно 507 С отримують ме) після, очищення циклізовану сполуку Іа) «-
Її Мне ї-
В" Х | М й: : КЯ у « о-к - с :з» Ц(а)
Сполуки формул ІІ, ПІ ІМ, що заявляються, можна отримати іншими способами, включаючи загальну
Методику, показану наступною схемою реакцій. -І ми:
К-т - я. і се) - 50 їх в - беошни нн х
ГФ) МНа й од н 60 Ше що
Сполуки формули ЇЇ, де Х та М є С та 7 є 5, можна отримати, додаючи СОВИ до розчину В" - ізотіоціанато та ціанаміду у відповідному розчиннику при відповідній температурі, переважно в ацетонітрилі при кімнатній температурі приблизно 40-80 хвилин. До цієї реакційної суміші додають бромоацетонітрил та додатково ОВИ, бо для отримання після звичайної обробки та очищення проміжної сполуки ЇХ
(2-2-аміно-4-аміно-тіазол-5-карбонітрил). Проведенням реакції проміжної сполуки ЇХ із сульфідом дигідрогену у триетиламін/піридині при приблизно 07С отримують проміжну сполуку Х. Проміжну сполуку Х перетворюють у сполуку ІБ), перемішуючи розчин сполуки Х та 2-бромо-1-К2-етанол у метанолі протягом ночі при кімнатній температурі. Після вилучення метанолу сиру сполуку (Б) оброблюють за звичайною методикою виділення та очищають шляхом хроматографії колони із силікагелем. Сполуки формули Іс) можна також отримати безпосередньо із сполуки Х шляхом проведення реакції цієї сполуки із естеру А-бромо-оцтової кислоти або
А-бромолактону при тих самих умовах, при яких отримують сполуку (Б).
Мне то той МН од я В Ж я н Н Ї Ї сн х ще /5 Оброблюючи сполуку ІХ відповідним 2-аміно спиртом та каталітичною кількістю 2пСі», отримують сполуку
Іа) після стандартної обробки та очищення хроматографією, пропускаючи крізь силікагель. Сполуку ІКе) можна отримати також із сполуки ЇХ нагріванням з оберненим холодильником у відповідному апротонному розчиннику, такому як толуол, розчин ЇХ, ТМ5М з, та каталітичній кількості Ви»ЗпО. Після нагрівання з оберненим холодильником розчинник вилучають та залишок повторно розчинюють у етилацетаті, промивають відповідним водним розчином кислоти та осушують крізь відповідний осушувальний агент. Після вилучення розчинника залишок перетирають у порошок у етильному ефірі та фільтрацією відбирають сполуку ІКе). ба в к й с 5 / щ х о «- ща чн ча в" «МА, (о) н Н Ї Їн т - не) що М-
Сполуки формули І можна також отримати безпосередньо із сполуки (Б), де К2 є З-нітрофеніл, шляхом відновлення нітрогрупи відповідним відновлювальним агентом для утворення аміно заміщеного фенілу (ІК).
Переважно розчин сполуки (Б), де Б? є З-нітрофеніл та хлорид, що має у складі двохвалентне олово, « розчинюють у диметилформамиді (ДМФ) в інертній атмосфері та перемішують при температурі між 40-60" до - утворення І(В. с Проміжна сполука І(ї) може вступати в реакцію із відповідним ацилювальним агентом у стандартних умовах "» ацилювання для утворення сполуки формули Па). Переважно процедура ацилювання включає розчинення " сполуки ІК) у ДМФ та тетрагідрофурані (ТГФ) та додавання піридин та відповідний кислий хлорид або ацильний хлорформамид при - З0"С до 0"С. Реакцію гасять у прогоновому джерелі (наприклад, метанолі) та продукт очищають підготовчою С-18 зворотною фазою РХВТ для отримання сполуки Па). -і Мне шк 1 як -- -- н
Ф ві т 7 що) - га в
Мне з
Ф)
М) іме)
Нк 60 як н
М па) у 65 Інші сполуки формули | можна отримати за способом, аналогічним загальній методиці, описаній вище, або деталізованій процедурі, описаній в прикладах нижче. Спорідненість сполук цього винаходу із рецептором можна покращити шляхом розмноження копій ліганда у безпосередній близькості, переважно використовуючи пірамідну структуру, яку забезпечує частка носія. Було показано, що забезпечення таких багатовалентних сполук оптимальною відстанню між частками значно покращує зв'язування з рецептором. Дивись, наприклад, і ее еї. аї.,
Віоспет, 23, 4255 (1984). Багатовалентність та відстань між частками можна регулювати підбором відповідної частки носія або зв'язувального агента. Такі частки містять молекулярні підкладки, які складають множинність функціональних груп, що можуть реагувати із функціональними групами, асоційованими із сполуками цього винаходу. Звичайно можна використовувати різні носії, включаючи протеїни, такі як альбумін бичої сироватки (АБС) або сироватковий альбумін людини (САЛ), множинність пептидів, включаючи, наприклад, пентапептиди, 7/0 декапептиди, пентадекапептиди та подібні. Пептиди протеїну можуть містити бажану кількість амінокислотних залишків, що мають вільні залишкові групи в їх бічних ланцюгах, однак сульфгідрильні або гідроксильні групи можуть також використовуватись для отримання стійких зв'язків.
Сполуки, які потенційно регулюють, модулюють або інгібірують активність протеїн-кінази, асоційовану із рецепторами, ЕСЕ, СОК, комплексами, ТЕК, СНКІ, І СК та ГАК, та які інгібірують ангіогенез та/або клітинну 7/5 проліферацію, є бажаними та є одним з об'єктів цього винаходу. Крім того, цей винахід спрямовано на створення способів модуляції або інгібіції активності протеїн-кінази, наприклад, у тканині ссавця, шляхом введення агенту, що заявляється. Активність сполук цього винаходу як модуляторів активності протеїн-кінази можна виміряти за будь-яким способом, відомим фахівцям у цій галузі, включаючи досліди іп мімо та/або іп міо.
Приклади відповідних дослідів для вимірювання активності описані у Рагаві С еї. аі., ВіоСпетівігу, 37, 16788-16801 (1998); Оепйтеу еї. аїЇ., Майте, 376, 313-320 (ОшШу 27, 1995); міжнародна заявка ММІРО Мо МО 97/34876; міжнародна заявка УЛРО УУО 96/14843. Ці властивості оцінювались, наприклад, за одним або більше біологічними дослідами, показаними в прикладах нижче.
Активні агенти цього винаходу можна ввести в фармацевтичні композиції, як описано нижче. Фармацевтичні композиції цього винаходу містять кількість сполук формул І!, Ії, Ш або ІМ, достатню для ефективної сч г5 модуляції, регулювання або інгібування активності протеїн-кіназ, фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. В одному варіанті виконання фармацевтична композиція містить ефективні рівні агентів для і) забезпечення терапевтичного ефекту щодо модуляції протеїн-кіназ. Під "ефективними рівнями" розуміють рівні, при яких дія протеїн-кіназ, як мінімум, регулюється. Такі композиції отримують у дозованій одиничній формі, відповідно до типу введення, наприклад, парентерально або орально. «- зо Агента цього винаходу вводять у звичайних дозах, отриманих комбінуванням терапевтично ефективної кількості агенту (наприклад, сполуки формули І) як активного інгредієнту із відповідно фармацевтичними - носіями або розріджувачами згідно із звичайно прийнятими процедурами. Ці процедури можуть включати б змішування, гранулювання та стискання або розчинення інгредієнтів відповідно до бажаної отриманої форми.
Можна застосовувати як твердий, так і рідкий фармацевтичний носій. Приклади твердих носіїв включають -- з5 лактозу, цукрозу, тальк, желатин, агар, пектин, акацію, стеарат магнію, стеаринову кислоту та подібні. ча
Приклади рідких носів включають сиропи, горіхове масло, оливкове масло, воду та подібні. Аналогічно носій або розріджувач можуть включати відомі речовини з витримкою або вивільненням у часі, такі як гліцерильний моностеарат або гліцерильний дістеарат у чистому вигляді або зміщанні із етилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, метилметакрилат та ін. Можна застосовувати різні фармацевтичні форми. « 70 Таким чином, якщо використовується твердий носій, препарат можна виготовляти у вигляді таблеток, поміщатиу 7-3 с желатинові капсули у формі порошку або таблетки. Кількість твердого носія можна змінювати, але взагалі в . межах від приблизно 25мг до 1г. При використанні рідкого носія препарат буде у формі сиропу, емульсії, м'яких и?» желатинових капсул, стерильних ін'єкційних розчинів або суспензій в ампулах або флаконах або неводних рідких суспензіях.
Для отримання стійкої водорозчинної дозованої форми фармацевтичне прийнятну сіль агента за цим -І винаходом розчинюють у водному розчині органічної або неорганічної кислоти, такій як О,3М розчин бурштинової або лимонної кислоти. Якщо розчинної сольової форми не існує, агент може бути розчинений у відповідному - сорозчиннику або суміші сорозчинників. Приклади відповідних сорозчинників включають, але не обмежують,
Ге) спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, полісосорбат 80, гліцерін, та подібні у концентраціях в діапазоні від О до 6095 від загального об'єму. У проілюстрованому варіанті сполуку формули | розчиняють у
Ш- ДМСО та розріджують водою. Композиція може бути також у формі розчину солі активного інгредієнта у
Кк відповідному водному носію, такому як вода або ізотонічний сольовий розчин або розчин декстрози.
Потрібно визначити, як змінювати активні дози агентів, які використовуються в композиції за цим винаходом, у залежності від визначеного комплексу, що застосовується, композиції визначеного складу, способу ов введення, стану хворого, органу та степені захворювання. Оптимальні дози для перелічених умов фахівець у цій галузі може встановити, використовуючи звичайні досліди, зважаючи на експериментальні дані стосовно агента. (Ф) Для орального введення застосовують, наприклад, денні дози приблизно від 0,001 до 100Омг/кг ваги тіла за ка курсами лікування, що повторюються періодично. Введення проліків типово дозується за вагою, яка хімічно еквівалентна вазі повністю активних форм. 60 Композиції за цим винаходом можна виготовляти за загально відомими способами отримання композицій, наприклад, використовуючи такі прийняті технології, як змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, виготовлення порошків, емульсій, капсулювання, уловлювання або ліофілізування. Фармацевтичні композиції можна скласти за звичайним способом, використовуючи фізіологічно прийнятні носії, які можна підібрати із наповнювачів та добавок, які полегшують переробку активних сполук у препарати, які можна 65 Застосовувати формацевтично. Принадна рецептура залежить від вибраного способу введення. Для інфекцій агенти за цим винаходом можна виготовити у формі водних розчинів, переважно у фізиологічно сумісних буферах, таких як розчин Хенкса, розчин Ринжера або фізиологічний розчин. Для трансмукозального введення проникливі агенти відповідають допустимим нормам, що використовуються у рецептурі. Такі проникливі агенти взагалі відомі в цій галузі.
Для орального введення сполуки можна включити у композицію шляхом комбінування активних спролук з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в цій галузі. Такі носії дають можливість виготовити композиції із сполуками даного винаходу у вигляді таблеток, пілюль, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, гідросумішей, суспензій та ін. для орального сприйняття пацієнтом, який лікується. Фармацевтичні композиції для орального призначення можна отримати, використовуючи твердий наповнювач у суміші з активним інгредієнтом (агентом), 7/0 при необхідності розтираючи результуючу суміш у порошок та обробляючи суміш гранул після додавання відповідних добавок за бажанням для отримання таблеток або ядер драже. Відповідні наповнювачі включають: цукри, що містять лактозу, манітол або сорбіт; кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопельний крохмаль, желатин, смолу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію або полівінілліролідон (ПВП). При бажанні можна додавати дезінтегрувальні /5 агенти, такі як полівінілпіролідон із перехресними зв'язками, агар, або алгінову кислоту або її сіль, наприклад, алгінат натрію. На ядра драже наносять відповідне покриття. Для цього застосовують концентровані цукрові розчини, які можуть при необхіднності містити гумоарабік, полівінілпіролідон, гель Карбополь, поліетиленгліколь та/або титановий діоксид, розчини глазурі та відповідні органічні розчинники або їх суміші.
До таблеток або драже можна додавати барвники або пігменти для ідентифікації або розрізняння різних Комбінацій активних агентів.
Фармацевтичні препарати, які можна застосовувати орально, включають капсули для проковтування, вироблені із желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені із желатину та пластифікатору, такого як гліцерол або сорбіт. Капсули для проковтування можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними агентами, такими як крохмалі, та/ або із мастилами, такими як тальк або с ов стеарат магнію, та при необхідності стабілізатори. В м'яких капсулах активні агенти можуть бути розчинені або суспензовані у відповідних рідинах, таких як жирні олії, зріджений парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім і) того, можна додавати стабілізатори. Всі рецептури для орального ведення повинні бути у дозах, відповідних для такого призначення. Для введення в ротову порожнину композиції можуть приймати форму таблеток або пілюль, виготовлених за звичайними рецептурами. «- зо Для призначення в ніс або шляхом інгаляцій сполуки для використання згідно з цим винаходом зручно поступають у формі аерозолю з контейнерів під тиском або балонів з використанням переносного агенту, - наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого (зу відповідного газу. У випадку стиснутого аерозолю доза може бути визначена вмонтованим клапаном для подачі дозованої кількості. Капсули та картриджі желатину для використання у інгаляторі або вдувному апараті та -- подібних можна отримати з порошкової суміші сполуки та відповідного порошку основи, наприклад, лактози або ї- крохмалю.
Сполуки можна приготувати для парентерального введення шляхом ін'єкцій або влиття. Рецептури ін'єкцій можуть бути надані в одиничній дозі, наприклад, в ампулах або багаторазових упаковках з додатковим консервантом. Композиції можуть мати такі форми як суспензії, розчини або емульсії в олії або водних носіях « та можуть містити формулюючі агенти, наприклад, суспензійні, стабілізатори та/або диспергувальні агенти. пт») с Фармацевтичні рецептури для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. Крім того, суспензії активних агентів можна отримати як відповідні масляні ін'єкційні ;» суспензії. Відповідні ліпофільні розчини або носії включають жирні масла, такі як масло сезаму або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилалеати або тригліцериди або ліпосоми. Водні ін'єкційні розчини можуть Містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметильна целюлоза натрію, сорбіт або -І декстран. При необхідності в суспензії можна також ввести відповідні стабілізатори або агенти, які збільшують розчинність сполук для можливості отримання високо концентрованих розчинів. - Для введення в очі сполуку формули !, ІЇ, Ш або ІМ вводять у такий фармацевтично прийнятний со офтальмологічний носій, щоб сполука зберігалася у контакті з очною поверхнею протягом досить значного часу для можливості проникнення сполуки в рогівкову та внутрішню оболонку ока, включаючи, наприклад, передню ш- камеру ока, задню камеру ока, склоподібне тіло, водянисту вільготу ока, рогівку, радужну оболонку, тіло вій,
Кк кристалик ока, судинну оболонку /сітчатку та селеру.
Фармацевтично прийнятний офтальмологічний носій може бути у вигляді мазі, овочевої олії або матеріалу для капсул. Сполука цього винаходу може бути також видавлена безпосередньо в склоподібне тіло ока та Водянисту вільготу ока.
Альтернативно активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед використанням з (Ф) відповідним носієм, наприклад, з стерильною водою, вільною від пірогену. Сполуки можна також приготувати у ка вигляді ректальних композицій, таких як свічки або стримувальна клізма, наприклад, що містить звичайну свічкову основу, таку як масло какао або гліцериди. во Крім складів, описаних вище, сполуки можна отримати як препарат пролонгованої дії. Такі довгодіючі композиції можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньо очно) або шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій. Таким чином, наприклад, сполуки можна скласти у композицію з відповідним полімерним або гідрофобним матеріалом (наприклад, як емульсію у прийнятному маслі) або іонообмінними полімерами, або як мало розчинні похідні, наприклад, як малорозчинна сіль. 65 Фармацевтичний носій для гідрофобних сполук є сорозчинною системою, що містить бензильний спирт, неполярний сурфактант, водозмішувальний органічний полімер та водну фазу. Сорозчинна система може бути
МРО. МРО - це розчин З об'ємно-масових відсотка бензильного спирту, 8об/мас відсотка неполярного поверхнево-активного полісорбату 80, ббБоб/мас відсотка, поліетиленгліколя 300, доведеного до об'єму у абсолютному етанолі. Сорозчинна система МРО (МРО:Б5МУ) містить МРО, розчинений 1:1 із 595 декстрозою у
Водному розчині. Сорозчинна система МРО добре розчинює гідрофобні сполуки та сама майже не має токсичності при систематичному введенні. Звичайно пропорції сорозчинної системи можна міняти в широкому діапазоні, не порушуючи її властивостей розчинності та токсичності. Крім того, ідентичність сорозчинних компонентів можна змінювати: наприклад, інші низько токсичні неполярні сурфактанти можна використовувати замість полісорбату 80; розмір фракції поліетиленгліколю можна змінювати; поліетиленгліколь можна замінювати 70 іншими біосумісними полімерами, наприклад, полівініловим пиролідоном; та декстрозу можна замінювати іншими цукрами або полісахаридами. Альтернативно можна застосовувати інші системи постачання для гідрофобних фармацевтичних сполук. Як приклади постачальних носіїв або переносних засобів для гідрофобних ліків відомо ліпосоми та емульсії. Можна застосовувати визначені органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, хоча вони мають підвищену токсичність. Крім того, сполуки можна вводити, використовуючи системи підтримання /5 Виділення, такі як напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичні агенти. Були визначені принадними різні відомі в даній галузі матеріали, що підтримують виділення. Капсули поступового виділення в залежності від їх хімічного походження можуть виділяти сполуки протягом від декількох тижнів до більше, ніж 100 днів.
У залежності від їх хімічного походження та біостійкості терапевтичних реагентів можна застосовувати додаткові заходи для стійкості протеїнів.
Фармацевтичні композиції також можуть містити носії або наповнювачі твердої або гелевої фази. Приклади таких носіїв або наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин та полімери, такі як поліетиленгліколь. Деякі сполуки цього винаходу можна отримати у вигляді солей з фармацевтично прийнятними протиїонами. Фармацевтично прийнятні солі можна утворювати з багатьма с г кислотами, включаючи хлористоводневу, сірчану, оцтову, молочну, винну, яблучну, бурштинову та інші кислоти.
Солі мають тенденцію розчинюватись краще у водних та інших апротонних розчинниках, ніж існувати у і) відповідних формах вільних основ.
Отримання переважних сполук цього винаходу описується детально у наступних прикладах, але фахівцю в цій галузі стане очевидно, що описані хімічні реакції можна прилаштувати для отримання ряду інших інгібіторів «- зо протеїн-кіназ згідно з цим винаходом. Наприклад, синтез не показаних у прикладах сполук, можна успішно виконати шляхом модифікацій, очевидних для фахівців, наприклад, шляхом відповідно захисту груп втручання, - змінювання на інші відповідні відомі реагенти або прийнятими модифікаціями умов проведення реакцій. Ге!
Альтернативно інші реакції, описані тут або відомі із рівня техніки, признано придатними для отримання інших сполук цього винаходу. --
Приклади ї-
В прикладах, описаних нижче, якщо іншого не обумовлено, всі значення температур подані в градусах за
Цельсієм та всі долі та проценти - за масою. Реагенти були поставлені від комерційних постачальників, таких як АїІагісп Спетіса! Сотрапу або І апсазіег Зупіпезів ЦЯ, та були використані без подальшого очищення, якщо іншого не вказано. Тетрагідрофуран (ТГФ) та М,М-диметилформамид (ДМФ) придбали від Аїагіспй у якісно « герметизованих пляшках та використовували в отриманому вигляді. Всі розчинники очищали, використовуючи в с стандартні методики, відомі фахівцям, якщо іншого не обумовлено. . Реакції, подані нижче, проводили під позитивним тиском азоту або в осушувальній трубці при температурі а оточуючого середовища (якщо іншого не обумовлено) у безводних розчинниках, а реакційні колби були оснащені каучуковою перегородкою для введення підкладок та реагентів шприцем. Скляний посуд був осушений у сушильній шафі та/або нагрівальному пристрої. Аналітична тонкошарова хроматографія (ТШХ) була виконана на -І бо 254 тарілках Апаесп із силікагелем та скляною підкладкою (0, 25мм) та елюйована з відповідними співвідношеннями розчинників (0/0), і позначена, де відповідність дотримується. Реакції були досліджені за - допомогою ТШХ та припинені по мірі витрат вихідних матеріалів.
Ге) Візуалізація верхніх тарілок була зроблена п-анізальдегідним розпилювальним реагентом або реагентом фосфомолібденової кислоти (АїЇагісй Спетіса! 2095 за масою в етанолі) та активована нагріванням. Обробка ш- була типово виконана шляхом подвоєння об'єму реакції з реакційним або екстрагувальним розчинником та потім
Кк промивкою вказаним водним розчином з використанням 2595 за об'ємом відносно об'єму екстракції, якщо іншого не обумовлено.
Кінцеві розчини були осушені крізь безводний розчин Ма»5О,) до фільтрації та випарювання розчинників під дв Зниженим тиском на обертальному випарювані та відмічені як розчинники, вилучені під вакуумом. Флеш колоночну хроматографію (5 еї. аїЇ., 9У.Огд. Спет., 43, 2923 (1978)) виконували чистим тонким шаром
Ф) силікагелю Бейкерра (47-61мМм) та силікагелем: співвідношення сировини 20:1 до 50:1, якщо іншого не ка обумовлено.
Гідрогеноліз було виконано під тиском, вказаним в прикладах, або під атмосферним тиском. во "Н-ЯМР спектри були зареєстровані на інструменті Брукера при частоті ЗООМГЦц та ЗС-ЯМР спектри були зареєстровані на інструменті Брукера при частоті 75МГц. ЯМР спектри були отримані як розчини
СОСІ» (результати занотовані у частинах на мільйон) з використанням хлороформ як контрольну речовину (7,25 частин на мільйон та 77,00 частин на мільйон) або СОЗОЮ (3,4 та 4,8 частин на мільйон та 49,3 частин на мільйон), або внутрішньо тетраметилсілан (0,00 частин на мільйон) при відповідності. Інші ЯМР розчинники були 65 використані при необхідності. При реєстрації максимальних мультиплетних рівнів використовують наступні абревіатури: з (синглет), З (дуплет), Ї (триплет), т (мультиплет), бг (поширений), да (дуплет дуплетів), аї
(дуплет триплетів). Зв'язувальні константи, при їх наявності, подані в герцах (Н2г).
Інфрачервоні спектри (ІК) записані на спектрометрі Регкіп-ЕІтег ЕТ-ІК як кісткове масло, пігулки КВг або розчини СОСІ 5, та при наявності реєструються у хвильових числах (см 7). Масові спектри були отримані з використанням І 5ІМ5 або електропульверизацією. Всі точки плавлення (ТП) не коригуються.
ПРИКЛАД А(1): 4-(4-Аміно-4-феніл-(2,51| бітіазоліл-Т-иламіно)-бензол сульфонамід 0,20
МН б "С. о аа
Н що 19 Вихідний матеріал отримували за етапами (ї) та (ії), описаними нижче. Етап (Її): До розчину 4-(аміносульфоніл) фенілізотіоціанату (1,12г, 5,О0ммоль) та ціанаміду (0,23г, 5,5Мммоль) в ацетонітрилі (5Омл) додавали ЮВИ (0,83г, 5,5ммоль) та результуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. До реакційної суміші додавали бромацетонітрил (0,66бг, 5,5ммоль) та потім через 30 хвилин ЮОВИ (0,83Гг, 5,бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі , розчинник вилучили під зниженим тиском та осад розчинили у ЕЮАс (200мл). Розчин Е(Ас промивали водою із 0,1М НСІ (150млх З) та розсолі та осушували за допомогою МаЗО, та концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (ЕЮ:оАсС) для отримання 0,7Зг (4896) 2-(4-аміносульфонілфеніл) аміно-4-аміно-тіазол-5-карбонітрил. Етап (ії): До розчину 2-(4-аміносульфонілфеніл) аміно-4-аміно-тіазол-5-карбонітрилу (0,59г, 2ммоль) у 2095 триетиламін/піридині (5095) вводили при барботуванні с 725 газ На»З при температурі замерзання води протягом хвилин. Потім реакційний розчин герметизували та Ге) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Баррботували газ аргон крізь реакційний розчин протягом 60 хвилин для заміщення Н 25 та потім вилучали розчинники під зниженим тиском. Залишок розчинили у ЕЮАс та цей розчин потім промили 596-ною лимонною кислотою (5О0млх З) та наступно розсолом. Розчинник зо вилучали під вакуумом та залишок перетирали у порошок у ЕБО. Продукт 2-(4-аміносульфонілфеніл) -- аміно-4-аміно-тіазол-5-карботіосамід відбирали фільтрацією (0,56г, 9595). -
Для отримання названої сполуки розчин 2-(4-аміносульфонілфеніл) аміно-4-аміно-тіазол-5-карботіаміду б (164мг, О,бммоль) та А-бромоацетофенон (11О0мг, О,55ммоль) у МеоН (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник вилучили під вакуумом та залишок розчинили у Е(Ас (50мл) та цей - розчин потім промили насиченим Мансо» (1Омл) та наступно розсолом. Очищенням залишку хроматографією м колонкою силікагелю отримали 4-(4-Аміно-4-феніл-|(2,5) бітіазоліл - 2" - иламіно) - бензолсульфонамід.. ТП 233 - 2352С ( розклад.) "Я ЯМР (СО5О0): 5 7,96 (з, 1М), 7, 82 (в, 4Н), 7,44-7,25 (т, 4Н). ЕБІМ5 (МН): 430; (М -
ІТ): 428.
Аналітично обчислено для С л8Ні5М5Ооба: С, 50,33; Н, 3,52; М, 16,30; 5, 22,39. Дослід: С, 50,62; Н, « 3,54; М, 16,03; 5, 22,12. Аналогічно способу отримання, описаному в прикладі (А)1, отримано сполуки, названі -о с в прикладах А(2)-А(71).
ПРИКЛАД А(2): :з» 4-І2-Аміно-4-(4-метокси-феніл)-(2,5'|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід ш-ю "М Мн, ч Щоби
З
- Н се) - осн,
З ТП 195-198. "Н ЯМР (СО500): 5 7,78 (0, 9-8,80 Но, 2Н), 7,75(8, 4Н), 7, 13 (в, 1Н), 6,88 (а, У-8,86
На, 2Н), 3, 75 (в, ЗН). ЕАВМ5 (МН"): 460. Аналітично обчислено для С 8Н35М5О»оба: С, 50,33; Н, 3,52; М, 16,30; 5, 22,39. Дослід: С, 50,62; Н, 3,54; М, 16,03; 5, 22,12.
ПРИКЛАД А(3):
ГФ) 4-І2-Аміно-4-(2-метокси-феніл)-|(2,5'|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід о о, ,
А мн, ва ві осн
Н що б5
ТП 231-235 (розклад.). К, (7596 ЕАс/Нех)-0,56. "Н ЯМР (СО50О0): 5 8,10 (аа, 9У-7,79, 1,73 Но, 1Н),
7,79-7,70 (т, 4Н), 7,57(в, 1Н), 7,25-7,19 (т, 1Н), 7,03-6,93 (т, 2Н), 3,84(8,3Н). ГАВМ5 (МН): 460.
ПРИКЛАД А(4): 4-(Д-Аміно-4-(2,4-дифтор-феніл)-(2,51бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід й Ки "с Мн, 8 «Х й
Н І
10
КЕ
ТП 233-2382С. "Н ЯМР (СО500): 5 8,26 - 8,21 (т, 1Н), 7,88 (з, 4Н), 7,47(8, 1Н), 7,14-7,07 (т, 2Н). ЕВІМ5 (МН): 466; (М-Н/): 464. 15 Аналітично обчислено для С.8Н4ізБ2М5О»оЗазх0,4 НО: С, 45,73; Н, 2,94; М, 14,82; 5, 20,35.
Дослід: С, 45,82; Н, 2,78; М, 14,77; 5, 20,38.
ПРИКЛАД А(5): 4-І2-Аміно-4-(4-дифторфеніл)-(2,5|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід 20 о, ,0
Зі Мн
Н, Ї 2 «А З с 25 є т)
ТП 254-2572С. "Н ЯМР (СО5О0): 5 8,01-7,91 (т, 2Н), 7,88-7,76 (т, 4Н), 7,35 (в, АН), 7,20-7,09 (т, 2Н).
Аналітично обчислено для С-8НіаЕМ5О»заз: С, 48,31; Н, 3,15; М, 15,65; 5, 21,49.
Дослід: С, 48,40; Н, 3,26; М, 15,44; 5, 21,68. -- 30 ПРИКЛАД А): м 4-І2-Аміно-4-(2,4-дихлорфеніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід о о, де н; Мн, «- 35 ва | 5 м.
Ї а
Н І сі « і ші с ТП 173-1757С (розклад) "НН ЯМР (СО0О500): 5 7,97 - 7,93 (т, 1Н, 7,87-7,81 (т, 4Н), 7,67-7,59 (т, 1Н), . 7,57 (в, 1Н), 7,45-7,39 (т, 1Н). ГЕАВМ5 (МН): 498. и? Аналітично обчислено для С.8Н4із3СіІоМ5О»5з: С, 43,38; Н, 2,63; М, 14,05; 5,19,30.
Дослід: С, 43,32 Н, 2,78; М, 13,84; 5, 19,0696.
ПРИКЛАД А(7): -І 4-І2-Аміно-4-(3-хлоро-5-фторо-4-метил-феніл)-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід а оо
Н ' Мн,
Ф риф 5 - 70 Н с -
Е
ТП 208-21220. "Н ЯМР (0М5О-йв): 5 10,63 (в, МН), 7,95 (ї, 9-8,42 Но, 1Н), 7,73 (а, 9-9,00 Но, 4Н), 7,55 о (а, 9-2,32 Ні, 1Н), 7,35 (а, 9-8,55 Н2, 1Н), 7,17 (в, МН»), 6,96 (в, МН»), 2,28 (в, ЗН). ЕВІМ5 (МН): 496. Аналітично ко обчислено для С19НІ5СІЕМ5О»за: С, 46,01 Н, 3,05; М, 14,12; 5, 19,12. Дослід: С, 45,93; Н, 3,23; М, 13,86; 5, 19,47.
ПРИКЛАД А(8): во 4-І4-Аміно-4-(4-гідрокси-феніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід б5 ки ну нн,
Я в д он 70 ТП 168-170 (розклад) "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,83 (в, 4Н), 7,79-7,76 (а, 9-8,59 Но, 2Н), 7,16 (в, 1Н), 6,85-6,82 (а, У-8,46 Но, 2Н),ГАВМ5 (МН); 446.
Аналітично обчислено для С/8Ні5М5ОзЗазх0,5 НО: С, 47,56; Н, 3,55; М, 15,41 5 21,16.
Дослід: С, 47,87; Н, 3,59; М, 15,09; 5, 21,11.
ПРИКЛАД А(9): 4-(2,4-дифторфеніл)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-(2,5бітіазоліл-2' 4"-діамін осн, І
М в
Е
Е
ТП 180-1832С (розклад.-) "Н ЯМР (СО3О0): 5 8,26-8,23 (т, 1Н), 7,41 (4, 9-2,2 Но, 1Н), 7,13-7,05 (т, 2Н),, ЦСЄ 22 7,02 (в, 2Н), 3,90 (в, 6Н), 3,78 (5, ЗН), РАВМ5 (МН): 476. Го)
Аналітично обчислено для С24Нів Г2М.аОз5»: С, 52,93; Н, 3,81; М, 11,76; 5, 13,46.
Дослід: С, 52,81; Н, 3,72 М, 11,58; 5 13,45.
ПРИКЛАД А (10): 4-І4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніл)-(2,51. бітіазоліл-4-иламіно|-фенол -- осн, -
ЯМ - і - (ен!
ТП 129-1332С (розклад. "Н ЯМР (СО5О0): 5 7,80 (9, 9-8,09 Но, 2Н), 7,16 (в, 1Н), 7,02 (в, 2Н), 6,86 (а, « 48,09 Но, 2Н), 3,90 (в, 6Н), 3,78 (5, ЗН), ЕБІМ5 (МН): 457; (М-Н): 455. - с Аналітично обчислено для С24Но0МаО4Ззх1,0 ЕБО: С, 56,58; Н, 5,70; М, 10,56, 5, 12,08. а Дослід: С, 56,27; Н, 5,48; М, 10,69; 5, 12,00. "» ПРИКЛАД А(11):
Етильний естер 4-І(2-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-І(2,5'| бітіазоліл-4-ил|-бензойної кислоти оси з мн,
ОА
- - со не Н І -0. 2 соосн. ах ТП 240-2452С (розклад) "Н ЯМР (СО3О0); 5 8,18-8,16 (а, 9-8,46 Но, 2Н), 8,09-8,06 (й, 9-8,09 Но, 2Н), 7,06 (в, 1Н), 4,38 (д, 9-7,35 Н2, 2Н), 3,85 (в, 6Н), 3,68 (в, ЗН), 1,41-1,37 (І, 9-6,99 Но, ЗН), ЕАВМ5 (МН): 513
Аналітично обчислено для СооНооМаО5Зох0О,З ЕБО: С, 56,59; Н, 5,09; М, 10,48; 5, 11,99.
Дослід: С, 56,24; Н, 4,83; М, 10,26; 5, 11,86.
ПРИКЛАД А(12): (Ф) 4-(4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,511 бітіазоліл-4-ил|-бензол-1,2-діол юю осн, ми, є Хе 60 1 он пе і! ше ов
ТП 132-137" (розклад) "Н ЯМР (СО500): 5 7,42 -7,41 (й, 9-2,20 Но, 1Н), 7,32-7,28 (да, 9У-7,65, 1,84 бо Нл, 1Н), 7,11 (в, 1Н), 7,07(в, 2Н), 6,85-6,82 (а, 98,45 Н2, 1Н), 3,90 (в, 6Н), 3,78 (в, ЗН), ГАВМ5 (МН): 473
ПРИКЛАД А(13):
4-І2-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-|(2,5'|. бітіазоліл-4-ил|-2-метокси-фенол осн, не Мн, во й осн,
ТП 202-2032С. "Н ЯМР (СОЗО0): 5 7,42 (в, 1Н), 7,39 (а, 9-2,11 На, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 6,99 (в, 2Н), 6,97 (д, 9-2,10 Но, 1Н), 3,91(зв, ЗН), 3,88 (в, 6Н), 3,76 (в, ЗН), ЕАВМ5 (МН): 487
Аналітично обчислено для Со2Но2МаО5З»: С, 54,31, Н, 4,56; М, 11,51, 5, 13,18.
Дослід: С, 54,52; Н, 4,70 М, 11,26; 5 13,32.
ПРИКЛАД А(14): 4-(4-Аміно-4-(4-фторо-феніл)-5-метил-(2,5). бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід
Б-я мн, шо ви
Е в ТП 145-1482С (розклад) "Н ЯМР (СО500): 5 7,90-7,82 (т, 4Н), 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 2, с 56 (з, ЗМ), НЕЕАВМ5: Аналітично обчислено для С19Н46ЕМ5О»Зз (МН): 461,0450, Дослід; 461,0466. (о)
ПРИКЛАД А(15): 4-І4-Аміно-5-(4-фторо-бензил)-4-метил-(|2,5'|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід ня би МА, | «- шоб я
Н ОС Ф
Е
«-
ТП 130-1352С (розклад) "Н ЯМР (СО500): 5 7,76-7,68 (т, 4М), 7,17-7,12 (т, 2М), 6,97-6,90 (т, 2М), 3,97 (в, 2Н), 2,23 (в, ЗН). т
Аналітично обчислено для СооНівЕМь5О»заз: С, 50,51; Н, 3,81; М, 14,73; 5, 20,23.
Дослід: С, 50,40; Н, 3,73; М, 14,64; 5, 20,37.
ПРИКЛАД А(16): « 4-І4-Аміно-4-(3-гідрокси-феніл)-|(2,5'|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід то оо а тат Мн - НА" й п » «Х н | - он -І - ТП 205-2092С (розклад) "Н ЯМР (СО50О0): 5 7,94-7,81 (т, 4Н), 7,43-7,39 (т, 2М), 7,33 (в, 1Н), 7,24 ( со 98,17 На, 1Н), 6,80-6,75 (т, 1Н). ГЕАВМ5 (МН): 445. 20 Аналітично обчислено для С/8Ні5М5ОзЗз: С, 48,53; Н, 3,39; М, 15,72; 5, 21,59. - Дослід: С, 48,74; Н, 3,47; М, 15,44; 5, 21,31. щк ПРИКЛАД А(17): 3-(4-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51 бітіазоліл-4-ил|-фенол осн.
Мо | Мн,
ГФ) в в ну М і ко он 60
ТП о 226-230С "Н ЯМР (СО30О0): 5 7,43-7,41 (т, 2М), 7,31 (в, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1М), 7,02 (в, 2Н), 6,80-6,77 (т, 1Н), 3,90 (в, 6Н), 3,78 (5, ЗН). РАВМ5 (МН): 456.
Аналітично обчислено для С24НооМаОдЗо: С, 55,25; Н, 4,42; М, 12,27; 5, 14,05.
Дослід: С, 55,39; Н, 4,56; М, 12,07; 5, 14,05. б5 ПРИКЛАД А(18):
5-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51. бітіазоліл-4-ил|-бензол-1,3-діол осн, не Мн;
Я ве Є
Н
З н о"
ТП 1198-2022 "Н ЯМР (СО30О0): 5 7,21 (в, 1Н), 6,99 (в, 2Н), 6,91(4, 9-2,06 Но, 2Н), 6,27 (5 9-2,03 Н?, 1Н), 3,88 (5, 6Н), 3,77 (зв, ЗН). РАВМ5 (МН): 473.
Аналітично обчислено для С24Но0МаО5Зох0,5НьО: С, 52,38; Н, 4,40; М, 11,63; 5, 13,32.
Дослід: С, 52,53; Н, 4,44; М, 11,83 5, 13,47.
ПРИКЛАД А(19): 3-(4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51 бітіазоліл-4-ил|-5-метокси-фенол осн. | .
Н ва он с 29 осн, о
ТП 208-210С "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,14 (в, 1Н), 6,89-6,86 (т, 2Н), 6,85 (в, 2Н), 6,23 (6 9-2,06 Не, 1Н), 3,75 (в, 6Н), 3,69 (в, ЗН) 3,63 (5, ЗН). ГЕАВМ5 (МН): 486
Аналітично обчислено для С22Но2МаО5Зох0,5НьО: С, 54,20; Н, 4,57; М, 11,49; 5, 13,16. ч
Дослід: С, 54,02; Н, 4,71; М, 11,09; 5, 13,56. м
ПРИКЛАД А(20): 4-І4-Аміно-4-(4-гідрокси-феніл)-|(2,5'|. бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід (Ге) ос, - не ми, | ї-
У ВГ й я я син « 70 осн, 8 с й ТП 200-2032С (розклад.-) "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,30 (5, 1Н), 6,98 (в, 2М), 6,83 (д, 9-2,93 Но, 1Н), 6.56 (4, ,» У-2,93 На, 1Н), 3,88 (в, 6Н), 3,81 (в, ЗН), 3,76 (зв, ЗН). ГЕАВМ5 (МН): 565/567.
Аналітично обчислено для С22Н2ВгМАаО5Зох0,5Н2О С, 46,00; Н, 3,86; М, 9,75, 5, 11,16.
Дослід: С, 46,26; Н, 3,69; М, 9,55; 5, 11,09. - ПРИКЛАД А(21): - 3-(4-Аміно-2-(4-сульфамойл-феніламіно)-(2,5'1 бітіазоліл-4-ил)-бензойна кислота 1) се) ще й МН, - 50 доби -Зх н ру "ЯН ЯМР (0М50-йв): 5 10,94 (в, М), 8,46 (з, 1Н), 8,18 (4, 9-7,80 Но, 1Н), 7,92 (а, 9-7,80 Нл, 1Н), 7,78 о (т, 4Н), 7,56 (ї, 9-7,0 Ня, 1Н), 7,22 (рга, МН»), 7,04 (рга, МН»).
Аналітично обчислено для С419Н415М5О4Ззх0,3 ЕАс: С, 48,52 Н, 3,51; М, 14,01, 5, 19,24. о Дослід: С, 48,37, Н, 3,67, М, 13,97, 5, 19,24.
ПРИКЛАД А(22): 60 5-(-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5'1. бітіазоліл-4-ил|-2-хлоро-фенол б5 осн.
Ми, нро ці шко ді 70 ТП 235-238С "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,61 (4, 9-1,92 Но, 1Н), 7,47-7,39 (т, 2Н), 7,37 (в, 1Н), 7,05 (в, 2Н), 3,94 (з, 6Н) 3,82 (5, ЗН). ГЕАВМ5 (МН): 490
Аналітично обчислено для С24Н49СІМАО З»: С, 51,37 Н, 3,90; М, 11,41; 5, 13,06.
Дослід: С, 51,38; Н, 3,95; М, 11,32, 5, 12,72.
ПРИКЛАД А(23): 2-І-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-|(2,5'|. бітіазоліл-4-ил|-фенол осн МИ, не ' «А он 20. про Н !
ТП 186-190 (розклад). "Н ЯМР (СО50О0): 5 7,88 (449, 9-7,99, 1,61 Но, 1Н), 7,62(8, 1Н), 7,27-7,20 (т, 1Н), 7,04 (з, 2Н), 6,98-6,91 (т, 2Н), 3,92 (в, 6Н) 3,80 (з, ЗН). ЕАВМ5 (МН): 457 с
Аналітично обчислено для С24Но0М4аОу5»: С, 55,25, Н, 4,42; М, 12,27; 5, 14,05. о
Дослід: С, 55,28; Н, 4,62; М, 11,96, 5, 13,72.
ПРИКЛАД А(24): 4-І4-Аміно-4-п-толуол-І2,51|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід чи -
Мн; на Х М.
М Ї (о) н «- і і -
Н ЯМР (0М50): 5 7,92-7,84 (т, 4Н), 7,32 (т, ЗН), 7,11(85, 2Н), 2,39 (в, ЗН). ГЕАВМ5 (МН): 443; (ММа"); 466
ПРИКЛАД А(25): 2-ІД"-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-бензол-1,4-діол « / мн, о) с : й КИ » " м 8 Мі он і -і нн - ТП 208-2122С (розклад.); "Н ЯМР (СО3О0): 5 7,56 (в, 1Н), 7,31 (а, 9-2,80 Но, 1Н), 7,00 (в, 2Н), 6,77 (49,
Ге! 3-8,69 Н2, 1Н), 6,68 (ад, 9-8,72, 2,87 Не, 1Н), 3,89 (в, 6Н), 3,77 (в, ЗН).
ЕВІМ5 (МН): 473. це. Аналітично обчислено для С24Но0МаОв5Зох0,45 НьО: С, 52,47; Н, 4,38; М, 11,66; 5, 13,34. - Дослід: С, 52,77; Н, 4,48; М, 11,23 5, 12,98.
ПРИКЛАД А(26):
За Аміно-23,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51) бітіазоліл-4-ил|-4-бромо-фенол. о й Мн, о; Ж Ї /з / ЗИ: 60 он
В
ТП 214-216"С. "Н ЯМР (С0О500): 5 7,47 (а, 9-8,67 Но, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,26 (0, 9-3,02 Но, 1Н), 7,07 (8, 2Н), 6,72 (аа, 9У-8,69, 3,07 Нл, 1Н), 3,89 (в, 6Н); 3,76 (з, ЗН). ЕАВМ5 (МН): 535 / 537. бо Аналітично обчислено для С24Н49ВгМАаОЗ»: С, 47,11, Н, 3,58; М, 10,46; 5, 11,85.
Дослід: С, 47,31; Н, 3,65; М, 10,26, 5, 11,85.
ПРИКЛАД А(27): 2-І2-Аміно-4-бензо|б|гіофен-3-ил-(2,5 бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід 2 о, М Ме, й М "Ж
З то (Й
ТП 155-1602С (розклад "Н ЯМР (СО500): 5 8,39 (й, 9-7,94 Но, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,96 (а, 9-7,72 Не, 1Н), 7,86 (5, 4Н), 7,50-7,39 (т, ЗН). ЕАВМ5 (МН): 485.
ПРИКЛАД А(28): 4-І4-Аміно-4-І4-(2,4-дихлорфеніл)-фуран-2-ил/-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід че о «г о Х |. чує Ше і «хи х ії; с
ТП 225-230 (розклад) "Н ЯМР (СО3О0): 5 8,00 (а, 9-8,62, 1Н), 7,86 (в, 4Н), 7,58 (й, 9-2,10, 1Н), 7А5(аа, 9У-8,60 2,12 Н2, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 7,29 (а, 9-3,61Н2, 1Н), 6,97 (д, 9-3,59, 1Н). ЕАВМ5 (МН): 564/566. о
ПРИКЛАД А(29): 3-(4-аміно-2'-пропіламіно-2-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-фенол
МН, «-
І ча н он (є) й «-
ТН яЯМР (С053СОСО): 5 8,43 (з, 1Н), 7,50 (4, 1М), 7,43 (д, 1Н), 7,30-7,20 (т, ЗН), 6,55 (в, 2Н), 3,40 (і, 2Н), 1,69 - (рекстет, 2Н), 0,97 (Її, ЗН). ЕБІМ5: 333; (ММа") (МН): 331.
ПРИКЛАД А(З0): 3-(4-Аміно-2'-метиламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-фенол «
ММ, - с щі є ; ;» н | он - "ЯН ЯМР (СОЗСОСОз): 5 8,40(85, 1Н), 7,50 (9, 1Н), 7,43 (а, 1Н), 7,31-7,15 (т, ЗМ), 6,63 (5, 2Н), 3,00 (49, - ЗМ). ЕБІМ5 (МН): 305; (М-Н7): 303.
ПРИКЛАД А(З31): ее, 3-4 -Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5'1. бітіазоліл-4-ил|-М-фенетил-бензамід. - 50 Ме
Мне - Ммео. Ї : АЙ мед М н
Ф) юю ЕБМ5 (МН): 588.
Аналітично обчислено для СзоНооМ5ОдЗ»: С, 61,31, Н, 4,97; М, 11,92, 5, 10,91
Дослід: С, 61,02, Н, 4,86, М, 11,72, 5, 10,83. 60 ПРИКЛАД А(32): 3-4 -Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-М-бензил-бензамід б5
Ме Ма ' |: 9 мей є
ЕБМ5 (МН): 574.
ПРИКЛАД А(З33): 3-2 -Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5. бітіазоліл-4-ил|-М-феніл-бензамід . Ме ме. МН .
М 5 Ї й н
М
Кк
ЕБМ5 (МН): 560.
Аналітично обчислено для СовНо5М5О4З2х0,8 НО: С, 58,58; Н, 4,67; М, 12,20, 5, 11,17
Дослід: С, 58,68, Н, 4,49, М, 12,23, 8, 11,33.
ПРИКЛАД А(34): 3-4 -Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,511. бітіазоліл-4-ил|-М-(4-ізопропіл-3-метил-феніл)-бензамід
Ме
М Мне см о
Шо щой
М
Н
«- я.
ЕЗМ5 (МН): 616. -
Аналітично обчислено для Сз2НазМ5О452х0,4 НьО: С, 61,69; Н, 5,47; М, 11,24, 5, 10,18. Ф
Дослід: С, 61,76, Н, 5,26, М, 11,08, 5, 10,18.
ПРИКЛАД А(З5): «- 3-(4-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51 бітіазоліл-4-ил|-М-(2-метил-хінолін-б-ил)-бензамід м оме ес Мн 8 М мео Щ в с; ев «
М ші с :з» ЕЗМ5 (МН): 625.
Аналітично обчислено для Сз2НовМ6О4Зох0,2Н20 :С, 58,41; Н, 4,36; М, 12,65, 5, 9,66.
Дослід; С, 58,40, Н, 4,31, М, 12,28, 5, 9,54. -І ПРИКЛАД А(З6):
Бензольний естер|3-(2-Аміно-2'-п-толуоламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл|-карбамінової кислоти - я є
Мн, мо ї щ в р н ! МН
ГФ) ТН ЯМР (С0О5СОСО35): 5 8,85 (в, 1Н), 8,21 (в, 1Н), 7,70-7,25 (т, 14Н), 6,52 (в, 2Н), 5,30 (3, 2Н),
ГФ 2,41(8, ЗН). ЕБІМ5 (МН): 514; (МН): 512.
ПРИКЛАД А(З37): во М-(3-(2-Аміно-2-(3-диетиламіно-пропіламіно)-І(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл)-бензамід б5
НК, и в: ( у І у; ми
ТН ЯМР (0М80-О6): 5 10,39 (в, 1М), 9,12 (в, 1Н), 8,35 (в 2Н) 7,96 (т, ЗН), 7,79(т 1Н), 7,69-7,39 (т, 6Н), 3,36 (т, 2Н), 3,12 (т, 6Н), 2,93 (т, 2Н), ЕБІМ5 (МН): 507.
ПРИКЛАД А(З8):
ІМ-ІЗ-(4-Аміно-2"--фенетилааміно-І2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл|-бензамід
Мн,
Ш ХХ Х ,
С
Мн
ТН ЯМР (0М50-О6): 5 10,39 (з, 1Н), 8,42-7,15 (т, 16М), 6,85 (в 1Н), 5,20 (ргоай 5, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н). ЕБІМ5 (МН): 498.
ПРИКЛАД А(З39):
Метальний естер 3-(2-Аміно-4-(3-бензойламінофеніл)-(2,51| бітіазоліл-2'-иламіно|-бензойної кислоти с о с 8 у МН - "а (22) "'НЯМР (0М50-О5): 5 10,39 (в, 1Н), 10,38 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 8,18 (4, 1Н), 7,98 (а, 2Н), 7,84 (4, 1Нн), 7,70 (а, 1Н), 7,65-7,39 (т, 8Н), 7,10 (ргоай в, 2Н), 3,89 (в, ЗН). ЕБІМ5 (МН): 528; (ММа"): 550; -- (МН): 526. -
ПРИКЛАД А(40):
Етильний естер 3-І4-Аміно-4-(3-бензойламінофеніл)-(2,5') бітіазоліл-2'-иламіно|-бензойної кислоти иф і
Й Її ші с МН ча "ЯН ЯМР (0М50-О6): 5 10,39 (з, 1Н), 10,38 (в, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 8,16 (з, 1Н), 8,15 (4, 2Н), 8,00 (а, - 2Н), 7,88 (й, 1Н), 7,75-7,40 (т, 8Н), 7,10 (Бгоаа з, 2Н), 4,38 (крартет, 2Н), 1,39 (ї, ЗН). ЕБІМ5 (МН): 542; (ММа"): - 564.
ПРИКЛАД А(41): со М-(3-І(2-Аміно-2"-(бензо|1,3)діоксол-5-иламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл)-бензамід - Мн,
МО
"6 М їх
Н І
М Мн
Ф)
ГФ "НЯМР (0М50-05): 5 10,41 (т, 2М), 8,35(5, 1Н), 8,00-6,88 (т, 14Н), 6,10 (в, 2Н).
ЕВІМ5 (МН): 514. (МН): 512. 60 ПРИКЛАД А(42):
М-(3-(2-Аміно-2-(3,5-диметилфеніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл)-бензамід б5
"7 8 аб
Н Го Ми
Т"Н ЯМР (СО500): 5 8,36-6,79 (т, 16М), 6,68 (в, 1Н), 2,28 (5, 6Н). ЕБІМ5 (МН")": 993; (ММа У": 1015. то ПРИКЛАД А(43):
М-(3-(2-Аміно-2"-(івдан-5-иламіно)-(2,5'1. бітіазоліл-2'і-иламіно|-феніл)-бензамід мн,
ХХ
Н і . Мн
Т"Н ЯМР (СО30О0): 5 8,50-7,15 (т, 17М), 2,95 (т, АН), 2,15 (т, 2Н). ЕВІМ5 (МН): 510; (ММа"): 532; (МН): 508
ПРИКЛАД А(44):
ІЗ-(2-Аміно-2"-м-толуоламіно-І2,5'|. бітіазоліл-4-ил)-феніл|-бензамід - Мн, лих З
Н Ї (8) чи
І «-
Т"Н ЯМР (СО500): 5 8,25-6,81 (т, 18М), 2,29 (в, ЗМ). М
ЕВІМ5 (МНУ": 484; (ММа"); 506. Ф
ПРИКЛАД А(45):
М-(3-І(2-Аміно-2"-(2,3-дигідро-бензо|1,4діоксин-б-иламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл)-бензамід -- оце : а шо н Ї
Мн « ші с Т"Н ЯМР (СО500): 5 8,42-6,83 (т, 17М), 4,29 (т, 4Н). ЕБІМ5 (МН): 528; (ММа"): 550. :з» ПРИКЛАД А(46):
М-(3-(2-Аміно-2-(3-метилсульфаніл-феніламіно)-(2,5'|. бітіазоліл-4-ил|-феніл)-бензамід мн,
В Я 4 се) МН - 50 ть "ІН ЯМР (0М50-05): 5 10,39 (в, 1Н), 8,89 (4, 2Н), 8,51-6,91 (т, 18Н).
ЕВІМ8 (МН"У": 1029. ря ПРИКЛАД А(47):
М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4-диметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-бензамід о кю Мн, 60 ї Н Ї
Мн бе ТН ЯМР (СО3О0): 5 8,32 (в, 1Н), 7,98 (й, 2Н) 7,78-6,91 (т, 14М), 3,88 (з, ЗН), 3,81(5.3ЗН). ЕБІМ5 (МН) 530; (МмМа"): 552.
ПРИКЛАД А(48):
М-(3-(2(3-Ацетиламіно-4-метил-феніламіно)-4"-аміно-|2,5'). бітіазоліл-4-ил|-феніл)-бензамід
Мн,
Н Н
( Мн о
ІН ЯМР (СО0500): 5 8,32 (в, 1Н), 7,98 (а, 2М), 7,72 - 7,15 (т, 15Н), 2,22; (в, ЗМ), 1,98(58,3Н). ЕБІМ5 (МН): 541; (Мма"): 563 (МК): 579; (МН): 539.
ПРИКЛАД А(49):
М-(3-І(2-Аміно-2"-(1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-фталазин-б-иламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-бензамід о - Мн, фі Ж Х , ї н І й
НМ но с 25 . о
Т"Н ЯМР (0М50-0О5): 5 11,11 (8, 1Н), 10,39 (в, 1Н), 8,35-7,10 (т, 17М). ЕВІМ8 (Мма"): 576; (МН): 552. «- зо ПРИКЛАД А(50): 3-(42-Аміно-4-(3-бензойламіно-феніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензойна кислота о
Мн, Ф
Н м ! ї-
НМ о « ! ші с . є» "ІН ЯМР (0М5О-О5): 5 10,79 (з, 1М), 10,39 (в, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 8,18-7,34 (т, 16Н). ЕБІМ5 (МН): 514; (ММа"): 536; (МН): 512.
ПРИКЛАД А(51): - 4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5'1 бітіазоліл-2'-иламіно|-етилбензоат - н о 20 5 СО -І нм - Н а
Ф)
Ге ТН яЯМР (д6-0М50): 5 1,2 (Б ЗМ), 4,3 (4, 2М), 7,4 (6 7Н), 7,5-8,0 (т, 14Н), 8,35 (з б, МН), 10,4 (в, 1Н), 10,95 (в, 1Н). ЕВІМ5 (МН); 542; (МН): 540. во ПРИКЛАД А(52): 4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5'1 бітіазоліл-2'-иламіно|-метоксифеніл б5
Її Нн о
НА Ома зе
ІН ЯМР (СО500): 5 2,6 (з, ЗМ), 7,2-7,8 (т, 1ІН), 8,35 (з Бг, 1Н), 7,9 (а, 2Н), 8,2 (з Бг, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 500; (Мама): 522 (МАК): 538.
ПРИКЛАД А(53): 3-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-піридин н
Ї
М х ї МЕ
НІМ н й
ТН яЯМР (а5-0ОМ80): 5 7,1 (в Б, 1), 7,4 (Б 1), 7,5-7,7 (т, 7Н), 7,85 (т, 1М), 8,0 (т, 2Н), 8,25-84 сч (т, ЗН), 9,0 (д, 1Н), 10,4 (в, 1Н), 10,95 (в, 1Н). ЕБІМ5 (МаМа"): 493 (М-Н): 469 о
ПРИКЛАД А(54):
Метиловий естер 3-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5) бітіазоліл-2'-иламіно|-тіофен-карбоксильної кислоти н сосн,
Ї ,, ч-
М (й м нм (22)
Мн «- | їч-
ТН яЯМР (40-0ОМ50): 5 3,8 (з, ЗМ), 7,0 (в Бг, 2М), 7,4 (5 1М), 7,5-7,7 (т, 6Н), 7,85 (т, 1Н), 8,0 (т, « й ЗН), 8,15 (4, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 10,4 (т, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 534; -о с (МаеМа"): 556; (М-Н"): 532.
ПРИКЛАД А(55): ; з» 4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,51бітіазоліл-2'-иламіно|-фенілсульфонілпиперідин саеа
М і НК Ж. - Ми се) - 50 шк "ЯН яЯМР (05-0М50): 5 1,2-1,6 (т, 6Н), 3,1 (т, 4Н), 7,3-8,5 (т, 14М), 8,9 (4, 1Н), 10,4 (в, 1Н), 10,5 (в, 1Н), 11,2 (в, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 617; (М-Н): 615.
ПРИКЛАД А(56) 4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно|-нітрофеніл
Нн
Ф) р ; о) М М нм
ГИ бо мя З "НЯМР (а6-0ОМ50): 5 7,2-7,9 (т, 13Н), 9,2 (а, 2Н), 8,3 (з, 1Н), 10,3 (в, 1Н), 11,2 (в, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 515; 65 (М-Н): 513.
ПРИКЛАД А(57):
Лактон4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно|-транс-бензойл-ОіІ -гомосерину н
М М о 95 нл
МН,
Мн і "ЯН ЯМР (а5-0М50): 5 2,5 (т, 1Н), 2,7 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 4,5 (т, 1Н), 4,8 (т, 1Н), 7,2 (т, 1Н), 7,45 (т, ЗН), 7,55 (т, 4Н) 7,75 (т, 5Н), 7,85 (т, ЗН), 8,0 (т, ЗН), 8,35 (т, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 597; (ММа"): 619.
ПРИКЛАД А(58): 4-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно)-ацетофенон
М (в)
Нм
Х
ТН яЯМР (05-0М50): 5 2,5 (в, ЗМ), 7,1 (в Б, 1Н), 7,42 (Б 1), 7,3-7,7 (т, 6М), 7,8 (т, 4М), 8,0 (т, «см
БМ), 8,55 (їЬг, 1Н). ЕВІМ5 (МН): 512; (МеМа"): 534 (М-Н) :510. о
ПРИКЛАД А(59): (4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-циклогексан н
Ге їч- ни (22) ин «- о й че с--в
Т"Н ЯМР (СОСІ»): 5 1,0 - 2,0 (т, 10ОМ), 3,2 (т г, 1Н), 5,2 (з, 2Н), 7,0 (д, 1Н), 7,4-8,0 (т, 1Н). ЕВІМБ(МН"): 506; « 20 (М-НУ: 504. -в с ПРИКЛАД АБО): 3-(4-Аміно-4-(3-бензамідофеніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-метоксипропан 2» К и - -І ни - ва се) - 50 - "ІН ЯМР (СОСІВ): 5 1,5 (т, 1Н), 1,8 (т, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 3,1 (в, ЗН), 3,3 (т, 2Н), 5,0 (з, 2Н), 72 - 74 (т, 12Н). ЕБІМ5 (МН): 496; (М-Н): 494. 29 ПРИКЛАД А(Б1):
ГФ! 4-І4-Аміно-4-(3-бензилокси-5-гідроксифеніл)-(2,51бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід 60 о, ,0 МН, сф Х Ї км св н Й о б5
ТП 185-187 "С (розклад. "Н ЯМР (СО500): 5 7,88 (в, 4М), 7,56-7,32 (т, 6М), 7,10-7,03 (т, 2М), 6,45 (ї,
92,23 Нл, 1Н), 5,13 (в, 2Н). ЕБІМ5 (МН): 552; (М-НУ):; 550.
Аналітично Обчислено для Со5БНо| М5О4Зах0,З ЕТАс: С, 54,43; Н, 4,08; М, 12,12; 5, 16,64.
Дослід: С, 54,54; Н, 4,00; М, 12,06; 5, 16,59.
ПРИКЛАД А(62): 4-І4-(3-Алілокси-5-гідроксифеніл)-4-Аміно-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід г о, Мо) мн, швобу
А Ам
Ме / 5 Ге)
ТП 200-2022С. "Н ЯМР (СО5О0): 5 11,12 (в, МН), 9,81 (в, МН»), 8,07-8,00 (т, 4Н), 7,86 (в, МН»), 7,48 (в, 1Н), 75 7,30-7,23 (т, 2Н), 6,57 (8, 1Н), 6,34 -6,23 (т, 1Н), 5,68-5,52 (т, 2Н), 5,32-5,28 (т, 2Н). ЕБІМ5 (МН): 502; (М-Н-): 5О1.
Аналітично Обчислено для С24Нл9М5О4За: С, 50,29; Н, 3,82; М, 13,96; 5, 19,18.
Дослід: С, 50,31; Н, 3,93; М, 13,74; 5, 19,05.
ПРИКЛАД А(63): 4-(4-Аміно-4-стирил-І(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід о, Де, мн, пий
Нм йо. | щу сч "Мн / о
З
ТП 140-143 (розклад.). "Н ЯМР (СО53О0): 5 7,80-7,72 (т, 4Н), 7,50-7,46 (т, 1Н), 7,38-7,06 (т, 6Н), 6,95 (8, ІН). РАВМ5 хочислено для С2оН.-7М5ОзЗз: 455,0544. --
Дослід 455,0529. їч-
ПРИКЛАД А(64): 4-(4-Аміно-4-(2-(4-гідрокси-феніл)-вінілІ-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід б «- о, о і що ї- га фе | М.
Яру « дю ТП 138-1402С (розклад. "Н ЯМР (СО5О0): 5 10,90 (з, МН), 7,73 (д, 9-15,32 Но, 4Н), 7,36 (а, 9-8,75 Не, - с 2Н), 7,22 (а, 9-15,80 НІ, 1Н), 7,18 (в, МН»), 7,06 (в, 1Н), 6,90 (а, 9-16,1 Но, 1Н), 6,84 (в, МН»), 6,70 (а, У-8,62, 2Н). ЕАВМ5 Обчислено для С2оН.7М5ОзЗз: 471,0494. :з» Дослід: 471,0502.
ПРИКЛАД А(65): 4-(4-Аміно-4-(2-(3-гідрокси-4-метокси-феніл)-вінілІ-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід - Ох а0- МА, і , т й "С. Ж р / он (1) Мов р н 8 - 50
ТП 190-1932С (розклад.). "Н ЯМР (СО5О0): 5 10,71 (з, МН»), 9,83 (в, МН), 7,63 (д, У-15,40, 4Н), 7,10-7,03 "-ь (т, 2Н), 6,98 (з, 1Н), 6,86 (з, МН»), 6,83 -6,72 (т, ЗН, МН»), 3,60 (в, ЗН). ЕБІМ5 (ММа"): 524.
Аналітично Обчислено для С24Нч9М5О4За3х0,4 ЕТАс: С, 50,56; Н, 4,17; М, 13,05; 5, 17,92.
Дослід: С, 50,50; Н, 4,35; М, 12,75; 5, 17,88.
ПРИКЛАД А(66):
ГФ) 4-І2-Аміно-4-(4-феніл-бута-1,3-дієніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід ко о, м, МН, ' - "ОА і 60 у
ТП 193-1952С (розклад. "Н ЯМР (СО5О0): 5 10,92 (в, МН), 7,82 (4, 9У-15,92, 4Н), 7,53 (й, 949-742, 2Н), 7,36 (6, 97,41 Но, 2Н), 7,28 - 7,06 (т, 2Н, 2МН»), 6,77 (т, 2Н). ЕВІМ5 (МН"); 482. 65 ПРИКЛАД А(67): 4-(4-Аміно-4-бензойл-|(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід о МН на ТІ 5 Вл Х
М 5 н 8-7 о 255-260 (розклад. "Н ЯМР (СО5О0): 5 10,99 (в, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,04-8,02 (т, 2Н), 7,78 (3, 912,1 70. НІ, АН), 7,72-7,66 (т, 1Н), 7,60-7,55 (т, 2Н), 7,26 (в, МН»), 7,05 (бг, МН»). ЕВІМ5 (ММа") 480; (М-Н7У): 456.
ПРИКЛАД А(68):
Етильний 4'-аміно-2'-(4-сульфамой-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-карбоксилат о л МН. р твою і н, "3 )х в с / о н н 5
ТН ЯМР (0М5О0-О5): 5 11,0 (з, МН), 8,12 (в, Н), 7,80 (т, 4Н), 7,32 (в, МН»), 7,08 (бг, МН»), 4,35 (д, 9-8,7 Не, 2Н), 1,30 (ї, 9-8,7 Нг, ЗН). РАВМ5 Обчислено для Сі5НеМ5ОзЗз (МН): 426,0364.
Дослід: 426,0356.
ПРИКЛАД А(69): 4-І2-Аміно-4-(4-хлоро-3-гідрокси-феніл)-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід сч о, а мн, Го) , он нд тах Сай с - 5 Кк "ІН ЯМР (СО500): 5 7,97 (з, АМ), 7,63 (з, 1Н), 7,58-7,46 (т, ЗМ). ЕАВМ5 (МН): 480. б»
ПРИКЛАД А(70): 4-(4-Аміно-4-біфеніл-4-ил-(2,5бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід «- и - - «сх мно / о « ші с "ЯН ЯМР (С0О500): 5 8,09-8.00(т, 1), 7,88 (в, 4Н), 7,72-7,63 (т, ЗН), 7,51-7,40 (т, ЗН), 7,38-7,29 (т, з 1Н). ЕІМ5 (М-Н"У): 504.
Аналітично Обчислено для С24НіоМ5О»оЗа: С, 57,01; Н, 3,79; М, 13,85; 5, 19,02.
Дослід: С, 56,87; Н, 3,81; М, 13,57; 5, 19,16. -І ПРИКЛАД А(71): 4-(4-Аміно-4-бензойл-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-М-(2-диметиламіно-етил)-бензолсульфонамід - оо МН. та М шнезаво З Ї . М | - М
М
Їх) 5 | р. -
ТН ЯМР(ЮМ5О): 5 7,88 (з, 1Н), 7,84-7,78 (т,2Н), 7,69-7,47 (т, 5Н), 7,40-7,34 (т, 2Н), 2,63 (5 94-6,70
На, 2Н), 2,06 (ї, 9У-6,60 Не, 2Н), 1,84 (в, 6Н).
ЕАВМ5 Обчислено для СозНохМ5ОзЗа: 529,1158.
Дослід: 529,1158. о ПРИКЛАД А(72): ко 4-І4-Аміно-4-(3-аміно-бензойл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід
ТЯ ЯМР (0М50): 5 10,91 (в, 1Н), 7,99 (з, 1Н), 7,86-7,84 (т, 4М), 7,27 (в, 2М), 7,23-7,06 (т, 5Н), 60 6,81-6,90 (т, 1Н), 5,38 (в, 2Н). НКЕАВМ5 (МаеМа"):
Обчислено: 495,0344. Дослід: 495,0330. б5
А ою є Ми, о
Ім / Мн,
ПРИКЛАД А(73):
Етиловийестера"-Аміно-5-бензил-2'-(4-сульфоніл-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-карбонової кислоти 0 0,0 МН,
В. М у пи фе Хе
Кз 5 "М о с "ІН ЯМР (СО500): 5 7,76 (з, 4Н), 7,18 (т, 5Н), 4,40 (з, 2Н), 4,30 (4, 9У-7,8 Но, 2Н), 1,26 (ї, 9-7,8 Не, ЗН).
ПРИКЛАД В(1):
Трет-бутильний естер (3-15-(І4-аміно-2-(тритил-аміно)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-феніл)-карбамінової кислоти.
Не о ж сч о о
Для отримання названої сполуки використовували вихідний матеріал згідно з етапами (Її) та (ії).
Етап (ї): До розчину 3,15г (26,7ммоль, 1,0екв.) З-амінобензонітрилу у ТОмл СНьЬСІ» додали розчин 6,4г (29,4ммоль, 1,1екв.) дикарбонату ди-третбутилу у 10мл СНоСі» та потім 320Омг (2,7ммоль, 0,Текв.) ОМАР та дмл (80,1ммоль, З,Оекв.) піридину. Після виділення СО 5 виконували тонкошарову хроматографію до повного (87 завершення реакції. Розчинник відкачали , залишок перенесли у ЕЮОАс та промили у ІМ НСЇІ та розсолі. ча
Органічний шар осушили за допомогою Ма»5О) та розчинник вилучили. Сирий продукт очистили крізь 5іО» (елюент 295 ЕБО - СНЬСІ») для отримання 5,4г 3-(т-бутоксикарбамойл) бензонітрилу (вихід 9396). К «250,9 Ме) (10956 2О-СНЬСІв). "Н ЯМР (СОС): 5 1,5 (в, 9М), 6,6 (в8,Бг, 1Н), 7,35 (т, 2М), 7,55 (т, 1Н), 7,82 (т, 1). «-
Етап (ії: До розчину 2г (9,17ммоль, 1,О0екв.) 3-(їбутоксикарбамойл) бензонітрилу у 25 мл ЕЮН додали
Зо О,в4мл (13,7бммоль, 1,5екв.) 5095 водного розчину МНоОН. Реакційну суміш помістили у масляну ванну при 807С - та нагріли до 8573 4год. Розчинник вилучили під вакуумом та залишок води вилучили шляхом азеотропії залишку ТГФ-толуолом. Без подальшого очищення сирий гідроксиамідин (К-0,1 у 1096 ЕБО-СНоСІ») розчинили у 45мл ДМФ та додали 2,1мл (12ммоль, 1,Зекв.) дізопропілетильний амін та 11Омг (0,92ммоль, О,Текв.) ОМАР. «
Суміш охолоджували до -507С та розчин 0,88мл (11ммоль, 1,2екв.) хлорацетильного хлориду у 15мл СНьЬСІі» З т0 (або ДМФ) додали по краплях під аргоном. Продукт реакції перемішували при -507С протягом 1 години та потім с вилили у ЕЮАс та промили у 1М НОЇ та розсолі. Органічний шар осушили за допомогою Ма»5О) та розчинник "з вилучили. Залишок перенесли у 5Омл діоксану та помістили у масляну ванну і тримали при 1107 протягом 1 години. Розчинник вилучили та залишок очистили крізь ЗіОо (елюент 295 ЕбБО-гексан) для отримання 2г 5-хлорметил-3-(3-(т-бутокси-карбамойл) феніл)-(1,2,4|-оксадіазол у вигляді твердої речовини білого кольору -1 35 (всього за три етапи вихід становив 7095). 0,9(1096 ЕБО-СНоСІ»). "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,5 (з, 9Н), 4,75 (в, 2М), 6,62 (в, Бг, 1Н), 7,45 (да, 1н), 7,62 (а, г, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н). - Названу сполуку отримують наступним чином. До розчину тритилізотіоці«анату (5,0ммоль) та ціанаміду со (5,5ммоль), розчиненому у безводному ТГФ (10мл), додавали 1,8-діазабіцикло |5,4,0| ундец-7-єн (5,5мМмоль).
Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш розбавили ацетонітрилом (15мл) та потім обробили -і 5-хлорметил-3-(3-(т-бутокси-карбамойл) феніл)-(1,2,4|-оксадіазолом (2,5ммоль) та 1,8-діазабіцикло ще І5,4,0ундец-7-єн (2,75ммоль). Продукт виділяли через годину, концентруючи сирий продукт реакції під вакуумом та проводячи хроматографію результуючої олії (елюент градієнту, від 20950 до 4095 ЕЮАс /гексан), отримуючи 1,30г продукту (вихід 84956 ). "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 7,79 (1Н, 8), 7,60 (т, 2М), 7,24(т, 16М), 6,91 (в, 1Н), 6,48 (М, 8), 5,77 (в, 2Н), 1,52 (в, ЗН), 1,46 (6Н,5). ЕБІМ5 (МН): 617.
Наступні приклади В(2) - В(З36) виконувались аналогічно прикладу В(1).
ІФ) ПРИКЛАД В(2): ко 3-(З-трет-бутилоксикарбокси-амінофеніл)-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-окса діазол 60 б5 н, «у як їв й ом о о ж Ж о Ї Що "НЯМР (дв-асеюпе): 5 1,5 (в, 9Н), 3,7 (з, ЗМ), 3,85 (в, 6Н), 7,0 (з Бг, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 7,4 (Б МН), 7,75 (а, 2Н), 8,35 (з, 1Н), 8,6 (з Бг, 1Н), 9,7 (в Бг, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 541(М-НУ: 539.
Аналітично Обчислено для С о5НовМеО65: С, 55,54; Н, 5,22; М, 15,55; 5, 5,93. Дослід: С, 56,45; Н, 5,67;
М, 14,88; 5, 5,58.
ПРИКЛАД В(3): 5-ІЗ-(4-трет-Бутил-феніл)-І(1,2,оксадіазол-5-иліІ-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін
Нв в нах 0-н ,
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 481. Дослід: 481.
Аналітично Обчислено: С, 59,86; Н, 5,65; М, 14,54; 5, 6,66.
Дослід: С, 58,36; Н, 5,53; М, 13,95; 5, 6,36. с
ПРИКЛАД В(2: (о) 5-ІЗ-(3-Метоксиметокси-фенійл)-(1,2,Чоксадіазол-5-илІ|-М 2-(3,4, 5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін
Ме 4 во: н зо іх мем 25-43 и
Н о-М б» "ЯН ЯМР (300 МН, ОМ5О0-ав): 5 3,41 (в, ЗН), 3,64 (з, ЗН), 3,81 (в, 6Н), 5,29 (з, 2Н), 7,01 (з, 2Н), 7,22 (т, 1), 7,34 (рг в, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 10,76 (в, 1Н). -
Аналітично Обчислено для Со2НозМ5ОвЗх Но: С, 52,48; Н, 5,00; М, 13,91. -
Дослід: С, 52,47; Н, 4,98; М, 13,75.
ПРИКЛАД В(5): 3-(3-(трет-бутилокарбоксиаміно)-6б-фторо-феніл)-5-(2-((3,4,5-триметоксфеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолілі-1,2, « 4-оксадіазол р МН Е в о) М І ;» ТУ. Ї «А- 8 00-М Н -о М
Н
- і ТН ЯМР (СОСІ5): 5 1,5 (в, 9М), 3,7 (в, ЗМ), 3,85 (з, 6Н), 6,6 (з Б, 2Н), 6,7 (в Б, 1Н), 7,05 (Б МН), - 7,55 (т Бг, 1Н), 7,85 (т, 1Н). ЕБІМ5 |МНІ" 559.
ПРИКЛАД Вб): со 3-(2-метил-5-(трет-бутилокарбоксиаміно)-феніл)-5-(2-(3,4,5-триметоксфеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолілі-1,2, - 20 д4-оксадіазол - ра з (9 Мн, ові о с! м М пт І ко
М б о-М н б-к ів)
Ге) Нн
ГФ ТН ЯМР (СОСІв): 5 1,5 (з, 9М), 2,55 (в, ЗМ), 3,85 (в, ЗМ), 3,87 (в, 6Н), 6,65 (в Б, 2Н), 7,22 (а Б, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,55 (а Бг, 1Н), 7,85 (т бг, 1Н). ЕБІМ5 (МНІ": 555. 60 ПРИКЛАД В(7): 3-ІЗ-(З-метоксибензойл)аміно|-б-метил-феніл)-5-(2-(4-М,М-диметиламінофеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолі|-1,2,4 -оксадіазол б5
' МН, о хмиз Де пан рух
М 5 (9) н
ТНЯМР (а5-0ОМ50): 5 2,55 (з, ЗМ), 2,9 (в, 6М), 3,85 (з, ЗМ), 6,75 (т, 2Н), 7,18 (т, ЗН), 7,35-7,6 (т, 6Н), 7,95 (ад, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 10,3 (в Бг, 1Н), 10,4 (зв Бг, 1Н).
ЕВІМ5 ІМНІ": 542, |МеМа/)": 564.
Аналітично Обчислено для СовНо;М7Оз: С, 58,22; Н, 5,41, М, 16,97; 5, 5,55.
Дослід: С, 58,01; Н, 5,54, М, 16,13; 5, 5,22.
ПРИКЛАД В(8): 3-ІЗ-((1-етил-3-метил-1Н-Піразол-5-карбокси)аміно|-б6-метил-феніліц-5-(2-(3-гідроксиамінофеніл)аміно)-4-амін о-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол
Он.
МН, о т : М
У й М М,
Же н/ж
М н
ТН яЯМР (МеОб): 5 1,4 (ї, ЗН), 2,3 (в, ЗН), 2,6 (в, ЗН), 4,5 (4, 2Н), 4,65 (з, 2Н), 6,75 (в, ШУ), 7,1 (а
Бг, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,65 (т Ьг, 1Н), 7,8 (ад, 1Н), 8,25 (д, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 531. Га
ПРИКЛАД В(9): о 3-ІЗ3-К1-етил-3-метил-1Н-Піразон-5-карбокси)аміно|-6-метил-феніл|/|-5-(2-(З-пиролідинфеніл)аміно)|-4-аміно-5- тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол
МН
2 о) т їм-
М М
У и І М М
Ж М НО | м о
М 5 0- // - н і -
ТН ЯМР (МеО0): 5 1,4 ( ЗМ), 1,8 (т г, 4Н), 2,3 (в, ЗН), 2,6 (в Б, 7Н), 3,7 (з, 2Н), 4,5 (а, 2Н), 6,75 (в, 1Н), 7,18 (т, ЗН), 7,35 (т, 2Н), 7,55 (т Ьг, 1Н), 7,65 (в Ьг, 1Н), 7,8 (ад, 1Н), 8,28 (а, 1Н). ЕБІМ5 (МН): 584
ПРИКЛАД В(10): « 3-ІЗ-((1-етил-3-метил-1Н-Пиразол-5-карбокси)аміно|-6-метил-фенілі|-5-(2-(4-метилпиролідинфеніл)аміно)|-4-амі но-Б-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол З з т й М
Ї ч М .
Ж ом ні - М
Нн -
ТН ЯМР (05-0М50): 5 1,32 (5 ЗМ), 1,7 (т, Бг 4М), 2,2 (в, ЗМ), 2,6 (з, ЗН), 3,3 (т, 4Н), 3,6 (в, 2Н), се) 4,45 (ад, 2Н), 6,85 (8, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 7,6 (а, 2Н), 7,92 (ад, 1нН), 8,28 (а, 1Н), 10,25 (в, 1Н), 10,8 (в Бг, 1Н). ЕБІМ5 -020 (МН): Бва, щ Аналітично Обчислено для СзоНаззМеаО»: С, 61,73; Н, 5,70, М, 21,60; 5, 5,49 7" Дослід: С, 61,52; Н, 5,61, М, 21,52; 5, 5,46.
ПРИКЛАД В(11): (К,5)-3-І3-(2-гідрокси-4-метилпентанойл)аміно|-6-метил-феніл/|-5-(2-(З-пиролідинфеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіаз 52 оліл|-1,2,4-оксадіазол о і М й | 5 ї
У 1 ви
І бо мя о й он н "ЯН ЯМР (меОб); 5 1,0 (да, 6Н), 1,65 (т, ЗН); 1,9 (т, 4Н), 2,6 (з, ЗН), 2,8 (т Бг, 4Н), 3,85 (з, 2Н), 42 (аа, 1н), 7,13 (а г, 1Н), 7,35 (т, ЗН), 7,56 (т Бг, 1Н), 7,72 (т Ьг, 2Н), 8,28(а, 1Н). в ПРИКЛАД В(12)М трет-Бутиловий естер
(3-15-І4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил/-(1,2,оксадіазоліл)-4-хлоро-феніл)-карбамінової кислоти "- ке М щі о я і Ко. о
ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,71 (в, 1Н), 8,71 (в, 1), 8,20 (т, 1), 7,78 (т, 1М), 7,52 (т, ІН), 7,06 (з, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 3,85 (в, 6Н), 3,72 (в, ЗН), 1,50 (в, 9Н).
ЕВІМ8: (МН): 575 (10090), 577 (3090).
ПРИКЛАД В/(13): 12 трет-Бутиловий естер (5-15-І4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-карбамі нової кислоти ч- во б оба 7. о г М н н о
Е с 29 ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,71 (в, 1М), 8,68 (т, 71Н), 8,24 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,04 (з, 2Н), 6,99 (в, (3 2Н), 3,85 (5, 6Н), 3,72 (в, ЗН), 1,51 (в, 9Н). ЕВІМ5 (МН): 577.
ПРИКЛАД В(14): трет-Бутиловий естер «- зо (5-45-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-4-хлоро-2-фторо-феніл)-кар бамінової кислоти в. т (22) ї
Є у я -
З о м. - "Н-ЯМР (дв-асеюпе): 5 9,72 (в, 1Н), 8,68 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,07 (в, 2Н), 6,97(5, 2М), 3,85 (в, 6Н), « 3,72 (в, ЗН), 1,51 (з, 9Н). ЕБІМБ(МН)": 593 (10096), 595 (3090).
ПРИКЛАД В(15): З с трет-бутиловий "» естер(5-15-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі|-1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-дихлоро-феніл)-ка " рбамінової кислоти
І - вози
Яю ох. і о -І 50 а ще 7ТН-ЯМР (дв-асеюпе): 5 9,73 (в, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 7,96 (в, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,07 (в, 2Н), 6,98 (зв, 2Н), 3,85 (5, 6Н). 3,72 (в, ЗМ) 1,52 (в, 9Н). ЕВІМБ(МН)": 609 (100965), 611 (6090).
ПРИКЛАД В(16): трет-Бутиловий естер
ІМ-(3-75-(4-Аміно-2-(3,4,5-метиламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл)-карбамінової кислоти (Ф) Ми, юю т - Ж тв 5 Ті М. 0
М бо що; й й у о 7"Н-ЯМР (дв-асепе): 5 8,48 (5, 1Н), 8,20 (т, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 6,77 (в, 2Н) 3,02 (4, ЗН), 2,55 (в, ЗН), 1,55 (з, 9Н). ЕБІМ: (МН) ": 403. (ММа)": 425. 65 ПРИКЛАД В(17):
ІМ-(3-75-(4-Аміно-2-(3,4,5-метиламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл)-3-метокси-бензамід
Мн,
І чи ! ом 9
М М ж о рег
ТН-ЯМР (ав-дтвзо): 5 10,33 (з, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н) 7,36 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 3,88 (в, ЗН), 2,91 (т ЗН), 2,50 (в, ЗН). ЕБІМ5: (МН) "437. (ММа)": 459.
ПРИКЛАД В/(18):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(б6-морфолін-4-ил-піридин-3-иламіно)-тіазол-5-иліІ-1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-фе ніл)-3-метокси-бензамід ру - еба | мія н деое ра
М ; (2) о
Е Е
"Н-ЯМР (ав-дтзо): 5 10,62 (8, 1Н), 10,27 (в, 1Н), 8,39 (т, 1М), 8,33 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,63 (т, ЗН), 207,48 (т, 1Н), 7,30 (в, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 3,85 (в, ЗН), 3,70 (т, 4Н), 3,42 (т, 4Н). ЕБІМ8: (МН) ": 607.
ПРИКЛАД В/(19):
М-55-(5-(4-Аміно-2-ізопропіламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,Цоксадіазол-3-ил|-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід
МН,
АХ о.
М 5 ї Мк Н сч
Н со 07 (о) о
Е . 7"Н-ЯМР (дв-асепе): 5 9,37 (в, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 7,65-7,60 (т, ЗН), 7,45 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,18 «- (т, 1Н), 6,78 (в, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,90 (в, ЗН), 1,30 (а, ЄН). ЕБІМ5: (МН): 487. ча
ПРИКЛАД В(20):
ТФА-сіль (22)
М-(5-15-(4-Аміно-2-(піридин-3З-иламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Доксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бенза «- міду с Мн, в. " Ї се «5 ї Що ц два 5 в З ші с 1 й Н-ЯМР (део-асеюпе та до-дтво): 5 11,07 (в, 1Н), 9,94 (з, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,30 (т, 2Н), ,» 7,64 (т, ЗН), 7,48-7,36 (т, 4Н), 7,18 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН). ЕБІМ8: (МН): 522.
ПРИКЛАД В(21): трет-Бутиловийестер(5-(5-(4-Аміно-2-ізопропіламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,Щоксадіазол-3-илІ|-2,4-дифторо-феніл) -і -карбамінової кислоти
Мн, -й М
ХХ о. іш т ї н
М Се) - 5 туту Ж в) - 7"Н-ЯМР (дв-асеюпе): 5 8,42 (з, 1Н), 8,18 (т, 1), 7,70 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,73 (в, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 2,54 (в, ЗН), 1,50 (з, 9Н), 1,29 (д, 6Н). ЕБІМ5:(МН) 7431.
ПРИКЛАД В(22):
Ге! ІМ-(3-(5-(4-Аміно-2-ізопропіламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,ЩЦоксадіазол-3-илІ|-2,4-метил-феніл)-3-метокси-бензамід
МН,
ГІ М
ХА о. "В; н
Й попа
Се) 7ТН-ЯМР (ав-асеюпе): 5 9,59 (в, 1Н), 8,42 (т, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,57(т, 2Н), 7,43-7,37 (т, ЗН), 7,14 (т, 1Н), 6,73 (5, 2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,88 (в, ЗН), 2,60 (5, ЗН), 1,29 (а, 6Н). ЕБІМ5: (МН) 7: 465. бо ПРИКЛАД В(23): трет-Бутиловийестері3-І5-(4-Аміно-2-феніл-тіазол-5-ил)-(1,2,4оксадіазол-3-ил|-2,4-метил-феніл)-карбамінов ої кислоти к-т, вивчи " Шале осв о
ТН ЯМР (дйв-асеюпе): 6 9,78 (в, ІН), 8,44 (в, 1Н), 7,72 (т, ЗН), 7,42 (т, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 2,57 (в, ЗН), 1,51 (5, 9Н). ЕБІМ5: (МН) ": 465.
ПРИКЛАД В(24): трет-Бутиловий естер(3-(5-(4-аміно-2-(1Н-бензоімідазол-5-ил)-тіазол-5-ил/-(1,2,Цоксадіазол-3-ил|-4-метил-феніл)-карбамінової кислоти
ПРИКЛАД В(25): трет-Бутиловий естер(3-(5-(4-зміно-2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл)-карбаміново ї кислоти
І жк
М о М й
Ж ом н їх 8 о и. о -о Га 29 ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 6 9,62 (в. 1Н), 8,23 (п, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,15-7,05 (т, 2Н), 7,39 (т, ЗН), 6,82 Ге) (8, 2Н), 6,91 (в, 2Н), 4,07-3,85 (з, 9Н), 3,76 (в, ЗН), 1,49 (в, 9Н). ЕБІМУ5: (МН): 571.
ПРИКЛАД В(26): 13-І5-(4-аміно-2-феніл-тіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил|-4-метил-феніл)-амід2-Етил-5-метил-2Н-піразол-3 - -карбонової кислоти
Фбиф о " ке й
Зо о - "Н-ЯМР (дв-асеюпе): 5 10,75 (в, 1Н), 9,42 (т, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 7,99 (га, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,45-7,35 (т, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 6,90 (в, 2Н), 6,74 (8, 1Н), 4,55 (крло., 2Н), 2,62 (в, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 1,39 (ї, ЗН). ЕБІМ5: « (МН): 500, (ММа)" 523.
ПРИКЛАД В(27): - с ІЗ-(5-ї4-аміно|6-(4-метил-піперізин-1-ил)піридин-3-ил|-тіазол-5-ил)-(1,2,4оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл ц -амід2-Етил-5-метил-2Н-піразол-З-карбонової кислоти » п
Шк Ми, 1 д
Си ї ї о. З н В! р - о іс, "Н-ЯМР (СО5О0): 5 8,37 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н), 7,89 (т, 1М), 7,77 (т, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), -І 20 6,73 (т, 1Н), 4,51 (крарт, 2Н). 3,58 (т, 4Н), 2,72 (т, 4Н), 2,58 (в, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 1,42 (ї, ще ЗН). ЕВІМ5: (МН)": 600.
ПРИКЛАД В(28)
ІМ-(5-(5--4-Аміно-2-(6-(4-метил-піперізин-1-ил)піридин-3З-илі|-тіазол-5-ил)-«1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2-хлоро-4 -метил-феніл|-3-метокси-бензамід -
МВ! (Ф) М м до в---В, іме) ней А ! о. "В Н т М (в) а "Н-ЯМР (дв-асеюпе та (дв-дтво): 5 10,51 (в, 1Н), 9,89 (в, 1Н), 8,47 (т 2Н), 7,91 (т, 1Н), 7,70-7,51 (т,
ЗН), 7,45 (т, 1Н) 7,20-7,14 (т, ЗН), 6,89 (т, 71Н), 3,91 (в, ЗН), 3,58 (т, 4Н), 2,67 (в, ЗН), 2,58 (т, 4Н), б 2,36 (в, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 632.
ПРИКЛАД В(29)
2-Гідрокси-4-метил-пентановакислота|3-(5-14-Аміно-2-(І6-(4-метил-піперазин-1-ил)піридин-3-ил|-тіазол-5-ил)- 11,2,ЩЙоксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл|-амід я: ми,
См 4 М
Ок у хе 5 й Ми х 8) 7ТН-ЯМР (СО500): 5 8,47 (т, 1Н), 8,28 (т, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,41-3,31 (т, 7Н), 2,99 (т, 4Н), 2,59 (в, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 1,10 (4, 6Н). ЕБІМ5: (МН): 578.
ПРИКЛАД В(З0) (3-55-(4-Аміно2-(гідрокси-феніл)-тіазол-5-иліІ-(1,2,оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл)-амід2-етил-5-метил-2Н -піразол-З-карбонової кислоти он "а. т Мн,
А т ло. її СВ ( М ві
М М м" вода
ТН ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,77 (в, 1Н), 943 (в, 1М), 8,36 (т, 71Н), 7,98 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 741-736 «ч (т, ЗМ), 6,90 (в, 2Н), 6,75 (8, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 4,54 (кварт, 2Н), 4,14 (т, 1Н), 2,61 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 1,39 о (5 ЗН). ЕБІМУ5: (МН): 531.
ПРИКЛАД В(З31):
ІЗ-(5-44-Аміно-2-(4-(4-метил-піперазин-1-ил)-феніл|-тіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл|-ам ід(2)-2-Метил-бут-2-енової кислоти -
Ко! чн, м - М ве ХХ Я шк н б»
М М В ся щі М - о і - "Н-ЯМР (дв-асеюпе): 5 10,55 (в, 1Н), 9,92 (в, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 7...31 (т, 1Н), 7,22 (в, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 5,61 (т, 1Н), 3,45 (т, 4Н), 2,50 (в, ЗН), 2,40 (т, 4Н), 2,22 (в, ЗН), 1,92 (в, ЗН), 1,72 (д, ЗН). ЕБІМ8: (МН) ": 546. «
ПРИКЛАД В(З32) (3-15-(4-Аміно-2-(З-пиролідин-1-илметил-феніл)-тіазол-5-илі-(1,2,4оксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл)-амід(7) - с -2-метил-бут-2-енової кислоти . ; ім (в! в
І "вк 18 нав М ще -і я М о - со "Н-ЯМР (СО35О0): 5 8,31 (т, 1Н), 7,80 (т, 2М), 7,68 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 2,59 (в, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 2,10 (т, 4Н), 1,99 (т, 4Н), 1,80 (т, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 530. - ПРИКЛАД В(33): ще трет-Бутиловийестер(3-15-І4-Аміно-2-(3-пиролідин-1-илметил-феніл)-тіазол-5-ил)-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-4-м етил-феніл|-карбамінової кислоти о Мн, м о СО у ю й ці й Ж в) 60 7ТН-ЯМР (де-асеюпе): 5 10,48 (з, 1Н), 8,61 (т, Н), 8,47 (т, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,38-7,28 (т, 5Н), 4,33 (в, 2Н), 3,47 (т, АН), 2,80 (т, 4Н), 2,58 (в, ЗН), 1,51 (в, 9УН) ЕБІМ5: (МН): 548.
ПРИКЛАД В(34):
Ізобутиловий 65 естер(3-5-І4-Аміно-2-(З-пиролідин-1-илметил-феніл)-тіазол-5-ил)-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-4-метил-феніл|-карбам інової кислоти
С Ме
А у іс 57- у 7 М --Х а а
СД
7"Н-ЯМР (дв-асепе): 5 10,46 (в, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 8,26 (т, 1), 7,74 (т, 1М), 7,63 (т, 70 1Н), 7,36-7,27 (т, ЗН), 7,22 (8, 2Н), 4,29 (в, 2Н), 3,92 (й, 2Н), 3,22 (т, 4Н), 3,09 (т, 4Н), 2,57 (в, ЗН), 1,98 (т, 1Н), 0,97 (а, 6Н), ЕБІМ8: (МН): 548
М Мн, ча ХХ». іх М М
Н 1 М о й й Ж
ІА 5
ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,79 (з, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,11-8,15 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 6,79 (в, 2Н), 2,57 (8, ЗН), 1,51 (в, 9Н). ЕБІМ8: (МН) ": 505.
ПРИКЛАД В(35): 3-ІЗ-КЗ-метоксибензойл)аміно|-б-метил-феніл|-5-(2-феніламіно)-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол
МН, - 16)
М с
У 1 М о. о
Же том Н
М н 7"Н-ЯМР (45-0М50): 5 2,55 (в, ЗМ), 3,85 (в, ЗМ), 7,1 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,2 (з Бг, 2Н), 7,4 (т, 2Н), - зо 745 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,7 (да, 2Н), 7,95 (ад, 1Н), 8,35 (й, 1Н), 10,35 (в рг, 1Н), 10,85 (з Бг, 1Н). ЕБІМЗ ІМНІ": 499, -
Аналітично Обчислено для С 26НооМеОз5: С, 62,64; Н, 4,45, М, 16,86; 5, 6,43. Дослід: С, 62,41; Н, 4,54, б
М, 16,72; 5, 6,30.
ПРИКЛАД В(З6): -- 3-ІЗ-(З-метоксибензойл)аміно|-б-метил-феніл|ц-5-(2-І(З-аміно-6-(морфолініл)-піридині|-4-аміно-5-тіазоліл|-1, ча 2,4-оксадіазол
Ол вчу Ом і М о
Фе о-М н М « ці - с ТН-ЯМР (а5-0ОМ80): 5 2,55 (в, ЗМ), 3,4 (т, 4М), 3,7 (т, 4М), 3,85 (5, ЗН), 6,9 (а, 1), 7,15 (т, 1Н), ц 7,22 (в р, 1Н), 7,35 (а, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,85 (аа, їн), 7,95 (да, тн), 8,4 (аа, 2Н), 9,75 ,» (5 Бг, 1Н), 10,35 (в Ьг, 1Н), 10,7 (в г, 1Н). ЕБІМ5 |МНІ": 585.
ПРИКЛАД В(37) 5-13-І3-(5-метил-2Н-(1,2,Агтриазол-3-ил)-фенілі-(1,2,4-оксадіазол-5-ил)-М2-(3,4,5-метоксифеніл)-тіазол-2,4 - і -діамін
М р ; с шен ошону в! - -. й (А) до 1 (б,0г, 37,5ммоль) у 120мл ЕЮН додавали по краплях гідрозин (6б,24мл, 200ммоль, 5,Зекв.).
Результуючий розчин поміщали у 907С масляну ванну. Реакційній суміші дали змішатись до зникнення 1 шляхом тонко шарової хроматографії (приблизно 2 години). Реакційну суміш остудили, розчинник концентрували приблизно до 5о0мл шляхом обертального випарювання та отримали осад 2 у вигляді твердої речовини білого о кольору. Тверду речовину відбирали фільтрацією. Об'єм фільтрату далі зменшили приблизно до 20мл та розбавили ефіром (1Омл), вдруге збираючи 2. Два виходи були з'єднані після "Н ЯМР, що показав однакову ко чистоту (вихід: 5,07г, 8390).
КкА-0,8 (25956 СНЬСІ»-ЕЮАс). К2-0,2 (2596 СНЬСІ».-ЕОАсС). бо 2: "Н-ЯМР (а5-ОМ50): 5 9,98 (1Н, в), 8,21 (т, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,71 (1Н, т), 4,60 (в, 2Н). оо т вну сет ще пкт, 1 з 65 (В) До розчину ацетамідин НС (2,3г, 24,б6ммоль, Текв.) у 20мл безводного етанолу додали Маокі (24 бмл, 1М у ЕЮН, Текв.) під аргоном. Через 30 хвилин каламутний розчин профільтрували крізь фритову воронку,
обкладену целітом. До результуючого прозорого розчину додали 2. При додаванні 2 колір реакції змінився на жовтий та каламутний. Розчин став прозорим після перемішування протягом 5 хвилин та потім утворилися важкі осади. Реакційній суміші дали змішатись до зникнення 2. Що перевірено тонкошаровою хроматографією (З години). К2-0,75(3095 ЕН: 3095 СНСІз: 4090 ЕОАс). КІ нециклізованої проміжної сполуки 0,2 (30956 ЕЮН: 3090
СНІ»: 4096 Ес). Реакційну суміш перемішували на шарі льоду протягом 30 хвилин, потім фільтрували для отримання твердої речовини білого кольору (2, 125г. 8590). 2,07г цієї проміжної сполуки розчинили у 1О0мл ксиленів та 0,52мл 1-октанолу та помістили у 150"С масляну ванну. Приблизно через 15 годин тонкошаровою хроматографією було зареєстровано повне перетворення у З та випадіння кристалів білого кольору. Реакційну 7/0 суміш помістили у холодні ксилени та потім осушили для отримання 1,636г 3(8395). Б3-0,6(3095 ЕН: 3095 СНО: 4096 Ас). 3: "Н ЯМР (а6-ОМ50): 5 13,89 (1Н, в), 8,27 (т, 2М), 7,86 (т, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 2,43 (в, ЗН).
Сг Й жа М ше ов
Сполука З далі вступає в реакцію, подібно до прикладу В (1) для утворення названої в прикладі (37) сполуки. "НА-ЯМР(ав-ацетон): 5 8,85 (т, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 7,09 (в, 2Н), 7,01 (в, 2Н), 3,86 (в, 6Н), 3,72 (в, ЗН), 2,49 (в, ЗН). ЕБІМО: (МН) ":507.
Сполуки в прикладах В(З38) та В(39) отримують аналогічно прикладу В(37).
ПРИКЛАД В(З38): 5-(3-ІЗ(5-ізопропіл2Н-|(1,2,А|триазол-3-ил)-феніл/)-(1,2,оксадіазол-5-ил)-М2-(3,4,5-триметиокси-феніл)-тіа зол-2,4-діамін -- с о, 27 о
В. по » - 7"Н-ЯМР (дв-ацетон): 5 13,79 (в, 1Н), 10,78 (в, 1Н), 8,63 (т, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,36 (в, їч- 2Н), 7,02 (в, 2Н), 3,81 (в, 6Н), 3,72 (8, ЗН), 3,13 (септет, 1Н), 1,33 (а, ЄН). ЕБІМ5: (МН): 535.
ПРИКЛАД В/(39): о 5-(3-15-І5-ізобутил-2Н-(1,2,А)гриазол-3-ил)-фенілі-(1,2,оксадіазол-5-ил)-М2-(3,4,5-триметиокси-феніл)-ті «-- азол-2,4-діамін , ч-
У 9 в) М Мн, "у л. м « -0 М | шо | М - с "з "НА-ЯМР(ав-ацетон): 5 12,75 (в, 1Н), 9,68 (в, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,02 (в, 2Н), 6,93 (в, 2Н), 3,77 (в, 6Н), 3,67 (5, ЗН), 2,51 (й, 2Н), 2,01 (т, 1Н), 0,98 (д, ЄН). ЕБІМ8: (МН) "7: 549.
ПРИКЛАД В(40): - І чно - З н
З
М -- м но -
ПРИКЛАД В(41): 7
Кн; о о о вобо РО іме) й у / во ПРИКЛАД В(42):
Її є во вне б5 я и"
ПРИКЛАД В(43): й мн; і Фі дон.
Ко . | о 0 ПРИКЛАД С(1): 4-(3-амінофеніл-М 2-(3,4,5-триметоксифеніл)-(2,5|бітіазоліл-2' 4"-діамін га
М
М д
Ба |. МА 15 -
Розчин (З-амінофеніл-М2 -(3,4,5-триметоксифеніл)-(2,5|бітіазоліл-24-діамін (1ммоль), отриманий в прикладі А(1), та хлорид, що містить двозвалентне олово, (Зммоль) у ДМФ (Змл) в атмосфері арону 20 перемішували при 50"7С (внутрішня температура) протягом 2,5 годин. Результуючий темно - коричневий розчин розбавили етилацетатом (1О0мл) та МансСоО»з (10мл), викликаючи цим утворення осаду, який вилучають фільтрацією та промивають 5096 ДМФ/етилацетатом (20мл) до практично прозорого фільтрату. Потім фільтрат промивають МансСоз (1Омл), розсолом, осушують Ма5О), фільтрують, вилучають розчинник та очищають хлеш-хроматографією (елюєнт градієнта, 10-4090 ацетон/СНьосСі») для отримання с 25 А4-(3-амінофеніл-М2-(3,4,5-триметоксифеніл)-(2,5|бітіазоліл-2',4"-діаміну г)
ТП 205-210 (розклад) "Н-ЯМР (0М5О-йв): 5 10,35 (р, а, МН), 7,41 (в, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 7,07 (а, 1Н 4-4,82 НІ, 1Н), 7,00 (в, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 6,57-6,52 (т, 1Н), 5,13 (рг а, МН»), 3,80 (в, 6Н), 3,65 (5, ЗН). ГАВМ5: (МН)": 456; «- зо Аналітично обчислено для С24Н24М5ОзЗ»: С, 55,37; Н, 4,65; М, 15.37; 5, 14,08.
Дослід: С, 55,59; Н, 4,72; М, 15.11; 5, 13,92. -
ПРИКЛАД С(2): б 3-ІЗ-амінофеніл)-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл/)-1,2,4-оксадіазол «- в, 35 х - о-й
М ц
ЖК н, « 40 ші с о / 2» В:
Розчин 267мг (0,49ммоль) 45 3-(3-т-бутилоксикарбокси-амінофеніл)-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл)-1,2,4-оксадіазол -І (отриманий згідно із прикладом В(2)) у Змл 5095 трифтороцтової кислоти у дихлорметані перемішували протягом 60 хвилин при температурі оточуючого середовища та потім вилили на шар льоду. Потім додавали по краплях - ЗМ Маон та суміш екстрагували у ЕІЮАс. Органічний шар промивали Мансо» (ЗОмл), розсолом та осушували за
Ге! допомогою МазО,. Розчинник вилучали для отримання 204мг (вихід 9595) названої сполуки у вигляді твердої -1 5о речовини світло - жовтого кольору. "Н-ЯМР (ав-ацетон): 5 3,6 (5, ЗН), 3,75 (з, 6Н), 4,8 (в, Бг, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 1 6,85 (в, Ьг, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 7,1 (ї, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 9,6 (в Бг, 1Н). ЕБІМ8: (МН): 441; (М-Н)": - 439.
Аналітично обчислено для СооНооМеО4: С, 54,53; Н, 4,58; М, 19,08 5, 7,28.
Дослід: С, 54,79; Н, 4,59; М, 18,81; 5, 7,09. 55 ПРИКЛАД С(3): о 4-І4-аміно-4-(3З-амінофеніл)-|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід
По) Б 570 МН, ми, во ОМ о
Н й
Названу сполуку отримують за способом, аналогічним описаним в прикладах С(1) та С(2) "'Н-ЯМР (СО500): 5 7,88 (в, 4М), 7,42 (в, 1Н), 7,40-7,29 (т, 2Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,80-6,72 (т, 1Н), бо ЕАВМ5: (МН)": 445.
ПРИКЛАД С(4): 3-ІЗ-аміно-6-фторфеніл|/|-5-І2((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол р в) Мн, Е. ? о М М.
ХО то М7О75 0 со-м Мн,
Н
70 Т"Н ЯМР (СОСІЗ-МеСО 10:1): 5 3,85 (5, ЗМ), 3,95 (з, 6Н), 6,75 (т, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,7 (в, Бг, 1Н). ЕВІМ5: (МН): 459.
ПРИКЛАД С(5): 3-(2-фторо-4-метокси-5-амінофеніл|/|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл/|-1,2,4-оксадіазол й Е 15 | о Мн, в) робо,
ЇЇ. о ме с-м Мн, н 20 7ТН-ЯМР (д5-0М50): 5 3,6 (з, ЗМ), 3,8 (в, 9М), 4,0(3, ЗМ), 6,95 (в, Б, 2Н), 7,2 (т, ЗН), 8,65 (49, 1Н), 9, 05 (в Бг, 1Н). ЕВІМ5: |МН/І": 489.
ПРИКЛАД СБ): 3-(3-аміно-б6-метил-феніл|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)-аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол с р 25 ід! о 2 Й о (9) М
Ло ч Мн, щ м 75000-М о Н Що - 30 ТН-ЯМР (05-0М50): 5 2,05 (в, ЗМ), 3,8 (8, 9М), 6,2 (в, Б, 2Н), 6,6 (в, Б, 1Н), 6,8 (т б, 1Н), 7,05 щЩ р- (т г, 1Н), 7, 45 (з Бг, 1Н). ЕБІМ5: |МНІ": 455. Фу
ПРИКЛАД С(7): 5-ІЗ-(5-аміно-2-хлорофеніл)-(1,2,Цоксадіазол-5-ил|-М2-(3,4,5-триметиокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін «- зву М м й ї ою вв і М ! Що! 5 40 т с "Н-ЯМР (дв-ацетон): 5 9,58 (в, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,92 (в, 2Н), 6,78 (з, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 4,91 (в, 2Н), з 3,78 (в, 6Н), 3,58 (з, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 475 (10096), 477 (3096).
ПРИКЛАД С(8): 45 5-ІЗ-(5-аміно-2,4-дифторфеніл)-(1,2,Доксадіазол-5-ил|-М2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін - в - те; 9 я -І 50 т - М "Н-ЯМР(ав-ацетон): 5 9,72 (в, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,05 (в, 2Н), 6,94 (в, 2Н), 4,83 (з, 2Н), 3,85 (в, 6Н), 3,72 (в, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 477
ПРИКЛАД С(9): 55 95-І3-(5-аміно-2-хлоро-4-фторофеніл)-11,2,4|оксадіазол-5-иліІ-ІМ-(3,4,5-триметиокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін (Ф, ч м о) Чо
ОХ лу бо є "НА-ЯМР(ав-атво): 5 10,76 (в, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,18 (з, 2Н), 6,93 (в, 2Н), 5,60 (з, 2Н), 3,86 (зв, 6Н), 3,73 (в, ЗМ). ЕВІМ5 (МН) 7: 493 (100 95), 495 (30905). 65 ПРИКЛАД (21):
М-3-(4"-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)ацетамід ос» Ма, чо о В а: -й 5 о
Оцтовий ангідрид (21,9МІ., 0,2250ммоль) додали до розчину 4-(3З-аміно-феніл)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-(2,5бітіазоліл-24-діамін, (50,Омг, 0,1125ммоль), отриманий 70 як описано в прикладі С(1), розчинили в піридині (28,5МІ, 0,352ммоль), ДМФ (7ОМІ) та ТГФ (700МІ) при-1570 (температура ванни). Через ЗО хвилин реакцію гасили МеонН (0,5мл), концентрували та очистили в препаративній фазі С-18 рідинної хроматографії високого тиску (Елюювання градієнту 9595 Н 250/0,195
ТФА/СНЗСМ до БУ Н2ОЮ,190 ТФА/СНЗСМ) отримуючи 46бмг (вихід 8290)
М-3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)ацетаміду. т "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,97 (в, 1Н), 7,56 (й, 9-7,7 Но, 1Н), 7,44 (й, 9-7,8 Но, 1Н), 7,30 (Б 9-7,6 НІ, 1Н), 7,27 (в, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 6,55 (в, 2Н), 5,90-6,10 (рве, 1Н), 3,82 (в, 6Н), 3,78 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН). ЕБІМ8: (МН): 498.
Аналітично обчислено для СозНозМ5ОЗ»2х(0,5 НО, 0,5 ацетон): С, 54,93; Н, 5,08; М, 13,08; 5, 11,97.
Дослід: С, 54,73; Н, 4,80; М, 13,21; 5, 11,98.
Описані в прикладах О0(2)-Ю(57) сполуки отримували аналогічно прикладу С(1).
ПРИКЛАД Д(2):
ІМ-(3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-С-феніл-метансульфонамід оси, мн, не | с з о» ! Ф) по це ко А зо ТН-ЯМР (СОСІВ): 5 7,61 (в, 1Н), 7,55 (а, 9-7,9 Но, 1Н), 7,32 (0, 9-7,9 Но, 1), 7,26-7,16 (т, 5Н), 7,03 - (8, 1Н), 7,00 (в, 2Н), 6,51 (в, 2Н), 6,42 (в, 1Н), 5,90-6,00 (рев, 2Н), 4,26 (з, 2Н), 3,78 (в, 6Н), 3,74 (в, ЗН). ЕБІМ5 її (МН): 610. Фу
Аналітично Обчислено для СовНо;/М5ОвБОЗазх,З НО: С, 54,67; Н, 4,52; М, 11,39.
Дослід: С, 54,70; Н, 4,52; М, 11,04. «-
ПРИКЛАД (3): чн
М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-фенілу-метансульфонамід ос
ЕІ МН, я про ц | о - с о з " "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,81 (в, 1Н), 7,69 (й, 9-7,8 Но, 1Н), 7,45 (5 9-7,9 Но, 1Н), 7,26 (в, 1Н), 7,24 (в, 1Н), 6,73 (ре, 1Н), 6,70 (в, 2Н), 3,92 (8, 6Н), 3,89 (в, ЗН), 3,12(з, ЗН). ЕБІМБ(МН"): 534. - 395 Аналітично Обчислено для Со2НозМ5ОвБОЗах0,9 ТЕА: С, 44,92; Н, 3,79; М, 11,01; 5, 15,12.
Дослід: С, 44,94; Н, 3,87; М, 11,12. - ПРИКЛАД Ц(4): с Феніловий естер 13-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти - 50
СУ х з Мн, " но воно но Н то о о 7ТН-ЯМР (СОСІв): 5 8,04 (в, 1Н), 7,64 (5 9-7,2 Но, 1Н), 7,46-7,38 (т, 5Н), 7,28-7,18 (т, 4Н), 7,14 (в, о 1Н), 7,05 (в, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 6,09 (рв, 1Н), 3,91 (в, 6Н), 3,87 (5,3Н). ЕБІМ5 (МН): 576.
Аналітично Обчислено для СовНо5М5О5Зох0,9 ЮОМЕ: С, 58,08; Н, 4,57; М, 12,42; 5, 10,73. бо Дослід: С, 58,33; Н, 4,39; М, 11,53; 5, 10,68
ПРИКЛАД ЦД(5):
М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2-феніл-ацетамід б5 оса, км, об й СО о 7ТН-ЯМР (СОСІв): 5 7,89 (в, 1Н), 7,64 (а, 9-74 Но, 1Н), 7,47-7,32 (т, 7Н), 7,14 (в, 1Н), 7,10 (в, 1Н), /0 6,64 (з, 2Н), 6,06 (рве, 2Н) 3,91 (в, 6Н), 3,87 (в, ЗН), 3,79 (в, 2Н). ЕБІМ5 (МН): 574.
Аналітично Обчислено для С 29Но7М5ОдЗо: С, 60,71; Н, 4,74; М, 12,21; 5, 11,18. Дослід: С, 60,88; Н, 4,78; М, 12,00; 5, 11,14.
ПРИКЛАД ДБ):
Метиловий естер 13-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової /5 Кислоти осн» Мн, не ї є | п о... со "з о "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,14 (в, 1Н), 7,82 (8, 9-6,9 Но, 1Н), 7,59 (т, ЗН), 7,34 (в, 1Н), 6,90 (в, 1Н), 6,85 (8, 2Н), 6,40-6,20 (рз, 1Н), 4,12 (в, 6Н), 3,78 (в, ЗН), 2,14 (в, ЗН). ЕВІМ5 (МН): 514.
Аналітично Обчислено для СозНозМ5ОвЗох0,35 НьО: С, 53,13; Н, 4,60; М, 13,47; 5, 12,34. се
Дослід: С, 53,10; Н, 4,58; М, 13,34; 5, 12,11 ге)
ПРИКЛАД С(7): 1-3-(2-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-фенілу-метил-мочевина ос, мя, - що ке є н - ні в и Ф о «- з "Н-ЯМР (СОСІв): 5 8,63 (рв, 1Н), 7,90 (з, 1Н) 7,61 (в, 1Н), 7,49 (9, 9-8,0 Но, 1Н), 7,39 (а, 9-8,2 Не, М 1Н)У, 7,31 (8, 1Н), 7,07 (в, 1Н), 6,75 (в, 2Н), 6,00-6,10 (ре, 1Н), 5,35 (ре, 1Н), 3,87 (в, 6Н), 3,81 (в, ЗН), 2,80 (а, 90-43 НІ, ЗН).
ЕВІМ5 (МН): 513.
Аналітично обчислено для СозНо«МеО4З2х0,4 НО: С, 53,14; Н, 4,81; М, 16,17; 5, 12,34. «
Дослід: С, 53.15; Н, 4.75; М, 16.12; 5, 12.46. - с ПРИКЛАД 08): ц М-3-(І4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ілІ|І-феніл)-пропіонамід ня осн, т а -і | н до н - -
Ге) се) -1 50 ТН ЯМР (СОС): 5 8,27 (8, 1М), 7,85 (д, 9-7,5 На, 1Н), 7,74 (д, 9-8,0 Не, 1Н), 7,59 (5 9У-7,9 Нл, 1Н), 7,41 (8, 71Н), 7,33 (8, 1Н). 6,84 (з, 2Н), 6,20-6,35 (ре, 1Н), 4,11 (в, 6Н), 4,07 -з (5, ЗН), 2,64 (а, 9-7,6 На, 2Н), 1,50 (ї, 9-7,5 Но, ЗН).
ЕВІМ5 (МН):512.
Аналітично обчислено для Со4Но5М5ОдЗ»: С, 56,34; Н, 4,93; М, 13.69; 5, 12.54. 99 Дослід: С, 56,22; Н, 5,01; М, 13,4 8; 5, 12,73.
Ге) ПРИКЛАД 09): юю М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-іл|-феніл)-ізобутирамід ос, ки, во не т
Са Ї ія нот ,й 3 5 бо ІН ЯМР (СОСІ 5): 5 9,16 (в, 1Н), 8,54 (з. 1М) 8,06 (в, 1Н), 7,57 (а, 9-81 Нл, 1Н), 7,53 (а, 9-7,8 Не,
1), 7,27 (5 9-80 НІ, 1Н) 7,03 (в, 1Н), 6,77 (в, 2Н), 6,00-6,20 (р5, 71Н), 3,81 (в, 6Н), 3,75 (в, ЗН), 2,18 (т, ЗН), 0,95 (ай, 9-6,3 Н2, 6Н). ЕБІМ5 (МН): 540.
Аналітично обчислено для СобНооМ5ОдЗ2х0.5 Н2О: С, 56,91; Н, 5,51; М, 12,76; 5, 11,69.
Дослід: С, 57,33; Н, 5,57; М, 12,28; 5, 11.64.
ПРИКЛАД 0210):
Ізвопропильний естер/3-(4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-фенілу-карбамонової кислоти осн, ми, не вн й що ї
ТН ЯМР (СОСІз): 5 7,93 (в, 1Н), 7,60 (0, 9-6.9 Но, 1Н), 7,40 (т, ЗМ), 7,13 (в, 1Н), 6,65 (з, 2Н), 6,62 (85, 1Н), 6,08 (бе, 2Н), 5,06 (т, 9У-6,4 НІ, 1Н), 3,92 (в, 6Н), 3,87 (в, ЗН), 1,33 (0, 9-- 6,4 Но, 6Н).
ЕВІМ5 (МН): 542.
Аналітично обчислено для Со5Но/М5ОвЗо: С, 55,44; Н, 5,02; М, 12,93; 5, 11,84.
Дослід: С, 55,15; Н, 5,14; М. 12,46; 5, 11,75.
ПРИКЛАД (11): 4-Хлор-піридин-2-карбоксильнакислота(3-(4-аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-ф еніл)-амід с
Ме о м два в
М | а ме із М о - їч-
НЕЕАВМ5: Обчислено для С27НозСІМеО45» (МН) 594,0911.
Дослід: 594,0927. Ме)
Аналітично обчислено для С27НозСІМеО4З»: С, 54,94; Н,3,90; М, 14,12; 5, 10,78. «-
Дослід: С, 54,43; Н, 3,87; М, 14,01; 5, 10,92.
ПРИКЛАД Ц(12): - 13-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил-феніл)-бензиловий естер карбамінової кислоти у ОСА. Мн, « 5 с чо н. і о ;» о "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,93 (8, 1Н), 7,61 (9, 9-7,0 Но, 1Н), 7,40 (т, 7Н), 7,12 (в, 1Н), 6,76 (в, 1Н), 6,64 (5, 2Н), 6,07 (Бв, 2Н), 5,52 (8, 2Н), 3,91 (в, 6Н), 3,87 (8,3Н). їх ЕВІМ8(МН 7): 590. -ї Аналітично обчислено для Со9|Но7М5ОвЗ»: С, 59,07; Н, 4,62; М, 11.88; 5, 10.88. с Дослід: С, 58,84; Н, 4,64; М, 11,71; 5, 11,07.
ПРИКЛАД 013): - І 50 М-(3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2,2,2-трифтор-ацетамід - - Обіз МА,
Н те я ук, до й в
Ф) ко ТНЯМР (СОСІ): 5 8,14 (з, 1Н), 7,96 (рв, 1Н), 7,79 (0, 9-64 Нл, 1Н), 7,48 (а, 9-8,0 Но, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 6,65 (з, 2Н), 6,05 (р, 2Н), 3,92 (в, 6Н), 3,87 (8, ЗН). 60 ЕВІМ5 (МН): 552.
НЕМ5(ЕАВ), т/2 Обчислено для СозНооЕзМ5О45» (МН): 552,0987.
Дослід: 552,0981
ПРИКЛАД 014):
ІМ-(3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2,2-дифторо-ацетамід б5 осн, н нд МА, є 9 нео Н | в о "'НЯМР (СОСІя): 85 8,15 (в, 1Н), 7,98 (рв5, 1Н) 7,75 (а, 9У-7,5 Но, 1Н),7,61 (а, 9-81 Но, 1Н), 7,46 (ї, 70.94 -8,0 Не, 1Н), 7,17 (в, 1Н), 6,66 (в, 2Н), 6,08 (рев, 2Н), 3,93 (в, 6Н), 3,89 (в, ЗН), 3,52 (в, 1Н).
ЕВІМ5 (МН): 534.
НЕМ5(ЕАВ), т/2 Обчислено для СозНоаїЕзМ5О45» (МиСв"): 666,0057.
Дослід: 666,0032.
ПРИКЛАД 015):
М-3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2-фенокси-ацетамід осн,
МА обі ! 2 . 20. нео Н. І М д
Є
"ЯН ЯМР (СОСІ): 5 8,27 (в, 1Н), 8,06 (в, 1Н) 7,63 (а, 9-7,8 Но, 1), 7,51 (а, 9-80 Но, 1Н), 7,32 (т,
АН), 7,07 (в, 1Н), 6,56 (в, 2Н), 6,01 (ре, 2Н), 4,58 (5, 2Н), 3,82 (в, 6Н), 3,78 (в, ЗН). с 725 ЕВІМ5 (МН): 590, о
Аналітично обчислено для С29Но27М5ОвЗох(0,7 НО, 0,2 ЕоАс): С, 57,73; Н, 4,88; М, 11,30; 5, 15,74.
Дослід: С, 57,97; Н, 4,59; М, 11,08; 5, 10,33.
ПРИКЛАД (16): «-
ІМ-(3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-І(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-феніл-пропіонамід осн, - робо ій
Ї «- рр АЛ і -
Ге) "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 7,97 (в, 1Н), 7,63 (а, 9-8,0 Но, 1Н), 7,46 (а, 9-7.9 Но, 1Н), 7,40 (т, ЗН), 7,12 (в, 1Н), 7,06 (в, 1Н), 6,64 (в, 2Н), 6,07 (Б5, 1Н), 3,91 (в, 6Н), 3,87 (8, ЗН), 3,11 (Її, 9-7,5 Н2, 2Н), 2,72 (Б. 9-7,5 На, 2Н). «
ЕВІМ5 (МН):588. - с Аналітично обчислено для СзоНооМ5О»вЗ»: С, 61,31; Н, 4,97; М, 11,92; 5, 10,91. ц Дослід: С, 60,67; Н, 5,09; М, 11,77; 5, 10,69. "» ПРИКЛАД Ф(17):
Бензиловий естерз3-І4-Аміно-2'-(2,4-диметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти - не Щі шк .
Н
Ге) осн, -1 50 9 "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 7,65 (в, 1Н), 7,48 (а. 9-94 Но, 1Н), 7,37 (9, 9-7,3 Но, 1Н), 7,16 (т, 7Н), 6,85 (в, -З 1Н), 6,54 (в, 1Н), 6,31 (т, ЗН), 6,00-5,70 (ре, 2Н), 5,00 (в, 2Н), 3,65 (в, ЗН), 3,60 (в, ЗН).
ЕБІМ5 (МН") 560.
Аналітично обчислено для СовНо5М5ОдЗох0,7 НО: С, 59,14; Н, 4,61; М, 12,32; 5, 11,28.
Дослід: С, 59,51; Н, 4,41; М, 11,82; 8, 10,90.
Ф! ПРИКЛАД 018): юю Бензиловий естер/3-(4-Аміно-2-(2,5-диметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти
СЯ. -
Й ох С ве вк я п во ух бо "ЯН яЯМР (СОСІВ): 5 7,91 (в, 1Н), 7,65 (а, 9-94 Но, 1Н), 7,37 (9, 9-7,3 Но, 1Н), 7,16 (т, 7Н), 6,85 (в,
1Н), 6,54 (в, 1Н), 6,31 (т, ЗН), 6,00-5,70 (ре, 2Н), 5,00 (в, 2Н), 3,65 (в, 6Н), 3,60 (в, ЗН).
ЕВІМ5 (МН): 560.
Аналітично обчислено для СовНо5М5Од5»: С, 60,09; Н, 4,50; М, 12,51; 5, 11,46.
Дослід: С, 60,52; Н, 4,64; М, 12,00 5, 10,96.
ПРИКЛАД 019):
Бензиловий естер/3-І4-Аміно-2'-(4-фенокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти
Ми, йо 170 С вк Ї ще нн о "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,90 (8, 1Н), 7,61 (9, 9-74 Но, 1), 7,46 (т, ТОН) 7,11 (т, 8Н), 6,81 (в, 1Н), 6,08 (р5, 2Н), 5,25 (в, 2Н). т ЕВІМ5 (МН): 592.
Аналітично обчислено для С32Но5М5Оз»: С, 64,96 Н, 4,26; М, 11,84; 5, 10,84.
Дослід: С, 64,68; Н, 4,36; М, 11,58; 5. 10,65.
ПРИКЛАД (20): 2 Бензиловий естер(|3-(4-Аміно-2'-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти . | І ще. й сч о (8) "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,81 (в, 1Н), 7,55 (90, 9-7,3 Но, 1Н), 7,30 (т, 12Н), 7,10 (т, 1Н), 7,02 (з, 1Н), 6,68 (85, 1Н), 6,10-5,90 (рев, 2Н), 5,15 (в, 2Н).
ЕВІМ5 (МН): 500. НЕМ5(ЕАВ), т/2 Обчислено для СовНоїМ5О»5» (МН): 500,1215. -
Дослід: 500,1232. їч-
ПРИКЛАД Д(21):
Бензофурн-2-карбоксильної Ме. кислота(З3-І4-аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-илі-феніл)-амід - ме
Маг і - робо (ці мед Ге 5 Ї М й « 40 . ші с ЕЗМО(МН): 600.
Аналітично обчислено для СзоНо5М5ОвЗох0,75 НьО: С, 58.76; Н, 4,36; М, 11,42; 5, 10,46. з Дослід: С, 58,74; Н, 4,08; М, 11,46; 5, 10,41.
ПРИКЛАД 0(22):
Нафтален-1-илестер/3-(4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокеи-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової -І кислоти - Мне мед .
Ф 50 М 5 | це о. - / у в) -
ЕЗМ5(МН): 626.
Аналітично обчислено для Сз2Но7М5О5Зох0,7 НО: С, 60,21; Н, 4,48; М, 10,97; 5, 10,05. 29 Дослід: С, 60,24; Н, 4,31; М, 10,72; 5, 10,03. о ПРИКЛАД (23): 13-(2-Аміно-2"-(3,4,5,-триметокеи-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-1-К-феніл-етильнийестер о карбамінової кислоти ме 60 Ме . мео Ї вн 5 о) мо й ! пф о 65
ЕЗМ5(МН 7):604.
Аналітично обчислено для СзоНооМ5О5Зох0,4 НО: С, 58,98; Н, 4,92; М, 11,46; 5, 13,50.
Дослід: С, 58,93; Н, 4,90; М, 11,41; 5, 10,27.
ПРИКЛАД (24):
М-(3-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-бензамід
Мне мео. Ї . н ме 8 Ї 8, 9)
ЕЗМ5(МН):560.
Аналітично обчислено для СовНо5М5Од5»: С, 60,09; Н, 4,50; М. 12,51; 5, 11,46.
Дослід: С, 60,07; Н, 4,54; М, 12,45; 5, 11,42.
ПРИКЛАД (25):
Бензиловий естері(3-І4-Аміно-2'-(4-сульфамойл-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбамінової кислоти у Мпа
Га. Ще бо 8 М ;
Го) с
ЕЗМО(МН ):579. о
ПРИКЛАД 0(26):
Метиловий естер4-13-(4-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-фенілкарбамойлоксиметил)-бензоїдно ї кислоти - ме м мео Мне вч | їй
М 47 н «-
М й м.
ЕЗМ5(МН):648.
Аналітично обчислено для С34НооМ5ОЗ»: С, 57,48; Н, 4,51; М, 10,81; 5, 9,90. «
Дослід: С, 57,66; Н, 4,52; М, 10,64; 5, 10,08.
ПРИКЛАД (27): - с М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-ізопропіл-бензамід ч Ме «» Мне ме Ї 5 А (в) - со ЕЗМ5(МН 7):602.
Аналітично обчислено для С54Н34М5Од5»: С, 61,88; Н, 3,79; М, 11,64; 5, 10,66. - 70 Дослід: С, 61,45; Н, 5,38; М, 11,30; 5, 10,38. х ПРИКЛАД (28): " М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-4-фторо-бензамід
Ме мео МН
Ї Ї хЕ іФ) мео 5
Н | н ко М в) 60
ЕЗМ5(МН):578.
Аналітично обчислено для СовНоаМ5ОдЗох0,3 НоО: С, 57,68; Н, 4,25; М, 12,01; 5, 11,00.
Дослід: С, 57,64; Н, 4,32; М, 11,79; 5, 10,97.
ПРИКЛАД (29): 65 М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-4-бром-бензамід
Ме
МА
М
З н мес і 5 | АХ о
ЕЗМ5(МН):638/640
Аналітично обчислено для СовНоВгМ5ОЗ»: С, 52,67; Н, 3,79; М, 10,97; 5, 10,04.
Дослід: С, 52,49; Н, 3,99; М, 10,31; 5, 9,71.
ПРИКЛАД (30):
М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-4-хлор-3-метил-бензамід ме
МА і ув М в н ц у Ї М в)
ЕЗМ5(МН): 608/610.
Аналітично обчислено для СооНовСІМ5О4Зох0,6 НО: С, 56,27; Н, 4,43; М, 11,32; 5, 10,36.
Дослід: С, 56,36; Н, 4,38; М, 11,14; 5, 10,14
ПРИКЛАД (31):
М-13-І2-Аміно-2!-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3,4-диметил-бензамід с
Ма меО . Мне о
М в
З н
Мео й ! ве «-
Ге) їч-
ЕЗМ5(МН): 588. Ге»!
ПРИКЛАД 0(32):
М-(3-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-метокси-4-метил-бензамід -
Ме мно і -
Мео. Ї | . о ші с ЕЗМУ(МН 7):604. "» Аналітично обчислено для СзоНооМ5О5Зох0,6 НО: С, 58,52; Н, 5,07; М, 11,08; 5, 10,14. " Дослід: С, 58,43; Н, 5,03; М, 10,75; 5, 9,95.
ПРИКЛАД (33): 13-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід
Ш- 2,4-диметил-тіазол-5-карбоксильної кислоти - Ме й т ех рчшИ
АХ М мн ва а: с0-
М
- о
ЕЗМ5(МН):595.
Аналітично обчислено для С27НовМе6О4Зз3х0,2 Н2О: С, 54,22; Н, 4,77; М, 13,08; 5, 14,97. (Ф. Дослід: С, 54,59; Н, 4,89; М, 12,61; 5, 14,73. ко ПРИКЛАД 0(34): 13-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід 60 2,4-диметил-тіафен-2-карбоксильної кислоти б5
Ме ме Мне
АХ тА
М в)
ЕЗМ5(МН 7):580.
Аналітично обчислено для С27Но5М5ОдЗаз: С, 55,94; Н, 4,35; М, 12,08; 5, 16,59.
Дослід: С, 55,78; Н, 4,26; М, 11,10; 5, 16,58.
ПРИКЛАД (35): (3-(І4-аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазолш-4-ил|-феніл)-амід 75 5-Хплор-тіафен-2-карбоксильної кислоти
Ме Мне що Се но й
Ге) А 5
М м у | у о
ЕЗМ5(МН): 600/602.
Аналітично обчислено для СобНооСІМ5О За: С, 52,03; Н, 3,69; М, 11,67; 5, 16,03. Ге! 25 Дослід: С, 51,61; Н, 3,82; М, 11,46; 5, 16,01. о
ПРИКЛАД (36): 13-І4-аміно-2 І-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід 5-Бром-тіафен-2-карбоксильної кислоти ме чи 30 Мне о й - Ф
М н 5 о «- о -
ЕЗМ5(МН): 644/1)46.
Аналітично обчислено для СобНо»ВгМ5О4Зах0,2 НО: С, 47,39; Н, 3,61; М, 10,63; 5, 14,60.
Дослід: С, 47,31; Н, 3,51; М, 10,57; 5, 14,70). «
ПРИКЛАД (37): 13-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід - с 5-Бром-фуран-2-карбоксильної кислоти :» ме
Ме. Мне м а - | но ве - (се) -І 50 ЕЗМ5(МН): 628/630.
Аналітично обчислено для СобНо2»ВгМа3О5Зох0,5 Н.О: С, 48,98; Н, 3,64; М, 10,99; 5, 10,06. -. й Дослід: С, 48,98; Н, 3,43; М, 10,79; 5, 9,80.
ПРИКЛАД (38):
М-(3-(2-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-метил-бензамід : Ме
МмеО МА о о мес 5 Н
М бо д
ЕЗМ5(МН): 574
Аналітично обчислено для Со9Но7М5О4Зох0,5 НоОх 0,5 СНЬСІ: С, 56,67; Н, 4,68; М, 11,20; 5, 10,26.
Дослід: С, 56,76; Н, 4,39; М, 11,04; 5, 10,12. бо ПРИКЛАД ((39):. -БО0-
М-(3-І(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-З-етил-бензамід
Ме чеО-, й Но - ще; : ія БА о
ЕЗМ5(МН): 588.
Аналітично обчислено для СзоНооМ5ОдЗох0,4 НО: С, 60,56; Н, 5,05; М, 11,77; 5, 10,78.
Дослід: С, 60,63; Н, 4,87; М, 11,57; 5, 10,65.
ПРИКЛАД (40):
Мм-«3-(2-Аміно-21-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-хлор-бензамід
Ме мео Мн : МИ, о
ЕЗМ5(МН): 594/596
Аналітично обчислено для СовНоСІМ5О4З»ох0,5 НоОх 0,3 СНЬСІ»: С, 54,07; Н, 4,11; М, 11,14; 5, 10,20.
Дослід: С, 54,16; Н, 3,88; М, 10,95; З 10,10. Ге!
ПРИКЛАД ЦД(41): о
М-(3-(2-Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-метокси-бензамід
Ме мео у Мн -
Зо мо "Ме | МАК їм о (22)
ЕЗМ5(МН): 590. -
Аналітично обчислено для СооНо;М5О5Зох0,85 Н2О: С, 57,57; Н, 4,78; М, 11,58; 5, 10,60. рч-
Дослід: С, 57,62; Н, 4,58; М, 11,40; 5, 10,53.
ПРИКЛАД (42): 5-Метил-тіазол-2-карбоксильнакислота(3-|4'-аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феншаміно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-фе « ніл)у-амід
Ме ші с мео . » п
М 5 | й н ГУ. у
Ш- о -
ЕЗМ5(МН): 581. се) Аналітично обчислено для СобНоаМеО4Зз: С, 53,78; Н, 4,17; М, 14,47; 5, 16,57. -1 50 Дослід: С, 53,57; Н, 4,24; М, 14,23; 5, 16,47.
ПРИКЛАД Ц(43): -з Трет-бутилестері3-І4-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-карбаминової кислоти
Ме
МН мео Ї
Ф) м З Ї М » те 9) 60
ЕЗМ5(МН): 556.
Аналітично обчислено для СобНооМ5ОвЗох0,4 Н2О: С, 55,48; Н, 35,34; М, 12,44; 5, 11,39.
Дослід: С, 55,33; Н, 5,28; М, 12,55; 5, 11,12.
ПРИКЛАД Ц(44): бо 3-ІЗ-Бензилоксікарбокси-амінофеніл|)-5-(2-(3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл)-1,2,4-оксадіазол
! ру у ч І МН 9 Н З о-м о з
Ге) о д Ї "НЯМР (ав-ацетон): 5 3,7 (8, ЗН), 3,85 (з, 6Н), 5,2 (з, 2Н), 6,95 (з г, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 7,4 (т, 6Н), 7,8 (а5 2Н), 8,35 (5, 1Н), 8,35 (з Ббг, 1Н), 9,7 (в Бг, 1Н).
ЕВІМ5 (МН): 575; (М-Н7): 573.
ПРИКЛАД О(45): 3-ІЗ-Ацетамідофеніл/|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл/|-1,2,4-оксадіазол ще вно / х О-х, ли ся дЙ | о о
ТН яЯМР (й5-0М5О0): 5 2,0 (в, ЗМ), 3,6 (в, ЗМ), 3,75 (в, 6Н), 6,95 (з, 2Н), 7,25 (в Б, 2Н), 7,4 (ї, 1Н), 7,715 (т, 2Н), 8,2 (8, 1Н), 10,1 (в г, 1Н), 10,7 (в Бг, 1Н). «-
ЕВІМ5 (М-Ма"): 505; (М-НУ): 481.
ПРИКЛАД О(46): т 3-ІЗ-Бензамідофеніл|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол Ге») н, -
ХІІ 7 і Му М. що ом о « - о ші с да. |і
І»
ТН ЯМР (др-ацетон): 5 3,7 (в, ЗН), 3,85 (в, 6Н), 7,0 (в Бг, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 7,6 (т, 4Н), 7,9 (т, 1Н), 8,05 (т, 2Н), 8,1 (т, 1Н), 8,6 (т Бг, 1Н), 9,75 (з Бг, 1Н). -і ЕВІМ5 (МН): 545; (МеМа"): 567; (М-Н"): 543. -з ПРИКЛАД Ц(47): 3-І3--3-Метилбензамідо)феніл|д|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол і Н 2 й У - Ж її і МУ не З М о- о
Ше ю Ї іме) о во "ЯН ЯМР (йв-ацетон): 5 2,2 (в, ЗН), 3,5 (в, ЗН), 3,65 (з, 6Н), 6,75 (в Б, 2Н), 6,85 (в, 2), 7,2 (а, 2Н), 7,3 (Б, 1Н), 7,65 (т, ЗН), 7,95 (й, 1Н), 8,35 (з Бг, 1Н), 9,5 (в Бг, 2Н).
ЕВІМ5 (МН): 559; (МеМа"): 581; (М-НУ): 557.
Аналітично обчислено для СовНовО5Ба: С, 60,20; Н, 4,69; М, 15,04; 5, 5,74.
Дослід: С, 60,34; Н, 4,82; М, 14,39; 5, 5,50 65 ПРИКЛАД Ц(48): 3-І3--3-Метоксибензамідо)феніл|/|-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл)-1,2,4-оксадіазол з ві
Х, і МН
Нм ом о: й 70 -д Ї -о
ТН ЯМР (йв-ацетон): 5 3,7 (з, ЗН), 3,85 (з, 6Н), 3,9 (з, ЗН), 7,0 (з Б, 2Н), 7,1 (в, 2), 7,15 (т, 1Н), 7,45 (ї, 1Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,9 (т, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,6 (т, 1Н), 9,7 (а Бг2Н).
ЕВІМ5 (МН): 575; (МеМа"): 597; (М-НУ): 573.
Аналітично обчислено для СовНовМеОв5: С, 58,53; Н, 4,56; М, 14,63; 5, 5,58.
Дослід: С, 58,89; Н, 4,78; М, 13,88; 5, 5,35.
ПРИКЛАД О(49): 3-ІЗ-(З3-Трифторметилбензамідо)феніл|ц-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл/|-1,2,4-оксадіа зол й ві
А 7 і МН с
НМ 5 Год о (6) що
Їй чт
Е Е ї- Е -
ТН яМР(а.-ОМ50): 5 3,65 (з, ЗМ), 3,85 (в, 6Н), 7,0 (в, 2Н), 7,25 (з Б, 2Н), 7,55 (Б 1Н), 7,8 (т, 23), 0 8,0 (а, 1н), 8,1 (а, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 8,35 (а, 1Н), 8,45 (в Бг, 1Н), 10,7 (в, 1Н), 10,8 (в, 1 Н). -
ЕВІМ5 (МН): 613; (МеМа"): 635; (М-НУ): 611.
З5 Аналітично обчислено для СовНозЕзМеО5е: С, 54,90; Н 3,78; Е 9,30; М, 13,72; 5, 5,23. -
Дослід: С, 53,55; Н, 3,95; М, 12,24; 5, 4,67.
ПРИКЛАД (50): 3-ІЗ--3-Хлорбензамідо)феніл/|-5-(2-(3,4,5-триметоксифеніл)аміно)-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол « це у ші з» 5 й п о-Жй Му
З
Ге) 1 їй -3з 9. с се) ТН ЯМР (дйвс-ацетон): 5 3,6 (з, ЗН), 3,75 (в, 6Н), 6,85 (з Б, 2Н), 6,95 (в, 2Н), 7,45 (т, ЗН), 7,75 (а, -1 50 1Н), 7,9 (а, 1Н), 8,0 (т, 2Н), 8,45 (5, 1Н), 9,6 (з бг, 1Н), 9,7 (в Бг, 1Н).
ЕВІМ5 (МН): 576/581; (М-Н У: 577/579. "6 Аналітично обчислено для С27НозСІМеО»ва: С, 56,01; Н, 4,00; СІ, 6,12; М, 14,51; 5, 5,54.
Дослід: С, 55,53; Н, 4,23; СІ, 6,31; М, 14,00; 5, 5.33.
ПРИКЛАД (51): 3-І3--2-Карбокси-5-метилтіазоліл)-амінофеніл|д-5-(2-((3,4,5-триметокеифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолілі-1,2,
Ф! 4-оксадіазол іме) 60 б5 по
ЖуУ ; ни не ож Му х Су
ІФ) - 5 10 - Р
ТН яЯМР (й5-0ОМ50): 5 2,6 (в, ЗН), 3,65 (з, ЗН), 3,85 (з, 6Н), 7,0 (5, 2Н), 7,38 (в Б, 2Н), 7,55 (ї, 1Н), 7,85 (п, 2Н), 8,05 (т, 1Н), 8,65 (т, 1Н), 10,75 (в, 1Н), 10,95 (в, 1Н).
ЕВІМ5 (МаеМа"): 588; (М-Н"): 564. 15 Аналітично обчислено для Со5НозМ7О5З»: С, 53,09; Н, 4,10; М, 17,33; 5, 11,34.
Дослід: С, 50,46; Н, 4,39; М, 16,10; 5, 10,47.
ПРИКЛАД 0(52): 3-ІЗ--3-Хлорбешамідо)феніл/|-5-(2-(3-амінопіриділ)аміно-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-оксадіазол 20
Ах,
Її 25 | о) "ЯН ЯМР (а6-0М80): 5 7,42 (т, ЗМ), 7,57 (т, 2М), 7,7 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,98 (т, 1М), 8,07 (т, 2Н), 8,2 (т, 1Н), 8,3 (т, 1Н), 8,48 (т, 1Н), 8,88 (а Ьг, 1Н), 10,6 (в, Ьг, 1Н), 11,1 (в Бг, 1Н). ЕБІМ5 (МеМа"): 490/492; «- зо «М-НУ: 577/579.
Аналітично обчислено для СозНів6СІМ7О2: С, 56,38; Н, 5, 3,29; М, 20,01; 5, 6,54. ї-
Дослід: С, 53,07; Н, 3,41; М, 18,01; 5, 5,90. б
ПРИКЛАД (53): 2-Метил-тіазол-5-карбоксильнакислота/3-|(4-аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-илІ|-ф -- 35 еніл)-амід ч-
Ш Но
М
«А «
М
40 н ші с о
І»
ЕВІМ5(МН 7):581. 45 Аналітично обчислено для СобНо«МеО4Ззх0,5 Н2О: С, 52,95; Н, 4,27; М, 14,25; 5, 16,31. -і Дослід: С, 52,99; Н, 4,27; М, 14,21; 5, 16,39. -з ПРИКЛАД (54): 13-42 -Аміно-2"-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід2-хлор-піридин-2-карбоксил (Се) ьної кислоти - 50 - й М Ї 5
М ме їн | а о ЕВІМ5 (МН"): 595/597. їмо) Аналітично обчислено для С27НозСІМеО4З»2х(0,5 Н2О, СНоСі»): С, 51,08; Н, 3,90; М. 13,00; 5, 9,92.
Дослід: С, 51,04; Н, 3,65; М, 12,54; 5, 9,63. бо ПРИКЛАД (55):
М-(3-(2-Аміно-2"-(3,4,5,-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2-хлор-ізонікотінамід б5 -Б4-
Ме ! МА !
М ув н у ме з о
НЕМ5(ЕАВ), Обчислено для С27НозСІМ9О,5» (ММа ): 617,0808. 70 Дослід: 617,0832.
Аналітично обчислено для Со7НозСІМ9О,5ох0,6 Н.О: С, 53,52; Н, 4,03; М, 13,87; 5, 10,58.
Дослід: С, 53,53; Н, 3,85; М, 13,39; 5, 10,42.
ПРИКЛАД (56):
Трифторацетатнасільм-(3-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,Цоксадіазол-3-ил|-ф еніл)-3,5-диметил-безаміду ж о й то М 7 : Феї "(У о
ТН ЯМР (СО5СОСО5): 5 9,65 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,13 (9, їн), 7,88 (4, 1), 7,67 (з, 2М), 7,53 (т, 1М), 7,24 (в, 1Н), 7,07 (8, ЗМ) 1,86 (в, 6Н), 3,75 (в, ЗН), 2,39 (в, 6Н).
ЕВІМ5 (МН): 573; (ММа"): 595; (МН: 571. с
ПРИКЛАД 0(57): о
Трифторацетатна сіль
М-(3-75-(4-Аміно-2-(3,4,5,-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-феніл)-2-метил-безаміду щи вок с
І
- т сої М. пу (о) о «-
ТН ЯМР (СО5СОСО5): 5 9,58 (в, 1Н), 8,60 (в, 1), 8,08 (а, 1), 7,89 (а, 1), 7,67 (в, 2Н), 7,56 (т, М 2Н), 7,36 (т, ЗН), 7,07 (в, ЗН), 3.86 (в, 6Н), 3,73 (8, ЗН), 2,49 (в, ЗН).
ЕВІМ5 (МН): 559; (ММа"): 581; (МН: 557.
ПРИКЛАД (58): «
М-(3-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,51бітіазоліл-4-ил|-феніл)-4-гідрокси-3,5-диметил-бензамід т0 ОМме 8 с мео Мне ! он г» ви а меб з! ру
Ге) -І - Розчин 4-(З-аміно-феніл)-М2-(3,4,5-триметокси-феніл)-(2,5|бітіазоліл-2',4-діаміну (10Омг, 0,2195ммоль), отриманого в прикладі С(1), 4-гідрокси-3,5-диметилбензойну кислоту (38,3мг, 0,2305ммоль), триетиламін (64МІ, о 0,4609ммоль) та дмМФ (1,Омл) обробили НАТО (гексафторофосфат -і 20 О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилуронію) (87,бмг, 0,2305ммоль) та перемішували протягом 30 щ хвилин при кімнатній температурі Сирий продукт очистили зворотною фазою С-18 підготовчої рідинної т хроматографії високого тиску (Елюювання градієнтом, від 9595 Н 20/0,195 ТГФ/СНЬУСМ до 595 Н2О/0,1960
ТГФ/СНЗСМ) отримуючи ЗЗмг (вихід 25905) названої сполуки у вигляді жовтого порошку.
Аналітично обчислено для СзоНооМ5О5Зох0,5 НО: С, 58,81; Н, 4,94; М, 11,43 5, 14,36. 99 Дослід: С, 58,81; Н, 4,87; М, 11,50; 5,10,50.
ГФ) ЕВІМ8: (ММа)": 626. з Описані в прикладах Ю(59)-Ю0(61) сполуки отримували аналогічно прикладу О(58).
Приклад О(59): во М-13-(2-Аміно-2'-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-2-біцикло|2,2,1|-гепт-2-ил-ацетамід й оме М мео. в й 8 л н б5 о
Аналітично обчислено для СзоНаззМ5О452х0,8 НО: С, 59,44; Н, 5,75; М, 11,55; 5, 10,58.
Дослід: С, 59,43; Н, 5,55; М, 11,40; 5, 10,54.
ЕВІМ5 (МН): 592
Приклад О(60): 13-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амідхінолін-З3-карбоксильної кислоти оме Мо М меб |. г меО п ї,
Аналітично обчислено для С3414Ноб6МеО4Зох0,3 НО: С, 60,43; Н, 4,35; М, 13,64; 5, 10,41.
Дослід: С, 60,49; Н, 4,36; М, 13,77; 5, 10,40.
ЕВІМ5 (МН): 611.
Приклад О(61): 13-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-амід 5-феніл-оксазол-4-карбоксильної кислоти оме ДВ 7 ув, пу: и: М й о с 25
ЕВІМ5 (МН): 627. о
Наступні приклади 0(62)-Ф(77) отримували аналогічно до прикладу С(1).
Приклад Ц(62): (3-15-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-феніл)-амід -
Зо Геко-о-инойної кислоти - - о М
Ко. їй
Ех! ня у - 35 ' | о м "Н-ЯМР (дв-ацетон): 5 9,72 (в, 1Н), 9,35 (з, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,06 (в, 2Н), 6,98 (8, 2Н), 3,85 (з, 6Н), 3,72 (8, ЗН), 2,57 (в, 2Н), 2,33 (, 2Н), 1,93 (п, ЗН).
ЕБІМ8: (МН): 535. (МН): 533. «
Приклад О(63): -о с ІМ-ІЗ(5-(4-Аміно-2-ІЗ-(-2Н-тетразол-5-ил)-феніламіно|гаізол-5-илі-(1,2,3|оксадіазол-3-ил)-феніл|-3-хлор-безамід
М
. т Хо я рова щ АХ а зво ще в: -І -з ТН-ЯМР (дйв-дтво): 5 11,04 (в, 1М), 10,59(5, 1Н) 8,46(з, 1Н), 8,17 (т, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,98 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,69 (т, 2Н), 7 56 (т, ЗН), 7,42 (т, ЗН). со ЕВІМ8: (МН)": 557(10095), 559(30905). - 50 Приклад О(64):
М-(3-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,оксадіазол-3-ил)-4-хлор-феніл|-3-хлор "6 -бензамід -- з шок г Гак) о бо "ЯН ЯМР (45-0ОМ50): 5 10,79 (в, 1М), 10,66 (в, 1Н), 8,39 (т, 1Н), 8,06 (т, ЗМ), 7,68 (т, 1М), 7,65 (т,2Н), 7,33 (8, 2Н), 7,02 (8, 2Н), 3,81 (в, 6Н), 3,65 (в, ЗН).
ЕВІМ8: (МН)": 613(10095), 615(6090).
Приклад О(65): 65 М-(3-75-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-таізол-5-иліІ-(1,2,Доксадіазил)-4-хлор-феніл|-3З-метокси-б ензамід -58в-
Го
Ї Ас м реч з "У ї о і
ТН яЯМР (а5-0М5О): 5 10,79 (в, 1Н), 10,53 (з, 1Н), 8,40 (т, 1М), 8,07 (т, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,55 (т, 70. ЗМ), 7,33 (8, 2Н), 7,19 (т, 11), 6,96 (в, 2Н), 3,85 (8, ЗН), 3,81 (в, 6Н), 3,65 (в, ЗН).
ЕВІМ8: (МН)": 609(10095), 611(3090).
Приклад О(66):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил/-(1,2,4оксадіазол-3-ил)-2,4-дифтор-феніл|)|-3- хлор-бензамід. й - і, ле М нн н " (9)
Е
ТН ЯМР (ав-ацетон): 5 9,73 (в, 1Н), 9,58 (в, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), сч 7,42 (т, 1Н), 7,06 (в, 2Н), 6,98 (в, 2Н), 3,85 (5, 6Н), 3,72 (в, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 615(10090), 617(3090). о
Приклад ОД(67):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніл-1-аміно)-таізол-5-иліІ-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-дифтор-фенілі -3-метокси-бензамід. н, тб ! Ви Ї с / - - Нн
Н | | (є) о «- м.
ТН ЯМР (дв-ацетон): 5 9,71 (з, 1Н), 9,41 (з, 1Н), 8,73 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,47 (т, 1Н), 7,37 (га, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,06 (в, 2Н), 6,98 (в, 2Н), 3,90 (в, ЗН), 3,85 (в, 6Н), 3,72(8, ЗН).
ЕВІМ8: (МН)": 611. «
Приклад О(68): -о 70 М-(3-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-феніл)-феніл)-3-ціан с о-бензамід. "» М п воша! - о й
ЕІ
- о. о - ТН-ЯМР (йв-асеюпе); 5 9,91 (5, 1Н), 9,73 (з, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 8,45 (т, 1Н), 8,38 (т, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,92 (т, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,56б(т, 71Н), 7,07 (в, 2Н), 7,00 (в, 2Н), 3,86 (в, 6Н), 3,73 о (8, ЗН). ЕБІМ5: (МН): 570. - 2 Приклад О(69):
М-(5-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-илі-(1,2,Йоксадіозол-3-ил)-4-хлоро-2-фторо-фені ть л)-З-хлоро-бензамід - со М й пе: (Ф) Ф а ко | о . ТЕ во ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,73 (5, 1М), 9,63 (з, 1Н), 8,74 (т, 1Н), 8,07 (т, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,07 (в, 2Н), 6,98 (в, 2Н), 3,86 (в, 6Н), 3,73 (в, ЗН).
ЕВІМ8: (МН)": 631(100905), 633(6090), 635(1090).
Приклад О(70):
ТФА сіль б5 0 М-(5-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,Доксадіозол-3-ил)-4-хлоро-2-фторо-феніл)-3 -метокси-бензаміду о
Е й вч
І в Те А, Ше о м рі ! о:
Е
ТН-ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,74 (в, 1Н), 9,45 (з, 1М), 8,74 (т, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 1,46 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,06 (в, ЗН), 6,97 (8, 2Н), 3,89 (в, ЗН), 3,85 (в, 6Н), 3,72 (в, ЗН).
ЕВІМ8: (МН)": 627(10095), 629(30905).
Приклад (71):
М-(3-15-І(4-Аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил/-(1,2,4оксадіозол-3-ил)-4-хлоро-2-фторО-фені л)-3-карбоксиіїимідо-бензамід -
А м
Що м о й
ТН ЯМР (йв-асеюпе): 5 9,91 (в, 1М), 9,73 (в, 1Н), 8,58 (т, 2Н), 8,21 (т, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,85 (т, «мч Л1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 7,06 (в, 2Н),7,00 (в, 2Н), 3,85 (в, 6Н), 3,72 (в, ЗН). о
ЕВІМ8: (МН): 588.
Приклад О(72): 3-(2-фторо-5-((З-метоксибензойл)аміно|-феніл|ц-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно|-4-аміно-5-тіазоліліц-1,2, 4-оксадіазол ьо 9 /, і (в; й іх 5 9 н о Ф
Л. » - М 5 о-М н чи о Н
ТН ЯМР (05-05МО): 5 3,7 (в, ЗМ), 3,85 (з, БМ), 5,9 (в, ЗМ), 7,05 (зв, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,6 (т, 6Н), ї- 8,15 (т, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 10,5 (в, 1Н), 10,85 (в, 1Н).
ЕБІМ8: (МН): 593.
Аналітично Обчислено: С, 56,75; Н, 4,25; Е, 3,21; М, 14,18; 5, 5,41. «
Дослід: С, 56,55; Н, 4,48, М, 13,20; 5, 5,39. 2 с Приклад О(73): 3-ІЗ-(З-хлорбензойл)аміно)-6-фторо-фенілід-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолід|-1,2,А-ок :з» садіазол ж еЕ
МІ о н, М (е) І - І о МУ Ї
Л її М с - -0 М 5 0о- н се)
ТН яЯМР (а5-0О5МО): 5 3,7 (в, ЗМ), 3,85 (в, 6Н), 6,95 (в, 2Н), 7,05 (в, 2Н), 7,35 ( 1Н), 7,6 (т, 2М), - 8,0 (т, 2Н), 8,15 (т, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 9,7 (з бг, 1Н), 9,85( Бг, 1Н). -. ЕВІМ8: (МН)": 597, 599.
Приклад О(74): 3-ІЗ-(З-метоксибензойл)аміно|-б-метил-феніл|ц-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолілі-1,2, 4-оксадіазол й (Ф) | (в) МН, С й ої 0 | Ї "М о - м/С50О-М Н х во Н су
ТН ЯМР (МеОб): 5 2,6 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,85 (в, 6Н), 3,9 (в, ЗН), 7,0 (в, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,45 (її, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,8 (т, 1Н), 8,35 (4, 1Н).
ЕВІМ8: (МН): 589. 65 Аналітично Обчислено для Соо Нов МеОв: С, 59,17; Н, 4,79, М 14,28; 5 5,45.
Дослід: С, 60,07; Н, 5,30, М, 13,69; 5, 5,07.
Приклад О(75): 3-ІЗ-(З-хлорбензойл)аміно|-6-метил-феніл/д-5-(2-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліл|-1,2,4-0 ксадіазол 0 р баров
М - . 5 0- -о М "ЯН яЯМР (МеОб): 5 2,6 (в, ЗМ), 3,75 (з, ЗМ), 3,85 (в, 6Н), 7,0 (8, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,8 (т, 1Н), 7,9 (т, 1Н), 8,0 (т, 1Н), 8,35 (4, 1Н).
ЕВІМ8: (МН) ": 593, 595.
Аналітично Обчислено для СовНовСІМеОвО: С, 56,71; Н, 4,25, М, 14,17; 5, 5,41.
Дослід: С, 56,66; Н, 4,38, М, 13,54; 5, 4,89.
Приклад О(76): 3-ІЗ-К4-морфолінілметил)бензойліаміно|феніл/|-5-І-((3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазоліліІ-1,2,4 -оксадіазол й: м ді у - Н
М р са о: Я о -9 «-
ТН ЯМР (дв-ацетон): 5 2,6 (т, 4Н), 3,7 (в, 2Н), 3,8 (т, 4Н), 3,9 (в, ЗН), 4,0 (з, 6Н), 7,1 (5, 2Н), 72 (5, 2Н), 7,65 (т, ЗН), 8,0 (а г. 1Н), 8,15 (а, 2Н), 8,3 (а Бг, 1Н), 9,8 (в Бг, 1Н), 10,05 (з бБг, 1Н). б»
ЕВІМ8: (МНІ": 644
Приклад О(77): «- 3-ІЗ-К4-морфолінілметил)бензойліаміно|фенілі-5-(2-(3,4,5-триметоксифеніл)аміно)|-4-аміно-5-тіазолілі-1,2, чн 4-оксадіазол о)
Я. о" М « нм -М н - с сан . 5 г» о с у Мн З
М ч ; в) т- - га) /9 се) - 50 ТН ЯМР (йр-ацетон); 5 2,6 (т, Бг, 8Н), 3,5 (з, Б, 2Н), 3,6 (з, 4Н), 3,7 (з, ЗН), 6,8 (в, 2Н), 6,9 (в, 2Н), 7,4 (т, ЗН), 7,75 (т, 1Н), 7,9 (да, 2Н), 8,0 (т, 1Н), 9,55 (з Бг, 1Н), 9,65 (в Бг, 1Н). "-ь ЕВІМ5: ІМНІ": 657.
Приклад (78):
Ше боне
М о Ф і в. С ре ю Т 60 ПРИКЛАД Е(1):
Трет-бутильнийестер 13-І5-(2,4-діамінотіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил|-феніл)-карбамонової кислоти б5
МН» я . : ж о
Розчин 1,3ммоль трет-бутильнийестеру (3-55-(4-аміно-2-(тритил-аміно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)/-феніл)-карбамонової кислоти, отриманого як описано в прикладі В(1), розчинили у мл суміші 1:11 мурашкової кислоти та диетильного ефіру та то перемішували при кімнатній температурі до повних витрат вихідного матеріалу при тонкошаровій хроматографії (звичайно протягом 5 годин). Результуючий світло-жовтий розчин позбавили розчинника під вакуумом, нагріли поступово у високому вакуумі для вилучення залишків мурашкової кислоти та потім рекристалізували із хлориду метилену, отримуючи 255мг названої сполуки (вихід 5395) у вигляді світло-жовтого порошку. 75 ТН ЯМР (0М5О0-йв): 5 9,54 (в, 1Н), 8,177 (в, 1Н), 8,07 (з, 2Н), 7,65-7,59 (т, ЗН), 7,39 (Б МН), 7,12 (ре, 2Н), 1,49 (в, 9Н).
ЕБЗМ5: (МН): 375.
Аналітично обчислено для Со9Ні5СІМеО»5»: С, 46,48; Н, 3,08; М, 17,12; 5, 19,59.
Дослід: С, 46,47; Н, 3,21; М, 17,10; 5, 19,43.
ПРИКЛАД Е(2):
ІМ-ІЗ-(2',4и-діаміно-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл|-бензамід нак то
ІЧ (8)
Розчин аміду4-аміно-2-(тритил-аміно)тіазол-5-карботіокислоти (ЗО0Омг, О,7Зммоль) та
М-(З-бромацетил-феніл)-бензаміду (З00мг, 0,94ммоль) у Меон (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник вилучили під вакуумом та залишок розчинили ЕЮАс (100мл). ЕЮАс розчин промили - насиченим водним розчином МансоОз(Зх25мл), органічний шар відділили, осушили крізь Мо9505 та р- концентрували. Очищення залишку виконували хроматографією крізь шар силікагелю (7596 ЕЮАС/ОСМ) отримуючи М-|3-(2',4"-діаміно-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл|-бензаміду (11Омг, вихід 39905). о
ТП 159-163 (розклад). "Н ЯМР (СОзО0): 5 8,33 (в, 1Н), 8,00-7,97 (т, 2Н), 7,75-7,71 (т, 2Н), 7,64-7,52 й - з (т, ЗМ), 7,43 (ї, 9-7,74 Нл, 1Н), 7,33 (8, 1Н). М
ЕАВМ5: Обчислений для С19Н45М5О5»: 394,0796.
Дослід: 394,0802
ПРИКЛАД Е(3):
ІМ-ІЗ-(2',4и-діаміно-(2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл|-5-хлоротіофен-2-карбоксамід « - с . н о
Із» Ї н 9 і Вихідний матеріал отримували за етапами (і) та (ії), описані нижче. Етап (1): - Хлорид оксалілу (4, 9мл, 56,00ммоль) додавали до розчину 5-хлоро-тіофен-2-карбонової кислоти (4,78г, 29, 40ммоль), ДМФ (0,25мл), СНьоСІі» (50мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі розчин іш позбавили розчинника та незреагованого хлориду оксалілу під вакуумом, отримуючи знебарвлене масло. Масло -і 20 розчинили у СНЬСІ» (5Омл) та обробили З-амінооцтофеноном (3,78г, 28,00ммоль) та триетиламіном (4,68мл, 33,6бОммоль). Після перемішування протягом 1 години суміш розбавили 800мл етилацетатом, екстрагували 1М та НСІ, 1М Мансо», розсолі та осушили М950,у. Результуючий розчин концентрували під вакуумом до об'єму 10Омл, отримуючи (З-ацетілфеніл)-амід 5-хлоро-тіофен-2карбонової кислоти у вигляді білого порошку, який відбирали фільтрацією під високим вакуумом (8,12г, вихід 81965). 29 Етап (її). Розчин (З-ацетилфеніл)-амід5-хлоро-тіофен-2карбонової кислоти (2,0г, 7,17ммоль) та СиВго
ГФ) (3,19г, 14,34ммоль) у ЕЮАсС(100Омл) нагріли з оберненим холодильником. Розвиток реакції контролювали кожні
ЗО хвилин тонкошаровою хроматографією. Через 2,5 години вихідний матеріал все ще був присутній, так що о додали ще СиВго 0),75г). Через ще 1,5 годин тонкошаровою хроматографією зареєстровано повну відсутність вихідного матеріалу. Об'єм продукту реакції знижували до 5095 під вакуумом, розбавили СНоСі» (5Омл), 60 фільтрували крізь шар силікагелю, який розбавили 4095 етилацетатом/СН Сі» (ЗООмл). Результуючий розчин концентрували під вакуумом, отримуючи безбарвне масло, яке перенесли у СН Сі» (2мл) та осаджували за допомогою диетильного ефіру (1Омл), отримуючи 3-бромацетил-феніл-амід 5-хлоро-тіофен-2-карбонової кислоти (2,06г, вихід 8095) у вигляді білого порошку.
Названу сполуку отримували наступним чином. До розчину 1,077 (З,Оммоль) аміду бо 4-аміно-2-(тритил-аміно)тіазол-5-карботіокислоти (отриманого аналогічно до способу отримання вихідному матеріалу, описаного в етапі (її) прикладу А(1)), розчиненого у ДМФ (12мл), додали З-бромацетил-феніл-амід
Б-хлоро-тіофен-2-карбонової кислоти. Через 15 хвилин реакційну суміш розбавили Месон (12мл), обробили ТФА 4мл та перемішували протягом ночі. Результуючий розчин концентрували під вакуумом, розбавили етилацетилом, екстрагували 1М Мансо», екстрагували розсолом осушили МаЗО,), концентрували та очистили хлеш-хроматографією (елюювання градієнтом 595 СН 3з3СМ/СНоСіІ» до 3096 СНЗСМ/СНоСІ»), отримуючи 0,47г (вихід 3690). М-(3-(2',4-діаміно-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл|-5-хлоротіофен-2-карбоксаміду.
ТН ЯМР (ОМ5О-йв): 5 10,41 (в, ІН), 8,23 (в, 1Н), 7,95 (й, 9-41 Но, 2Н), 7,73-7,65 (т, 4Н), 7,48 (в, 1Н), 7,41 (, 9-81 Не, 1Н), 7,29 (а, 9-41 На, 1Н), 6,90 (в, 2Н). 70 ПРИКЛАД Е(4): (2'4-Діаміно-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-феніл-метанон
Мн, / о
Названу сполуку отримували аналогічно прикладу Е(3). 7"Н-ЯМР (СО300): 5 8,02-7,99 (т, 1М), 7,94 (в, 1Н), 7,76 (в, МН»), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,57-7,52 (т, 2Н), 6,85 (р5, МН»).
ЕАВМ5 (МН): 303.
ЕАВМ5 Обчислено для С.43НіоМ4О5» (Мпа"): 325,0194,
Дослід: 325,0182.
ПРИКЛАД К(1): сч 13-(4-аміно-2--триметил-уреїдо)-(2',5бітіазоліл-4-ил|-феніл|-амідбо-хлоро-тіофен-2-карбонової кислоти
МН і) т- Зруг 2 - і) їм
Розчин ІМ-ІЗ-(2',4и-діаміно-(2",5|бітіазоліл-4-ил)-феніл|-5-хлоротіофен-2-карбоксаміду (02307ммоль) ФдФ) (отриманого як в прикладі Е(3)), розчиненого у безводному ТГФ (5,0ммоль) та безводному М-метилпіролідиноні (1,Омл) при -787"С , обробили у фенільному літію (0,2307ммоль) а потім метилізоціанаті (0,3461ммоль). Через 5 - хвилин поступово додали другу порцію фенільного літію (0,2307ммоль). Після перемішування протягом 15 ч- хвилин реакцію гасили оцтовою кислотою (0,6921ммоль) та метанолом (0,5мл), концентрували та очищали зворотною фазою рідинної хроматографії високого тиску. Головні складові зібрали, розчинили у етилацетаті, екстрагували Мансо»з, розсолом, потім осушили МаЗО,, концентрували до отримання осаду та фільтрували. «
Маса результуючого світло-жовтого порошку після осушки під високим вакуумом становила 4бмг (вихід 4195).
ЕВІМ5 (МН): 491/493. - с Аналітично обчислено для С49Ні5СІМеО»За: С, 46,48; Н, 3,08; М, 17,12; 5, 19,59. а Дослід: С, 46,47; Н, 3,21; М, 17,10; 5, 19,43. є» Описані в прикладах К(2)-К(15) сполуки отримували аналогічно прикладу К(1).
ПРИКЛАД К(2):
М-(3-(2і-ацеиламіно-4"-аміно-(2,51-4-ил)-феніл|-5-хлоро-тіофен-2-карбоксамід -і На - со 5 МИТО» - 50 В 5 тя ЕВІМ5 (МН): 476/478.
Аналітично обчислено для С49Н4АМ5О»заз: С, 47,94; Н, 2,96; М, 14,17; 5, 19,46.
Дослід: С, 47,66; Н, 3,39; М, 13,87 5, 19,21 25 ПРИКЛАД ЕК(3):
ГФ) Метиловий юю естер(4-Аміно-4-13-((5-хлоро-тіофен-2-карбоніл)-аміно|-феніл)-(2,51бітіазоліл-2'-ил)-карбамінової кислоти
МА»
М о 65 ЕЗМ5(МН 7: 492/494,
ПРИКЛАД К(4):
М-(3-(5-(2-Ацетіламіно-4-аміно-тіазол-5-ил)-(1,2,ЩЦоксадіазол-3-ил|-феніл)-3-хлоро-бензамід о ло
Ж М н н : а о "ІН ЯМР (С05СОСО5/0М80-465): 5 10,55 (в, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 8,15 (т, 1Н), 8,19 (т, 1Н), 70 7,66-7,50 (т, 4Н), 7,12 (в, 2Н), 2,22 (в, ЗН).
ЕБІМ8: (ММа"): 477; (МН): 453.
ПРИКЛАД К(5): (4-Аміно-5-13-ІЗ3-(З3-хлоро-бензойламіно)-феніл/)-(1,2,Цоксадіазол-5-ил)-тіазол-2-ил)-амідтіофен-2-карбоксил ьної кислоти - гр о.
МОЗ М
Ж а о -
ТН яЯМР (0ОМ5О-йв5): 5 13,19 (в, 1Н), 10,60 (в, 1Н), 8,52 (8, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 8,09-7,88 (т, 5Н), 7,712-7,56 (т, ЗН), 7,29 (т, 1Н), 7,22 (в, 2Н).
ЕВІМ8: (МН): 523 (ММа"): 545; (МЕТ): 521.
ПРИКЛАД Е(6): сч 29 М-(3-(5-(4-Аміно-2-припріониламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,Цоксадіозол-3-ил|-феніл)-3-хлор-бензамід Ге) т Ї о у ФІ 5 а ча о (22)
ТН ЯМР (0М5О-йв): 5 12,41 (в, 1М), 10,57 (з, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 8,06 (т, 2Н), 7,96 (т, 1Н), 7,85 (т, - 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,67 - 7,55 (т, 2Н), 7,15 (в, 2Н), 2,46 (а, 2Н), 1,09 (ї, ЗН).
Зо ЕБІМ8: (ММа"): 491; (МН): 467. ї-
ПРИКЛАД К(7):
ІМ-(3-(5-(4-Аміно-2-бензойламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,Йоксадіозол-3-ил|-феніл)-З-хлоро-бензамід о о - « - с 40 сг н . а "» о
ТН ЯМР (0М8О-йв): 5 13,08 (з, 1Н), 10,57 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 8,43-8,10 (т, 4Н), 8,07 (т, 1Н), 7,97 -І (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,71-7,52 (т, 6Н), 7,14 (в, 2Н).
ЕВІМ8: (МН): 517 (ММа"): 539; (МН: 515. - ПРИКЛАД Е(8):
Ге) ІМ-(3-75-(4-Аміно-2-(3З-метил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіозол-3-ил)-феніл)-3-метил-бензамід -1 50 2 - | в -к З й я нн о о ЕБМ5 (МН): 450.
Аналітично Обчислено для С24Нл9М7Оз: С, 56,11; Н, 4,26; М, 21,81; 5, 7,13. ко Дослід: С, 55,97; Н, 4,39; М, 21,54; 5, 6,89.
ПРИКЛАД К(9): бо ІМ-ІЗ-(2'і-Ацетиламіно-4"-аміно-(2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл|Ібензамід б5
М а н,
Н 5 а (о;
Т"Н ЯМР (СО500): 5 8,27 (т, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,51-7,31 (т, 5Н), 2,14 (в, ЗН).
ЕВІМ8: (МН): 436; (М-НУ: 434.
ПРИКЛАД К(10):
М-(3-(2-Аміно-2-(3-метил-уреїдо)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-хлоро-бензамід
Са Мн о в ї ;8 - - З н ни | М с (г)
Аналітично Обчислено для С24Н.47СІМеОзбох1,0 НьО: С, 50,14; Н, 3,81; М, 16,71; 5, 12,75.
Дослід: С, 51,12; Н, 3,64; М, 16,96; 5, 12,87.
ЕВІМ5 (МН): 485/487.
ПРИКЛАД К(11):
М-(3-І(4-Аміно-2"-(3-метил-уреїдо)-(2,5бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-метокси-бензамід с
МН. о її " і) 5. -о є М Сн
Гей , Її «-
Аналітично Обчислено для СооНооМеОзбох0,7 НьО: С, 53,58; Н, 3,37; М, 17,04; 5, 13,00. ї-
Дослід: С, 53,60; Н, 4,34; М, 17,04; 5, 12,87. Фу
ЕЗІМ5 (М-Н/): 479.
ПРИКЛАД К(12): --
М-(3-75-І(4-Аміно-2-(3-феніл-уреїдо)-тіазол-5-ил|-хХ16264ї-оксадіазол-3-ил)-феніл)-3-метил-бензамід ча
Мне
С, о.
М
Н н й ; ! ПАХ ч ! ші с о "» Аналітично Обчислено для СобН»їМ7О35: С, 61,04; Н, 4,14; М, 19,17; 5, 6,27. " Дослід: С, 60,78; Н, 4,18; М, 19,05; 5, 6,08.
ЕВІМ5 (МН): 512.
Приклад К(13): і М-(3-15-(4-Аміно-2-(3-ізопропіл-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-феніл)-3-метил-бензамід - мно о
Ф ХХ с ще п, -І нн М - о
Аналітично Обчислено для СозНозМ7О35: С, 57,85; Н, 4,85; М, 20,53; 5, 6,71.
Дослід: С, 57,65; Н, 4,97; М, 20,47; 5, 6,08. о ЕВІМ5 (МН): 478.
Приклад К(14): іме) ІМ-(3-75-І(4-Аміно-2-(3-бензил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-феніл)-3-метил-бензамід
МН, 60 2 І км од однакові
М щей бо Аналітично Обчислено для С27НозМ7Озбох0,9 НьО: С, 59,85; Н, 4,61; М, 18,10; 5, 5,92.
Дослід: С, 59,86; Н, 4,55; М, 17,86; 5, 5,78.
ЕВІМ5 (МН): 526.
Приклад К(15):
М-(3-(5-(4-Аміно-2-метансульфоніламіно-тіазол-5-ил)-(1,2,Йоксадіазол-3-илІ|-феніл)-З-метил-бензамід
Мне 7 ХХ. й нету сеуух о о
ЕВІМ5 (ММа"): 493.
Приклад К(16):
М-(4-аміно-4-бензойл-(2,5|биіазоліл-2'-ил)-ацетамід мн,
М
АХ г но Яр
Т"Н ЯМР (СО500): 5 6,81-6,69 (т, 2М), 6,41-6,18 (т,ЗН), 6,07-5,91 (т, 1Н), 0,93 (з,ЗН).
ЕАВМ5 Обчислено для С45Н4І2МО»оМа: 367,0299.
Дослід: 367,0991. Ге
ПРИКЛАД (Ф(1): о 5-піридин-2-ил-М 2-(3,4,5-триметоксифеніл)-тіазол-2,4-діамін вч Мне .В, «хх - оо -
З,4,5-триметоксифеніл-ізотіоціанат (25О0мг, 1,1їммоль, ЛТекв.), та ціанамід (5бмг, 1,3З3ммоль, 1,2екв.) б» перенесли у ацетонітріл-трет-бутанол (1:11, 1Омл) при 23"С. До цього додали КО-т-Ви (286бмг, 2,55мМмМоль, "пе 2,Зекв.) та гідрохлорид 2-хлорометилпіридину (182мг, 1,11ммоль, 1,00екв.). Реакційну суміш залишили для змішування протягом 1,5 годин при 23"С. Суміш розбавили водою (20мл) та тверду речовину білого кольору - фільтрували, промили ефіром та осушили (257мг). Осушений залишок (бОомг, 0,167ммоль, 1,00бекв.) розчинили у
ТГФ (Змл), охолодили до -78"С та обробили н-бутиллітієм (0,26!мл, 1,6бммоль, 2,б5екв.). Суміш залишили нагріватися до температури 23"С, гасили насиченим бікарбонатом натрію та органічні шари екстрагували « етилацетатом. Концентрований залишок очищали хроматографією крізь силікагель (етилацетат/гексан: 1:1 740 АВ Змг 80906). З с М5 (ГАВ) |тт/у2 обчислено: 359. Дослід: 359. "» М5 (РАВ) (т-)/2 обчислено: 357. Дослід: 357. " Аналітично обчислено: С, 56,97; Н, 5,06; М, 15,63; 5,8,95.
Дослід: С, 56,18; Н, 5,10; М, 15,31; 5, 8,68.
Описані в прикладах 5(2)-5(9) сполуки отримували аналогічно прикладу О(1).
Ше ПРИКЛАД С/(2): - М2-Феніл-5-піридин-2-ил-тіазол-2,4-діамін
МН се) - 70 С У н -
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 269. Дослід: 269.
Аналітично Обчислено: С, 62,66; Н, 4,51; М, 20,88; 5, 11,95.
Дослід: С, 62,71; Н, 4,46; М, 20,76; 5, 11,91. о ПРИКЛАД (3):
М2-(2,3-дигідро-бензо| 1 «А|діоксін-б-ил)-5-піридин-2-ил-тіазол-2,4-діамін іме) ю СД н
М5(БЕАВ)Цтті/2 Обчиселно: 327. Дослід: 327.
Аналітично Обчислено: С, 58,88; Н, 4,32; М, 17,17; 5, 9,82. 65 Дослід: С, 59,00; Н, 4,29; М, 16,92; 5, 9,58.
ПРИКЛАД (4):
М2-(3,4,-диметокси-феніл)-піридин-2-ил-тіазол-2,4-діамін ш У '
Кк
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 329. Дослід: 329.
Аналітично Обчислено: С, 58,52; Н, 4,91; М, 17,06; Зв 9,76. Дослід: С, 58,43; Н, 4,89; М, 17,03; 5, 9,67.
ПРИКЛАД (5): то 5-Хінолін-2-ил-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін ост
СО
- я
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 408. Дослід: 408.
Аналітично Обчислено: С, 61,75; Н, 4,94; М, 13,72; 5, 7,85. Дослід: С, 61,96; Н, 4,80; М, 13,05; 5, 7,54.
ПРИКЛАД (6): 5-(6-Бром-піридин-2-ил)-2-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін фена МН. на ? «Х -, Ве с н, Н о
Т"Н ЯМР (300 МНа, СОСІЗ): 5 7,35 (ї, 1Н), 6,98 (й, 1Н), 6,76 (4, 1М), 6,62 (5, 2Н), 3,85 (з, 6Н), 3,82 (в, ЗН).
М5 (БАВ) |тНУ2 Обчислено: 437 -
Дослід: 438 м
Аналітично Обчислено: С, 46,69; Н, 3,92; М, 12,81; 5, 7,33.
Дослід: С, 46,66; Н, 3,84; М, 12,68; 5, 7,25. Ге»)
ПРИКЛАД Ф(7): - 5-(5-Тіофен-3-ил-(1,2,оксадіазол-3-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін
Нв і - г щі «ХК 3 т . н м-о ч
М5 (ЕАВ) |т/2 Обчислено: 431. Дослід: 431. не) с Аналітично Обчислено: С, 50,10; Н, 3,97; М, 16,23; 5, 14,86. "» Дослід: С, 50,45; Н, 3,96; М, 15,31; 5, 14,46. " ПРИКЛАД С(8): 4-(4-Аміно-5-(1-(4-хлоро-бензил)-1Н-імідазол-2-илі|-тіазол-2-иламіно)-бензолсульфонамід -і (5-3 2 Мн, - Ох Сх й І
Ге! ще сі -і ПРИКЛАД (9): ще 4-І4-Аміно-5-(5-нітро-бензотіазол-2-ил)-тіазол-2-иламіно|-бензолсульфонамід
Б Ми, шо Ох, ї о н 5 о іме)
Т"Н ЯМР (О0М0О-адв): 5 8,35 (в, 1Н), 8,02 (а, 9-6,5 На, 1Н), 7,90 (4, 9-6,5 Но, 1Н), 7,72 (т, 4Н), 7,64 (г, МН»), во 07.22 (б, МН»)
ПРИКЛАД НІ): 4-(4-Аміно-4-гідрокси-|(2",5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід б5 є нн сон
Названу сполуку цього прикладу та сполуки, описані в прикладах Н(2)-Н(б) сполуки отримували аналогічно 7/0 прикладу А(1), а отже із 2-ариламіно-4-аміно-тіазол-5-карботіоїмідів та А-броместерів, А-бромолактонів або
А-бромонітрилів відповідно. "ІН ЯМР (О0М50О-д5): 5 7,88 (в, 4М), 7,39 (з, 1М). ЕВІМ5 (МН): 370: (М-Н): 368.
ТН ЯМР (О5М0О-й5): 5 7,88 (з, 4Н), 7,39 (в, 1Н). ЕВІМ5 (МН): 370; (М-Н): 368.
ПРИКЛАД Н(2): 4-І4-Аміно-4-гідрокси-5-(4-гідрокси-феніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-ил-аміно|-бензолсульфонамід о, ,о Мн, он
ОМ
Ї
К он 7ТН-ЯМР (О55М4М0-йв): 5 9,52 (в, 1Н), 7,83 (т, 4Н), 7,32, (в, 2Н), 7,06 (ад, 9-8,0 Но, 2Н), 7,42 (а, 4-80
На, 2Н), 5,38 (5, 1Н), ЕБІМ5 (МН): 462.
Аналітично Обчислено для Сі8Ні5М5О4Зох0,2 Н»Ох0,2 ЕБО: С, 47,04; Н, 3,65; М, 14,59; 5, 20,04. с
Дослід: С, 46,78; Н, 3,59; М, 14,36; 5, 20,73
ПРИКЛАД Н/З): о 4-Аміно-2'-(4-диметиламіно-феніламіно)-5-(2-гідрокси-феніл)-(2,51бітіазоліл-4-ил
І
ОО. а 7 | Н І т о Ф "Н-ЯМР (О5М0-й5): 5 7,30 (т, 2М), 7,04 (т, 2М), 6,68 (т, 4Н), 2,88 (5, 6Н). «-
ЕВІМ5 (МН): 426; (М-Н): 424. м.
ПРИКЛАД Н(4): 4-ІД-Аміно-4-гідрокси-5-(4-гідрокси-феніл)-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід о, М МА, «
А Ї | в й КБ щі с й он з Т"Н ЯМР (СО500): 5 7,82 (т, АН), 7,02 (т, 2Н), 6,62 (т, 2Н). ЕВІМ5 (МН): 462; (М-Н): 460.
ПРИКЛАД Н(5): 4-І4-Аміно-4-гідрокси-5-(4-гідрокси-етил)-3'Н-1-(2,51бітіазоліл-2'-иламіно|-бензолсульфонамід -І о, р Мн; (Те) н о -І 50 он "ЯН ЯМР (05М0-йв): 5 7,83 (в, 4М), 4,72 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 2,30 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н). тя ЕВІМ5 (МН): 414; (М-Н)-: 412.
Аналітично Обчислено для С44Н/5М5О45»: С, 40,67; Н, 3,66; М, 16,94; 5, 23,26.
Дослід: С, 40,81; Н, 3,76; М, 16,76; 5, 23,02. 25 ПРИКЛАД Н(Б):
ГФ) 4-4 4-діаміно-(2,5|бітіазоліл-2'-иламіно)-бензолсульфонамід до о щей й
ЩЕ. 6о 5 н 5 Й 2 "Н-ЯМР (О5М0-й5): 5 11,0 (в, МН), 8,12 (в, Н), 7,80 (т, 4Н), 7,32 (в, МН), 7,08 (Бг в, МН»), 7,02 (в, МН). ЕВІМ5 (МН): 369; (М-Н): 367. 65 ПРИКЛАД (1): 5-5-(4-бензил)-4,5-дигідро-оксазол-3-ил)-М-(3,4,5-триметоксифеніл)-тіазол-2,4-діамін чес. їх з
Ну н фе,
Суміш 4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-карбонітрилу (153Змг, О,Бмоль), 2 (5)-аміно-3-фенілпропан-1-олу (84мг, 0,55ммоль) та каталітичну кількість сухого 7пСіІ» у хлорбензолі (15мл) нагрівали протягом 4 годин. Розчинник вилучили під зниженим тиском. Залишок розчинили у етилацетаті та промили 1М НСЇ розсолі та осушили МазО,). Продукт (5З3мг) отримали після очищення хроматографією крізь то силікагель (гексани / етилацетат -1/1). "ЯН ЯМР (СОСІВ): 5 7,33-7,22 (т, 5М), 6,58 (в, 2М), 4,50 (т, 1М), 4,24 (а, 9-9,0 Но, 1Н), 4,01 (ї, 94-90
На, 1Нн), 3,86 (в, 6Н), 3,82 (8, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н).
ЕВІМ8: (МН): 441; (М-НУ): 439.
Описані в прикладах І(2)-(19) сполуки отримували аналогічно:
ПРИКЛАД ((2):
К-5-(4-Бензил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін н рь ну м "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,33-7,22 (т, 5Н), 6,58 (з, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 4,24 (Б ю4-9,0 Но, 1), 4,01 ( 9-90 с 29 На, 1Нн), 3,86 (в, 6Н), 3,82 (8, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н). Ге)
Аналітично Обчислено для Со2НодМаОд5»о: С, 59,98; Н, 5,49; М, 12,72; 5, 7,28.
Дослід: С, 59,88; Н, 5,54; М, 12,67; 5, 7,21.
ПРИКЛАД (3): зо 8-5-(4-Ізобутил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметоксил-феніл)-тіазол-2,4-діамін --
Осн, - всі Ха ій «ХХ «- н, Н Й м. "ІН ЯМР (СОСІ»): 5 6,57 (в, 2М), 5,71 (га, МН»), 4,36 (т, 1Н), 4,26 (т, Н), 3,85-3,80 (т, 10 Н), 1,80 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,35 (т, 1Н), 0,95 (т, 6Н). «
ЕВІМ5 (МН): 407. З 50 ПРИКЛАД (4: с 5-(42)-К1К)-Бензилокси-етилі/-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметоксил-феніл)-тіазол-2,4-діамін з осн. ну, ; Мн,
Ж ЇЇ
Н
В. й н І шк ма се) - 50 ТН ЯМР (СОСІ»в): 5 7,35-7,25 (т, 5Н), 6,58 (в, 2Н), 5,70 (рга, Мне), 4,70-4,59 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,86 (в, 6Н), 3,83 (в, ЗН), 3,77 (т, 1Н), 1,14 (т, ЗН). -. ЕВІМ5 (МН): 485.
ПРИКЛАД (5): 5-4-(І4-Аміно-5-(феніл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-тіазол-2-иламіно|-бензолсульфонамід. о, у Мн, о "АХ 5 ю ї С 60 у "ЯН ЯМР (С0О500): 5 7,82 (т, 4М), 7,34 (т, 5М), 5,26 (Б 9-8 Но, 1Н), 4,72 (5 9-7,80 Но, 1Н), 4,16 (ї, 3-7,80 Нл. 1Н).
Аналітично Обчислено для С 48М47М5ОзЗох0О,5 ЕБО: С, 53,08; Н, 4,90; М, 15,48; 5, 14,17. Дослід: С, бе 53,36; Н, 4,79; М, 15,66, 5, 14,33.
ПРИКЛАД (6):
З-95-(4-Феніл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін.
ОСА. Ми, па |,
Кл
НМ й но 0 ТН ЯМР (СОСІ8): 5 7,37-7,26 (т, 5Н), 6,59 (в, 2М), 5,80 (Бга, МН»), 5,32 (5 9-7,80 Но, 1Н), 4,65 (ї, 9-7,80
На, 1Н, 4,09 (І, 9-7,80 Н2, 1Н).
ЕАВМ5 (МН): 427.
ПРИКЛАД ((7):
К-5-(4-Феніл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. оса з мн, оба 5 п, ак "ІН ЯМР (СОСІв): 5 7,37-7,26 (т, 5М), 6,59 (з, 2М), 5,80 (Бга, МН), 5,32 (5 9-7,80 Но, 1Н), 4,65 (ї, 9У-7,80
На, 1Н), 4,09 (ї, 9-7,80 Не, 1Н).
ЕАВМ5 (МН): 427. Га
ПРИКЛАД (8): о 8-5-І4-(3-Бензилокси-феніл)-4,5-дигідро-оксазол-2-илі-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. , ЩА; й зо М т "х їм-
М м'з т
Н (22) «-
ТН яЯМР (300 МН, СОСІв): 5 3,83 (в, ЗМ), 3,87 (в, 6Н), 4,08 (да, 4-8,8 Но, 1Н), 4,62 (да, 9-80 Не, їч- 1Н), 5,05 (в, 2Н), 5,30 (ад, 9-8,8 НІ, 1Н), 5,80 (5, 2Н), 6,59 (в, 2Н), 6,90 (т, ЗН), 7,33 (т, 6Н).
НЕМ5 (РАВ) (МНУ) Обчислено: 533,1859.
Дослід: 533,8477. «
ПРИКЛАД ((9):
З-3-42-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил|-4,5-дигідро-оксазол-4-ил)-фенол 8 с Ме о живо уа
Ц
Ммеобсмисв те н о -І - До розчину 8-5-І4-(3-бензилоксифеніл)-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметоксифеніл)-тіазол-2,4-діамін(отриманого ісе) в прикладі І(8)) (20мг, О0,03в8ммоль) у ДМФ (0,5мл), додали чорний паладій (1Омг) та формат амонію (1Омг, -І 20 014ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 42 години. Реакційну суміш розбавили СНеоСІ» (мл), фільтрували крізь шар целіту. Продукт (4мг) отримали після вилучення розчинника.
З "ЯН ЯМР (300 МН, СО300): 5 3,74 (в, ЗМ), 3,85 (в, 6Н) 4,28 (да, 9У-8,8 Но, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 5,20 (ад, 4-8,9 Но, 1Н), 6,74 (т, ЗН), 6,93 (в, 2Н), 7,18 (да, 9-88 Не, 1Н).
НЕМЗ5 (ЕГАВ) (МН) Обчислено: 443,1389.
Дослід: 443,1377.
ГФ) ПРИКЛАД (10): з З-5-І(4-(4-Бензилоксифеніл)-4,5-дигідрооксазол-2-ил|-М'-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін
Ме пох А го мо в о 65 "ЯН ЯМР (300 МН, СОСІз): 5 3,82 (рг 8, 9Н), 4,06 (да, 9-8,8 Но, 1Н), 4,60 (да, 9-9,9 Но, 1Н), 5,05 (з, 2Н), 5,26 (да, 2-9,9 На, 1Н), 5,89 (рг 5, 2Н), 6,58 (в, 2Н), 6,94 (а, 9-9 Но, 2Н), 7,20 (2-9 На, 2Н), 7,39 (т, 5Н).
НЕМ5 (ГРАВ) (МН) Обчислено: 533,1859. Дослід: 533,1876
ПРИКЛАД І(11): 5-4-2-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил|-4,5-дигідро-оксазол-4-ил)-фенол
М 2 мео мем
Н н
Названу сполуку отримували із сполуки за прикладом І(10) та за способом, описаним в прикладі 1(9).
ТН ЯМР (300 МН, СО300): 5 3,73 (в, ЗМ), 3,80 (з, 6Н) 4,12 (да, 9-8,8 Но, 1Н), 4,70 (ад, 9У-8,8 Но, 1Н), 5,16 (да, 2-8,8 На, 1Н), 6,70 (9, 9-8 Но, 2Н), 6,92 (в, 2Н), 7,12 (а, 9-8Н2, 2Н).
НЕМЗ5 (ЕГАВ) (МН) Обчислено: 443,1389. 719. Дослід: 443,1377.
ПРИКЛАД (12): (/5)-5-І4-(4-Бромо-феніл)-4,5-дигідрооксазол-2-ил|-ІМ-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін - в Мне не Аа ве н . с
М5 (БГАВ) |М-НУ/2 Обчислено: 505. Дослід: 505.
Аналітично обчислено: С, 49,91; Н, 4,19; М, 11,09; 5,6,34. (о)
Дослід: С, 49,32; Н, 4,02; М, 10,59; 5, 6,05.
ПРИКЛАД (13): (Б/8)-5-(4-(2-Бром-феніл)-4,5-дигідро-оксазол-2-иліІ-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. «-- - Н.У - н. "чн, ї- (22) не " ч- . І-І м.
М5 (ГАВ) (тн) Обчислено: 505.
Дослід: 505.
Аналітично Обчислено: С, 49,91; Н, 4,19; М, 11,09; 5, 6,34. «
Дослід: С, 49,32; Н, 4,02; М, 10,59; 5, 6,05.
ПРИКЛАД (14): 8 (Б/5)-5-І4-(3-Бромфеніл)-4,5-дигідро-оксазол-2-илі-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. с » но них , гу не и : ( ї -І - М5 (БГАВ) (тН)У/2 Обчислено: 505. Дослід: 505.
Аналітично обчислено: С, 49,91; Н, 4,19; М, 11,09; 5, 6,34. ре) Дослід: С, 50,16; Н, 4,41; М, 9,64; 5, 5,4. -1 20 ПРИКЛАД (15): а (Б/5)-5-(4-Метил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. 7 й нн, " ХЕ, 59 ма н су о М5 (БГАВ) (тН)У/2 Обчислено: 364. Дослід: 364. іме) Аналітично Обчислено: С, 52.73; Н, 5,53; М, 15,37; 5, 8,8.
Дослід: С, 50,58; Н, 5,36; М, 13,92; 5, 7,84. 60 ПРИКЛАД (16): 5-(4-Метил-5-феніл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2 4-діамін. б5 і! пове о
М5 (РАВ) (тН)У/2 Обчислено: 441. Дослід: 441. 70 Аналітично Обчислено: С, 59,98; Н, 5,49; М, 12,72; 5, 7,28.
Дослід: С, 59,38; Н, 5,49, М, 12,50; 5, 7,16.
ПРИКЛАД І(17). (Б/5)-5-(4-Ізопропіл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. - на - | . н
М5 (БГАВ) (тН)У/2 Обчислено: 393. Дослід: 393.
Аналітично Обчислено: С, 55,08; Н, 6,16; М, 14,28; 5, 8,17. Дослід: С, 55,62; Н, 6,33; М, 13,07; 5, 7,73.
ПРИКЛАД (18): 5-(4(К)-Метил-5(5)-феніл-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін
На них с ї 7 " Ж, лк (о) н (о. -
М (ЕАВ) |(тену» Обчислено: 441. Дослід: 441. їч-
Аналітично Обчислено: С, 59,98, Н, 5,49; М, 12,72; 5, 7,28. Дослід: С, 59,38; Н, 5,49; М, 12,50; 5, 7,16.
ПРИКЛАД ((19): о (Б/8)-5-(4-Метил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін. -- на
На 24 н «
М5 (ГАВ) (тн) Обчислено: 365.
Дослід: 365 о) с Аналітично Обчислено: С, 52,73; Н, 5,53; М, 15,37; 5, 8,8. "» Дослід: С, 50,91; Н, 5,27; М, 14,03; 5, 8,09. " ПРИКЛАД ((20): й ма -і з : ох - 5 - н (е) / че -7 -6ь ПРИКЛАД (1): 5-(2Н-Тетразол-5-ил)-ІМ-(3,4,5-триметоксил)-тіазол-2,4-діамін осн, .
Ми, о В т ен ! н.у нн Й. вн 60
Розчин 4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-карбонітрилу (110мг, 0О,З5ммоль), ТММ» (115мг, 1,0ммоль) та каталітичну кількість ВиаЗпО у толуолі нагріли з оберненим холодильником протягом 4 днів (протягом реакції додали додаткові коїлькості ТМЗМ з та Ви»зпО). Розчинник вилучили під зниженим тиском.
Залишок розчинили в етилацетаті та промили 0,1М НС, розсолом та осушили Ма5О,). Розчинник вилучили та 65 Залишок перетерли у порошок у етилацетаті. Кінцевий продукт (ЗОмг) збирали фільтрацією:
Т"Н ЯМР (СО3О0): 5 6,99 (в, 2Н), 3,89 (в, 6Н) 3,77 (з, ЗМ) ЕБІМ5 (МН): 350; (М-Н)": 348
Наступний приклад було отримано аналогічно.
ПРИКЛАД 2):
М-(4-Диметиламіно-феніл)-5-(2Н-тетразол-5-ил)-тіазол-2,4-діамін |! Мн, ра
Ом щі) щ- Мн 70 ТЯ ЯМР (СО300): 5 7,38 (а, 9-5,40 Но, 2Н), 6,85 (й, 9У-5,40 На, 2Н), 2,95 (в, 6Н).
ЕВІМ8(МН 7): 302 (М-НУ: 301.
ПРИКЛАД К(1):
З-3-15-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-ил/-(1,2,оксадіазол-3-ил)-фенол
Ме чо В, Не н «ут
Н ок
До розчину 200мг (0,412ммоль) 5-ІЗ-(З-метоксиметоксифеніл)-(1,2,41-оксадіазол-5-илі|-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін (отриманому в прикладі В(4)) у дЗмл 5095 водного розчину діоксану додали трифтороцтову кислоту (8Вмл), охолоджуючи у водяній бані до 157"С. Через 2 години при кімнатній температурі додали толуол та розчин концентрували під вакуумом за допомогою водяної ванни при 227С. Коли розчинника залишилось 5мл, розчин сч ов залили у холодний водний розчин бікарбонату натрію. Цей розчин екстрагували двома порціями дихлоретану, який поступово промили розсолом та осушили сульфатом натрію. Радіальною хроматографією крізь силікагель, (о) елюючи 5-1095 метанолом/дихлорметаном, отримали 3-15-(4-аміно-2-(3,4,5-триметокси-феніламіно)-тіазол-5-иліІ-(1,2,Цоксадіазол-З-илі-фенол (бОмг) у вигляді твердої речовини світло жовтого кольору. «- зо "ЯН ЯМР (300 МН, ОМ5О-4йв): 5 3,64 (з, ЗМ), 3,81 (з, 6Н), 6,95 (т, ЗМ), 7,34 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 9,76 (в, 1Н), 10,76 (в, 1Н). -
Аналітично обчислено для Со9НлоМБОвБа: С, 54,41; Н, 4,34, М, 15,86. б
Дослід: С, 54,40; Н, 4,40; М, 15,86.
ПРИКЛАД 1): - 5-(6-(Фуран-2-ил)піридин-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін ч- о! ночі нн, на « н - с :з» До розчину 5-(6-бромо-піридин-2-ил-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін (отриманої за прикладом ((6)) (бОмг, 0,137ммоль, 1,0екв.) у ДМФ (0,7мл) додали 2-фурантрибутилтин (130Мл, 0,411ммоль, З,Оекв.), триетиламін (95мг, 0,685ммоль, 5,0екв.) та дихлоробіс(трифенілфосфін)-паладіум (19мг, 0,027ммоль, 0,2екв.). -І Реакційну суміш нагрівали до 857"С протягом 18 годин, охолодили та розділили між етилацетатом та бікарбонатом натрію. Органічний шар осушили сульфатом натрію, процідили та концентрували. Речовину - очистили хроматографією крізь силікагель (17 етилацетат/гексан) для отримання
Ге) 5-16-(Фуран2-ил)піридин-2-ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін (30,5мг, вихід 5396).
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 424. Дослід: 424. - Аналітично обчислено: С, 59,42; Н, 4,75; М, 13,20; 5, 7,55. -« ЗМ Дослід: С, 59,56; Н, 4,71; М, 13,10; 5, 7,44.
Описані в прикладах І (2) та І (19) сполуки отримували аналогічно прикладу (1).
ПРИКЛАД Ц2): 5-(6-тіофен-2-ил-піридин-2-ил)-М-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін н,
Ф) цс нн. з не Ку н 60
М5 (РАВ) (тН)У/2 Обчислено: 441. Дослід: 441.
Аналітично обчислено: С, 57,25; Н, 4,58; М, 12,72; 5, 14,56.
Дослід: С, 56,57; Н, 4,60; М, 12,47; 5, 14,33.
ПРИКЛАД 13): бо 5-(6-тіофен-3-ил-піридин-2ил)-М 2-(3,4,5-триметокси-феніл)-тіазол-2,4-діамін п кв, до 9 о й
М5 (БАВ) (тт/2 Обчислено: 440. Дослід: 440.
Аналітично обчислено: С, 57,25; Н, 4,58; М, 12,72; 5, 14,56.
Дослід: С, 56,57; Н, 4,60; М, 12,47; 5, 14,33. 10 ПРИКЛАД М(1): 4-Бензилсульфанілметил-М-(4-ізопропіл-феніл)-(25бітіазоліл-2',4"-діамін
Розчин 204мг (0,7ммоль) 4-аміно-2-(4-ізопропіл-феніламіно)-тіазол-5-карботіаміду (отриманої за прикладом
А(1), етап (ії)) та 1,3-дібромоацетон (154мг, 0,72ммоль) перемішували у МеонН (1Омл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Результуючу реакційну суміш потім розбавили етильним ефіром (15Омл). Жовто-коричневу 2о тверду речовину відфільтрували, промили етильним ефіром та осушили у вакуумі для отримання проміжної сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (298мг, вихід 9195).
Без очищення отриману проміжну сполуку (5О0мг, О0,12ммоль) розчинили у ДМФ (17мг, О,14ммоль) та ОІЕА (17мг, 0,12ммоль). Потім додали бензильний меркаптен (17мг, 0,14ммоль). Результуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарили під зниженим тиском та залишок знову с об розчинили у етилацетаті (100мл). Органічний розчин екстрагували насиченим МансСО» (Зх20мл) та потім розсолом. Органічний шар осушили крізь сульфат магнію та концентрували для отримання твердої речовини о коричневого кольору.
Кінцевий продукт поступово очистили підготовчою рідинною хроматографією високого тиску для отримання 4-бензилсульфанілметил-М-(4-ізопропіл-феніл)-(2,5бітіазоліл-2',4"-діаміну (Умг, вихід 1890). «- 30 "ЯН ЯМР (0М8О-йв): 5 7,91 (в, 1Н), 3,81 7,20-7,38 (т, 9Н), 6,65 (5, 1Н), 5,98 (в, 2М), 3,73 (в, 1Н), 3,63 (8, 1Н), 2,9 (усптет, У-6,9 Ні, 1Н), 1,22-1,24 (а, 9-6,9 На, 6Н). ї-
ЕАВМ5 (Ме): 452; ЕАВМ5 (М Ма"): 475. ме)
ПРИКЛАД М): «-
Сіль трифтороцтової кислоти 4"-Аміно-2'-(4-метансульфоніл-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-карбонової кислоти 35 о о чн і - че 2 в "сх 2 «
Н Й со 70 Названу сполуку отримували наступним чином: до розчину аміду як с 4-аміно-2-(4-сульфамойл-феніламіно)тіазол-5-карботіойної кислоти (164мг, О5бммоль) у ДМФ додали :з» бромопировиноградну кислоту (125мг, 0,75ммоль) та результуючу суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин. Вилучивши розчинник, залишок розчинили етилацетатом та промили водою розсолом та потім осушили Ма5О,). Очистивши залишок підготовчою рідинною хроматографією рідинного -1 395 тиску названу сполуку отримали у вигляді жовтого порошку із виходом 34906. "ІН ЯМР (0М50): 5 5 10,08 (в, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,88-7,78 (т, 4Н), 7,31 (з, 4Н). - НЕЕАВМ5 (МН"): Обчислено: 398, 0051. Дослід: 398,0059.
Ге) ПРИКЛАД М(2): - 50 2-Диметиламіно-етильнийамід 4-Аміно-2'-(4-сульфомойл-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-карбонової кислоти ах че МН, "ОМ о з с н як о ко Названу сполуку отримували наступним чином: суміш 4-Аміно-2'-(4-метансульфоніл-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-карбонової кислоти (б4мг, 0,1Зммоль), РуВор бо «Вмг, О,1бммоль), М,М-диметилетшіендіамін (28Мл, 0,25ммоль) та ОІЕА (65Мл, 0,3вммоль) у ДМФ перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин. Вилучивши розчинник під зниженим тиском, залишок розчинили у етилацетаті. Етилацетатний розчин екстрагували насиченим розчином Мансо», потім розсолом та осушили МазО). Очистивши залишок підготовчою рідинною хроматографією рідинного тиску названу сполуку отримали у вигляді жовтого порошку із виходом 17905. 65 ТН ЯМР (0М50): 5 5 10,91 (з, 1Н), 8,72 (Б МН, 9-12,3), 7,80 (ад, 4Н -27,1), 7,73 (в, 1Н), 7,28 (в, 2Н), 7,20 (в, 2Н), 2,61-2,51 (т, 4Н), 2,25 (в, 6Н).
НЕЕАВМ5 (МН"): Обчислено: 468, 0946. Дослід: 468,0955.
Описані в прикладах М(З3) та М(4) сполуки отримували аналогічно прикладу М(2).
ПРИКЛАД М3):
Метокси-метальний амід 4-Аміно-2-(4-сульфомойл-феніламіно)-(2,5бітіазоліл-4-карбонової кислоти о. де, Ми, 8: М
НА Фі Хо ї
Мов дж 70 н 5 / щ-о /
ТП 195-1982С: "Н ЯМР (СО3О0): 5 9,80 (з, МН), 7,80-7,65 (т, 4Н), 7,54 (в, 1Н), 6,60 (5, МН»), 6,32 (8, МН»), 3,61 (в, ЗН), 3,22 (в, ЗН). ЕАВМ5 (МН): 441.
ПРИКЛАД М): т Фенільний амід 4"-Аміно-2'-(4-сульфомойл-феніламіно)-(2,5|бітіазоліл-4-карбонової кислоти оо І тв. моя ше І | о
А АХ м
НН 5 б Я) 5 М
ІН ЯМР (СО3О0): 5 7,91 (в, 1Н), 7,88-7,71 (т, 4Н), 7,40-7,22 (т, АН), 7,17-7,09 (т, 1Н). РАВМЗ хоуислено для
С19НівМеОз5з: А7З, 0524. сем
Дослід: 473,0540.
ПРИКЛАД С(1) о
ІМ-(І5-(5-4-аміно-2-(3--2-морфолін-4-ил-етил)-уреїдо|-тіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-фені лІ|-3-метокси-бензамід
Ма . «- о (о) то обо у що н в. н шо о Фу
Е Е о -
Етап (ї): Розчин активованого карбомату ( отриманого в етапі (ії)), амін та ДМФ (0,60мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Результуючий розчин концентрували, потім очищали радіальною в. хроматографією "Хромататрон" (1095 метанол/хлорид метилену), отримуючи З5мг (вихід 7295) названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.
Аналітично обчислено для СобНовРоМаО5Зх 1,2 НО: С, 50,19; Н, 4,60, М, 18,01, 5, 5,15. «
Дослід: С, 50,16; Н, 4,35; М, 17,95; 5, 5,22. ЕВІМ5 (МН): 601 - с с з Мн . н од). і Ге ит ою М МА щ 45 ХХ, о
Етап (ії): Отримання активованого карбомату (метальний -й естер4-(4-аміно-5-(3-(2,4-дифторо-5-11-(3-метокси-феніл)-метанол|-аміно)-феніл)-11,2,Цоксадіазол-5-ил|-тіазо с л-2-илкарбамойлокси)-бензойної кислоти). Розчин
ІМ-(5-(5-(2,4-діаміно-тіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил|-2,4-дифторо-феніл)-З-метокси-бензаміду (53ЗмгГ, -і 1,20ммоль), отриманого аналогічно прикладу Е(1), розчиненого у безводному ТГФ (20,0мл) та безводному ще М-метилпиролідиноні (1,0мл) при -78"С, обробили однією порцією феніллітію (0,6бОмл, 01,20ммоль), наступно п-карбометильним хлорформатом (772мг, 3,бОммоль), розчинили у безводному ТГФ (5,Омл) (внутрішня температура підвищувалася до -55"С) Через 5 хвилин повільно додавали другу порцію феніллітію (0,6бОмл, 01,20ммоль). Після перемішування додатково протягом 15 хвилин реакцію гасили оцтовою кислотою (0,3Омл), нагріли до кімнатної температури, розбавили етилацетатом, екстрагували сумішшю 1:11 розсолу та розчину (Ф) бікарбонату натрію, осушили сульфатом магнію та відфільтрували. Результуючий розчин концентрували у г вакуумі, поки не залишилося тільки "«50мл розчинника та утворили білий осад. Білу тверду речовину збирали фільтрацією, отримуючи 44бмг (вихід 6095) активованого карбонату. ЕБІМ5 (ММа"): 645. 60 Описані в прикладах ФО(3) та Ф(4) сполуки отримували аналогічно прикладу Ф(1).
ПРИКЛАД Ф(2)
М-15-(5-(4-аміно-2-13-(З-оксо-пиролідин-1-ил)-пропіл|-уреїдо)-тіазол-5-ил)-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-диф торо-феніл)-3-метокси-бензамід б5
Мне - (в! о ї б-р ще н 2 о
Е Е
Аналітично обчислено для С27НовЕоМавО5Ох 1,5 НьО: С, 50,07; Н, 4,57, М, 17,52, 5, 5,01.
Дослід: С, 50,60; Н, 4,58; М, 17,42; 5, 5,17. ЕВІМ5 (МН): 613.
ПРИКЛАД Ф(3): то М-(5-15-(4-аміно-2-(3-карбамойлметил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-мет окси-бензамід ви ня соді - -
М жна
Е Е о
Аналітично Обчислено для С 22Мі8БоМаО5Зх 0,6 НьО: С, 47,86; Н, 4,05; М, 20,09; 5, 5,11. Дослід: С,
А4Т,92; Н, 3,95; М, 20,01; 5, 5,44. ЕБІМ5 (ММа"): 567.
ПРИКЛАД Ф(4):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(З-метил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,оксадіазол-3-ил)-2,4-дифтор-феніл)-3-метокси-бензамід
Мн; о с зо 7 М (о) н нн Й р в) о
Е Е «-
Аналітично Обчислено для С24М47Р2М7О4Зх (0,9 ДМФ, 0,5 Но: С, 49,47; Н, 4,10; Н, 19,23; 5, 5,57. і -
Дослід: С, 49,58; Н, 4,24; М, 19,33; 5, 5,63. ЕБІМ5 (М-Н"): 500. Ф
ПРИКЛАД Ф(5):
ІМ-(5-(5-4-Аміно-2-(3-(тетрагідро-фуран-2-илметил)-уреїдо|-тіазол-5-ил)-(1,2,Йоксадіазол-3-ил)-2,4-дифтор -- о-феніл)|-З-метокси-бензамід ча мне о о, дн ХХ ло.
М М
С я « 7 й 9 т с ч» Аналітично Обчислено для Со5МозЕб2М7ОвОЗх 0,5 НО: С, 51,72; Н, 4,17; М, 16,89; 5, 5,52. " Дослід: С, 51,61; Н, 4,09; М, 16,87; 5, 5,57. ЕВІМ5 (ММа"): 594.
ПРИКЛАД Ф(б):
М-15-(5-(4-Аміно-2-13-(2-(2-гідрокси-етокси)-етил-уреїдо)-тіазол-5-ил)-(1,2,Доксадіазол-3-ил|-2,4-дифторо це. -феніл)-3-метокси-бензамід - о : Мн, о. (Се) нот тк н 20 М о7 їм Ге)
Е
-
Аналітично Обчислено для Со/МозЕ2М7ОвЗх 1,0 НьО: С, 48,56; Н, 4,25; М, 16,52; 5, 5,40.
Дослід: С, 48,67; Н, 4,04; М, 16,63; 5, 5,50. ЕБІМ5 (М-Н): 574,
ПРИКЛАД Ф(7):
Ге! М-(5-15-І(4-Аміно-2-(3-ізобутил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(1,2,Цоксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-б ензамід го Мне ів) о. 60 А о "М н нн М р. . (в) . Е о
Аналітично Обчислено для С 24МозБ2М7О,Зх 0,6 НьЬО: С, 52,00; Н, 4,40; М, 17,69; 5, 5,78. Дослід: С, б5 52,02; Н, 4,29; М, 17,87; 5, 5,85. ЕЗМІВ (МН): 544.
ПРИКЛАД Ф(8):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(3З-піридин-2-илметил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(/1,2,Доксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3- метокси-бензамід о чи й А г н нок до жк о ко то Аналітично Обчислено для СобМообоМаОЗх 1,0 Н2О: С, 52,34; Н, 3,72; М, 18,78; 5, 5,37.
Дослід: С, 52,24; Н, 3,75; М, 18,74; 5, 5,32. ЕЗМІВ (МН): 579.
ПРИКЛАД Ф(9):
М-(5-15-(4-Аміно-2-(З-піридин-З-илметил-уреїдо)-тіазол-5-илі-(/1,2,Доксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3- метокси-бензамід о мне
Си м ц - М Й » тих й
І-З КЕ?
Аналітично Обчислено для СобМообоМаОЗх 0,8 НО: С, 52,66; Н, 3,67; М, 18,90; 5, 5,41.
Дослід: С, 52,57; Н, 3,99; М, 18,92; 5, 5,16. ЕЗМІ5 (МН): 579.
ПРИКЛАД Ф(10): с
ІМ-(5-(5-4-Аміно-2-(3-(2-гідрокси-етил)-уреїдо|-тіазол-5-ил)-(1,2,Йоксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-феніл|-3- о метокси-бензамід
МН. о о. но. мч м Н , - н М н Го. їч- о є (о)
Аналітично Обчислено для С22Мл9Р2М7Ова: С, 49,72; Н, 3,6; М, 18,45; 5, 6,03. ч
Дослід: С, 49,45; Н, 3,80; М, 18,30; 5, 5,97. ЕБІМ5 (М-Н"): 530. м
ПРИКЛАД (11):
ІМ-(5-(5-(4-Аміно-2-(3З-(транс-4-гідрокси-циклогексил)-уреїдо|-тіазол-5-ил)-(1,2,оксадіазол-3-ил)-2,4-дифх оро-феніл|-3-метокси-бензамід
Мне « но о то ОА Ки Що н а м :» Є Е о
Аналітично Обчислено для СобМо5ЕР2М7ОвОх 2,8 НО: С, 49,10; Н, 4,85; М, 15,42; 5, 5,04.
Дослід: С, 49,06; Н, 4,71; М, 15,39; 5, 4,79. ЕБІМ5 (М-Н"): 584. -і ПРИКЛАД Ф(12): - ІМ-І3-(5-4-Аміно-2-(3-"З-морфолін-4-ил-пропіл)-уреїдо|-тіазол-5-ил)-(1,2,4оксадіазол-3-ил)-2,4-дифторо-фе ніл|-3-метокси-бензамід (се) й Мне І її -| аа і що Н нн М - у с)
Аналітично Обчислено для С 27МзоМаОдЗх 1,5 НьО: С. 54,99; Н, 5,64; М, 19,00; 5, 5,44. Дослід: С, 54,83; 22 Н, 45,49; М, 18,50; 5, 15,30. ЕБІМ5 (МН): 563. о ПРИКЛАД ОФ(13):
М-(5-І(2-Аміно-2"-(3-бензил-уреїдо)-тіазол-5-ил/І-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-2,4-дифтор-феніл)-3-метокс-бензамід іме) о мно
ДЖ | 5. 60 М 5
Се . Е ко
Аналітично Обчислено для СодМообоМ2ОзЗо: С, 56,75; Н, 3,74; М, 14,18; 5, 10,82. б5 Дослід: С, 56,70; Н, 3,85; М, 14,09; 5, 10,70. ЕВІМ5 (МН): 593.
ПРИКЛАД Ф(14):
М-(5-4-Аміно-2'-І3-(-2-метокси-1-метил-етил)-уреїдо!-(2,5|бітіазоліл-4-илІ|-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси- бензамід о МН. ви нн | н
М о7 (в) 70 Р
Аналітично Обчислено для Со5МодРоМеО4З»: С, 52,25; Н, 4,21; М, 14,63; 5, 11,16.
Дослід: С, 52,06; Н, 4,21; М, 14,55; 5, 11,09. МАГОЇ ЕТМ5 (МН): 575,1341.
Дослід: 575,1342.
ПРИКЛАД О(15):
ІМ-І5-(42-Аміно-2"-(3-І3-(2-оксо-піроділдин-1-ил)-пропіл|-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-фенілі -3-метокси-бензамід
МН»
І АЙ р з бут Кз БАК о
Е
Аналітично Обчислено для Со8М27Р2М7О4Заох1,1 НьоО: С, 51,94; Н, 4,55; М, 15.14; 5, 9,90.
Дослід: С, 52,38; Н, 4,79; М, 14,64; 5, 9,48. МАО! ЕТМ5 (ММа"): 650,1426. с
Дослід: 650,1394. о
ПРИКЛАД О(16):
М-(5-І(2-Аміно-2-(3-піридин-2-илметил-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)|-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід о С «- вана а іх ШИ х Нн в - й М. р ге) (22)
Е Е о «- з Аналітично Обчислено для С27М241Р2М7ОзЗ»: С, 54,63; Н, 3,57; М, 16,52; 5, 10,80. М
Дослід: С, 54,44; Н, 3,68; М, 16,33; 5, 10,60. МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 594,1188.
Дослід: 594,1191.
ПРИКЛАД (17):
М-(5-І(2-Аміно-2-(3-піридин-3-илметил-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)|-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід « о ! Мна о, с М в "» нн ІУ п 7
Е ко -1 35 Аналітично Обчислено для С27М21Р2М7ОзЗох0,5 НО: С, 53,81; Н, 3,68; М, 16,27; 5, 10,64.
Дослід: С, 53,95; Н, 3,78; М, 16,21; 5, 10,68. МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 5941188. - Дослід: 594,1185. о ПРИКЛАД ОФ(18):
М-(5-І(2-Аміно-2-(3-піридин-4-илметил-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)|-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід
Ш- МН» о - М АЛ
Ї ці
Су й ге 97 є Е о) о Аналітично Обчислено для С 27М24Р2М7ОзЗох0,5 НьО: С, 53,81; Н, 3,68; М, 16,27; 5, 10,64. Дослід: С, о 53,83; Н, 3,60; М, 16,33; 5, 10,20. МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 5941188.
Дослід: 594,1198. 60 ПРИКЛАД О(19):
М-(5-4-Аміно-2'-І3-((К)-2-гідрокси-пропіл)-уреїдо!-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід б5
Мн;
М
-- м
Ша: п ПА
Он о
Е
Аналітично Обчислено для Со.М22РоМеОд5»: С, 51,42; Н, 3,96; М, 14,99; 5, 11,44.
Дослід: С, 50,95; Н, 4,12; М, 14,97; 5, 11,22. МАГОЇ ЕТМ5 (МН): 561,1185. 70 Дослід: 561,1212.
ПРИКЛАД О(20):
М-(5-4-Аміно-2'-І3-((5)-2-гідрокси-пропіл)-уреїдо!-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід
Мн. о 2 5 А ДА в ва: М нн М он с о еЕ Е
Аналітично Обчислено для Со/МообоМеОЗох1,0 НЬЮ: С, 49,82; Н, 4,18; М, 14,53; 5, 11,08.
Дослід: С, 49,77; Н, 3,92; М, 14,74; 5, 10,96. ЕБІМЗ (ММа"): 583.
ПРИКЛАД Ф(21):
М-(5-4-Аміно-2'-ІЗ3-((К)-1-гідроксиметил-пропіл)-уреїдо!-(2,5бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-мето сч кси-бензамід о
Н . мно о. о ї 5
КИ й н Кк я «- о
Е -
Аналітично Обчислено для Со5МодРоМеОЗох0,5 НьО: С, 51,45; Н, 4,32; М, 14,40; 5, 10,99, б»
Дослід: С, 51,32; Н, 4,30; М, 14,53; 5, 11,06. ЕБІМ5 (ММа"): 597. «-
ПРИКЛАД Ф(22): м
М-(5-4-Аміно-2'-І3-((5)-1-гідроксиметил-пропіл)-уреїдої!-(2,5бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-мето кси-бензамід н Мн; й ; ч
НН Ал в с (є) п » Е - " Аналітично Обчислено для С 25Мо4РоМеО4Зох0,5 НоО:С, 51,45; Н, 4,32; М, 14,40; 5, 10,99. Дослід: С, 51,49; Н, 4,26; М, 14,66; 5, 11,16. ЕБІМ5 (ММа"): 597. - 395 ПРИКЛАД О(23):
ІМ-І5-(4-Аміно-2"-3-((5)-1-(тетрагідро-фуран-2-илі-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл|-3-ме - токсо-бензамід
МН
Те) о» й пою» лов 4, нн | й й - З о
Е во 5Б Аналітично Обчислено для СобМодРоМеО4Зох0,5-НьО: С, 52,43; Н, 4,23; М, 14,11; 5, 10,77.
ОСлІД ОО, дао, п, 29, М, Тара, 10,99. -: 9595. о Дослід: С, 52,55; Н, 4,29; М, 14,44; 5, 10,53. ЕБІМ5 (М-НУ): 585
ПРИКЛАД О(24): о ІМ-І5-(4-Аміно-2"-13-(К)-1-(тетрагідро-фуран-2-илі-уреїдо)-(2,51бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл|-3-ме токси-бензамід бо Мн. то о А Х, З н | М о г) б5 Е Е
Аналітично Обчислено для СобМодРоМеОЗох0,6 НО: С, 52,27; Н, 4,25; М, 14,07; 5, 10,73.
Дослід: С, 52,29; Н, 4,33; М, 14,33; 5, 10,55. ЕБІМ5 (М-НУ): 585.
ПРИКЛАД О(25):
М-(5-(2-Аміно-2-(3-циклогексилметил-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-2,4-дифторо-феніл)-3-метоксо-бензамід о Мн. «КТ нн н І! Н
М
70 то
Е Е о
Аналітично Обчислено для СовМовРоМеОзЗох0О,5 НьО: С. 55,34; Н, 4,81; М, 13,83; 5, 10,55.
Дослід: С, 55,26; Н, 4,78; М, 14,00; 5, 10,56. МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 599,1705.
Дослід: 621,1525.
ПРИКЛАД О(26):
М-(5-4-Аміно-2'-І3--2-морфолін-4-ил-етил)-уреїдо!1-(2,51бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бе нзамід
Мн. 97 о
Ї мана З Ї й н о
Е Е дв Аналітично Обчислено для С27М27Р2М7О452х1,0 Н2О: С, 51,17; Н, 4,61; М, 15,47; 5, 10,12. с
Дослід: С, 51,00; Н, 4,39; М, 15,12; 5, 9,75. МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 616,1607, Дослід: 616,1597. (о)
ПРИКЛАД Ф(27):
М-(5-4-Аміно-2'-І3-(2-піролідин-1-ил-етил)-уреїдо!1-(2,5бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-б ензамід (е) чн т ч Ї ча . 5.
САМА, Н нн М ра (22) в)
Ге; ч-
Е Е
Аналітично Обчислено для С 27М27Р2М7ОзЗ»: С, 54,08; Н, 4,54; М, 16,35; 5, 10,69. Дослід: С, 53,93; Н, - 4,66; М, 16,11; 5, 10,51. МАГОЇ ЕТМ5 (МН): 600,1658, Дослід: 600,1640.
ПРИКЛАД О(28):
М-(5-(2-Аміно-2'-13-(2-(2-гідрокси-етокси)-етилі-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл|-3-мето « кси-бензамід м ші с те й и но оч ит нн ке 7
Ге)
Е
-| Аналітично Обчислено для С о5Мо4РоМеО5Зох1,0 НьО: С, 49,33; Н, 4,31; М, 13,81; 5, 10.54. Дослід: С, - 49,47; Н, 4,08; М, 13,87; 5, 10,49. МАО ЕТМ5 (МН): 591,1290.
Дослід: 591,1276. со ПРИКЛАД О(29): -1 50 М-(5-4-Аміно-2'-І3-(2-піридин-2-ил-етил)-уреїдо!-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід
Ма - «Ку й Й с К В о о
Е є о Аналітично обчислено для СовНозЕ2М7ОзЗох1,8 Н2О: С, 52,54; Н, 4,19, М, 15,32, 5, 10,02. ко Дослід: С, 52,56; Н, 4,07; М, 15,54; 5, 10,03 МАГ ОЇ ЕТМ5 (МН): 608, 1345.
Дослід 608,1346 60 ПРИКЛАД О(30):
М-(5-4-аміно-2'-ІЗ-(2-піридин-4-ил-етил)-уреїдо!-(2,5|бітіазоліл-4-ил)-2,4--дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід б5 ме о Мне оби
Н К Й пре о
Е о
Аналітично обчислено для СовНозЕ2М7ОзЗох1,0 Н»О: С, 53,75; Н, 4,03, М, 15,67, 5, 10,25.
Дослід: С, 53,32; Н, 4,01; М, 15,50; 5, 9,90 МАГОІ ЕТМ5 (МН): 608, 1345. то Дослід 608,1327.
ПРИКЛАД ОФ(31):
ІМ-(3-(4"-аміно-5-метил-2'-(2-метил-уреїдо)-(2,5|бітіазоліл-4-ил|-феніл)-3-метокси-бензамід о
І5 м вав о 2нМ 20 Попередньо отриману сполуку /М-ІЗ-(2'4-діаміно-5-метил-(2,5бітіазоліл-4-ил)-феніл|-3-метокси-бензамід до активованого карбомату, із якої сполука за цим прикладом була отримана, синтезували аналогічно прикладу
Е(З), тільки починаючи із З - амінопропіофенону, а не з З-аміноацетофенону.
Аналітично обчислено для СозНо»Ме6ОзЗох0,6 НоО: С, 54,66 Н, 4,63, М, 16,63, 5, 12,69.
Дослід: С, 54,50; Н, 4,48; М, 16,77; 5, 12,70 ЕВІМ5 (МН): 495. Га 25 ПРИКЛАД Ф(32):
М-(5-4-аміно-2'-ІЗ3-(2-піридин-3-ил-етил)-уреїдо!-(2,|бітіазоліл-4-ил)-2,4-дифторо-феніл)-3-метокси-бензамід і) . . Мне
Ге) олег у. т 30 нн 4 М ра й (о) е Ф
Аналітично обчислено для СовіНоз3М7ОзЗох0,5 Н2О: С, 54,53 Н, 3,92, М, 15,90, 5, 10,40. «-
Дослід: С, 54,35; Н, 4,02; М, 16,05; 5, 10,30. ЕВІМ5 (МН): 608.
Зо Отримані у вище наведених прикладах сполуки можна перевірити на їх активність як описано нижче. -
Біологічне дослідження; ферментний аналіз.
Стимуляція клітинної проліферації факторами росту такими, як МЕРО, ЕСЕ та ін., залежить від їх індукції аутофосфорилювання кожної із тирозин-кіназ їх відповідних рецепторів . Отже здібність інгібітору « протеїн-кіназ до блокування клітинної проліферації, викликаної цими факторами росту, також трелюється його З 40 здатністю блокувати аутофосфорилювання рецептору. Для вимірювання активності сполук щодо інгібування с протеїн-кінази були розроблені наступні структури.
Із» Структура МЕСБР-К2: Ця структура визначає здатність дослідної сполуки інгібірувати активність тирозин-кінази. Структура (МЕСБ-К2А 50) цитозольного домену судинного ендотеліального рецептору фактору росту 2 у людини (МЕСБЕ-К2), в якому недостає 50 центральних залишків із 68 залишків домену кіназової вставки, відображена в системі клітин бакуловірусу/комах. Серед 1356 залишків МЕСЕ-К2 повної довжини МЕСЕ-К2А 50 їх складає 806-939 та 990-1171, та одну крапкову мутацію (Е 990М) в домені вставки кіназ відносно МЕСЕ-К2 - неконтрольованого типу. Аутофосфориляцію очищеної структури виконували інкубацією ферментів при со концентрації 4ММ у присутності ЗММ АТФ та 40мМ Мосі» у 100мМ Хепесі, рН7,5, що містить 595 гліцеролу та
Б5ММ дитіотреїітолу (ДТТ), при 47С протягом 2 годин. Після аутофосфорилювання було виявлено, що ця структура -і 50 має каталітичну активність практично еквівалентну структурі домену аутофосфорильованих кіназ ще неконтрольованого типу. Дивись Рагазві еї а!., Віоспетівігу, 37, 16788-16801 (1998).
Структура МОБР-КІ для аналізу. Домен внутрішньо клітинних кіназ МОБ-К1І людини відображено, використовуючи систему експресії бакуловірусного вектору, починаючи від ендогенного залишку метіоніну 456 до глютамату 766 згідно із системою нумерації залишків Мопаттайді еї аЇ.,, Мої. Сей. Віої., 16, 977-989 (1996). Крім того, структура також має З аміно кислотні заміщення : І 457, СА88А та С5845.
ГФ) Структура І СК для аналізу. Кіназа тирозину І СК була виражена в клітинах комах як М-термінальна делеція, 7 починаючи від амінокислотного залишку 223 до закінчення протеїну при залишку 509 із двома наступними амінокислотними заміщеннями у М-терміналі: РР22З3М та С2240.
Структура СНК-1 для аналізу. СНКІ людини повної довжини із С закінченням, поміченний міткою Гіс 60 (ЕС-СНКІ), було зображено, використовуючи систему клітин бакуловірусу / комах. Вона складалася із 6 залишків гістидину (бхГІС-мітка) у С-закінченні 476 амінокислотній СНКІ людини. Протеїн очищали за звичайними методиками хроматографії. Структура СОК2/Циклін А для аналізу. СОК2 очищали, з використанням опублікованої методології (Козепріайй еї аї., 9У.Мої. Віоі., 230 1317-1319 (1993)) із клітин комах, яких в5 інфекували бакуловірусним вектором експресії. Циклін А очищали від клітин Е.Соїї, зобразуючи циклін А рекомбінант повної довжини, а зрізані структури цикліну А виробляли шляхом обмеженого протеолізису та очищали, як описано вище (ейгеу еї аї., Майге,316, 313-320 (Липень 276 1995)).
Структура СОКА/циклін О для аналізу: Комплекс СОКА4 людини та цикліну ОЗ або комплекс цикліну О1 та злитого протеїну СОКА людини та глютатіон-з-трансферази (551-СОК4) очищали за звичайними методиками біохімічної хроматографії від клітин комах, які були супутню інфековані відповідними бакуловірусними вірусами експресії.
Структура БАК для аналізу. Каталітичний домен БАК людини (БАКса409) зображували, використовуючи систему експресії бакуловірусного вектору. Виражений 280 амінокислотний домен містить залишки метіоніну 409 до глютамату 689. Одне заміщення амінокислоти (Р410Т) існує відносно числа оцінок послідовності І 13616, як 70 опубліковано в роботі МУпійтеу, 0.5. еї аіІ., ОМА Сеї| Віо! 9, 823-830, 1993. Протеїн очищали за класичними методиками хроматографії.
Аналіз МЕСЕ-К2
Об'єднаний спектрофотометричний аналіз (РІ МК-Р)
Одержання АДФ із АТФ, яке супроводжується фосфорильним переносом, було об'єднано із окислюванням 7/5 МАСН, використовуючи фосфоенолпируват (ФЕП) та систему, що має кіназу пирувату (ПК) та молочну дегідрогеназу (МДГ). Окислювання МАН контолювали, знижуючи оптичну щільність при З4Онм (ездо-б,22см "7" Мм"), використовуючи спектрометр Весктап БИ 650. Умови досліду для фосфорильованого
МЕСЕ-К2А 50 (вказаного як Р МК-Р в таблиці нижче) були наступними: 1ММ РЕР; 25О0ММ МАОН; 50 одиниць
МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; 5мл/ДТТ; 5,1мМ полі (ЕХ); 1мМ АТФ та 25мМ Масі» у 200мл Гепеса, рН7,5. Умови 20 досліду для нефосфорильованого МЕСБ-К2 А 50 (вказаного як РІ УК в таблицях нижче) буж наступними: 1мММ
РЕР;25О0ММ МАБН; 50 одиниць МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; 5мМ ДТТ; 20мМ полі (Е/У4); ЗММ АТФ та бомл Мосі» та 2мММ Мписі» у 200мл Гепеса, рН7,5. Досліди починали від 5 до 40нм ферментів. Значення К; визначали за вимірами активності ферментів у присутності дослідних сполук різних концентрацій. Дані проаналізували , використовуючи програми Епгуте Кіпеїйіс та КаіІвідадгари. с 25 Аналіз ЕПІ5А. о
Утворення фосфогастрину перевіряли, використовуючи пептид біотинилатного гастрину (1-17) як субстрат.
Біотинилатний фотогастрин іммобілізували, використовуючи стрептавідин, вкритий 96-комірковими титраційними мікропланшетами, а потім слідкували, використовуючи антитіло анти-фосфотирозину, зв'язаного із пероксидазою хріну звичайного. Активність пероксидази хріну звичайного перевіряли, використовуючи сіль - 30 диамонію 2,2'-азіно-ди-(З-етилбензатіазолін сульфанату (6) (АВТ8). Типові розчини аналізу складали: 2ММ ч- пептиду біотинилатного гастрину; 5мМ ДТТ; 20ММ АТФ; 26мМ МосСі» та 2иМ МписСі» у 200мММ Гепеса, рнН7,5.
Аналіз починали із 0О8нМ фосфорильованого МЕСБЕ-К2А 50. Активність пероксидази хріну звичайного б» аналізували, використовуючи АВТ5, 10мММ. Реакцію пероксидази хріну звичайного гасили додаванням кислоти «-- (Н2БО,), а потім абсорбували, зчитуючи при 405нм. Значення К; визначали за вимірами активності ферментів у 3о присутності дослідних сполук різних концентрацій. Дані проаналізували, використовуючи програми Епгуте в
Кіпейіс та КаїІвідадгари.
ЕОЕБЕ-К Аналіз
Спектрометричний аналіз виконували, як описано вище для МЕСЕ-К2 за вилученням наступних змін « концентрацій: ЕСБЕ-К-БОНМ, АТФ-2ММ, та полі (Е4У1)-15мММ. З
І СК Аналіз с Спектрометричний аналіз виконували, як описано вище для МЕСЕ-К2 за вилученням наступних змін "з концентрацій: І СК-бонМ, МосСіІ»-ОмММ, та полі (ЕХУ1)-20ММ. " Аналіз СНК-1
Одержання АДФ із АТФ, яке супроводжується фосфорильним переносом у синтетичний субстрат пептиду
Бупіїде-2 (РІАКТІ БМАСІ РОКК), було об'єднано із окислюванням МАОСН, використовуючи фосфоенолпируват 7 (ФЕП), шляхом дій кінази пирувату (ПК) та молочної дегідрогенази (МДГ). Окислювання МАН контолювали, - знижуючи оптичну щільність при З4Онм (ездо-6,22см"Мм'), використовуючи спектрометр НР 8452. Типові с реакційні розчини містили: 4ММ РЕР; 0,15мММ МАОН; 28 одиниць МДГ/мл; 16 одиниць ПК/мл; ЗмМ ДТТ; 0,125мММ зупійде-2; 015М АТФ; 25мл МасСі» у 50ММ ТКІ5, рН7,5 та 400мМ Масі. Досліди починали від їОнм ЕГ-СНК/І. - І 50 Значення К, визначали за вимірами активності ферментів у присутності дослідних сполук різних концентрацій. що Дані проаналізували , використовуючи програми Епгуте Кіпеїйїс та КаїІеідадгари.
Аналізи СОК2/Циклін А та СОКА/Циклін 0.
Активність циклінозалежних кіназ вимірювали шляхом обчислення каталізованого ферментами введення у часовій залежності радиактивного фосфату із ІЗ2Р| АТФ у рекомбінантний фрагмент протеїну ретинобластоми.
Якщо іншого не обумовлено, аналізи проводили у 96б-коміркових планшетах в загальному об'ємі 5О0Мл у (Ф) присутності 10ММ ГЕПЕС»У (М-(2-гідроксиетилі|піперазин-ІМ-(2-етансульфонова кислота)) (рН7,4), 10мММ Масі», г 25ММ трифосфату аденозину (АТФ), тмг/мл овальбумину, 5Мг/мл лейпептину, їмММ дитіотреолу, 10ММ
В-гліцерпофосфату, О,1мММ ованадату натрію, їмМ фториду натрію, 2,5мММ етиленгліколь-біс(В-аміноетил во ефір)-М,М,М',М'-тетраоцтова кислота (ЕГТА), 295 (0/0) диметилсульфоксид та 0,03-0,2МСі(РІАТФ. Субстрат (0,3-0,5Мг) очищали від рекомбінантного фрагменту протеїну ретинобластоми (КБ) (залишок 386-928 природнього протеїну ретинобластоми; 62,3кДа, що містить більшість сайтів фосфориляції, знайдених у природному протеїні 10бкДа, а також мітку шести гістидинових залишків для спрощування очищення). Реакції починали із СОК2 (150нМ комплексу СОК2/Циклін А) або СОКА (50НМ та СОКА/Циклін 03, інкубованих при З0"С, в та закінчували через 20 хвилин шляхом додавання етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК) до 250мМ.
Фосфорильований субстрат потім збирали на нітроцелюлозній мембрані, використовуючи 96-коміркову фільтраційну установку та непроникну радіактивність вилучали повторним промиванням 0,8595 фосфорної кислоти. Радіоактивність обчислювали, виставляючи сухі нітроцелюлозні мембрани під фосфоримограф.
Виявлені значення К; вимірювались аналізуванням активності ферментів у присутності різних концентрацій та сполук за вилученням основної радіоактивності, виміряної при відсутності ферментів. Кінетичні параметри (Ккат, Кт для АТФ) вимірювали для кожного ферменту в звичайних дослідних умовах шляхом визначення залежності вихідних рівнів концентрацій АТФ. Дані вирівнювали для порівняльної інгібіції, використовуючи калейдограф (Зупегду Зоймаге) або вирівнювали для порівняльної інгібіції, використовуючи програму Кіпетіс (ВіоКіп, Ца.). Виміряні значення К; для відомих інгібіторів проти СОКА та СОК2 узгоджували із опублікованими /о значеннями ІСво.Визначена активність СОКА була однаковою як для комплексної структури пикліну ОЗ повної довжини, так і для зрізаної 04; обидва комплекси також мали дуже подібні значення К, для вибраних інгібіторів.
Аналіз ЕАК
При РАК НТЗ застосовували аналіз флюоресцентної поляризації, виконаний ІІ. Віозузіетв. Реакція кіназ містила 100ММ ГЕПЕСУ рН7,5, 10мМ Масі», 1мМ ДТТ; 1мМ АТФ та 1мг/мл полі глютамінової кислоти - тирозину 755. (471). Реакцію починали додаванням 5нМ РАКсад409. Реакцію закінчували додаванням ЕДТК та потім додаванням фтор-міченого пептиду та антифосфотирозинового антитіла, поставлених від І. Віозузіетв. Результати інгібіції зчитували з детектору Апаїуві (ГО.
Аналіз проліферації НОМЕС
Цей дослід визначає здатність дослідної сполуки інгібувати ендотеліальні клітини алантоїсної вени людини «НОМЕС). Клітини НОМЕС (перенос 3-4, Сіопейсв, Согр.) розморожували в культурному середовищі ЕСМ2 (Сіопеїйісв, Согр.) в колбах 175. Через 24 години в колби додали свіже середовище ЕСМ2. Через чотири або п'ять днів клітини перенесли до іншого культурного середовища (Е12 К середовище з добавкою 1095 фетальної бичої сироватки (ФБС), бОМг/мл добавки для росту ендотеліальних клітин (ДРЕК), та О,1мг/мл гепарину). НОМЕС клітини, що ростуть екпотенціально, використовували потім в експериментах. 10-12 тисяч клітин НОМЕС с розміщали у 96-коміркових тарілках у 100Мл збагаченого культурного середовища (описаного вище). Клітинам дозволяли злипнутися в цьому середовищі протягом 24 години. Середовище потім вилучали відсмоктуванням та о до кожної комірки додали 105Мл мінімального середовища (12 Ки195 ЕВ5). Через 24 години 15Мл дослідного агента, розчиненого у 196 ДМСО у мінімальному середовищі вирощування клітин, або тільки цей носій додали в кожну оброблювальну комірку; кінцева концентрація ДМСО була 0,195. Через одну годину ЗОМл МЕС (ЗОнг/мл)у "пе Мінімальному середовищі додали до всіх комірок за вилученням тих, що містять необроблені контрольні клітини; кінцева концентрація МЕСЕ була бнг/мл. Клітинна проліферація обчислювалась Через 72 години шляхом редукції - барвника МТТ, в той час як клітини зображували МТТ протягом 4 годин (Рготеда Согр.). Редукцію барвника Ф припинили додаванням (Рготеда Согр.) та визначали оптичну щільність при 5957, на зчитувальному пристрої спектрометра у 96-комірковому планшеті. --
Значення ІС 59 обчислювали підбором кривої для відповіді А 2925 для різних концентрацій тестового агенту; - звичайно застосовували сім значень концентрацій, розділених 0, 5 Ісд, із потрійними комірками для кожної концентрації. Для перевірки бібліотечних планшетів сполук застосовували одну або дві концентрації (одну комірку для кожної концентрації), та обчислювали відсоткову інгібіцію за наступною формулою: 905 « інгібіції«(контрольна-дослідна) розділена на (контрольну-вирощену в мінімальному середовищі), де контрольна ЕА?О5 В присутності МЕСЕ без дослідного агента; - с дослідна хА?5 в присутності МЕСЕ із дослідним агентом; "з Вирощування клітин у мінімальному середовищі А? при відсутності як МЕСЕ та дослідного агента.
Аналіз проліферації ракових клітин (МУ522)
Для визначення терапевтичної ефективності інгібітору протеїн-кіназ при лікуванні від раку, важливо продемонструвати здатність інгібітору блокувати клітинну проліферацію у відповідь на фактор росту, який приймає участь у опосередкуванні проліферативного порушення. Протокол для оцінки клітинної проліферації в - ракових клітинах аналогічний протоколу, що використовується для оцінок клітин НОМЕС. Дві тисячі ракових клітин (лінія ММУ522, придбана від Атегісап Тізвцие Сийига! СоПесіоп) висівали в вирощувальному середовищі шо (середовище КРМІ1640 з добавками 2Мм глютаміну та 1095 ЕВ5). Клітини залишили для злипання протягом дня -І 20 перед додаванням дослідних агентів, використаних в аналізі РІЮМЕС та/або переносників. Клітини обробили х одночасно тими ж дослідними агентами, як і в аналізі НОМЕС. Клітинну проліферацію підраховували МТТ "7 аналізом редукції барвника протягом 72 годин після піддання зовнішній дії тестових агентів. Загальна тривалість аналізу становила 4 дні в порівнянні із 5 годинами для клітин НОМЕС, оскільки ММ522 клітини не були під дією мінімального середовища. 25 Аналіз Іп Мімо розвитку судин сітківки у новонароджених щурів
ГФ) Розвиток судин сітківки у щурів відбувався із першого післяпологового дня до чотирнадцятого юю післяпологового дня (Р1-Р14). Цей процес залежав від активності МЕСЕ (у. Зіопе, еї аї., ).Меийговсі., 15, 4738 (1995)). В попередній роботі було показано, що МЕС також діє як фактор виживання для судин сітківки в процесі розвитку ранішнього судинного розвитку. Для оцінки здатності визначених сполук інгібірувати 60 активність МЕСЕ в живому організмі рецептури сполук складали у відповідних носіях, звичайно 5095 поліетилен гліколем, середньою молекулярною масою 400 дальтон та 5095 розчин ЗО0мМ сукрози у деіонозованій воді.
Звичайно два мікролітри (2Мл) розчину ліку вводили в середину склоподібного тіла ока щуряти на 8 та 9 день після пологів. Через 6 днів після внутрішньої ін'єкції в склоподібне тіло тварин залишили без допомоги та сітківку відділили від решта очної тканини. Ізольовану сітківку потім піддавали протоколу гістохімічного бо забарвлення для специфічного забарвлення ендотеліальних клітин (І шу апа Мсі есад, Агеп. Орппа!тої, 110, 267
(1992)), яке зображує степінь васкуляризації у взірці тканини. Окремі сітківки потім накладали на предметне скло та досліджували степінь васкуляризації. Ефективні сполуки інгібували подальший розвиток кровоносних судин сітківки та індукували ремісію всіх найбільших судин у середині сітківки. Рівень ремісії судин
Використовували для оцінки відносної потенції сполук після введення в живий організм. Ремісію судин градуювали по індивідуальній шкалі від 1 до З плюсів, причому одним плюсом позначено відслідковану ремісію приблизно 2595 або менше, двома плюсами приблизно 25-7595, трьома плюсами - позначено сітківки із майже повною ремісією ( приблизно 75956 або більше). В моделі розвитку сполуки прикладу В (30) були найбільш ефективними сполуками, дослідженими на сьогоднішній день, які позначені двома плюсами, коли введені дози 7/о вихідної концентрації ліку становила від 2Мл до 5мг/мл.
Аналіз Іп Мімо розвитку судин сітківки у моделі ранньої ретинопатії новонароджених щурів
Друга модель МЕСЕ-залежної неоваскуляризації була застосована для оцінки активностей цього ряду сполук.
В цій моделі (Репп еї. аї, Іпмеві. ОрпіпаІтої. Мів. Зеї, 36, 2063, (1995)), щрят (п-16) із їх маткою поміщали в камеру, контрольовану комп'ютером та в якій регулювали рівень кисню. Тварин піддавали дії кисню 5095-ної 7/5 Концентрації протягом 24 годин та потім ще 24 години - 1090-ній концентрації. Після цього мінливого циклу гіпероксії з наступною гіпоксією повторювали 7 разів, після чого тварин переносили в середовище із кімнатною температурою повітря (Р1І4). Сполуки вводили у середину склоподібного тіла ока шляхом інфекцій після перенесення в середовище із кімнатною температурою повітря та протягом 6 днів після внутрішньої ін'єкції в склоподібне тіло тварин залишили без допомоги (Р20). Ізольовану сітківку відділили, забарвили та встановили під предметне скло та досліджували детально, як описано моделі розвитку. Ефективність також градуювали як описано для моделі розвитку. Сполука прикладу (74) була найбільш ефективною сполукою, дослідженою на сьогоднішній день в цій моделі (ж).
Результати дослідження сполук, з використанням різних аналізів підсумовані в таблицях нижче, де позначення "Уб(Ф" вказує на наявність інгібіції при встановленій концентрації та "Мі" - означає відсутність інгібіції. сч щі о
Кам) Кам) Ком) | К(пм) (Ком) |(К(пМ) Ком) Сво (ПМ) ІСво (ММ)
Аве зефою 111111 - зо ВСІ НЕ У С Я ПНЯ ПОН КОНЯ ПОН ПОН ПОН
Ав тео 111111 ї-
Ав межа! 11 Ф
ШО ва 1111
А ват 1111 -- зв шт 1 м
Ам) вва 1111
А вже 11
А! в
ВУ кВ МИ ПНЯ ПНЯ ПОН ПОН ПОН ПНЯ ПОН ч
АТ тя 11111111 2 с Ам 1111 мо . ШО яви 111 а АВО ва 11011010 о
АБО за! 1111
АБО тва! 11 - Ав) м 11111111 як АБО жа
АБ межа 111 ме АБО 1111 -14.50 АБУ в 1111
Ав вам 1111 но Ав) ме 17/11
Ав пає 1111 ва | 5 1.717171 зв ебюи1111 о вої я раю! ви 1111 з ВЕСТИ МИНЕ ПОН ПОЛЯ НОЯ ПОН ОН ПОН ПАНИ ПОН ра! аає17111111111111111111лво о бо вилами 1111 в! лю 1 ри ми 1111 ою мя 1111 рат | зав 1111 бо (18) | 55965 Ф 5 ефе! 13331311 31151
ПО:СЗВО НОСИН НОЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ВАНЯ ПОН ВОЛЯ ВОНО у 81111111
ОСЕНІ НС НОЯ ПОН НОЯ ПОЛЯ ВАНЯ ПОН НН ЕСЕ
ПЕС НС НО НОЯ ПОЛОН ПОН ПОЛЯ ВАНЯ НО ВОЛЯ ВОНО лю 17111111ю о і ля 1111111 ба 10171111 о рве 110 ля 111111
ПЕСЕН НОЯ ПОН ПОН КОЛ ВОНО ПОН ВО ВОНО
ПЕСЕН ЧННЯ НОЯ ПОН ПОЛЯ ПОЛЯ ВОЛЯ ПОН НО УНН
ПОТУ НС НОЯ ОН НОЯ ПОН ВАНЯ ПОН ВОЄН ЕСЕ ів ву 28111118 50
ПОС ЕТНЯ НУ УНН НОЯ ПОЛОН ПОЛЯ ПОЛЯ ВОНО ПОН ПОЛОН ВАННЯ ваз 11111180 ву зв /55010111ю о ва ов 10171111 618 в я 11111120 в 21111150 б) з2111111юю бо 11111110
Фа сч 2 іт 1711111ю о
ГТС НН ННЯ ПУ ЧИ ПОН ПОН ПОН НАННЯ НАННЯ НО У ВЕ СЕЧНЯ
ГТС ННІ ТИНИ НОЯ ПОН КОНЯ ПОН НАННЯ НАННЯ ВАЄ З ВНЕСЕННЯ
ГТ НН УНН НСх С ННЯ ПОН ПОН ВОНО НАННЯ НО З ЕСЕ
ГЕ НН ТИНИ ННЯ ПОН ПОЛЯ ПОН НАННЯ НАННЯ ВОЄН ЕСЕ - з ГТ НН ННЯ ПЕН ННЯ ПОН ПОН НАННЯ ПОН НО СН ЕСЕ ч сив аеамм 01711115 ов бут 17111115 Ф вт 40411115 - вв 2131011111юо 5 вело т
ПТУ ННЯ НОЯ ПОЛЯ ПОЛЯ КОНЯ ВАННЯ ПОН ПОН ПОН ою 43111111
ГТУ НО ЗННННЯ НСС ННЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ВАННЯ НАННЯ ВО ЧНО « б оба стею | 00177110 З є бу 25011100000
ГТ НН УНН ННЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ВАННЯ КОН ВАННЯ ВО їз» ГТУ НН УНН ННЯ ПОН КОНЯ КОНЯ НОЯ КОНЯ ВОЛЯ ВІН
ГЕС ННЯ ННЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПОН ВАННЯ ПОН ПОН ВІН в ГТ НН ЧНННЯ ННЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ВАННЯ КОН ВАНЯ ВО - ПТН ТУРІ НИ ННЯ ННЯ НОЯ НОЯ ПОН ПОН ННЯ
ПТС НИЄ со НОЯ ПОН ПОЛЯ ПОЛЯ ВАННЯ ПОН ПОН ВОНО щ ПЕТЗИ НИВІ НОЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ВАННЯ ПОН ПОН ПОН
Ф ПЕТ НН: СЛИНИ НОЯ ПОН КОНЯ КОНЯ ВАННЯ КОН ВАНЯ ВО о» ве. з 18011 я 14111115 к те) зв 13411111 в вою 10171100 тарзеею | 11710000 яв то яеаю | 71711 о возеею | 1177111 вм 10000000 ю СИНИ ТИН ННЯ НОЯ ПОЛЯ ПОЛЯ ВАННЯ ПОН НО ЗА НОЯ тет 5 пжаммі 1711010 во 65 К(ММ) КІММ) | К(ММ) / К(ММ) К(ММ) кК(ММ) ІЇСво (ММ) ІСво (ММ)
А() 1 МІФ 2о 46 кб сов 171. Бе за 18111 у меню 777711. мет зжетю 1 хвоя 00000002
ПЕТ НН НИ СУ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ВОЛЯ ПОЛЯ
ПтоЯ НИ ІН НИМ ПОН ПОН ПО НО т НОЯ ПОН ка 60171111 217810
ПЕТЯ НОГУ НИ ПИ ПОН ПОН ПОН НЯ ПОН УНН НОЯ ПОЛЯ
Ап бовюо тжет0002401002000000ю00мо 5 о ПЕТТІ НИМИ ПОН ПОН ЄЗС У ННЯ ПОЛОН ВОЛЯ ПАННО
ПЕТЯ НГ з НИ НС З ННЯ ПО ПОЛ НОЯ ПОН 10100118 13
Абу оо хе 11045016 055 025 тів 000000000001001082в0000000 ів во 10 ех 0011000 дб оою зве теє 00000100 век 111
От ЯНИсх ІІ НИМИ Вс: З НИ ПО НО НОЯ НАННЯ ді ооя 1111 вте5 3311105 апозвиают 11000135 жив дб сов же 011111111186418 5 00010008 в
ПЕТЛЯ НИНСХ ЕНН ПОН ПОЛЯ ПОЛЯ ВОНО УНН НО УНН ПНЯ НОЯ сч 2 у яке: 07110 о йваяжеє 00000000 ву теє 00111000 ває 00000000 й вози 110 - м втвю ятею 00010 ч 11111 ствю екю 11 111 веаю 11 Ф аа 00000001 - з ПТС НИМИ ПОН ОН ПОЛЯ НОЯ ПОНЧО ПОН й
Оти НИМ НИ ПО ПОН НО НН НО НОЯ ОН
ПТС ПИННННЯ ПОН ПОН ПОЛОН НО ЧНО ВОЛЯ ПОЛЯ
ДСТСЗІ НИННННЯ ПОН ПОЛОН ПОЛЯ НО ННЯ ПОНОЄНННЯ ПОННЯ ПОЛННЯ й 00000010010110ме 00111 « б ПЕТТІ НИХ ЕНН ПОН ПОН ПОЛЯ ВОНО ВОНО ЗАЯВАХ ПОЛЯ З є ОтЯ НИМ ПИ ПОН ПОН ОС с НОЯ НОЯ ОН
ПТС ПИННННЯ ПОН ПОЛОН ПОЛЯ ПОН ННЯ ПОН УНН ПНЯ ПОН г» вв хвю 11 00110111 ме маю 1 в т 81ю00000 - Петя нини ПО ПО ПО ПОС СНИ У НИ ННЯ 111001 вхеюмммеююм щ ПУТ ст: ЗИ НИ НИ ПОН ПОС ЗИ НОСУ УНН НОЯ НАННЯ
Ф ву 81111 жквю мет я вв мезо 31100 ваг а зе
Псснне У кни нини ни ПО ПО НО НОЯ
ПОСТУ ННЯ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ВОЛЯ х ЗАННЯ ПОЛОН СТОННЯ ПОНННЯ ПОЛННЯ зв ев 10000000 о ПВС Я НИМ ПО ПОН ПОЛ ПОЛ НОЯ ПОН
ПОСУІ ПОН ПОН ОН ПОЛОН ВОЛЗ ВОЄН ВОЛЯ ПОЛЯ ю ПЕНІ НИ НИ ПО ПОН НО НО НОЯ ПОН вве 1115 во ПОТЕН НЕ ЕВ НИ ПОН ПОН ПОЛОН ПОЛОН ПНЯ ПОН вшоятехю 00омет 01000004 в меюю 3300171 вомехюмо 10011111 фі я010011101 яю мею 65 зав яжею0010
ПОСТЕНІ НИЗ ПОН ПОН ПОД НО ВОНО ННЯ ПОЛЯ ПОЛЯ а н(З) вих 8.8 17
51 11111131 51711 мет 1
ПОТНІ НОЯ ПОН ПОЛЯ ПОЛЯ НОХННОНННЯ НОУ УНН ПНЯ НАННЯ яю 100000
ПИТТЯ НТР УСНО ПНЯ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ННЯ НОЯ НОЯ
ПОСТІ НОСИ ПОН ПОЛОН ПОЛЯ ПОЛЯ ННЯ НОЯ НАННЯ
ПОЕТИ НЕ ЗН НИНИ ПОНЯ ПНЯ ПОЛОН ННЯ ПОН НОЯ
ПИТТЯ НЕННЯ ННЯ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ННЯ ПО НОЯ о ПИТНІ НИЄ: НИ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ПОЛЯ ННЯ НОЯ НОЯ паї в 170011 пе я 12210000
ПЕТЛЯ НИЄ ННЯ ПОН ПОЛОН ПОЛОН ПОЛЯ ОН НОЯ НАННЯ па гак 11 ів ПИТНІ ПОН ЗЗННИ ПОЛННЯ ПОЛОН ПОЛОН ПОЛОН ННЯ ПОЛЯ НОЯ у еетм 1171 ме 13173131 мет і 31 в|южежюи 13173110 мет 1 пер ме 77771717 мет в от 17 маю. 117 те 11 вв мею, 111100 пав 101Ш001000053 ві жеє 11111000 в вв 17111110 сч 2 11771111 мею 0111 о пе 51111111 ку ов ажет 31 05 57 о 54 шу|жмеююю 01771000 вфімежимі 17710000 - з а меює 1101100 ч му мвю мет. 11
Ф
- зв м к(пм) Ф лим) КупМ) пп Ф том) (пму (пму (ММ) (пм) - ші 11111: сполуч. -в оту вежею зв 01706519 5450 с ве 01011916 г» вва/вкеюмо 1001110
ПОТУ НИ ПОН ПОЛЯ НЯ ПОН ВАНЯ ПОН ОН НОСНЯ в ПЕТЛІ НОЯ ПОЛОН ПОЛЯ ННЯ ПОН ВН ПОН ОЛЯ НОЯ - в/в
ОСТІ ННЯ ПОГ ЗАНЯ ПОЛЯ ННЯ ПОН НОЯ ОН НОЯ НОЯ
- в/о
Ф ве 77771056 зо ПЕТЯ ПНО НОЯ ПОЛЯ ПОЛОН ПОН ВАННЯ ОН ПОН - ва/777718000000000 щ в 50000000 век ве 77731280 зв ПСЕЛ ННЯ НОНОС ЗНО ПОН ННЯ ПОН ВАНЯ ОН ОН НОЯ о В іі НИМИ ПОН т ПО со НИ НО НИЖ 25ММ ю пев
ПТО ННЯ ПОН ПОН ННЯ ПОН ПЕНЯ НОЯ ПОЛЯ я м111вю1 11111156 23 50 о втеют ов 03804
ОСТІ ННЯ ПОН ЗНО ПОЛЯ ННЯ ПОН ВАНЯ ННЯ ВОНО оо НОЯ а 6500000 вв 11051018 вия о) 0.28
811 02111220
ПОСТІ НОЯ ПОЛОН ПОЛОН НЯ ПОН ВН ПОН ВОЛЯ ПОЛЯ
ПОСТОЛИ НИМИ НОНОСЕННЯ ПОЛЯ ННЯ ПОН ВАНЯ ОЛЯ ВОНН НОНЯ
ПОСТІ ННЯ ПОНОСННЯ ПОЛЯ ОН ПОН ВАНЯ ПОЛЯ ОЛЯ НОЯ
ПОСТІ НИМИ НОНОСУ ИН ПОН ННЯ ПОН ВАНЯ ННЯ ООН НОЯ
ПСЕЛ НИМ НОНОСУ ННЯ ПОЛОН ННЯ ПОН ВАНЯ ОН ОН У НОЯ
СЛ лИНКЛИ НИНБЛИ НІНІ 5 ЛІ сполуч. й емо 11111 о юаюмо 11111
ПЕС ННЯ ПОЕТИ ПОЛОН ОН ПОН ВАНЯ ПОН ОЛЯ НОЯ ор вжеют 270 ле сполуч. й Вол Я ПЕ МО НО ПО НА НАХ НО МОЯ сполуч. ле сполуч.
Вол ПЕ я НО ПО НА НАХ НО МОЯ сполуч. 5 емо 1111 51082181
Б.ІНННЕ-- НИНІ НО НИ НО НП НОЯ сполуч. Га зв ву вкаюмі 53 ле! 1 о сполуч. а!е! 1 сполуч.
ПЕТЯ ННЯ ПОНО ЗННЯ ПОН ННЯ ПОН ВАНЯ ОН ОН НОЯ - з ОСС ННЯ ПОЕТ ЗАНЯ ПОЛЯ ННЯ ПОН ВАНЯ ПОН ОН НОЯ ча
ПЕС ННЯ ПЕНЯ ПОН ННЯ ПОН ВАНЯ ОН ОН НОЯ й яке 1111 01100813 - з 30111121 411885 й т 71710959 мом 45150 те Пр сполуч. ве ов 10201181 « в 00111 о51ж4001в1 З -7 вже 1001110 вже 11111111 г» 11114001 з32841 111162
Б. ПЕ пон СлишНИ НО Волин сполуч. з Пт НЕ ЛИН ПОЛОН ПОЛЯ ОН ПОН ВАНЯ ННЯ ЕН ПНЯ з 00041211 85 отот. - водо пяюеют от 17196115 о ва.101111781801111 1655 11110538 625 - ГЕС ННЯ ПОН ННЯ ПОН ННЯ ННЯ НЄ ННЯ ВАННЯ ННЯ МЕЧ НАУ з ву 00 жавимі 071100 " вв 10911111 8 ве вк 000
М 2/1 09111815
ГЕ ННЯ ПОН ЗНО ОН УНН ННЯ ПОН ННЯ ВАННЯ ННЯ НЕ НОЯ о СЕР ПНЯ ПОН УНН ПОЛОН ННЯ ПН ВН ННЯ НЕО НАННЯ ю ГКУ ПНЯ ПОЛОТНО ПОЛОН ОЛЯ НН ВАННЯ ОН ЕТ ННЯ ве. 6111111 в
ДИНИ ши НБН ШО НИБЛНІ НО НО Б. ОБ сполуч.
ГЕТЕЕЗЯ ПНЯ НО ННЯ ПОЛОН ОН НН ВН ОЛЯ НОЯ НОЯ би же 10 де 00001284 11111051 й бе 11111416 яю
ГЕТЕЗУ ПНЯ НАНУ ЗНО ПОЛОН ОЛЯ НН ВН ОН ЕЕ НОЯ
ГТС ННЯ НОЯ уоцрня ноя по пня НЯ НЯ
ГТУ ННЯ НИЄ У ЧНІ НИ в» 1 ват) 34 63 13 ве 1 вм ве) лежевимі 11111111 ве) веавимо 17711111 ви ежевюмі11111011 ве 1111 ве 16311111 вад зем 11 то ва ловевмі1 11111111 ва лажеююмі11111111 вах /мжевим 11171111 11111 вел звемо 1711111111111111111111111мою вве лажевюмі 11010100 і еевим 11111111
ПЕТЛІ ПОЕТ ВОНИ ПОН НАННЯ ПОН НАННЯ НО НЕ И НОК вв 1111
ЕКО НО НЕ Ж ЗОНИ ПОН НАННЯ КОНЯ НАННЯ НО ПЕТЕЧУ НАХ ев ливим 11111111 вва ожевим 11111111 бю 1811 вав 11111111 ва жеюм1111 вв см 5 ви вето 11111111 о в! 111111111111ллводзвееммі//
Результати відбору СНК/І з високою ефективністю зведені в таблицю 4 «- зо т
Ф
- зв М « з З с . щ во що т - й - -3 й о юю во 5 Ав два 11 дв вв б ї5 я в8 20 сч 25 о - зо м
Ф
- з щ « й й ев - » - пав -
Фо 4 га зв о м бо б5
Аг27 -5.5 дот -88- 2 518 12
І ї5 тов вв в сч 5 волає о - що веб - вв в Ф яз - зв щі вав « ю З с в вве г» «5 - щ
Ф
1. -з те 8 о в 168 ю бо Ав ях 085 б р21 -0.7 р2г2 -89- 18 р2гз 2.9 о і ов 2 хв вв сч о - » в
Ф
- й й 1057 « о З с г» з - -
Ф
З
-а зв 0 о т во в/в 65
Е2 3.5 гі о -90- за
Е4 10.3 о їв сч вв з8 о - зо вав к
Ф ов - 4 з, - « ю з с хз вв 48 - -
Ф 318 цю г» ви 18 га о з бо в/в в 148 б5 в вб -1.3 св о -91- 245 сб 5А о і см 5 о - зо ча
Ф
- з щ
Результати відбору РАК з високою ефективністю зведені в таблицю 5 їх " 7 с Сполуки у аналізі НТЗ Ое!їрніа . г» м 17601 я 170 - щ
Ф 176 - 2 -з о ю 7 лиш й 6»
АгА 7 ек 18 в/в хм 1770 о ів м в сч 2 о вв - зо ч
Ф вв - з вн й « б з є ї» лю в - щ
Ф я га вв нини с зв ев о ю во 65 ве ва 11 юю ши: жи я ів юю 1 2 вв сч 2 18 о - » ч
Ф
- з 15 й 85 « о - є 18 г» 5 - - 03
Ф птн
З
- й з о вв ю о в в нЗ -9 в м вв о і во 2 лів сч 2 о - зо ча дв
Ф
- з й вв | « я З с 2 їв - -
Ф зо
В. ше з о юю ев 6 бо | о в ло 5 65 вз 26 1-95- 9 17 19 мів о хв і 2о кві в в сч о лів - » вів в
Ф
- й в й « о хтів З с лів з» св є - -
Ф
З
-а во зв о ю в о в ме в 65 8 07 -1 ре96- 5 рв 12 вв я вв вв ї5 вв вв сч вв о юю в - зо в іч в Ф - вв в - пише ев « -7 мів щ » «7 вв - вв т в о в. вв щ вв й о ю кв во в ж б р2габ о) д3-97- 3
АЗО 9 в ' ї5 во вв. в/з лю в лю в ків см
Ам в о яв яв - зо явв м шт шсни о - - в лю в мав « - с . г» мів - ме | в шк
Ф лів цю м |в «зх о в о ю вв бо ом в в б 040 -10 р4-98- о раї -ї
АЮ 8 о і см 2 о - зо м
Ф
- з щ « ю но с г» 18 - -
Ф ще. г о юю св бо 072 вв 03 в 65 в12 44 с-99- 55 с? 57 о ввів і сю | в вв в см 2 18 о - зо ча
Ф
-
Кк вп в | то | « ю З с вм
І» 18 щ -
Ф
З
-з в/в о вж в т вх о бо
Синтетичний протокол для комбінаторних прикладів надано в таблицях А-О.
Чотири блоки, що складають бібліотеку, 65 2-(4-аміносульфонілфеніл))аміно,4-аміноїтіазол-5-карботіоамід,2-(4-диметиламінофеніл)аміно, 4-аміноїтіазол-5-карботіоамід,2-(3,4,5-триметоксиламіносульфонілфеніл)аміно,4-аміноіїтіазол-5-карботіоамід, та
2-(4-ізопропілфеніл)аміно, 4-аміноїтіазол-5-карботіосамід синтезували таким же способом, як і в етапах (ї) та (ї) Прикладу А вище. Всі сполуки в таблиці А-О хімічно синтезували аналогічно прикладу А (1) за вилученням:
Готовий розчин відповідних чотирьох карботіоамідів, вказаних вище, у 1095 ДМФ/метанолі розподілили по 96 глибоких комірках планшета таким чином, щоб кожна комірка містила 5 ММоль матеріалу. Потім 5 ММоль 63 кетони А-галіду додали до кожної комірки планшета. Після збовтування реакційних планшетів при кімнатній температурі протягом 16 годин, приблизно 1їОмг смоли Меррифілд та 1Омг полістирену М-(2-меркаптоетил) амінометилу додали до кожної комірки. Реакційні планшети збовтували ще протягом 2 годин. Реакційну суміш потім відфільтрували та фільтрати кожного продукту реакції індивідуально збирали в решта 96 - комірок /о планшета. Сполуки отримували після вилучення розчинника.
Таблиця А ц і хг 92 | па | я ну ; 25: їх Ь (8) - -48 р. «- (22)
І м-
Я З га - с ч -2 и? 17 -І - 153 -13 се) й і ОВК, п | »2 4 - - тей ж, (Ф) пог, -44 ев іме) пл | ма | лав пвдсют ері б5 ую піні о щ, і
ЗЕ й : с - ї- ді 175
Ге) во Щ 219 78
Ма є М. я - « ес ! :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65
- -
І НН
І : рн - подув він от нія - сч
КУ т «- їх : ; тоб вою о
Ге)
СА я є 37 46 ч:
С
М и ННЯ « - с :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 ша НЯ оку во 47. | 23
К коду | е|еів 70 кою ен т а под | кріт
Й 27 . й косі нені й ні ГБ га 27 -5 «см, щ, а -3 09 | 175 | -юд -
Зо їм сл чи 40 з : - с , з соку ; жк 4 5 -45 -І - ,
Я й м, ко
Таблиця В во б5
Таріе В -
Ср Я
І од нні о г чо 78 оо || ан 7? хо | й бе 18.7 ге) й й ті -6 зо | ча їй
Ї 155 | ла ї «- 109 т, І 23 мл « т й тод рр по -й .
М. нь (се) ОО я - іх
Ф) т й ожок ж ю| нт 147 792 65 :
і т цу ода со ла й нь З й
То СЕ оду нн й і 4 їн
Моз 397 ж, 75 17.5 -53 се
Є; щи Ге) м -, й ба 02 -35 б» - ч зв. из м о " « - с з -І шк (се) - - (Ф. ко 6о 65 оду ері
Тор він ні - їк, а, с г о щ е : ко - у ї ч- / і, й ов, 92 тод « | - с з -І шк (Се) - 50 - й о ко бо б5 одн
Р
Тодуую ва
Я ЕЕ з, 52.6 х Сол С де ла г . с в - 73 -48 «- х: : м 217 одхуюх Ф й - є Й 74 і - пн "В щу 293 «
ПЕВ | о) с Ф що. й | 48.9 444 п » й чів вк -і м о з | бд є|н е| »
ГІ ї-о ф - 50 -М . :
Таблиця С
Ф) іме) бо б5 оон ГекЇекн|ске| же що
Гі, 62.7 я - 70 т, 224 | 175 | 765 25 оду под, 7 м2 | лев ря - о ода зн я бою 156 сч
І о подо? т 226 зо що - одеса Ф - бо я. зо| 82 | 122 | та ге од, й - ет - а с Фе зона -7 15 | 287 :з» шо тод кн во - -І - 4 178 -- к те Пт -І . й подаю |і (Ф. ко 60 65 я дае ор ри баюю кни « Подю н ні кін
БУК М Ве я дю | нін кін ов т І «Подвиг нні ні х ов ТТ і «Рот : в З - ше ве ; й 5 с з 4? й -1 20 а 55 т т, ц . подо |в) в дров | нтю а |на 70 оду || в з й 728
То нер т, : - -
Ге щ,
З
- ;
Поддуюю німі ні ав й (о) чн « - с :з» -І шк (Се) -1 50 -
Ф. ко 60 б5 тал 25 вБ я ШИ 70
ЗЕ поло 87 се т 30 . - ча «- око он) в « : - ;» ам (се) ; -
Поу ее : о Од" Б- ко бо Й
Таблиця О б5
І ЗЕ що 4
ГІ бод. 228 175
Кк т
Що о " щ ль | мл | зв т о 7 г ' - ці 82 зо Кк подхує па: Ф і. - "Кк . 7 ів щ- 45 | 34 | 3 що с |" ие я ;» ; ся - ї под оті яю шк г-я (Ге) полу пл | 82 - 20 те
Щ оддую тні
Ф) ко бо б5 й й " ре а І од рн й 70 їх ся ния т о Ірен я - 42 що - о
З паї 7 б" - зо ) дет|е|кінів ї- щ т ч-: е « | - с з -І шк (се) -14.50 -
Ф) ко во б5
Тодтою | е| | | яз газ поддую рн т !
СД й ерернін щ се 20.8 37.3 о
Ре '" чдх: р Ге) -- 9.8 па «8.5 « - с з -І шк (се) -0. 2 - (Ф) ко 60 65 те -- 17 15.8 20.5 709 рт ай Ц ; од кн пр ум, одер чи, ще
Й од | жожніт я -, 37 с й оду рн й ле - че щей - 2, -8 75 Ф «- лк -46 « - с С Ф и?
І в т 2 щ, се) - -. те тод 52 | зв, | «2 - 14
Ф) іме) . 17 142 60
ЕЕ шини с. бінібіціпри бимі | ЇЇ 111
Б. інсібипри НМ ГГ с. інібшйнриїбнмі | ЇЇ сб -ініошіпря бе. 7 17171771 65 Комбінаторні процедури для синтезу тіазольних похідних, функціоналізованих мочевиною, та інгібіція НОМЕС проліферації
Меоз о Мне вВМне о Мне
Ох, ОМЕ, ЕМ, 24п пок е і і 8. ме "ово ву конуси
Е і: ЛИ
Кон н Ко
ІЧ
Розчини 263 амінів (15ММоОль) та ЕЇЗМ (01393Мл, 1,0ММоль), рочинений у ДМФ (15Мл), розподілили по комірках 96 - коміркового планшета. У випадках, коли амін використовували як гідрохлоридну сіль, додатково вводили ЕБМ (0,4179Мл, З, 0ММоль). Кожну із комірок обробили розчином карбамату п-карбоксифенолу 72 (0,5395Мг, 1,0ММоль), розчиненого у ДМФ (30Мл), потім перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Сирі суміші реакції концентрували, використовуючи апарат Сепе Мас, та потім розбавили ОМЗО до кінцевої концентрації 10ММ, отримуючи дослідні сполуки, показані в таблицях Е.
Таблиця Е
Інгібіція проліферації НІУКС 75 інгібіції | 25 інгібі ції.
Мол. Структура Флопм | ФБопм с гад ши о ч- їч- сплбибау зв Ф «- ші с ;» 9 - АД -
З або | в - 50
Щ ви в | в
Ф) іме) 60 б5 вес неНе па Й джин
Й зо нн
Пас НН баб з пен Я
М савава НаНН Я
Ге) фею я | ко й
Ма ЗНАНИЙ й « - с з -І (се) -1 50 (Ф) ко во б5
Боваоавоо ЯЇ пла А о 70 бо в аа Й бод | в бод в | п з | т (о)
Я чи: : Ф сс ИеНЕЯ : пи Й « - с з -І шк (Се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 ад 70 иа | т н спо) з | в
Ж (о) а Я й | Кк ; - 1 « - с з -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 ом нн " |побосдо » | » себо н
ВО щИ пса боти) я ння з й " (о) оду - песо не, :
Ф бос мін 7 пава ла ЛННЯ І 108 аа 5 : - с : з -І шк (се) -1 20 -
Ф. ко 60 65 о яв
Еівлакл ЗАЙ бод с | в
Ома в тає т | в і "юр обо | в ост т «- "о фолаботв) » | в й
Ге) а Й й - « - с з -І шк (Се) -0. 2 - (Ф) ко 60 65 опт орел тт тив.
Песни ! : еснжевн тт . ше : і
Пояс
Обсаавн тт пів «пат :
Інгібіція проліферації НЮУЕС Щи у обо я она м слів 42 ее х ду о . о) ооо й дб жу в Й в ласі в ? щя сіб н я ум о 55
; зо з собу» ото ду т ше !
Ото : и док 0 о едоу й пово о обоз я хаосу я о бод" » димову в с х Мо ду " 4 орден : г.
Код т т дамою»
ОД ку іх оо жі є
; Щл
«Во Ху зомбетві оладки т ! дае ко сет до м г.
ОКО ку »
в. ло взигвоу вз охмбосдоу я й ободі ; доню: ва | о ! ріку 48
Я ложу за що й сч оду т щі дю но оино я мо К - . Ф св Доти о і - прбиб ку п « 0. - я сих
І» "АХ, ва - 45 щ г; йо м У су -.20 МдАИЕя й -З й у (Ф) т бо б5 оООМКОсво т мно Я
Коди т виго во !
ОНИ зв кдд ду щ 7 лови оз 2 7 . бок й г ую рве 57
І - й ж реве: во,
Кк. обо 19 «рбикя дуг м з 27 ; 14 см о кв 120 «-
І М
Х. т Ф або во - , в. ккд 18 « 7 ярах 7 с 17 :з» Ху - Яу «з (се) є рю рос | т (Ф. ко 5) 65 п на о м, Е. -«А Ху ще в а б с з у щі о «СУ а . чи:
Куди К ій зу 51 Ф ше й 35 . що їм-
Фа у 98 « - с з -І шк (Се) - 50 - о ко 60 65
Інгібіція проліферації НІУЕС, "о інгібіції
Мол. Ст а 7 ,; руктур Ф вом щ . 70 і би жу й себе до лк в с | ' (о) «А і 99 чи: зо | - т" Ф «су вв й
І й сх сука дою « 7 с з бот й - а ; І А 107 іс), г: -.26 ре -3з Уч Мов
Ф) ко бо б5 о оба ому ве ;
І дб жу » : що обо в
Що товка до). в доку. ою одбасдоу я з дику " ій » чого й : ожива є : «бод т : с.
Ка дир я оо ЗУ о УК у ; пови дя » дрк ру й
ЩЕ сомбе до в т одяг,
Й бе ду й слі.
Бо лрАбдоу я ока г дб до й
Й вино : І зв зо жу ; о » ПО во. ру а Я «о зллембо то я с оба я : осн. - о-тебес у -о ою
Дом я
Мото пика дя
І хау зв Й й сквері ки х є лжбакх : оз обо» : г» Й проб ду вв
Зорю вода о, - г. Ї зо ую по 70 пд
Е й
Яка . нео 84 с в о ня. то М то -
ВА г (о) «- х. я че - о
Я ші с Комбінаторні процедури для прикладів надано в таблиці І. . 0 1М розчини кислоти, амінний темплат, гексафторофосфат и?» о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетра-метилуроніуму та триетиламін отримали окремо у безводному ДМФ.
До кожної трубки у системі вх 11 культурних трубок (10х 75мм) додали 110Мл (0,011ммоль) іншої кислоти. До цього додали 100Мл (0,01ммоль) розчину аміну, 110Мл (0,011ммоль) розчину триетиламіну та наступно 110Мл -і (0,011ммоль) розчину гексафторофосфату о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетра-метилуроніуму. Реакційні суміші перемішували у нагрівальному блоці при 607С протягом однієї години. Реакційні суміші перенесли до мл - 96-коміркового планшету, використовуючи рідкий дубільний розчин. Розчинники вилучили використовуючи
Те) апарат Зреед Мастм та сирі реакційні суміші знов розчинили у ОМ5О для отримання кінцевої теоретичної
Концентрації 10мМ. Вибіркові результати показані в таблиці І. і Таблиця -
Ф) іме) 60 б5
9 інгібіції
МОЛО»МОЛ. СТРУКТУРА е 150 ПМ о, вх х ' 70 з о , ж
Пл зу ще до . . а о- де я ни. зу 40 с (5) «- ї-
Ге) ч-: ї- « в) с :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65
"Дж ж кр. з3 70 - /.- щи : л 4 пе ; -8 стос сч 25 .. / о о ж ни - -24 зо к ст ій - т в ме як -32 « с" - с з -І шк (се) -.20 -
Ф) ко во 65
К) й ж - пр пу !
У
70 ! й ще но 0 що а с і о т ж чи ль Фу ч- 36 ; Ге) су ч-- ї- ще "и М жк « ' то о, с
І» : -І шк (се) -0. 2 - (Ф) ко 60 65
Кк, - Й ом іх ро и С ль шк 15 4
І с во дей | о 4 - ре - зо ,. Кк би Ф ч: 4 є | м. "и зу
У : у лини | в - с , А, " в -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5
Я
І ни й їде , є т - ни
У га. 4 це т х 7 я о »" сх | о /-
Ое - ни. й Кк
Ге) до - їм г що - в « 53 - с | а
І» но -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 й щ ч ни зум - 22 оо в т й - 75 ни зули | -
Д | . о 4 що х се ни | о з ст | - їч- ще Ге) ж - -
У ч-- 10 рч- « - с з -І - (се) - 50 -М (Ф) ко бо б5 ще . ; . І 4
І; -й 70 де ни ще Й -44
АХ є що пе
Ше в як
З с ць Ге) и) --к у - ю 0 й
ГИ | | й - ря їт- 4 у « с - с 40 яв у "» -10 6. -І - (се) - 50 -З (Ф) ко бо 65 у/-е над--
У | 11 0. й 9 І 5 и, щі. ча з
І 11 Ге 4 о б 97 и ж . -- ! ге во : їм 29 (о) «- сув - " цк 39 ч нн 2 с х І з -І шк (Се) -0. 2 - (Ф. ко 60 65
! 4 у
ІЗ . Ії -3 сто" те ж ни (й
Бей й -я х не .
У | 15 с
Й ду о ще т - у 15 -
Ге) су -
Ї; що -
Ше бл 5 « - с є ' з -І шк (се) -0..50 -
Ф) ко 60 65
Кі у не
У 4 70 й С - ше фе : 2 ще нан в с. ж на 5 рех о » Ге) я т ь " | чи: зо У їм- . (в)
Ге) що и - | їч- « - с :з» -І шк (се) -14.50 -
Ф) ко во б5 ої де й ни д - й й шо 70 й я .
М Й .
Бе зу -2 о що ж ни с в (о) «- 3 о ж . М 97 Ф х - - і м ї- -2о0 « ав - с з -І шк (се) -0. 2 - (Ф) ко 60 65 ї - й " -- 70 Іва - яд ій
З
: Х "зи
Я - ж г ни зр г 19 с ей ! о йо. в їм чи: ме фуд м 1
Ге) с - ї- « - с :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65
К. Шан ке 70 ої о- й лай зу ї ва в що га ж я
Й й Га о а чи: / м г х Ф ни. «- -30 - 5 | , « - с з -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65
. й во у зо тю а ре и. щі ж на - 15 .
Й 21 : 4 і-й
Я нд с лі о м « що ц Ге») ни зуин чи: й - а ре « - с :з» -І шк (Се) -0.720 - (Ф) ко 60 65
4 у Й ча зу 70 4 у ни. 26 4 : я . ех х . 17
Кай ! сч
А (о) і т ж . ни - зо | и їм-
Ге)
Фа - чн щі що а « - с З : з -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 ни р
Ї і ж " зу й
У Е 1 ще .
Ї! е- пе з "д зу -11 і « - х ни
І | 42 9 с «КА ; (о)
Мо ої що ж чи: нн-фй | "а
Ге) -14 о чи ща м « - с :з» -І шк (Се) -0. 2 - (Ф) ко 60 65 г ді у рух 70 - ої Й х . ни з де й /- це ни зв | 29 сч е о
К - чи ц ча ше ли Ф
І з2 - ст й - « - с :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 а у " не че Й -3 о" є 4- "
М зу 13 й . - ни. о сч
Ї о т
Кк о- . - у в. пи ї-
Ге) -3 . чи о - « - с :з» -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65
К) щ -- що : 7 . о 70 хи г у чи. .
ГИ 59 й у ч ши на у о
І - зо че Кк зв Ф оч - ії. їм с їн - 6 - с жо
І» й -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 ів на М які сохЯ в 7 в - "и я "
Я», и ой не . й за а | й. о те ' за м -ї їй «- ій - ве - 40" - с з -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65
І -
ДА
І " 70 ,' ет із м / с чу
Кз се й (о) 1 є щі чи пе - 20 «- й ще й р. Той є / х ку - с 23
І» ру 1
І
-І шк (се) -.26 - (Ф) ко 6о 65 й Б-я - - . кн в; ва «в 70
Я 7-
Со"
У 29
Уч " о ш-е т- у ще сч й о - з | Кк й й (о)
Ї / ж чи ще у м. и ле ша їх
З ! - с : з -І шк (Се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 ізе 70 п о "й зу , 53 7 га . і - ре нин пули Й ' - 11 с о о й тай є - ка р з
Ге) до ч- "Кк зе - вод
ОТ
-І шк (се) -0..50 - (Ф) ко 60 65 й що ре ме о що «4 т-
От
М й іх які о ще й " с 9 о
Ф. Е «-
РА ж м. «к , Ге) 325 тп в. 1 до « - о Шайе Фін
ИН
Її -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65
Кі ех . о- нив о о І / кое й
ГИ о ол ще й ки. г - Ге "7 о а - й - на
Кк . о (о) а й їч- іо керу « о - с з є в; -І шк (Се) -1 50 -
Ф. ко 60 б5
. ще ки. ю о. ще г , ду ої т- ця чи о ох с о ої - ре «и ія ч о м
Шосе Ф ; - є у м. су « о до - с з -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 ще ле ж - с : х о ра . 70 ре тв я о те ще
І ч.л. о я
ІК с ще (о) "й зр о «- я - с Ге) о їй о» їм- . пес щй І 0 о" - с що з -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65
; - ни » І . о 70 г й що ж ни зу о не . . й се ще і)
Ше фл , о -
Як!
Зо поси ї-
Ге) а що о. - су М. . : в5 ст « - с з -І шк (се) -0..50 - (Ф) ко 60 65 р 7- "и ще Й тю. 4 г ки зв що в. : 18 око. с / - о ни. вв -- ча ра о а о37 - пе їч- че як
Б1 « бо - с з -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 е. г. 7 тори й що 7 70 а на
ГИ 12 су и шк х Й й го " 27 щЕ сч й (о) й -
Ї ; х - шле фа | - 75 (є) «- ре - о | « й | | 8 - с - г» А: -І шк (се) -0..50 - (Ф) ко 60 65
/ це й | 72 ке 70 те с у - 4 « що а їх
У | І о ; сч а | о "ДИ щі
Се - зо й Кк усе їй - з о - ни які « з - с за ;» З -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 рве . «и чи ї -Б " зх що у й -25 й си а - це чи
Й 21 і с , и о
К. - о - інь Фу я | - . -20 " Ге) ди їй 3 ' че о "й зу «
Ул 7 - с ;» -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65 й 95 ж нд зу . 49 70
Р, т - ня зули
І . 12 г 4 т ї- с - » в
ІЗ | Й 12 в т зо к и ше Ге! шо - 37
З ; ча « - с :з» -І шк (се) -.20 -
Ф) ко во 65
4 у І - і -
І 2 ої - й де. не
ГИ й а ду ! - і - ч ше фу; тов «сг сч ще о
От "и і які «- 51 | м ж
Ф | 2 о. «- 4 що п. їч-
Й Тай : 25 « ду - с з -І шк (се) - - (Ф. ко 6о 65 в у
Що й й 56 и. - ту . па у ов о 4 - ян
У 78 с
І Й о
Я у І вар пу ч: 16 - дк їй оК,. т -- я в. на і жк 26 « - с у з -І шк (се) -.26 - (Ф) ко 6о 65
1 с і: Є ни і з
Й 17 4 их х . м 66 й й ); ) х . нар зу 26 с
І з і)
Комбінаторні процедури для прикладів надано в таблиці І. 0 1М розчини кислоти, амінний темплат, гексафторофосфат (7 о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетра-метилуроніуму та триетиламін отримали окремо у безводному ДМФ. М
До кожної трубки у системі 8х 11 культурних трубок (10х 75мм) додали 105Мл (0,0105ммоль) іншої кислоти. До цього додали 100Мл (0,0їммоль) розчину аміну, 105Мл (0,0105ммоль) розчину триетиламіну та наступно 105Мл іа (0,0105ммоль) розчину гексафторофосфату о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетра-метилуроніуму. Реакційні "пе суміші перемішували у нагрівальному блоці при 507С протягом трьох годин. Реакційні суміші перенесли до мл
О9бв-коміркового планшету, використовуючи рідкий дубільний розчин. Розчинники вилучили використовуючи в апарат Зреед Мастм та сирі реакційні суміші знов розчинили у ОМ5О для отримання кінцевої теоретичної концентрації 10мММ. Вибіркові результати показані в таблиці ЇЇ.
Таблиця ІЇ « ші с ;» -І - се) - 50 -
Ф) іме) 60 б5
НЕ АНН закін о; У ібі --е
Структура 7 інгібіції | /ю Інгюції
Фюпмі| Фіпм " д Р
Кк а т
М чи І | з «- чи -
М
Ку А о «- 7 « іх с ;з» -І - се) -І 50 -М
Ф) іме) бо б5 т ва вія
М з -33 7170 т о у с сч з ще че ше о с - з0 7 їм
Ф
Й с - ї- о « - с з -І шк со - 50 - (Ф;
Го) 60 65 т.
т у
ГТ. з -45 70 й р у ) Ї р. о ' о о - сн, М ям Ф
М
У 7 їм-
М
-4 « | | - с о з -І шк (се) -14.50 -
Ф) ко во б5
НА са н-й 70 То о
Спіги г са й фо сч в, (о, -4
Н чи: зо Кк
Ге) ен
Ся чи - їч- о
Я і - с з о -І
Ге шк (се) -14.50 -
Ф) ко во б5 т ра 2 л
М
-0 -2 70 г |на, чи 2 -21 с о
І
«- сн,
Ба Ж
М і І б» «- (Я в. « - о с ри :з» -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65
Я
Й
70 р. « ре я вія | М с се о 7 я - а М
Ге) - д -
Й « - с кг з -І шк (се) -.26 - (Ф) ко 6о 65 щі;
М о ря ; ва се о - зо к 7 Ге) че - ї- « - с ;» йо - 45 не", а ' (се) -.20 - (Ф) ко 60 65
Й і-й вь іш -17 70 о; сн, н
Х о
Н .
М с " (о) аг
І! с, - см, ва ж с Ге) - їм -97 -1 « - с о ;» І і: І -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 і-й "ч (в) й ре і с 25 . -5 о о - зо Кк
Е Ге) ре | т у , к
В « - с -31 25 :з» о -| І шк
Те) 9 -14.50 -
Ф) ко во б5 що ге 0 і ни М о й чу нот ме
Ї о с о - чи: ча ча
У Ф
«- й | м- « о - с и"? не? -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 ч
Я мг р: и с й | о «7 - зо ба Кк ай й
У -
Я - « р. - с о з о ща -І шк (се) -14.50 -
Ф) ко во б5
У
Ше т.
М с,
У о о - зо й Кк 5 Ге) 2, - 5н їч- ій вія 5 40 . - с
І» , -І - не (се) - 20 - (Ф) ко 60 65 я;
М
70 рі с, ч. ре г , 22 ч 25 . (о) й - не Кк
У ій - -
М
« - -Ш а ;» я -І шк (се) -1 20 -
Ф. ко 60 65 ст й В з. 70 р. «(о т, на в. на й. | о м - зо Кк іа ? й ух - й ве й 17 « - с -я тр ну
- шк (се) -1 50 -
(Ф) ко во б5 в ва
М
27 47 70 о "
Гн и с (чо о ми : - зо я к з Ф ва - , - 57 « - с о з
Ше " -І шк (се) -.20 -
Ф) ко во 65 р» а ) 70 7 о є в 15
У
20 у
М с 25 о сн, а 30 ча ; че Ф
З чи: 35 ї- х, « 40 - сс з ( с, -І шк (се) -0.20 -
Ф) ко 60 65 з
С. 70
Фе о
У
Я ре сч ча о о - що - т Ге) у я вія їч- 106 ч - с ;» о щ а, шк (се) -1 2 -
Ф) ко во 65 т і у-я и 4 -15 4 г "
Ук
М
, Ге о
І ф т, -
І чн
Я ;
І т чн
М
27
І « - и? у" -І шк (Се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 н о ни ми за ! сн, ; є се о рнснай Ш я їч-
Я й і чи й - -11
АК. « є ту з с ної . св, з» -І шк (се) -.20 - (Ф) ко 60 65 ен
М, 70 І
Ко т
У с о о се сн, -
Кк я Ге)
У -
Я - р 97 « - с Ба з сн, -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65
Я ч і. , -ї 70 «А, шо ра с о -
А о сн, чи: ра їч-
З «
Ва о, с я ча -І шк 5») 7 -0..50 сн, - (Ф) ко 60 65
Я
| вія т 7170 о ї , о ій а
М сч о ів) цу - з0 и 4 їч-
Ф ре - ул у М. х « 40 . - с .
І» о сн, м - тр шк со - 50 -
Ф)
Го) 60 65
"т
У рі 47 7 о сн, май р. с о у сн, «- ся м
М Ге) «- | - -- « с 40 Ви - з -І шк (Се) -0. 2 - (Ф. ко 60 65 у й ) 70 є , ай д сч й о ( - зо к че Ф
М - ча 17 « - с й х 45 . -І шк (се) -.20 -
Ф) ко во 65 ме " 1 о г ай
Ми . с о га се, - зо І х Кк
У Ф
Х й я - 8 78 « і о, с м ;» ке ї -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 т й
М в2 70 а:
М ва: че ги м . 15 : с ! | (о) це он -
У Кк
У я - н - « де - с ;» ! -І шк (се) -1 20 -
Ф. ко 60 65
"ра й " 7170 о ря ра
Ге 7 ге о ще - з0 І їч- ря Ф ! чи:
У ї-
М
17 « | - с пр-(туо ї» "У не -І шк (Се) - 50 - (Ф; ко 60 65
И-
М
М х о «н, с, ре у | . - с ре і - зо щі Кк й ) - ч ї- 7 7 « м - с з -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 ій н
Й М
-34 о о ій
СИ
. се і о -0 і 54 ня чи ш їч- чу : Ге) ної «- їм-
С « о ч - с з «ло ча - 45 в со н - 50 н й о - її. нн, (Ф) ко во 65
Структура 75 інгібіції 7 інгібіпії олооМ| ФіоМ ха ен, ще о ) ; се ре о сн, «- зо і: щ
Ге) ї-
М
«
Д шщ с ;» " -І шк (се) -І 50 - (Ф. ко бо б5 ц ме с, й о
І уз с 47 -ї
А
5 о д прю о - . - " роя й
Ге») «- ст, М « с ї» Й -І шк (Се) -1 50 - (Ф. ко 60 65
І
Її се сн, ю ву че с ді. 69 Ге) «- сн - с, . (22) «- єн, в - годе й. ч - с ц ен, и"? ,
М
-| ! шк (се) - щі - (Ф) ко 6о 65 а: ШИ -Ка м Й 4, 70 «у і 72 о
Стпга. ре з ся, я о «- ї сен сн Ге) "тт «- їв М ва « дк - с й («1 :з»
І г -І їв шк (се) -0..50 - (Ф) ко 60 65 св ща 70 0 5 й св, ред ит .
Гоа с а -4 о - зо Кк
Ге) дя - шо - « о щ, - с Кк: хз й
М
-І т сн, (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 зе у «в, т 4 й о, а ге сч о - чу «-
У м
Ге) - м х їт- « але - с з нее - і се я - і о -0..50 Я - | . (Ф. ко бо 65 ва й на сн, 70 Ві і. се ра щ
Я з 25" в, з о «- ча (22) - ща їм « я і; з с ;» а - , - у шк нд.
Ф
-0.20 - й (Ф) іме) бо б5 не Ї ; ся,
ФІ У сн, сн, н
З н сч сн, (о) дн г «- зо | Кк
Ї Ї сн, Ге)
Її чи: зв ен, - ре с, « - с а з сн, з -4 и -І шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 пу ва єн, о -1
Є.
Ф, 2, й 67 І с о іо - зо і ча
Ге) ч чи ї- щої « т - с . з
Ше т шк (се) -.20 -
Ф) ко во 65
М о ек
Г.Я й -, сн,
В о,
Є; й с | о -- зо Ф, т-
Ге) «фе М їм- ще « а - с ;з» н
І ) ; їх 1 шк с, со - -14.50 -
Ф) ко во б5 ра сн, у 70 де о
Гі сн, с (о)
Фо, о 7 о . - | м 9 Ге) - їм -, ве 5 ту - с т, -І шк (се) й - 20 Б -
Ф) ко бо б5 о сн, щу 10 і; роя о -- сч 25 . о -- сн, ьо їч- ре а Ф с, - м- чи ще « ,0 «
М - с з
А й 7 нео шк (г) - 50 - (Ф) по) бо б5 с а | а
К
Зк о і» с | о -
Кк (кі Ге) - 35 . чн
Х їх - с не и"? в, в ще Гоа шк є ЮЇ -1 20 -З і Й ч о не. ко 4 60 Ф, 65 пу дя ви 70 о, кА й сн, ре вд "и д ; 25 . ' (о, в ее, 41 - о "а
У Ф
- зв де М че, « 40 . - с :з» й ся, о з -І шк (се) сон, -50 -
Ф. ко 60 б5 ре сн,
5 о 37 ! се ех о о --
ї- зе Ф ов - од ї- п » е, о, 74 с (г ;» и р; -І сн, шк (се) -0..50 -
(Ф. ко бо 65 рев
Код й , З 42 70 чт е с де (о) - 7 «Кк ї- сно,
Ге) - їн їч- що; -21 «
І чі - с : » «в -І шк (се) -1 20 - (Ф) ко 60 65 ру дея Томи ! од щої а 7170 не
Ге
Ж й - з0 їч- і. Ф ав - чи - о 5а « - с ;» р ї -І шк (Се) - 50 -
Ф) ко 60 65 те 0 о й ау
Ка 7 70 о т за шо п чо с й о) й М зо ща ре Ф ся - м с, « ю - с :з» не -І шк (се) -1 20 -
Ф) ко во 65 и у н
З ч 25 я,
Й я
Бо, в, в он, т а -14
Ї с о сн, «- , М нні Ге! св - на -
Ф, 3 « | - с а я г я -І шк (се) -.26 - (Ф) ко 6о 65 ов
Сай х ре но ро сн, іх й сч де о зо ' К
Ф їч- ву оч
Ї у! сн, ч - с ту з» К -І м (се) В -1 50 а (Ф) ко 60 65 а ее 70 до щі р й " | д о
Ї й й о ща (о) - а | й - «
Й Ж їх с о /Ф: :з» -І шк со сн, -1 2 -
Ф) ко во 65 т те и де бб
М й че » їта: а се
ЧИ ' з (о) : - « Кк
Ге) - я ра 5 . - с 7 Г" а -11
І» о
С
-І щ жо (се) -1 20 -
Ф. ко 60 65 вт їз 4 70 де 21 ; п, с (" ю 5 о - не Кк
Ге) ст - ші ' ї- ч чн, « - с
І» Пьш
М
Ш- М шк й о в -І -
Ф. ко 60 б5 вод 5 спі ! че щої -, ю 70 ой м
Х рев я їз: с
В; о
І - зо Кк
Ге) щ, У щі -- че їм и й « с 40 по | - з » " до е «7 о" шк (се) - 20 -
Ф) ко бо б5 ве че онко. їз 70 ра у р о 7 -3
М д- 0 тя с
Я т о ся, ти -
І М
Ге) -
М
. сн, й ; д сн, ч : - с й ;» ен, о 45. -І шк (се) -0..50 -
Ф) ко 60 65 ре | с, ши а 70 Гі о м кн «0 : ваз моде "
Ж сч сн, а о - ; Кк
Ге) - їв у ї - й « 4 чу - с з І" 2
М
-І шк (се) -1 20 Ї . -
Ф. ко 60 65
Зо, ї ;
Тй ( о -е я Спігаі ет, - о сч о ве , «- м ву в Ф ге - ща - ; - « - с з 2 с, -І шк (се) - - (Ф) ко 6о 65 рт сн, -
Ме) щі
М х ен
Ще сн, і о,
Тез іх ен, Я с з о
М . - зо к
М сн, Ф уч чи:
Те чн сн, чо « с 40 в лі І - н
Й Кі - Ь, а , (се) -.20 -
Ф) ко во 65 дя ? ще Й о од 31
М о а аку З а о п, с й о (8) : 21 27 йо не «- ча
Й (22) а, «- і - . я б Ка ші с 2-0 ц . -І - о сн
Те) н че ГО - о щ м 7 9 п
Ф) іме)
Із досліджених сполуки, описаних вище, можна скласти фармацевтичні композиції згідно із наступних бо загальних методик.
Приклад 1: Парентеральна композиція
Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції, принадної для ін'єкційного введення 100мг водорозчинної солі сполуки формули І розчинюють у ЮОМ5БО та потім змішують із ТОмл 0,995 стерильного сольового розчину. Суміш вводять в дозовану одиницю за призначенням для ін'єкцій. 65 Приклад 2: Оральна композиція
Для отримання фармацевтичної композиції для орального введення 100мг сполуки формули І змішують із
75О0мг лактози. Суміш вводять у оральну дозовану форму, наприклад, тверду желатинову капсулу, принадну для орального введення.
Приклад 3: Внутрішньо-очна композиція
Для отримання фармацевтичної композиції тривалого виділення для внутрішньо-очного введення сполуку формули І! суспензують у нейтральному ізотонічному розчині гіалуронової кислоти (1,595 конц.) у фосфатному буфері (рН7,4) для утворення 195 суспензії. Зрозуміло, що попередній опис є тільки варіантом виконання и пояснює природу з метою демонстрування винаходу та його переважних варіантів виконання. Шляхом звичайних досліджень фахівець може використовувати модифікації та варіанти, не виходячи за обсяг даного винаходу. 7/0 Таким чином, винахід визначається не тільки попереднім описом, але формулою винаходу, наданою нижче.

Claims (13)

Формула винаходу
1. Сполука формули І:
нн. й -7 Й Кк же В 4 й, --ї а В, де: с 29 В є воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або Ге) гетероарилом, або групою формули К9-СО або К9У-С5, де КО є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або М- Б/В, де Б'/Б8 кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом; «- зо В2 є гідроксигрупою, галогрупою, ціаногрупою або нітрогрупою або заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (А) - ; (А) (22) о) ЇЇ й дач і - на де Ка є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або « гетероарилом або групою формули (В): - с (В) « о) 7 о Ва 395 рай дит - (е) - де Ка є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або Ге) гетероарилом або групою формули (С): (с) - 50 о) з іме) / 60 де Кь та Ко незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (0): б5
; (в)
Дай. М ? ЇЇ а й де Ка є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, алкоксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або ациламіногрупою, та К. є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою або групою формули (Е): С) о 5-вВ е) де К,; є або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (Р): с щі ге. Ї Н, зо ЇЇ Мч Кк о; Нв б де Ку та Ку кожний незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або - гетероарилом або групою формули (5): - ; (5) а о р « де К, є алкілом, або заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, або - с гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (Н) або формули (І), або групою ч» формули (Н) " ;(н) т М - -І о се) - 20 де Кк; є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, алкоксигрупою, аміногрупою або групою формули (А), формули (В), формули (С) "6 або формули (0), та К, є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (0), формули (Е), формули (Р) або групою формули (І), 29 ЩО) Ф) Я В юю 877 де Кі є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, 60 гетероарилом або групою формули (С) або К» є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, гетероциклоалкілом або арилом, який сплавлений із С); Х є С або М; та О є двовалентним радикалом, який має 2 або З атоми в кільці, кожний незалежно вибраний із С, М, О, 5, С-89 та М-2Е?, 25 є гідроксигрупою, галогрупою, ціаногрупою або аміногрупою, заміщеним або незаміщеним алкілом, бо арилом, гетероарилом, алкоксигрупою, що разом із С" та М" утворюють п'яти- або шестичленне ароматичне або неароматичне кільце; або її фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполуки формули (1): Ї ЇЇ мч М М-н 70 -ї в! / стлЯТех І 8ББ23Н2- де В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули Б9-СО або 29-С85, де 9 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, алкоксигрупою або М- К'"В8, де К/БЗ кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом; В2 - як визначено вище в пункті 1; Х є С або М; та У та 7 кожний незалежно є С, М, 5, О, С-В2 та М-К, де ВЗ - як визначено в пункті 1; сч або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та їх фармацевтично прийнятна сіль. о
З. Сполука, фармацевтично прийнятні пролікию, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 2, де: В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО або К9-С8, де ВЕ. є заміщеним або «- зо незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або М- в", де В/КЗ кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або - гетероарилом; Ге»! В? є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом; Х та Х кожний незалежно є С або М; - та/ є5 або 0. -
4. Сполука, фармацевтично прийнятні пролікио, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 3, де: В" та В? кожний незалежно є заміщеним або незаміщеним арилом; « Хе; М є С або М; та - с 7 є 5 або 0.
ч 5. Сполука формули ЇЇ "» Н М мон ве -і ря - ді ох о (Се) і М
-.20 йБ- п н-ї - й де В" є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО або К9-С5, де В є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або М- в"В8, де В'ВЗ кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; ГФ) ВЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, 7 алкоксигрупою або арилоксігрупою або М-К/БЗ, де К/БЗ кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; во В" є воднем, гідроксигрупою, нижчим алкілом, галогрупою, нижчою алкоксигрупою, аміногрупою, нітрогрупою або трифторметилом; та М та 7 кожний незалежно є С, М,
5, О, С-Е? або М-Е?, де Е? є заміщеним або незаміщеним алкілом або арилом, або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна 65 сіль.
6. Сполука формули (ІМ):
н М ї м-н ве вч а Х, в! С й де В є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО, де КО є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або м-в В, де в'В8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; ВЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або арилоксигрупою або М-К'"ВЗ, де Б/У кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; В" незалежно є воднем, гідроксигрупою, нижчим алкілом, галогрупою, нижчою алкоксигрупою, аміногрупою, нітрогрупою або трифторметилом; та М є С або М; та 7 є 5 або о; або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або їх фармацевтично с прийнятна сіль за пунктом 6, де: о В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або КЗ-СО, де КЗ є М-В'"В8, де В'/В8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; КЗ є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою; 272) та В") кожний незалежно є воднем, нижчим алкілом або галогрупою; М є С або М; та 7 є 5 або 0. --
8. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або їх фармацевтично рч- прийнятна сіль за пунктом 7, де: В! є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або К9-СО, де Б є М-В'/В8, де Б/У кожний Ф незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; - ВЗ є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом або алкоксигрупою; їм 22) є хлором, фтором або метилом; В) є фтором; У єМ;та7/вєо.
9. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) терапевтично ефективну кількість сполуки, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний « метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль формули 1; та з с (б) фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, переносний засіб або наповнювач.
10. Спосіб лікування ссавців від хворобливих станів, опосередкованих активністю протеїн-кінази, який ;» включає введення ссавцям у разі необхідності терапевтично ефективної кількості сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіта або фармацевтично прийнятної солі за п. 1.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що проводять лікування ссавців від хворобливих станів, -І опосередкованих розвитком пухлин, клітинною проліферацією або ангіогенезом.
12. Спосіб модулювання активності рецептора протеїн-кіназ, який включає з'єднання рецептора кіназ із - ефективною кількістю сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіта або її Ге) фармацевтично прийнятної солі за п. 1.
13. Спосіб за п. 12, в якому як рецептор протеїн-кінази використовують МЕСЕ рецептор. -І як Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UA2001129215A 1999-06-04 2000-02-06 Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases UA71971C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13781099P 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/015188 WO2000075120A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71971C2 true UA71971C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=22479135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001129215A UA71971C2 (en) 1999-06-04 2000-02-06 Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6620828B2 (uk)
EP (1) EP1181283B1 (uk)
JP (1) JP2003501420A (uk)
KR (1) KR20020015333A (uk)
CN (1) CN1359380A (uk)
AP (1) AP2001002341A0 (uk)
AT (1) ATE288424T1 (uk)
AU (1) AU778071B2 (uk)
BG (1) BG106276A (uk)
BR (1) BR0011585A (uk)
CA (1) CA2371158A1 (uk)
CZ (1) CZ20014213A3 (uk)
DE (1) DE60017894T2 (uk)
EA (1) EA200101268A1 (uk)
EE (1) EE200100659A (uk)
ES (1) ES2234628T3 (uk)
HR (1) HRP20020008A2 (uk)
HU (1) HUP0202897A3 (uk)
IL (1) IL146094A0 (uk)
IS (1) IS6183A (uk)
MA (1) MA25530A1 (uk)
MX (1) MXPA01012483A (uk)
NO (1) NO20015045L (uk)
NZ (1) NZ514881A (uk)
OA (1) OA11959A (uk)
PE (1) PE20010211A1 (uk)
PL (1) PL352714A1 (uk)
SK (1) SK17302001A3 (uk)
SV (1) SV2002000096A (uk)
UA (1) UA71971C2 (uk)
UY (1) UY26190A1 (uk)
WO (1) WO2000075120A1 (uk)
YU (1) YU85601A (uk)
ZA (1) ZA200108291B (uk)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150921A1 (en) * 1996-02-09 2002-10-17 Francis Barany Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20040226056A1 (en) * 1998-12-22 2004-11-11 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2005504014A (ja) * 2001-06-08 2005-02-10 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子としての置換された３−アリール−５−アリール−［１，２，４］−オキサジアゾール類および類似体、並びにその使用法
WO2003062215A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
BRPI0313165B8 (pt) 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
NZ540381A (en) * 2002-11-01 2007-11-30 Takeda Pharmaceutical 5-membered aromatic heterocycle derivatives as prophylactic and therapeutic agents for treating neuropathy
MXPA05008878A (es) * 2003-02-21 2005-10-05 Pfizer Derivados de aminotiazol sustituidos con cicloalquilo que contiene n y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion celular, y metodos para su uso.
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
PT3889142T (pt) * 2003-04-11 2022-08-22 Ptc Therapeutics Inc Compostos de ácido 1,2,4-oxodiazolobenzoico e sua utilização para a supressão sem sentido e o tratamento de doenças
EP1618133A1 (en) * 2003-04-17 2006-01-25 Pfizer Inc. Crystal structure of vegfrkd: ligand complexes and methods of use thereof
CA2531661C (en) * 2003-07-07 2013-03-12 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
JP5010917B2 (ja) * 2003-08-29 2012-08-29 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法
DE602004032370D1 (de) * 2003-10-16 2011-06-01 Imclone Llc Fibroblasten-wachstumsfaktor-1-hemmer und behandlungsverfahren dafür
DE602005001931T2 (de) * 2004-01-12 2008-04-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiazolderivate und deren verwendung
JPWO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
CA2573413C (en) * 2004-07-12 2010-02-09 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5290751B2 (ja) * 2005-05-24 2013-09-18 メルク セローノ ソシエテ アノニム チアゾール誘導体及びそれらの使用
AU2006251161B2 (en) 2005-05-24 2011-06-30 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
AU2012244242B2 (en) * 2005-12-28 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
CA2635760C (en) * 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ES2389062T3 (es) * 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
CN101484433A (zh) * 2006-02-15 2009-07-15 艾博特公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP2009526868A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
NZ596965A (en) 2006-03-30 2013-06-28 Ptc Therapeutics Inc Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
EP2041116A1 (de) 2006-07-07 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyl substituierte heteroaryl-derivate und deren verwendung als antitumormittel
US7879856B2 (en) 2006-12-22 2011-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles useful as Axl inhibitors
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CL2008001943A1 (es) 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
EP2176249A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds
WO2009011871A2 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
PT2639222T (pt) 2007-12-07 2016-11-01 Vertex Pharma Processo de produção de ácidos cicloalquilcarboxamido-piridina-benzoicos
CA2706920C (en) 2007-12-07 2018-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20110098296A1 (en) * 2007-12-13 2011-04-28 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
UY32146A (es) 2008-09-29 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Derivados de las 5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamidas n-(sustituidas) y de las n-{5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamidas sustituidas y composiciones conteniéndolos
PT2387395E (pt) 2009-01-16 2015-02-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Inibidores de axl para utilização em terapia de combinação para prevenir, tratar ou gerir cancro metastático
WO2011048936A1 (ja) * 2009-10-19 2011-04-28 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
EP2552907B1 (en) 2010-03-26 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridyltriazoles
JP5871896B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂ−ｒａｆキナーゼインヒビター
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
ES2605388T3 (es) * 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
SG10201700808UA (en) 2013-02-19 2017-02-27 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
PL3068392T3 (pl) 2013-11-12 2021-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proces wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób, w których pośredniczy cftr
CA3174516A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Ptc Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
KR20180081516A (ko) 2015-10-30 2018-07-16 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 간질 치료 방법
US11001564B2 (en) * 2016-09-13 2021-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
CN111233786B (zh) * 2020-02-04 2021-11-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE273062C (de) 1912-04-19 1914-04-20 Deylen Sohn Firma Vorrichtung zum Schränken von Plattenzündspänen
AU558132B2 (en) 1981-05-27 1987-01-22 Labatt Brewing Co. Ltd. Malt sterilisation with hydrogen peroxide
EP0218728A1 (en) 1985-04-03 1987-04-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylene derivatives
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2130196A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
TR199700749T1 (xx) 1995-02-02 1998-02-21 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT resept�r antagonisti olarak indole t�revleri.
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5705499A (en) 1995-10-06 1998-01-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE69709493T2 (de) 1996-06-27 2002-10-31 Pfizer Substituierte Indazolderivate
EA002113B1 (ru) 1996-09-04 2001-12-24 Пфайзер Инк. Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
ID24372A (id) * 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
NZ503995A (en) 1997-11-04 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Indazole compounds, and pharmaceutical compositions and uses thereof, based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
JP2001521926A (ja) 1997-11-04 2001-11-13 ファイザー・プロダクツ・インク 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
CA2332325A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
DK1117659T3 (da) 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser

Also Published As

Publication number Publication date
BR0011585A (pt) 2002-03-19
EE200100659A (et) 2003-02-17
SV2002000096A (es) 2002-06-07
NO20015045D0 (no) 2001-10-17
AU5725400A (en) 2000-12-28
ATE288424T1 (de) 2005-02-15
EP1181283B1 (en) 2005-02-02
JP2003501420A (ja) 2003-01-14
PE20010211A1 (es) 2001-03-16
HRP20020008A2 (en) 2004-02-29
NO20015045L (no) 2002-02-04
WO2000075120A1 (en) 2000-12-14
ZA200108291B (en) 2002-12-24
AU778071B2 (en) 2004-11-11
EA200101268A1 (ru) 2002-06-27
PL352714A1 (en) 2003-09-08
YU85601A (sh) 2004-09-03
BG106276A (bg) 2002-10-31
MA25530A1 (fr) 2002-10-01
HUP0202897A2 (hu) 2002-12-28
NZ514881A (en) 2003-10-31
US20020025976A1 (en) 2002-02-28
SK17302001A3 (sk) 2004-01-08
ES2234628T3 (es) 2005-07-01
OA11959A (en) 2006-04-17
CN1359380A (zh) 2002-07-17
UY26190A1 (es) 2000-12-29
IL146094A0 (en) 2002-07-25
CA2371158A1 (en) 2000-12-14
KR20020015333A (ko) 2002-02-27
DE60017894D1 (de) 2005-03-10
HUP0202897A3 (en) 2004-12-28
MXPA01012483A (es) 2002-07-30
CZ20014213A3 (cs) 2002-04-17
US6620828B2 (en) 2003-09-16
DE60017894T2 (de) 2005-12-29
EP1181283A1 (en) 2002-02-27
IS6183A (is) 2001-11-29
AP2001002341A0 (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71971C2 (en) Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US8008341B2 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
CA2996318C (en) Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
ES2548292T3 (es) Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
AU2009288245B2 (en) Compounds that modulate intracellular calcium
ES2578735T3 (es) Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
ES2367844T3 (es) Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CZ2002936A3 (cs) Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
EP1813606A1 (en) Amide compound
AU2003222845A1 (en) Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
BRPI0823228B1 (pt) moduladores de cassete de ligação a atp
CN105121432A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
WO2001083427A1 (fr) MODULATEURS DE PPAR$g(g)
JP2004531513A (ja) 治療剤としてのピラゾールピリミジン
MXPA02010222A (es) Pirazoles para inhibir proteina cinasa.
CN105026398A (zh) 用于治疗疾病诸如癌症的***并[4,5-d]嘧啶衍生物
BR112020018383A2 (pt) Compostos heteroarílicos como inibidores da irak tipo ii e usos dos mesmos
AU2001287992A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of protein junkinases
WO2021188949A1 (en) 3-diarylmethylenes and uses thereof
ES2238463T3 (es) Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas.