HRP20020008A2 - Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use - Google Patents

Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use Download PDF

Info

Publication number
HRP20020008A2
HRP20020008A2 HR20020008A HRP20020008A HRP20020008A2 HR P20020008 A2 HRP20020008 A2 HR P20020008A2 HR 20020008 A HR20020008 A HR 20020008A HR P20020008 A HRP20020008 A HR P20020008A HR P20020008 A2 HRP20020008 A2 HR P20020008A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
image
amino
aryl
heteroaryl
formula
Prior art date
Application number
HR20020008A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu Shao Song
Larry Andrew Alegria
Steven Lee Bender
Suzanne Benedict Pritchett
Allen J Borchardt
Robert Steve Kania
Mitchell Davis Nambu
Anna Maria Tempczyk-Russell
Sarshar Sepehr
Bhumralkar Dilip
Peng Zhengwei
Michelle Yang Yi
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of HRP20020008A2 publication Critical patent/HRP20020008A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Referentni materijal za prijavu
Ova prijava poziva se na Prijavu za privremeni patent (U.S. Provisional Patent Application) br. 60/137,810, podnesenu 4. lipnja 1999.
Polje izuma
Predstavljeni izum odnosi se na diaminotiazolske spojeve koji moduliraju i/ili inhibiraju aktivnosti pojedinih protein-kinaza, te na farmaceutske smjese koji sadržavaju takve spojeve. Predstavljeni se izum također odnosi na terapeutsku ili profilaktičku uporabu takvih spojeva i smjesa, te na metode liječenja raka kao i drugih bolesnih stanja izazvanih neželjenom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom kroz davanje učinkovitih količina takvih smjesa.
Pozadina izuma
Protein-kinaze su skupina enzima koji kataliziraju fosforilaciju hidroksilne skupine pojedinih ostataka tirozina, serina ili treonina u proteinima. Takva fosforilacija tipično remeti funkciju proteina, te su stoga protein-kinaze ključne za reguliranje cijelog niza staničnih procesa, uključujući metabolizam, staničnu proliferaciju, staničnu diferencijaciju i preživljavanje stanica. Od brojnih različitih staničnih funkcija, za koje se zna daje potrebna aktivnost protein-kinaza, neki procesi predstavljaju zanimljive mete za terapeutsku intervenciju kod pojedinih bolesna stanja. Dva su primjera, angiogeneza i kontrola staničnog ciklusa, u kojima protein-kinaze igraju središnju ulogu; ovi procesi su bitni, ključni za rast solidnih tumora, kao i za razvoj drugih bolesti.
Angiogeneza je mehanizam putem kojega se iz postojećih krvnih žila stvaraju nove kapilare. Kada je potrebno, krvožilni sustav može stvoriti nove mreže kapilara kako bi održao ispravno funkcioniranje tkiva i organa. Kod odraslih je osoba, međutim, angiogeneza prilično ograničena, te se pojavljuje samo u procesu zaraštavanja rana i neovaskularizacije endometrija za vrijeme menstruacije. Vidi kod Merenmies et al., (Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). S druge strane, neželjena angiogeneza je karakteristična za nekoliko bolesti, kao što su retinopatije, psorijaza, reumatoidni artritis, makularna degeneracija izazvana starenjem (AMD), i rak (solidni tumori); ili, Folkman, Nature Med., l, 27-31 (1995). Protein-kinaze za koje je dokazano da sudjeluju u procesu angiogeneze uključuju tri člana skupine receptora faktora rasta s aktivnošću tirozin-kinaze: VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 - receptor 2 za vaskularni endotelni faktor rasta, također poznat kao KDR (kinase insert domain receptor - receptor s kinaznom domenom) i kao FLK-1); FGF-R (fibroblast growth receptor - receptor fibroblastnog faktora rasta); i TEK (također poznat kao Tie-2).
VEGF-R2, koji je izražen samo na endotelnim stanicama veže snažni angiogenezni faktor rasta VEGF i posreduje u kasnijem prijenosu signala kroz aktivaciju svoje unutarstanične kinazne aktivnosti. Stoga se može očekivati da će izravna inhibicija kinazne aktivnosti VEGF-2R dovesti do smanjenja angiogeneze čak i prisutnosti egzogenog VEGF. Vidjeti kod Strawn et al, (Cancer Research, 56, 3540-3545,1996), kao što je demonstrirano s mutantima VEGF-R2 koji posreduju u prenošenju signala (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Nadalje, VEGF-R2, kako se čini, nema nikakvu funkciju kod odraslih osoba, osim posredovanja u angiogeneznoj aktivnosti VEGF. Stoga bi se moglo očekivati da će selektivni inhibitor kinazne aktivnosti VEGF-R2 pokazivati vrlo nisku toksičnost.
Slično tome, FGF-R veže angiogenezne faktore rasta aFGF i bFGF te posreduje u unutarstaničnom prijenosu signala. Nedavno je sugerirano da bi faktori rasta kao što su bFGF mogli igrati ključnu ulogu u pokretanju angiogeneze kod solidnih tumora koji su dostigli određenu veličinu (Yoshiji t al., Cancer Research, 57,3924-3928,1997). Za razliku od VEGF-R2, međutim, FGF-R je izražen kroz niz različitih tipova stanica u raznim dijelovima tijela i može, ali ne mora igrati važne uloge u normalnim fiziološkim procesima kod odraslih osoba. Ipak, sustavnom primjenom jednog niskomolekularnog inhibitora kinazne aktivnosti receptora za FGF-R izazvan je zastoj, kako je objavljeno, u angiogenezi induciranoj s bFGF kod miša bez očigledne toksičnosti (Mohammadi et al., EMBO Journal, 17, 5896-5904, 1998).
TEK (također poznat kao Tie-2) još je jedan receptor tirozin-kinaze izražen samo na endotelnim stanicama za koje je pokazano da igraju ulogu u angiogenezi. Vezanje faktora angiopoetina-1 dovodi do autofosforilacije kinazne domene TEK i za posljedicu ima proces prenošenja signala koji, kako se čini, posreduje u interakciji endotelnih stanica s peri-endotelnim stanicama za podršku, čime se olakšava sazrijevanje novoformiranih krvnih sudova. Faktor angiopoetin-2, s druge strane, kako se čini, antagonizira aktivnost angiopoetina-1 na TEK-u i prekida angiogenezu. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997).
Kao rezultat gore opisanih otkrića, preporučeno je da se angiogeneza liječi korištenjem spojeva koji inhibiraju kinaznu aktivnost VEGF-R2-a, FGF-R-a, i/ili TEK-a. Na primjer, WIPO International Publication No. WO 97/34876 navodi određene certain cinolinske derivate koji su inhibitori VEGF-R2, a koji se mogu koristiti za liječenje bolesnih stanja povezanih s abnormalnom angiogenezom i/ili povećanom propusnošću krvnih žila, kao što su rak, dijabetes, psorijaza, reumatoidni artritis, Kaposijev sarkom, hemangiom, akutne i kronične nefropatije, aterom, arterijska restinoza, autoimune bolesti, akutne upalne i očne bolesti s proliferacijom retinalnih krvnih žila.
Uz svoju ulogu u angiogenezi, protein-kinaze igraju i ključnu ulogu u kontroli staničnog ciklusa. Nekontrolirana stanična proliferacija karakteristična je za rak. Stanična proliferacija do koje dolazi zbog različitih stimulusa manifestira se deregulacijom ciklusa stanične diobe, odnosno, procesa putem kojega se stanice množe i dijele. Stanice tumora obično imaju oštećenja na genima koji izravno ili neizravno reguliraju napredovanje ciklusa stanične diobe.
Kinaze ovisne o ciklinu (CDK) su serin-treoninske kinaze koje igraju ključne uloge u reguliranju prijelaza između različitih faza staničnog ciklusa. Vidjeti npr. članke sakupljene u časopisu Science, 274, 1643-1677, 1996). CDK kompleksi formiraju se kroz udruživanje regulatorne ciklinske podjedinice (npr. ciklin A, B1, B2, D1, D2, D3, i E) i katalitičke kinazne podjedinice (npr. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, i CDK6). Kako im ime govori, CDK pokazuju apsolutnu ovisnost o ciklinskoj podjedinici kako bi izvršile fosforilaciju svojih ciljnih supstrata, a različiti kinazno-ciklinski parovi reguliraju napredovanje kroz određene faze staničnog ciklusa.
Upravo CDK4, u kompleksu s D ciklinima, je molekula koja igra kritičnu ulogu u pokretanju ciklusa stanične diobe iz faze mirovanja u fazu u kojoj se stanice počinju dijeliti. Ova progresija ovisi o nizu mehanizama za regulaciju rasta, kako negativnih, tako i pozitivnih. Aberacije u ovom kontrolnom sustavu, pogotovo ona koja utječu na funkciju CDK4, vjeruje se, igraju ulogu u napredovanju razvoja stanica do visoko-proliferativnog stanja karakterističnog za maligne izrasline, pogotovo obiteljske melanome, karcinome jednjaka i rak gušterače. Vidjeti npr. kod Kamb, Trends in Genetics, 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436-440 (1994).
Korištenje spojeva kao anti-proliferativnih terapeutskih agensa koji inhibiraju CDK tema je nekoliko publikacija za patente. Na primjer, U.S. Patent No. 5,621,082 to Xiong et al. otkriva nukleinsku kiselinu koja kodira jedan inhibitor CDK6, a European Patent Publication No. 0 666 270 A2 opisuje peptide i peptidne mimetike koju djeluju kao inhibitori CDK1 i CDK2. WIPO International Publication No. WO 97/16447 otkriva određene analoge horomona koji su inhibitori kinaza ovisnih o ciklinu, posebno CDK/ciklinskih kompleksa kao što su CDK4/ciklin D1, koji se može koristiti za inhibiranje pretjerane ili abnormalne stanične proliferacije, te stoga, za liječenje raka. WIPO International Publication No. WO 99/21845 opisuje derivate 4-aminotiazola koji su korisni kao inhibitori CDK.
Međutim, još uvijek postoji potreba za niskomolekularnim spojevima koji se mogu lako sintetizirati i koji su efikasni u inhibiranju jednog ili više CDK ili CDK/ciklinskih kompleksa. S obzirom da CDK4 može služiti kao opći aktivator stanične diobe u većini stanica, a kompleksi CDK4 i D-tip ciklini reguliraju ranu G1-fazu staničnog ciklusa, postoji potreba za efikasnim inhibitorima CDK4 i njihovih D-tip ciklinskih kompleksa u liječenju jednog ili više tipova tumora. Također, ključne uloge ciklin E/CDK2-kinaze u fazi G1/S i ciklin B/CDK1- kinaze u prijelazima G2/M predstavljaju dodatne ciljeve za terapeutsku intervenciju u suzbijanju deregulirane progresije staničnog ciklusa kod raka.
Druga protein-kinaza CHK1 igra važnu ulogu kao kontrolna točka u progresiji staničnog ciklusa. Kontrolne točke su kontrolni sustavi koji koordiniraju progresiju staničnog ciklusa utječući na formiranje, aktivaciju i kasniju inaktivaciju kinaza ovisnih o ciklinima. Kontrolne točke spriječavaju progresiju staničnog ciklusa ako za to nije pravi trenutak, održavaju metaboličku ravnotežu stanica u periodu u kojem se stanica ne dijeli, i u nekim slučajevima mogu izazvati apoptozu (programiranu smrt stanica), kada nisu zadovoljeni uvjeti za prolaz kroz kontrolne točke. Vidjeti npr. kod O'Connor, (Cancer Surveys, 29, 151-182, 1997); Nurse, (Cell, 91, 865-867, 1997); Hartwell et al., (Science, 266, 1821-1828, 1994); Hartwell et al, (Science, 246, 629-634, 1989).
Jedna serija kontrolnih točaka prati integritet genoma i, kada otkrije oštećenja DNA, te "kontrolne točke za oštećenja DNA" blokiraju progresiju staničnog ciklusa u fazama G1 and G2 i usporavaju progresiju kroz fazu S (O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182, 1997); Hartwell et al, Science, 266, 1821-1828, 1994). Ova akcija omogućuje procesima popravka DNA da dovrše svoje zadatke prije replikacije genoma i prije nego se dogodi dalje razdvajanje ovog genetskog materijala u stanice-kćeri. Važno je istaknuti da gen koji najčešće mutira kod raka u ljudi, p53 tumor-supresorski gen, stvara protein kontrolne točke za oštećenja DNA, koji blokira progresiju staničnog ciklusa u fazi G1 i/ili izaziva apoptozu (programiranu smrt stanica) nakon što se pojavi oštećenje DNA (Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828, 1994). P53 tumor-supresor također, kako je pokazano, jača akciju kontrolne točke za oštećenja DNA u fazi G2 staničnog ciklusa. Vidjeti npr. kod Bunz et al., (Science, 282, 1497-1501, 1998); Winters et al., (Oncogene, 17, 673-684, 1998); Thompson, (Oncogene, 15,3025-3035, 1997).
S obzirom na presudnu ulogu puta p53 tumor-supresora kod raka u ljudi, aktivno se traga za terapeutskim intervencijama koje koriste slabosti p-53-defektnog raka. Jedna slaba točka, koja tek postaje poznata, leži u funkcioniranju G2-kontrolne točke u p53 defektnim stanicama raka. Stanice raka, obzirom da nemaju kontrolu G1 kontrolne točke, posebno su osjetljive na ukidanje jedine preostale prepreke koja ih štiti od efekata ubijanja raka od strane agensa koji oštećuju DNA: G2-kontrolne točke. G2-kontrolnu točku regulira kontrolni sustav koji je evolucijski očuvan od kvasca do čovjeka. U ovom očuvanom sustavu važna je kinaza CHK1, koja prenosi signale od senzornog kompleksa za oštećenja DNA kako bi inhibirala aktivaciju ciklin B/Cdc2-kinaze, koja potiče ulaz u mitozu. Vidjeti npr. kod Peng et al., (Science, 277, 1501-1505, 1997); Sanchez et al., (Science, 277, 1497-1501, 1997). Dokazano je da inaktivacija CHK1 ukida zastoj u G2 uzrokovan oštećenjem DNA izazvanim bilo agensima protiv raka bilo endogenim oštećenjem DNA, te da dovodi do ciljanog ubijanja stanica defektnih na kontrolnoj točki koje iz toga proizlaze. Vidjeti npr. kod Nurse, (Cell, 91, 865-867, 1997); Weinert, (Science, 277, 1450-1451, 1997); Walworth et al., (Nature, 363, 368-371, 1993); and Al-Khodairy et al., (Molec. Biol. Cell, 5, 147-160, 1994).
Selektivna manipulacija kontrole na kontrolnoj točki u stanicama raka mogla bi biti široko iskorištena u kemoterapiji i radioterapiji te bi, uz to, mogla omogućiti korištenje zajedničke osobine "genomske nestabilnosti" kod raka u ljudi kao selektivne baze za uništavanje stanica raka. Cijeli niz faktora definira CHK1 kao ključnu metu u kontroli kontrolne točke za oštećenja DNA. Otkrivanje inhibitora ove i drugih funkcionalno srodnih kinaza kao što je Cds1/CHK2- kinaza, za koju je nedavno otkriveno da surađuje s CHK1 u reguliranju S faze progresije (Zeng et al, Nature, 395, 507-510,1998; Matsuoka, Science, 282, 1893-1897,1998), mogla bi dovesti do razvoja vrijednih novih terapeutskih sredstava za liječenje raka.
Integrinski receptor koji se veže na ECM pokreće unutarstanične signale, u kojima posreduje F AK (Focal Adhesion Kinase - kinaza fokalne adhezije) koje sudjeluju u staničnoj pokretljivosti, staničnoj proliferaciji i preživljavanju. Kod ljudskih tumora, pretjerana ekspresija F AK povezana je, kako se vjeruje, s tumorogenezom i metastatskim potencijalom kroz svoju ulogu u signalnim putevima u kojima posreduje integrin.
Tirozin-kinaze mogu biti receptorskog tipa (imaju izvanstaničnu, transmembransku i unutarstaničnu domenu) ili ne-receptorskog tipa (u potpunosti su unutarstanične.)
Najmanje jedna od ne-receptorskih proteinskih tirozin-kinaza, točnije, LCK, posreduje, kako se vjeruje, u prijenosu signala u T-stanicama koji je posljedica interakcije proteina na površini stanice (Cd4) s unakrsno povezanim anti-Cd4 protutijelom. Opširnija rasprava ne-receptorskim tirozin-kinazama može se pronaći u Bolen, (Oncogene, 8, 2025-2031, 1993), koja je ovdje uvrštena kao referentni materijal.
Uz gore navedene protein-kinaze, i mnoge druge protein-kinaze smatraju se terapeutskim agensima i brojne publikacije otkrivaju inhibitore kinazne aktivnosti, kao stoje obrađeno kako slijedi: McMahon et al, (Oncologist, 5, 3-10, 2000); Holash et al., (Oncogene, 18, 5356-62, 1999); Thomas et al., (J. Biol Chem., 274, 36684-92, 1999); Cohen, (Curr. Op. Chem. Biol, 3,459-65, 1999); Klohs et al, (Curr. Op. Chem. Biol., 10, 544-49, 1999); McMahon et al., (Current Opinion in Drug Discovery & Development, l, 131-146, 1998); Strawn et al., (Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573, 1998). WIPO International Publication WO 00/18761 otkriva određene substituirane 3-cijanokinoline kao inhibitore protein-kinaza. Kako upućeni u ovo polje shvaćaju, poželjno je da inhibitori kinaza imaju visok afinitet za ciljnu kinazu kao i veliku selektivnost prema drugim protein-kinazama.
Sažetak podataka o izumu
Predstavljeni izum odnosi se na kemijske spojeve opisane donjom formulom I koja modulira i/ili inhibira djelovanje protein-kinaza, kao i na farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivne metabolite i njihove farmaceutski prihvatljive soli (svi ovi spojevi, prodroge, metaboliti i soli se u daljem tekstu skupno nazivaju "agensima"). Izum se također odnosi na farmaceutske smjese koje sadrže takve agense i na njihovu primjenu u liječenju bolesti posredovanih kinaznom aktivnošću kao što su rak, druga bolesna stanja povezana s nepoželjnom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom kao što su dijabetička retinopatija, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis i psorijaza.
Nadalje, izum se odnosi na metode moduliranja i/ili inhibiranja kinazne aktivnosti povezane s VEGF-R, FGF-R, kompleksima CDK, te s TEK, CHK1, LCK i FAK.
Općenito gledajući, izum se odnosi na inhibitore protein-kinaza opisane formulom I:
[image]
U formuli I:
R1 je vodikov atom, supstituiran ili nesupstituiran alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril, ili pak skupina opisana formulom R6-CO ili R6-CS u kojoj je R6 je supstituiran ili nesupstituiran alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8 gdje R7R8 mogu biti neovisni vodikovi atomi, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, ili heteroaril;
R2 je hidroksi, halo, cijano, nitro, supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili pak skupina opisana formulom (A)
[image]
u kojoj Ra može biti vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (B).
[image]
U formuli (B) Ra može biti vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (C).
[image]
U formuli (C) Rb i Rc ,neovisno, mogu biti vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (D).
[image]
U formuli (D) Rd može biti vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, ili acilamino, a Re može biti, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, amino, alkilamino, dialkilamino, ili skupina opisana formulom (E)
[image]
U formuli (E) Rf može biti alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili pak skupina opisana formulom (F).
[image]
U formuli (F) Rg i Rh , neovisno mogu biti vodici, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (G)
[image]
U formuli (G) Ri može biti alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, bilo koja od skupina opisanih formulama (A), (B), (C), (H), formulom (I) kako je definirana niže, ili skupinom opisanom formulom (H).
[image]
U formuli (H) Rj može biti vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, amino, ili neka od skupina već opisanih formulom (A), (B), (C), (D), dok Rk može zamjenjivati vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, bilo koju od skupina opisanih formulama (A), (B), (C), (D), (E), (F), ili pak formulom (I).
[image]
U formuli (I) Rl može stajati za vodik, alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, već definiranu skupinu opisanu formulom (C), ili pak R2 koji predstavlja supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, ili aril fuzioniran na Q;
gdje je X C ili N, a
Q je divalentni radikal koji ima 2 ili 3 atoma u prstenu (u prstenu koji formiraju Q zajedno s X, C* i N* u formuli I), a svaki je neovisno selektiran iz C, N, O, S, C-R5 ili N-R5, gdje je R5 alkil, aril, heteroaril, alkoksi, hidroksi, halo, cijano, ili amino-skupina, koja zajedno s C* i N* (u formuli I) formira peteročlani ili šesteročlani aromatski ili nearomatski prsten.
Izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive soli spojeva opisanih formulom I.
U onome što se naziva općenito najboljim utjelovljenjem (realizacijom) izuma, podrazumijevaju se spojevi s formulom II,
[image]
u kojoj je:
R1 supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril, ili pak skupina s formulom R6-CO ili R6-CS u kojoj je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8 gdje su R7R8, svaki neovisno, vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, ili heteroaril;
R2 je već definiran u gornjem tekstu;
X je C ili N; a
Y i Z su svaki neovisno C, N, S, O, C-R5 ili N-R5 gdje je R5 već prethodno definiran.
Osim spojeva s formulom II u najbolja utjelovljenja spadaju i farmaceutski prihvatljive prodoge, farmaceutski aktivni metaboliti, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Također je opisana i pogodna metoda za sintezu spojeva formule II.
Još izravnije se u izumu odnosi na spojeve formule II, u kojoj je: R1 supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, R6-CO ili R6-CS gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili pak N-R7R8. R7R8 su ovdje, svaki neovisno, vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, ili heteroaril; a R2 je supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril; X i Y su, svaki neovisno, C ili N; dok Z predstavlja S ili O. U još jednoj dobroj realizaciji spojeva formule II, R1 i R2 su, neovisno, supstituirani aril, X je C, Y je C ili N, a Z je S ili O. Još je bolje kad je R1 supstituirani ili nesupstituirani alkil, R2 supstituirani aril, X je C, Y je C ili N, a Z je S ili O.
U narednoj dobroj općenitoj realizaciji, izum podrazumijeva spojeve koje opisuje formula III:
[image]
U formuli III je:
R1 supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, R6-CO ili R6-CS gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8, a R7R8 su, neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril;
R3 je, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksi, ariloksi, ili N-R7R8 u kojem su R7R8, svaki neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril;
R4 je vodik, hidroksi, niži alkil, halo, niži alkoksi, amino, nitro, ili trifluorometil; dok su
Y i Z, neovisno, C, N, S, O, C-R5 ili N-R5 gdje je R5 nesupstituirani ili supstituirani alkil ili aril;
Spojevi realizirani po formuli III također podrazumijevaju farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski prihvatljive metabolite, te njihove farmaceutski prihvatljive acceptable soli.
Posebno su pogodni spojevi opisani formulom IV,
[image]
u kojoj je:
R1 supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili R6-CO gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, ili N-R7R8u kojem su R7R8, svaki neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril;
R3 je supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksi, ariloksi, ili N-R7R8, gdje su R7R8, svaki neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril;
R4 se neovisno odabire kao vodik, hidroksi, niži alkil, halo, niža alkoksi, amino, nitro, ili trifluorometil;
Y je C ili N; a
Z je S ili O;
Pod formulu III svrstavaju se i farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski prihvatljivi metaboliti, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito su pogodni spojevi s formulom IV u kojoj je:
R1 supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili R6-CO gdje je R6N-R7R8, u kojem su R7R8, neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril; a R3 može biti i supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, heteroaril, ili alkoksi; dok su R4(a) i R4(b), neovisno, vodik, niži alkil, ili halo; Y je C ili N; a Z je S ili O. Čak još pogodniji su spojevi s formulom IV u kojima je: R1 supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili R6-CO gdje je R6 zapravo N-R7R8 u kojem su R7R8, svaki neovisno, vodik, alkil, aril, ili heteroaril; R3 može biti supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili alkoksi; dok R4(a) može biti kloro, fluoro, ili metil; a R4(b) fluoro; Y je N; a Z je O.
Izum se odnosi i na metode moduliranja i/ili inhibicije kinazne aktivnosti VEGF-R, FGF-R, TEK, kompleksa CDK, CHK1, TEK, LCK, i/ili FAK primjenom spojeva formule I ili farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivnih metabolita, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Navedene su i spojevi unutar ovog izuma koji imaju selektivnu kinaznu aktivnost npr., koji pokazuju značajnu aktivnost protiv određene kinaze, a njihova aktivnost je slabija ili neznatna protiv neke druge kinaze. U jednom pogodnom otjelovljenju izuma, spojevima formule I, upravo su ti koji imaju bitno veću sposobnost djelovanja na VEGF-receptore tirozin-kinaze nego na FGF-R1-receptore tirozin-kinaze. Izum se odnosi i na metode moduliranja aktivnosti VEGF-receptora tirozin-kinaze bez da se bitnije utječe na modulaciju aktivnosti FGF-receptora tirozin-kinase.
Izum se odnosi i na farmaceutske smjese, a svaka takva smjesa bi sadržavala: učinkovitu količinu agensa odabranog među spojevima formule I, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski aktivnih metabolita, i farmaceutski prihvatljivih prodroga, te od farmaceutski prihvatljivog nosača za takav agens. Izum, nadalje, predlaže i metode za liječenje raka i drugih bolesnih stanja povezanih s nepoželjnom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom, što uključuje i primjenu učinkovitih količina takvih agensa kod pacijenta koji trebaju takav tretman.
Detaljan opis izuma i njegovih najboljih utjelovljenja
Spojevi koji su dio izuma opisani formulama I, II, III, i IV mogu mijenjati aktivnost protein-kinaza. Posebice su ovi spojevi djelotvorni u anti-angiogenezi i modulaciji i/ili inhibiciji aktivnosti protein-kinaza, te tako mogu poslužiti u liječenju raka ili drugih bolesti povezanih sa staničnom proliferacijom posredovanom protein-kinazama.
Izraz "alkil" ovdje se odnosi na ravne i razgranjene lance alkilnih skupina koje imaju 1-12 ugljikovih atoma. Primjeri alkilnih skupina: metil (Me), etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil (t-Bu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil, i slične. Izraz "niži alkil" označava alkil sa 1-8 ugljikovih atoma (Ci.g-alkil). Pogodni supstituirani alkili uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, i sl.
Izraz "alkenil" odnosi se na ravne i razgranjene lance alkenilnih skupina sa 2-12 ugljikovih atoma. Primjeri alkenilnih skupina su: prop-2-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metilprop-2-enil, heks-2-enil, i slične.
Izraz "cikloalkil" odnosi se na djelomično zasićene ili nezasićene cikličke ugljikovodike sa 3-12 ugljikovih atoma, uključujući bicikličke i tricikličke cikloalkilne strukture. Pogodni cikloalkili uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slične.
"Heterocikloalkil" ovdje označava djelomično zasićen ili nezasićen monociklički radikal koji sadržava ugljikove atome, najpogodniji su prstenovi sa 4 ili 5 ugljikovih atoma, te barem jednim heteroatomom (dušik, kisik ili sumpor).
Izrazi "aril" (Ar) i "heteroaril" odnose se na monocikličke i polcikličke nezasićene ili aromatske prstenaste strukture, gdje se "aril" odnosi na one koje su karbocikličke, a "heteroaril" na one koje su heterocikličke. Primjeri aromatski prstenastih struktura su: fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furil, tienil, pirolil, pridil, piridinil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1-H-tetrazol-5-il, indolil, kinolinil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), i sl. Takve podjedinice mogu se po izboru zamijeniti s jednim ili nekoliko pogodnih supstituenata, npr. s nekim supstituentom iz skupine halogenih elemenata (F, Cl, Br ili I), nižim alkilom, sa skupinama -OH, -NO2, -CN, -CO2H, O-nižim alkilom, arilom, aril-nižim alkilom, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3 i sl. Podjedinice se također po izboru mogu zamijeniti i sa strukturama fuzioniranih prstenova ili mostova, npr. s OCH2-O.
Izraz "alkoksi" označava -O-alkilni radikal. Primjeri za to su: metoksi-, etoksi-, propoksi- i slične skupine. Izraz "niži alkksi" znači alkoksi sa 1- 8 ugljikovih atoma.
Izraz "ariloksi" predstavlja -O—aril, a aril je definiran u gornjem tekstu.
Izraz "halogen" podrazumijeva klor, fluor, brom ili jod. Izraz "halo" može značiti kloro, fluoro, bromo ili jodo.
Općenito, različite podjedinice ili funkcionalne skupine koje dolaze kao varijable u formulama mogu biti po izboru zamijenjene s jednim ili više pogodnih supstitutenata. Primjeri takvih supstituenata su najčešće: halogeni (F, Cl, Br, ili I), niži alkili, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-niži alkili, -arili, -aril-niži alkili, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, haloalkili (npr. -CF3, -CH2CF3), -O-haloalkili (npr. -OCF3, -OCHF2) i slični.
Izrazi "obuhvaća" i "uključuje" upotrebljavaju se u širem, neograničavajućem smislu.
Svi spojevi ovoga izuma obuhvaćeni su formulom I. Iako formula I prikazuje dvostruku vezu između atoma C* i N*, upućeni će razumjeti da u slučaju kad Q zajedno sa C* i N* tvori petero- ili šesteročlani aromatski prsten, dvostruka veza neće nužno biti između atoma C* i N*, jer postoje i drugi standardni oblici aromatskog prstena. Podrazumijeva se, dakle, da se formula I odnosi na i da pokriva sve moguće standardne oblike aromatskog prstena kojeg tvore Q, C* i N*. Spojevi na koje se izumiteljska vrijednost odnosi (najvrijedniji) su prije svega oni opisani formulom II, ali još više oni opisani formulom III, a ipak najviše spojevi opisani formulom IV.
Neki od spojeva izuma mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri (tj. bez drugih stereoizomera u smjesi), racemati, i/ili kao smjese enantiomera i/ili diastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smjese sastavni su dio, odnosno, podrazumijevaju se kao dio izuma. Optički aktivni spojevi među spojevima izuma, prije svega su korišteni kao optički čisti oblici.
Unutar stručnih krugova se općenito podrazumijeva daje optički čist spoj s jednim kiralnim centrom (npr. s jednim asimetričnim ugljikovim atomom) onaj koji sadržava jedan od dva moguća enantiomera, tj. enantiomerski je čist. isto tako, optički čist spoj koji ima više od jednog kiralnog centra je onaj koji je čist diastereoizomerski i enantiomerski. Optički aktivni spojevi obuhvaćeni ovim izumom uglavnom su korišteni u oblicima koji su bili barem 90% -tne optičke čistoće, tj. koji su sadržavali oblik s barem 90% jednog izomera (80% enantiomerskog suviška ("e.e.") ili diastereomerskog suviška ("d.e.")), no bolje je ako je čistoća bila barem 95% (90% e.e. ili d.e.), još bolje ako je bila barem 97.5% (95% e.e. ili d.e.), a najbolje ako je optička čistoća spoja bila barem 99% (98% e.e. ili d.e.).
Uz sve navedeno, formule podrazumijevaju oblike spojeva u otopinama ili bez njih. Tako formula I podrazumijeva spojeve njome prikazane strukture i u hidratiziranom i u nehidratiziranom obliku. Drugi primjeri otapala u kojima se mogu nalaziti prikazane strukture su izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil-acetat, octena kiselina, ili etanolamin.
Osim spojeva prikazanih formulama I, II, III, i IV, izum pokriva i farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivne metabolite, te farmaceutski prihvatljive soli tih spojeva.
"Farmaceutski prihvatljiva prodroga" je spoj koji se u fiziološkim uvjetima ili solvolizom može pretvoriti u specificirani spoj ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
"Farmaceutski aktivan metabolit" označava ovdje farmakološki aktivan produkt nastao u metaboliziranjem specificiranog spoja ili njegove soli u tijelu. Metaboliti određenih spojeva mogu se identificirati primjenom u struci dobro poznatih tehnika (opisane u tekstu), a njihovom primjenom mogu se odrediti i aktivnosti tih metabolita.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" ovdje podrazumijeva sol koja zadržava biološki učinak slobodnih kiselina i baza specificiranog spoja i koja nije biološki, ili na neki drugi način, nepoželjna. Neki spoj naveden u ovom izumu može imati dovoljno kiselu, dovoljno bazičnu, ili obje funkcionalne skupine, i prema tome reagirati s bilo kojom od mnogih organskih ili anorganskih baza, odnosno kiselina, s kojom onda može formirati farmaceutski prihvatljivu sol. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli one nastale u reakciji spojeva obuhvaćenih izumom s anorganskim ili organskim kiselinama, te s anorganskim bazama. Te soli uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, kloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, acrilate, formijate, isobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, klorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalates, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirates, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, propan-sulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i mandelate.
Ukoliko je spoj iz izuma baza, željena farmaceutski prihvatljiva sol može se prirediti bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u struci, npr. djelovanjem anorganskom kiselinom na slobodnu bazu. Mogu se primijeniti: kloridna kiselina, bromidna kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna i slične kiseline; zatim organske kiseline kao što su: octena kiselina, maleinska kiselina, jantarna kiselina, mandelinska kiselina, fumarinska kiselina, maloninska kiselina, piruvinska kiselina, oksalinska kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, ili neka piranozidilna kiselina (kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina), neka od alfa-hidroksi kiselina (limunska kiselina ili tartaratna kiselina), neka aminokiselina kao što su asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, neka aromatska kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, zatim neka od sulfonskih kiselina (p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina), i sl.
Ukoliko je spoj iz izuma kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva sol može se prirediti bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u struci, na primjer, djelovanjem organskom ili anorganskom bazom na slobodnu kiselinu, kao stoje neki amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), neki alkalni hidroksid metala ili alkalni hidroksid zemljanog metala ili nešto slično. Ilustrativni primjeri pogodnih soli uključuju organske soli potekle od aminokiselina, kao što su glicin i arginin, zatim od amonijaka, primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, cikličkih amina kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i anorganskih soli deriviranih od natrija, kalcija, kalija, magnezija, mangana, željeza, bakra, cinka, aluminija i litija.
U slučaju agensa koji su krute tvari, unutar stručnih krugova se općenito podrazumijeva da spojevi iz izuma i soli mogu postojati u različitim kristalnim i polimorfnim oblicima, od kojih bi svi trebali biti u okviru ovog izuma i specificiranih formula.
Terapeutski efikasne količine agensa iz izuma mogu se koristiti za liječenje bolesti u kojima posreduje modulacija ili regulacija protein-kinaza. "Učinkovita količina" je ona količina nekog agensa koja je, kada se koristi kod sisavca kojem je potreban takav tretman, dovoljna za liječenje bolesti u kojoj posreduje jedna ili više protein-kinaza, kao što su tirozin-kinaze. Tako je, na primjer, terapeutski učinkovita količina nekog spoja Formule I, soli, aktivnog metabolita ili prodroge ona količina koja je dovoljna za moduliranje, reguliranje ili inhibiranje aktivnosti jedne ili više protein-kinaza tako da se bolesno stanje u kojem posreduje ta aktivnost ublaži ili smanji. Količina određenog agensa koja će odgovarati takvoj količini ovisit će o faktorima kao što su taj spoj, bolesno stanje i njegova težina, identitet (npr. težina) sisavca kojemu je potrebno liječenje, no može je ipak rutinski utvrditi upućena osoba. "Liječenje" podrazumijeva u najmanju ruku ublažavanje bolesnog stanja kod sisavca, kao stoje čovjek, na koje, barem djelomično, utječe aktivnost jedne ili više protein-kinaza, kao što su tirozin-kinaze, te uključuje: sprječavanje pojavljivanja bolesnog stanja kod sisavca, pogotovo u slučajevima kada se za sisavca utvrdi da ima predispoziciju za takvo bolesno stanje, ali ono kod njega još nije dijagnosticirano; moduliranje i/ili inhibiranje bolesnog stanja; i/ili ublažavanje bolesnog stanja.
Agensi iz izuma mogu se prirediti korištenjem puteva reakcije i shema sinteze, kao što je opisano kasnije, bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u struci.
U jednom općem sintetskom procesu, spojevi Formule I priređuju se prema sljedećoj shemi reakcije.
[image]
Otopina izotiocijanata, npr. R1-N=C=S i cijanamida reagira s 1,1 do 1,5 molarnih ekvivalenata 1,8-diazabicilklo [5.4.0]undek-7-ena ("DBU") u odgovarajućem otapalu, kao stoje acetonitril pri odgovarajućoj temperaturi (poželjno pri sobnoj temperaturi) otprilike 40-80 minuta, generirajući prijelazni spoj (intermedijer) V. Bez izolacije, intermedijeru V nadalje se dozvoljava da reagira sa spojem Formule VI, pri čemu je LG pogodna skupina (leaving group), a takve su kloro, bromo ili meziloksi skupine, pod istim uvjetima dodatnih 30 minuta do 24 sata kako bi se dobio spoj Formule VII.
U nekim slučajevima, smjesa Formule VII nije izolirana, već se direktno pretvara u spoj Formule I kontinuiranom reakcijom pri temperaturi između sobne temperature i 80 °C, poželjno pri 50°C jedan do 24 sata. Konvencionalna priprema i pročišćavanje daju konačni spoj I. U alternativnoj metodi, spoj Formule VII se izolira i pročišćava, i zatim pretvara u spoj Formule I djelovanjem pogodne baze, kao što je kalijev t-butoksid, litijev heksametildizilazid, ili litijev diizopropilamid, u pogodnom otapalu, kao što je THF, od 30 minuta do 24 sata pri temperaturama između -78°C i sobne temperature. Različiti spojevi Formule VI mogu se nabaviti u prodaji ili su poznati, na primjer, 2-(klormetil)benzimidazol, 2-(klormetil)kinolin, 2-pikolil-klorid, 2-acetamido-4-(klormetil)tiazol, 6-(klormetil)-2-izopropilpirimidin-4-ol, 4-klormetil-2-(4-klorfenil)tiazol, 3-(klormetil)5-(3,5-dimetlizoksazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol, 3-brommetil-6,7-dimetoksi-1-metil-2(1H)-kinoksalinon, 2-klormetil-5-metoksibenz-imidazol, 5-(terc-butil)-3-(klormetil)-1,2,4-oksadiazol, 5-klor-3-(klormetil)-1,2,4-tiadiazol, 3-(klormetil)-5-(3-tienil)-1,2,4-oksadiazol, 5-[4-(klormetil)-1,3-tiazol-2-il]izoksazol, 5-(klormetil)-3-[3,5-di(trifluormetil)stiril]-
[image]
1,2,4-oksadiazol, 5-klor-4-(klormetil)-1,2,3-tiadiazol, 5-(klormetil)-3-(4-klorfenil)-1,2,4-oksadiazol, 3-klor-2-(klormetil)-5-(trifluormetil)piridin, 5-(klormetil)-3-[(2-piridilsulfonil)metil]-1,2,4-oksadiazole, 3-(klormetil)-5-metilizoksazol, 2-klormetil-4,6-dimetoksipirimidin, 3-(klormetil)-5-(4-klorfenil)-4H-1,2,4-triazol, 2-(klormetil)-5-(4-klorfenil)-1,3,4-oksadiazol, 4-klormetil-5-metil-2-fenil-oksazol, 3-(klormetil)-1-(3,5-diklorfenil)-5-metil-1H-pirazol, i 3-(klormetil)-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-1,2,4-oksadiazol. Spojevi Formule VI također se mogu prirediti metodama dostupnim u struci. Vidjeti npr. kod Mylari et al, (J. Med. Chem., 35, 457-465, 1992); Baiocchi et al, (Heterocyclic Chem., 16, 1469-1474, 1979), koji su ovdje inkorporirani kroz bibliografiju.
Spoj Formule VII može se prirediti konvencionalnom acilacijom 3-aminobenzonitrila, za kojom slijedi zagrijavanje pri 60-100°C s hidroksilaminom u pogodnom otapalu, kao što su etanol ili izopropanol, koje traje od jednog do 24 sata. Spoj Formule VI(a) može se prirediti djelovanjem kloracetil-klorida i pogodne baze, kao stoje diizopropiletilamin ("DIEA"), na spoj Formule VI u pogodnom otapalu, kao stoje diklormetan. Konvencionalna vodena priprema (aqueous work-up) daje sirovi prijelazni spoj, koji se nadalje zagrijava kod temperature od 100°C u pogodnom otapalu, kao stoje dioksan, od 30 minuta do 4 sata da bi dao, nakon konvencionalne izolacije i pročišćavanja, spoj Formule VI(a).
[image]
Spojevi Formule II, pri čemu je X jednak C, a Y i Z su neovisno C, N, ili O mogu se također pripremiti gore opisanom općom metodom. Otopini R1-izocijanata u acetonitrilu dodaje se cijanamid, a zatim i DBU, dok se interna temperatura reakcije održava između 15 i 30°C. Nakon sat do dva miješanja, dodaje se pogodni reaktant koji omogućuje ciklizaciju i stvaranje, kako je gore opisano, spoja Formule II u prisutnosti katalitičke količine tetra-butilamonij-jodida. Na primjer, reagiranje 3-klormetil-5-R2-[1,2,4]oksadiazola (VI(a)) sa spojem VII oko dva sada pri temperaturi od otprilike 50°C daje nakon purifikacije ciklizirani spoj II(a).
[image]
Spojevi iz izuma Formule II, III i IV mogu se također prirediti drugim metodama, uključujući opću metodu prikazanu u sljedećoj shemi reakcije.
[image]
Spoj Formule II, pri čemu su X i Y jednaki C, a Z je S, može se priprediti dodavanjem DBU otopini R1-izotiocijanato- i cijanamida u pogodnom solventu na odgovarajućoj temperaturi, poželjno, u acetonitrilu pri sobnoj temperaturi otprilike 40-80 minuta. Ovoj reakcijskoj smjesi dodaje se brom-acetonitril i dodatni DBU da bi se, nakon konvencionalne pripreme i pročišćavanja, dobio prijelazni 2-R1-amino-4-amino-tiazol-5-karbonitril intermedijer IX. Reakcija intermedijera IX s dihidrogen-sulfidom u trietilamin/piridinu pri oko 0°C daje intermedijer X. Intermedijer X se pretvara u spoj II(b) miješanjem otopine spoja X i 2-brom-1-R2-etanona u metanolu tijekom noći pri sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja metanola, sirovi spoj II(b) se priprema korištenjem konvencionalnih metoda izolacije i pročišćava primjenom kromatografije na stupcu silikagela.
Spojevi Formule II(c) mogu se također prirediti izravno od spoja X reagiranjem spoja X s nekim esterom α-bromoctene kiseline ili nekim a-bromlaktonom pod uvjetima koji su opisani za priređivanje spojeva II(b).
[image]
Tretiranjem spoja IX pogodnim 2-amino-alkoholom i katalitičkom količinom ZnCl2, dobiva se spoj Formule II(d) nakon standardne kiselinske pripreme i purifikacije kromatografijom na silikagelu. Spojevi Formule II(e) također se mogu prirediti refluksiranjem(OK) spojeva IX u pogodnom aprotonskom otapalu, kao stoje toluen, bilo koja od otopina spoja IX, TMSNa, i katalitičke količine Bu2SnO. Nakon refluksiranja, otapalo se uklanja, a talog se ponovno otapa u etil-acetatu, ispire pogodnom vodenom otopinom kiseline i suši nad pogodnim agensom za isušivanje. Nakon uklanjanja solventa, talog se usitnjava, mrvi u etileteru i spoj II(e) se prikuplja filtriranjem.
[image]
Spojevi Formule III mogu se također prirediti izravno od spoja II(b), pri čemu je R2 3-nitrofenil, reduciranjem nitro-skupine pogodnim agensom za redukciju da bi se dobio amino-supstituirani fenil (II(f)). Poželjno je da se otopina spoja (b) u kojoj je R2 3-nitrofenil i kositar-klorid otopi u dimetilformamidu ("DMF") u uvjetima inertne atmosfere i miješa pri temperaturi između 40 i 60°C sve dok se ne formira II(f).
Prijelazni II(f) može biti podvrgnut reakciji s pogodnim acilacijskim agensom u standardnim acilacijskim uvjetima da bi se dobio spoj Formule III(a). Poželjni acilacijski postupak podrazumijeva otapanje spoja II(f) u DMF i tetrahidrofuranu ("THF") i dodavanje piridina i pogodnog kiselog klorida ili acil-klorformata pri temperaturama od -30 do 0°C. Reakcija se gasi izvorom protona (npr. metanolom) i pročišćava preparativnom C-18 reverzno-faznom HPLC (HPLC je high performance liquid chromatography tj. jedna vrsta kromatografije, elem ženskog roda) da bi se dobio spoj III(a).
[image]
Drugi spojevi Formule I mogu se prirediti na načine analogne gore opisanim općim postupcima ili detaljnim postupcima opisanim u ovdje uvrštenim primjerima. Afinitet spojeva iz izuma prema nekom receptom može se pojačati stavljanjem više kopija liganda u veliku blizinu, uz poželjno korištenje potporne strukture koju osigurava nosač. Pokazano je da osiguravanje takvih viševalentnih spojeva s optimalnom udaljenošću između podjedinica nosača dramatično poboljšava vezanje na receptor. Vidjeti npr. kod Lee et al., (Biochem, 23, 4255, 1984). Multivalentnost i udaljenost mogu se kontrolirati izborom pogodnog nosača ili jedinica za povezivanje.
Takve jedinice uključuju molekularne potporne strukture koje sadržavaju velik broj funkcionalnih skupina koje su sposobne reagirati s funkcionalnim skupinama povezanim sa spojevima iz izuma. Naravno, može se koristiti cijeli niz nosača, uključujući proteine kao što su BSA ili HAS, zatim niz peptida, uključujući, na primjer, pentapeptide, dekapeptide, pentadekapeptide i slično. Peptidi ili proteini mogu sadržavati željenu količinu ostataka aminokiselina u svojim postranim lancima; no, druge funkcionalne skupine, kao što su sulfhidrilne skupine ili hidroksilne skupine također se mogu upotrijebiti da bi se dobile stabilne veze.
Spojevi koji snažno reguliraju, moduliraju ili inhibiraju protein-kinazne aktivnosti povezane s receptorima, FGF, CDK kompleksima, TEK, CHK1, LCK i F AK, između ostalih, te koje inhibiraju angiogenezu i/ili staničnu proliferaciju su poželjne i predstavljaju jedno poželjno utjelovljenje ovoga izuma. Ovaj izum se nadalje odnosi na metode moduliranja ili inhibiranja protein-kinazne aktivnosti, na primjer u tkivima sisavaca, primjenom agensa iz izuma. Aktivnost spojeva iz izuma kao modulatora protein-kinazne aktivnosti, kao stoje aktivnost kinaza, može se mjeriti bilo kojom pogodnom metodom dostupnom u struci, uključujući in vivo i/ili in vitro testove. Primjeri pogodnih testova za mjerenje aktivnosti uključuju testove opisane u Parast C. et al., (BioChemistry, 37, 16788-16801, 1998); Jeffrey et al, (Nature, 376, 313-320, July 27, 1995); WIPO International Publication No. WO 97/34876; i WIPO International Publication No. WO 96/14843. Ove karakteristike mogu se ocijeniti, na primjer, korištenjem jedne ili više metoda za biološko testiranje opisanih u dolje navedenim primjerima.
Aktivni agens iz izuma može se formulirati u farmaceutske smjese kao što je dolje opisano. Farmaceutske smjese iz ovog izuma obuhvaćaju onu količinu spoja Formula I, II, III ili IV koja učinkovito modulira, regulira ili inhibira i nekog inertnog, farmaceutski prihvaljivog nosača ili diluensa (razrjeđivača). U jednom utjelovljenju farmaceutskih smjesa, primjenjuju se učinkovite količine agensa kako bi se dobile terapeutske prednosti uključujući moduliranje protein-kinaza. Pod "učinkovitim razinama" podrazumijevaju se razine pri kojima su efekti protein-kinaza, u najmanju ruku, regulirani. Ovi spojevi priređeni su u obliku jedinica za doziranje prikladnom za oblik primjene, odnosno, za oralno ili parenteralno uzimanje.
Agens iz izuma daje se u konvencionalnom obliku doze priređenom kombiniranjem terapeutski učinkovite količine agensa (npr. spoja Formule I) kao aktivnog sastojka s pogodnim farmaceutskim nosačima ili razrjeđivačima prema konvencionalnim postupcima. Ovi postupci mogu uključivati miješanje, granuliranje i komprimiranje ili otapanje sastojaka u skladu sa željenom pripremom.
Farmaceutski nosači koji se primjenjuju mogu biti u krutom ili tekućem stanju. Primjeri nosača u krutom stanju su laktoza, saharoza, talk, želatina, agar, pektin, akacijna guma, magnezijev stearat, stearinska kiselina i slično. Primjeri nosača u tekućem stanju su sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje i voda. Slično tome, nosač ili razrjeđivač može sadržavati i materijal za odgađanje ili usporavanje djelovanja poznat u struci, kao što su gliceril-monostearat ili gliceril-distearat sami ili u kombinaciji s voskom, etilcelulozom, hidroksipropilmetilcelulozom, metilmetakrilatom i sličnim.
Može se upotrijebiti niz farmaceutskih formi. Tako, ukoliko se koristi nosač u krutom stanju, pripravak može biti tabletiran, zatvoren u obliku praha ili zrnaca u tvrde želatinske kapsule, ili u obliku pilula ili pastila. Količina nosača u krutom stanju može varirati, ali obično iznosi između 25 mg i l g. Ukoliko se koristi nosač u tekućem stanju, pripravak će biti u obliku sirupa, emulzije, mekane želatinske kapsule, sterilne otopine za injekcije ili suspenzije u ampuli ili bočici ili ne-vodene tekuće suspenzije.
Da bi se dobio stabilni oblik doze topive u vodi, neka farmaceutski prihvatljiva sol ili agens iz izuma otapa se u vodenoj otopim neke organske ili anorganske kiseline, kao stoje 0.3M otopina jantarne ili limunske kiseline. Ukoliko topiva sol nije na raspolaganju, agens se može rastopiti u pogodnom ko-otapalu ili kombinaciji ko-otapala. Primjeri pogodnih ko-otapala uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohol, propilenglikol, polietilenglikol 300, polisorbat 80, glicerin i slično u koncentracijama od 0-60% ukupnog volumena. U jednom utjelovljenju za primjer, spoj Formule I otapa se u DMSO i razrjeđuje vodom. Smjesa također može biti u obliku otopine aktivnog sastojka u obliku soli u pogodnom vodenom otapalu kao što je voda, izotonična fiziološka otopina ili otopina dekstroze.
Treba napomenuti da će stvarne doze agensa upotrijebljenih u smjesama iz izuma varirati s obzirom na kompleks koji se koristi, formuliranu smjesu, način i mjesto primjene, domaćina (pacijenta) i bolest koja se liječi. Optimalne doze za određeni skup stanja mogu provjeriti stručne osobe korištenjem konvencionalnih testova za određivanje doziranja u kontekstu eksperimentalnih podataka za neki agens. Za oralnu primjenu, kao primjer, dnevna doza koja se obično koristi iznosi oko 0,001 do 1000 mg/kg tjelesne težine, a tretman se ponavlja u odgovarajućim intervalima. Davanje prodroga obično se dozira na razini težine koja predstavlja kemijski ekvivalent razinama težine potpuno aktivnog oblika.
PRIMJERI
U primjerima čiji opisi slijede, osim ako nije drukčije navedeno, sve temperature su izražene u Celzijevim stupnjevima, a svi udjeli (postoci) su maseni. Reagensi su komercijalni, kupljeni od dobavljača kao što su Aldrich Chemical Compani ili Lancaster Sintesis Ltd., a nisu bili dodatno pročišćavani prije upotrebe, osim ako nije drukčije navedeno. Tetrahidrofuran (TF) i N, N-dimetilforamid (DMF) kupljeni su od tvrtke Aldrich u originalno zatvorenim bocama ("Sure seal bottles"), te upotrijebljeni izravno iz boca. Sva otapala bila su pročišćena uporabom standardnih metoda poznatih u struci, osim ako nije drukčije navedeno.
Reakcije opisane u nastavku bile su, općenito, izvedene pod pozitivnim tlakom dušika ili u cijevi za sušenje pri sobnoj temperaturi (ukoliko nije drukčije navedeno), u bezvodnim otapalima, a u reakcijske boce su bile uvedene gumene pregrade za uvođenje supstrata i reagensa pomoću injekcijskih šprica. Stakleno posuđe je bilo sušeno u sterilizatorima i/ili zagrijavano. Analitička tankoslojna kromatografija (TLC) izvođena je na 60 F 254 Analtech staklenim pločama (0.25 mm) sa zapečenim silikagelom. Elucije su provođene s prikladnim volumnim omjerima (v/v) otapala koji su posebno navedeni tamo gdje je potrebno. Reakcije su testirane pomoću TLC i prekidane na temelju prosudbe o potrošnji početnog materijala.
Očitavanje tragova na pločama bila je izvedena prskanjem s p-anizaldehidenim sprejom, ili sprejom koji je sadržavao fosfomolibdensku kiselinu (Aldrich Chemical 20 % m/v u etanolu), te aktivacijom na izvoru topline. Sakupljanje pripravaka obično se izvodilo udvostručavanjem reakcijskog volumena pomoću reakcijskog ili ekstrakcijskog otapala, ispiranjem s navedenom vodenim otopinama uz korištenje 25% volumena ekstrakcijskog otapala (ukoliko nije drukčije navedeno). Otopine produkata sušene su preko bezvodnog Na2SO4 , a zatim je provedena filtracija i uparavanje otapala pod reduciranim tlakom na rotirajućem uparivaču, te označene nakon uklanjanja in vacuo. Kromatografija s primjenom laganog tlaka ("flash") na stupcu (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) provedena je uz korištenje za to namijenjenog silikagela (Baker grade flash silica gel (47-61 μm)) i običnog silikagela u omjeru suhog materijala 20:1 ili 50:1 ukoliko nije drukčije navedeno. Hidrogenoliza je bila provedena pri tlakovima navedenima u pojedinačnim primjerima ili kod atmosferskog tlaka.
1H-NMR-spektri snimljeni su na instrumentu Bruker kod 300 MHz, a 13C-NMR-spektri snimljeni su na istom instrumentu kod 75 MHz. NMR-spektri dobiveni su za otopine CDCl3 (izraženi u ppm), uz korištenje kloroforma kao referentnog standarda (7,25 ppm i 77,00 ppm), ili CD3OD (3,4 ; 4.8 ppm i 49,3 ppm), odnosno internog tetrametilsilana (0.00 ppm) kad je bilo potrebno. Ostala NMR-otapala upotrebljavana su prema potrebi. Kad se navode višestruki signali, koriste se slijedeće kratice: s (singlet, pojedinačni signal), d (dublet, dvostruki signal), t (triplet), m (multiplet), br (prošireni signal), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta). Konstante sprezanja, kad se navode, izražene su u jedinicama Hertz (Hz).
Infracrveni-spektri (IR-spektri) snimljeni su na FT-IR spektrometru tvrtke Perkin-Elmer kao čista ulja, KBr-talozi, ili kao otopine CDCl3, a kada se iznose izraženi su valnim brojem (cm-1). Maseni spektri dobiveni su korištenjem LSIMS ili elektrospreja. Točke taljenja (melting points, mp) nisu korigirane.
PRIMJER A(1)
4-(4'-amino-4-fenil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
Početni materijal pripremljen je kako je opisano u koracima (i) i (ii) niže u tekstu.
Korak (i): otopini 4-(aminosulfonil)feniltiocijanata (1.12 g, 5.0 mmol) i cijanamida (0.23 g, 5.5 mmol) u acetonitrilu (50 ml) dodan je DBU (0.83 g, 5.5 mmol), te je rezultirajuća smjesa miješana 60 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijskoj smjesi dodan je bromacetonitril (0.66 g, 5.5 mmol), a nakon 30 minuta DBU (0.83 g, 5.5 mmol). Reakcijska smjesa miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi nakon čega je otapalo uklonjeno pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u EtOAc (200 ml). Otopina EtOAc isprana je s 0.1 N HCl (150 ml x 3), usoljena i osušena s MgSO4, te koncentrirana. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu (EtOAc) kako bi se dobilo 0.73 g (48 %) 2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-karbonitrila.
Korak (ii): kroz otopinu 2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-karbonitrila (0.59 g, 2 mmol) u 20% trietilamin/piridinu (50 ml) puštanje plinoviti H2S 30 minuta pri temperaturi ledene vode. Nakon toga je reakcijska otopina dobro zatvorena i miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Kroz nju je zatim propuštan plin argon, 60 minuta, kako bi zamijenio H2S, a zatim su pod sniženim tlakom uklonjena otapala. Talog je otopljen u EtOAc, a zatim je otopina EtOAc isprana s 5%-tnom limunskom kiselinom (50 ml x 3) nakon čega je uslijedilo useljavanje. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a talog je smrvljen u Et2O. Produkt, 2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-karbotioamid je sakupljen filtracijom (0.56 g, 95%).
Kako bi se pripremio naslovni spoj, otopina 2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-karbotioamida (164 mg, 0.5 mmol) i α-bromacetofenona (l 10 mg, 0.55 mmol) u MeOH (20 ml) miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno in vacuo , a talog otopljen u EtOAc (50 ml). EtOAootopina isprana je sa zasićenim NaHCO3 (10 ml), nakon čega je uslijedilo usoljavanje. Pročišćavanje taloga kromatografijom na silikagelu rezultiralo je 4-(4'-amino-4-fenil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamidom. Mp 233-235°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.44-7.25 (m, 4H). ESIMS (MH+): 430; (M-H-): 428.
Anal. proračun, za C18H15N5O2S3: C, 50.33; H, 3.52; N, 16.30; S, 22.39.
Nađeno: C, 50.62; H, 3.54; N, 16.03; S, 22.12.
Primjeri od A(2) do A(71) pripremljeni su na sličan način kao primjer A(l).
PRIMJER A(2)
4-[4'-amino-4-(4-metoksifenil)-[2,5'] bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 195-198 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.78 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.75 (s, 4H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (d, J= 8.86 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H). FABMS (MH+): 460.
Anal. proračun, za C18H15N5O2S3: C, 50.33; H, 3.52; N, 16.30; S, 22.39.
Nađeno: C, 50.62; H, 3.54; N, 16.03; S, 22.12.
PRIMJER A(3)
4-[4'-amino-4-(2-metoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 231-235°C (dekomp.). Rf (75% EtOAc/Hex) = 0.56. 1H NMR (CD3OD): δ 8.10 (dd, J= 7.79,1.73 Hz, 1H), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.93 (m,2H),3.84(s,3H).
FABMS (MH+): 460.
PRIMJER A(4)
4-[4'-amino-4-(2,4-difluorfenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonainid
[image]
mp 233-238 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 8.26-8.21 (m, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H). ESIMS (MH+): 466; [M-H-]: 464.
Anal. proračun, za C18H13F3N5O2S3·0.4 H2O: C, 45.73; H, 2.94; N, 14.82; S, 20.35.
Nađeno: C, 45.82; H, 2.78; N, 14.77; S, 20.38.
PRIMJER A(5)
4-[4'-amino-4-(4-fluorfenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 254-257°C. 1H NMR (CD3OD): δ 8.01-7.91 (m, 2H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.35 (s, l H), 7.20-7.09 (m, 2H).
Anal. proračun, za C18H14FN5O2S3: C, 48.31; H, 3.15; N, 15.65; S, 21.49.
Nađeno: C, 48.40; H, 3.26; N, 15.44; S, 21.68.
PRIMJER A(6)
4-[4'-amino-4-(2,4-diklorfenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 173-175°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.97-7.93 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 4H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H). FABMS (MH+): 498.
Anal. proračun, za C18H13Cl2N5O2S3: C, 43.38; H, 2.63; N, 14.05; S, 19.30.
Nađeno: C, 43.32; H, 2.78; N, 13.84; S, 19.06%.
PRIMJER A(7)
4-[4'-amino-4-(3-klor-5-fluor-4-metilfenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 208-212 °C. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.63 (s, NH), 7.95 (t, J= 8.42 Hz, 1H), 7.73 (q, J= 9.00 Hz, 4H), 7.55 (d, J= 2.32 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.55 Hz, 1H), 7.17 (s, NH2), 6.96 (s, NH2), 2.28 (s, 3H). ESIMS (MH+): 496.
Anal. proračun, za C19H15ClFN5O2S3: C, 46.01; H, 3.05; N, 14.12; S, 19.12.
Nađeno: C, 45.93; H, 3.23; N, 13.86; S, 19.47.
PRIMJER A(8)
4-[4'-amino-4-(4-hidroksifenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 168-170°C (dekomp). 1H NMR (CD3OD): δ 7.83 (s, 4H), 7.79-7.76 (d, J= 8.59 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.85-6.82 (d, J= 8.46 Hz, 2H). FABMS (MH+): 446.
Anal. proračun, za C18H15N5O3S3·0.5 H2O: C, 47.56; H, 3.55; N, 15.41; S, 21.16.
Nađeno: C, 47.87; H, 3.59; N, 15.09; S, 21.11.
PRIMJER A(9)
4-(2,4-difluorfenil)-N2’-(3,4,5-trimetoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamin
[image]
mp 180-183°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 8.26-8.23 (m, 1H), 7.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). FABMS (MH+): 476.
Anal. proračun, za C21H18 F2N4O3S2: C, 52.93; H, 3.81; N, 11.76; S, 13.46.
Nađeno: C, 52.81; H, 3.72; N, 11.58; S, 13.45.
PRIMJER A(10)
4-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenol
[image]
mp 129-133°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.80 (d, J= 8.09 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.86 (d, J= 8.09 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). ESIMS (MH+): 457; (M-H)-: 455.
Anal. proračun, za C21H20N4O4S2·1.0 Et2O: C, 56.58; H, 5.70; N, 10.56; S, 12.08.
Nađeno: C, 56.27; H, 5.48; N, 10.69; S, 12.00.
PRIMJER A(11)
4-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]etilesterbenzojeve kiseline
[image]
mp 240-245°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 8.18-8.16 (d, J= 8.46 Hz, 2H), 8.09-8.06 (d, J= 8.09 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.41-1.37 (t, J= 6.99 Hz, 3H). FABMS (MH+): 513.
Anal. proračun, za C22H20N4O5S2·0.3 Et2O: C, 56.59; H, 5.09; N, 10.48; S, 11.99.
Nađeno: C, 56.24; H, 4.83; N, 10.26; S, 11.86.
PRIMJER A(12)
4-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5' bitiazolil-4-il]-benzen-1,2-diol
[image]
mp 132-137°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.42-7.41 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.32-7.28 (dd, J= 7.65,1.84 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.85-6.82 (d, J= 8.45 Hz, 1H), 3.90 (s, 6H),3.78(s, 3H). FABMS (MH+): 473.
PRIMJER A(13)
4-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilaniino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-2-metoksi-fenol
[image]
mp 202-203 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J= 2.11 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.97 (d, J= 2.10 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
FABMS(MH+): 487.
Anal. proračun, za C22H22N4O5S2: C, 54.31; H, 4.56; N, 11.51; S, 13.18.
Nađeno: C, 54.52; H, 4.70; N, 11.26; S, 13.32.
PRIMJER A(14)
4-[4'-amino-4-(4-fluorfenil)-5-metil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 145-148°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.90-7.82 (m, 4H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 2.56 (s, 3H). HRFABMS: Proračun, za C19H16FN5O2S3 (MH+): 461.0450. Nađeno: 461.0466.
PRIMJER A(15)
4-[4'-amino-5-(4-fluorbenzil)-4-metil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 130-135°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.76-7.68 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
Anal. proračun, za C20H18FN5O2S3: C, 50.51; H, 3.81; N, 14.73; S, 20.23.
Nađeno: C, 50.40; H, 3.73; N, 14.64; S, 20.37.
PRIMJER A(16)
4-[4'-amino-4-(3-hidroksifenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 205-209°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.94-7.81 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (t, J= 8.17 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H). FABMS (MH+): 445.
Anal. proračun, za C18H15N5O3S3: C, 48.53; H, 3.39; N, 15.72; S, 21.59.
Nađeno: C, 48.74; H, 3.47; N, 15.44; S, 21.31.
PRIMJER A(17)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenol
[image]
mp 226-230 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). FABMS (MH+): 456.
Anal. proračun, za C21H20N4O4S2: C, 55.25; H, 4.42; N, 12.27; S, 14.05.
Nađeno: C, 55.39; H, 4.56; N, 12.07; S, 14.05.
PRIMJER A(18)
5-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-benzen-1,3-diol
[image]
mp 198-202 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.21 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.91 (d, J= 2.06 Hz, 2H), 6.27 (t, J= 2.03 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). FABMS (MH+): 473.
Anal. proračun, za C21H20N4O5S2·0.5 H2O: C, 52.38; H, 4.40; N, 11.63; S, 13.32.
Nađeno: C, 52.53; H, 4.44; N, 11.83; S, 13.47.
PRIMJER A(19)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-5-metoksi-fenol
[image]
mp 208-210 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.14 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.23 (t, J= 2.06 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H). FABMS (MH+ ): 486.
Anal. proračun, za C22H22N4O5S2·0.5H2O: C, 54.20; H, 4.57; N, 11.49; S, 13.16.
Nađeno: C, 54.02; H, 4.71; N, 11.09; S, 13.56.
PRIMJER A(20)
4-[4'-amino-4-(4-hidroksifenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 200-203°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.30 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.83 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.93 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); FABMS (MH+): 565/567.
Anal. proračun, za C22H21BrN4O5S2·0.5H2O: C, 46.00; H, 3.86; N, 9.75; S, 11.16.
Nađeno: C, 46.26; H, 3.69; N, 9.55; S, 11.09.
PRIMJERA(21)
3-[4'-amino-2'-(4-sulfamoil-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-benzojeva kiselina
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.94 (s, OH), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.56 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 7.22 (brd, NH2), 7.04 (brd, NH2).
Anal. proračun, za C19H15N5O4S3·0.3 EtOAc: C, 48.52; H, 3.51; N, 14.01; S, 19.24.
Nađeno: C, 48.37; H, 3.67; N, 13.97; S, 19.24.
PRIMJER A(22)
5-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-2-klorfenol
[image]
mp 235-238°C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.61 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.82 (s, 3H). FABMS (MH+ ): 490.
Anal. proračun, za C21H19ClN4O4S2: C, 51.37; H, 3.90; N, 11.41; S, 13.06.
Nađeno: C, 51.38; H, 3.95; N, 11.32; S, 12.72.
PRIMJER A(23)
2-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenol
[image]
mp 186-190°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (dd, J= 7.99, 1.61 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.80 (s, 3H).
FABMS(MH+): 457.
Anal. proračun, za C21H20N4O4S2: C, 55.25; H, 4.42; N, 12.27; S, 14.05.
Nađeno: C, 55.28; H, 4.62; N, 11.96; S, 13.72.
PRIMJER A(24)
4-(4'-amino-4-p-tolil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (DMSO): δ 7.92-7.84 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
FABMS(M+): 443; (MNa+): 466.
PRIMJER A(25)
2-(4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-benzen-1,4-diol
[image]
mp 208-212°C (dekomp.).; 1H NMR (CD3OD): δ 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.77 (d, J= 8.69 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 8.72,2.87 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). ESIMS (MH+): 473.
Anal. proračun, za C21H20N4O5S2·0.45 H2O: C, 52.47; H, 4.38; N, 11.66; S, 13.34.
Nađeno: C, 52.77; H, 4.48; N, 11.23; S, 12.98.
PRIMJER A(26)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-4-bromfenol
[image]
mp 214-216 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 7.47 (d, J= 8.67 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.02, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 8.69, 3.07 Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
FABMS (MH+): 535/537.
Anal. proračun, za C21H19BrN4O4S2: C, 47.11; H, 3.58; N, 10.46; S, 11.85.
Nađeno: C, 47.31; H, 3.65; N, 10.26; S, 11.85.
PRIMJER A(27)
2-(4'-amino-4-benzo[b]tiofen-3-il-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
mp 155-160°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 8.39 (d, J= 7.94 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.72 Hz, 1H), 7.86 (s, 4H), 7.50-7.39 (m, 3H). FABMS (MH+): 485.
PRIMJER A(28)
4-{4'-amino-4-[4-(2,4-diklorfenil)-furan-2-il]-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino}-benzensulfonamid
[image]
mp 225-230°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 8.00 (d, J= 8.62, 1H), 7.86 (s, 4H), 7.58 (d, J = 2.10, 1H), 7.45 (dd, J =8.60,2.12 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J =3.61 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 3.59, 1H). FABMS (MH+): 564/566.
PRIMJER A(29)
3-(4'-amino-2'-propilamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenol
[image]
1H NMR (CD3COCD3): δ 8.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.55 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.69 (sekstet, 2H), 0.97 (t, 3H). ESIMS (MH+): 333; (MNa+): 355; (MH-): 331.
PRIMJER A(30)
3-(4'-amino-2'-metilamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenol
[image]
1H NMR (CD3COCD3): δ 8.40 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 6.63 (s, 2H), 3.00 (d, 3H). ESIMS (MH*): 305; (M4T): 303.
PRIMJER A(31)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-N-fenetil-benzamid
[image]
ESMS(MH+): 588.
Anal. proračun, za C30H29N5O4S2: C, 61.31; H, 4.97; N, 11.92; S, 10.91.
Nađeno: C, 61.02; H, 4.86; N, 11.72; S, 10.83.
PRIMJER A(32)
3-[4'-amino-2’-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-N-benzilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 574.
PRIMJER A(33)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-N-fenilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 560.
Anal. proračun, za C28H25N5O4S2·0.8 H2O: C, 58.58; H, 4.67; N, 12.20; S, 11.17.
Nađeno: C, 58.68; H, 4.49; N, 12.23; S, 11.33.
PRIMJER A(34)
3-[4'-amino-2’-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-N-(4-izopropil-3-metil-fenil)-benzamid
[image]
ESMS(MH+): 616.
Anal. proračun, za C32H33N5O4S2·0.4 H2O: C, 61.69; H, 5.47; N, 11.24; S, 10.29.
Nađeno: C, 61.76; H, 5.26; N, 11.08; S, 10.18.
PRIMJER A(35)
3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-N-(2-metil-kinolin-6-il)-benzamid
[image]
ESMS(MH+): 625.
Anal. proračun, za C32H28N6O4S2·0.2 H2O: C, 58.41; H, 4.36; N, 12.65; S, 9.66.
Nađeno: C, 58.40; H, 4.31; N, 12.28; S, 9.54.
PRIMJER A(36)
benzil-ester [3-(4’-amino-2'-p-tolilamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-karbaminske kiseline
[image]
LHNMR (CD3COCD3): δ 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70-7.25 (m, 14H), 6.52 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
ESIMS (MH+): 514; (MH-): 512.
PRIMJER A(37)
N-{3-[4'-amino-2’-(3-dietilamino-propilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.96 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.69-7.39 (m, 6H), 3.36 (m, 2H), 3.12 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 1.20 (m, 6H). ESIMS (MH+): 507.
PRIMJER A(38)
N-[3-(4'-amino-2'-fenetilamino-[2,5’]bitiazolil-4-il)-fenil]-benzamid
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 10.39 (s, 1H), 8.42-7.15 (m, 16H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (široki s, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H). ESIMS (MH+): 498.
PRIMJER A(39)
3-[4'-amino-4-(3-benzoilaminofenil)-[2,5’]bitiazolil-2' ilamino]-metilesterbenzojeve kiseline
[image]
1HNMR(DMSO-D6): δ 10.39 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65-7.39 (m, 8H), 7.10 (široki s, 2H), 3.89 (s, 3H).
ESIMS (MH+): 528; (MNa+): 550; (MH-): 526.
PRIMJER A(40)
etilester3-[4'-amino-4-(3-benzoilaminofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzojeve kiseline
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 10.80 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.40 (m, 8H), 7.10 (široki s, 1H), 4.38 (kvartet, 2H), 1.39 (t, 3H).
ESIMS (MH+): 542; (MNa+): 564.
PRIMJER A(41)
N-{3-[4'-amino-2’-(benzo[1,3]dioksol-5-ilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 10.41 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.00-6.88 (m, 14H), 6.10 (s, 2H). ESIMS (MH+): 514; (MH-): 512.
PRIMJER A(42)
N-{3-[4’-amino-2’-(3,5-dimetilfenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
'H NMR (CD3OD): δ 8.36-6.79 (m, 16H), 6.68 (s, 1H) 2.28 (s, 6H). ESIMS (MH+)*: 993;(MNa+)*: 1015.
PRIMJER A(43)
N-{3-[4'-amino-2'-(indan-5-ilamino)-[2,5’]bitiazolil-2'-ilamino]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 8.50-7.15 (m, 17H), 2.95 (m, 4H), 2.15 (m, 2H). ESIMS (MH+): 510;(MNa+): 532; (MH'): 508.
PRIMJER A(44)
[3-(4'-amino-2'-m-tolilamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-benzamid
[image]
1HNMR (CD3OD): δ 8.25-6.81 (m, 18H), 2.29 (s, 3H). ESIMS (MH+): 484; (MNa+): 506.
PRIMJER A(45)
N-{3-[4'-amino-2'-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1HNMR(CD3OD): δ 8.42-6.83 (m, 17H), 4.29 (m, 4H). ESIMS (MH+): 528; (MNa+): 550.
PRIMJER A(46)
N-{3-[4’-amino-2'-(3-metilsulfanil-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
'hnmrcdmso-dć): 6 10.39 (s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.51-6.91 (m, ish). esims (MH+)*: 1029.
PRIMJER A(47)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4-dimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.78-6.91 (m, 14H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). ESIMS (MH+): 530; (MNa+): 552.
PRIMJER A(48)
N-{3-[2'-(3-acetilamino-4-metil-fenilamino)-4'-amino-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 8.32 (š, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.72-7.15 (m, 15H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s,3H). ESIMS(MH+): 541;(MNa+): 563; (MK+): 579; (MH-): 539.
PRIMJER A(49)
N-{3-[4'-amino-2'-(1,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.11 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.35 -7.10 (m, 17H). ESIMS (MNa+): 576; (MH-): 552.
PRIMJER A(50)
3-[4’-amino-4-(3-benzoilamino-fenil)-[2,5’]bitiazolil-2'-ilamino]-benzojeva kiselina
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18-7.34 (m, 16H).
ESIMS (MH+): 514;(MNa+): 536; (MH-): 512.
PRIMJERA(51)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-etilbenzoate
[image]
'H NMR (d6-DMSO): Δ 1.2 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5-8.0 (m, 14H), 8.35 (s br, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). ESIMS (MH+): 542; (M-ff): 540.
PRIMJER A(52)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-metoksifenil
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 2.6 (s, 3H), 7.2-7.8 (m, 11H), 8.35 (s br, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.2 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 500; (M+Na+): 522; (M+K+): 538.
PRIMJER A(53)
3-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-piridin
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.1 (s br, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.5-7.7 (m, 7H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.25-8.4 (m, 3H), 9.0 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). ESIMS (M+Na+): 493; (M-H): 469.
PRIMJER A(54)
metilester2-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-tiofenkarboksilne kiseline
[image]
'H NMR (d6-DMSO): Δ 3.8 (s, 3H), 7.0 (s br, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 10.4 (m, 1H). ESIMS (MH+): 534; (M+Na+): 556; (M-H-): 532.
PRIMJER A(55)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-fenilsulfonilpiperidin
[image]
'H NMR (d6-DMSO): Δ 1.2-1.6 (m, 6H), 3.1 (m, 4H), 7.3-8.5 (m, 14H), 8.9 (d, 1H), 10.4 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). ESIMS (MH+): 617; (M-H)-: 615.
PRIMJER A(56)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-nitrofenil
[image]
1H NMR (d6-DMSO): Δ 7.2-7.9 (m, 13H), 8.2 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 11.2 (s, 1H). ESIMS (MH+): 515; (M-H)-: 513.
PRIMJER A(57)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-trans-benzoil-DL-homoserinlakton
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.75 (m, 5H), 7.85 (m, 3H), 8.0 (m, 3H), 8.35 (m, 1H). ESIMS (MH+): 597; (M+Na+): 619.
PRIMJER A(58)
4-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-acetofenon
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.5 (s, 3H), 7.1 (s br, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.8 (m, 4H), 8.0 (m, 5H), 8.35 (t br, 1H). ESIMS (MH+): 512; (M+Na+): 534; (M-H)-: 510.
PRIMJER A(59)
(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-cikloheksan
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 1.0-2.0 (m, 10H), 3.2 (m br, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.4-8.0 (m, 11H). ESIMS(MH+): 506; (M-H)-: 504.
PRIMJER A(60)
3-(4'-amino-4-(3-benzamidofenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-metoksipropan
[image]
1H NMR (CDCl3): 6 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 12H). ESIMS (MH+): 496; (M-H)-: 494.
PRIMJER A(61)
4-[4'-amino-4-(3-benziloksi-5-hidroksi-fenil)-[2,5]bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 185-187°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (s, 4H), 7.56-7.32 (m, 6H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.45 (t, J= 2.23 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H). ESIMS (MH+): 552; (M-H-); 550.
Anal. proračun, za C25H21N5O4S3·0.3 EtOAc: C, 54.43; H, 4.08; N, 12.12; S, 16.64.
Nađeno: C, 54.54; H, 4.00; N, 12.06; S, 16.59.
PRIMJER A(62)
4-[4-(3-aliloksi-5-hidroksifenil)-4'-amino-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 200-202 °C. 1H NMR (CD3OD): δ 11.12 (s, NH), 9.81 (s, NH2), 8.07-8.00 (m, 4H), 7.86 (s, NH2), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.34-6.23 (m, 1H), 5.68-5.52 (m, 2H), 5.32-5.28 (m, 2H). ESIMS (MH+): 502; (M-H-): 501.
Anal. proračun, za C21H19N5O4S3: C, 50.29; H, 3.82; N, 13.96; S, 19.18.
Nađeno: C, 50.31; H, 3.93; N, 13.74; S, 19.05.
PRIMJER A(63)
4-(4'-amino-4-stiril-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
mp 140-143°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 7.80-7.72 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.38-7.06 (m, 6H), 6.95 (s, 1H). FABMS proračun za C20H17N5O2S3: 455.0544. Nađeno 455.0529.
PRIMJER A(64)
4-{4'-amino-4-[2-(4-hidroksi-fenil)-vinil]-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino}-benzensulfonamid
[image]
mp 138-140°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): Δ 10.90 (s, NH), 7.73 (q, J= 15.32 Hz, 4H), 7.36 (d, J= 8.75 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 15.80 Hz, 1H), 7.18 (s, NH2), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 6.84 (s, NH2), 6.70 (d, J= 8.62, 2H). FABMS proračun za C20H17N5O3S3; 471.0494. Nađeno: 471.0502.
PRIMJER A(65)
4-{4'-amino-4-[2-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-etenil]-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino}-benzensulfonamid
[image]
mp 190-193°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 10.71 (s, NH2), 9.83 (s, NH2), 7.63 (q, J= 15.40, 4H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, NH2), 6.83-6.72 (m, 3H, NH2), 3.60 (s, 3H). ESIMS (MNa+): 524.
Anal. proračun, za C21H19N5O4S3·0.4EtOAc: C, 50.56; H, 4.17; N, 13.05; S, 17.92.
Nađeno: C, 50.50; H, 4.35; N, 12.75; S, 17.88.
PRIMJER A(66)
4-[4'-amino-4-(4-fenil-buta-l,3-dienil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
mp 193-195°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 10.92 (s, NH), 7.82 (q, J= 15.92, 4H), 7.53 (d, J = 7.42,2H), 7.36 (t, J= 7.41 Hz, 2H), 7.28-7.06 (m, 2H, 2NH2), 6.77 (m, 2H). ESIMS (MH+): 482.
PRIMJER A(67)
4-(4'-amino-4-benzoil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
mp 255-260°C (dekomp.). 1H NMR (CD3OD): δ 10.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.78 (q, J= 12.1 Hz, 4H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.26 (s, NH2), 7.05 (br, NH2). ESIMS (MNa+): 480; (M-H-): 456.
PRIMJER A(68)
Etil 4’-amino-2'-(4-sulfamoilfenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-karboksilat
[image]
1H NMR(DMSO-D6): δ 11.0 (s, nh), 8.12 (s, H), 7.80 (m,4H),7.32 (s, NH2), 7.08 (br, NH2), 4.35 (q, J= 8.7 Hz, 2H), 1.30 (t, J =8.7 Hz, 3H). FABMS proračun za C15H6N5O4S3 (MH+): 426.0364. Nađeno: 426.0356.
PRIMJERA(69)
4-[4'-amino-4-(4-klor-3-hidroksi-fenil)-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (s, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H). FABMS (MH+): 480.
PRIMJER A(70):
4-(4’-amino-4-bifenil-4-il-[2.5']bitiazolil-2'-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 8.09-8.00 (m, 1H), 7.88 (s, 4H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 1H). EIMS (M-H-): 504.
Anal. proračun, za C24H19N5O2S3: C, 57.01; H, 3.79; N, 13.85; S, 19.02.
Nađeno: C, 56.87; H, 3.81; N, 13.57; S, 19.16.
PRIMJER A(71):
4-(4'-amino-4-benzoil-[2,5']bitiazolil-2'-ilamino)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.69-7.47 (m, 5H), 7.40-7.34 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H). FABMS Proračuna za C23H24N6O3S3: 529.1150. Nađeno: 529.1158.
PRIMJER A(72):
4-[4-amino-4-(3-aminobenzoil)-[2,5']bitiazoil-2'-ilamino]-benzensulfonamid.
[image]
1H NMR (DMSO): δ 10.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 4H), 7.27 (s, 2H), 7.23-7.06 (m, 5H), 6.81-6.90 (m, 1H), 5.38 (s, 2H). HRFABMS (M+Na+): Računato.: 495.0344. Nađeno: 495.0330.
PRIMJER A(73):
etilester 4'-amino-5-benzil-2'-(4-sulfamoilfenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-karboksilne kiseline
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (s. 4H). 7.18 (m. 5H) 4.40 (s. 2H) 4.30 (g. J=7.8 Hz. 2H) 1.26 (t, J=7.8Hz, 3H).
PRIMJER B(1)
terc-butilester(3-{5-[4-amino-2-(tritilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-karbaminske kiseline
[image]
Početni materijal korišten za priređivanje naslovnog spoja bio je pripremljen kako je navedeno u koracima (i) i (ii).
Korak (i): otopini 3.15g (26.7mmol, 1.0 eq.) 3-aminobenzonitrila u 10 mL CH2Cl2 dodana je otopina 6.4 g (29.4 mmol, 1.1 eq.) di-terfbutil-dikarbonata u 10 mL CH2Cl2, a zatim 320 mg (2.7 mmol, 0.1 eq.) DMAP i 8 mL (80.1 mmol, 3.0 eq.) piridina. U reakciji se razvija CO2, a tijek joj je praćen pomoću TLC do završetka. Otapalo je iscrpljeno, talog je izdvojen u EtOAc, ispran sa 1N HCl i usoljen. Organski sloj je posušen preko Na2SO4, a zatim uklonjeno otapalo. Sirovi produkt pročišćen je na SiO2 (eluens 2% Et2O-CH2Cl2) i dobilo se 5.4 g 3-(t-butoksikarbamoil)benzonitrila (prinos 93%). Rf = 0.9 (10% Et2O-CH2Cl2). 1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 6.6 (s br, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.82 (m, 1H).
Korak (ii): otopini 2 g (9.17mmol, 1.0 eq.) 3-(t-butoksikarbamoil)benzonitrila u 25 mL EtOH dodano je 0.84 mL (13.76 mmol, 1.5 eq.) 50% -tne vodene otopine NH2OH. Reakcija je postavljena u uljnu kupelj (80 °C) koja je onda zagrijavana na 85°C u trajanju od 4 sata. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a preostala voda iz taloga uklonjena je postupkom azeotropije s TF-toluenom. Bez pročišćavanja, sirovi hidroksiamidin (Rf = 0.1 u 10% Et2O-CH2Cl2) otopljen je u 45 mL DMF i 2.1 mL (12 mmol, 1.3 eq.) dipropiletilamina, a dodano je i 110 mg (0.92 mmol, 0.1 eq.) DMAP. Smjesa je ohlađena do -50 °C, te je otopina 0.88 mL (11 mmol, 1.2 eq.) kloroacetil-klorida u 15 mL CH2Cl2 (ili DMF) dokapavana u argonu. Reakcijska smjesa je miješana pri -50°C 1 sat, izlivena u EtOAc, isprana s 1N HCl te usoljena. Organski sloj je posušen preko Na2SO4 i otapalo uklonjeno. Talog je otopljen u 50 mL dioksana, stavljen u uljnu kupelj zagrijanu na 110°C oko 1 sat. Otapalo je uklonjeno i talog pročišćenand na SiO2 (eluens Et2O-heksan) i dobiveno je 2 g 5-klormetil-3-(3-(t-butoksikarbamoil)fenil)-[1,2,4]-oksadiazola u obliku bijele čvrste tvari (70% je ukupni prinos za sva tri koraka). Rf = 0.9 (10% Et2O-CH2Cl2).
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 4.75 (s, 2H), 6.62 (s br, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.62 (d br, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).
Priprema naslovnog spoja opisana je u tekstu koji slijedi. Otopini tritilizotiocijanata (5.0 mmol) i cijanamida (5.5 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) dodan je 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undek-7-en (5.5 mmol). Nakon miješanja u trajanju od 2 sata, smjesa je razrijeđena acetonitrilom (15 mL) i zatim tretirana 5-klormetil-3-(3-(t-butoksi-karbamoil)fenil)-[1,2,4]-oksadiazolom (2.5 mmol) i 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undek-7-enom (2.75 mmol). Produkt je izoliran nakon jednog sata koncentriranjem sirove reakcijske smjese u vakuumu i kromatografijom proizašlog ulja (elucijski gradijent od 20% EtOAc/heksana do 40% EtOAc/heksana) stoje dalo 1.30 g produkta (prinos - 84%).
1H NMR (CDCl3): δ 7.79 (1H, s), 7.60 (2H, m), 7.24 (16H, m), 6.91 (1H, s), 6.48 (1H, s), 5.77 (2H, s), 1.52 (3H, s), 1.46 (6H, s). ESIMS (MH+): 617.
Sljedeći PRIMJERI; od B(2) do B(36), pripremljeni su na sličan način kao PRIMJER B(1).
PRIMJER B(2)
3-(3-tert-butiloksikarboksi-aminofenil)-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.0 (s br, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.6 (s br, 1H), 9.7 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 541; (M-H-): 539.
Anal. proračun, za C25H28N6O6S: C, 55.54; H, 5.22; N, 15.55; S, 5.93.
Nađeno: C, 56.45; H, 5.67; N, 14.88; S, 5.58.
PRIMJER B(3)
5-[3-(4-tert-butilfenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+]/z proračun.: 481. Nađeno 481.
Anal. proračun.: C, 59.86; H, 5.65; N, 14.54; S, 6.66.
Nađeno: C, 58.36; H, 5.53; N, 13.95; S, 6.36.
PRIMJER B(4)
5-[3-(3-metoksimetoksifenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.41 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 5.29 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.34 (br s, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 10.76 (s, 1H).
Anal. proračun, za C22H23N5O6S · H2O: C, 52.48; H, 5.00; N, 13.91.
Nađeno: C, 52.47; H, 4.98; N, 13.75.
PRIMJER B(5)
3-(3-(tert-butiloksikarboksiamino)-6-fluorfenil)-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.6 (s br, 2H), 6.7 (s br, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.55 (m br, 1H), 7.85 (m, 1H). ESIMS [MH]+: 559.
PRIMJER B(6):
3-(2-metil-5-(tert-butiloksikarboksiamino)-fenil)-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)-amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4
-oksadiazol
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 6.65 (s br, 2H), 7.22 (d br, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.55 (d br, 1H), 7.85 (m br, 1H). ESIMS [MH]+: 555.
PRIMJER B(7):
3-[3-[(3-metoksibenzoil)amino]-6-metilfenil]-5-[2-[4-(N,N-dimetilaminofenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.55 (s, 3H), 2.9 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.35-7.6 (m, 6H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.3 (s br, 1H), 10.4 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 542, [M+Na]+: 564.
Anal. proračun, za C28H27N7O3S: C, 58.22; H, 5.41, N, 16.97; S, 5.55.
Nađeno: C, 58.01; H, 5.54, N, 16.13; S, 5.22.
PRIMJER B(8):
3-[3-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksi)-amino]-6-metilfenil]-5-[2-(3-hidroksimetilfenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (MeOD): δ 1.4 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.5 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1 (d br, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m br, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H). ESIMS[MH]+:531.
PRIMJER B(9):
3-[3-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksi)-amino]-6-metilfenil]-5-[2-(3-metilpirolidinfenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (MeOD): δ 1.4 (t, 3H), 1.8 (m br, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.6 (s br, 7H), 3.7 (s, 2H), 4.5 (q, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m br, 1H), 7.65 (s br, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H). ESIMS [MH]+: 584.
PRIMJER B(10):
3-[3-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksi)-amino]-6-metilfenil]-5-[2-(4-metilpirolidinfenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.32 (t, 3H), 1.7 (m br, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.6 (d, 2H), 7.92 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.8 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 584.
Anal. proračun, za C30H33N9O2S: C, 61.73; H, 5.70, N, 21.60; S, 5.49.
Nađeno: C, 61.52; H, 5.61, N, 21.52; S, 5.46.
PRIMJER B(11):
(R,S)-3-[3-(2-hidroksi-4-metilpentanoil)amino]-6-metilfenil]-5-[2-(3-metilpirolidinfenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4 oksadiazol
[image]
1H NMR (MeOD): δ 1.0 (dd, 6H), 1.65 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.8 (m br, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.2 (dd, 1H), 7.13 (d br, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.56 (m br, 1H), 7.72 (m br, 2H), 8.28 (d, 1H).
PRIMJER B(12)N:
terc-butilester (3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazoil}-4-klorfenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.71 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 575(100%), 577(30%).
PRIMJER B(13):
terc-butilester (5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton) δ 9.71 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESIMS (MH)+: 577.
PRIMJER B(14):
terc-butilester (5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-kloro-2-fluoro-fenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.72 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.97(s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESIMS(MH)+: 593(100%), 595(30%).
PRIMJER B(15):
terc-butilester (5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksifenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-dikloro-fenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESIMS(MH)+: 609(100%), 611 (60%).
PRIMJER B(16):
terc-butilester N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-metilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-4-metil-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 403, (MNa)+: 425.
PRIMJER B(17):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-metilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-4-metilfenil}-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6-dmso): δ 10.33 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.50 (s, 3H). ESIMS: (MH)+:437, (MNa)+: 459.
PRIMJER B(18):
N-(5-{5-[4-amino-2-(6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6-dmso): δ 10.62 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.42 (m, 4H ). ESIMS: (MH)+: 607.
PRIMJER B(19):
N-{5-[5-(4-amino-2-izopropilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2,4-difluoro-fenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.37 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.30 (d, 6H). ESIMS:(MH)+: 487.
PRIMJER B(20):
N-(5-{5-[4-amino-2-(piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid-TFA-sol
[image]
1H-NMR (d6-acetoni d6-dmso): δ 11.07 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 3.89 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 522.
PRIMJER B(21):
terc-butilester {5-[5-(4-amino-2-izopropilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2,4-difluorfenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, 6H). ESIMS: (MH)+: 431.
PRIMJER B(22):
N-{3-[5-(4-amino-2-propilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-4-metil-fenil}-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.59 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.43-7.7.37 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). ESIMS: (MH)+: 465.
PRIMJER B(23):
terc-butilester {3-[5-(4-amino-2-fenil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-4-metil-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.78 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 465.
PRIMJER B(24):
terc-butilester (3-{5-[4-amino-2-(1H-benzoimidazol-5-il)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)-karbaminske kiseline
PRIMJER B(25):
terc-butilester (3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)- karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.62 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.82 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.07-3.85 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 571.
PRIMJER B(26):
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-amid{3-[5-(4-amino-2-fenil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-4-metilfenil}-karboksilne kiseline
[image]
1H-NMR (dć-aceton): δ 10.75 (s, 1H), 9.42 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.55 (kvartet, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (t, 3H). ESIMS: (MH)+: 500, (MNa)+: 523.
PRIMJER B(27):
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-amid [3-(5-{4-amino-2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4-metilfenil]-karboksilne kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD): δ 8.37 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.51 (quartet, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). ESIMS: (MH)+: 600.
PRIMJER B(28):
N-[5-(5-{4-amino-2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2-klor-4-metilfenil]-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton i d6-dmso): δ 10.51 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.70-7.51 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 632.
PRIMJER B(29):
2-hidroksi-4-metilamid [3-(5-{4-amino-2-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4-metil-fenil]-pentanonske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD): δ 8.47 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 7h), 2.99 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.10 (d, 6H). ESIMS: (MH)+: 578.
PRIMJER B(30):
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-amid (3-{5-[4-amino-2-(4-hidroksi-fenil)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)-karboksilne kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.77 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.54 (kvartet, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 (t, 3H). ESIMS: (MH)+: 531.
PRIMJER B(31):
(Z)-2-metil-but-2-amid [3-(5-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4-metilfenil]-enoinske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 10.55 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7..31 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.72 (d, 3H). ESIMS: (MH)+: 546.
PRIMJER B(32):
(Z)-2-metil-but-2-amid (3-{5-[4-amino-2-(3-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)-enoinske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.80(m,3H). ESIMS: (MH)+: 530.
PRIMJER B(33):
terc-butilester (3-{5-[4-amino-2-(3-pirolidin-1-ilmetilfenil)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 10.48 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 4.33 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), ESIMS: (MH)+: 548.
PRIMJER B(34):
izobutilester (3-{5-[4-amino-2-(3-pirolidin-1-ilmetilfenil)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-metilfenil)-karbaminske kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 10.46 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.22 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.92 (d, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.97 (d, 6H), ESIMS: (MH)+: 548.
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.79 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 505.
PRIMJER B(35):
3-[3-[(3-metoksibenzoil)amino]-6-metilfenil]-5-(2-fenilamino)-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.55 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.1 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.2 (s br, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.7 (dd, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.35 (s br, 1H), 10.85 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 499.
Anal. proračun, za C26H22N6O3S: C, 62.64; H, 4.45, N, 16.86; S, 6.43.
Nađeno: C, 62.41; H, 4.54, N, 16.72; S, 6.30.
PRIMJER B(36):
3-[3-[(3-metoksibenzoil)amino]-6-metilfenil]-5-[2-[3-amino-6-(4-morfolinil)-piridinil]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.55 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.9 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (s br, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.4 (dd, 2H), 9.75 (s br, 1H), 10.35 (s br, 1H), 10.7 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 585.
PRIMJER B(37):
5-{3-[3-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-[1,2,4-oksadiazol-5-il}-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
(A) Spoju 1 (6.0g, 37.5 mmol) u 120mL EtOH dodan je hidrazin (6.24mL, 200mmol, 5.3 eq.) u kapima. Rezultirajuća otopina smještena je u uljnu kupelj (90 °C). Miješanje je provođeno sve dok l nije nestao iz smjese (potvrđeno TLC-om, za oko 2 sata). Reakcijska smjesa je puštena da se hladi, otapalo je reducirano na oko 50mL rotirajućim uparivačem, te je tako istaložen 2 u obliku bijele čvrste tvari. Ta čvrsta tvar sakupljena je filtracijom. Volumen filtrata još je reduciran (na oko 20mL) i razrijeđen eterom (lOmL), a sakupljana je druga "žetva" spoja 2 . Obje žetve spojene su kasnije, a 1H NMR pokazao je da su podjednake čistoće (prinos: 5.07g, 83%). Rf 1 = 0.8 (25%CH2Cl2-EtOAc), Rf 2= 0.2 (25%CH2Cl2-EtOAc). 2: 1H-NMR (d6-dmso): δ 9.98 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H).
[image]
(B) Otopini acetamidin-HCl-a (2.3g, 24.6 mmol, leq) u 20mL bezvodnog etanola dodan je NaOEt (24.6mL, 1M u EtOH, leq) u argonu. Nakon 30 minuta, mutna otopina filtrirana je kroz nabrani lijevak napunjen dijatomejskom zemljom (celite). Dobivena je bistra otopina kojoj je dodan 2. Nakon dodavanja 2, razvija se žuta boja i otopina se zamućuje. Do bistrenja otopine dolazi nakon približno 5 minuta miješanja, a onda se stvori tvrdi precipitat. Reakcijska smjesa je miješana dok 2 ne nestane (praćeno pomoću TLC, oko 3h). Rf 2= 0.75 (30%EtOH: 30%CHCl3: 40%EtOAc), Rf necikliziranog intermedijera = 0.2 (30%EtOH: 30%CHCl3: 40%EtOAc). Reakcija je miješana na ledu 30 minuta, filtrirana i dobivena je bijela čvrsta tvar (2.125g, 85%). 2.07g tog intermedijera otopljeno je u 10 mL ksilena i 0.52 mL 1-oktanola te smješteno u uljnu kupelj (150°C). Otprilike nakon 15 sati TLC je pokazao potpuno pretvaranje u 3, a istaložili su se i bijeli kristali. Reakcija se dalje odvijala u ledenoj MeOH-kupelji, 15 minuta, a onda je tvar filtrirana. Kristali su isprani s hladnim ksilenom, osušeni i dobiveno je 1.636g 3 (83%). Rf 3 = 0.6 (30%EtOH: 30%CHCl3: 40%EtOAc). 3: 1H-NMR (d6-dmso): δ 13.89 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
[image]
Spoj 3 je dalje podvrgnut reakcijama na sličan način kako je to učinjeno u postupku za B(1) da bi se dobio PRIMJER B(37). 1H-NMR (d6 aceton): δ 8.85 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 507.
PRIMJERI B(38) i B(39) nastali su na način sličan postupku opisanom za B(37).
PRIMJER B(38):
5-{3-[3-(5-izopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-[1,2,4]oksadiazol-5-il}-N2-(3.4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 13.79 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.13 (septet, 1H), 1.33 (d, 6H). ESIMS: (MH)+: 535.
PRIMJER B(39):
5-(3-{5-[5-butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 12.75 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.51 (d, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.98 (d, 6H). ESIMS: (MH)+: 549.
PRIMJER B(40)
[image]
PRIMJER B(41)
[image]
PRIMJER B(42)
[image]
PRIMJER B(43)
[image]
primjer c(1)
4-(3-aminofenil)-N2'-(3,4,5-trimetoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamin
[image]
Otopina (3-nitrofenil)-N2-trimetoksifenil-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina (1 mmol), pripremljena kao u PRIMJERU A(1), i kositreni klorid (3 mmol) u DMF (3 mL), u atmosferi argona, miješani su pri 50°C (interna temperatura) 2,5 sata. Nastala tamno-smeđa otopina razrijeđena je s etil-acetatom (10 mL) i NaHCO3 (10 mL) stoje dovelo do stvaranja precipitata koji je uklonjen filtracijom i ispiran s 50%-tnim DMF/etil-acetatom (20 mL) dok filtrat nije postao gotovo bezbojan. Filtrat je zatim ispran s NaHCO3 (30 mL), istaložen (30 mL), osušen preko MgSO4, filtriran, uklonjeno je otapalo i zatim provedeno pročišćavanje kromatografijom na stupcu (gradijent elucije od 10% aceton/CH2Cl2 do 40% aceton/CH2Cl2) kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-N2'-(3,4,5-trimetoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamin. Mp 205-210°C (dekomp.). 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.35 (br d, NH2), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, IH, J= 4.82 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.13 (br d, NH2), 3.80 (s, 6H), 3.65 (s, 3H). FABMS (MH+): 456.
Anal. proračun, za C21H21N5O3S2: C, 55.37; H, 4.65; N, 15.37; S, 14.08.
Nađeno: C, 55.59; H, 4.72; N, 15.11; S, 13.92.
PRIMJER C(2)
3-[3-aminofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
Otopina koja je sadržavala 267 mg (0.49 mmol) 3-(3-t-butiloksikarboksi-aminofenil)-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazola (pripremljen kao u PRIMJERU B(2)) u 3 mL 50%-tne trifluoroctene kiseline u diklormetanu miješana je 60 minuta pri sobnoj temperaturi, a zatim izlivena na led. 3N NaOH je dodavan u kapima sve dok otopina nije postala bazična, a onda je mješavina ekstrahirana s EtOAc. Organski sloj ispran je s NaHCOs i usoljen, a zatim osušen preko Na2SO4. Otapalo je uklonjeno kako bi se dobilo 204 mg (prinos 95%) naslovnog spoja u obliku svjetlo-žute čvrste tvari.
1H NMR (d6-aceton): δ 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.8 (s br, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.85 (s br, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.1 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 9.6 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 441; (M-H-): 439.
Anal. proračun, za C20H20N6O4S: C, 54.53; H, 4.58; N, 19.08; S, 7.28.
Nađeno: C, 54.79; H, 4.59; N, 18.81; S, 7.09.
PRIMJER C(3)
4-[4'-amino-4-(3-aminofenil)-[bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj pripremljen je na način sličan već opisanom za primjere C(1) i C(2).
1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (s, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H). FABMS (MH+): 445.
PRIMJER C(4):
3-[3-amino-6-fluorfenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolilj-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (CDCl3-MeOD 10:1): δ 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.75 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.7 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 459.
PRIMJER C(5):
3-[2-fluor-4-metoksi-5-aminofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (de-DMSO): δ 3.6 (s, 3H), 3.8 (s, 6H), 4.0 (s, 3H), 6.95 (s br, 2H), 7.2 (m, 3H), 8.65 (d, 1H), 9.05 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 489.
PRIMJER C(6):
3-(3-amino-6-metilfenil)-5-[2-[(3,4,5 trimetoksifenil)-amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 3.8 (s, 9H), 6.2 (s br, 2H), 6.6 (s br, 2H), 6.8 (m br, 1H), 7.05 (m br, 1H), 7.45 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 455.
PRIMJER C(7):
5-[3-(5-amino-2-klorfenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.58 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.58 (s, 3H). ESIMS:(MH)+: 475 (100%),477 (30%.)
PRIMJER C(8):
5-[3-(5-amino-2,4,-difluorfenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.72 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H). ESIMS (MH)+: 477.
PRIMJER C(9):
5-[3-(5-amino-2-klor-4-fluorfenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H-NMR (d6-dmso) δ 10.76 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.73 (s, 3H). ESIMS (MH)+ 493(100%), 495(30%).
PRIMJER D(1)
N-{3-[4'-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}acetamid
[image]
Octeni anhidrid (21.3 μL, 0.2250 mmol) dodan je otopini 4-(3-aminofenil)-N2’-(3,4,5-trimetoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina (50.0 mg, 0.1125 mmol), čija je priprema opisana u PRIMJERU C(1), otopljen u piridinu (28.5 μL, 0.352 mmol), DMF-u (70 μL), i TF-u (700 μL) pri -15°C (temperatura kupelji). Nakon 30 minuta, reakcija je ugašena s MeOH (0.5 mL), reakcijska smjesa je koncentrirana i pročišćena preparativnom C-18 reverzno-faznom HPLC (elucijski gradijent: 95% H2O/0.1% TFA/CH3CN do 5% H2O/0.1% TFA/CH3CN) čime se dobilo 46 mg (prinos 82%) N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5l]bitiazolil-4-il]-fenil}acetamida.
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.90-6.10 (bs, 1H), 3.82 (s, 6H),3.78(s,3H),2.14(s,3H). ESIMS (MH+): 498.
Anal. proračun, za C23H23N5O4S2·(0.5 H2O, 0.5 aceton): C, 54.93; H, 5.08; N, 13.08; S, 11.97.
Nađeno: C, 54.73; H, 4.80; N, 13.21; S, 11.98.
Na način analogan opisnome za PRIMJER D(1), priređeni su spojevi iz PRIMJERA D(2) sve do D(57).
PRIMJER D(2)
N-{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]fenil}-C-fenil-metansulfonamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.90-6.00 (bs, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.74 (s, 3H). ESIMS (MH+): 610.
Anal. proračun, za C28H27N5O5S3·0.3 H2O: C, 54.67; H, 4.52; N, 11.39.
Nađeno: C, 54.70; H, 4.52; N, 11.04.
PRIMJER D(3)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-metansulfonamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.73 (bs, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). ESIMS(MH+): 534.
Anal. proračun, za C22H23N5O5S3·0.9 TFA: C, 44.92; H, 3.79; N, 11.01; S, 15.12.
Nađeno: C, 44.94; H, 3.87; N, 11.12.
PRIMJER D(4)
fenilester {3-[4'-amino-2l-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.64 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.09 (bs, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H). ESIMS(MH+): 576.
Anal. proračun, za C28H25N5O5S2·0.3 DMF: C, 58.08; H, 4.57; N, 12.42; S, 10.73.
Nađeno: C, 58.33; H, 4.39; N, 11.53; S, 10.68.
PRIMJER D(5)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-1-fenil-acetamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 7H), 7.14 (s, IH), 7.10 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.06 (bs, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 2H). ESIMS (MH+): 574.
Anal. proračun, za C29H27N5O4S2: C, 60.71; H, 4.74; N, 12.21; S, 11.18.
Nađeno: C, 60.88; H, 4.78; N, 12.00; S, 11.14.
PRIMJER D(6)
metilester{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.82 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.40-6.20 (bs, 1H), 4.12 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). ESIMS(MH+): 514.
Anal. proračun, za C23H23N5O5S2·0.35 H2O: C, 53.13; H, 4.60; N, 13.47; S, 12.34.
Nađeno: C, 53.10; H, 4.58; N, 13.34; S, 12.11.
PRIMJER D(7)
1-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metilurea
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.63 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.00-6.10 (bs, 1H), 5.35 (bs, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.80 (d, J= 4.3 Hz, 3H). ESIMS (MH+): 513.
Anal. proračun, za C23H24N6O4S2·0.4 H2O: C, 53.14; H, 4.81; N, 16.17; S, 12.34.
Nađeno: C, 53.15; H, 4.75; N, 16.12; S, 12.46.
PRIMJER D(8)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-propionamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.20-6.35 (bs, 1H), 4.11 (s, 6H), 4.07 (s, 3H), 2.64 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 1.50 (t, J= 7.5 Hz, 3H). ESIMS (MH+): 512.
Anal. proračun, za C24H25N5O4S2: C, 56.34; H, 4.93; N, 13.69; S, 12.54.
Nađeno: C, 56.22; H, 5.01; N, 13.48; S, 12.73.
PRIMJER D(9)
N-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-izobutiramid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.00-6.20 (bs, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 6H). ESIMS (MH+): 540.
Anal. proračun, za C26H29N5O4S2·0.5 H2O: C, 56.91; H, 5.51; N, 12.76; S, 11.69.
Nađeno: C, 57.33; H, 5.57; N, 12.28; S, 11.64.
PRIMJER D(10)
izopropilester {3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.08 (bs, 2H), 5.06 (m, J= 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H). ESIMS (MH+): 542.
Anal. proračun, za C25H27N5O5S2: C, 55.44; H, 5.02; N, 12.93; S, 11.84.
Nađeno: C, 55.15; H, 5.14; N, 12.46; S, 11.75.
PRIMJER D(11)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid4-klor-piridin-2-karboksilne kiseline
[image]
HRFABMS: proračun, za C27H23ClN6O4S2 (MH+): 594.0911. Nađeno: 594.0927.
Anal. proračun, za C27H23ClN6O4S2: C, 54.94; H, 3.90; N, 14.12; S, 10.78.
Nađeno: C, 54.43; H, 3.87; N, 14.01; S, 10.92.
PRIMJER D(12)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.07 (bs, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H). ESIMS (MH+): 590.
Anal. proračun, za C29H27N5O5S2: C, 59.07; H, 4.62; N, 11.88; S, 10.88.
Nađeno: C, 58.84; H, 4.64; N, 11.71; S, 11.07.
PRIMJER D(13)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-2,2,2-trifluoracetamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.79 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.05 (bs, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.87 (s, 3H). ESIMS (MH+): 552.
HRMS (FAB), m/z proračun, za C23H20F3N5O4S2 (MH+): 552.0987. Nađeno: 552.0981.
PRIMJER D(14)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-2,2-difluoracetamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.08 (bs, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (s, 1H). ESIMS (MH+): 534.
HRMS (FAB), m/z proračun, za C23H21F2N5O4S2 (M+Cs+): 666.0057. Nađeno: 666.0032.
PRIMJER (D15)
N-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-2-fenoksi-acetamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 6.01 (bs, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.78 (s, 3H). ESIMS (MH+): 590.
Anal. proračun, za C29H27N5O5S2·(0.7 H20,0.2 EtOAc): C, 57.73; H, 4.88; N, 11.30; S, 15.74.
Nađeno: C, 57.97; H, 4.59; N, 11.08; S, 10.33.
PRIMJER (D16)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-fenilpropionamid
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.07 (bs, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.11 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 7.5 Hz, 2H). ESIMS (MH+): 588.
Anal. proračun, za C30H29N5O5S2: C, 61.31; H, 4.97; N, 11.92; S, 10.91.
Nađeno: C, 60.67; H, 5.09; N, 11.77; S, 10.69.
PRIMJER (D17)
benzilester {3-[4'-amino-2'-(2,4-dimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1HNMR (CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 7H), 6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.31 (m, 3H), 6.00-5.70 (bs, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). ESIMS (MH+): 560.
Anal. proračun, za C28H25N5O4S2·0.7 H2O: C, 59.14; H, 4.61; N, 12.32; S, 11.28.
Nađeno: C, 59.51; H, 4.41; N, 11.82; S, 10.90.
PRIMJER D(18)
benzilester {3-[4'-amino-2'-(2,5-dimetoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.16 (m, 7H), 6.85 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.31 (m, 3H), 6.00-5.70 (bs, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.60 (s, 3H). ESIMS (MH+): 560.
Anal. proračun, za C28H25N5O4S2: C, 60.09; H, 4.50; N, 12.51; S, 11.46.
Nađeno: C, 60.52; H, 4.64; N, 12.00; S, 10.96.
PRIMJER D(19)
benzilester {3-[4’-amino-2'-(4-fenoksifenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 10H), 7.11 (m, 8H), 6.81 (s, 1H), 6.08 (bs, 2H), 5.25 (s, 2H). ESIMS (MH+): 592.
Anal. proračun, za C32H25N5O3S2: C, 64.96; H, 4.26; N, 11.84; S, 10.84.
Nađeno: C, 64.68; H, 4.36; N, 11.58; S, 10.65.
PRIMJER D(20)
benzilester [3-(4'-amino-2'-fenilamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-karbaminske kiseline
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 12H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.10-5.90 (bs, 2H), 5.15 (s, 2H). ESIMS (MH+): 500. HRMS (FAB), m/z proračun, za C26H21N5O2S2 (MH+): 500.1215. Nađeno: 500.1232.
PRIMJER D(21)
{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid benzofuran-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 600.
Anal. proračun, za C30H25N5O5S2·0.75 H2O: C, 58.76; H, 4.36; N, 11.42; S, 10.46.
Nađeno: C, 58.74; H, 4.08; N, 11.46; S, 10.41.
PRIMJER D(22)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-naftalen-1-il-ester karbaminske kiseline
[image]
ESMS(MH+): 626.
Anal. proračun, za C32H27N5O5S2·0.7 H2O: C, 60.21; H, 4.48; N, 10.97; S, 10.05.
Nađeno: C, 60.24; H, 4.31; N, 10.72; S, 10.03.
PRIMJER D(23)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-1-R-fenil-etilester karbaminske kiseline
[image]
ESMS(MH+): 604.
Anal. proračun, za C30H29N5O5S2·0.4 H2O: C, 58.98; H, 4.92; N, 11.46; S, 10.50.
Nađeno: C, 58.93; H, 4.90; N, 11.41; S, 10.27.
PRIMJER D(24)
N-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-benzamid
[image]
ESMS(MH+): 560.
Anal. proračun, za C28H25N5O4S2: C, 60.09; H, 4.50; N, 12.51; S, 11.46.
Nađeno: C, 60.07; H, 4.54; N, 12.45; S, 11.42.
PRIMJER D(25)
benzilester {3-[4’-amino-2’-(4-sulfamoilfenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
ESMS(MH+): 579.
PRIMJER D(26)
metilester4-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenilkarbamoiloksimetil}-benzojeve kiseline
[image]
ESMS (MH+): 648.
Anal. proračun, za C31H29N5O7S2: C, 57.48; H, 4.51; N, 10.81; S, 9.90.
Nađeno: C, 57.66; H, 4.52; N, 10.64; S, 10.08.
PRIMJER D(27)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-izopropil-benzamid
[image]
ESMS(MH+): 602.
Anal. proračun, za C31H31N5O4S2: C, 61.88; H, 5.19; N, 11.64; S, 10.66.
Nađeno: C, 61.45; H, 5.38; N, 11.30; S, 10.38.
PRIMJER D(28)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-4-fluorbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 578.
Anal. proračun, za C28H24N5O4S2·0.3 H2O: C, 57.68; H, 4.25; N, 12.01; S, 11.00.
Nađeno: C, 57.64; H, 4.32; N, 11.79; S, 10.97.
PRIMJER D(29)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-3-brombenzamid
[image]
ESMS(MH+): 638/640.
Anal. proračun, za C28H24BrN5O4S2: C, 52.67; H, 3.79; N, 10.97; S, 10.04.
Nađeno: C, 52.49; H, 3.99; N, 10.36; S, 9.71.
PRIMJER D(30)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-4-klor-3-metilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 608/610.
Anal. proračun, za C29H26ClN5O4S2·0.6 H2O: C, 56.27; H, 4.43; N, 11.32; S, 10.36.
Nađeno: C, 56.36; H, 4.38; N, 11.14; S, 10.14.
PRIMJER D(31)
N-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3,4-dimetilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 588.
PRIMJER D(32)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metoksi-4-metilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 604.
Anal. proračun, za C30H29N5O5S2·0.6 H2O: C, 58.52; H, 5.07; N, 11.08; S, 10.14.
Nađeno: C, 58.48; H, 5.03; N, 10.75; S, 9.95.
PRIMJER D(33)
{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-amid2,4-dimetil-tiazol-5-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 595.
Anal. proračun, za C27H26N6O4S3·0.2 H2O: C, 54.22; H, 4.77; N, 13.08; S, 14.97.
Nađeno: C, 54.59; H, 4.89; N, 12.61; S, 14.73.
PRIMJER D(34)
{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-metil-tiofen-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 580.
Anal. proračun, za C27H25N5O4S3: C, 55.94; H, 4.35; N, 12.08; S, 16.59.
Nađeno: C, 55.78; H, 4.26; N, 11.80; S, 16.58.
PRIMJER D(35)
{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}amid 5-klor-tiofen-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 600/602.
Anal. proračun, za C26H22ClN5O4S3: C, 52.03; H, 3.69; N, 11.67; S, 16.03.
Nađeno: C, 51.61; H, 3.82; N, 11.46; S, 16.01.
PRIMJER D(36)
{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-bromtiofen-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 644/646.
Anal. proračun, za C26H22BrN5O4S3·0.8 H2O: C, 47.39; H, 3.61; N, 10.63; S, 14.60.
Nađeno: C, 47.31; H, 3.51; N, 10.57; S, 14.70.
PRIMJER D(37)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-bromfuran-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 628/630.
Anal. proračun, za C26H22BrN5O5S2·0.5 H2O: C, 48.98; H, 3.64; N, 10.99; S, 10.06.
Nađeno: C, 48.98; H, 3.43; N, 10.79; S, 9.80.
PRIMJER D(38)
N-{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 574.
Anal. proračun, za C29H27N5O4S2·0.5 H2O·0.5 CH2Cl2: C, 56.67; H, 4.68; N, 11.20; S, 10.26.
Nađeno: C, 56.76; H, 4.39; N, 11.04; S, 10.12.
PRIMJER D(39)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-etilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 588.
Anal. proračun, za C30H29N5O4S2·0.4 H2O: C, 60.56; H, 5.05; N, 11.77; S, 10.78.
Nađeno: C, 6063; H, 4.87; N, 11.57; S, 10.65.
PRIMJER D(40)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-klorbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 594/596.
Anal. proračun, za C28H24ClN5O4S2·0.5 H2O·0.3 CH2Cl2: C, 54.07; H, 4.11; N, 11.14; S, 10.20.
Nađeno: C, 54.16; H, 3.88; N, 10.95; S, 10.10.
PRIMJER D(41)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-femlamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metoksibenzamid
[image]
ESMS(MH+): 590.
Anal. proračun, za C29H27N5O5S2·0.85 H2O: C, 57.57; H, 4.78; N, 11.58; S, 10.60.
Nađeno: C, 57.62; H, 4.58; N, 11.40; S, 10.53.
PRIMJER D(42)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 581.
Anal. proračun, za C26H24N6O4S3: C, 53.78; H, 4.17; N, 14.47; S, 16.57.
Nađeno: C, 53.57; H, 4.24; N, 14.23; S, 16.47.
PRIMJER D(43)
terc-butilester {3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-karbaminske kiseline
[image]
ESMS(MH+): 556.
Anal. proračun, za C26H29N5O5S2·0.4 H2O: C, 55.48; H, 35.34; N, 12.44; S, 11.39.
Nađeno: C, 55.33; H, 5.28; N, 12.55; S, 11.12.
PRIMJER D(44)
3-[3-benziloksikarboksi-aminofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 5.2 (s, 2H), 6.95 (s br, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.8 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.95 (s br, 1H), 9.7 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 575;(M-H-): 573.
PRIMJER D(45)
3-[3-acetamidofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.0 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.95 (s, 2H), 7.25 (s br, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 10.1 (s br, 1H), 10.7 (s br, 1H). ESIMS (M+Na+): 505; (M-H-): 481.
PRIMJER D(46)
3-[3-benzamidofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.0 (s br, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 8.6 (m br, 1H), 9.75 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 545;(M+Na+): 567; (M-H-): 543.
PRIMJER D(47)
3-[3-(3-metilbenzamido)fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 2.2 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.65 (s, 6H), 6.75 (s br, 2H), 6.85 (s, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 8.35 (s br, 1H), 9.5 (s br, 2H).
ESIMS(MH+): 559; (M+Na+): 581; (M-H-): 557.
Anal. proračun, za C28H26N6O5S: C, 60.20; H, 4.69; N, 15.04; S, 5.74.
Nađeno: C, 60.34; H, 4.82; N, 14.39; S, 5.50
PRIMJER D(48)
3-[3-(3-metoksibenzamido)fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (s br, 2H), 7.1 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.6 (m, 1H),9.7(dbr,2H). ESIMS (MH+): 575; (M+Na+): 597; (M-H-): 573.
Anal. proračun, za C28H26N6O6S: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63; S, 5.58.
Nađeno: C, 58.89; H, 4.78; N, 13.88; S, 5.35.
PRIMJER D(49)
3-[3-(3-trifluormetilbenzamido)fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.65 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.0 (s, 2H), 7.25 (s br, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.45 (s br, 1H), 10.7 (s, 1H), 10.8 (s, 1H). ESIMS (MH+): 613; (M+Na+): 635; (M-H-): ;611.
Anal. proračun, za C28H23F3N6O5S: C, 54.90; H, 3.78; F 9.30; N, 13.72; S, 5.23.
Nađeno: C, 53.55; H, 3.95; N, 12.24; S, 4.67.
PRIMJER D(50)
3-[3-(3-klorbenzamido)fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.85 (s br, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.6 (s br, 1H), 9.7 (s br, 1H). ESIMS(MH+): 579/581; (M-H-): 577/579.
Anal. proračun, za C27H23ClN6O5S: C, 56.01; H, 4.00; Cl, 6.12; N, 14.51; S, 5.54.
Nađeno: C, 55.53; H, 4.23; Cl, 6.31; N, 14.00; S, 5.33.
PRIMJER D(51)
3-[3-(2-karboksi-5-metiltiazolil)-aminofenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.6 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.0 (s, 2H), 7.38 (s br, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.85 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.95 (s, 1H). ESIMS (M+Na+): 588; (M-H-): 564.
Anal. proračun, za C25H23N7O5S2: C, 53.09; H, 4.10; N, 17.33; S, 11.34.
Nađeno: C, 50.46; H, 4.39; N, 16.10; S, 10.47.
PRIMJER D(52)
3-[3-(3-klorbenzamido)fenil]-5-[2-(3-aminopiridil)-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 7.42 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.88 (d br, 1H), 10.6 (s br, 1H), 11.1 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 490/492; (M-H-): 577/579.
Anal. proračun, za C23H16ClN7O2S: C, 56.38; H, 3.29; N, 20.01; S, 6.54.
Nađeno: C, 53.07; H, 3.41; N, 18.01; S, 5.90.
PRIMJER D(53)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 2-metiltiazol-5-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 581.
Anal. proračun, za C26H24N6O4S3·0.5 H2O: C, 52.95; H, 4.27; N, 14.25; S, 16.31.
Nađeno: C, 52.99; H, 4.27; N, 14.21; S, 16.39.
PRIMJER D(54)
{3-[4’-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 6-klorpiridin-2-karboksilne kiseline
[image]
ESMS(MH+): 595/597.
Anal. proračun, za C27H23ClN6O4S2·(0.5 H2O, 0.5 CH2Cl2): C, 51.08; H, 3.90; N, 13.00; S, 9.92.
Nađeno: C, 51.04; H, 3.65; N, 12.54; S, 9.63.
PRIMJER D(55)
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-2-klor-izonikotinamid
[image]
HRFABMS: proračun, za C27H23ClN6O4S2 (MNa+): 617.0808. Nađeno: 617.0832.
Anal. proračun, za C27H23ClN6O4S2·0.6 H2O: C, 53.52; H, 4.03; N, 13.87; S, 10.58.
Nađeno: C, 53.53; H, 3.85; N, 13.39; S, 10.42.
PRIMJER D(56)
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-3,5-dimetil-benzamid-trifluoracetatna sol
[image]
1H NMR (CD3COCD3): δ 9.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.39 (s, 6H). ESIMS: (MH+): 573; (MNa+): 595; (MH-): 571.
PRIMJER D(57)
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-2-metil-benzamid-trifluoracetatnasol
[image]
1H NMR (CD3COCD3): δ 9.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.07 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). ESIMS: (MH+): 559; (MNa+): 581; (MH-): 557.
PRIMJER D(58):
N-{3-[4’-amino-2’-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-4-hidroksi-3,5-dimetil-benzamid
[image]
Otopina 4-(3-aminofenil)-N2'-(3,4,5-trimetoksifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina (100 mg, 0.2195 mmol) iz PRIMJERA C(1), 4-hidroksi-3,5-dimetilbenzojeve kiseline (38.3 mg, 0.2305 mmol), trietilamina (64 μL, 0.4609mmol), i DMF (1.0 mL) obrađena je s HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronij-heksafluorfosfat) (87.6 mg, 0.2305 mmol), i miješana 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Sirovi produkt pročišćen je preparativnom C-18 reverzno-faznom HPLC (gradijent elucije: 95% H20/0.1% TFA/CH3CN do 5% H2O/0.1% TFA/CH3CN), stoje dalo 33 mg (prinos 25%) naslovnog spoja u vidu žutoga praha.
Anal. proračun, za C30H29N5O5S2·0.5 H2O: C, 58.81; H, 4.94; N, 11.43; S, 14.36.
Nađeno: C, 58.81; H, 4.87; N, 11.50; S, 10.50.
ESIMS (MNa+): 626
PRIMJERI koji slijede (D(59) sve do D(61)) pripremljeni su na način analogan onome kod D(58).
PRIMJER D(59):
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-acetamid
[image]
Anal. proračun, za C30H33N5CO4S2·0.8 H2O: C, 59.44; H, 5.75; N, 11.55; S, 10.58.
Nađeno: C, 59.43; H, 5.55; N, 11.40; S, 10.54.
ESIMS (MH+): 592
PRIMJER D(60):
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid kinolin-3- karboksilne kiseline
[image]
Anal. proračun, za C31H26N6O4S2·0.3 H2O: C, 60.43; H, 4.35; N, 13.64; S, 10.41.
Nađeno: C, 60.49; H, 4.36; N, 13.77; S, 10.40.
ESIMS (MH+): 611.
PRIMJER D(61)
{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-feniloksazol-4-karboksilne kiseline
[image]
ESIMS (MH+): 627.
PRIMJERI od D(62) do D(77) pripremljeni su na način analogan onome opisanome za PRIMJER D(1).
PRIMJER D(62):
(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-amid heks-5-inoične kiseline
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.72 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.39 (m, 1H),7.92 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.06 (s, 2H}, 6.98 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H),2.57 (s, 2H), 2.33 (t, 2H), 1.93 (m, 3H). ESIMS: (MH)+: 535, (MH)-: 533.
PRIMJER D(63):
N-[3(5-{4-amino-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenilamino]-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-3-klorbenzamid
[image]
1H-NMR(d6-dmso): δ 11.04 (s, 1H), 10.59(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.42 (m, 3H). ESIMS: (MH)+: 557(100%), 559(30%).
PRIMJER D(64):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-2,4]oksadiazol-3-il}-4-klor-fenil)-3-klorbenzamid
[image]
1H-NMR (do-DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.65 (m,2H), 7.33 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.65 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 613 (100%),615 (60%).
PRIMJER D(65):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazil}-4-klor-fenil)-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6-DMSO): δ 10.79 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.65 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 609 (100%), 611 (30%).
PRIMJER D(66):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-klorbenzamid
[image]
1H-NMR (d6 aceton) δ 9.73 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 615(100%),617(30%).
PRIMJER D(67):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-feni-1-amino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksibenzamid
[image]
1H-NMR (d6 aceton): δ 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.98 {s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3. 72(s, 3H). ESIMS: (MH)+: 611.
PRIMJER D(68):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-il}-fenil)-3-cijanobenzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.73 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 570.
PRIMJER D(69):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-klor-2-fluorfenil)-3-klorbenzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton}: δ 9.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.73 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 631(100%), 633(60%), 635(10%).
PRIMJER D(70):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-4-klor-2-fluorfenil)-3-metoksibenzamid sol TFA
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.74 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.97 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 627(100%), 629(30%).
PRIMJER D(71):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il-fenil)-3-karboksiimidobenzamid
[image]
1H-NMR (d6-aceton): δ 9.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.06 (s, 2H),7.00 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.72 (s, 3H). ESIMS: (MH)+: 588.
PRIMJER D(72):
3-[2-fluor-5-[(3-metoksibenzoil)amino]-fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 7.05 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 6H), 8.15 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 10.5 (s, 1H), 10.85(s, 1H). ESIMS [MH]+: 593.
Anal. proračun.: C, 56.75; H, 4.25; F, 3.21, N, 14.18; S, 5.41.
Nađeno: C, 56.55; H, 4.48, N, 13.20; S, 5.39.
PRIMJER D(73):
3-[3-(3-klorbenzoil)amino)-6-fluorfenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.7 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.95 (s, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.0 (m,2H), 8.15 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.7 (s br, 1H), 9.85(s br, 1H). ESIMS [MH]+: 597, 599.
PRIMJER D(74):
3-[3-[(3-metoksibenzoil)amino]-6-metil-fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (MeOD): δ 2.6 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.35 (d, 1H). ESIMS [MH]+: 589.
Anal. proračun, za C29H28N6O6S: C, 59.17; H, 4.79, N, 14.28; S, 5.45.
Nađeno: C, 60.07; H, 5.30, N, 13.69; S, 5.07.
PRIMJER D(75):
3-[3-[(3-klorbenzoil)amino]-6-metil-fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (MeOD): δ 2.6 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.0 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.35 (d, 1H). ESIMS [MH]+: 593, 595.
Anal. proračun, za C28H25ClN6O5S: C, 56.71; H, 4.25, N, 14.17; S, 5.41.
Nađeno: C, 56.66; H, 4.38, N, 13.54; S, 4.89.
PRIMJER D(76):
3-[3-[(4-morfolinilmetil)benzoil]amino]fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 2.6 (m, 4H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 6H), 7.1 (s, 2H), 7.2 (s, 2H), 7.65 (m, 3H), 8.0 (d br, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.3 (d br, 1H), 9.8 (s br, 1H), 10.05 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 644.
PRIMJER D(77):
3-[3-[4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-benzoil]amino]fenil]-5-[2-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oksadiazol
[image]
1H NMR (d6-aceton): δ 2.6 (m br, 8H), 3.5 (s br, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.7 (s, 6H), 6.8 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 9.55 (s br, 1H), 9.65 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 657.
PRIMJER D(78)
[image]
PRIMJER E(1)
terc-butilester{3-[5-(2,4-diaminotiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-fenil}-karbaminske kiseline.
[image]
Otopina koja sadržava 1.3 mmol (3-{5-[4-amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-terc-butilestera karbaminske kiseline, pripremljen kako je opisano u PRIMJERU B( ̧1), otopljen je u 8 ml mravlje kiseline/dietiletera (1:1) i miješana pri sobnoj temperaturi sve dok se nije potrošio početni materijal (provjera s TLC, tipično 5 h). Rezultirajuća svijetlo-žuta otopina lišena je cjelokupnog otapala in vacuo, lagano zagrijavana u visokom vakuumu kako bi se uklonili tragovi mravlje kiseline, i nakon toga rekristalizirana iz metilen-klorida stoje dalo 255 mg naslovnog spoja (prinos 53%) u obliku svijetlo-žutog praha.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.54 (s, 1H), 8.177 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.12 (bs, 2H), 1.49 (s, 9H). ESMS (MH+): 375.
Anal. proračun, za C19H15ClN6O2S3: C, 46.48; H, 3.08; N, 17.12; S, 19.59.
Nađeno: C, 46.47; H, 3.21; N, 17.10; S, 19.43.
PRIMJER E(2)
N-[3-(2’,4’-diamino-[2,5’]bitiazolil-4-il)-fenil]benzamid
[image]
Otopina 4-amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-amida karbotioične kiseline (304 mg, 0.73 mmol) i N-(3-bromacetil-fenil)-benzamida (300 mg, 0.94 mmol) u MeOH (30 ml) miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je uklonjeno in vacuo, a talog otopljen u EtOAc (100 ml). Otopina EtOAc isprana je sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3 x 25 ml), organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, i koncentriran. Pročišćavanje taloga provedeno je pomoću kromatografije na silikagelu (75% EtOAc/DCM) čime se dobilo (110 mg, prinos od 39%) N-[3-(2',4'-diamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-benzamida.
mp 159-163°C (dekomp). 1H NMR (CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.43 (t, J= 7.74 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).
FABMS proračun, za C19H15N5OS2: 394.0796. Nađeno: 394.0802
PRIMJER E(3)
N-[3-(2’,4’-diamino-[2,5']bitiazolil-4-il)fenil]-5-klortiofen-2-karboksamid
[image]
Početni materijal priređen je kako je dalje opisano u koracima (i) i (ii).
Korak (i): Oksalil-kloride (4.9 mL, 56.00 mmol) dodan je otopini 5-klor-tiofen-2-karboksilne kiseline (4.78 g, 29.40 mmol), DMF-a (0.25 mL), i CH2Cl2 (50 ml) pri sobnoj temperaturi. Nakon miješanja preko noći, reakcijska smjesa je lišena otapala i neizreagiranog oksalil-korida, in vacuo, čime se dobilo bezbojno ulje. Ulje je otopljeno u CH2Cl2 (50 mL),te tretirano s 3-aminoacetofenonom (3.78 g, 28.00 mmol) i trietilaminom (4.68 mL, 33.60 mmol). Nakon jednog sata miješanja, smjesa je razrijeđena s 800 mL etil-acetata, ekstrahirana s IN HCl, IN NaHCO3, usoljena, a zatim osušena preko MgSO4. Dobivena otopina koncentrirana je in vacuo do volumena od 100 mL, čime se dobio 5-klor-tiofen-2-amid (3-acetil-fenil)karboksilne kiseline kao bijeli prah koji je zatim sakupljen filtracijom i osušen u visokom vakuumu (8.12 g, prinos 81%).
Korak (ii): otopina 5-klor-tiofen-2-amida (3-acetil-fenil)karboksilne kiseline (2.0g, 7.17 mmol) i CuBr2 (3.19 g, 14.34 mmol) u EtOAc (100 ml) zagrijana je do refluksa. Napredovanje reakcije praćeno je u razmacima od 30 minuta pomoću TLC. Nakon 2.5 h, početni materijal je još uvijek bio prisutan, te je zato dodano još CuBr2 (0.75 g). Nakon dodatnih 1.5 h, TLC je pokazao daje potrošen sav početni materijal. Volumen reakcijske smjese reduciranje na 50% in vacuo, razrijeđen s CH2Cl2 (50 mL), filtriran kroz silika-stupac koji je zatim eluiran s 300 mL 40% etil-acetat/CH2Cl2. Dobivena otopina koncentrirana je in vacuo, čime se dobilo bezbojno ulje. Ulje je pomiješano s CH2Cl2 (2 mL), istaloženo s dietileterom (10 mL), čime je dobiven 5-klor-tiofen-2-amid (3-bromoacetil-fenil)karboksilne kiseline (2.06 g, 80%-tni prinos) u obliku bijelog praha.
Naslovni spoj priređen je kako slijedi. Otopini 1.07 g (3.0 mmol) 4-amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-amida karbotioične kiseline (pripremljen analogno početnom materijalu opisanom u koraku (ii) PRIMJERA A(1)) otopljenom u DMF-u (12 mL), dodan je (3-bromoacetil-fenil)amid 5-klor-tiofen-2-karboksilne kiseline. Nakon 15 minuta, reakcijska smjesa je razrijeđena s MeOH (12 mL), tretirana s TFA (4 mL), te miješana preko noći. Dobivena otopina koncentrirana je in vacuo, razrijeđena s etil-acetatom, ekstrahirana s 1M NaHCO3, ekstrahirana useljavanjem, osušena preko MgSO4, koncentrirana i pročišćena "flash"-kromatografijom (elucijski gradijent: 5% CH3CN/CH2Cl2 do 30% CH3CN/CH2Cl2) čime se dobilo 0.47 g (prinos 36%) N-[3-(2',4’-diamino-[2,5’]bitiazolil-4-il)fenil]-5-klor-tiofen-2-karboksamida.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H).
PRIMJER E(4)
(2',4'-diamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenilmetanon
[image]
Naslovni spoj pripremljen je na sličan način kao PRIMJER E(3).
1H NMR (CD3OD): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, NH2), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.85 (bs, NH2). FABMS (MH+): 303.
FABMS proračun, za C13H10N4OS2 (MNa+): 325.0194. Nađeno: 325.0182.
PRIMJER F(1)
{3-[4’-amino-2’-(3-metil-ureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-amid 5-klor-tifen-2-karboksilne kiseline
[image]
Otopina N-[3-(2’,4'-diamino-[2,5’]bitiazolil-4-il)fenil]-5-klor-tiofen-2-karboksamida (0.2307 mmol) (pripremljena kao u PRIMJERU E(3)), otopljena u bezvodnom TF (5.0 mL) i bezvodnom N-metilpirolidinonu (1.0 mL) pri -78°C, tretirana je fenillitijem (0.2307 mmol), a nakon toga metilizocijanatom (0.3461 mmol). Nakon 5 minuta, polako je dodan drugi dio fenillitija (0.2307 mmol). Nakon dodatnih 15 minuta miješanja, reakcija je ugašena octenom kiselinom (0.6921 mmol) i metanolom (0.5 mL), koncentrirana, i pročišćena pomoću reverzno-fazne HPLC. Prikupljena je glavna komponenta, otopljena je u etil-acetatu, ekstrahirana s NaHCO3, usoljena, i osušena preko MgSO4, zatim je koncentrirana dok se nije stvorio precipitat, a onda je filtrirana. Masa dobivenog svijetlo-žutog praha nakon sušenja u visokom vakuumu bila je 46 mg (prinos 41%).
ESMS(MH+): 491/493.
Anal. proračun, za C19H15ClN6O2S3: C, 46.48; H, 3.08; N, 17.12; S, 19.59.
Nađeno: C, 46.47; H, 3.21; N, 17.10; S, 19.43.
Na način analogan onome kod PRIMJERA F(1), pripremljeni su PRIMJERI od F(2) do F(15).
PRIMJER F(2)
N-[3-(2'-acetilamino-4’-amino-[2,5’]bitiazolil-4-il)-fenil]-5-klortiofen-2-karboksamid
[image]
ESMS(MH+): 476/478.
Anal. proračun, za C19H14N5O2S3: C, 47.94; H, 2.96; N, 14.17; S, 19.46.
Nađeno: C, 47.66; H, 3.39; N, 13.87; S, 19.21.
PRIMJER F(3)
metilester(4’-amino-4-{3-[(5-klortiofen-2-karbonil)-amino]-fenil}-[2,5’]bitiazolil-2'-il)-karbaminske kiseline
[image]
ESMS(MH+): 492/494.
PRIMJER F(4)
N-{3-[5-(2-acetilamino-4-amino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-fenil}-3-klorbenzamid
[image]
1H NMR (CD3COCD3/DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). ESIMS: (MNa+): 477; (MH-): 453.
PRIMJER F(5)
(4-amino-5-{3-[3-(3-klor-benzoilamino)-fenil]-[1,2,4]oksadiazol-5-il}-tiazol-2-il)-amid tiofen-2-karboksilne kiseline
[image]
1H NMR(DMSO-d6): δ 13.19 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.09-7.88 (m, 5H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 2H). ESIMS: (MH+): 523; (MNa+): 545; (MH-): 521.
PRIMJER F(6)
N-{3-[5-(4-amino-2-propionilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-fenil}-3-klorbenzamid
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.67-7.55 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 2.46 (q, 2H), 1.09 (t,3H). ESIMS: (MNa+): 491; (MH-): 467.
PRIMJER F(7)
N-{3-[5-(4-amino-2-benzoilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-fenil}-3-klorbenzamid
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.08 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43-8.10 (m, 4H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 6H), 7.14 (s, 2H). ESIMS: (MH+): 517; (MNa+): 539; (MH-): 515.
PRIMJER F(8)
N-(3-{5-[4-amino-2-(3-metilureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-3-metilbenzamid
[image]
ESMS(MH+): 450.
Anal. proračun, za C21H19N7O3S: C, 56.11; H, 4.26; N, 21.81; S, 7.13.
Nađeno: C, 55.97; H, 4.39; N, 21.54; S, 6.89.
PRIMJER F(9)
N-[3-(2'-acetilamino-4'-amino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]benzamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 8.27-8.24 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.51-7.31(m,5H),2.14(s,3H). ESIMS (MH+): 436; (M-H-): 434.
PRIMJER F(10):
N-{3-[4’-amino-2’-(3-metilureido)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-3-klorbenzamid
[image]
Anal. Proračun, za C21H17ClN6O2S2·1.0 H2O: C, 50.14; H, 3.81; N, 16.71; S, 12.75.
Nađeno: C, 51.12; H, 3.64; N, 16.96; S, 12.87.
ESIMS (MH+): 485/487.
PRIMJER F(11):
N-{3-[4’-amino-2'-(3-metil-ureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metoksibenzamid
[image]
Anal. proračun, za C22H20N6O3S2·0.7 H2O: C, 53.58; H, 4.37; N, 17.04; S, 13.00.
Nađeno: C, 53.60; H, 4.34; N, 17.04; S, 12.93.
ESIMS (M-H-): 479.
PRIMJER F(12):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3-fenilureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-3-metilbenzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H21N7O3S: C, 61.04; H, 4.14; N, 19.17; S, 6.27.
Nađeno: C, 60.78; H, 4.18; N, 19.05; S, 6.08.
ESIMS (MH+): 512.
PRIMJER F(13):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3-izopropilureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-3-metilbenzamid
[image]
Anal. Proračun, za C23H23N7O3S: C, 57.85; H, 4.85; N, 20.53; S, 6.71.
Nađeno: C, 57.65; H, 4.97; N, 20.47; S, 6.64.
ESIMS (MH+): 478.
PRIMJER F(14):
N-(3-{5-[4-amino-2-(3-benzilureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenil)-3-metilbenzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H23N7O3S·0.9 H2O: C, 59.85; H, 4.61; N, 18.10; S, 5.92.
Nađeno: C, 59.86; H, 4.55; N, 17.86; S, 5.78.
ESIMS (MH+): 526.
PRIMJER F(15):
N-{3-[5-(4-amino-2-metansulfonilamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-fenil}-3-metilbenzamid
[image]
ESIMS (MNa+): 493.
PRIMJER F(16):
N-(4'-amino-4-benzoil-[2,5']bitiazolil-2'-il)-acetamid
[image]
1H NMR(CD3OD): δ 6.81-6.69 (m, 2H), 6.41-6.18 (m, 3H), 6.07-5.91 (m, 1H), 0.93 (s, 3H).
FABMS proračun, za C15H12N4O2S2Na: 367.0299. Nađeno: 367.0991.
PRIMJER G(1)
5-piridin-2-il-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
3,4,5-trimetoksifenil-izotiocijanat (250 mg, 1.11 mmol, l equiv.) i cijanamid (56 mg, 1.33 mmol, 1.2 equiv.) pomiješani su s acetonitrile-terc-butanolom (1:1, 10 mL) pri 23°C. Tome je dodan KO-t-Bu (286 mg, 2.55 mmol, 2.3 equiv.) i 2-klormetilpiridin-hidroklorid (182 mg, 1.11 mmol, 1.00 equiv.). Reakcijska smjesa je miješana 1,5 h pri 23 °C. Smjesa je razrijeđena vodom (20 mL), a bijele krutine su filtrirane, isprane s eterom i osušene (257 mg). Osušeni talog (60 mg, 0.167 mmol, 1.00 equiv.) otopljen je u TF (3 mL), ohlađen na -78°C i tretiran s n-butillitijem (0.261 mL, 1.6 M, 2.5 equiv.). Smjesa je zagrijana na 23 °C, reakcija je ugašena zasićenim natrij-bikarbonatom, a organske tvari ekstrahirane su u etil-acetat Koncentrirani talog pročišćen je silikagel-kromatografijom (etil-acetat/heksan: 1:1, 48.3 mg, 80%).
MS(FAB)[m+]/z prorač.: 359. Nađeno: 359. MS (FAB) [m-]/z prorač: 357. Nađeno: 357.
Anal. prorač.: C, 56.97; H, 5.06; N, 15.63; S, 8.95.
Nađeno: C, 56.18; H, 5.10; N, 15.31; S, 8.68.
PRIMJERI od G(2) sve do G(9), koji slijede, pripremljeni su na sličan način kao PRIMJER G(1).
PRIMJER G(2)
N2-fenil-5-piridin-2-il-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+]/z Prorač: 269. Nađeno: 269.
Anal. proračun.: C, 62.66; H, 4.51; N, 20.88; S, 11.95.
Nađeno: C, 62.71; H, 4.46; N, 20.76; S, 11.91.
PRIMJER G(3)
N2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-5-piridin-2-il-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+]/z Prorač: 327. Nađeno: 327.
Anal. proračun.: C, 58.88; H, 4.32; N, 17.17; S, 9.82.
Nađeno: C, 59.00; H, 4.29; N, 16.92; S, 9.58.
PRIMJER G(4)
N2-(3,4-dimetoksifenil)-5-piridin-2-il-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+]/z prorač.: 329. Nađeno: 329.
Anal. proračun.: C, 58.52; H, 4.91; N, 17.06; S, 9.76.
Nađeno: C, 58.43; H, 4.89; N, 17.03; S, 9.67.
PRIMJER G(5)
5-kinolin-2-il-N2-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+]/z Prorač: 408. Nađeno: 408.
Anal. proračun.: C, 61.75; H, 4.94; N, 13.72; S, 7.85.
Nađeno: C, 61.96; H, 4.80; N, 13.05; S, 7.54.
PRIMJER G(6)
5-(6-bromopiridin-2-il)-2-N'-(3,4,5-trimetoksifenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H).
MS (FAB) [m+H]/z Prorač: 437. Nađeno: 438.
Anal. proračun.: C, 46.69; H, 3.92; N, 12.81; S, 7.33.
Nađeno: C, 46.66; H, 3.84; N, 12.68; S, 7.25.
PRIMJER G(7)
5-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS(FAB)[m+]/zprorač.: 431. Nađeno: 431.
Anal. proračun.: C, 50.10; H, 3.97; N, 16.23; S, 14.86.
Nađeno: C, 50.45; H, 3.96; N, 15.31; S, 14.46.
PRIMJER G(8)
4-{4-amino-5-[1-(4-klorbenzil)-1H-imidazol-2-il]-tiazol-2-ilamino}-benzensulfonamid
[image]
PRIMJER G(9)
4-[4-amino-5-(5-nitro-benzotiazol-2-il)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.90 (d, .7=6.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.64 (br, NH2), 7.22 (br, NH2)
PRIMJER H(1)
4-(4'-amino-4-hidroksi-[2,5']bitiazolil-2’-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
Naslovni spoj ovoga PRIMJERA i svih PRIMJERA od H(2) do H(6) priređeni su na sličan način kao PRIMJER A(1) et seq. od 2-arilamino-4-amino-tiazol-5-karbotioamida i α-bromoestera, α-bromolaktona, ili α-bromonitrila, kako je pravilno. 'H NMR (DMSO-d6): δ 7.88 (s, 4H), 7.39 (s, 1H). ESIMS (MH+): 370; (M-H)-: 368.
PRIMJER H(2)
4-[4'-amino-4-hidroksi-5-(4-hidroksifenil)-[2,5']bitiazolil-2'-il-amino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.32, (s, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H). ESIMS (MH+): 462.
Anal. proračun, za C18H15N5O4S3·0.2H2O·0.2 Et2O: C, 47.04; H, 3.65; N, 14.59; S, 20.04.
Nađeno: C, 46.78; H, 3.59; N, 14.36; S, 20.73.
PRIMJER H(3)
4'-amino-2'-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-(2-hidroksifenil)-[2,5']bitiazoli-4-ol
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (m, 4H), 2.88 (s, 6H). ESIMS (MH+): 426; (M-H)-: 424.
PRIMJER H(4)
4-[4'-amino-4-hidroksi-5-(2-hidroksifenil)-[2,5']bitiazoli-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.82 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.62 (m, 2H). ESIMS (MH+): 462; (M-H)-: 460.
PRIMJER H(5)
4-[4'-amino-4-hidroksi-5-(2-hidroksietil)-3’H-1'-[2,5]bitiazolil-2'-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (s, 4H), 4.72 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). ESIMS (MH+): 414; (M-H)': 412.
Anal. proračun, za C14H15N5O4S3: C, 40.67; H, 3.66; N, 16.94; S, 23.26.
Nađeno: C, 40.81; H, 3.76; N, 16.76; S, 23.02.
PRIMJER H(6)
4.(4?4Lciiamino-[2?5f]bitiazolil-2t-ilamino)-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (DMSO-D6): δ 11.0 (s, NH), 8.12 (s, H), 7.80 (m, 4H), 7.32 (s, NH2), 7.08 (br s, NH2), 7.02 (s, NH2).
ESIMS (MH+): 369; (M-H-): 367.
PRIMJER I(1)
S-5-(4-benzil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
Smjesa 4-amino-2-(354,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-karbonitrila (153 mg, 0.5 mmol), 2(S)-amino-3-fenil-propan-1-ola (84 mg, 0.55 mmol), i katalitička količina ZnCl2 u klorbenzenu (15 ml) podvrgnuta je refluksu nekoliko sati. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom. Talog je otopljen u etil-acetatu, ispran s 0.1 N HCl, usoljen osušen s MgSO4. Produkt (53 mg) je dobiven nakon pročišćavanja kromatografijom na silikagelu (heksanei/etil-acetat= 1/1).
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.22 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (t, J= 9.0 H, 1H), 4.01 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.70 (m, 1H).
ESIMS(MH+): 441; (M-H-): 439.
Sljedeći PRIMJERI-I(2) do 1(19), priređeni su na sličan način.
PRIMJER I(2)
R-5-(4-benzil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.22 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.24 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.70 (m, 1H).
Anal. proračun, za C22H24N4O4S: C, 59.98; H, 5.49; N, 12.72; S, 7.28.
Nađeno: C, 59.88; H, 5.54; N, 12.67; S, 7.21.
PRIMJER I(3)
S-5-(4-izobutil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 6.57 (s, 2H), 5.71 (brd, NH2), 4.36 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 10H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.95 (m, 6H). ESIMS (MH+): 407.
PRIMJER I(4)
5-{(4R)-[(1R)-benziloksi-etil]-4,5-dihidro-oksazol-2-il}-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 5.70 (brd, NH2), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 1.14 (m, 3H). ESIMS(MH+): 485.
PRIMJER I(5)
S-4-[4-amino-5-(4-fenil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-tiazol-2-ilamino]-benzensulfonamid
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.82 (m, 4H), 7.34 (m, 5H), 5.26 (t, J= 8 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 7.80 Hz, 1H).
Anal. proračun, za C18H17N5O3S2·0.5 Et2O: C, 53.08; H, 4.90; N, 15.48; S, 14.17.
Nađeno: C, 53.36; H, 4.79; N, 15.66, S, 14.33.
PRIMJER I(6)
S-5-(4-fenil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.26 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 5.80 (široki, NH2), 5.32 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.80 Hz, 1H). FABMS (MH+): 427.
PRIMJER I(7)
R-5-(4-fenil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksil-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.26 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 5.80 (brd, NH2), 5.32 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 7.80 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.80 Hz, 1H). FABMS (MH+): 427.
PRIMJER I(8)
S-5-[4-(3-benziloksifenil)-4,5-dihidro-oksazol-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.08 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 8,10 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.30 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.33 (m, 6H). HRMS (FAB) (MH+)) Proračun.: 533.1859. Nađeno: 533.18477.
PRIMJER I(9)
S-3-{2-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-4,5-dihidro-oksazol-4-il}-fenol
[image]
Otopini S-5-[4-(3-benziloksifenil)-4,5-dihidro-oksazo-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamina (priprem-ljenoj kako je opisanu u PRIMJERU I(8)) (20 mg, 0.038 mmol) dodan je DMF (0.5 ml), Pd-crnilo (10 mg) i amonij-formijat (10 mg, 0.14 mmol). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 42 h. Reakcijska smjesa razrijeđena je s CH2Cl2 (5 ml) i filtrirana kroz Celite. Produkt (4mg) je dobiven nakon uklanjanja otapala.
1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 4.28 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 8, 9 Hz, 1H), 6.74 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 7.18 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H). HRMS (FAB) (MH+) Proračun.: 443.1389. Nađeno: 443.1377.
PRIMJER I(10)
S-5-[4-(4-benziloksi-fenil)-4,5-dihidro-oksazol-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.82 (br s, 9H), 4.06 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 9,9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.26 (dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 5.89 (br s, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.94 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.20 (J= 9 Hz, 2H), 7.39 (m, 5H). HRMS (FAB) (MH+) Proračun.: 533.1859. Nađeno: 533.1876.
PRIMJER I(11)
S-4-{2-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-4,5-dihidro-oksazol-4-il}-fenol
[image]
Naslovni spoj priređen je iz spoja u PRIMJERU 1(10) na način sličan onome opisanom za PRIMJER I(9).
1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.12 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 9, 9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.12 (d, .7 =8 Hz, 2H). HRMS (FAB) (MH+) Proračun.: 443.1389. Nađeno: 443.1377.
PRIMJER I(12)
(R/S)-5-[4-(4-bromfenil)-4,5-dihidro-oksazol-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z Proračun.: 505. Nađeno: 505.
Anal. proračun.: C, 49.91; H, 4.19; N, 11.09; S, 6.34.
Nađeno: C, 49.32; H, 4.02; N, 10.59; S, 6.05.
PRIMJER I(13)
(R/S)-5-[4-(2-bromfenil)-4,5-dihidro-oksazol-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB)[m+H]/z proračun.: 505. Nađeno: 505.
Anal. proračun.: C, 49.91; H, 4.19; N, 11.09; S, 6.34.
Nađeno: C, 49.32; H, 4.02; N, 10.59; S, 6.05.
PRIMJER I(14)
(R/S)-5-[4-(3-bromfenil)-4,5-dihidro-oksazol-2-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z Proračun.: 505. Nađeno: 505.
Anal. proračun.: C, 49.91; H, 4.19; N, 11.09; S, 6.34.
Nađeno: C, 50.16; H, 4.41; N, 9.64; S, 5.4.
PRIMJER I(15)
(R/S)-5-(4-metil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB)[m+]/z proračun.: 364. Nađeno: 364.
Anal. proračun.: C, 52.73; H, 5.53; N, 15.37; S, 8.8.
Nađeno: C, 50.58; H, 5.36; N, 13.92; S, 7.84.
PRIMJER I(16)
5-(4-metil-5-fenil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-dianiin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z proračun.: 441. Nađeno: 441.
Anal. proračun.: C, 59.98; H, 5.49; N, 12.72; S, 7.28.
Nađeno: C, 59.38; H, 5.49; N, 12.50; S, 7.16.
PRIMJER I(17)
(R/S)-5-(4-izopropil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB)[m+H]/z proračun.: 393. Nađeno: 393.
Anal. proračun.: C, 55.08; H, 6.16; N, 14.28; S, 8.17.
Nađeno: C, 55.62; H, 6.33; N, 13.07; S, 7.73.
PRIMJER I(18)
5-(4(R)-metil-5(S)-fenil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z proračun.: 441. Nađeno: 441.
Anal. proračun.: C, 59.98; H, 5.49; N, 12.72; S, 7.28.
Nađeno: C, 59.38; H, 5.49; N, 12.50; S, 7.16.
PRIMJER I(19)
(R/S)-5-(5-metil-4,5-dihidro-oksazol-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z proračun.: 365. Nađeno: 365.
Anal. proračun.: C, 52.73; H, 5.53; N, 15.37; S, 8.8.
Nađeno: C, 50.91; H, 5.27; N, 14.03; S, 8.09.
PRIMJER I(20)
[image]
PRIMJER J(1)
5-(2H-tetrazol-5-il-)-N-(3,4,5-trimetoksil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
Otopina 4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-karbonitrila (110 mg, 0.35 mmol), TMSN3 (115 mg, 1.0 mmol) i katalitička količina Bu2SnO u toluenu refluksirana je četiri dana (dodavane su dodatne količine TMSN3 i Bu2SnO tijekom reakcije). Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Talog je otopljen u etil-acetatu, ispran s 0.1 N HCl, usoljen i osušen s MgSO4. Otapalo je uklonjeno i talog smrvljen u etileteru. Finalni produkt (30 mg) sakupljen je filtracijom:
1H NMR (CD3OD): δ 6.99 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.77 (s, 3H). ESIMS (MH+): 350; (M-H)-: 348.
Sljedeći PRIMJER priređen je na sličan način:
PRIMJER J(2)
N-(4-dimetilamino-fenil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-tiazol-2,4-diamin
[image]
1H NMR (CD3OD): 6 7.38 (d, J= 5.40 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 5.40 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H). ESIMS (MH+): 302; (M-H-): 301.
PRIMJER K(1)
3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenol
[image]
Otopini 200 mg (0.412 mmol) 5-[3-(3-metoksimetoksi-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamina (priređen u PRIMJERU B(4)) u 8 mL 50%-tne vodenog dioksana dodana je trifluorooctena kiseline (8 mL) uz hlađenje u vodenoj kupelji pri 15 °C. Nakon 2 sata kod sobne temperature, dodan je toluen, te je otopina koncentrirana in vacuo s vodenom kupelji pri 22 °C. S pet mililitara preostalog otapala, otopina je uli vena u hladni vodeni natrij-bikarbonat. Ova otopina je ekstrahirana u dva navrata s diklorometanom, a onda je isprana sa slanom vodom i osušena preko natrij-sulfata. Radijalna silika-kromatografija s ispiranjem s 5-10% metanol/diklorometanom dala je 3-{5-[4-amino-2-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-fenol (60 mg) u obliku blijedo-žute krutine.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.64 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.95 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
Anal. proračun, za C20H19N5O5S: C, 54.41; H, 4.34; N, 15.86.
Nađeno: C, 54.40; H, 4.40; N, 15.86.
PRIMJER L(1)
5-{6-(furan-2-il)-piridin-2-il}-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
Otopini 5-(6-brompiridin-2-il-2-N-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamina (priređenom kao u PRIMJERU G(6)) (60 mg, 0.137 mmol, 1.0 equiv) u DMF (0.7 mL) dodan je 2-furantributiltin (130 μL, 0.411 mmol, 3.0 equiv), trietilamin (95 μL, 0.685 mmol, 5.0 equiv) i diklorbis(trifenilfosfin)-platina (19 mg, 0.027 mmol, 0.2 equiv.). Reakcijska smjesa je zagrijavana 18 h pri 85 °C, ohlađena i razdijeljena između etil-acetata i natrij-bikarbonata. Organski sloj je osušen preko natrij-sulfata, dekantiran i koncentriran. Materijal je pročišćen silikagel-kromatografijom (1:1 etil-acetat/heksan) čime se dobio 5-{6-(furan-2-il)piridin-2-il}-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin (30.5 mg, prinos 53%).
MS (FAB) [m+]/z proračun.: 424. Nađeno: 424.
Anal. proračun.: C, 59.42; H, 4.75; N, 13.20; S, 7.55.
Nađeno: C, 59.56; H, 4.71; N, 13.10; S, 7.44.
PRIMJERI L(2) i L(3), koji slijede, priređeni su na sličan način kao PRIMJER L(1).
PRIMJER L(2)
5-(6-tiofen-2-il-piridin-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB) [m+H]/z proračun.: 441. Nađeno: 441.
Anal. proračun.: C, 57.25; H, 4.58; N, 12.72; S, 14.56.
Nađeno: C, 56.57; H, 4.60; N, 12.47; S, 14.33.
PRIMJER L(3)
5-(6-tiofen-3-il-piridin-2-il)-N2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-tiazol-2,4-diamin
[image]
MS (FAB)[m+]/z proračun.: 440; Nađeno: 440.
Anal. proračun.: C, 57.25; H, 4.58; N, 12.72; S, 14.56.
Nađeno: C, 56.57; H, 4.60; N, 12.47; S, 14.33.
PRIMJER M(1)
4-benzilsulfanilmetil-N-(4-izopropilfenil)-[2,5']bitiazolil-2'4'-diamin
[image]
Otopina 204 mg (0.7 mmol) 4-amino-2-(4-izopropil-fenilamino)-tiazol-5-karbotioamida (priređena kao u PRIMJERU A(1), korak (ii)) i 1,3-dibromacetona (154 mg, 0.72 mmol) miješana je u MeOH (10 ml) pri sobnoj temperaturi 2 sata. Rezultirajuća reakcijska smjesa bila je zatim razrijeđena s etileterom (150 ml). Filtriranjem je izdvojena žuto-smeđa kruta tvar, isplahnuta je s etileterom, i osušena u vakuumu stoje dalo sirovi intermedijer u obliku smeđe krutine (298 mg, prinos 91%). Bez dalje purifikacije, gornji intermedijer (50 mg, 0.12 mmol) otopljen je u DMF-u (10 mL) s DIEA (17 mg, 0.14 mmol). Nakon toga je dodan benzilmerkapten (17 mg, 0.14 mmol). Rezultirajuća smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, a talog je ponovno otopljen u etil-acetatu (100 mL). Organska otopina je ekstrahirana sa zasićenim NaHCO3 (3 x 20ml), a zatim i sa slanom vodom. Organski sloj je osušen preko over magnezij-sulfata i koncentriran kako bi dao smeđu krutinu. Konačni produkt je bio nakon toga pročišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio 4-benzilsulfanilmetil-N-(4-izopropil-fenil)-[2,5']bitiazolil-2'4'-diamin (9 mg, prinos 18%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 9H), 6.65 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.9 (heptet, J= 6.9 Hz, 1H), 1.22-1.24 (d, J =6.9 Hz, 6H). FABMS (M+): 452; FABMS (MNa+): 475.
PRIMJER N(1):
trifluoro-acetat 4'-amino-2'-(4-metansulfonil-fenilamino)-[2,5']bitiazoil-4-karboksiline kiseline
[image]
Naslovni spoj priređen je kako slijedi: otopini 4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-amida karbotioične kiseline (164 mg, 0.5 mmol) u DMF, dodano je brompirogrožđane kiseline (125 mg, 0.75 mmol), i rezultirajuća smjesa je miješana pri temperaturi okoliša 2 sata. Nakon stoje ukolnjeno otapalo, talog je otopljen u etil-acetatu ispran s vodom i slanom vodom, a zatim osušen s MgSO4. Pročišćavanje taloga preparativnom HPLC dalo je naslovni spoj kao žuti prah u prinosu od 34%. 1H NMR (DMSO): 55 10.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 4H), 7.31 (s, 4H). HRFABMS (MH+): proračun.: 398.0051. Nađeno: 398.0059.
PRIMJERN(2):
(2-dimetilamino-etil)-amid 4-amino-2'-(4-sulfamoil-fenilamino)-[2,5']-bitiazoil-4-karboksilne kiseline
[image]
Naslovni spoj priređen je kako slijedi: smjesi 4'-amino-2'-(4-metansulfonil-fenilamino)-[2,5']bitiazoil-4-karboksilne kiseline (64 mg, 0.13 mmol), PyBop (81 mg, 0.16 mmol), N,N-dimetiletilenediamina (28 μl, 0.25 mmol) i DIEA (65 μl, 0.38 mmol) u DMF miješana je pri temperaturi okoliša 2 sata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom i talog je otopljen u etil-acetatu. Otopina etil-acetata ekstrahirana je sa zasićenom otopinom NaHCO3 nakon čega je uslijedilo useljavanje, i sušenje MgSO4. Pročišćavanje taloga preparativnom HPLC dalo je naslovni spoj u obliku žutog praha s prinosom od 17%.
1H NMR (DMSO): 65 10.91 (s, 1H), 8.72 (t, 1H, J=12.3), 7.80 (dd, 4H, J=27.1), 7.73 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 2.25 (s, 6H). HRFABMS (MH+): proračun.: 468.0946. Nađeno: 468.0955.
Na način sličan onome korištenome u priređivanju PRIMJERA N(2), priređeni su slijedeći PRIMJERs N(3) i N(4).
PRIMJER N(3):
metoksi-metil-amid 4'-amino-2'-(4-sulfamoil-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-karboksilne kiseline
[image]
mp 195-198 °C.;
1H NMR (CD3OD): δ 9.80 (s, NH), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, NH2), 6.32 (s,NH2), 3.61 (s, 3H), 3.22 (s, 3H). FABMS(MH+): 441.
PRIMJER N(4):
fenilamid 4'-amino-2'-(4-sulfamoil-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4karboksilne kiseline
[image]
1H NMR (CD3OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.88-7.71 (m, 4H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 1H).
FABMS proračun, za C19H16N6O3S3: 473.0524. Nađeno: 473.0540.
PRIMJER O(1):
N-[5-(5-{4-amino-2-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Korak (i): otopina aktiviranog karbamata (priređena u koraku (ii)), amina, i DMF (0.60 mL) miješana je 1 h pri sobnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina koncentrirana je in vacuo, zatim pročišćena pomoću "Chromatatron" radijalne kromatografije (10% metanol/metilene-klorid), stoje dalo 35 mg (prinos 72%) naslovnog spoja u obliku bijele krutine.
Anal. proračun, za C26H26F2N8O5S·1.2 H2O: C, 50.19; H, 4.60; N, 18.01; S, 5.15.
Nađeno: C, 50.16; H, 4.35; N, 17.95; S, 5.22.
ESIMS (MH+): 601
[image]
Korak (ii): priređivanje aktiviranog karbamata (4-{4-amino-5-[3-(2,4-difluoro-5-{[1-(3-metoksifenil)-metanoil]-amino}-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il]-tiazol-2-ilkarbamoiloksi}-metil ester benzojeve kiseline). Otopina N-{5-[5-(2,4-diamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamida (533 mg, 1.20 mmol) priređena analogno PRIMJERU E(1), otopljena u bezvodnom THF (20.0 mL) i bezvodnom N-metilpirolidinonu (1.0 mL) pri -78 °C, tretirana je s fenillitijem (0.660 mL, 01.20 mmol), a zatim s p-karboksimetil-klorformijatom (772 mg, 3.60 mmol) otopljenom u bezvodnom THF (5.0 mL), u jednom navratu (interna temperatura podigla se do -55 °C). Nakon 5 minuta, drugi put je polako dodan fenillitij (0.660 mL, 1.20 mmol). Nakon dodatnih 15 minuta miješanja, reakcija je ugašena s octenom kiselinom (0.30 mL), zagrijana do sobne temperature, razrijeđena s etil-acetatom, ekstrahirana s l :1 smjesom slane vode i otopine natrij-bikarbonata, osušena s magnezij-sulfatom i filtrirana. Proizašla otopina koncentrirana je in vacuo dok nije preostalo samo -50 ml otapala, i dok se nije stvorio bijeli precipitat. Bijela krutina sakupljena je filtracijom, čime se dobilo 446 mg (prinos 60%) aktiviranog karbamata. ESIMS (MNa+): 645.
Sljedeći PRIMJERI: O(2) do O(32) priređeni su na način analogan O(1).
PRIMJER O(2):
N-{5-[5-(4-amino-2-{3-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil]-ureido}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H26F2N8O5S·1.5 H2O: C, 50.07; H, 4.57; N, 17.52; S, 5.01.
Nađeno: C, 50.60; H, 4.58; N, 17.42; S, 5.17.
ESIMS (MH+): 613.
PRIMJER O(3):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3-karbamoilmetil-ureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C22H18F2N8O5S·0.6 H2O: C, 47.86; H, 4.05; N, 20.09; S, 5.11.
Nađeno: C, 47.92; H, 3.95; N, 20.01; S, 5.44.
ESIMS (MNa+): 567.
PRIMJER O(4):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3-metil-ureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3 -metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C21H17F2N7O4S·(0.9 DMF, 0.5 H2O): C, 49.47; H, 4.10; N, 19.23; S, 5.57.
Nađeno: C, 49.58; H, 4.24; N, 19.33; S, 5.63.
ESIMS (M-H"): 500.
PRIMJER O(5):
N-[5-(5-{4-amino-2-[3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-ureido]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C25H23F2N7O5S·0.5 H2O: C, 51.72; H, 4.17; N, 16.89; S, 5.52.
Nađeno: C, 51.61; H, 4.09; N, 16.87; S, 5.57.
ESIMS (MNa+): 594.
PRIMJER O(6):
N-{5-[5-(4-amino-2-{3-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-ureido}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C24H23F2N7O6S·1.0 H2O: C, 48.56; H, 4.25; N, 16.52; S, 5.40.
Nađeno: C, 48.67; H, 4.04; N, 16.63; S, 5.50.
ESIMS (M-H-): 574.
PRIMJER O(7)
N-(5-{5-[4-amino-2-(3-izobutil-ureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C24H23F2N7O4S·0.6 H2O: C, 52.00; H, 4.40; N, 17.69; S, 5.78.
Nađeno: C, 52.02; H, 4.29; N, 17.87; S, 5.85.
ESIMS (MH+): 544.
PRIMJER O(8):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H20F2N8O4S·1.0 H2O: C, 52.34; H, 3.72; N, 18.78; S, 5.37.
Nađeno: C, 52.24; H, 3.75; N, 18.74; S, 5.32.
ESIMS (MH+): 579.
PRIMJER O(9):
N-(5-{5-[4-amino-2-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oksadiazol-3-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H20F2N8O4S·0.8 H2O: C, 52.66; H, 3.67; N, 18.90; S, 5.41.
Nađeno: C, 52.57; H, 3.99; N, 18.92; S, 5.16.
ESIMS (MH+): 579.
PRIMJER O(10):
N-[5-(5-{4-amino-2-[3-(2-hidroksietil)-ureido]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C22H19F2N7O5S: C, 49.72; H, 3.6; N, 18.45; S, 6.03.
Nađeno: C, 49.45; H, 3.80; N, 18.30; S, 5.97.
ESIMS (M-H): 530.
PRIMJER O(11):
N-[5-(5-{4-amino-2-[3-(trans-4-hidroksicikloheksil)-ureido]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H25F2N7O5S·2.8 H2O: C, 49.10; H, 4.85; N, 15.42; S, 5.04.
Nađeno: C, 49.06; H, 4.71; N, 15.39; S, 4.79.
ESIMS (M-H): 584.
PRIMJER O(12):
N-[3-(5-{4-amino-2-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-ureido]-tiazol-5-il}-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-fenil]-3-metil-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H30N8O4S·1.5 H2O: C, 54.99; H, 5.64; N, 19.00; S, 5.44.
Nađeno: C, 54.83; H, 45.49; N, 18.50; S, 15.30.
ESIMS (MH+): 563.
PRIMJER O(13):
N-{5-[4l-amino-2'-(3-benzilureido)-[2,5']bitiazolil-4-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H22F2N6O3S2: C, 56.75; H, 3.74; N, 14.18; S, 10.82.
Nađeno: C, 56.70; H, 3.85; N, 14.09; S, 10.70.
ESIMS (MH+): 593.
PRIMJER O(14):
N-(5-{4'-amino-2'-[3-(2-metoksi-1-metil-etil)-ureido]-[2,5’]bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C25H24F2N6O4S2: C, 52.25; H, 4.21; N, 14.63; S, 11.16.
Nađeno: C, 52.06; H, 4.21; N, 14.55; S, 11.09.
MALDI FTMS (MH+): 575.1341, Nađeno 575.1342.
PRIMJER O(15):
N-[5-(4'-amino-2’-{3-[3-(2-okso-pirolidin-1-il)-propil]-ureido}-[2,5']bitiazolil-4-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H27F2N7O4S2·1.1 H2O: C, 51.94; H, 4.55; N, 15.14; S, 9.90.
Nađeno: C, 52.38; H, 4.79; N, 14.64; S, 9.48.
MALDI FTMS (MNa+): 650.1426, Nađeno 650.1394.
PRIMJER O(16):
N-{5-[4'-amino-2’-(3-piridin-2-ilmetil-ureido)-[2,5']bitiazolil-4-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H21F2N7O3S2: C, 54.63; H, 3.57; N, 16.52; S, 10.80.
Nađeno: C, 54.44; H, 3.68; N, 16.33; S, 10.60.
MALDI FTMS (MH+): 594.1188, Nađeno 594.1191.
PRIMJER O(17):
N-{5-[4'-amino-2'-(3-piridin-3-ilmetil-ureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H21F2N7O3S2·0.5 H2O: C, 53.81; H, 3.68; N, 16.27; S, 10.64.
Nađeno: C, 53.95; H, 3.78; N, 16.21; S, 10.68.
MALDIFTMS (MH+): 594.1188, Nađeno 594.1185.
PRIMJER O(18):
N-{5-[4'-amino-2’-(3-piridin-4-ilmetil-ureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H21F2N7O3S2·0.5 H2O: C, 53.81; H, 3.68; N, 16.27; S, 10.64.
Nađeno: C, 53.83; H, 3.60; N, 16.33; S, 10.80.
MALDI FTMS (MH+): 594.1188, Nađeno 594.1198.
PRIMJER O(19):
N-(5-{4'-amino-2’-[3-((R)-2-hidroksipropil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C24H22F2N6O4S2: C, 51.42; H, 3.96; N, 14.99; S, 11.44.
Nađeno: C, 50.95; H, 4.12; N, 14.97; S, 11.22.
MALDI FTMS (MH+): 561.1185, Nađeno 561.1212.
PRIMJER O(20):
N-(5-{4'-amino-2'-[3-((S)-2-hidroksipropil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C24H22F2N6O4S2·1.0 H2O: C, 49.82; H, 4.18; N, 14.53; S, 11.08.
Nađeno: C, 49.77; H, 3.92; N, 14.74; S, 10.96.
ESIMS (MNa+): 583.
PRIMJER O(21):
N-(5-{4’-amino-2'-[3-((R)-1-hidroksimetilpropil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-nietoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C25H24F2N6O4S2·0.5 H2O: C, 51.45; H, 4.32; N, 14.40; S, 10.99.
Nađeno: C, 51.32; H, 4.30; N, 14.53; S, 11.06.
ESIMS (MNa+): 597.
PRIMJER O(22):
N-(5-{4'-amino-2'-[3-((S)-1-hidroksimetilpropil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C25H24F2N6O4S2·0.5 H2O: C, 51.45; H, 4.32; N, 14.40; S, 10.99.
Nađeno: C, 51.49; H, 4.26; N, 14.66; S, 11.16.
ESIMS (MNa+): 597.
PRIMJER O(23):
N-[5-(4'-amino-2'-{3-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-ureido}-[2,5']bitiazolil-4-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H24F2N6O4S2·0.5 H2O: C, 52.43; H, 4.23; N, 14.11; S, 10.77.
Nađeno: C, 52.55; H, 4.29; N, 14.44; S, 10.53.
ESIMS (M-H-): 585.
PRIMJER O(24):
N-[5-(4’-amino-2'-{3-[(R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-ureido}-[2,5']bitiazolil-4-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C26H24F2N6O4S2·0.6 H2O: C, 52.27; H, 4.25; N, 14.07; S, 10.73.
Nađeno: C, 52.29; H, 4.33; N, 14.33; S, 10.55.
ESIMS (M-H-): 585.
PRIMJER O(25):
N-{5-[4’-amino-2'-(3-cikloheksilmetil-ureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-2,4-difluorfenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H28F2N6O3S2·0.5 H2O: C, 55.34; H, 4.81; N, 13.83; S, 10.55.
Nađeno: C, 55.26; H, 4.78; N, 14.00; S, 10.56.
MALDI FTMS (MH+): 599.1705, Nađeno 621.1525.
PRIMJER O(26):
N-(5-{4l-amino-2'-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H27F2N7O4S2·1.0 H2O: C, 51.17; H, 4.61; N, 15.47; S, 10.12.
Nađeno: C, 51.00; H, 4.39; N, 15.12; S, 9.75.
MALDI FTMS (MH+): 616.1607, Nađeno 616.1597.
PRIMJER O(27):
N-(5-{4'-amino-2'-[3-(2-pirolidin-1-il-etil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C27H27F2N7O3S2: C, 54.08; H, 4.54; N, 16.35; S, 10.69.
Nađeno: C, 53.93; H, 4.66; N, 16.11; S, 10.51.
MALDI FTMS (MH+): 600.1658, Nađeno 600.1640.
PRIMJER O(28):
N-[5-(4’-amino-2'-{3-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-ureido}-[2,5']bitiazolil-4-il)-2,4-difluorfenil]-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C25H24F2N6O5S2·1.0 H2O: C, 49.33; H, 4.31; N, 13.81; S, 10.54.
Nađeno: C, 49.47; H, 4.08; N, 13.87; S, 10.49.
MALDI FTMS (MH+): 591.1290, Nađeno 591.1276.
PRIMJER O(29):
N-(5-{4’-amino-2'-[3-(2-piridin-2-il-etil)-ureido]-[2,5’]bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H23F2N7O3S2·1.8 H2O: C, 52.54; H, 4.19; N, 15.32; S, 10.02.
Nađeno: C, 52.56; H, 4.07; N, 15.54; S, 10.03.
MALDI FTMS (MH+): 608.1345, Nađeno 608.1346.
PRIMJER O(30):
N-(5-{4'-amino-2'-[3-(2-piridin-4-il-etil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H23F2N7O3S2·1.0 H2O: C, 53.75; H, 4.03; N, 15.67; S, 10.25.
Nađeno: C, 53.32; H, 4.01; N, 15.50; S, 9.90.
MALDI FTMS (MH+): 608.1345, Nađeno 608.1327.
PRIMJER O(31):
N-{3-[4’-amino-5-metil-2'-(3-metilureido)-[2,5’]bitiazolil-4-il]-fenil}-3-metoksi-benzamid
[image]
Prekursor (N-[3-(2',4'-diamino-5-metil-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-3-metoksi-benzamid) aktiviranog karbamata iz kojeg je ovaj PRIMJER priređen, sintetiziranje analogno PRIMJERU E(3) samo što se krenulo od 3-aminopropiofenona, a ne od 3-aminoacetofenona.
Anal. proračun, za C23H22N6O3S2·0.6 H2O: C, 54.66; H, 4.63; N, 16.63; S, 12.69.
Nađeno: C, 54.50; H, 4.48; N, 16.77; S, 12.70.
ESIMS (MH+): 495.
PRIMJER O(32):
N-(5-{4’-amino-2’-[3-(2-piridin-3-il-etil)-ureido]-[2,5']bitiazolil-4-il}-2,4-difluorfenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Anal. proračun, za C28H23F2N7O3S2·0.5 H2O: C, 54.53; H, 3.92; N, 15.90; S, 10.40.
Nađeno: C, 54.35; H, 4.02; N, 16.05; S, 10.30. ESIMS (MH+): 608.
Aktivnost spojeva navedenih kao primjera može testirati na načine opisane u daljem tekstu.
BIOLOŠKO TESTIRANJE: ENZIMSKI TESTOVI
Stimulacija stanične proliferacije faktorima rasta kao što su VEFG, FGF, i dragi ovisna je o njihovoj indukciji autofosforilacije svake od njihovih odgovarajućih receptorskih tirozin-kinaza. Stoga, sposobnost inhibitora protein-kinaze da blokira staničnu proliferaciju induciranu ovim faktorima rasta izravno je korelirana s njihovom sposobnošću da blokiraju autofosforilaciju receptora. U namjeri da se izmjeri aktivnost spojeva u inhibiciji protein-kinaza, stvoreni su sljedeći konstrukti.
VEGF-R2-konstrukt za testiranje: Ovaj konstrukt određuje sposobnost testiranog spoja da inhibira tirozin-kinaznu aktivnost. Konstrukt (VEGF-R2A50) citosolne domene receptora 2 ljudskog vaskularnog endotelskog faktora rasta (VEGF-R2) kojoj nedostaje 50 središnjih aminokielinskih ostataka od 68 ostataka koji čine kinaznu domenu za umetanje eksprimiran je u sustavu bakulovirus/stanica kukca. Od 1356 ostataka koji čine VEGF-R2 pune dužine, VEGF-R2A50 sadržava aminokiseline 806-939 i 990-1171, a u usporedbi s divljim tipom VEGF-R2 sadržava i jednu točkastu mutaciju (E990V) unutar kinazne domene za umetanje. Autofosforilacija pročišćenog konstrukta izvedena je inkubacijom enzima u koncentraciji od 4 jaM u prisutnosti 3 mM ATP i 40 mM MgCl2 u 100 mM Hepes-a, pH 7.5, koji sadržava 5% glicerola i 5 mM DTT, pri 4°C u trajanju od 2 h. Nakon autofosforilacije, za ovaj konstrukt je pokazano da ima katalitičku aktivnost, u biti, ekvivalentnu konstruktu s divljim tipom autofosforilirane kinazne domene. Vidjeti kod Parast etal., (Biochemistry, 37, 16788-16801, 1998).
FGF-R1-konstrukt za testiranje: Intrastanična kinazna domena ljudskog FGF-R1 eksprimirana je u bakulovirusnom vektorskom ekspresijskom sustavu počevši od endogenog metioninskog ostatka 456 do glutamina 766, prema sustavu numeriranja kod Mohammadi et al, (Mol Cell Biol, 16, 977-989,1996). Uz to, konstrukt također ima sljedeće tri supstitucije aminokiselina: L457V, C488A, and C584S.
LCK-konstrukt za testiranje: LCK-trozin-kinaza eksprimirana je u stanicama kukaca kao protein s N-terminalnom delecijom počevši od aminokiselinskog ostatka 223 do kraja proteinskog ostatka 509, sa slijedeće dvije supstitucije aminokiselina na N-terminusu: P233MJC224D.
CHK-1-konstrukt za testiranje: C-terminalno histidinom obilježen ljudski CHK1 (FL-CHK1) pune dužine eksprimiran je u sustavu bakulovirus/stanica kukca. Ljudski CHK i sadržava 6 histidinskih ostataka (6 x His-tag) na svojem C-terminusu od ukupno 476 aminokiselina. Taj protein pročišćen je konvencionalniml kromatografskim tehnikama.
CDK2/Ciklin A-konstrukt za testiranje: CDK2 je pročišćen prema objavljenoj metodologiji (Rosenblatt^ a/., J. Mol BioL, 230, 1317-1319, 1993) iz stanica kukaca koje su bile zaražene s bakulovirusnim ekspresijskim vektorom. Ciklin A je pročišćen iz stanica E. coli koje su eksprimirale rekombinantni ciklin A pune dužine, a konstrukt sa skraćenim ciklinom A je dobiven ograničenom proteolizom i pročišćen kao stoje već prije opisano (Jeffrey et al, Nature, 376, 313-320, July 27, 1995).
CDK4/Ciklin D-konstrukt za testiranje: Kompleks ljudskih CDK4 i ciklina D3, ili kompleks ciklina D1 i fuzijskog proteina ljudskog CDK4 i glutation-S-transferaze (GST-CDK4), pročišćen je iz stanica kukaca koje su bile ko-zaražene s odgovarajućim bakulovirusnim ekspresijskim vektorom uz korištenje tradicionalnih biokemijskih kromatografskih tehnika.
FAK-konstrukt za testiranje: Katalitička domena ljudskog FAK (FAKcd409) eksprimirana je kroz ekspresijski sustav s bakulovirusnim vektorom. Eksprimirana domena od 280 aminokiselina obuhvaća ostatke od metionina 409 do glutamina 689. Postoji jedna supstitucija aminokiseline (P410T) u odnosu na slijed objavljen i dostupan u bazi podataka pod brojem L13616, Whithey, G.S. et al.9 (DNA Cell Biol 9, 823-830, 1993). Protein je pročišćen uz korištenje klasičnih kromatografskih tehnika.
VEGF-R2-test
Spregnuti spektrofotometrijski (FLVK-P) test
Nastajanje molekula ADP iz molekula ATP koje prati fosforilni transfer povezano je (spregnuto) s oksidacijom NADH uz uporabu fosfoenolpiruvata (PEP) i sustava s piruvat-kinazom (PK) i laktat-dehidrogenazom (LDH). Oksidacija NADH praćena je promatranjem smanjenja apsorbancije pri 340 nm (e340 = 6.22 cm-1 mM-1) pomoću spektrofotometra Beckman DU 650. Uvjeti testa za fosforilirani VEGF-R2Δ50 (navedeni kao FLVK-P u tablicama niže u tekstu) bili su sljedeći: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 jedinica LDH/mL; 20 jedinica PK/mL; 5 mM DTT; 5,1 mM poli(E4Y1); 1 mM ATP; i 25 mM MgCl2 u 200 mM Hepes, pH 7,5. Uvjeti testa za nefosforilirani VEGF-R2Δ50 (navedeni kao FLVK u tablicama) bili su sljedeći: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 jedinica LDH/mL; 20 jedinica PK/mL; 5 mM DTT; 20 mM poli(E4YO; 3 mM ATP; te 60 mM MgCl2 i 2 mM MnCl2 u 200 mM Hepes, pH 7,5. Testovi su započinjani s 5 do 40 nM enzima. Vrijednosti K bile su određivane mjerenjem enzimske aktivnosti u prisutnosti različitih koncentracija testiranih spojeva. Dobiveni podaci su analizirani pomoću računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidagraph.
ELISA-test
Nastajanje fosfogastrina praćeno je pomoću biotiniliranog gastrin-peptida (1-17) kao supstrata. Biotinilirani fosfogastrin imobiliziran je na mikrotitarskim pločicama sa 96 jažica obloženih streptavidinom nakon čega je uslijedila detekcija pomoću anti-fosfotirozinskog protutijela konjugiranog s peroksidazom iz hrena. Aktivnost peroksidaze iz hrena praćena je pomoću diamonijeve soli 2,2'-azino-di-[3-etilbenzatiazolin-sulfonata(6)], (ABTS). Tipične otopine za testiranje sadržavale su: 2 μM biotiniliranog gastrin-peptida; 5 mM DTT; 20 μM ATP; 26 mM MgCl2; i 2 mM MnCl2 u 200 mM Hepes, pH 7,5. Test je započet s 0,8 nM fosforiliranog VEGF-R2Δ50.
Aktivnost peroksidaze iz hrena mjerena je pomoću ABTS, 10 mM. Reakcija peroksidaze iz hrena bila je zaustavljana dodatkom kiseline (H2SO4), nakon čega je slijedilo očitavanje apsorbancije kod 405 nm. Vrijednosti Ki određivane su mjerenjem enzimske aktivnosti u prisutnosti različitih koncentracija testiranih spojeva. Dobiveni podaci su analizirani pomoću računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidagraph.
Test FGF-R
Spektrofotometrijski test proveden je kao što je opisano u gornjem tekstu za VEGF-R2, osim sljedećih promjena u koncentracijama: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, i poli(E4Y1)=15mM.
Test LCK
Spektrofotometrijski test proveden je kao stoje opisano u gornjem tekstu za VEGF-R2, osim sljedećih promjena u koncentraciji: LCK=60 nM, MgCl2 = 0 mM, poli(E4Y1) = 20mM.
TestCHK-1
Nastajanje molekula ADP iz molekula ATP koje prati fosforilni transfer na sintetički supstrat peptid Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) povezano (spregnuto) je s oksidacijom NADH uz uporabu fosfoenolpiruvata (PEP) i uz djelovanje piruvat-kinazom (PK) i laktat-dehidrogenazom (LDH). Oksidacija NADH praćena je promatranjem smanjenja apsorbancije pri 340 nm (ε 340=6.22 cm-1 mM-1) uz korištenje HP8452 spektrofotometra. Tipične otopine za testiranje sadržavale su: 4 mN PEP; 0,15 mM NADH; 28 jedinica LDH/ml; 16 jedinica PK/ml; 3 mM DTT; 0,125 mM Syntide-2; 0,15 mM ATP; 25 mM MgCl2 u 50 mM TRIS, pH 7,5; i 400 mM NaCl. Testovi su započinjani s 10 nM FL-CHK1. Vrijednosti Ki bile su određivane mjerenjem početne enzimske aktivnosti u prisutnosti različitih koncentracija testiranih spojeva. Dobiveni podaci su analizirani pomoću računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidagraph.
Testovi CDK2/Ciklin A i CDK4/Ciklin D
Aktivnost kinaza ovisnih o ciklinu mjerena je kvantificiranjem enzimski katalizirane, vremenski ovisne inkorporacije radioaktivnog fosfata iz [32P]ATP ujedan rekombinantni fragment retinoblastomskog proteina. Ukoliko nije naznačeno drugačije, testovi su provedeni na mikrotitarskim pločicama sa 96 jažica u ukupnom volumenu od 50 μL, u prisutnosti 10 mM HEPES (N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansulfonske kiseline]) (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 25 μM adenozin-trifosfata (ATP), 1 mg/mL ovalbumina, 5 μg/mL leupeptina, 1 mM ditiotreitola, 10 mM β-glicerofosfata, 0,1 mM natrij-vandanata, 1 mM natrij-fluorida, 2,5 mM etilenglikol-bis(β-aminoetil eter)-KHN'N'-tetraoctene kiseline (EGTA), 2% (v/v) dimetilsulfoksida, i 0,03 - 0,2 μCi [32p]ATP. Supstrat (0,3-0,5 μg) bio je pročišćeni rekombinantni fragment retinoblastomskog proteina (Rb) (ostaci 386-928 nativnog retinoblastomskog proteina; 62,3 kDa, koji sadržava većinu fosforilacijskih mjesta pronađenih u nativnom 106-kDa-proteinu, kao i molekularnu oznaku (tag) od šest histidinskih ostataka za olakšavanje pročišćavanja). Reakcije su pokrenute s CDK2 (150 nM CDK2/ciklin A-kompleks) ili CDK4 (50 nM CDK4/ciklin D3-kompleks), inkubirane pri temperaturi od 30°C, i prekinute nakon 20 minuta dodavanjem etilenediamintetraoctene kiseline (EDTA) do koncentracije od 250 mM. Fosforilirani supstrat zatim je uhvaćen na nitroceluloznu membranu korištenjem filtracijske cijevi s 96 otvora, a neinkorporirana radioaktivnost uklonjena je višestrukim ispiranjem s 0,85-postotnom fosfatnom kiselinom. Radioaktivnost je mjerena izlaganjem osušenih nitroceluloznih membrana u "fosfoimageru". Vrijednosti Ki bile su određivane mjerenjem enzimske aktivnosti u prisutnosti različitih koncentracija testiranih spojeva i oduzimanjem pozadinske radioaktivnosti izmjerene u odsutnosti enzima. Kinetički parametri (kcat, Km za ATP) mjereni su za svaki pojedini enzim, u uobičajenim uvjetima testiranja, određivanjem ovisnosti početnih parametara o koncentraciji ATP-a. Tako dobiveni podaci uneseni su u jednadžbu za kompetetivnu inhibiciju uz pomoć računalnog programa Kaleidagraph (Synergy Software), ili su uneseni u jednadžbu za kompetetivnu usko-vezujuću inhibiciju uz pomoć računalnog programa KineTic (BioKin, Ltd.). Izmjerene vrijednosti Ki za poznate inhibitore CDK4 i CDK2 odgovarale su objavljenim vrijednostima IC50.
Specifična aktivnost CDK4 bila je ista bez obzira na to je li bio u kompleksu s ciklinom D3 pune dužine ili sa skraćenim konstruktom ciklina D3; oba kompleksa također su dala vrlo slične vrijednosti K za odabrane inhibitore.
Test FAK
U FAK HTS-testu korištenje test za polarizaciju fluorescencije tvrtke LJL Biosystems. Kinazne reakcije sadržavale su: 100 mM Hepes pH 7,5, 10mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM ATP, i 1 mg/ml poli-Glu-Tyr (4:1). Reakcija je pokrenuta dodavanjem 5nM FAKcd409. Reakcija je prekinuta dodavanjem EDTA, nakon čega je slijedilo dodavanje fluorom označenog peptida i anti-fosfortirozinskog protutijela, također od tvrtke LJL Biosystems. Rezultati inhibicije očitani su na detektoru Analyst (LJL).
Test HUVEC proliferacije
Ovim se testom određuje sposobnost testiranog spoja da inhibira proliferaciju stanica entodela ljudske pupčane vene (human umbilical vein endothelial cells -"HUVEC") stimuliranu faktorom rasta. HUVEC stanice (pasaž 3-4, Clonetics, Corp.) odmrznute su u mediju za kultiviranje EGM2 (Clonetics Corp) u laboratorijskim posudama T75. Svježi medij EGM2 dodan je u posude 24 sata kasnije. Četiri do pet dana kasnije, stanice su izložene drugom mediju za kultiviranje (medij F12K dopunjen, obogaćen s 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 60 μg/ml suplementa za rast endotelnih stanica (ECGS), i 0,1 mg/ml heparina). U daljnjim pokusima korištene su HUVEC stanice s eksponencijalnim rastom. Deset do dvadeset tisuća HUVEC stanica zasijano je u posudicama s 95 jažica u 100 μl bogatog medija za kultiviranje (kao stoje gore opisano). Stanicama su dana 24 sata da bi se prihvatile. Medij je zatim uklonjen aspiracijom i u svaku posudu dodano je 105 μl medija za izgladnjivanje (F12K+1% FBS). Nakon 24 sata, 15 μl testiranog agensa rastopljeno je u 1% DMSO u mediju za izgladnjivanje ili je samo to sredstvo dodano u svaku posudu; konačna koncentracija DMSO iznosila je 0,1%. Sat vremena kasnije, 30 μ1 VEGF (30 ng/ml) u mediju za izgladnjivanje dodano je u sve posude, osim u one u kojima su se nalazili netretirane kontrole; konačna koncentracija VEGF iznosila je 6 ng/ml. Stanična proliferacija izmjerena je 72 sata kasnije redukcijom boje MTT, nakon što su stanice 4 sata bile izložene boji MTT (Promega Corp.). Redukcija boje zaustavljena je dodavanjem otopine za zaustavljanje (Promega Corp.), a apsorbancija pri 595 K određena je na čitaču spektrofotometra namijenjenom za mikrotitarske pločice s 96 jažica.
Vrijednosti IC50 izračunate su uvrštavanjem u dijagram odgovora A595 naspram različitih koncentracija (A je na osi y, a koncentracije su na grafu na osi x) testiranog agensa; tipično je korišteno sedam koncentracija odvojenih 0,5 na logaritamskoj skali, uz tri mjerene jažice za svakoj pojedinu koncentraciju. Za praćenje biblioteke pločica sa spojevima, korištena je jedna do dvije koncentracije (jedna jažica za svaku koncentraciju), a postotak inhibicije izračunat je uz pomoć sljedeće formule:
% inhibicije = (kontrola - test) podijeljen sa (kontrola -izgladnjivanje/starvacija)
pri čemu je
kontrola = A595 kada je VEGF prisutan bez testiranog agensa
test = A595 kada je VEGF prisutan s testiranim agensom
izgladnjivanje/starvacija = A595 kada su i VEGF i testirani agens odsutni.
Test za proliferaciju stanica raka (MV522)
Da bi se utvrdila moguća terapeutska korist nekog inhibitora protein-kinaza u liječenju raka, važno je demonstrirati sposobnost inhibitora da blokira staničnu proliferaciju kao odgovor na neki faktor rasta koji posreduje u proliferativnom poremećaju. Protokol za mjerenje stanične proliferacije kod stanica raka sličan je protokolu koji se koristi za mjerenje proliferacije kod HUVAC stanica. Dvije tisuće stanica raka pluća (linija MV522, dobivena od American Tissue Culture Collection) posijane su u mediju za rast (medij RPMI1640 obogaćen s 2 mM glutamina i 10% FBS). Stanicama je dan jedan dan da se prihvate prije nego što je dodan testirani agens i/ili sredstva. Stanice su istovremeno tretirane istim testiranim agensom korištenim u testu HUVEC. Stanična proliferacija izmjerena je testom redukcije boje MTT 72 sata nakon njihovog izlaganja testiranom agensu. Ukupna dužina testa iznosi 4 dana, a kod HUVEC stanica 5 dana, jer MV522 stanice nisu izložene mediju za izgladnjivanje.
In vivo test razvoja žila mrežnice kod novorođenih štakora
Razvoj žila mrežnice kod štakora traje od prvog dana nakon rođenja do 14-tog dana nakon rođenja (P1-P14). Ovaj proces ovisi o aktivnosti VEGF (J. Stone, et al, J. Neurosci., 15, 4738, 1995). Prethodni radovi pokazali su da VEGF također djeluje kao faktor opstanka za krvne žile u mrežnici tijekom ranog razvoja krvožilnog sustava (Alon, et. al, Nat. Med., 1, 1024, 1995). Da bi se ocijenila sposobnost određenih spojeva da inhibiraju aktivnost VEGF-a in vivo, spojevi su formulirani u pogodnom pomoćnom sredstvu, obično u 50-postotnom polietilenglikolu, prosječne molekularne težine od 400 daltona i 50-postotnoj otopini 300mM saharoze u deioniziranoj vodi. Tipično, dva mikrolitra (2 μl) otopine lijeka uštrcavane su u središnji dio staklaste tekućine u oku mladih štakora osmog ili devetog dana nakon rođenja. Šest dana nakon intravitrealne injekcije, životinje su žrtvovane i s mrežnica je pri sekciji uklonjeno preostalo očno tkivo. Izolirane mrežnice zatim su bojane prema histokemijskom protokolu, koji boji samo endotelne stanice (Lutty and McLeod, Arch. Ophthalmol., 110, 267, 1992), čime se otkriva stupanj vaskularizacije u uzorku tkiva. Pojedinačne mrežnice zatim se plošno postavljaju na predmetna stakalca i pregledavaju da bi se utvrdio stupanj vaskularizacije. Učinkovite smjese inhibiraju daljnji razvoj krvnih žila mrežnice i potiču regresiju svih osim najvećih žila u mrežnici. Stupanj regresije krvnih žila koristi se za utvrđivanje relativne jačine spojeva nakon primjene in vivo. Regresija krvnih žila ocjenjuje se prema subjektivnoj ljestvici od jedan do tri plusa, s time da jedan plus predstavlja primjetljivu regresiju, za koju se vjeruje da iznosi otprilike 25% ili manje, dva plusa predstavljaju regresiju od otprilike 25-50%, dok tri plusa označavaju gotovo potpunu regresiju (75% i više). U razvojnom modelu, spoj Primjer B(30) je jedan od najučinkovitijih spojeva koji su do sada testirani, a ocijenjen je s dva plusa (++), kada je primjenjena doza od 2 μl (5 mg/ml početne koncentracije lijeka).
In vivo test razvoja krvnih žila mrežnice kod novorođenih štakora u modelu prijevremene retinopatije
Drugi model neovaskularizacije mrežnice ovisne o VEGF korištenje za ocjenjivanje aktivnosti ove serije spojeva. U ovom modelu (Penn et. al, Invest. Ophthalmol Vis. Sci., 36, 2063, 1995), mladi štakori (n=16) s njihovim majkama smješteni su u komoru, kontroliranu pomoću računala, koja regulira koncentraciju kisika. Životinje su 24 sata bile izložene koncentraciji od 50% kisika, a zatim su 24 sata bile izložene koncentraciji od 10% kisika. Ovaj naizmjenični ciklus hiperoksije za kojim slijedi hipoksija ponavlja se sedam puta, nakon čega se životinje premještaju na sobni zrak (P14). Spojevi se daju intravirealnom injekcijom nakon što su životinje premještene u sobni zrak, a šest dana kasnije životinje se žrtvuju (P20). Mrežnice se zatim izoliraju, boje, postavljaju na predmetnice, kako je detaljno opisano u gornjem modelu razvoja. Učinkovitost se također ocjenjuje kao stoje opisano za prethodni model razvoja. Primjer D(74) je najučinkovitiji spoj koji je do sad testiran u ovom modelu (++).
Rezultati testiranja spojeva različitim testovima sažeti su u tablicama koje slijede, u čemu oznaka "% pri" označuje postotak inhibicije pri navedenoj koncentraciji, a "NI" znači da nema inhibicije.
TABLICA 1
[image] [image] [image] [image] Opaska: * = utvrđeno ELISA-testom, a ne spektrofotometričkim testom.
TABLICA 2
[image] [image] [image] [image] [image] Note: * = utvrđeno ELISA-testom, a ne spektrofotometričkim testom
Tablica 3
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
Rezultati testa CHK1 s visokom učinkovitošću prikazani u tablici 4
TABLICA 4
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Rezultati testa FAK s visokom učinkovitošću prikazani u tablici 5
TABLICA 5
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Sintetički protokol za kombinatoričke (combinatorial) primjere u tablicama A-D
Četiri građevna bloka biblioteke 2-(4-aminosulfonilfenil)ammo,4-aminoitiazol-5-karbotioamid, 2-(4-dimetilaminofenil)amino,4-aminoitiazol-5-karbotioamid, 2-(3,4,5-trimetoksilaminosulfonilfenil)amino,4-aminoitiazol-5-karbotioamidi2-(4-isopropilfenil)amino,4-aminoitiazol-5-karbotioamid sintetizirani su slično kao stoje opisano u koracima (i) i (ii) u gore navedenom primjeru A.
Svi spojevi u tablicama A-D sintetizirani su kemijskim metodama sličnim onima koje su korištene za pripremanje primjera A(1) osim: matičnih otopina odgovarajuća četiri gore navedena karbotioamida u 10% DMF/metanola distribuirana je u pločicu s 96 jažica, tako daje svaka jažica sadržavala 5 μMola materijala. Zatim je u svaku pojedinu jažicu na svakoj pločici dodano 5 μmola 63 a-halidketona. Nakon što su reakcijske pločice 16 sati protresivane na sobnoj temperaturi, u svaku jažicu dodano je oko 10 mg smole Merrifield i 10 mg N-(2-merkaptoetil)aminometil polistirenske smole. Pločice su protresivane još dva sata. Mješavina je zatim filtrirana, a filtrati iz svake pojedine jažice posebno su prikupljeni u novu pločicu s 96 jažica. Spojevi su dobiveni nakon uklanjanja otapala Tablica A
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica B
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica C
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Tablica D
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kombinatorički postupak za sintezu ureom funkcionaliziranih derivata tiazola i inhibicija HUVEC-proliferacije
[image]
Otopine 263 amina (1,5 μmol), i Et3N (0.1393 μL, 1,0 μmol), otopljenog u DMF (15 μL), podijeljene su u jažice pločice sa 96 jažica. U slučajevima u kojima je amin korišten kao sol kloridne kiseline, dodan je dodatni Et3N (0,4179 nL, 3,0 μmol) kako bi se oslobodila slobodna baza. Svaka jažica tretirana je otopinom ρ-karboksifenol-karbamata (0,5395 mg, 1,0 μmol) otopljenog DMF (30 μL), a zatim je protresivana 24 sata na sobnoj temperaturi. Sirove reakcijske smjese koncentrirane su korištenjem stroja GeneVac™, i zatim razrijeđene s DMSO do konačne koncentracije od 10 mM, čime su dobiveni primjeri prikazani u tablici E.
Tablica E
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kombinatorički postupci za primjere u tablici I
0.1 M otopine kiselina, aminskih kalupa, o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N'-tetra-metiluronij-heksafluorofosfata i trietilamina pripremljeni su odvojeno u bezvodnom DMF. Svakoj epruveti u polju od 8x11 epruveta s kulturama (10x75 mm) dodano je 110 μL (0,011 mmol) različite kiseline. Tome je dodano 100 μL (0,01 mmol) otopine amina, 110 μL (0,011 mmol) otopine trietilamina, za kojom je slijedilo dodavanje 110 μL (0,011 mmol) otopine o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metilluronij-heksafluorfosfata. Reakcije su 6 sati miješane u bloku za zagrijavanje pri temperaturi od 60 °C. Po 1 mL reakcijskih smjesa prebačeno je na pločicu s 96 jažica korištenjem alata za rukovanje tekućinama. Otapala su uklonjena korištenjem aparata SpeedVac™, a sirove reakcijske mješavine ponovno su otopljene u DMSO da bi se dobila konačna teoretska koncentracija od 10 mM. Rezultati testa prikazani su u tablici I.
Tablica I
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Kombinatorički postupci za primjere u tablici II
0.1 M otopina kiseline, aminskog kalupa, o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronij-heksafluorofosfata i trietilamina odvojeno su pripremljeni u bezvodnom DMF. Svakoj epruveti u polju od 8x11 epruveta s kulturama (10x75 mm) dodano je 105 μL (0,0105 mmol) različite kiseline. Tome je dodano 100 μL (0,01 mmol) otopine amina, 105 μL (0,0105 mmol) otopine trietilamina, za čime je slijedilo dodavanje 105 μL (0,0105 mmol) otopine o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronij-heksfluorofofata. Reakcije su miješane u bloku za zagrijavanje tri sata pri temperaturi od 50 °C. Reakcijske smjese prebačene su na pločicu s 96 jažica, po l mL, pomoću alata za rukovanje tekućinama. Otapala su uklonjena korištenjem sprave SpeedVac™, a sirove reakcijske mješavine ponovno su otopljene u DMSO kako bi se dobila konačna teoretska koncentracija od 10 mM. Rezultati testova prikazani su u tablici II.
Tablica II
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Prethodno opisani pojevi iz primjera mogu se formulirati u farmaceutske smjese shodno sljedećim općim primjerima.
Primjer 1:
Parenteralna smjesa
Da bi se pripremila parenteralna farmaceutska smjesa pogodna za davanje injekcijom, 100 mg neke soli topive u vodi spoja Formule I otapa se u DMSO i zatim miješa s 10 mL 0,9%-tne sterilne fiziološke otopine. Mješavina se inkorporira u obliku jedinice za doziranje pogodne za davanje injekcijom.
Primjer 2:
Oralna smjesa
Da bi se pripremila farmacetuska smjesa za oralnu primjenu, 100 mg nekog spoja Formule I miješa se sa 750 mg laktoze. Mješavina se inkorporira u obliku za oralnu primjenu, kao što su tvrde želatinske kapsule, koje su pogodne za oralnu primjenu.
Primjer 3:
Intraokularna smjesa
Da bi se pripremila farmaceutska smjesa s produljenim oslobađanjem za intraokularnu primjenu, neki spoj Formule I suspendira se u neutralnoj, izotoničnoj otopini hijaluronske kiseline (1.5% konc.) u fosfatnom puferu (pH 7,4) da bi se dobila l %-tna suspenzija.
Treba imati na umu daje prethodni opis zamišljen kao primjer i objašnjenje, te da mu je svrha ilustrirati izum i njegova poželjna utjelovljenja. Kroz rutinsko eksperimentiranje, stručnjaci će otkriti moguće modifikacije i varijacije koje se mogu provesti bez odstupanja od duha izuma. Stoga je zamišljeno da izum bude definiran ne prethodno navedenim opisom, već sljedećim tvrdnjama i njihovim ekvivalentima.

Claims (13)

1. Spoj formule I: [image] naznačen time da je: R1 vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril, ili neka skupina opisana formulom R6-CO ili R6-CS gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8 gdje R7R8 neovisno mogu biti vodikovi atomi, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, ili heteroaril; R2 je hidroksi, halo, cijano, ili nitro, ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili pak skupina opisana formulom (A) [image] u kojoj Ra može biti vodik, ili supstituiram ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil ili skupina opisana formulom (B) [image] u kojoj Ra može biti vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili skupina opisana formulom (C) [image] u kojoj Rb i Rc, neovisno, mogu biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (D) [image] u kojoj Rd može biti vodik ili supstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino ili acilamino, a Re može biti vodik ili supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, amino, alkilamino, dialkilamino ili skupina opisana formulom (E) [image] u kojoj Rf može biti supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (F) [image] u kojoj Rg i Rh, neovisno, mogu biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (G) [image] u kojoj Ri može biti alkil, supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili skupina opisana formulom (A), formulom (B), formulom (C), formulom (H), ili formulom (I), ili skupina opisana formulom (H) [image] u kojoj Rj može biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, hidroksi, alkoksi ili amino, ili skupina opisana formulom (A), formulom (B), formulom (C) ili formulom (D), a Rk može biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, ili skupina opisana formulom (A), formulom (B), formulom (C), formulom (D), formulom (E), ili formulom (F), ili skupina opisana formulom (I) [image] u kojoj Rl može biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril ili skupina opisana formulom (C), ili R2 može biti supstituirani ili nesupstituirani cikloalkil, heterocikloalkil, ili aril fuzioniran s Q; gdje je X C ili N; i Q je divalentni radikal koji ima 2 ili 3 atoma u prstenu, a svaki je neovisno odabran kao C, N, O, S, C-R5 i N-R5, gdje je R5 hidroksi, halo, cijano, amino, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, heteroaril, alkoksi, koji zajedno s C* i N* formira peteročlani ili šesteročlani aromatski ili nearomatski prsten; ili je neka farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski prihvatljiv metabolit ili njena farmaceutski prihvatljiva sol
2. Spoj formule II: [image] naznačen time da: R1 može biti supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril ili skupina opisana formulom R6-CO ili R6-CS u kojoj R6 može biti supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8 pri čemu R7R8, neovisno, mogu biti vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril ili heteroaril; R2 odgovara opisu u zahtjevu l; X je C ili N; a Y i Z su svaki neovisno C, N, S, O, C-R5 ili N-R5 gdje je R5 već prethodno opisan u zahtjevu 1; ili neka farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski aktivan metabolit ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
3. Spoj, farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski aktivan metabolit ili farmaceutski prihvatljiva sol, prema zahtjevu 2, naznačen time, da: R1 može biti supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril, ili R6-CO ili R6-CS gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, ili N-R7R8 gdje su R7R8, neovisno, vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, aril, ili heteroaril; R2 je supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril; X i Y su svaki neovisno C ili N; i Z je S ili O.
4. Spoj, farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski aktivan metabolit ili farmaceutski prihvatljiva sol, prema zahtjevu 3, naznačen time, da: R1 i R2 su svaki neovisno supstituirani aril; X je C; Y je C ili N; i Z je S ili O.
5. Spoj formule III: [image] naznačen time da: R1 može biti aril ili heteroaril, ili R6-CO ili R6-CS gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi ili N-R7R8gdje su R7R8 svaki neovisno vodik, alkil, aril ili heteroaril; R3 može biti supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksi, ariloksi, ili N-R7R8 gdje su R7R8 svaki neovisno vodik, alkil, aril ili heteroaril; R4 može biti vodik, hidroksi, niži alkil, halo, niži alkoksi, amino, nitro ili trifluormetil; i Y i Z su svaki neovisno C, N, S, O, ili C-R5 ili N-R5 gdje je R5 supstituirani ili nesupstituirani alkil ili aril; ili farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski prihvatljiv metabolit ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
6. Spoj formule IV: [image] naznačen time da: R1 može biti supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril, ili R6-CO gdje je R6 supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil ili N-R7R8 gdje su R7R8 neovisno svaki vodik, alkil, aril ili heteroaril; R3 može biti supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksi, ariloksi ili N-R7R8 gdje su R7R8 svaki neovisno vodik, alkil, aril ili heteroaril; R4 može biti neovisno vodik, hidroksi, niži alkil, halo, niži alkoksi, amino, nitro ili trifluormetil; i Y je C ili N; i Z je S ili O; ili neka farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski prihvatljiv metabolit ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
7. Spoj, farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski prihvatljiv metabolit ili farmaceutski prihvatljiva sol, prema zahtjevu 8, naznačen time, da je: R1 supstituirani ili nesupstituirani aril ili heteroaril, ili R6 -CO gdje je R6 N-R7R8 gdje su R7R8 svaki neovisno vodik, alkil, aril, ili heteroaril; R je supstituiram ili nesupstituirani alkil, Aril, heteroaril, ili alkoksi; R4(a) i R4(b) su svaki neovisno vodik, niži alkil, ili halo, Y je C ili N; i Z je S ili O.
8. Spoj, farmaceutski prihvatljiva prodroga, farmaceutski prihvatljiv metabolit, ili farmaceutski prihvatljiva sol, prema zahtjevu 7, naznačeno time, da je: R supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili R6 -CO gdje je R6 N-R7R8 gdje su R7R8 svaki neovisno vodik, alkil, aril, ili heteroaril; R3 je supstituirani ili nesupstituirani aril, heteroaril, ili alkoksi; R4(a) je klor, fluor ili metil; R4(b) je fluor; Y je N; a Z je O.
9. Farmaceutska smjesa, naznačena time, da sadrži: (a) terapijski učinkovitu količinu nekog spoja, farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski prihvatljivog metabolita, ili farmaceutski prihvatljive soli iz zahtjeva 1; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, posrednik, ili njihov ekscipijent.
10. Postupak za liječenje bolesnih stanja kod sisavaca u kojima posreduje kinazna aktivnost, naznačeno time, da podrazumijeva tretiranje sisavaca kojemu to treba terapijski učinkovitom količinom spoja, farmaceutski prihvatljive smjese, farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivnog metabolita ili farmaceutski prihvatljive soli, kao stoje opisano u zahtjevu 1.
11. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, da uključuje bolesna stanja sisavaca koja su povezana s rastom tumora, staničnom proliferacijom ili angiogenezom.
12. Postupak za moduliranje aktivnosti nekog receptora protein-kinaza, naznačeno time, da uključuje dovođenje u kontakt kinaznog receptora i učinkovite količine spoja, farmaceutski prihvatljive prodroge, farmaceutski aktivnog metabolita ili farmaceutski prihvatljive soli, kako je opisano u zahtjevu 1.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačeno time, daje receptor protein-kinaze VEGF receptor.
HR20020008A 1999-06-04 2002-01-04 Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use HRP20020008A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13781099P 1999-06-04 1999-06-04
PCT/US2000/015188 WO2000075120A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Diaminothiazoles and their use for inhibiting protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020008A2 true HRP20020008A2 (en) 2004-02-29

Family

ID=22479135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020008A HRP20020008A2 (en) 1999-06-04 2002-01-04 Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6620828B2 (hr)
EP (1) EP1181283B1 (hr)
JP (1) JP2003501420A (hr)
KR (1) KR20020015333A (hr)
CN (1) CN1359380A (hr)
AP (1) AP2001002341A0 (hr)
AT (1) ATE288424T1 (hr)
AU (1) AU778071B2 (hr)
BG (1) BG106276A (hr)
BR (1) BR0011585A (hr)
CA (1) CA2371158A1 (hr)
CZ (1) CZ20014213A3 (hr)
DE (1) DE60017894T2 (hr)
EA (1) EA200101268A1 (hr)
EE (1) EE200100659A (hr)
ES (1) ES2234628T3 (hr)
HR (1) HRP20020008A2 (hr)
HU (1) HUP0202897A3 (hr)
IL (1) IL146094A0 (hr)
IS (1) IS6183A (hr)
MA (1) MA25530A1 (hr)
MX (1) MXPA01012483A (hr)
NO (1) NO20015045L (hr)
NZ (1) NZ514881A (hr)
OA (1) OA11959A (hr)
PE (1) PE20010211A1 (hr)
PL (1) PL352714A1 (hr)
SK (1) SK17302001A3 (hr)
SV (1) SV2002000096A (hr)
UA (1) UA71971C2 (hr)
UY (1) UY26190A1 (hr)
WO (1) WO2000075120A1 (hr)
YU (1) YU85601A (hr)
ZA (1) ZA200108291B (hr)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150921A1 (en) * 1996-02-09 2002-10-17 Francis Barany Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
GEP20032896B (en) * 1997-10-27 2003-02-25 Agouron Pharma 4-Aminothiazole Derivatives, Containing Them Pharmaceutical Compositions Inhibiting Cyclin-Dependent Kinases and Methods for Treatment
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US20040226056A1 (en) * 1998-12-22 2004-11-11 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating neurological disorders and diseases
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2002050071A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
CA2449544A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
CA2474322A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US6818663B2 (en) * 2002-05-17 2004-11-16 Hoffmann-La Roches Diaminothiazoles
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
BRPI0313165B8 (pt) 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
WO2004039365A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for preventing or treating neuropathy
MXPA05008878A (es) * 2003-02-21 2005-10-05 Pfizer Derivados de aminotiazol sustituidos con cicloalquilo que contiene n y composiciones farmaceuticas para inhibir la proliferacion celular, y metodos para su uso.
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
EP1618133A1 (en) * 2003-04-17 2006-01-25 Pfizer Inc. Crystal structure of vegfrkd: ligand complexes and methods of use thereof
CA2531661C (en) * 2003-07-07 2013-03-12 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1680140B1 (en) * 2003-10-16 2011-04-20 Imclone LLC Fibroblast growth factor receptor-1 inhibitors and methods of treatment thereof
AU2005205201B2 (en) 2004-01-12 2011-05-12 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
JPWO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
US7211576B2 (en) 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
EP1773761A1 (en) * 2004-07-12 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
ZA200710104B (en) 2005-05-24 2009-03-25 Serono Lab Thiazole derivatives and use thereof
US7799814B2 (en) * 2005-05-24 2010-09-21 Merck Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
SI2395002T1 (sl) 2005-11-08 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek, vsebujoč heterociklični modulator prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
CN103214450B (zh) * 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
AU2012244242B2 (en) * 2005-12-28 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
US8735595B2 (en) * 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8748627B2 (en) * 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
EP2007365A2 (en) 2006-03-30 2008-12-31 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
CN101501023A (zh) 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
US7879856B2 (en) 2006-12-22 2011-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Diaminothiazoles useful as Axl inhibitors
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
PE20090837A1 (es) 2007-07-02 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos quimicos
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
CA2693473A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2231625A4 (en) * 2007-12-13 2010-12-29 Glaxosmithkline Llc KINASE INHIBITORS BASED ON THIAZOLE AND OXAZOLE
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
UY32146A (es) 2008-09-29 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Derivados de las 5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamidas n-(sustituidas) y de las n-{5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamidas sustituidas y composiciones conteniéndolos
US8546433B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
EP2492269A4 (en) * 2009-10-19 2013-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd aminothiazole
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
JP5871897B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジルトリアゾール
JP2013523833A (ja) 2010-04-07 2013-06-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
ES2605388T3 (es) * 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
AU2014219855B2 (en) 2013-02-19 2017-09-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
RU2016122882A (ru) 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
KR102497273B1 (ko) 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
RU2691136C2 (ru) 2014-11-18 2019-06-11 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ проведения высокопроизводительной тестовой высокоэффективной жидкостной хроматографии
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.
CA3036245C (en) * 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
CN111233786B (zh) * 2020-02-04 2021-11-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 含五元杂环的苯磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE273062C (de) 1912-04-19 1914-04-20 Deylen Sohn Firma Vorrichtung zum Schränken von Plattenzündspänen
AU558132B2 (en) 1981-05-27 1987-01-22 Labatt Brewing Co. Ltd. Malt sterilisation with hydrogen peroxide
EP0218728A1 (en) 1985-04-03 1987-04-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylene derivatives
DE69222637T2 (de) * 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
CA2130196A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
CA2203517A1 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Alan M. Laibelman Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
SI0808312T1 (hr) 1995-02-02 2001-02-28 Smithkline Beecham Plc
US5710173A (en) 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5705499A (en) 1995-10-06 1998-01-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE69709493T2 (de) 1996-06-27 2002-10-31 Pfizer Substituierte Indazolderivate
CA2264798A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Pfizer Inc. Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf)
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
GEP20032896B (en) * 1997-10-27 2003-02-25 Agouron Pharma 4-Aminothiazole Derivatives, Containing Them Pharmaceutical Compositions Inhibiting Cyclin-Dependent Kinases and Methods for Treatment
EP1028946A1 (en) 1997-11-04 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds
SK6262000A3 (en) 1997-11-04 2002-03-05 Pfizer Prod Inc Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
CA2332325A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU763669B2 (en) 1998-09-29 2003-07-31 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012483A (es) 2002-07-30
DE60017894T2 (de) 2005-12-29
CN1359380A (zh) 2002-07-17
HUP0202897A2 (hu) 2002-12-28
AU778071B2 (en) 2004-11-11
AU5725400A (en) 2000-12-28
CA2371158A1 (en) 2000-12-14
CZ20014213A3 (cs) 2002-04-17
US6620828B2 (en) 2003-09-16
UY26190A1 (es) 2000-12-29
NO20015045L (no) 2002-02-04
SK17302001A3 (sk) 2004-01-08
PL352714A1 (en) 2003-09-08
UA71971C2 (en) 2005-01-17
WO2000075120A1 (en) 2000-12-14
BG106276A (bg) 2002-10-31
ES2234628T3 (es) 2005-07-01
SV2002000096A (es) 2002-06-07
EP1181283B1 (en) 2005-02-02
JP2003501420A (ja) 2003-01-14
NO20015045D0 (no) 2001-10-17
EA200101268A1 (ru) 2002-06-27
EP1181283A1 (en) 2002-02-27
IL146094A0 (en) 2002-07-25
YU85601A (sh) 2004-09-03
IS6183A (is) 2001-11-29
US20020025976A1 (en) 2002-02-28
MA25530A1 (fr) 2002-10-01
BR0011585A (pt) 2002-03-19
EE200100659A (et) 2003-02-17
AP2001002341A0 (en) 2001-12-31
PE20010211A1 (es) 2001-03-16
KR20020015333A (ko) 2002-02-27
ZA200108291B (en) 2002-12-24
NZ514881A (en) 2003-10-31
HUP0202897A3 (en) 2004-12-28
DE60017894D1 (de) 2005-03-10
OA11959A (en) 2006-04-17
ATE288424T1 (de) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020008A2 (en) Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use
US6462069B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting protein kinases
RO119463B1 (ro) Derivaţi de 4-aminotiazol şi utilizarea lor ca inhibitori ai cdk
EA011691B1 (ru) ИМИДАЗО(1,2-a)ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ VEGF-R2
NO322507B1 (no) Indazolforbindelser og farmasøytisk materiale derav for inhibering av proteinkinaser, og bruk derav som et medikament.
EP1252146A1 (en) Amide compounds for inhibiting protein kinases
US20050288515A1 (en) Chemical compounds
JP2021528454A (ja) 化合物
US6566363B2 (en) Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them
CN104168958A (zh) 可用于治疗炎症和癌症的二芳基磺酰胺
ES2238463T3 (es) Hidroxiimino-fluorenos heterociclicos y uso para inhibir proteina-quinasas.
CN109776520A (zh) 一种含羧烷基罗丹宁结构的1,3-二芳基吡唑类ptp1b抑制剂及其制备和应用
US20070142437A1 (en) Chemical compounds
CZ20001285A3 (cs) Substituované 4-aminothiazol-2-ylové sloučeniny jako inhibitory cyklin-dependentních kinas

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn