BG106276A - Диаминотиазоли и употребата им за инхибиране на протеин кинази - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до диаминотиазолови съединения и до фармацевтични продукти, които ги съдържат. Те модулират и/или инхибират активността на определени протеин кинази, способни са да опосредстват трансдукцията на тирозин киназния сигнал с цел модулиране и/или инхибиране на нежелана клетъчна пролиферация. Изобретението се отнася и до терапевтичното и профилактичното приложение на фармацевтични продукти, съдържащи съединенията, и до методи за лечение на рак и други болестни състояния, свързани с нежелана ангиогенеза и/или клетъчен растеж, например диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, ревматичен артрит и псориазис, чрез прилаганена ефективни количества от съединенията.

Description

0125-0024 ПРЕПРАТКА КЪМ ПОДОБНИ ЗАЯВЛЕНИЯ Това заявление се основава на информацията, съдържаща се въвВременно заявление за издаване на патент в САЩ (11.8. Ркм5юпа1 Ра1еп1АррНсайоп) № 60/137,810, подадено на 4 юни, 1999 г. ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Това изобретение се отнася за диаминотиазолови съединения, коитопроменят и/или инхибират активността на определени протеин кинази, и зафармацевтични продукти, съдържащи такива съединения. Изобретениетосъщо така е насочено и към терапевтичната или профилактична употреба на такива съединения и продукти, а също така и към методи за третиране на рак и други болестни състояния, свързани с нежелана ангиогенеза и/или клетъчнапролиферация, чрез прилагане на ефективни дози от такива съединения. НАУЧНА ОСНОВА НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Протеин киназите са група от ензими, които катализиратфосфорилирането на хидроксилната група на специфични тирозинови,серинови или треонинови остатъци в протеините. Това фосфорилиранедраматично нарушава функциите на протеина, поради което протеинкиназите изпълняват ключова роля в регулирането на различни клетъчнипроцеси, включително метаболизъм, клетъчна пролиферация, клетъчнадиференциация и клетъчно оцеляване. Измежду многото клетъчни функции,които изискват протеин киназна активност, някои процеси представляват интересни мишени за терапевтична намеса при определени болестнисъстояния. Два такива примера са ангиогенезата и контролът на клетъчнияцикъл, при които протеин киназите играят ключова роля; тези процеси са 0125-0024 2 ключови за растежа на тумори, а също и при други заболявания.Ангиогенезата е процес на образуване на нови капиляри от съществуващи вече кръвоносни съдове. Кръвосносната система притежавапотенциал при необходимост да образува нова капилярна мрежа с цел 5 поддържане на нормалното функциониране на тъканите и органите.Ангиогенезата във възрастния организъм е значително лимитирана и сенаблюдава само в процес на лекуване на рани и при неоваскуларизацията наендометриума по време на менструация. Виж Мегепгшез е1 а1., Се11 Οτον/ΐΗ &amp;Ώϊ//εΓβηίΐαίϊοη, 8, 3-10 (1997). От друга страна, нежеланата ангиогенеза е 10 признак на няколко заболявания като ретинопатия, псориазис, ревматичен артрит, рак (тумори). РоНопап, Ναί-иге Μβά., 1,27-31 (1995). Протеин кинази, за които е показано, че участват в ангиогенни процеси, включват три члена на тирозин киназната група, по-специално рецептори на растежни фактори:УЕОР-К2 (уазси1аг епбо1ЬеНа1 §гоМЬ ГасЮг гесерЮг 2 - рецептор 2 на 15 кръвоносния ендотелен растежен фактор, също известен като КОК (клпазеίηδεΛ сюташ гесерЮг) и като РЬК-1); РОР-К (ЯЬгоМай §гоМЬ ГасЮг гесерЮг -рецептор на фибробластния растежен фактор); и ТЕК (известен още и катоΤίβ-2). УЕОР-К2, който се експресира само в ендотелни клетки, свъзрва 20 силно реактивоспособния ангиогенен растежен фактор УЕОР и опосредствапоследващото предаване (трансдукция) на сигнала чрез активиране навътреклетъчната си киназна активност. Затова се очаква, че директноинхибиране на киназната активност на УЕОР-К2 ще доведе до намаляване наангиогенезата, дори и в присъствието на екзогенен УЕОР (виж δίτβννη е! а!., 0121-002-1 3 Сапсег Кезеагск, 56, 3540-3545 (1996)), както е показано с мутанти по УЕСР-К2, които не могат да опосредстват трансдукцията на сигнала. МШаиег е! а1.,Сапсег Кезеагск, 56,1615-1620 (1996). Нещо повече, УЕОР-К2 изглежда нямадруга функция във възрастния организъм освен тази на опосредстване на 5 ангиогенната активност на УЕОР. Ето защо се очаква селективнотоинхибиране на киназната активност на УЕСР-К2 да има много малка токсичност за организма. По подобен начин РОР-К свързва ангиогенните растежни факториаРСР и ЬРОР и опосредства последваща вътреклетъчна трансдукция на 10 сигнала. В последно време беше предложено, че растежни фактори като ЬРОР могат да играят критична роля при индуциране на ангиогенезис втумори, които са достигнали определена големина. ΥοδΗΐμ е1 а1., СапсегКехеагсИ, 57, 3924-3928 (1997). За разлика от УЕОР-К2, РОР-К обаче се експресира в няколко различни типа клетки в целия организъм и може както 15 да играе, така и да не играе важни роли в други нормални физиологични процеси във възрастния организъм. Независимо от това обаче, физиологичноадминистриране на нискомолекулен инхибитор на киназната активност наРОР-К е показано, че блокира ЬРОР-индуцираната ангиогенеза в мишки безвидима токсичност. МоЬаттасП е1 а1., ЕМВОЛитаЦ 17, 5896-5904 (1998). 20 ТЕК (известен още и като Τΐβ-2) е друга рецепторна тирозин киназа, за която е показано, че участва в ангиогенезата; експресира се само в ендотелни клетки. Свързването на ТЕК с фактора ангиопоетин-1 води доавтофосфорилиране на киназния домен на ТЕК и трансдукция на сигнала,което опосредства взаимодействието на ендотелните клетки с пери- 0125-0024 4 ендотелни помощни клетки, като по този начин се улеснява зреенето на новообразувани кръвоносни съдове. Факторът ангиопоетин-2 от другастрана, има антагонистично на ангиопоетин-1 действие върху ТЕК инарушава ангиогенезата. Ма15опр1егге е1 а1., Заепсе, 277, 55-60 (1997). Като резултат от по-горе описаните събития, е предложеноангиогенезата да се третира чрез употреба на съединения, инхибиращикиназната активност на УЕОР-К2, РСР-К, и/или ТЕК. Например,Международна публикация № ΨΟ 97/34876 на Световната организация зазащита на интелектуалната собственост (СОИС) разкрива определипроизводни на цинолин, които са инхибитори на УЕСР-К2 и могат да бъдатизползвани при лекуване на болестни състояния, свързани с абнормалнаангиогенеза и/или повишена пропускливост на кръвоносните съдове, каторак, диабет, псориазис, ревматичен артрит, саркома на Капоши, хемангиома,остра и хронична нефропатия, артериална рестиноза, автоимунни болести,остри възпаления и очни заболявания с пролеферация на съдовете на ретината. В допълнение към ролята им в ангиогенезата, протеин киназите играяти ключова роля в контрола на клетъчния цикъл. Неконтролираната клетъчнапролиферация (делене) е характерна черта на рака. Клетъчна пролиферация в отговор на различни стимули се осъществява чрез дерегулиране на клетъчния цикъл на делене, процес, чрез който клетките се делят и размножават.Туморните клетки обикновено имат нарушение в гените, които директно или индиректно регулират преминаването през клетъчния цикъл на делене. Цикпин-зависимите кинази (наречени СОКз ; СусНп-дерепдеШ ктазез) 0125-0024 5 са серин-треонинови протеин кинази, които имат ключова роля в преминаването между различните фази на клетъчния цикъл. Виж, напр.статиите в Заепсе, 274,1643-1677 (1996). СОК комплекси се образуват чрезсвързване на регулаторни циклинови субединици (напр. циклин А, В1, В2, 5 ϋ 1, ϋ2, ϋ3, и Е) и каталитични киназни зубединици (напр. с<3с2 (СОК 1), СОК2, СОК4, СОК5, и СОК6). Както показва и името им, циклин-зависимите кинази (СОКз) показват абсолютна зависимост от циклиновасубединица, за да могат да фосфорилират техните субстрати-мишени иразлични киназа/циклин двойки функционират в регулирането на 10 преминаването през специфичните фази на клетъчния цикъл. СОК4 в комплекс с ϋ циклин играе ключова роля при инициализирането на клетъчно делене от състояние на покой. Този процес се контролира от множество растежни регулаторни механизми, същевременно положителни и отрицателни. Нарушения в тази контролна система, в15 частност такива, засягащи функцията на СОК4, са доказани в клетки достигнали висок пролиферационен стадий, който характеризиразлокачествени образувания като меланома, карцинома на езофагуса, рак напанкреаса. Виж, напр. КатЬ, Тгепск ϊη ОепеНсз, 11,136-140 (1995); КатЬ е!а1„ Зсгепсе, 264,436-440 (1994). 20 У потребата на съединения като анти-пролиферативни терапевтични агенти, които инхибират СБКз е обект на няколко патентни публикации.Например, Патент на САЩ (и.δ. Ра1еп1 № 5,621,082) на Хюп§ е1 а1. разкривануклеинова киселина, която кодира инхибитор на СОК6; Публикация №. 0666 270 А2 на европейски патент описва пептиди и пептидни имитатори, 0125-0024 е които действат като инхибитори на СРК1 и ΌϋΚ2. Международна публикация № XVО 97/16447 на СОИС разкрива някои хормонални аналози, които са инхибитори на циклин-зависимите кинази, в частност на СОК/циклин комплексите, такива като СОК4/циклин ϋΐ, които могат да се 5 прилагат като инхибитори на абнормална клетъчна пролиферация, т.е. затретиране на рак. Международна публикация № ΨΟ 99/21845 на СОИСописва 4 аминотиазолови производни, които могат да се прилагат като СОК инхибитори. Независимо от написаното по-горе, все още има нужда от откриване 10 на нискомелкулни съединения, които могат лесно да се синтезират и които ефикасно инхибират една или повече цилкин-зависими кинази (СОКз) илиСОК/циклин комплекси. Тъй като СОК4 може да служи като главен активиращ агент на клетъчното делене в повечето клетки, а комплекси от СОК4 и ϋ-тип циклини управляват ранната 01 фаза на клетъчния цикъл, има 15 нужда от откриване на ефективни инхибитори на комплекси от СРК4 и ϋ-тип циклини за третиране на един или повече видове тумори. Също така,ключовите роли на циклин Е/С0К2 и циклин В/С0К1 киназите съответно в0)/5 фазата и преминаването между 02/М, предлагат допълнителни таргетиили мишени за терапевтична намеса при подтискане на дерегулирани 20 процеси в хода на клетъчния цикъл при ракови заболявания. Друга протеин киназа, СНК1, изпълнява важна роля на контролен пункт в хода на клетъчния цикъл. Контролните пунктове са контролнисистеми, които координират хода на клетъчния цикъл, като влияят върхуформирането, активирането и последващо деактивиране на циклин- 0125-0024 7 зависимите кинази. Контролните пунктове предотвратяват клетъчното делене в неподходящи моменти, поддържат метаболитен баланс в клетките по време на покой и в някои случаи могат да индуцират апоптозис (програмирана клетъчна смърт), когато не са спазени изисквания на контролния пункт. Виж, 5 напр. 0’Соппог, Сапсег Зип/еух, 29,151-182 (1997); Иигее, Се11,91, 865-867(1997); НагГл/еП е1 а1., Зсгепсе, 266,1821-1828 (1994); НагГи/еП е! а1., Заепсе,246, 629-634(1989). Една група от контролни пунктове мониторира целостта на генома ипри установяване на увреждания в ДНК, тези “контролни пунктове за ДНК 10 увреждания” блокират хода на клетъчния цикъл в 01 и 02 фазите и забавятхода на 5 фазата. О’Соппог, Сапсег 5ип>еуз, 29,151-182 (1997); НагПуеН е1 а1.,Зсгепсе, 266, 1821-1828 (1994). Това от своя страна дава възможност на ДНК- репариращите процеси да изпълнят задачите си преди да започне репликацията на генома и последващото разделяне на генетичния материал в 15 двете дъщерни клетки. Важно е да се отбележи, че р53 тумор-супресорниятген (най-често мутиращият ген при ракови заболявания при хората)продуцира протеин, който играе ролята на контролен пункт. При уврежданена ДНК този протеин блокира хода на клетъчното делене във фаза С] и/илииндуцира апоптозис (програмирана клетъчна смърт) при увреждане на ДНК. 20 НаПдуеП е! а!., Зйепсе, 266,1821-1828 (1994). Показано е също така, че р53тумор-супресорният ген засилва процеса на проверка за грешки в ДНК в О2фазата на клетъчното делене. Виж, напр. Βυηζ е1 а1., Заепсе, 282,1497-1501(1998); λνίηΐβΓδ е! ак, Опсо§епе, 17,673-684 (1998); ТЬотрзоп, Опсо§епе, 15,3025-3035(1997). 0125-0024

Тази ключова роля на р53 тумор-супресорния път при ракови заболявания обяснява голямото търсене в последно време на терапевтични намеси, които използват слаби места на дефектни по р53 ракови клетки. Едно такова слабо място, открито наскоро, е действието на контролния елемент в 5 С2 фаза в дефектни по р53 ракови клетки. Раковите клетки, поради липса наконтролни пунктове в Οι фазата на клетъчното делене, са силно податливи наатака в последната бариера, която ги предпазва от убиващия ефект на ДНК-увреждащи агенти: контролния елемент на фаза О2. Този контролен пункт серегулира от контролна система, която е консервативна от дрождите до 10 човека. От значение в тази система е киназата СНК1, която превежда сигнали от сензорния комлекс за увредена ДНК с цел инхибиране на активацията нациклин В/Сбс2 киназата, която от своя страна стимулира навлизане вклетъчно делене. Виж напр. Реп§ е1 а1., Заепсе, 277,1501-1505 (1997); ЗапсЬег е! а1., Зсгепсе, 277,1497-1501 (1997). Показано е, че инактивиране на 15 СНК1 може да вдигне Ог блока, индуциран от увреждане на ДНК от антиракови или ендогенни агенти, а също така да доведе до селективно убиване на получените по този начин дефектни клетки. Напр., виж ΝιίΓδβ,Се11, 91, 865-867 (1997); ΨείπεΛ, Заепсе, 277,1450-1451 (1997); ΨΒίννοΛΗ е1а1., Ναί-иге, 363, 368-371 (1993); и А1-КЬода1гу е1 а1., Мо1ес. ΒίοΙ. Се11, 5, 147- 20 160(1994). Селективното манипулиране на контролни пунктове в ракови клеткиможе да намери широко приложение в химио- и радиотерапията и би могло,в допълнение, да предостави обща изходна точка за експлоатирането на“геномната нестабилност” в човешки ракови клетки, която да послужи като 0125-002-1 9 10 15 20 основа за селективното унищожаване на ракови клетки. Няколко фактораопределят СНК1 като ключова мишена за контрол на регулаторни елементи,свързани с увреждането на ДНК. Откриването на инхибитори на тази и другифункционално свързани кинази, като например С081/СНК2, за която наскоробе отркито, че помага на СНК1 в регулацията на хода на С-фазата (виж Ζεη§е1 а1., Ύα/мге, 395, 507-510 (1998); МаКиока, Заепсе, 282, 1893-1897 (1998)), може да предостави ценни нови терапевтчни вещества за лекуването на рак. Свързването на интегринов рецептор с ЕСМ инициира вътреклетъчнисигнали, опосредствани от РАК (Роса1 АдЬезюп Ктазе), които сигналиучастват в клетъчното движение, клетъчната пролиферация и оцеляване. Приракови заболявания у човека свръхекспресирането на РАК се подсказва от туморогенеза и метастазен потенциал чрез неговата роля в интегрин- опосредствани сигнални пътища. Тирозин киназите могат да бъдат рецепторен тип (като иматизвънклетъчен, трансмембранен и вътреклетъчен домен) или нерецепторентип (тогава са изцяло вътреклетъчни). Поне една от нерецепторните протеин тирозин кинази (по-специфично, ЬСК)се смята, че в Т-клетки опосредства трансдукцията на сигнал отвзаимодействието на протеин на повърхността на клетката (С<34) с анти-С<14антитяло. По-подробно дискутиране на нерецепторните тирозин кинази епредставено в статия на Во1еп, Опсо§епе, 8,2025-2031 (1993). В допълнение към протеин киназите, споменати по-горе, много другипротеин кинази са смятани за мишена за терапевтична намеса и няколкопубликации разкриват инхибитори на киназна активност - преглед по 0125-0024

въпроса е даден в следните публикации: МсМаЬоп е! а1, Опсо1о&amp;з1, 5, 3-10(2000); Но1азЬ е1 а1., Опсо§епе, 18, 5356-62 (1999); ТЬошаз е1 а!., 7. ΒίοΙ. СЬет.,274, 36684-92 (1999); СоЬеп, Сигг. Ор. СЬет. Βίο!., 3, 459-65 (1999); КюЬз е!а!., Сигг. Ор. СЬет. ΒίοΙ., 10, 544-49 (1999); МсМаЬоп е1 а1., Сиггега Ορίηίοη ίη 5 ϋηι% йгзсоуегу &amp; ϋβνβίορτηβηΐ, 1,131-146 (1998); δίτβλνη е! а1., Εχρ. Ορίη.ΙηνεχΙ. Оги%5, 7, 553-573 (1998). Международна публикация № ΨΟ 00/18761на СОИС разкрива определени заместени 3-цианохинолини като инхибиторина протеин кинази. Желателно е киназните инхибитори да притежаватедновременно висок афинитет към таргетната киназа и висока селективност 10 спрямо други протеин кинази. ОБОБЩЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Настоящото изобретение засяга съединения, отговарящи на Формула Iпо-долу, които модулират и/или инхибират активността на протеин кинази,както и фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтично 15 активни метаболити и фармацевтично приемливи соли (тези съединения, потенциалните лекарства, метаболитите и солите обобщено по-нататък санаречени “агенти”). Изобретението също така засяга фармацевтичнипродукти, съдържащи такива агенти, и тяхната терапевтична употреба притретиране на болестни състояния, свързани с нежелана ангиогенеза и/или 20 клетъчна пролиферация, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, ревматичен артрит и псориазис. Изобретението е свързано и сметоди за модулиране и/или инхибиране на киназна активност, свързана сУЕОР-К, РОР-К, СОК комплекси, ТЕК, СНК1, ЬСК, и РАК. Според някои общоприети класификации изобретението касае 0125-0024 11 протеин киназни инхибитори, които отговарят на общата Формула I:

в която: К* е водороден атом, заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, ©5 хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал или група, отговаряща на формулата К.6-СО или К.6-С8, където К6 е заместен илинезаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, алкенилов, арилов,хетероарилов или алкоксилов радикал или Ν-Κ7Κ.8, където К7 и К8 са всекинезависимо водороден атом, заместен или незаместен алкилов, арилов или 10 хетероарилов радикал; К2 е хидроксилна, халогенна, циано или нитратна група, или заместенили незаместен алкилов, алкенилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (А): 0

където, К.„ е водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов, хетероарилов радикал или група от формула (В): 0125-0024 12

където, К-а е водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов, хетероарилов радикал или група от формула (С)

II (с> © Ϊ където Кь и Кс са поотделно водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (Ώ)

където Ка е водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов,арилов, хетероарилов, хидроксилов или алкоксилов радикал, или амино, алкиламино, диалкиламино или ациламино група; и Ке е водороден атом,алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, 15 или амино, алкиламино или диалкиламино група илигрупа от формула (Е) 0125-0024 13 Ο - δ -Κ, (Ε) Ο където Кг е алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (Р)

където К.8 и Кь са поотделно водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (С) 10 (О)

където К.| е алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов илихетероарилов радикал, или група от формула (А), формула (В), формула (С),описани по-горе, или описаната по-долу формула (I), или група от формула (Н) (Н) 15 където К] е водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов 0125-0024 14

или хетероарилов радикал, или хидроксилна, алкоксилна или амино група, или група от формула (А), формула (В), формула (С), формула (ϋ), описани по-горе;и Кк е е водороден атом, алкипов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, ариловили хетероарилов радикал, или група от формула (А), формула (В), формула (С), 5 формула (ϋ), формула (Е) или формула (Р), описани по-горе, илигрупа от формула (I) \ 8 (I) където Κι е водороден атом, алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов,арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (С), описана по-горе, 10 или К2 е заместен или незаместен циклоалкилов, хетероциклоалкилов илиарилов радикал, слят с (}; X е С или N атом; е двувалентен радикал от два или три атома в пръстена (пръстенът,образуван от 9 заедно с X, С* и Ν* във Формула I), като всеки атом е 15 назависимо избран от С атом, N атом, О атом или 8 атом, или С-К5 апд Ν-Κ5група, където К5 е алкилов, арилов или хетероарилов радикал, илиалкоксилова, хидроксилова, халогено, циано или амино група, които атомизаедно с С* и Ν* (във Формула I) образуват пет- или шестчленен ароматенили неароматен пръстен. 20 Изобретението също така касае фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтично активни метаболити и фармацевтично приемливи техни соли. Според други класификации изобретението е свързано със съединения, 0125-0024 15 отговарящи на общата Формула П: Н

П

в която: К.' е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал, или5 група с една от двете формули Кб-СО или К6-С8, където К6 е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, алкенилов, ариловили хетероарилов радикал, алкоксилна група или с формула Ν-Κ.7Κ.8, къдетоК7 и И8 са поотделно водороден атом, заместен или незаместен алкилов,арилов или хетероарилов радикал; 10 К2 е както е описано по-горе във Формула I; X е С или N атом; и Υ и Ζ са поотделно С, Ν, 8, или О атом, или група с една от дветеформули С-К5 или Ν-К5, където К5 е както е описано по-горе; и фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтично15 активни метаболити и фармацевтично приемливи техни соли. По-конкретно, изобретението касае съединения, отговарящи наФормула II, в която: К1 е заместен или незаместен арилов или хетероариловрадикал, група с една от двете формули К6-СО или Кб-С8, където К6 езаместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, 0123-002-4 16 алкенилов, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилова група или група с формула Ν-Κ.7Κ8, където К7 и К8 са всеки поотделно водороден атом, заместен или незаместен алкилов, арилов или хетероарилов радикал; К2 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал; X и Υ са всеки поотделно С 5 или N атом; и Ζ е δ или О атом. Според други класификации на съединения,отговарящи на Формула Π, К. и К. са всеки поотделно заместен ариловрадикал, X е С атом, Υ е С или N атом, и Ζ е 8 или О атом. По-конкретно, К?е заместен или незаместен алкилов радикал, К е заместен арилов радикал, Xе С атом, Υ е С или N атом, и Ζ е 8 или 0 атом. 10 Според други общоприети класификации изобретението касае съединения, отговарящи на общата Формула Ш:

Ш 15 в която: К.’ е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал илигрупа с една от двете формули К6-СО или К6-С3, където К6 е заместен илинезаместен алкилов, алкенилов, арилов или хетероарилов радикал,алкоскилна група или група с формула Ν-Κ7Κ8, където К7 и К8 са всеки 0125-0024 17 поотделно водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов радикал; К3 е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилна,арилоксилна група, група с формула Ν-Κ.7Κ8, кьдето К7 и К.8 са всеки 5 поотделно водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов радикал; К4 е водороден атом, хидроксилна група, алкидна (с малък брой С атоми), халогенна, алкоскилна (с малък брой С атоми), амино или нитратнагрупа, или трифлуорометил; и Υ и Ζ са всеки поотделно С, Ν, 8, или 0 атом, или група с една от10 двете формули С-К5 или Ν-Κ5, кьдето К5 е заместен или незаместен алкилов или арилов радикал; както и фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтичноприемливи метаболити и фармацевтично приемливи техни соли. Специално предпочитани са съединения, отговарящи на общата15 Формула IV:

в която: 20 К.1 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал, или 0125-0024 18 10 15

20 група с формула К6-СО, където К6 е заместен или незаместен алкилов,алкенилов, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилна група,циклоалкилов, хетероциклоалкилов радикал, или група с формула Ν-Κ.7Κ8,където К7 и К8 са всеки поотделно водороден атом, алкилов, арилов илихетероарилов радикал; ' К3 е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилна илиарилоксилна група, или група с формула Ν-Κ/Κ8, където К7 и К8 са всекипоотделно водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов радикал; К4 е независимо избран от водороден атом, хидроксилна групаалкилов радикал (с малък брой С атоми), халогенна, алкоксилна (с малъкброй С атоми), амино или нитратна група или трифлуорометил; Υ е С или N атом; и Ζ е δ или О атом; както и фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтичноприемливи метаболити и фармацевтично приемливи техни соли. По-конкретно, изобретението касае съединения, отговарящи наобщата Формула IV, в която: К1 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал, или група сформула К6-СО, където К6 е група с формула Ν-Κ7Κ.8, където К7 и К8 са всекипоотделно водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов радикал; К3 езаместен или незаместен алкилов, арилов или хетероарилов радикал, илиалкоксилна група; К400 и К4(Ь) са всеки поотделно водороден атом, алкиловрадикал (с малък брой С атоми) или халогенна група; Υ е С или N атом; и Ζ е ЙЙиГГ*·.—- .*· - *· — 0125-0024 19 δ или О атом. Още по-конкретно, става въпрос за съединения, отговарящи наобщата Формула IV, в която: К1 е заместен или незаместен арилов илихетероарилов радикал, или група с формула Я6-СО, където Я6 е група сформула Ν-Κ7Κ8, където К.7 иК8 са всеки поотделно водороден атом, алкилов,арилов или хетероарилов радикал; К3 е заместен или незаместен арилов илихетероарилов радикал, или алкоксилна група; Κ«·> е хлорна, флуорна илиметална група; К4(Ь) е флуорна група; У е N атом; и Ζ е О атом. Изобретението също така е свързано и с метод за модулиране и/илиинхибиране на киназната активност на УЕСР-К, РСР-Я, ТЕК, СОК комплекс,СНК1, ТЕК, ЬСК, и/или РАК чрез предписване на съединения, отговарящина общата Формула I, или фармацевтично приемливи потенциалнилекарства, фармацевтично приемливи метаболити и фармацевтичноприемливи техни соли. В изобретението са показани също така и съединения, които имат селективна киназна активност - т.е. те притежават значителна активност срещу една специфична киназа, като същевременно притежаватпо-малка или минимална активност срещу друга киназа. Според една откласификациите съединенията в настоящото изобретение отговарят наФормула I и притежават значително по-висока активност срещу УЕСРрецепторна тирозин киназа, отколкото срещу РСР-К.1 рецепторна тирозинкиназа. Изобретението също така е насочено и към методи за модулиране наУЕОР рецепторна тирозин киназна активност, без това да модулиразначително РСР рецепторната тирозин киназна активност. Изобретението също така е свързано и с фармацевтични продукти,всеки представляващ: ефективно количество от агент, избран от съединения, 0125-0024 20 отговарящи на обща Формула I, и фармацевтично приемливи соли, фармацевтично активни метаболити и фармацевтично приемливи потенциални лекарства и фармацевтично приемлив носител за такъв агент. Изобретението дава методи за третиране на ракови заболявания, както и на 5 болестни състояния, свързани с нежелана ангиогенеза и/или клетъчнапролиферация, включително и предписването на ефективни дози от такива агенти на пациенти, нуждаещи се от горепосоченото третиране. ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И НА ИЗПОЛЗВАНАТА КЛАСИФИКАЦИЯ 10 Съединенията на изобретението, отговарящи на Формули I, П, Ш и IV, намират приложение при опосредстване активността на протеин киназите. По- конкретно, съединенията имат приложение като анти-ангиогенезни агенти за модулиране и/или инхибиране активността на протеин кинази, осигурявайки такалекарство за ракови и други заболявания, свързани с клетъчна пролиферация, 15 опосредствана от протеин кинази. Терминът “алкил”, употребен тук, се отнася за прави и разклонени алкилови групи с един до дванадесет С атома. Типични алкилови групи саметилова (Ме), етилова, η-пропилова, изопропилова, бутилова, изобутилова,сек-бутилова, терт-бутилова (Ι-Βυ), пентилова, изопентиолва, терт-пентилова, 20 хексилова, изохексилова и т.н. Терминът алкилова група с малък брой Сатоми означава алкилова група с един до осем С атома (С1-8-а1ку1).Подходящи заместени алкилови радикали включват флуорометил,дифрлуорометил, трифлуорометил, 2-флуороетил, 3-флуоропропил,хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил и т.н. 0125-0024 21 Терминът “алкенил” се отнася за прави и раклонени алкенилови групи с един до дванадесет С атома. Примерни алкенилни групи са 2-пропенил, 2- бутенил, 3-бутенил, 2-метилпропенил, 2-хексенилова и т.н. Терминът “циклоалкил” се отнася до частично наситени или ненаситениароматни въглеводороди с три до дванадесет С атоми, вкл. дву- и трипръстенниароматни структури. Подходящи примери на циклоалкили са циклопропил,циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и т.н. Терминът “хетероциклоалкил” се отнася до частично наситени илиненаситени еднопръстенни радикали, съдържащи въглеродни атоми (4- или 5-атомни пръстени) и поне един хетероатом, който е азот, кислород или сяра. Термините “арил” (Ат) и “хетероарил” се отнасят до едно- илиполипръстенни структури - ненаситени такива или ароматни ядра, като “арил” сеотнася до въглеродни пръстени, а “хетероарил” - до хетероциклени пръстени.Пример за съединения с ароматно ядро са фенил, нафтил, 1,2,3,4- тетрахидронафтил, фурил, тиенил, пиролил, пиридил, пиридинил, пиразолил,имидазолил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадизолил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил)и т.н. В тези радикали може по желание един или повече атоми да бъдатзаместени с подходящ заместител, като халогенен атом (Р, С1, Вг или I атом);алкил с малък брой С атоми, ОН; ΝΟ2; ΟΝ; СО2Н; О-алкил с малък брой Сатоми; арил, арил-алкил с малък брой С атоми; СО2СН3; ΟΟΝΗ2; ΟΟΗ2ΟΟΝΗ2;ΝΗ2; 5Ο2ΝΗ2; ОСНР2; СР3; ОСР3; и т.н. Като заместители могат също така дапослужат и слято-пръстенни структури или мостове, напр. ОСН2-О. Терминът “алкоксил” се отнася до радикал от типа -О-алкил. Примери за 0125-0024 22 такъв са метоксил, етоксил, пропоксил и т.н. Терминът “алкоксил с малък брой Сатоми“ се отнася до алкоксил с един до осем С атома. Терминът “арилоксил” се отнася до -О-арил, където арил е описан по- горе. Термините “хало” и “халогенен” се отнасят до хлорен, флуорен, броменили йоден. Като цяло различните променливи функционални групи, описани в по-горните формули, могат по желание да бъдат заместени от един или повечеподходящи заместители. Пример за такива заместители са халогенен атом (Р, С1,Вг, или I атом), алкил с малък брой С атоми, -ОН, -ΝΟ2, -ΟΝ, или -СОгН групиили -О-алкил с малък брой С атоми, арил-алкил с малък брой С атоми, -СО2СН3,-СОЬПНг, -ОСНгССЖНг, -ΝΗ2, -5Ο2ΝΗ2, халоалкил (напр. -СР3, -СН2СРз), -О- халоалкил (напр. -ОСР3, -ОСНР2) и т.н. Термините “състоящ се” и “включващ” са използвани в общ, нелимитиращ смисъл. Съединенията, които изобретението касае, са описани от Формула I.Независимо от това, че формулата показва двойна връзка между С* и Ν*, когато9 заедно с С* и Ν* образува 5- или 6-членно ароматно ядро, двойната връзка нее задължително между С* и Ν*, тъй като съществуват и други резонанси формина ароматното ядро. Поради това всички тези резонанси форми се имат предвидв общата Формула I. С по-голяма точност съединенията, които изобретениетокасае, са описани от Формула П, с още по-голяма точност - от Формула III, и сдори още по-голяма точност - от Формула IV. Някои от съединенията в изобретението могат да съществуват като 0125-0024 25 единични стереоизомери (т.е. без други стереоизомери), рацемични смеси и/или смеси от енантиомери и/или диастереомери. Всички такива единични стереоизомери, рацемични смеси и смеси, описани по-горе, са включени в обхвата на настоящето изобретение. Сединения, които са оптически активни, са5 използвани в оптически чиста форма. Оптически чисто съединение с един хирален център (т.е. единасиметричен С атом) е съединение, което се състои само от един от дватавъзможни енантиомера (т.е. е енантиомерно чисто); оптически чисто съединение с повече от един хирален център е такова, което е същевременно 10 диастереометрично и енантиометрично чисто. С предпочитание съединенията в настоящото изобретение са използвани във форма, която епоне 90% оптически чиста - това е форма, която съдържа поне 90% от единизомер (80% енантиомерен излишък, съкратено “е.е.”, от “епапботепс ехсезз” или 80% диастереомерен излишък, съкратено “б.е.” от “(НазТегеотепс 15 ехсезз”), с по-голямо предпочитание - поне 95% оптически чиста (90% е.е. или б.е.) и с най-голямо предпочитание - поне 99% оптически чиста (98% е.е. Сили б.е.). В допълнение, формулите са предвидени да покрият както солвентни,така и несолвентни форми на описаните структури. Напр. Формула I включва 20 съединения с посочената структура както в хидратирана, така и в нехидратирана форма. Друг пример включва структури в комбинация сизопропанол, етанол, метанол, ϋΜδΟ, етилацетат, оцетна киселина или етаноламин. В допълнение към съединенията от Формули I, Π, Ш, и IV, 0125-0024 24 изобретението касае и фармацевтично приемливи потенциални лекарства, фармацевтчино активни метаболити и фармацевтично приемливи соли на горните съединения. “Фармацевтично приемливо потенциално лекарство” е съединение, което5 при физиологични условия или разтваряне (солвиране) може да бъде превърнато в специфицираното съединение или във фармацевтично приемлива негова сол.“Фармацевтично приемлив метаболит” означава фармакологично активен продукт на специфицираното съединение или негова сол, получени чрезметаболизъм в организма. Метаболити на съединението могат да бъдат 10 идентифицирани посредством рутинни техники и техните активности могат дабъдат определени с тестове като тези описани в настоящото изобретение. “Фармацевтично приемлива сол” означава сол, която запазвабиологическата ефективност на свободните киселина или основа наспецифицираното съединение и не е биологически или по друг начин нежелана. 15 Съединение от изобретението може да притежава достатъчн киселинни, основниили и двете функционални групи и съответно да реагира с различен бройнеорганични или органични основи или киселини и да образува фармацевтичноприемлива сол. Пример за такива соли са соли, получени чрез реакция насъединения от настоящото изобретение с минерална или органична киселина 20 или неорганична основа, соли, като сулфати, пиросулфати, бисулфати, сулфити,бисулфити, фосфати, хидрогенфосфати, дихидрогенфосфати, метафосфати,пирофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати, пропионати, деканоати,каприлати, акрилати, формалати, изобутирати, капроати, хептаноати,пропиолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберинати, фумарати, малеати, 0125-0024 25 бензоати, хлоробензоати, метилбензоати, динитробензоати, хидроксибензоати,метоксибензоати, фталати, сулфонати, ксиленсулфонати, фенилацетати,фенилпропионати, фенилбутирати, цитрати, лактата, γ-хидроксибутарати,гликолати, тартарати, метансулфоната, пропансулфонати, нафтален-1-сулфоната, нафтален-2-сулфоната, манделата. Ако дадено съединение в настоящото изобретение е основа, желанатафармацевтично приемлива сол може да бъде получена чрез всеки подходящметод на разположение, напр. третиране на свободната основа с неорганичнакиселина (като хидрохлорна, хидробромна, сярна, азотна или фосфорнакиселина и т.н.) или с органична киселина (като оцетна, малеинова,сукцинилова, манделова, фумарова, малонова, гроздова, оксалова, гликолева, салицилова киселина, или пиранозидилова киселина, като глюкуронова и галактуронова киселина; или α-хидрокси киселина, като лимонената и винената киселина; или аминокиселина, като аспарагинова и глутаминова киселина; или ароматна киселина, като бензоена и канелена киселина; илисулфонова киселина, като р-толуенсулфонова или етансулфонова киселина и т.н. Ако дадено съединение в настоящото изобретение е киселина,желаната фармацевтично приемлива сол може да бъде получена чрез всекиподходящ метод, напр. третиране на свободната киселина с неорганична илиорганична основа, като амин (първичен, вторичен или третичен) или алкалнии алкалоземни основи и т.н. Примери на подходящи соли са органични соли,получени от аминокиселини (глицин или аргинин), амоняк, първични,вторични и третични амини, циклични амини (пиперидин, морфолин, 0125-0024 26 пиперазин) и неорганични соли, получени от натрий, калций, калий,магнезий, манган, желязо, мед, цинк, алуминий, литий. Когато става въпрос за агенти, които са в твърдо състояние, съединениятаи солите в настоящото изобретение могат да съществуват в различни кристалниили полиморфни форми, всички от които се имат предвид в обсега на товаизобретение и специфицираните формули. Терапевтично ефективни количества или дози от агентите в настоящотоизобретение могат да бъдат използвани за третиране на болести, предизвиканиот модулиране или регулиране на протеин кинази. “Ефективно количество” означава такова количество от даден агент, което когато се предпише на бозайник, нуждаещ се от такова лечение, е достатъчно да повлияе третирането на болестта, предизвикана от активността на една или повече протеин кинази,такива като тирозин киназите. Така напр. ефективно количество от съединение,отговарящо на Формула I, сол, активен метаболит или потенциално лекарство, еколичество, достатъчно да модулира, регулира или инхибира активността наедна или повече протеин кинази така, че симптомите на даденото болестно състояние, което се предизвиква от тази ензимна активност, намаляват или се облекчават. Количеството от даден агент, което ще кореспондира на товаефективно количество, ще варира в зависимост от фактори, като конкретнотосъединение, болестното състояние и неговата степен на сериозност,характеристиките на бозайника (напр. тегло), нуждаещ се от лечение, нонезависимо от това, ефективното количество може да бъде определено.Третиране или лечение е употребено в смисъл на поне частично облекчаване наболестното състояние у бозайника (като човек напр.), при който заболяването е «нмим 0125-0024 27 поне частично предизвикано от активността на една или повече протеин кинази, такива като тирозин киназите, и това облекчаване включва: предпазване отболестното състояние у бозайник, особено в случаи когато последният епредразположен към заболяването, но все още не е диагностициран със 5 заболяването; модулиране и/или инхибиране на болестното състояние; и/или облекчаване на болестното състояние. Агентите в настоящото изобретение могат да бъдат подготвени чрез реакционни пътища и схеми на синтез, както е описано по-долу, като се приложат техники, които са на разположение, и се използват изходни материали, 10 които са на разположение. В един общ синтетичен процес съединенията, отговарящи на ФормулаI, се получават съгласно следната реакционна схема:

0125-0024 28

Разтвор от изотиоцианат, напр. Κ’-ΝΟδ и цианамид, реагира с 1.1- 1.5М еквивалент на 1,8-диазибицикло[5.4.0]-7-ундекен (ϋΒυ) в подходящ разтворител (като ацетонитрил), при подходяща температура (за предпочитание стайна температура) за около 40-80 мин, при което се 5 получава междинен продукт V. Без изолиране този междинен продукт V сеоставя да реагира по-нататък със съединение, отговарящо на Формула VI,където ЬО е подходяща заместваща се група (като хлорна, бромна илимезилоксилна) при същите условия за допълнителни 0.5-24 часа, при което сеполучава съединение, отговарящо на Формула УП. 10 В някои случаи съединението, отговарящо на Формула УП, не се изолира, а директно се превръща в съединение, отговарящо на Формула I,чрез продължаване на реакцията при температура между стайна температураи 80 °С (за предпочитане 50 °С) за 1-24. Конвенциаонална последващаобработка и пречистване води до получаване на финално съединение I. 15 Алтернативно, съединение, отговарящо на Формула VII, се изолира и пречиства и чак след това се превръща в съединение, отговарящо на ФормулаI, чрез третиране с подходяща основа (като калиев 1-бутоксид, литиевхексаметилдисилазид или литиев диизопропиламид) в подходящ солвент(като ΊΉΡ) за 0.5-24 часа между стайна температура и 78 °С. Много 20 съединения, отговарящи на Формула VI, могат да се намерят на пазара или саса известни, например 2-(хлорметил)бензимидазол, 2-(хлорметил)хинолин, 2-пиколилхлорид, 2-ацетамидо-4-(хлорметил)тиазол, 6-(хлорметил)-2-изопропил-4-пиримидинол, 4-хлорметил-2-(4-хлорметил)тиазол, 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол, 3-(хлорметил )-5-(3,5-диметил-4-изоксазолил)- 0125-0024 29 1.2.4- оксадиазол, 3-бромметил-6,7-диметокси-1-метил-2(1Ь)-хиноксалинон, 2- хлорметил-5-метоксибензимидазол, 5-0ег1-бутил)-3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол, 5-хлор-3-(хлорметил)-1,2,4-тиадиазол, 3-(хлорметил)-5-(3-тиенил)-1,2,4-оксадиазол, 5-[4-(хлорметил)-1 ,Зтиазол-2-ил]изоксазол, 5-хлор- 5 4-хлорметил-1,2,3-тиадиазол, 5-хлорметил-3-(4хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол, 3- хлор-2-(хлорметил)-5-(трифлуорметил)пиридин, 5-(хлорметил)-3-[(2-пиридилсулфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол, 3-(хлорметил)-5-метилизоксазол,2-хлорметил-4,6-диметоксипиримидин, 3-(хлорметил)-5-(4-хлорфенил)-4Н- с 1.2.4- триазол, 2-(хлорметил)-5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол, 4-хлорметил- 10 5 -метил-2-фенил-оксазол, З-(хлорметил)-1 -(3,5-дихлорфенил)-5 -метил-1Ь- пиразол, и 3-(хлорметил)-5-(1,2,3-тидиазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол. Другиметоди за получаване на съединения, отговарящи на Формула VI, могат да сенамерят в статиите: Му1ап е1 а1., /. Μβά. Скет., 35,457-465 (1992); ВаюссЬп е1а!., Не1егосусИс СИет., 16, 1469-1474 (1979). 15 Съединение, отговарящо на Формула УШ, може да се получи чрез конвенционално ацилиране на 3-аминобензонитрил, последвано от загряване ф при 60-100 °С с хидроксиламин в подходящ солвент (като етанол или изопропанол) за 1-24 часа. Съединение, отговарящо на Формула У1(а), можеда се получи чрез третиране на съединение, отговарящо на Формула VIII, с 20 хлорацетил хлорид и подходяща основа (като диизопропилетиламин или ϋΙΕΑ), с подходящ солвент (като дихлорметан). Конвенционална последващаобработка във водна среда води до получаване на суров междинен продукт,който по-нататък се загрява при 100 °С в подходящ солвент (диоксан) за 0.5-4часа, при което след конвенционална изолация и пречистване се получава 0123-0024 зо съединение, отговарящо на Формула У1(а).

5 Съединения, отговарящи на Формула П, където X е С атом и Υ и Ζ са всеки поотделно С, Ν, или О атом, могат също да бъдат получени поописаната по-горе обща процедура. Към разтвор на Κ,’-изотиоцианат вацетонитрат се добавя цианамид, добавя се ϋΒυ, като се поддържатемпература на вътрешната среда 15-30 °С. След разбъркване за 1-2 часа се 10 добавя подходящ реагент, който осигурява циклизация и образуване на съединения, отговарящи на Формула II, като реакцията протича в присъствиена каталитични количества тетрабутиламониев йодид. Например реакция на3-хлорметил-5-К2-[1,2,4]оксадиазол (У1(а)) със съединение VII за около 2часа при 50 °С след пречистване води до получаване на циклизирано 15 съединение П(а). 0125-0024

31

П(а) Съединения, отговарящи на Формули Π, Ш, и IV в настоящотоизобретение, могат също така да бъдат синтезирани чрез други процеси, вкл.общата процедура, изразена в следната реакционна схема:

Съединения, отговарящи на Формула П, където X и Υ са С атом и Ζ е8 атом, може да се получи чрез добавяне на ϋΒυ към разтвор на К!- 10 изотиоцианат и цианамид в подходящ солвент (за предпочитане 0125-0024 32 ацетонитрил) и при подходяща температура (стайна) за около 40-80мин. Към тази реакционна смес се добавя бром-ацетонитрил и допълнителен ϋΒυ, при което след конвенционална обработка и пречистване се получава междинен продукт 2-К’-амино-4-амино-тиазол-5-карбонитрил (междинен продукт IX). 5 Реакцията на междинен продукт IX с дихидроген сулфид в триетил/пиридинпри 0 °С води до получаване на междинен продукт X. Междинен продукт Xсе превръща в съединение П(Ь) чрез разбъркване на разтвор от междиненпродукт X и 2-бром-1-К.2-етанон в метанол за една нощ на стайнатемпература. След отстраняване на метанола суровият междинен продукт 10 П(Ь) се обработва чрез конвенционални изолационни техники и пречистванев силициева колонна хроматография. Съединения, отговарящи на Формула П(с), могат също да се получат директно от междинен продукт X чрез реакция с естер на а-бромоцетната киселина или α-бромлактон при същите условия, описани в приготвянето на 15 междинен продукт П(Ь).

Чрез третиране на съединение IX с подходящ 2-аминоалкохол и вприсъствие на катализатор ΖηΟ2, след стандартна киселинна обработка и 20 пречистване със силициева хроматография се получава съединение от 0125-0024 53 Формула ΙΙ(ά). Съединенията от Формула П(е) могат да се получат от съединение IX чрез извличане в смес от подходящ неполярен солвент (толуен) и разтвор от съединение IX, ΤΜ8Ν3 и каталитични количества Ви25пО. След извличането солвентьт се отстранява и остатъкът повторно се 5 разтваря в етилацетат, изплаква се с подходящ воден разтвор на киселина исе изсушава върху подходящ сушителен агент. След премахване на солвентаостатъкът се пулверизира в етилов етер и съединение П(е) се събира чрезфилтрация.

Съединения, отговарящи на Формула Ш, могат да се получат директно отсъединение П(Ь), където К2 е 3-нитрофенил, чрез редуциране на нитратнатагрупа с подходящ редуциращ агент, за да се образува амино заместен фенил 15 (Η(ί)). За предпочитание е разтвор от съединение Н(Ь), където К2 е 3- 0125-0024 34 нитрофенил и калаен хлорид се разтваря в диметилформамид (ΌΜΡ) при инертни атмосферни условия и се разбърква при 40-60 0 С, докато се образува съединение Π(ί). Междинното съединение П(1) може да реагира с подходящ ацилиращ5 агент при стандартни ацилиращи условия и да образува съединение от Фоормула Ш(а). Предпочитана ацилираща процедура е разтваряне насъединение ΙΙ(ί) в ϋΜΡ и тетрахидрофуран (ТИР) и добавяне на пиридин иподходящ кисел хлорид или ацилхлорформиат при -30 °С до 0 °С. Реакцията се погасява с водороден източник (напр. метанол) и се пречиства чрез10 препаративна С-18 обратнофазова НРЬС, за да се получи съединение Ш(а).

Други съединения, отговарящи на Формуа I, могат да се получат поподобни на описаната по-горе обща процедура или описаните по-детайлни 0125-0024 55 процедури. Афинитетът на съединенията в настоящото изобретение към рецептори може да се засили чрез осигуряване на многобройни копия на лиганда в близко обкръжение, за предпочитане чрез използване на скеле (многовалентни съединения с оптимално пространство) от специален 5 носител. Показано е, че осигуряването на такива многовалентни съединения соптимално пространство подобрява свързването с рецептора, виж напр. Ьее е!а1., ВюсИет, 23,4255 (1984). Многовалентността и разстоянието могат да секонтролират чрез избор на подходящ носител или свързващи единици. Такива носители могат да имат многообразие от функционални групи, които 10 могат да реагират с функционални групи, свързани със съединения от изобретението. Разбира се, разнообразие от носители може да се използва,вкл. протеини като В5А или НА8, или пептиди, като пентапептиди,декапептиди, пентадекапептиди и т.н. Пептидите или протеините могат дасъдържат желания брой аминокиселинни остатъци със свободни амино групи 15 в страничните си вериги; същевременно други функционални групи (сулфхидрилни или хидроксилни) могат също да се използват за осигуряванена стабилно свързване. Съединения, които силно регулират, модулират или инхибиратпротеин киназната активност, свързана с рецептори, РСР, СОК комплекси, 20 ТЕК, СНК1, ЬСК, и РАК, и които инхибират ангиогенезата и/или клетъчнатапролиферация, са обект на настоящото изобретение. Последното е също таканасочено и към методи за модулиране или инхибиране на протеин киназнаактивност, напр. в тъкан на бозайници, чрез прилагане на агент отнастоящото изобретение. Активността на съединенията от изобретението 0125-0024 36 като модулатори на протеин киназната активност може да бъде измерена чрезкойто и да е от многото методи, изполвани от специалистите в тази област,вкл. /и νϊνο и/или ϊη νΐίτο анализи. Примери на подходящи методи заизмерване на активността са описани в РагазГ С. е1 а!., ВюСкетШгу, 37,16788-16801 (1998); кйгеу е1 а1., Мпиге, 376,313-320 (ЛПу 27,1995);Международна публикация № ΨΟ97/34876 на СОИС (1У1РО); иМеждународна публикация № 96/14843 на СОИС (ΨΙΡΟ). Тезихарактеристика могат да бъдат изследвани чрез някоя от описаните впримерите по-долу процедури. Активните агенти в настоящото изобретение могат да бъдатопределени като фармацевтични продукти, както е описано по-надолу.Фармацевтичните продукти, които това изобретение касае, представляватефективни модулиращи, регулиращи или инхибиращи количества отсъединение от Формули I, II, Ш или IV и инертни фармацевтичноприемливи носители. Според някои класификации на фармацевтичнитепродукти ефикасни нива на агентите се осигуряват с цел осигуряване натерапевтични бенефити, включващи модулиране на протеин киназите. Под“ефикасни нива” се има предвид нива, при които ефектите на протеинкиназите са регулирани поне минимално. Тези продукти са подготвени подформа на дозови единици в съответна форма за предписване, напр. парентерална или орална. Даден агент от изобретението се предписва в конвенционална форма,приготвена чрез комбиниране на терапевтично ефективно количество отагента (напр. съединение, отговарящо на Формула I) като активна съставка с 0125-002Ί 37 подходящ носител, съобразно конвенционалните процедури. Тези процедури може да включват смесване, гранулиране и компресиране или разтваряне на съставките, в зависимост от това какво е подходящо в конкретния случай.Фармацевтичният носител може да е в твърдо или течно състояние. 5 Твърди носители са лактоза, захароза, талк, желатин, агар, пектин, специалнасмола, магнезиев стеарат, стеаринова киселина и т.н. Течни носители са сироп,фъстъчено олио, зехтин, вода и т.н. Подобно, носителят може да включваматериал, който забавя или ускорява освобождаването на агента, като напр. глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сами или в съчетание с восък, 10 етилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, метилметакрилат и т.н. Може да се използва разнообразие от фармацевтични форми. Напр. ако се използва твърд носител, материалът се прави под форма на таблетки - слага се втвърди желатинови капсули под форма на прах или пелети, или под форма надражета с различна големина. Количеството на твърдия носител може да варира, 15 но обикновено е между 25 тд и 1 §. Ако се използва течен носител, материалътсе подготвя под форма на сироп, емулсия, меки желатинови капсули, стерилни инжектиращи се разтвори или суспензии в ампула или шишенце, или в неводни течни суспензии. За получаване на стабилна водоразтворима форма, фармацевтично20 приемлива сол на агента се разтваря във воден разтвор на органична или неорганична киселина, като 0.3М разтвор на сукцинилова или лимоненакиселина. Ако няма на разположение разтворима сол, агентът може да серазтвори в подходящ косолвент или комбинация от косолвенти. Пример наподходящи косолвенти включва, но не се лимитира до алкохол, пропиленгликол, 0125-0024 38 полиетилен гликол 300, полисорбат 80, глицерин и т.н. в концентрации, вариращи между 0-60% от общия обем. В примерен модел съединение от Формула I е разтворено в ϋΜδΟ и разредено с вода. Съединението може също така да бъде и под формата на ратвор на сол на активното вещество в подходящ 5 воден носител или изотоничен салинен или декстрозен разтвор Действителните дози на агентите, използвани в съединенията отнастоящото изобретение варират съобразно специфичния комплекс, който сеизползва, специфичното съединение, вида на лечение, който се избира,заболяването, което се третира. Оптималната доза за даден набор от условия 10 може да се определи от специалистите в тази област, като се използват конвенционални дозоопределящи тестове с оглед на експерименталните данни за даден агент. За орално администриране примерна дневна доза е от около 0.001до около 1000 т§/к§ тегло с курсове на лечение на подходящи интервали.Администрирането на потенциални лекарства се дозира на базата на тегловни 15 единици, които са химически еквивалентни на тегловните единици на напълно активната форма. Продуктите, които това изобретение касае, могат да бъдат произвежданипо общите методи, използвани за подготовка на фармацевтични продукти, напр. използване на конвенционални техники, като смесване, разтваряне, гранулиране, 20 подготвяне на држета, стриване, емулсиране, енкапсулиране, лиофилизиране. Фармацевтичните продукти могат да бъдат подготвени по конвенционален методчрез използване на един или повече физиологически приемливи носители (коитомогат да бъдат инертни вещества), както и допълнителни вещества, които улесняват процесирането на активните вещества. 0125-0024 39 Правилното подготвяне зависи от това какъв курс на третиране е предписан. За инжекции агентите могат да бъдат подготвени във водни разтвори, за предпочитане физиологично съвместими буфери, като разтвор на Ханкс, разтвор на Рингер или физиологически салинен буфер. При трансмукозно третиране се използват подходящи проникващи агенти. В случаи на орално предписание съединенията могат много лесно да сеподготвят чрез комбиниране на активни съединения с фармацевтично проемливиносители. Такива носители дават възможност съединенията, които изобретението касае, да бъдат подготвени под формата на таблети, хапчета,дражета, капсули, течности, гелове, сиропи, суспензии и т.н. При фармацевтичноподготвяне за орална употреба могат да се използват твърди инертни субстанциив смес с активната съставка (агента), като по желание получената смес може дасе смели или гранулира след прибавяне на подходящи допълнителни вещества,ако се цели получаване на таблетки или дражета. Подходящи инертнисубстанции са: пълнители, като захари, вкл. лактоза, захароза, манитол илисорбитол; целулозни вещества, напр. царевична, пшенична, оризова иликартофена скорбяла (нишесте), желатин, гуми, метил целулоза, хидроксипропилметил целулоза, Иа-карбоксиметилцелулоза или поливинилипиролидон (РУР). По желание можат да се добавят дезинтегриращиагенти, като омрежен поливинилпиролидон, агар, алгинова киселина или нейнасол (напр. натриев алгинат). Дражетата се предлагат със съответно покритие. Като покритие могат дасе използват концентрирани захарни разтвори, които по желание могат да съдържат арабска гума, поливинилпиролидон, полиетиленгликол, и/или 0125-0024 40 титаниев двуокис, подходящи органични солвенти или солвентни смеси. Оцветители или пигменти могат да се добавят към покритията на таблетките илидражетата с цел идентифициране или обозначаване на различни комбинации от активни агенти. 5 Фармацевтичните продукти, предназначени за орална употреба, могат да бъдат желатинови капсули или меки запечатани капсули от желатин ипластификатор (глицерол или сорбитол). Желатиновите капсули могат дасъдържат активната съставка в смес с пълнители (като лактоза), свързващивещества (като различни видове скорбяла) и /или лубриканти (като талк, 10 магнезиев стеарат) и по желание стабилизатори. Активните агенти в мекитекапсули могат да бъдат разтворени или суспендирани в подходящи течности(като олиа, течен парафин, течни протеин гликоли). В допълнение, могат да седобавят и стабилизатори. Продуктите, предназначени за орална употреба, трябвада бъдат в подходяща дозировка. В дражетата за смучене продуктът е под форма 15 на таблетка или драже, приготвено по конвенционален метод. Съединенията, предвидени за трансназална употреба или инхалация, се предлагат под формата на аерозол в специални опаковки под налягане или съсспециална пулверизираща съставка (като дихлордифлуорометан,трихлорфлуорометан, дихлортетрафлуороетан, въглероден двуокис или друг 20 подходящ газ). При аерозолите под налягане дозировката се определя отспециална клапа, която отмерва необходимото количество. Капсули ижелатинови опаковки за употреба в инхалатори или инсуфлатори могат да сеподготвят от прахообразна смес на съединението и подходяща прахообразнаоснова (като лактоза или скорбяла). 0125-0024 41 Съединенията могат да се подготвят за парентерална употреба посредством инжектиране - под форма на единични дози (ампули) или в контейнери за многократно дозиране (с добавени презервиращи вещества). Съединенията могат да бъдат под форма на суспензии, разтвори или емуслии и 5 могат да съдържат суспендиращи, стабилизиращи и/или диспенсиращи агенти. Съединенията под форма, подходяща за парентерална употреба, включватводни разтвори на активното съединение във водоразтвирима форма.Допълнително могат да се подготвят суспензии на активните агенти под формана подходящи инжекции от мазни суспензии. Подходящи липофилни солвенти 10 са сусамово олио, синтетични естери на мастните киселини (като етил олеат) или триглицериди или липозоми. Инжекциите от водни суспензии могат да съдържатвещества, повишаващи вискозитета на суспензията (като карбоксиметилцелулоза, сорбитол или декстран). По желание суспензията можеда съдържа и подходящи стабилизатори или агенти, повишаващи разтворимостта 15 на съединенията, с цел осигуряване на силноконцентрирани разтвори. За предписания в очите съединение от Формула I, II, Ш, или IV се подготвя във фармацевтично приемлив преносител, такъв, че съединението се поддържа в контакт с очната повърхност за период от време, достатъчен за съединението да проникне през роговичните и вътрешните части на окото (напр. 20 предната и задната камера, стъкловидното тяло, воднистата и кристалиннахуморални течности, роговица, ирис, леща, хороидна мембрана, ретината исклерата). Фармацевтично приемливи преносители в такъв случай са кремове,растителни олиа. Съединението може също така директно да се инжектира въвводнистата или кристалинна хуморални течности. 0125-0024 42 Алтернативно, активната съставка може да бъде под форма на прах за смесване с подходящ преностел (напр. стерилна вода) преди употреба. Съединенията могат да бъдат подготвени и за ректално администриране под форма на свещички или клизми (съдържащи конвенционални супозиторийни 5 основи, като какаово масло или други глицериди) В допълнение към подготвителните стъпки описани по-горе, сединениятамогат също така да бъдат подготвени и под форма за дълготрайно складиране. Втакива форма те могат да се имплантират (напр. подкожно, мускулно или ф интраокулярно) или да се инжектират мускулно. В такъв случай съединенията се10 приготвят с подходящи полимерни или хидрофобни материали (напр. мазна емулсия), или йонообменни смоли, или могат да бъдат под форма на слаборазтворими деривати (слабо разтворима сол). Фармацевтичен носител за хидрофобни съединения е косолвентнасистема, състояща се от бензилов алкохол, неполярен сърфактант, водосмесваем 15 органичен полимер и водна фаза. Косолвентната система може да бъде νΡϋкосолвентна система. νΡϋ представлява разтвор на 3% \ν/ν (тегло/обем)бензилов алкохол, 8% \ν/ν неполярен сърфактант полисорбат 80 и 65% \ν/νполиетиленгликол 300, приготвен в обем абсолютен етанол. νΡϋ косолвентнатасистема (νΡϋ:5\¥) съдържа νΡϋ, разреден в отношение 1:1 с 5% декстроза във 20 воден разтвор. Тази косолвентна система разтваря добре хидрофобнисъединения и самата тя има ниска токсичност при физиологичноадминистриране. Пропорциите в косолвентната система могат да вариратзначително, без да нарушават разтворимостта на съединенията и токсичността насистемата. Нещо повече, компонентите на косолвентната система могат да 0125-0024 43 варират: напр. други нискотоксични сърфактанти могат да се използват вместо полисорбат 80; количеството на полиетиленгликоловата фракция може да варира; други бисъвместими полимери могат да заместят полиетиленгликола, напр. поливинилпиролидон; и други захари или полизахариди могат да заместят декстрозата. Други доставящи ситеми за хидрофобни фармацевтични съединениямогат да се използват като алтернатива. Липозомите и емулсиите са известнипримери на такива доставящи преносители или носители за хидрофобнилекарства. Някои органични солвенти, като диметилсулфоксид, също могат да сеизползват, но за сметка на по-висока токсичност. Като алтернатива съединениетоможе да се достави под форма на продължителнодействаща система, напр.полупропусклива матрица от твърди хидрофобни полимери, съдържащитерапевтичния агент. Различни такива продължителнодействащи системи саизвестни и се поззнават от специалистите. Продължителнодействащи капсули (взависимост от химическата им природа) могат да освобождават съединенията в продължение на няколко седмици до над 100 дни. В зависимост от химическатаприрода и биологическата стабилност на терапевтичните агенти могат да сеизползват допълнителни стратегии за протеиново стабилизиране. Фармацевтичните съединения, които настоящото изобретение касае,могат също така да съдържат подходящи твърди или гелоподобни носители илиинертни субстанции. Пример на такива са калциев карбонат, калциев фосфат,захари, скорбяла, целулозни деривати, желатин и полимери, като полиетилен гликоли. Някои от съединенията, които настоящото изобретение касае могат да се 0125-0024 44 предоставят под форма на соли с фармацевтично приемливи противойони.Фармацевтично приемливи соли могат да се получат с много киселини, вкл.хидрохлорна, сярна, оцетна, млечна, винена, ябълчна и сукцинилова киселини.Солите имат тенденция да са по-разтворими във водни или други полярнисолвенти в сравнение със съответните им свободни основни форми. Подготовката на предпочитаните съединения, които настоящотоизобретение касае, е описана в детайли в следващите примери, но специалистите ще разпознаят, че описаните химически реакции могат лесно да се адаптират за подготвяне на различни други протеин киназни инхибитори, които изобретението касае. Например, съгласно изобретението, синтезата насъединения, непосочени в примерите, може да се осъществи чрез модифициране- напр. чрез подходящо блокиране на интерфериращи групи, чрез смяна с другиподходящи реагенти или чрез установени модификации на реакционнитеусловия. Като алтернатива други реакции, описани тук или известни наспециалистите в областта, могат да бъдат разпознати като имащи приложение заприготвяне на други съединения от изобретението. ПРИМЕРИ В примерите, описани по-долу, освен в случаите когато това е отбелязано,температурата е изразена в градуси по Целзий и всички части и проценти сатегловни. Реагентите бяха закупени от комерсиални снабдители, като АМпсЬСНепнса1 Сотрапу или ЬапсазГег 5упЙ1ез1з Ш., и бяха използвани без по-нататъшно пречистване, освен ако това е обозначено. Тетрахидрофуран (ТНР) иΝ,Ν-диметилформамид (ΏΜΡ) бяха закупени от АМпсЬ СЬеппса1 Сотрапу взапечатани бутилки и бяха използвани във вида, в който са получени. Всички 0125-0024 45 солвенти бяха пречистени по стандартни методи, освен ако е обозначено по друг начин. Реакциите, описани по-долу, бяха направени в общия случай подположително налягане с азот или с изсушаваща тръба, при стайна температура 5 (освен ако е отбелязано по друг начин), в неводни солвенти и реакционнитеколби бяха затваряни със специални гумени тапи така, че през тях да могат да сеинжектират със спринцовка субстратите и реагентите. Всичката стъклария бешеизсушена в печка и/или с висока температура. Аналитичната тънкослойнахроматография (ТЬС) беше направена на стъклени силикагелни плаки АпаНесЬ 10 (0.25 тш) и елуирана с подходящи солвентни съотношения (ν/ν). Реакциите бяха анализирани количествено чрез ТЬС и прекъсвани, съдейки по изчерпването на изходния материал. Визуализирането на плаките беше направено ср-анизалдехиден аерозоленреагент или фосфомолибденова киселина (АюпсЬ СЬегшса120 % тегловни в 15 етанол) и активиране с топлина. Последващи обработки включват дублиране нареакционния обем с реакционния солвент или с ексртахиращия солвент и следтова промиване с посочените количества водни разтвори, използвайки 25%обемни спрямо ексртакционния обем, освен ако е обозначено по друг начин.Получените разтвори след това бяха изсушени върху безводен ИагВОд преди 20 филтриране и изпаряване на солвентите под ниско налягане на въртящ сеизпарител и премахването на солвентите под вакуум беше отбелязано. Р1а$Ьколонна хроматография (виж 8М11 е1 а!., 3. Ог%. СИет., 43,2923 (1978)) бешенаправена, използвайки Вакег ЯазЬ силикагел (47-61 μτη) и силикагел: в грубосъотношение 20:1 до 50:1, освен ако е обозначено по друг начин. Хидрогенолиза 0125-0024 46 беше направена при налягане, обозначено в примерите, или при обикновено налягане. 'Н-ΝΜΚ. спектри бяха записани на Вшкег инструмент (при 300 ΜΗζ) и130-ΝΜΚ спектри бяха записани (при 75 ΜΗζ). ΝΜΚ спектри бяха получени 5 като СОС13 разтвори (изразени в ррт), използвайки хлороформ като еталоненстандарт (7.25 ррт и 77.00 ррт) или СОзОО (3.4 и 4.8 ррт и 49.3 ррт), иливътрешно тетраметилсилан (0.00 ррт), когато това беше подходящо. Други ΝΜΚсолвенти бяха използвани при нужда. Когато се отчита броят на пиковете, те сададени със следните съкращения : 8 (единичен), ύ (двоен), I (троен), т 10 (многоброен), Ьг (разширен), άά (двоен на двойния пик), άΐ (двоен на тройния).Сдвояващите константи са дадени в херци (Ηζ). Инфрачервени спектри бяха записани на Регкт-Е1тег ΡΤ-ΙΚ.Спектрометър, като чисти олиа, КВг пелети или като СОСЬ разтвори и когато садокладвани, са дадени в брой вълни (ст'1). Масспектрите бяха получени чрез 15 Ь51М5 или електроспрей. Точките на топене (тр) не са коригирани. ПРИМЕР А(П 4-(4’-Амино-4-фенил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-бензенсулфонамид

20 Изходният материал беше приготвен, използвайки Стъпка (ί) и Стъпка (И), описани по-долу. 0125-0024 47 Стъпка (ΐ): Към разтвор на 4-(аминосулфонил)фенилизотиоцианат (1.12 §, 5.0 тто1) и цианамид (0.23 §, 5.5 тшо!) в ацетонитрил (50 т1) беше добавен ΏΒυ (0.83 β, 5.5 тто1) и получената смес беше поставена на бъркалка при стайна температура за 60 тт. Към реакционната смес беше добавен 5 бромоацетонитрил (0.66 §, 5.5 тто1) и след 30 тт беше добавен ϋΒυ (0.83 β, 5.5 тто1). Реакционната смес беше оставена на бъркалка за една нощ при стайнатемпература; солвентът беше отстранен под ниско налягане и остатъкът бешеразтворен в ЕЮАс (200 т1). ЕЮАс разтворът беше промит с 0.1 N НС1 (150 т1 х3) и солен разтвор и изсушен с Μβ§04 и концентриран. Остатъкът беше 10 пречистен чрез силикагелна хроматография (ЕЮАс), при което бяха получени0.73 β (48 %) 2-(4-аминосулфонилфенил)амино-4-амино-тиазол-5-карбонитрил. Стъпка (н): Разтворът на 2-(4-аминосулфонилфенил)амино-4-амино-тиазол-5-карбонитрил (0.59 β, 2 тто1) в 20% триетиламин/пиридин (50 т1) бешеаериран със НгЗ газ при температура на ледената вода за 30 тт. След това 15 реакционният разтвор беше запечатан и поставен на бъркалка за една нощ пристайна температура. Реакционният разтвор беше аериран с аргонов газ впродължение на 60 тт за отстраняване на Нг8 и след това солвентите бяхаотстранени при ниско налягане. Остатъкът беше разтворен в ЕЮАс и ЕЮАсразтвор беше впоследствие промит с 5% лимонена киселина (50 т1 х 3), 20 последвано от солен разтвор. Солвентът беше отстранен под вакуум и остатъкътбеше стрит в ΕΙ2Ο. Продуктът, 2-(4-аминосулфонилфенил)амино-4-амино-тиазол-5-карботиоамид, беше събран чрез филтриране (0.56 β, 95%). За да се подготви главното съединение, разтвор от 2-(4- аминосулфонилфенил)амино-4-амино-тиазол-5-карботиоамид и а- 0125-0024 48 бромоацетофенон (110 ш§, 0.55 шшо1) в МеОН (20 ш1) беше сложен на бъркалка за една нощ при стайна температура. Солвентът беше отстранен под вакуум и остатъкът разтворен в ЕЮАс (50 т1). ЕЮАс разтворът беше промит с наситен ИаНСОз (10 т1), последвано от солена вода. След пречистване на остатъка със 5 силикагелна хроматография, беше получен 4-(4’-амино-4-фенил- [2,5’]битиазолил-2’-иламино)-бензенсулфонамид. тр 233-235 °С (десотр). 'НΝΜΚ (СОзСЮ): δ 7.96 (δ, 1Н), 7.82 (δ, 4Н), 7.44-7.25 (т, 4Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 430;(М-Н): 428. Аналитично изчислено за С, 50.33; Н, 3.52; Ν, 16.30; δ, 10 22.39. Намерено: С, 50.62; Н, 3.54; Ν, 16.03; δ, 22.12. По начин, подобен на този, описан в Пример А(1), бяха направени следващите Примери А(2) до А(71). ПРИМЕР А(2) 4-[4’-Амино-4-(4-метокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид 15 ОСН 20 тр 195-198 °С. ’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.78 (ά, 7= 8.80 Ηζ, 2Н), 7.75 (δ, 4Н), 7.13 (δ,1Н), 6.88 (ά, 7= 8.86 Ηζ, 2Η), 3.75 (δ, 3Η). ΡΑΒΜδ (ΜΗ*): 460. Аналитично изчислено за СиНиНзОгбз: С, 50.33; Н, 3.52; Ν, 16.30; δ, 22.39.Намерено: С, 50.62; Н, 3.54; Ν, 16.03; δ, 22.12. ПРИМЕР А(3) 0125-0024 49 4-[4’-Амино-4-(2-метокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино] бензенсулфонамид

шр 231-235 °С (десошр). Кг(75% ЕЮАс/Нех) - 0.56. ’Η ΝΜΚ (СО3ОО): 5 8.105 (άά, .!= 7.79, 1.73 Ηζ, 1Н), 7.79-7.70 (ш, 4Н), 7.57 (з, 1Н), 7.25-7.19 (ш, 1Н), 7.03- 6.93 (т, 2Н), 3.84 ( 5, ЗН). РАВМ5 (МН+): 460. ПРИМЕР А(4) 4-[4’-Амино-4-(2,4-дифлуоро-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид

тр 233-238 °С. *Н ΝΜΚ (СО3ОО): 5 8.26-8.21 (т, 1Н), 7.88 (з, 4Н), 7.47 (з, 1Н),7.14-7.07 (т,2Н). Ε5ΙΜ5 (МН+): 466; [М-Н']: 464. Аналитично изчислено за СиНвРг^ОгЗз Ό.4Η2Ο: С, 45.73; Н, 2.94; Ν, 14.82; δ,20.35. Намерено: С, 45.82; Н, 2.78; Ν, 14.77; 8, 20.38. 15 ПРИМЕР А(5) 4-[4’-Амино-4-(4-флуоро-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид 0125-0024 50

тр254-257°С. 'Η ΝΜΚ. (СО3СЮ): δ 8.01-7.91 (т, 2Н), 7.88-7.76 (т, 4Н), 7.35 (5,1Н), 7.20-7.09 (т, 2Н). Аналитично изчислено за СиНнР^ОгЗз: С, 48.31; Н, 3.15; Ν, 15.65; 8,21.49. 5 Намерено: С, 48.40; Н, 3.26; Ν, 15.44; 8,21.68. ПРИМЕР А(61 4-[4’-Амино-4-(2,4-Дихлоро-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид

10 тр 173-175 °С (десотр). 'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.97-7.93 (т, 1Н), 7.87-7.81 (т,4Н), 7.67-7.59 (т, 1Н), 7.57 (з, 1Н), 7.45-7.39 (ш, 1Н). РАВМЗ (МН*): 498.Аналитично изчислено за СиНоСУ^СЪЗз: С, 43.38; Н, 2.63; Ν, 14.05; 8, 19.30.Намерено: С, 43.32; Н, 2.78; Ν, 13.84; 8,19.06%. ПРИМЕР А( 71 15 4-[4’-Амино-4-(3-хлор-5-флуор-4-метил-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]-бензенсулфонамид 0125-0024 51

тр 208-212 °С. ’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-άβ): δ 10.63 (з, ΝΗ), 7.95 (ζ 7= 8.42 Ηζ, 1Н),7.73 (ч, 9.00 Ηζ, 4Н), 7.55 (ά, 7= 2.32 Ηζ, 1Н), 7.35 (ά, 7= 8.55 Ηζ, 1Η), 7.17 (δ, ΝΗ2), 6.96 (δ, ΝΗ2), 2.28 (δ, 3Η). Ε5ΙΜ8 (ΜΗ*): 496. Аналитично изчислено за С^нСНОДОгЗз: С, 46.01; Н, 3.05; Ν, 14.12; 8, 19.12.Намерено: С, 45.93; Н, 3.23; Ν, 13.86; 8,19.47. ПРИМЕР А(8) 4-[4’-Амино-4-(4-хидрокси-фенил) [2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид 10

ОН тр 168-170 °С (бесотр). ’Η ΝΜΚ. (СО3ОО): δ 7.83 (δ, 4Н), 7.79-7.76 (ά, 7= 8.59Ηζ, 2Н), 7.16 (δ, 1 Η), 6.85-6.82 (ά, 7= 8.46 Ηζ, 2Н). ΡΑΒΜδ (ΜΗ*): 446.Аналитично изчислено за ΟιιΗ^Ν^δδ Ό.5Η2Ο: С, 47.56; Η, 3.55; Ν, 15.41; δ, 21.16. Намерено: С, 47.87; Η, 3.59; Ν, 15.09; 8,21.11. 15 ПРИМЕР Α(9) 4-(2,4-Дифлуоро-фенил)-142-(3,4,5-триметокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’,4’- диамин 0125-0024 52

тр 180-183 °С (десотр). ’Η ΝΜΚ. (СО3СЮ): δ 8.26-8.23 (т, 1Н), 7.41 (ά, .7= 2.2Ηζ, 1Н), 7.13-7.05 (т, 2Н), 7.02 (з, 2Н), 3.90 (з, 6Н), 3.78 (з, ЗН). ΡΑΒΜδ (МН+): 5 476. Аналитично изчислено за С21Н18 Рг^О^г: С, 52.93; Н, 3.81; Ν, 11.76; δ, 13.46.Намерено: С, 52.81; Н, 3.72; Ν, 11.58; δ, 13.45. ПРИМЕР А( 10) 4-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-фенол

тр 129-133 °С (десотр). ’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7,80 (ύ, 7= 8.09 Ηζ, 2Н), 7.16 (з, 1Н), 7.02 (з, 2Н), 6.86 (<1, 8.09 Ηζ, 2Н), 3.90 (з, 6Н), 3.78 (з, ЗН). ΕδΙΜδ (МН+): 457; (М-Н)': 455. Аналитично изчислено за: С21Н20 N40482 ·1.0Εΐ2Ο: С, 56.58; Н, 5.70; Ν, 10.56; δ,15 12.08. Намерени: С, 56.27; Н, 5.48; Ν, 10.69; δ, 12.00. ПРИМЕР А(11) 4-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-трифениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]- 0125-0024 етилов естер на бензоената киселина 53

СООСН, шр 240-245 °С (десотр). ’Η ΝΜΚ (ΟΕ^Οϋ): δ 8.18-8.16 (ά, 7= 8.46 Ηζ, 2Н),8.09-8.06 (ά, 7= 8.09 Ηζ, 2Η), 7.06 (δ, 1Η), 4.38 (φ 7= 7.35 Ηζ, 2Η), 3.85 (δ, 6Η), φ 5 3.68 (δ, 3Η), 1.41-1.37 (I,7= 6.99 Ηζ, ЗН). ΡΑΒΜ5 (ΜΗ*): 513. Аналитично изчислено за ¢22^0^()582 О.ЗЕ12О: С, 56.59; Η, 5.09; Ν, 10.48; δ,11.99. Намерено: С, 56.24; Η, 4.83; Ν, 10.26; δ, 11.86. ПРИМЕР Α(12) 4-[4 ’ -Амино-2 ’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5 ’]битиазолил-4-ил]-бензен-10 1,2-диол

тр 132-137 °С (бесотр). Ή ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.42-7.41 (ά, 7= 2.20 Ηζ, 1Н), 7.32-7.28 (άά, 7= 7.65,1.84 Ηζ, 1Η), 7.11 (δ, 1 Η), 7.07 (δ, 2Η), 6.85-6.82 (ά, 7= 8.45 Ηζ,1Η), 3.90 (δ, 6Η), 3.78 (δ, ЗН). ΡΑΒΜ8 (ΜΗ*): 473. 15 ПРИМЕР Α(13) 4-[4 ’-Амино-2 ’ -(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5 ’]битиазолил-4-ил]-2-метокси-фенол 0125-0024 54

тр 202-203 °С. *Н ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.42 (з, 1Н), 7.39 (ά, 7= 2.11 Ηζ, 1Н), 7.15 (з,1Н), 6.99 (з, 2Н), 6.97 (ά, <1= 2.10 Ηζ, 1Н), 3.91 (з, ЗН), 3.88 (з, 6Н), 3.76 (з, ЗН).ΡΑΒΜδ(ΜΗ+): 487. 5 Аналитично изчислено за: С, 54.31; Н, 4.56; Ν, 11.51; δ, 13.18. Намерено: С, 54.52; Н, 4.70; Ν, 11.26; δ, 13.32. ПРИМЕР АП 4) 4-[4’-Амино-4-(4-флуоро-фенил)-5-метил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]-

0 10 тр 145-148 °С (десотр). 'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.90-7.82 (т, 4Н), 7.76-7.70 (т,2Н), 7.22-7.17 (т, 2Н), 2.56 (з, ЗН). ΗΚΡΑΒΜδ: Аналитично изчислено за€ΐ9Η]6ΡΝ5θ2δ3(ΜΗ+): 461.0450. Намерено: 461.0466. ПРИМЕР АП 5) 15 4-[4’-Амино-5-(4-флуоро-бензил)-4-метил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]-бензенсулфонамид 0125-0024 55

шр 130-135 °С (десотр). ’Η ΝΜΚ. (СО3ОР): δ 7.76-7.68 (т, 4Н), 7.17-7.12 (т,2Н), 6.97-6.90 (т, 2Н), 3.97 (з, 2Н), 2.23 (з, ЗН). Аналитично изчислено за СгоН^П^ОгЗз: С, 50.51; Н, 3.81; Ν, 14.73; δ, 20.23.5 Намерено: С, 50.40; Н, 3.73; Ν, 14.64; 8, 20.37. ПРИМЕР А16 4-[4’-Амино-4-(3-хидрокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид

10 тр 205-209 °С (десотр). 'Η ΝΜΚ. (СО3ОО): δ 7.94-7.81 (т, 4Н), 7.43-7.39 (т,2Н), 7.33 (5,1Н), 7.24 (I, .1= 8.17 Ηζ, 1Н), 6.80-6.75 (т, 1Н). РАВМ5 (МН+ ): 445.Аналитично изчислено за СиНи^О^: С, 48.53; Н, 3.39; Ν, 15.72; δ, 21.59.Намерено: С, 48.74; Н, 3.47; Ν, 15.44; 8,21.31. ПРИМЕРА! 171 15 3-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-фенол 0125-0024 56

тр 226-230 °С. ’Η ΝΜΚ. (Οϋ3ΟΟ): δ 7.43-7.41 (т, 2Н), 7.31 (5, 1Н), 7.28-7.23 (т,1Н), 7.02 (5, 2Н), 6.80-6.77 (т, 1Н), 3.90 (δ, 6Н), 3.78 (8, ЗН). РАВМЗ (МРГ ): 456. 5 Аналитично изчислено за С21Н20 N40482: С, 55.25; Н, 4.42; Ν, 12.27; 8, 14.05.Намерено: С, 55.39; Н, 4.56; Ν, 12.07; 8,14.05. ПРИМЕР А( 18) 5-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-бензен- 1,3-диол

тр 198-202 °С. ‘Η ΝΜΚ. (Οϋ3Οϋ): δ 7.21 (8,1Н), 6.99 (з, 2Н), 6.91 (ά, 2.06 Ηζ, 2Н), 6.27 (I, .7= 2.03 Ηζ, 1Н), 3.88 (δ, 6Н), 3.77 (з, ЗН). РАВМЗ (МРГ ): 473.Аналитично изчислено за θ2ΐΗ2οΝ40382 Ό.5Η2Ο: С, 52.38; Н, 4.40; Ν, 11.63; 8,13.32. Намерено: С, 52.53; Н, 4.44; Ν, 11.83; 8,13.47. 15 ПРИМЕР А(19) 3-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-5- 0125-0024 57 метокси-фенол

ОН тр 208-210 °С. 'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.14 (δ, 1Н), 6.89-6.86 (т, 2Н), 6.85 (8, 2Н),6.23 (1,7= 2.06 Ηζ, 1Н), 3.75 (δ, 6Н), 3.69 (8, ЗН), 3.63 (8, ЗН). РАВМ8 (МЬР ): 5 486. Аналитично изчислено за СгН^И^Зг -0.5Н2О: С, 54.20; Н, 4.57; Ν, 11.49; 3,13.16. Намерено: С, 54.02; Н, 4.71; Ν, 11.09; 8,13.56. ПРИМЕР А(20) 4-[4 ’-Амино-4-(4-хидрокси-фенил)-[2,5 ’]битиазолил-2 ’-иламино]-10 бензенсулфонамид

ОН тр 200-203°С (десотр). ’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.30 (δ, 1Н), 6.98 (δ, 2Н), 6.83 (ά, 7= 2.93 Ηζ, 1Н), 6.56 (ά, 7= 2.93 Ηζ, 1Η), 3.88 (δ, 6Η), 3.81 (δ, ЗН), 3.76 (δ, ЗН);РАВМЗ(МН*·): 565/567. 15 Аналитично изчислено за ΰ22Η2ιΒΓΝ4θ582 Ό.5Η2Ο: С, 46.00; Н, 3.86; Ν, 9.75; 3, 0125-0024 58 11.16. Намерено: С, 46.26; Н, 3.69; Ν, 9.55; δ, 11.09. ПРИМЕР А(2 П 3-[4’-Амино-2’-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-бензоена киселина

’Η ΝΜΚ (ΏΜδΟ-φ,): δ 10.94 (δ, ОН), 8.46 (δ, 1Н), 8.18 (ά, 7= 7.80 Ηζ, 1Н), 7.92(ά, 7.80 Ηζ, 1Η), 7.78 (т, 4Н), 7.56 (ζ 7= 7.80 Ηζ, 1Н), 7.22 (Ьгд, ΝΗ2), 7.04 (Ьгд, ΝΗ2). Аналитично изчислено за С^Н^^С^Зз-О.ЗЕЮАс: С, 48.52; Н, 3.51; Ν, 14.01; 8,10 19.24. Намерено: С, 48.37; Н, 3.67; Ν, 13.97; 8, 19.24. ПРИМЕР А(22) 5-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-2-хлор- фенол

15 тр 235-238°С. ’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.61 (ά, 7= 1.92 Ηζ, 1Н), 7.47-7.39 (т, 2Н),7.37 (δ, 1Н), 7.05 (δ, 2Н), 3.94 (δ, 6Н), 3.82 (δ, ЗН). РАВМЗ (ΜΗ* ): 490.Аналитично изчислено за С^Н^СЖдОдЗг: С, 51.37; Н, 3.90; Ν, 11.41; 8,13.06. 0125-0024 59 Намерено: С, 51.38; Н, 3.95; Ν, 11.32; 8,12.72. ПРИМЕР А(23) 2-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-фенол

5 тр 186-190°С (десотр). ’Н ΝΜΚ (СОДО): δ 7.88 (άά, 7.99,1.61 Ηζ, 1Н,),7.62 (8,1Н), 7.27-7.20 (т, 1Н), 7.04 (δ, 2Н), 6.98-6.91 (т, 2Н), 3.92 (з, 6Н), 3.80 (δ,ЗН). РАВМ8 (МН+): 457. Аналитично изчислено за Сг^о^С^: С, 55.25; Н, 4.42; Ν, 12.27; δ, 14.05.Намерено: С, 55.28; Н, 4.62; Ν, 11.96; 8,13.72. 10 ПРИМЕР А(24) 4-(4’-Амино-4-р-толил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-бензенсулфонамид

'Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο): δ 7.92-7.84 (т, 4Н), 7.32 (т, ЗН), 7.11 (з, 2Н), 2.39 (з, ЗН).РАВМ8(М+): 443;(ΜΝβ+): 466. 15 ПРИМЕР А(25) 2-(4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-бензен- 1,4-диол 0125-0024 60

тр 208-212 °С (сксотр).; ’Н ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.56 (з, 1Н), 7.31 (ά, 2.80 Ηζ,ΙΗ), 7.00 (з, 2Н), 6.77 (ά, 8.69 Ηζ, 1Н), 6.68 (άά, 8.72, 2.87 Ηζ, 1Η), 3.89 (з, 6Η), 3.77 (з, ЗН). 5 ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 473. Аналитично изчислено за Ό.45Η2Ο: С, 52.47; Н, 4.38; Ν, 11.66; δ, 13.34. Намерено: С, 52.77; Н, 4.48; Ν, 11.23; δ, 12.98. ПРИМЕР А(26) 3-[4’-Амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-4-бром-10 фенол

тр 214-216 °С. ’Н ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.47 (ά, 8.67 Ηζ, 1Н), 7.38 (з, 1Н), 7.26 (ά, 7= 3.02, 1Н), 7.07 (з, 2Н), 6.72 (άά, 8.69, 3.07 Ηζ, 1Н), 3.89 (з, 6Н), 3.76 (з,ЗН). ΡΑΒΜδ(ΜΗ*): 535/537. 15 Аналитично изчислено за С, 47.11; Н, 3.58; Ν, 10.46; δ, 11.85. Намерено: С, 47.31; Н, 3.65; Ν, 10.26; δ, 11.85. 0125-002-4 61 ПРИМЕР А(271 2-(4’-Амино-4-бензо [Ь]тиофен-3-ил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-

5 тр 155-160 °С (бесотр). ‘Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 8.39 (ά, 7.94 Ηζ, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 7.96 (ά, 7.72 Ηζ, 1Н), 7.86 (з, 4Н), 7.50-7.39 (т, ЗН). РАВМ5 (МН+): 485. ПРИМЕР А(28) 4-{4’-Амино-4-[4-(2,4-дихлор-фенил)-фуран-2-ил]-[2,5’]битиазолил-2’-иламино} -бензенсулфонамид

тр 225-230 °С (бесотр). *Н ΝΜΚ (СО3СЮ): δ 8.00 (ά, 8.62, 1Н), 7.86 (з, 4Н), 7.58 (ά, 2.10, 1Н), 7.45 (с!<1, 8.60, 2.12 Ηζ, 1Н), 7.40 (з, 1Н), 7.29 (ά, 3.61 Ηζ, 1Н), 6.97 (ά, 7= 3.59,1Н). РАВМ8 (МН*): 564/566. ПРИМЕР А(29) 15 3-(4'-Амино-2'-пропиламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенол 0125-0024 62

’Η ΝΜΚ (СОзСОСОз): δ 8.43 (δ, 1Η), 7.50 (ά, 1Η), 7.43 (ά, 1Η), 7.30-7.20 (т, 3Η),6.55 (δ, 2Η), 3.40 (I, 2Η), 1.69 (δβχίβί, 2Η), 0.97 (ζ 3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 333;(ΜΝβ*): 355; (ΜΗ): 331. 5 ПРИМЕР ΑβΟΊ 3-(4'-Амино-2'-метиламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенол

ΟΗ *Η ΝΜΚ (СОзСОСОз): δ 8.40 (δ, 1Η), 7.50 (ά, 1Η), 7.43 (ύ, 1Η), 7.31-7.15 (т, ЗН),6.63 (δ, 2Н), 3.00 (ύ, ЗН). ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 305; (М-Н): 303. 10 ПРИМЕР А(3 П 3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-Н- фенилетил-бензамид

ΕδΜδ(ΜΗ*): 588. 15 Аналитично изчислено за СзоНм^Одвг: С, 61.31; Н, 4.97; Ν, 11.92; δ, 10.91. 0125-0024 65 Намерено: С, 61.02; Н, 4.86; Ν, 11.72; δ, 10.83. ПРИМЕР А(32) 3-[4'-Амино-2'-(3,4!5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-М-бензил- бензамид

Е8М8(МН+): 574. ПРИМЕР А(33) 3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-К-фенил- бензамид

ЕЗМЗ(МН+): 560. Аналитично изчислено за ¢28^5^0482^.8 Н2О: С, 58.58; Н, 4.67; Ν, 12.20; 8, 11.17. Намерено: С, 58.68; Н, 4.49; Ν, 12.23; 8,11.33. ПРИМЕР А(34) 15 3 -[4'-Амино-2'-(3,4,5 -триметокси-фениламино)-[2,5']битиазол ил-4-ил]->1-(4- изопропил-3-метил-фенил)-бензамид 0125-0024 64

ΕδΜδ(ΜΗ+): 616. Аналитично изчислено за: СзгИзз^Одвг^ОЛ НгО: С, 61.69; Н, 5.47; Ν, 11.24; δ,10.29. Намерено: С, 61.76; Н, 5.26; Ν, 11.08; δ, 10.18. 5 ПРИМЕР А(35) 3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-М-(2- метил-хинолин-6-ил)-бензамид

ΕδΜδίΜΗ*): 625. 10 Аналитично изчислено за: СзгНгвИбС^г^О.г НгО: С, 58.41; Н, 4.36; Ν, 12.65; δ,9.66. Намерено: С, 58.40; Н, 4.31; Ν, 12.28; δ, 9.54. ПРИМЕР А(36) [3-(4'-Амино-2'-р-толиламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенил]-бензилов естер накарбаминовата киселина 0125-0024 65 йймй

’Η ΝΜΚ (СОзСОСОз): δ 8.85 (δ, 1Η), 8.21 (δ, 1Η), 7.70-7.25 (ш, 14Η), 6.52 (δ, 2Η),5.30 (δ, 2Η), 2.41 (δ,3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ+): 514; (ΜΗ'): 512. ПРИМЕР Α(37) 5 №{3-[4'-Амино-2'-(3-диетиламино-пропиламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}- бензамид

’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ϋδ): δ 10.39 (δ, 1Η), 9.12 (δ, 1Η), 8.35 (δ, 2Η), 7.96 (т, 3Η), 7.79(т, 1Η), 7.69-7.39 (т, 6Н), 3.36 (т, 2Н), 3.12 (т, 6Н), 2.93 (т, 2Н), 1.20 (т, 6Н). О 10 ΕδΙΜδ (МН+): 507. ПРИМЕР А(381 К-[3-(4'-Амино-2'-фенилетиламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенил]-бензамид

0125-0024 66 'Η ΝΜΚ. (ΟΜ5Ο-ϋ6): δ 10.39 (з, 1Η), 8.42-7.15 (т, 16Η), 6.85 (з, 1Η), 5.20 ( Ьгоад з, 2Н), 2.90 (т, 2Н), 3.50 (т, 2Н). ΕδΙΜδ (МН*): 498. ПРИМЕР А(39) 3-[4'-Амино-4-(3-бензоиламинофенил)-[2,5']битиазолил-2’-иламино]-метилов5 естер на бензоената киселина

’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ϋβ): δ 10.39 (з, 1Н), 10.38 (з, 1Н), 8.37 (з, 1Н), 8.16 (з, 1Н), 8.18(ά, 1Н), 7.98 (ά, 2Н), 7.84 (ό, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.65-7.39 (т, 8Н), 7.10 (Ьгоад з, 2Н),3.89 (з, ЗН). ΕδΙΜδ (МН*): 528; (МИа*): 550; (МН‘): 526. 10 ПРИМЕР А(40) 3-[4'-Амино-4-(3-бензоиламинофенил)-[2,5']битиазолил-2’-иламино]-етиловестер на бензоената киселина

’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ϋβ): δ 10.80(3,1Н), 10.38 (з, 1Н), 8.37 (з, 1Н), 8.16 (з, 1Н), 8.1515 (ά, 2Н), 8.00 (ά, 2Н), 7.88 (ύ, 1Н), 7.75-7.40 (т, 8Н), 7.10 (Ьгоад з, 1Н), 4.38 (ЯиаЛе1,2Н), 1.39(1, ЗН). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 542; (ΜΝβ*): 564. ПРИМЕР А(4П 0125-0024 Н-{3-[4'-Амино-2'-(бензо [1,3]диоксол-5-иламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]- фенил}-бензамид

67

’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ϋβ): δ 10.41 (ш, 2Η), 8.35 (8,1Η), 8.00-6.88 (ш, 14Η), 6.10 (8,5 2Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ+): 514; (МИ): 512. ПРИМЕР Α(42) ^.{3.[4,.Амино-2'-(3,5-диметилфениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}- бензамид

'Η ΝΜΚ (СОзОБ): δ 8.36-6.79 (ш, 16Н), 6.68 (δ, 1Н) 2.28 (δ, 6Н). ΕδΙΜδ (МИ)*:993; (МИа+)*: 1015. ПРИМЕР А(43) Ν- {3-[4'-Амино-2 ’-(индан-5-иламино)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]-фенил} - 15 бензамид 0125-0024 68

‘Η ΝΜΚ (С0300): δ 8.50-7.15 (т, 17Н), 2.95 (т, 4Н), 2.15 (т, 2Н). ΕδΙΜδ(МН*): 510; (М№+): 532; (МН'): 508. ПРИМЕР А(44) ф 5 [3-(4'-Амино-2'-т-толиламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенил]-бензамид

'Η ΝΜΚ (СОзСЮ): δ 8.25-6.81 (т, 18Н), 2.29 (δ, ЗН). ΕδΙΜδ (МН*): 484;(МЛа*): 506. ПРИМЕР А(45) 10 К-{3-[4'-Амино-2'-(2,3-дихидро-бензо [1,4]диоксин-6-иламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -бензамид

’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 8.42-6.83 (т, 17Н), 4.29 (т, 4Н). ΕδΙΜδ (МН*): 528;, (МИа*): 550. ΐι 0125-0024 ПРИМЕР А(46) ^{3-[4'-Амино-243-метилсулфанил-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]- фенил}-бензамид 69

5 ‘Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ϋό): δ 10.39 (δ, 1Н), 8.89 (ά, 2Н), 8.51-6.91 (т, 18Н). ΕδΙΜδ(МН+)*: 1029. ПРИМЕР А(47) П-{3-[4'-Амино-2'-(3,4-диметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}- бензамид

’Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 8.32 (δ, 1Н), 7.98 (ά, 2Н), 7.78-6.91 (ш, 14Н), 3.88 (δ, ЗН),3.81 (δ, ЗН). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 530; (ΜΝα+): 552. ПРИМЕР А(48) Н-{3-[2'-(3-Ацетиламино-4-метил-фениламино)-4'-амино-[2,5']битиазолил-4-ил]-15 фенил} -бензамид 0125-0024 70

’Η ΝΜΚ (СОзСЮ): δ 8.32 (δ,1Η), 7.98 (ά, 2Η), 7.72-7.15 (т, 15Η), 2.22 (δ, 3Η),1.98 (δ, 3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ): 541;(ΜΝα*): 563; (ΜΚ+): 579; (ΜΗ): 539.ПРИМЕР Α(49) 5 Ν- {3-[4'-Амино-2'-( 1,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрахидро-фталазин-6-иламино)- [2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-бензамид

’Η ΝΜΚ. (ΟΜδΟ-ϋ6): δ 11.11 (δ, 1Η), 10.39 (δ, 1Η), 8.35 -7.10 (т, 17Η). ΕδΙΜδ(ΜΝα+): 576; (ΜΗ): 552. 10 ПРИМЕР Α(501 3-[4'-Амино-4-(3-бензоиламино-фенил)-[2,5']битиазолил-2'-иламино]-бензоена киселина 0125-0024 71

’Η ΝΜΚ (ΟΜδΟ-ϋή): δ 10.79 (δ, 1Η), 10.39 (δ, 1Η), 8.35 (δ, 1Η), 8.18-7.34 (т,16Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 514; (ΜΝа*): 536; (ΜΗ-): 512. ПРИМЕР А(5П 5 4-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-етилбензоат

'Η ΝΜΚ. (άβ-ϋΜδΟ): δ 1.2 (I, 3Η), 4.3 (ς, 2Η), 7.4 (1,1Η), 7.5-8.0 (т, 14Η), 8.35 (δЬг, 1Η), 10.4 (δ, 1Η), 10.95 (δ, 1Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 542; (Μ-Η'): 540. 10 ПРИМЕР Α(52) 4-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-метоксифенил 0125-0024 72

'Η ΝΜΚ (εϋ30ϋ): δ 2.6 (δ, 3Η), 7.2-7.8 (ш, 11Η), 8.35 (δ Ьг, 1Η), 7.9 (ά, 2Η), 8.2 (δЬг, 1Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ+): 500; (Μ+Ν3+): 522; (Μ+Κ+): 538. ПРИМЕР Α(53) 5 3-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-пиридин ί 1

I

I

'Η ΝΜΚ (ά^-ϋΜδΟ): δ 7.1 (δ Ьг, 1Η), 7.4 (1,1Η), 7.5-7.7 (ш, 7Η), 7.85 (т, 1Η), 8.0(т, 2Н), 8.25-8.4 (т, ЗН), 9.0 (ά, 1Н), 10.4 (δ, 1Н), 10.95 (δ, 1Н). ΕδΙΜδ (Μ+Νβ+):493; (М-Н): 469. 10 ПРИМЕР А(54) 2-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-метилов естерна тиофенкарбоксиловата киселина

0125-0024 73

’Η ΝΜΚ. (06-ϋΜδΟ): δ 3.8 (5, 3Η), 7.0 (δ Ьг, 2Η), 7.4 (ζ 1Η), 7.5-7.7 (т, 6Η), 7.85(т, 1Η), 8.0 (т, ЗН), 8.15 (ά, 1Н), 8.35 (т, 1Н), 10.4 (т, 1Н). ΕδΙΜδ (МН+): 534;(М+№+): 556; (М-Н'): 532. 5 ПРИМЕР А(55) 4-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)- фенилсулфонилпиперидин

’Η ΝΜΚ (ά6-ϋΜδΟ): δ 1.2-1.6 (ш, 6Н), 3.1 (т, 4Н), 7.3-8.5 (т, 14Н), 8.9 (ά, 1Н),10 10.4 (δ, 1Н), 10.5 (δ, 1Н), 11.2 (δ, 1Н). ΕδΙΜδ (МН*): 617; (М-Н)’: 615. ПРИМЕР А(56) 4-(4 ’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5 ’]битиазолил-2 ’-иламино)-нитрофенил 0125-0024

’Η ΝΜΚ (ά6-ϋΜδΟ): δ 7.2-7.9 (т, 13Η), 8.2 (ό, 2Η), 8.3 (δ, 1Η), 10.3 (δ, 1Η), 11.2(δ, 1Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ+): 515; (Μ-Η)': 513. ПРИМЕР Α(57) 5 4-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-Ггаш-бензоил-ϋΐ,-хомосерин лактон

'Η ΝΜΚ (άβ-ϋΜδΟ): δ 2.5 (т, 1Η), 2.7 (т, 1Η), 4.35 (т, 1Н), 4.5 (т, 1Н), 4.8 (т,1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.45 (т, ЗН), 7.55 (т, 4Н), 7.75 (т, 5Н), 7.85 (т, ЗН), 8.0 (т, ЗН), 10 8.35 (т, 1Н). ΕδΙΜδ (МН+): 597; (Μ+Νη*): 619. ПРИМЕР А(58) 4-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-ацетофенон 0125-0024 75

’Η ΝΜΚ (άβ-ϋΜδΟ): δ 2.5 (δ, 3Η), 7.1 (δ Ьг, 1Η), 7.42 (I,1Η), 7.5-7.7 (ш, 6Η), 7.8(т, 4Η), 8.0 (т, 5Н), 8.35 (I Ьг, 1Н). Ε5ΙΜ8 (МЬГ): 512; (М+Иа+): 534; (М-Н)':510. 5 ПРИМЕР А(59) (4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-циклохексан

'Η ΝΜΚ (СОС13): δ 1.0-2.0 (т, 10Н), 3.2 (т Ьг, 1Н), 5.2 (δ, 2Н), 7.0 (ά, 1Н), 7.4-8.0(т, 11Н). ΕδΙΜδίΜΗ*): 506; (М-Н)': 504. 10 ПРИМЕР А(60) 3-(4’-Амино-4-(3-бензамидофенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)- метоксипропан 0125-002-1 76

Ή ΝΜΚ (С0С1з): δ 1.5 (т, 1Η), 1.8 (т, 1Н), 2.0 (т, 2Н), 3.1 (5, ЗН), 3.3 (т, 2Н),5.0 (δ, 2Н), 7.2-7.4 (т, 12Н). ΕδΙΜδ (МН*): 496; (М-Н)': 494. © ПРИМЕР А(61) 5 4-[4’-Амино-4-(3-бензилокси-5-хидрокси-фенил)-[2,5]битиазолил-2’-иламино]-бензенсулфонамид

тр 185-187 °С (десотр). !н ΝΜΚ (ΟΟβΟϋ): δ 7.88 (δ, 4Н), 7.56-7.32 (т, 6Н), 3 7.10-7.03 (т, 2Н), 6.45 (I, 2.23 Ηζ, 1Н), 5.13 (δ, 2Н). ΕδΙΜδ (МН+): 552; (М-Н‘ I 10 ):; 550. 1 Аналитично изчислено за: €25Η2ΐΝ5θ4δ3 .-О.ЗЕЮАс: С, 54.43; Н, 4.08; Ν, | 12.12; δ, 16.64. Намерено: С, 54.54; Н, 4.00; Ν, 12.06; δ, 16.59. ! ПРИМЕР А(62) 4-[4-(3-Алилокси-5-хидроксифенил)-4’-амино-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- 51 15 бензенсулфонамид 0125-0024 77

тр 200-202 °С. !Н ΝΜΚ. (СОзОО): 511.12 (δ, ΝΗ), 9.81 (δ, ΝΗ2), 8.07-8.00 (т,4Н), 7.86 (δ, ΝΗ2), 7.48 (δ, 1Н), 7.30-7.23 (т, 2Н), 6.57 (δ, 1Н), 6.34-6.23 (т, 1Н),5.68-5.52 (т, 2Н), 5.32-5.28 (т, 2Н). Ε8ΙΜ5 (МН+): 502; (М-Н-): 501. 5 Аналитично изчислено за: 02ΐΗΐ9Ν504δ3; С, 50.29; Н, 3.82; Ν, 13.96; 8,19.18. Намерено: С, 50.31; Н, 3.93; Ν, 13.74; 8,19.05. ПРИМЕР А(63) 4-(4 ’ -Амино-4-стирил-[2,5 ’ ]битиазолил-2 ’ -иламино)-бензенсул фонамид

10 тр 140-143 °С (десотр). 1н ΝΜΚ (СОзОО): 5 7.80-7.72 (т, 4Н), 7.50-7.46 (т,1Н), 7.38-7.06 (т, 6Н), 6.95 (δ, 1Н). РАВМ8 Аналитично изчислено за:С20Н17И5О283: 455.0544. Намерено: 455.0529. ПРИМЕР А(64) 4-{4’-Амино-4-[2-(4-хидрокси-фенил)-винил]-[2,5’]битиазолил-2’-иламино}- 15 бензенсулфонамид 0125-0024 78

тр 138-140 °С (десотр). 1н ΝΜΚ. (СОзОО): δ 10.90 (δ, ΝΗ), 7.73 (φ 7= 15.32Ηζ, 4Η), 7.36 (ά, ^= 8.75 Ηζ, 2Η), 7.22 (ό, 15.80 Ηζ, 1Η), 7.18 (δ, ΝΗ2), 7.06 (δ, 1Η), 6.90 (ά, 16.1 Ηζ, 1Η), 6.84 (δ, ΝΗ2), 6.70 (ά, 8.62,2Η). ΡΑΒΜ8 5 Аналитично изчислено за: ϋ2θΗΐ7Ν5θ383: 471.0494. Намерено: 471.0502. Ο ПРИМЕР Α(65) 4-{4’-Амино-4-[2-(3-хидрокси-4-метокси-фенил)-етенил]-[2,5’]битиазолил-2’-иламино} -бензенсулфонамид

10 тр 190-193 °С (с!есотр). *Н ΝΜΚ (СОзОО): δ 10.71 (δ, ΝΗ2), 9.83 (δ, ΝΗ2), 7.63(ς, 15.40,4Η), 7.10-7.03 (т, 2Н), 6.98 (δ, 1Н), 6.86 (δ, ΝΗ2), 6.83-6.72 (т, ЗН, С ΝΗ2),3.60(δ,3Η). ΕδΙΜδ(ΜΝβ+): 524. Аналитично изчислено за: 02ΐΗΐ9Ν5θ4δ3 0.4ЕЮАс: С, 50.56; Н, 4.17; Ν, 13.05; 8,17.92. Намерено: С, 50.50; Н, 4.35; Ν, 12.75; 8,17.88. 15 ПРИМЕР Αί 66) 4-[4’-Амино-4-(4-фенил-бута-1,3-диенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид 0125-0024 79

тр 193-195 °С (десотр). ΉΝΜΚ (СОзОО): δ 10.92 (δ, ΝΗ), 7.82 (ς, 7= 15.92,4Η), 7.53 (ά, I = 7.42,2Η), 7.36 (ί, 7= 7.41 Ηζ, 2Η), 7.28-7.06 (т, 2Η, 2ΝΗ2), 6.77 (т,2Н). ΕδΙΜδ (МН+): 482. 5 ПРИМЕР А(67) 4-(4 ’-Амино-4-бензоил-[2,5 ’]битиазолил-2’-иламино)-бензснсулфонамид

тр 255-260 ОС (десотр). ΝΜΚ (СОзОО): δ 10.99 (δ, 1Н), 8.12 (δ, 1Н), 8.04- 8.02 (т, 2Н), 7.78 (ς, 7= 12.1 Ηζ, 4Н), 7.72-7.66 (т, 1Н), 7.60-7.55 (т, 2Н), 7.26 (δ,10 ΝΗ2), 7.05 (Ьг, ΝΗ2). ΕδΙΜδ (ΜΝ3+): 480; (М-Н-): 456. ПРИМЕР А(681 Етил 4'-амино-2'-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-карбоксилат

1Н ΝΜΚ (ϋΜδΟ-Об): δ 11.0 (δ, ΝΗ), 8.12 (δ, Η), 7.80 (ш, 4Η), 7.32 (δ, ΝΗ2), 7.0815 (Ьг, ΝΗ2), 4.35 (Ч, 7= 8.7 Ηζ, 2Η), 1.30 (1,7=8.7 Ηζ, 3Η). ΡΑΒΜδ Аналитично Γί.ι*!*-^ί-. 0/21-0024 80 изчислено за: Οΐ5Η6Ν5θ4δ3(ΜΗ+): 426.0364. Намерено: 426.0356. ПРИМЕР А(69) 4-[4’-Амино-4-(4-хлоро-3-хидрокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид

*Н ΝΜΚ №Οϋ): 5 7.97 (δ, 4Н), 7.63 (δ, 1Н), 7.58-7.46 (т, ЗН). РАВМЗ (МИГ): 480. ПРИМЕР А(70): 4-(4’-Амино-4-биФенил-4-ил-Г2.5Чбитиазолил-2’-иламино)- бензенсулфонамид

'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 8.09-8.00 (т, 1Н), 7.88 (δ, 4Н), 7.72-7.63 (т, ЗН), 7.51-7.4015 (т, ЗН), 7.38-7.29 (т, 1Н). ΕΙΜ5 (М-Н’): 504. Аналитично изчислено за: ¢24^9^0283: С, 57.01; Н, 3.79; Ν, 13.85; 8, 19.02.Намерено: С, 56.87; Н, 3.81; Ν, 13.57; 8, 19.16. ПРИМЕР А(71): 4-(4’-Амино-4-бензоил-[2,5’]битиазолил-2’-иламино)-У-(2-диметиламино-етил)-бензенсулфонамид 0125-0024 81

Ή ΝΜΚ (СОзСЮ): δ 7.88 (δ, 1Η), 7.84-7.78 (т, 2Η), 7.69-7.47 (т, 5Н), 7.40-7.34(ш,2Н), 2.63 (ί, I = 6.70 Ηζ, 2Н), 2.06 (ί, I = 6.60 Ηζ, 2Н), 1.84 (з,6Н). РАВМЗАналитично изчислено за: С2зН24НбОз8з: 529.1150. Намерено: 529.1158. 5 ПРИМЕР А(72): 4-[4-Амино-4-(3-амино-бензоил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]-бензенсулфонамид

10 'Η ΝΜΚ (ОМЗО): δ 10.91 (δ, 1Н), 7.99 (δ, 1Н), 7.86-7.84 (т, 4Н), 7.27 (δ, 2Н), 7.23-7.06 (т, 5Н), 6.81-6.90 (т, 1Н), 5.38 (δ, 2Н). НКРАВМЗ (М+Иа*): Аналитичноизчислено за: 495.0344. Намерено: 495.0330. ПРИМЕР А(73): 4’-Амино-5-бензил-2’-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-етилов естер на карбоксиловата киелина 15 0125-0024 82

'Η ΝΜΚ (СР30Р): δ 7.76 (з, 4Η\ 7.18 (ш, 5И). 4.40 (5,2Η\ 4.30 (д, 1=7.8 Ηζ, 2Η), 1.26 (ί. 1=7.8 Ηζ, 3Η). ПРИМЕР В(П (3-{5-[4-Амино-2-(тритил-амино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-фенил)-10 /ег/-бутилов естер на карбаминовата киселина

Изходният материал за приготвяне на главното съединение бешеприготвен съобразно Стъпки (ΐ) и (и). 15 Стъпка (ί): Към разтвор от 3.15д (26.7тто1,1.0 βς.) 3-аминобензонитрил в ЮтЬ СН2С12 беше добавен разтвор от 6.4 § (29.4 што1,1.1 ец.) диЧеп-бутилдикарбонат в 10 тЬ оГ СНгСЬ, последвано от добавяне на 320 т§ (2.7 тто1, 0.1ες.) РМАР и 8 тЬ (80.1 тто1, 3.0 βς.) пиридин. СО2 се отдели и реакцията беше последвана с ТЬС. Солвентът беше изпомпан, остатъкът поставен в ЕЮАс и 20 промит с 1Ν НС1 и солена вода. Органичният слой беше изсушен върху Ка2§04 исолвентът отстранен. Грубият продукт беше пречистен върху δίθ2 (2% Εί2Ο- 0125-0024 85 СН2С12 елуант), при което бяха получени 5.4 § от 3-(1- бутоксикарбамоил)бензонитрил (93% добив). Κί= 0.9 (10% Е12О-СН2С12). ’Н ΝΜΚ (СЕЮЬ): ά 1.5 (з, 9Н), 6.6 (5 Ьг, 1Н), 7.35 (т, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.82 (т, 1Н). Стъпка (п): Към разтвор от 2 § (9.17тто1,1.0 ец.) 3-(1-бутоксикарбамоил)5 бензонитрил в 25 тЬ ΕίΟΗ бяха добавени 0.84 тЬ (13.76 тто1,1.5 βς.) 50% воден разтвор на ΝΗ2ΟΗ. Реакционната смес беше поставена на маслена баняпри 80 °С и загрята до 85 °С за 4 часа. Солвентьт беше отстранен под вакуум, аостаналата вода беше отстранена азеотропно с ΊΉΡ-толуен. Без пречистване, О грубият хидроксиамидин (К.г= 0.1 в 10% Е12О-СН2С12) беше разтворен в 45 тЬ 10 ОМР и 2.1 тЬ (12 тто1,1.3 ец.) диизопропилетиламин и бяха добавени 110 т§(0.92 тто1, 0.1 ец.) ϋΜΑΡ. Сместа беше изстудена до температура -50 °С и накапки беше добавен разтвор от 0.88 тЬ (11 тто1,1.2 βς.) хлороацетилхлорид в15 тЬ СН2С12 (или ϋΜΡ) под аргон. Сместа беше разбърквана в продължение на1 час при температура -50 °С и след това изсипана в ЕЮАс и промита с 1Ν НС1 15 и солена вода. Органичният слой беше изсушен върху Ка25О4 и солвентьт бешеотстранен. Остатъкът беше преместен в 50 тЬ диоксан и поставен върху масленабаня при 110°С за около 1 час. Солвентьт беше отстранен и остатъкът беше с пречистен върху δΐθ2 (Е12О-хексан елуант) до 2 § добив от 5-хлорометил-3-(3-(1-бутокси-карбамоил)фенил)-[1,2,4]-оксадиазол под формата на бяло твърдо 20 вещество (70% краен добив след три стъпки). Кг =0.9 (10% Е12О-СН2С12). ’Н ΝΜΚ (СОС13): ά 1.5 (з, 9Н), 4.75 (з, 2Н), 6.62 (з Ьг, 1Н), 7.45 (άά, 1Н), 7.62 (ά Ьг,1Н), 7.75 (ш, 1Н), 8.05 (т, 1Н). Главното съединение беше подготвено по следния начин. Към разтвор натритилизотиоцианат (5.0 тто!) и цианамид (5.5 тто1), разтворен в безводен 0125-0024 84 ΤΗΡ (10 шЬ), беше добавен 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундек-7-ен (5.5 тто1). След бъркане в продължение на 2 часа реакционната смес беше разредена с ацетонитрил (15тЬ) и третирана с 5-хлорметил-3-(3-(1-бутокси- карбамоил)фенил)-[1,2,4]-оксадиазол (2.5 тшо1) и 1,8-диазабицикло 5 [5.4.0]ундек-7-ен (2.75 тто1). Продуктът беше изолиран след 1 час чрез концентриране под вакуум и хроматографирайки масления остатък (градиентноелуиране, 20% ЕЮАс/хексан към 40% ЕЮАс/хексан), при което бяха получени1.30 § продукт (84% добив). *Н ΝΜΚ (СОС1з): ά 7.79 (1Н, δ), 7.60 (2Н, т), 7.24 Ο (16Н, т), 6.91 (1Н, 5), 6.48 (1Н, з), 5.77 (2Н, δ), 1.52 (ЗН, δ), 1.46 (6Н, δ). ΕδΙΜδ 10 (ΜΗ*): 617. Следващите Примери В(2) до В(36) бяха получени по подобен на ПримерВ(1) начин. ПРИМЕР В(2) 3-(3-1еП-Бутилоксикарбокси-аминофенил)-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]- 15 4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 1.5 (δ, 9Н), 3.7 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 7.0 (δ Ьг, 2Н), 7.05 (δ,2Н), 7.4 (ζ 1Н), 7.75 (ά, 2Н), 8.35 (δ, 1Н), 8.6 (δ Ьг, 1Н), 9.7 (δ Ьг, 1Н). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 541; (М-Н): 539. 20 Аналитично изчислен за СгзНгвИбОбЗ: С, 55.54; Н, 5.22; Ν, 15.55; δ, 5.93. ни 0125-0024 85 Намерено: С, 56.45; Н, 5.67; Ν, 14.88; 8, 5.58. ПРИМЕР В(3) 5-[3-(4-гег/-Бутил-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил] - Л^-(3,4,5-триметокси-фенил)-

МЗ (РАВ) [т+]/г Изч. за: 481. Намерено 481. Аналитично изчислен за: С, 59.86; Н, 5.65; Ν, 14.54; 8,6.66. Намерено: С, 58.36; Н, 5.53; Ν, 13.95; 8, 6.36. ПРИМЕР В(4) 10 5-[3-(3-Метоксиметокси-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]- М2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

'ΗΝΜΚ (300 ΜΗζ, ϋΜδΟ-άδ): δ 3.41 (δ, ЗН), 3.64 (δ, ЗН), 3.81 (δ, 6Η), 5.29 (δ, 2Η), 7.01 (δ, 2Η), 7.22 (т, 1Н), 7.34 (Ьг δ, 2Н), 7.47 (т, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 10.76 (з,15 1Н). Аналитично изчислен за СггНгз^ОбЗ · НгО: С, 52.48; Н, 5.00; Ν, 13.91.Намерено: С, 52.47; Н, 4.98; Ν, 13.75. Пример В(5): 3-(3-(1ег1-бутилоксикарбоксиамино)-6-флуоро-фенил)-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол ί 0125-0024 86

‘Η ΝΜΚ (С0С13): δ 1.5 (з, 9Η), 3.7 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 6Η), 6.6 (δ Ьг, 2Η), 6.7 (δ Ьг, 1Η),7.05 (I,1Η), 7.55 (т Ьг, 1 Η), 7.85 (т, 1Η). Ε8ΙΜ8 [ΜΗ]+: 559. 5 Пример В(6): 3-(2-метил-5-(1еП-бутилоксикарбоксиамино)-фенил)-5-[2-[(3,4,5триметоксифенил)-амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

’Η ΝΜΚ (СОС13): δ 1.5 (δ, 9Н), 2.55 (δ, ЗН), 3.85 (δ, ЗН), 3.87 (δ, 6Н), 6.65 (δ Ьг,10 2Н), 7.22 (ά Ьг, 1Н), 7.28 (δ, 1Н), 7.55 (ύ Ьг, 1Н), 7.85 (ш Ьг, 1Н). Ε3ΙΜ3 [МН]+: 555. Пример(7): 3-[3-[(3-метоксибензоил)амино]-6-метил-фенил]-5-[2-[4-(К,М-диметиламинофенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

15 0125-0024 87 'Η ΝΜΚ (06-ϋΜδΟ): δ 2.55 (δ, 3Η), 2.9 (δ, 6Η), 3.85 (δ, 3Η), 6.75 (т, 2Η), 7.18 (т, ЗН), 7.35-7.6 (т, 6Н), 7.95 (όά, 1Н), 8.35 (ά, 1Н), 10.3 (δ Ьг, 1Н), 10.4 (δ Ьг, 1Н). ΕδΙΜδ [МН]+: 542, [Μ+Να]+: 564. Аналитично изчислен за С28 Н27 N7 03 δ: С, 58.22; Н, 5.41, Ν, 16.97; δ, 5.55. 5 Намерено: С, 58.01; Н, 5.54, Ν, 16.13; 8,5.22. Пример В(8): 3-[3-[(1-етил-3-метил-1Н-Пиразол-5-карбокси)-амино]-6-метил-фенил]-5-[2-(3-хидроксиметилфенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4- оксадиазол 10

’Η ΝΜΚ (ΜβΟϋ): δ 1.4 (ί, ЗН), 2.3 (δ, ЗН), 2.6 (δ, ЗН), 4.5 (ς, 2Н), 4.65 (δ, 2Н), 6.75(δ, ΙΗ), 7.1 (ά Ьг, 1Η), 7.35 (ш, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.65 (т Ьг, 1Н), 7.8 (άά, 1Н), 8.25(ά, 1Н). ΕδΙΜδ [МН]+: 531. 15 Пример В(9): 3-[3-[(1-етил-3-метал-1Н-Пиразол-5-карбокси)-амино]-6-метил-фенил]-5-[2-(3-метилпиролидинфенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4- оксадиазол

0125-0024 ’Η ΝΜΚ (ΜεΟϋ): δ 1.4 (I,3Η), 1.8 (т Ьг, 4Η), 2.3 (δ, ЗН), 2.6 (δ Ьг, 7Η), 3.7 (δ, 2Н), 4.5 (ч, 2Н), 6.75 (δ, 1Н), 7.18 (т, ЗН), 7.35 (т, 2Н), 7.55 (т Ьг, 1Н), 7.65 (δ Ьг, 1Н), 7.8 (άά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н). Ε3ΙΜ3 [МН]+: 584. 88 5 Пример В(10): 3-[3-[(1-етил-3-метил-1Н-Пиразол-5-карбокси)-амино]-6-метил-фенил]-5-[2-(4-метилпиролидинфенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4- оксадиазол

Ή ΝΜΚ (άβ-ϋΜδΟ): δ 1.32 (I, ЗН), 1.7 (т Ьг, 4Н), 2.2 (δ, ЗН), 2.6 (δ, ЗН), 3.3 (т,10 4Н), 3.6 (δ, 2Н), 4.45 (ς, 2Н), 6.85 (δ, 1Н), 7.3 (т, 5Н), 7.6 (ά, 2Н), 7.92 (άά, 1Н), 8.28 (ά, 1Н), 10.25 (δ, 1Н), 10.8 (δ Ьг, 1Н). Ε5ΙΜ5 [МН]+: 584. Аналитично изчислен за СЗО НЗЗ N9 02 8: С, 61.73; Н, 5.70, Ν, 21.60; 8, 5.49.Намерено: С, 61.52; Н, 5.61, Ν, 21.52; 8, 5.46. Пример В( 11): (К,3)-3-[3-(2-хидрокси-4-метилпентаноил)амино]-6-метил-15 фенил]-5-[2-(3-метилпиролидинфенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4- оксадиазол

он 0125-0024 89 'Η ΝΜΚ (ΜβΟϋ): δ 1.0 (άά, 6Η), 1.65 (т, 3Η), 1.9 (т, 4Η), 2.6 (δ, ЗН), 2.8 (т Ьг, 4Н), 3.85 (δ, 2Н), 4.2 (άά, 1Н), 7.13 (ά Ьг, 1Н), 7.35 (т, ЗН), 7.56 (т Ьг, 1Н), 7.72 (т Ьг, 2Н), 8.28 (ά, 1Н). 5 Пример Β(12)Ν: (3-{5-[ 4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазоил}-4-хлор-фенил)- 1егТ-бутилов естер на карбаминовата киселина

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.71 (δ, 1Н), 8.71 (δ, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 7.78 (т, 1Н), 7.5210 (т, 1Н), 7.06 (δ, 2Н), 6.95 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН), 1.50 (δ, 9Н). Ε5ΙΜ8: (МН)+: 575(100%), 577(30%). Пример В(13): (5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-дифлуоро-фенил)- 1еП-бутилов естер накарбаминовата киселина

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон) δ 9.71 (δ, 1Н), 8.68 (т, 1Н), 8,24 (ш, 1Н), 7.28 (т, 1Н), 7.04 (δ, 2Н), 6.99 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН), 1.51 (δ, 9Н). Ε8ΙΜ8 (МН)+: 577. 0125-0024 90 Пример В(14): (5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил1}-4-хлор-2-флуор-фенил)- 1ей-бутилов естер на карбаминовата киселина

5 Ή-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.72 (δ, 1 Η), 8.68 (т, ΙΗ), 7.49 (т, 1 Η), 7.07 (δ, 2Η), 6.97(з,2Η), 3.85 (δ, 6Η), 3.72 (δ, ЗН), 1.51 (δ, 9Η). ΕδΙΜδ(ΜΗ)+: 593(100%), 595(30%).Пример Β(15): (5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-дохлоро-фенил)-1ей-бутилов естер накарбаминовата киселина

0 10 ’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.73 (δ, 1Н), 8.71 (δ, 1Н), 7.96 (δ, 1Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.07 (δ,2Н), 6.98 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН), 1.52 (δ, 9Н). ΕδΙΜδ(ΜΗ)+: 609( 100%),611 (60%). Пример В(16): М-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-метиламино)-тиазол-5-ил]-15 [1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-метил-фенил}- 1ег1-бутил карбаминова киселина 0125-0024 91

'Η-ΝΜΚ (06-ацетон): δ 8.48 (δ, 1Η), 8.20 (т, 1Н), 7.69(т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.28(т, 1Н), 6.77 (5, 2Н), 3.02 (ά, ЗН), 2.55 (δ, ЗН), 1.55 (δ, 9Н). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 403,(М№)+: 425. 5 Пример В( 17): ЩЗ-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-метиламино)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-метил-фенил)-3-метокси-бензамид

’Η-ΝΜΚ (ύβ-ώηδο): δ 10.33 (δ, 1Η), 8.59 (т, 1Н), 8.35 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.55(т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 3.88 (δ, ЗН), 2.91 (т, ЗН), 2.50 (δ, 10 ЗН). Ε5ΙΜ5: (МН)+:437, (МИа)+: 459. Пример В(18): М-(5-{5-[4-Амино-2-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-иламино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-дифлуоро-фенил)-3-метокси-бензамид

15 ’Η-ΝΜΚ (д6-<1тзо): δ 10.62 (δ, 1Η), 10.27 (δ, 1Η), 8.39 (т, 1Н), 8.33 (ш, 1Н), 7.85 0125-0024 92 (ш, 1Н), 7.63 (т, ЗН), 7.48 (т, 1Н), 7.30 (δ, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 6.88 (т, 1Н), 3.85 (5, ЗН), 3.70 (т, 4Н), 3.42 (ш, 4Н). ΕδΙΜδ: (МН)+: 607. Пример В(19): К-{5-[5-(4-Амино-2-изопропиламино-тиазол-5-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,4-дифлуоро-фенил}-3-метокси-бензамид

'Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.37 (δ, 1Н), 8.70 (ш, 1Н), 7.65-7.60 (ш, ЗН), 7.45 (т, 1Н),7.34 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 6.78 (δ, 2Н), 3.96 (т, 1Н), 3.90 (δ, ЗН), 1.30 (ά, 6Н).ΕδΙΜδ: (МН)+: 487. 10 Пример В(20): Н-(5-{5-[4-Амино-2-(пиридин-3-иламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил }-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид-ТРА сол

ф ’Η-ΝΜΚ (06-ацетон и άβ-άωδο): δ 11.07 (δ, 1Н), 9.94 (δ, 1Н), 8.98 (т, 1Н), 8.54 (ш,1Н), 8.30 (т, 2Н), 7.64 (т, ЗН), 7.48-7.36 (т, 4Н), 7.18 (т, 2Н), 3.89 (δ, ЗН). 15 ΕδΙΜδ: (МН)+: 522. Пример В(21): {5-[5-(4-Амино-2-изопропиламино-тиазол-5-ил)- [1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,4-дифлуор-фенил}- 1ей-бутилов естер накарбаминовата киселина 0125-0024

1 Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 8.42 (δ, 1 Η), 8.18 (ш, 1Η), 7.70 (т, ΙΗ), 7.67 (т, 1Η), 7.26(т, 1 Η), 6.73 (5, 2Н), 3.97 (т, 1Н), 2.54 (δ, ЗН), 1.50 (δ, 9Н), 1.29 (ά, 6Н). Ε5ΙΜ8:(МН)+:431. 5 Пример В(22): К-{3-[5-(4-Амино-2-изопропиламино-тиазол-5-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-метил-фенил} -3-метокси-бензамид

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.59 (δ, 1Н), 8.42 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.57(т, 2Н), 7.43-7.7.37 (т, ЗН), 7.14 (т, 1Н), 6.73 (δ, 2Н), 3.97 (т, 1Н), 3.88 (δ, ЗН), 2.60 (δ, ЗН), 10 1.29 (ά, 6Н). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 465. Пример В(23): {3-[5-(4-Амино-2-фенил-тиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-метил-фенил}- 1ей-бутилов естер на карбаминовата киселина

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.78 (δ, 1Н), 8.44 (δ, 1Н), 7.72 (т, ЗН), 7.42 (т, 2Н), 7.3915 (т, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 6.91 (δ, 2Н), 2.57 (δ, ЗН), 1.51 (δ, 9Н). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 465. Пример В(24): (3-{5-[4-Амино-2-(1Н-бензоимидазол-5-ил)-тиазол-5-ил]- 0125-0024 94 [1,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-метил-фенил)- 1ег1-бутилов естер на карбаминовата киселина Пример В(25): (3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-метил-фенил)- 1ег1-бутилов естер на карбаминовата 5 киселина

’Η-ΝΜΚ. (дб-ацетон): 5 9.62 (δ, 1Н), 8.23 (т, 1Н), 8.09 (т, 1Н), 7.15-7.05 (т, 2Н),7.39 (т, ЗН), 6.82 (в, 2Н), 6.91 (в, 2Н), 4.07-3.85 (в, 9Н), 3.76 (в, ЗН), 1.49 (в, 9Н).Ε5ΙΜ5: (МН)+: 571. 10 Пример В(26): 2-Етил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоксилова киселина (3-[5-(4-амино-2-фенил-тиазол-5-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-4-метил-фенил} -амид

’Η-ΝΜΚ. (дб-ацетон): 8 10.75 (в, 1Н), 9.42 (ш, 1Н), 8.38 (ш, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.2015 (т, 2Н), 7.45-7.35 (т, ЗН), 7.12 (т, 1Н), 6.90 (в, 2Н), 6.74 (в, 1Н), 4.55 (циапе!, 2Н), 2.62 (в, ЗН), 2.21 (в, ЗН), 1.39 (ζ ЗН). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 500, (МИа)+: 523.Пример В(27): 2-Етил-5-метал-2Н-пиразол-3-карбоксилова киселина [3-(5-(4-амино-2-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-тиазол-5-ил}- 0125-0024 95 [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-метил-фенил]-амид

’Η-ΝΜΚ (СОзОО): δ 8.37 (т, 1Н), 8.25 (т, 1Н), 7.89 (т, 1Н), 7.77 (т, 1Н), 7.345 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 6.73 (ш, 1Н), 4.51 (яиаг1е1,2Н), 3.58 (т, 4Н), 2.72 (т, 4Н), 2.58 (δ, ЗН), 2.46 (5, ЗН), 2.28 (5, ЗН), 1.42 (I, ЗН). Ε5ΙΜ8: (МН)+: 600. Пример В(2 8): N-[5 -(5 - {4-Амино-2-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-тиазол-5-ил}-[1,2,4]оксадиазолЗ-ил)-2-хлор-4-метил-фенил]-3-метокси- бензамид 10

’Η-ΝΜΚ. (дб-ацетон и ά6-άπΐδο): δ 10.51 (δ, 1Н), 9.89 (δ, 1Н), 8.47 (т, 2Н), 7.91(т, 1Н), 7.70-7.51 (т, ЗН), 7.45 (т, 1Н), 7.20-7.14 (т, ЗН), 6.89 (т, 1Н), 3.91(δ, ЗН), 3.58 (ш, 4Н), 2.67 (δ, ЗН), 2.58 (т, 4Н), 2.36 (δ, ЗН). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 15 632. Пример В(29): 2-хидрокси-4-метил-пентанова киселина [3-(5-{4-амино-2-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-тиазол-5-ил}-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4- 0121-0024 96 метил-фенил]-амид

’Η-ΝΜΚ. (СО30О): δ 8.47 (т, 1Н), 8.28 (т, 1Н), 8.01 (т, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.32(т, 1Н), 7.00 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 3.41-3.31 (т, 7Ь), 2.99 (т, 4Н), 2.59 (з, ЗН), 5 1.93 (т, 1Н), 1.65 (т, 2Н), 1.10 (ά, 6Н). Ε8ΙΜ8: (МН)+: 578. Пример В(30): 2-Етил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоксилова киселина (3-{5-[4-амино-2-(4-хидрокси-фенил)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -4-метил-фенил)-амид

10 ’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 9.77 (з, 1Н), 9.43 (з, 1Н), 8.36 (т, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 7.66(т, 2Н), 7.41-7.36 (т, ЗН), 6.90 (з, 2Н), 6.75 (з, 1Н), 4.64 (т, 2Н), 4.54 (чиаПе!,2Н), 4.14 (т, 1Н), 2.61 (з, ЗН), 2.20 (з, ЗН), 1.39 (ζ ЗН). Ε3ΙΜ3: (МН)+: 531.Пример В(31): (2)-2-Метил-2-бутенова киселина [3-(5-{4-амино-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-тиазол-5-ил}-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4-метил-фенил]- 15 амид 0125-0024 97

’Η-ΝΜΚ. (^-ацетон): δ 10.55 (з, 1Η), 9.92 (δ, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 8.24 (т, 1Н), 7.81(ш, 2Н), 7..31 (т, 1Н), 7.22 (δ, 2Н), 6.87 (т, 1Н), 5.61 (т, 1Н), 3.45 (т, 4Н), 2.50(δ, ЗН), 2.40 (т, 4Н), 2.22 (δ, ЗН), 1.92 (δ, ЗН), 1.72 (ά, ЗН). Ε8ΙΜ5: (МН)+: 546. 5 Пример В(32): (г)-2-Метил-2-бутенова киселина (3-{5-[4-амино-2-(3-пиролидин-1-илметил-фенил)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-метил-фенил)-амид

'Η-ΝΜΚ (СОзСЮ): δ 8.31 (т, 1Н), 7.80 (т, 2Н), 7.68 (т, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.32(т, 1Н), 5.70 (ш, 1Н), 4.33 (δ, 2Н), 2.59 (δ, ЗН), 2.16 (δ, ЗН), 2.10 (ш, 4Н), 1.99 (т, 10 4Н), 1.80 (т, ЗН). Ε8ΙΜ8: (МН)+: 530. Пример В(33): (3-{5-[4-Амино-2-(3-пиролидин-1-илметил-фенил)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-метил-фенил)- 1ей-бугилов естер на карбаминовата киселина 0125-0024 98

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 10.48 (δ, 1Η), 8.61 (т, 1Η), 8.47 (т, 1Н), 8.23 (ш, 1Н), 7.74(т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.38-7.28 (т, 5Н), 4.33 (δ, 2Н), 3.47 (т, 4Н), 2.80 (т, 4Н),2.58 (δ, ЗН), 1.51 (δ, 9Н), Ε8ΙΜ5: (МН)+: 548. 5 Пример В(34): (3-{5-[4-Амино-2-(3-пиролидин-1-илметил-фенил)-тиазол-5-ил]- [1,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-метил-фенил)-изобутилов естер на карбаминовата киселина

'Η-ΝΜΚ (06-ацетон): δ 10.46 (δ, 1Н), 8.75 (т, 1Н), 8.52 (т, 1Н), 8.26 (т, 1Н), 7.74© 10 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.36-7.27 (т, ЗН), 7.22 (δ, 2Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.92 (ά, 2Н), 3.22 (т, 4Н), 3.09 (т, 4Н), 2.57 (δ, ЗН), 1.98 (т, 1Н), 0.97 (ά, 6Н), Ε8ΙΜ5: (МН)+:548.

'Η-ΝΜΚ (06-ацетон): δ 9.79 (δ, 1Н), 8.45 (δ, 1Н), 8.11-8.15 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 0125-0024 99 7.64 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.29 (т, 1Н), 6.79 (з, 2Н), 2.57 (з, ЗН), 1.51 (з, 9Н).ΕδΙΜδ: (МН)+: 505. Пример В(35): 3-[3-[(3-метоксибензоил)амино]-6-метил-фенил]-5-(2-фениламино)-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (άδ-ϋΜδΟ): δ 2.55 (з, ЗН), 3.85 (з, ЗН), 7.1 (т, 1Н), 7.18 (т, 1Н), 7.2 (з Ьг,2Н), 7.4 (т, 2Н), 7.45 (т, 2Н), 7.55 (т, 2Н), 7.7 (<Ц 2Н), 7.95 (άό, 1Н), 8.35 (ύ, 1Н), 10.35 (з Ьг, 1Н), 10.85 (з Ьг, 1Н). ΕδΙΜδ [МН]+: 499. 10 Аналитично изчислен за: С26 Н22 N6 03 δ: С, 62.64; Н, 4.45, Ν, 16.86; δ, 6.43.Намерено: С, 62.41; Н, 4.54, Ν, 16.72; δ, 6.30. Пример В(36): 3-[3-[(3-метоксибензоил)амино]-6-метил-фенил]-5-[2-[3-амино-6-(4-морфолинил)-пиридинил]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (άβ-ϋΜδΟ): δ 2.55 (з, ЗН), 3.4 (т, 4Н), 3.7 (т, 4Н), 3.85 (з, ЗН), 6.9 (ά,1Н), 7.15 (т, 1Н), 7.22 (з Ьг, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.85 (ύά,1Н), 7.95 (άά, 1Н), 8.4 (άά, 2Н), 9.75 (з Ьг, 1Н), 10.35 (з Ьг, 1Н), 10.7 (з Ьг, 1Н).ΕδΙΜδ [МН]+: 585. 15 0125-0024 100 Пример В(37): 5-{3-[3-(5-Метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-фенил]-[1,2,4-оксадиазол-5-ил}-К2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

(А) Към 1 (6.0&amp; 37.5 тто!) в 120тЬ ЕЮН на капки беше добавен 5 хидразин (6.24шЬ, 200тто1,5.3 βς.). Полученият разтвор беше поставенФ върху маслена баня при 90 °С. Реакцията беше оставена на бъркалка, докато 1 изчезне чрез ТЬС (около 2 часа). Реакционната смес беше охладена,солвентьт беше изпарен до около 50 тЬ чрез въртящ изпарител, при което 2преципитира като бяло твърдо вещество. Последното беше събрано чрез 10 филтрация. След това обемът на филтрата беше редуциран до около 20 тЬ и разреден с етер (10 тЬ), което даде възможност за колекциониране на вторафракция от 2. Двете фракции (след като 'Η ΝΜΚ. показа, че са еднакво чисти)бяха събрани (добив: 5.07&amp; 83%). Κί 1 = 0.8 (25%СН2С12-ЕЮАс), К.Г2= 0.2(25%СН2С12-ЕЮАс). 15 2: ’Η-ΝΜΚ (06-дт5о): δ 9.98 (δ, 1Н), 8.21 (т, 1Н), 8.14 (т, 1Н), 8.00 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 4.60 (δ, 2Н).

(В) Към разтвор на ацетамидин’НС1 (2.3&amp; 24.6 шшо1,1ες) в 20тЬбезводен етанол беше добавен под аргон ΝβΟΕί (24.6гпЬ, 1М в ЕЮН, 1 ец). След 0125-0024 101 30 ιηΐη мътният разтвор беше филтриран през фуния със специално дъно, покрито с целит. Към получения прозрачен разтвор беше добавено 2. При добавяне на 2 реакционната смес стана жълта и помътня и след около 5 тт бъркане разтворът се избистри и се образува тежък преципитат. Реакционната 5 смес беше оставена на бъркалка, докато 2 изчезне с ТЬС (3 часа). К£ 2= 0.75(30%ЕЮН: 30%СНС13:40%ЕЮАс), К.Г на нецикличния междинен продукт = 0.2(30%ЕЮН: 30%СНС13:40%ЕЮАс). Реакционната смес беше оставена набъркалка върху ледена баня за 30 тт и след това филтрирана, при което сеполучи бяло твърдо вещество (2.125&amp; 85%). 2.07 § от този междинен продукт 10 бяха разтворени в 10 шЬ ксилен и след това изсушени до добив 1.636§ 3 (83%). К.ГЗ = 0.6 (30%ЕЮН: 30%СНС13:40%ЕЮАс). 3: ’Η-ΝΜΚ (ά6-άΐΏ5θ): д 13.89 (в, 1Н), 8.27 (т, 2Н), 7.86 (ш, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 2.43 (в, ЗН).

15 Съединение 3 беше след това обработено съгласно процедурата, описаназа Пример В(1), при което беше получено съединение от Пример В(37). 'Η-ΝΜΚ.(06 ацетон): δ 8.85 (т, 1Н), 8.26 (т, 1Н), 8.15 (т, 1Н), 7.63(т, 1Н), 7.09 (в, 2Н), 7.01 (в, 2Н), 3.86 (в, 6Н), 3.72 (в, ЗН), 2.49 (в, ЗН). Ε8ΙΜ8: (МН)+: 507. 20 Примери В(38) и В(39) са получени по процедура, подобна на описаната в Пример В937). Пример В(38): 5-{3-[3-(5-изопропил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-фенил]- [1,2,4]оксадиазол-5-ил}-К2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин 0125-0024

’Η-ΝΜΚ (сЦ-ацетон): д 13.79 (δ, 1Η), 10.78 (δ, 1Η), 8.63 (т, 1Н), 8.15 (т, 2Н),7.63 (т, 1Н), 7.36 (δ, 2Н), 7.02 (δ, 2Н), 3.81 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН), 3.13 (δβρίβζ 1Н), 1.33 5 (<3, 6Н). Ε8ΙΜ3: (МН)+: 535. Пример В(39): 5-(3-{5-[5-Изобутил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-фенил- [1,2,4]оксадиазол-5-ил) -Ш-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

’Η-ΝΜΚ (дб-ацетон): д 12.75 (δ, 1Н), 9.68 (δ, 1Н), 8.81 (т, 1Н), 8.23 (т, 1Н), 8.1110 (т, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 7.02 (δ, 2Н), 6.93 (δ, 2Н), 3.77 (δ, 6Н), 3.67 (δ, ЗН), 2.51 (ά, . 2Н ), 2.01 (т, 1Н), 0.98 (<3, 6Н). Ε8ΙΜ8: (МН)+: 549. ПРИМЕР В(401

0125-0024 юз ПРИМЕР В(41)

ПРИМЕР В(43)

4-(3-Аминофенил)-М2-(3,4,5-триметоксифенил)-[2,5’]битиазолил-2’,4’-диамин

0125-0024 Ю4

Разтвор от (3-нитрофенил)-К2-триметоксифенил-[2,5']битиазолил-2',4'- диамин (1 што1), подготвен както в Пример А(1), и калаен хлорид (3 тто1) в ϋΜΡ (3 тЬ) беше поставен на бъркалка в аргонова атмосфера при 50 °С (вътрешна температура) за 2.5 часа. Получената тъмнокафява утайка беше 5 разтворена с етилов ацетат (ЮтЬ) и ИаНСОз (10 тЬ), при което се образувапреципитат. Последният беше отстранен чрез филтрация, промит с 50%ϋΜΡ/етилов ацетат (20 тЬ) до почти пълното обезцветяване на филтрата.Филтратът след това беше промит с ИаНСОз (30 тЬ), солена вода (30 тЬ),изсушен върху М§504, филтриран, солвентът е отстранен и пречистен чрез ЯазЬ 10 хроматография (градиентно елуиране, 10% ацетон/СН2С12 1о 40%ацетон/СН2С12), при което се получи 4-(3-аминофенил)-М2 -(3,4,5-триметоксифенил)-[2,5’]битиазолил-2’,4’-диамин. Мр 205-210 °С (десотр). *НΝΜΚ. (ϋΜδΟ-06): ά 10.35 (Ьг ά, ΝΗ2), 7.41 (δ, 1Η), 7.18 (δ, 1Η), 7.07 (ό, 1Η, 7=4.82 Ηζ, 1Η), 7.00 (δ, 2Η), 6.95 (δ, 1Η), 6.57-6.52 (т, 1Н), 5.13 (Ьг ά, ΝΗ2), 3.80 (δ, 15 6Н), 3.65 (δ, ЗН). ΡΑΒΜδ (ΜΗ*): 456. Аналитично изчислено за: С, 55.37; Н, 4.65; Ν, 15.37; δ, 14.08. Намерено.59; Н,4.72; Ν, 15.11; δ, 13.92. ПРИМЕР С(2) 3-[3-Аминофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-20 1,2,4-оксадиазол 0125-0024 105

Разтвор от 267 т§ (0.49 тто1) от 3-(3-1-бутилоксикарбокси-аминофенил)-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол(подготвен съгласно Пример В(2)) в 3 шЬ оГ 50% трифлуороцетна киселина в 5 дихлорметан, беше поставен на бъркалка при стайна температура за 60 ιηίη ислед това поставен върху лед. На капки беше добавена 3Ν ИаОН до основнареакция на средата, и сместа беше екстрахирана с ЕЮАс. Органичният слойбеше промит с №НСО3 и солена вода и изсушен върху N82804. Солвентът бешеотстранен, при което се получи добив от 204 т§ (95% добив) от главното 10 съединение, под формата на бледожълто твърдо съединение. 'Η ΝΜΚ. (дб-ацетон): ά 3.6 (з, ЗН), 3.75 (з, 6Н), 4.8 (з Ьг, 2Н), 6.75 (ш, 1Н), 6.85 (з Ьг, 2Н), 6.95 (з, 2Н), 7.1 (1,1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 9.6 (з Ьг, 1Н).ΕδΙΜδ (ΜΙ-Γ): 441;(М-Н‘): 439. Аналитично изчислено за: С 20^0^048: С, 54.53; Н, 4.58; Ν, 19.08; 8, 7.28. 15 Намерено: С, 54.79; Н, 4.59; Ν, 18.81; δ, 7.09. ПРИМЕР С(3) 4-[4’-Амино-4-(3-амино-фенил)-[битиазолил-2’-иламино]-бензенсулфонамид 0125-0024 106

По подобен на начина, описан по-горе за Примери С(1) иС(2), беше получено главното съединение. 'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.88 (δ, 4Н), 7.42 (δ, 1Н), 7.40-7.29 (т, 2Н), 7.25-7.18 (т, 5 1Н), 6.80-6.72 (т, 1Н). РАВМ5 (МЬГ): 445. Пример С(4): 3-[3-амино-6-флуорофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

’Η ΝΜΚ (СОСЬ-МеСЮ 10:1): δ 3.85 (δ, ЗН), 3.95 (δ, 6Н), 6.75 (ш, 2Н), 7.1 (т, 2Н),10 7.7 (5 Ьг, 1 Η). ΕδΙΜδ [МН]+: 459. Пример С(5): 3-[2-флуор-4-метокси-5-аминофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

0125-0024 107 ‘Η ΝΜΚ (ά6-ϋΜ8Ο): ά 3.6 (δ, 3Η), 3.8 (δ, 6Η), 4.0 (δ, 3Η), 6.95 (δ Ьг, 2Η), 7.2 (т,ЗН), 8.65 (ά, 1Η), 9.05 (δ Ьг, 1Η). Ε8ΙΜ3 [МН]+: 489. Пример С(6): 3-(3-амино-6-метил-фенил)-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)-амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (СОС13): 5 2.05 (δ, ЗН), 3.8 (δ, 9Н), 6.2 (δ Ьг, 2Н), 6.6 (δ Ьг, 2Н), 6.8 (т Ьг,1Н), 7.05 (т Ьг, 1Н), 7.45 (δ Ьг, 1Н). Ε3ΙΜ3 [МН]+: 455. Пример С(7): 5-[3-(5-Амино-2-хлор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-Ш-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин 10 ? Ν^?γσΝ ТСГ" 'Η-ΝΜΚ (^-ацетон): δ 9.58 (δ, 1Н), 7.13 (т, 2Н), 6.92 (δ, 2Н), 6.78 (δ, 2Н), 6.70 (т,1Н), 4.91 (δ, 2Н), 3.78 (δ, 6Н), 3.58 (δ, ЗН). Е51М8:(МН)+: 475 (100%),477 (30%.)Пример С(8):5-[3-(5-Амино-2,4,-дифлуоро-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-К2- 15 (3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин ίββω- амМВИЯИИЙИЙМ 0125-0024 108 " \»Г ‘Η-ΝΜΚ (06-ацетон): δ 9.72 (δ, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 7.05 (δ, 2Н), 6.94 ($,2Н), 4.83 (8, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН). Ε8ΙΜ5 (МН)+: 477. Пример С(9): 5-[3-(5-Амино-2-хлор-4-флуор-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-М- 5 (3,4,5-триметокси-фенил1)-тиазол-2,4-диамин 'Н-ΝΜΚ. (дб-дтзо) δ 10.76 (δ, 1Н), 7.36 (т, 2Н), 7.18 (δ, 2Н), 6.93 (δ, 2Н), 5.60 (δ,2Н), 3.86 (δ, 6Н), 3.73 (δ, ЗН). Ε5ΙΜ5 (МН)+ 493(100%),495(30%). ПРИМЕР Р(1) 10 К-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} ацетамид

Оцетен анхидрид (21.3 цЬ, 0.2250 тто!) беше добавен към разтвор на 4- 0121-0024 Ю9 (3-аминофенил)-№ -(3,4,5-триметоксифенил)-[2,5 ’]битиазолил-2 ’,4 ’ -диамин (50.0 т§, 0.1125 тто1) (приготвен както е описано в Пример С(1)), разтворен в пиридин (28.5 μι, 0.352 тшо1), ϋΜΡ (70 μί), и ТНР (700 цЬ) при температура - 15 °С. След 30 гат реакцията беше погасена с МеОН (0.5 тЬ), концентрирана и 5 пречистена чрез препаративна С-18 обратно-фазова НРЬС (градиентно елуиране,95% Н2О/0.1% ТРА/СНзСИ към 5% Н2О/0.1% ТРА/СНзСИ), добивайки 46 т§(82% добив) от М-{3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}ацетамид. 'Η ΝΜΚ. (СОС13): 5 7.97 (δ, 1Н), 7.56 (ά, 7.7 Ηζ, 1Н), 7.44 (ά, 7.8 Ηζ, 1Н), 10 7.30 (1,7= 7.6 Ηζ, 1Η), 7.27 (δ, 1Η), 7.19 (δ, 1Η), 6.55 (δ, 2Η), 5.90-6.10 (Βδ, 1Η), 3.82 (δ, 6Η), 3.78 (δ, ЗН), 2.14 (δ, 3Η). Ε8ΙΜ3 (ΜΗ*): 498. Аналитично изчислено за: С2зН^5О482-(0.5 Н20,0.5 ацетон): С, 54.93; Н, 5.08;Ν, 13.08; 8,11.97. Намерено: С, 54.73; Н, 4.80; Ν, 13.21; 8,11.98. По начин, аналогичен на описания в Пример ϋ(1), бяха получени 15 следващите Примери ϋ(2) до ϋ(57). ПРИМЕР Р(2) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил!}-С-фенил-метансулфонамид

20 'Η ΝΜΚ (СОС13): δ 7.61 (δ, 1Н), 7.55 (ά, .ϊ= 7.9 Ηζ, 1Н), 7.32 (ά, 7= 7.9 Ηζ, 1 Η), ЛййШвЙ&amp;еайй» 0125-0024 110 7.26-7.16 (т, 5Η), 7.03 (δ, 1Н), 7.00 (δ, 2Н), 6.51 (δ, 2Н), 6.42 (δ, 1Н), 5.90-6.00 (Ьз, 2Н), 4.26 (δ, 2Н), 3.78 (δ, 6Н), 3.74 (δ, ЗН). Ε5ΙΜ8 (ΜΗ*): 610. Аналитично изчислено за: СгвНгт^ОзЗз-О.З НгО: С, 54.67; Н, 4.52; Ν, 11.39.Намерено: С, 54.70; Н, 4.52; Ν, 11.04. 5 ПРИМЕР Р(3) 1\[-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]- фенил}-метансулфонамид

’Η ΝΜΚ (СОС1з): δ 7.81 (δ, 1Н), 7.69 (ά, 7= 7.8 Ηζ, 1Н), 7.45 (1,7= 7.9 Ηζ, 1Н), 10 7.26 (δ, 1Н), 7.24 (δ, 1Н), 6.73 (Βδ, 1Н), 6.70 (δ, 2Н), 3.92 (δ, 6Н), 3.89 (δ, ЗН), 3.12 (δ, ЗН). Ε3ΙΜ3 (МН*): 534. Аналитично изчислено за €^23^0583-0.9 ТРА: С, 44.92; Н, 3.79; Ν, 11.01; 8,15.12. Намерено: С, 44.94; Н, 3.87; Ν, 11.12. ПРИМЕР Р(4) 15 {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил 1} -фенилов естер на карбаминовата киселина

0125-0024 111 ’Η ΝΜΚ. (СОС1з): δ 8.04 (δ, 1Η), 7.64 (ί, 12 Ηζ, 1Η), 7.46-7.38 (т, 5Η), 7.28- 7.18 (т, 4Η), 7.14 (δ, 1Η), 7.05 (δ, 1'Η), 6.64 (δ, 2Η), 6.09 φδ, 1Η), 3.91 (δ, 6Η), 3.87(5,3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 576. Аналитично изчислено за Сгв^^С^Зг-О.З ϋΜΡ: С, 58.08; Н, 4.57; Ν, 12.42; δ, 5 10.73. Намерено: С, 58.33; Н, 4.39; Ν, 11.53; δ, 10.68. ПРИМЕР Р(5) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -2-фенил-ацетамид

10 'Η ΝΜΚ (СОС13): δ 7.89 (δ, 1Н), 7.64 (ά, 7= 7.4 Ηζ, 1Н), 7.47-7.32 (т, 7Н), 7.14 (δ,1Н), 7.10 (δ, 1Н), 6.64 (δ, 2Н), 6.06 φδ, 2Н), 3.91 (δ, 6Н), 3.87 (δ, ЗН), 3.79 (δ, 2Н).ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 574. Аналитично изчислено за: €29^7^()482: С, 60.71; Н, 4.74; Ν, 12.21; 8, 11.18. С Намерено: С, 60.88; Н, 4.78; Ν, 12.00; 8, 11.14. 15 ПРИМЕР Р(6) {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-метилов естер на карбаминовата киселина 0125-0024 112

'Η ΝΜΚ (С0С13): δ 8.14 (δ, 1Η), 7.82 (ά, 6.9 Ηζ, 1Η), 7.59 (т, 3Η), 7.34 (δ, 1Η), 6.90 (δ, 1Η), 6.85 (8, 2Η), 6.40-6.20 φδ, 1Η), 4.12 (δ, 6Η), 3.78 (δ, 3Η), 2.14 (δ, 3Η).ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 514. 5 Аналитично изчислено за: СгзНгзИзС^г^О.ЗбНгО: С, 53.13; Н, 4.60; Ν, 13.47; δ,12.34. Намерено: С, 53.10; Н, 4.58; Ν, 13.34; 8,12.11. ПРИМЕР Р(7) 1-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3-метилуреа

'Η ΝΜΚ (СРС13): δ 8.63 φδ, 1Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.61 (δ, 1Н), 7.49 (ά, 7= 8.0 Ηζ, 1Н),7.39 (ά, 7= 8.2 Ηζ, 1Η), 7.31 (δ, 1Η), 7.07 (δ, 1Η), 6.75 (δ, 2Η), 6.00-6.10 φδ, 1Η),5.35 φδ, 1Η), 3.87 (δ, 6Η), 3.81 (δ, ЗН), 2.80 (ά, 7= 4.3 Ηζ, 3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ+): 513. 15 Аналитично изчислено за: С 23^4^()482-0.4 Н2О: С, 53.14; Н, 4.81; Ν, 16.17; δ,12.34. Намерено: С, 53.15; Н, 4.75; Ν, 16.12; 8,12.46. ПРИМЕР Р(8) 0125-0024 113 К-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]- фенил} -пропионамид

'Η ΝΜΚ. (СРСЬ): δ 8.27 (δ, 1Н), 7.85 (ά, 7= 7.5 Ηζ, 1Н), 7.74 (ά, 7= 8.0 Ηζ, 1Η),5 7.59 (I,7= 7.9 Ηζ, 1Η), 7.41 (δ, 1Η), 7.33 (δ, 1Η), 6.84 (δ, 2Η), 6.20-6.35 (Ηδ, 1Η), 4.11 (δ, 6Η), 4.07 (δ, 3Η), 2.64 (ς, 7= 7.6 Ηζ, 2Η), 1.50 (1,7= 7.5 Ηζ, 3Η). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 512. Аналитично изчислено за: С, 56.34; Н, 4.93; Ν, 13.69; δ, 12.54. Намерено: С, 56.22; Н, 5.01; Ν, 13.48; δ, 12.73. Ю ПРИМЕР Р(9) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -изобутирамид

’Η ΝΜΚ (СОД): δ 9.16 (δ, 1Н), 8.54 (δ, 1Н), 8.06 (δ, 1Н), 7.57 (ά, 7= 8.1 Ηζ, 1Н),15 7.53 (ά, 7= 7.8 Ηζ, 1Η), 7.27 (1,7= 8.0 Ηζ, 1Η), 7.03 (δ, 1Η), 6.77 (δ, 2Η), 6.00-6.20 φδ, 1Η), 3.81 (δ, 6Η), 3.75 (δ, 3Η), 2.18 (т, 3Η), 0.95 (ά, 7= 6.3 Ηζ, 6Η). ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 540. 0125-002-1 114 Аналитично изчислено за: НгО: С, 56.91; Н, 5.51; Ν, 12.76; 5, 11.69. Намерено: С, 57.33; Н, 5.57; Ν, 12.28; 8,11.64. ПРИМЕР Р( 101 {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-5 изопропилов естер на карбаминовата киселина

*Н ΝΜΚ (СРС13): δ 7.93 (δ, 1Н), 7.60 (ά, 7= 6.9 Ηζ, 1Н), 7.40 (ш, ЗН), 7.13 (δ, 1Н),6.65 (δ, 2Н), 6.62 (δ, 1Н), 6.08 (Ъз, 2Н), 5.06 (т, 7= 6.4 Ηζ, 1Н), 3.92 (δ, 6Н), 3.87 (δ,ЗН), 1.33 (ά, 7= 6.4 Ηζ, 6Н). Ε8ΙΜ8 (ΜΗ4): 542. 10 Аналитично изчислено за: €25^7^0582: С, 55.44; Н, 5.02; Ν, 12.93; 8,11.84.Намерено: С, 55.15; Н, 5.14; Ν, 12.46; 8,11.75. ПРИМЕР Р(11) 4-Хлор-пиридин-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид

НКРАВМЗ: Изч. за: СгуНгзС^бОдЗгСМН4): 594.0911. Намерено: 594.0927. 0125-0024 115 Аналитично изчислено за: СгтНгзСИЧбС^: С, 54.94; Н, 3.90; Ν, 14.12; 8, 10.78.Намерено: С, 54.43; Н, 3.87; Ν, 14.01; 8,10.92. ПРИМЕР Р( 12) {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил1}-5 бензилов естер на карбаминовата киселина

'Η ΝΜΚ (СРС13): δ 7.93 (з, 1Н), 7.61 (ά, .1= 7.0 Ηζ, 1Н), 7.40 (т, 7Н), 7.12 (δ, 1Н),6.76 (δ, 1Н), 6.64 (δ, 2Н), 6.07 (Ьз, 2Н), 5.25 (δ, 2Н), 3.91 (δ, 6Н), 3.87 (δ, ЗН).ΕδΙΜδίΜΗ*): 590. 10 Аналитично изчислено за: €29^7^()582: С, 59.07; Н, 4.62; Ν, 11.88; 8,10.88.Намерено: С, 58.84; Н, 4.64; Ν, 11.71; 8,11.07. ПРИМЕР Р(13) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-2,2,2-трифлуор-ацетамид

15 0125-0024 116 ’Η ΝΜΚ. (СОС13): δ 8.14 (δ, 1Η), 7.96 (Ьз, 1Η), 7.79 (ά, 6.4 Ηζ, 1Η), 7.48 (ά, 7 = 8.0 Ηζ, 1Η), 7.17 (8,1Η), 6.65 (8,2Η), 6.05 (Ьз, 2Η), 3.92 (δ, 6Η), 3.87 (δ, 3Η).ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 552. ΗΚΜδ (ΡΑΒ), т/ζ Аналитично изчислено за: СгзНгоРз^ОдЗг (ΜΗ*): 552.0987. 5 Намерено: 552.0981. ПРИМЕР РП 4) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил 1} -2,2-дифлуор-ацетамид

10 ’Η ΝΜΚ (СОС13): δ 8.15 (8,1Н), 7.98 (Ьз, 1Н), 7.75 (ά, 7.5 Ηζ, 1Н), 7.61 (ά, 7= 8.1 Ηζ, 1Н), 7.46 (ί, 7= 8.0 Ηζ, 1Η), 7.17 (δ, 1Η), 6.66 (δ, 2Η), 6.08 (Ьз, 2Н), 3.93 (δ,6Н), 3.89 (δ, ЗН), 3.52 (δ, 1Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 534. ΗΚΜδ (ΡΑΒ), т/ζ Аналитично изчислено за: СгзНгзРгЬЬС^бг (М+Сз*): 666.0057.Намерено: 666.0032. 15 ПРИМЕР Р(151 М-3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}- 2-фенокси-ацетамид 0125-0024 117

'Η ΝΜΚ. (СРС13): δ 8.27 (δ, 1Η), 8.06 (δ, 1Η), 7.63 (ά, 7= 7.8 Ηζ, 1Η), 7.51 (ά, 7=8.0 Ηζ, 1Η), 7.32 (ш, 4Η), 7.07 (δ, 1Η), 6.56 (δ, 2Η), 6.01 (Ьз, 2Η), 4.58 (δ, 2Η), 3.82(δ, 6Η), 3.78 (δ, 3Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 590. 5 Аналитично изчислено за: ϋ29Η27Ν5θ5δ2·(0.7 НгО, 0.2 ЕЮАс): С, 57.73; Н, 4.88;Ν, 11.30; δ, 15.74. Намерено: С, 57.97; Н, 4.59; Ν, 11.08; δ, 10.33. ПРИМЕР Р( 16) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3-фенил-пропионамид

’Η ΝΜΚ (СРС13): δ 7.97 (δ, 1Н), 7.63 (ά, 7= 8.0 Ηζ, 1Н), 7.46 (ά, 7.9 Ηζ, 1Η), 7.40 (т, ЗН), 7.12 (δ, 1Н), 7.06 (δ, 1Н), 6.64 (δ, 2Н), 6.07 φδ, 1Н), 3.91 (δ, 6Н), 3.87(δ, ЗН), 3.11 (I, 7.5 Ηζ, 2Н), 2.72 (I, 7.5 Ηζ, 2Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 588. Аналитично изчислено за: СзоНг^зС^: С, 61.31; Н, 4.97; Ν, 11.92; δ, 10.91. 15 Намерено: С, 60.67; Н, 5.09; Ν, 11.77; δ, 10.69. ПРИМЕР Р(17) 0125-0024 118 {3-[4'-Амино-2'-(2,4-Диметокси-фсниламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}- бензилов естер на карбаминовата киселина

*Н ΝΜΚ (СРС13): δ 7.65 (δ, 1Н), 7.48 (ά, 7= 9.4 Ηζ, 1Н), 7.37 (ά, 73 Ηζ, 1Η), 5 7.16 (т, 7Н), 6.85 (δ, 1Н), 6.54 (δ, 1Н), 6.31 (т, ЗН), 6.00-5.70 (Ьз, 2Н), 5.00 (з, 2Н), 3.65 (δ, ЗН), 3.60 (з, ЗН). Ε3ΙΜ3 (МН*): 560. Аналитично изчислено за: НгО: С, 59.14; Н, 4.61; Ν, 12.32; 8, 11.28. Намерено: С, 59.51; Н, 4.41; Ν, 11.82; 8,10.90. ПРИМЕР Р(18) 10 {3-[4'-Амино-2'-(2,5-диметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -бензилов естер на карбаминовата киселина

Ή ΝΜΚ (СОС13): δ 7.91 (δ, 1Н), 7.65 (ά, 7= 9.4 Ηζ, 1Η), 7.37 (ά, 7= 7.3 Ηζ, 1Η),7.16 (т, 7Η), 6.85 (δ, 1Η), 6.54 (δ, 1Η), 6.31 (т, ЗН), 6.00-5.70 (Ьз, 2Н), 5.00 (з, 2Н), 15 3.65 (δ, 6Н), 3.60 (з, ЗН). Ε3ΙΜ3 (МН+): 560. Аналитично изчислено за: С, 60.09; Н, 4.50; Ν, 12.51; 8,11.46. Намерено: С, 60.52; Н, 4.64; Ν, 12.00; 8,10.96. ПРИМЕР РП 91 0125-0024 119 {3 -[4'-Амино-2'-(4-фенокси-фениламино)-[2,5']битиазол ил-4-ил]-фенил} - бензилов естер на карбаминовата киселина

’Η ΝΜΚ (СОС13): δ 7.90 (δ, 1Н), 7.61 (ά, 7= 7.4 Ηζ, 1Н), 7.46 (ш, 10Н), 7.11 (т,5 8Н), 6.81 (δ, 1Н), 6.08 (Ьз, 2Н), 5.25 (δ, 2Н). Ε3ΙΜ8 (МН+): 592. Аналитично изчислено за: €32^5^()382: С, 64.96 Н, 4.26; Ν, 11.84; 8,10.84.Намерено: С, 64.68; Н, 4.36; Ν, 11.58; 8,10.65. ПРИМЕР Р(201 [3 -(4-Ам и но-2'-фениламино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенил] -бензилов естер на10 карбаминовата киселина

’Η ΝΜΚ. (СОСЬ): δ 7.81 (δ, 1Н), 7.55 (ά, 7= 7.3 Ηζ, 1Н), 7.30 (т, 12Н), 7.10 (т,1Н), 7.02 (δ, 1Н), 6.68 (δ, 1Н), 6.10-5.90 (Ъз, 2Н), 5.15 (δ, 2Н). Ε3ΙΜ3 (МНГ): 500.НКМ5 (РАВ), т/ζ Аналитично изчислено за: СгвНг^С^Зг (МИГ): 500.1215. 15 Намерено: 500.1232. ПРИМЕР Р(2П Бензофуран-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид 0125-0024 120

ΕδΙΜδ(ΜΕΓ): 600. Аналитично изчислено за: €3οΗ25Ν3θ5δ2Ό.75 Н2О: С, 58.76; Н, 4.36; Ν, 11.42; δ,10.46. Намерено: С, 58.74; Н, 4.08; Ν, 11.46; δ, 10.41. 5 ПРИМЕР Р(22) {3-[4'-Амино-2'-(3,4»5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-нафтален-1-ил естер на карбаминовата киселина

ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 626. 10 Аналитично изчислено за: СзгН^Ь^С^г-ОЛ Н2О: С, 60.21; Н, 4.48; Ν, 10.97; δ,10.05. Намерено: С, 60.24; Н, 4.31; Ν, 10.72; δ, 10.03. ПРИМЕР Р(231 {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-1-К-фенилетилов естер на карбаминовата киселина

Ε8ΙΜδ(ΜΗ*): 604. Аналитично изчислено за: СзоНюИ^Зг-ОЛ Н2О: С, 58.98; Н, 4.92; Ν, 11.46; δ,10.50. Намерено: С, 58.93; Н, 4.90; Ν, 11.41; 8,10.27. 0 5 ПРИМЕР Р(24) Ν- {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-бензамид

ΕδΙΜδ (МН+): 560. 10 Аналитично изчислено за: ¢23^5^0482: С, 60.09; Н, 4.50; Ν, 12.51; 8,11.46.Намерено: С, 60.07; Н, 4.54; Ν, 12.45; 8,11.42. ПРИМЕР Р(25) {3-[4'-Амино-2'-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -бензилов естер на карбаминовата киселина 0125-0024 122

ΕδΙΜδίΜΗ*): 579. ПРИМЕР Ρ(26) 4-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-

ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 648. Аналитично изчислено за: С, 57.48; Н, 4.51; Ν, 10.81; δ, 9.90. Намерено: С, 57.66; Н, 4.52; Ν, 10.64; δ, 10.08. Ю ПРИМЕР Р(27) Н-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3 -изопропил-бензамид

ΕδΙΜδ(ΜΗ): 602. 0125-0024 123 Аналитично изчислено за: ¢3^31^0482: С, 61.88; Н, 5.19; Ν, 11.64; δ, 10.66. Намерено: С, 61.45; Н, 5.38; Ν, 11.30; 8,10.38. ПРИМЕР 0(281 М-{3-[4'-Амино-2'-(ЗА5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-5 фенил}-4-флуор-бензамид

ΕδΙΜδίΜΗ*): 578. Аналитично изчислено за: ¢28^4^0482-0.3 Н2О: С, 57.68; Н, 4.25; Ν, 12.01; 8,11.00. Намерено: С, 57.64; Н, 4.32; Ν, 11.79; 8,10.97. 10 ПРИМЕР Р(29) Н-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолип-4-ил]-фенил} -З-бром -бензамид

Ε8ΙΜ8 (МРГ): 638/640. 15 Аналитично изчислено за: 028Η24ΒγΝ50482: С, 52.67; Н, 3.79; Ν, 10.97; 8,10.04.Намерено: С, 52.49; Н, 3.99; Ν, 10.36; 8,9.71. ПРИМЕР Р(30) 0125-0024 124 М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -4-хлор-З -метил-бензамид

ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 608/610. 5 Аналитично изчислено за: С29Н2б СП^С^гО.б Н2О: С, 56.27; Н, 4.43; Ν, 11.32; о δ, 10.36. Намерено: С, 56.36; Н, 4.38; Ν, 11.14; δ, 10.14. ПРИМЕР Р(31) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3,4-Диметил-бензамид

ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 588. ПРИМЕР Р(32) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -З-метокси-4-метил-бензамид 0125-0024 125

ΕδΙΜδίΜΗ*): 604. Аналитично изчислено за: ¢3(^29^(^20.6 Н2О: С, 58.52; Н, 5.07; Ν, 11.08; δ,10.14. Намерено: С, 58.48; Н, 5.03; Ν, 10.75; δ, 9.95. 5 ПРИМЕР Р(33) 2,4-Диметил-тиазол-5 -карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5 -триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид

ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 595. 10 Аналитично изчислено за: ¢27^6^(^3-0.2 Н2О: С, 54.22; Н, 4.77; Ν, 13.08; δ,14.97. Намерено: С, 54.59; Н, 4.89; Ν, 12.61; δ, 14.73. ПРИМЕР Р(34) 5-Метил-тиофен-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил!}-амид 0125-0024 126

Ε5ΙΜ3 (МН+): 580. Аналитично изчислено за: ¢27^^0483: С, 55.94; Н, 4.35; Ν, 12.08; 8,16.59.Намерено: С, 55.78; Н, 4.26; Ν, 11.80; 8,16.58. 5 ПРИМЕР Р(35) 5-Хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид

Ε5ΙΜ5 (МЕГ): 600/602. 10 Аналитично изчислено за: СгбНмСП^ОдЗз: С, 52.03; Н, 3.69; Ν, 11.67; 8, 16.03.Намерено: С, 51.61; Н, 3.82; Ν, 11.46; 8,16.01. ПРИМЕР Р(36) 5-Бром-тиофен-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид 0125-002-1

Ε8ΙΜδ(ΜΗ+): 644/646. Аналитично изчислено за: СгвНиВг^С^Зз-О.в Н2О: С, 47.39; Н, 3.61; Ν, 10.63; 5,14.60. Намерено: С, 47.31; Н, 3.51; Ν, 10.57; 8,14.70. 5 ПРИМЕР Р(37) 5-Бром-фуран-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид

ΕδΙΜδίΜΗ*): 628/630. 10 Аналитично изчислено за: €26Η22ΒγΝ5Ο532Ό.5 Н2О: С, 48.98; Н, 3.64; Ν, 10.99; 8,10.06. Намерено: С, 48.98; Н, 3.43; Ν, 10.79; 8,9.80. ПРИМЕР Р(38) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3-метил-бензамид 0125-0024 128

ΕδΙΜδ (МЕГ): 574. Аналитично изчислено за: С29Н27М5О482-0.5 Η2Ο·0.5 СН2С12: С, 56.67; Н, 4.68; Ν,11.20; δ, 10.26. Намерено: С, 56.76; Н, 4.39; Ν, 11.04; 8, 10.12. 5 ПРИМЕР Р(39) Н-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3-етил-бензамид

ΕδΙΜδ (МН+): 588. 10 Аналитично изчислено за: СзоН29Н5С^2-О.4 Н2О: С, 60.56; Н, 5.05; Ν, 11.77; 8,10.78. Намерено: С, 6063; Н, 4.87; Ν, 11.57; 8, 10.65. ПРИМЕР Р(40) М-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-3-хлор-бензамид ΝΜΝΝ 0125-0024 129

ΕδΙΜδ(ΜΕΓ): 594/596. Аналитично изчислено за: С28Н24С1Н5С^2-().5 Η2ΟΌ.3 СН2С12: С, 54.07; Н, 4.11;Ν, 11.14; δ, 10.20. Намерено: С, 54.16; Н, 3.88; Ν, 10.95; δ, 10.10. 5 ПРИМЕР Р(41) 1^-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-3-метокси-бензамид

ΕδΙΜδίΜΗ*’): 590. 10 Аналитично изчислено за: €29^7^(^0.85 Н2О: С, 57.57; Н, 4.78; Ν, 11.58; δ,10.60. Намерено: С, 57.62; Н, 4.58; Ν, 11.40; δ, 10.53. ПРИМЕР Р(42) 5-Метил-тиазол-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид 0125-0024 130

ΕδΙΜδίΜΗ*): 581. Аналитично изчислено за: €20^4^0483: С, 53.78; Н, 4.17; Ν, 14.47; δ, 16.57.Намерено: С, 53.57; Н, 4.24; Ν, 14.23; δ, 16.47. 5 ПРИМЕР Р(43) {3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-/ег/-бутилов естер на карбаминовата киселина

ΕδΙΜδ(ΜϊΓ): 556. 10 Аналитично изчислено за: Н2О: С, 55.48; Н, 35.34; Ν, 12.44; δ, 11.39. Намерено: С, 55.33; Н, 5.28; Ν, 12.55; δ, 11.12. ПРИМЕР Р(441 3-[3-Бензилоксикарбокси-аминофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазол ил]-1,2,4-оксадиазол п«|«|11М»1>(1М1>ИИИМИМИ< 0125-0024 131

’Η ΝΜΚ (дб-ацетон): . 3.7 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 6Η), 5.2 (δ, 2Η), 6.95 (δ Ьг, 2Η), 7.05 (δ,2Η), 7.4 (ш, 6Η), 7.8 (ά, 2Η), 8.35 (δ, 1Η), 8.95 (δ Ьг, 1Η), 9.7 (δ Ьг, 1Η). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 575; (Μ-Η'): 573. 5 ПРИМЕР Ρ(45) 3-[3-Ацетамидофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифснил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

*Η ΝΜΚ (άδ-ϋΜδΟ): . 2.0 (δ, 3Η), 3.6 (δ, 3Η), 3.75 (δ, 6Η), 6.95 (δ, 2Η), 7.25 (δ Ьг,10 2Η), 7.4 (1,1Η), 7.75 (т, 2Η), 8.2 (δ, 1Η), 10.1 (δ Ьг, 1Η), 10.7 (δ Ьг, 1Η). ΕδΙΜδ (М+Иа*): 505; (Μ-Η·): 481. ПРИМЕР Ρ(461 0125-0024 3-[3-Бензамидофенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5- тиазолил]-1,2,4-оксадиазол 132

’Η ΝΜΚ (φ,-ацетон): δ 3.7 (δ, 3Η), 3.85 (δ, 6Η), 7.0 (δ Ьг, 2Η), 7.05 (δ, 2Η), 7.6 (т,5 4Η), 7.9 (т, 1Η), 8.05 (т, 2Н), 8.1 (т, 1Н), 8.6 (т Ьг, 1Н), 9.75 (δ Ьг, 1Н). Ε5ΙΜ5 (МН+): 545;(Μ+Να+): 567; (М4Г): 543. ПРИМЕР Р(47) 3-[3-(3-Метилбензамидо)фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5 -тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

‘Η ΝΜΚ (дб-ацетон): δ (δ, 3Η).3·5 (δ, ЗН), 3.65 (δ, 6Η), 6.75 (δ Ьг, 2Η), 6.85 (δ, 2Н),7.2 (ά, ·2Η), 7.3 (ί, 1Η), 7.65 (ш, ЗН), 7.95 (ά, 1Η), 8.35 (δ Ьг, 1Η), 9.5 (δ Ьг, 2Н).Ε8ΙΜ8 (МН+): 559; (М+Иа*); 581; (М-Н’): 557. ί! ίί ί ίί 0125-0024 133 Аналитично изчислено за: СгвНгбИбС^З: С, 60.20; Н, 4.69; Ν, 15.04; δ, 5.74.Намерено: С, 60.34; Н, 4.82; Ν, 14.39; δ, 5.50 ПРИМЕР Р(48) 3-[3-(3-Метоксибензамидо)фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-5 амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (0б-ацетон): § 3.7 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 3.9 (δ, ЗН), 7.0 (δ Ьг, 2Н), 7.1 (δ,2Н), 7.15 (го, 1Н), 7.45 (1,1Н), 7.55 (I, 1Н), 7.65 (го, 2Н), 7.9 (го, 1Н), 8.15 (го, 1Н), 8.6 (т, 1Н), 9.7 (ά Ьг, 2Н). ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 575;(М+Иа+): 597; (М-Н'): 573. 10 Аналитично изчислено за: СгвНгвИвОбЗ: С, 58.53; Н, 4.56; Ν, 14.63; δ, 5.58.Намерено: С, 58.89; Н, 4.78; Ν, 13.88; δ, 5.35 с ПРИМЕР Р(49) 3- [3-(3-Трифлуорметилбензамидо)фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]- 4- амино-5 -тиазолил]-1,2,4-оксадиазол 0125-0024 134

'Η ΝΜΚ. (06-ϋΜδΟ): δ 3.65 (δ, 3Η), 3.85 (з, 6Η), 7.0 (δ, 2Η), 7.25 (δ Ьг, 2Η), 7.55 (I,1Η), 7.8 (ш, 2Η), 8.0 (ά, 1Η), 8.1 (ά, 1Η), 8.32 (ά, 1Η), 8.35 (ά, 1Η), 8.45 (δ Ьг, 1Η),10.7 (δ, 1Η), 10.8 (δ, 1Η). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 613; (Μ+Νβ*):; 635; (Μ-Η'): ;611. 5 Аналитично изчислено за: С, 54.90; Н, 3.78; Р 9.30; Ν, 13.72; δ, 5.23. Намерено: С, 53.55; Н, 3.95; Ν, 12.24; δ, 4.67. ПРИМЕР Р(50) 3-[3-(3-Хлорбензамид)фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-

I тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

(ш, ЗН), 7.75 (ά, 1Н), 7.9 (ά, 1Н), 8.0 (т, 2Н), 8.45 (δ, 1Н), 9.6 (δ Ьг, 1Н), 9.7 (δ Ьг,1Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 579/581; (Μ-Η): 577/579. 0125-0024 135 Аналитично изчислено за: СгтНгзСЖбС^З: С, 56.01; Н, 4.00; С1, 6.12; Ν, 14.51; δ, 5.54. Намерени: С, 55.53; Н, 4.23; С1,6.31; Ν, 14.00; δ, 5.33. ПРИМЕР Р(51) 3-[3-(2-Карбокси-5-метилтиазолил)-аминофенил]-5-[2-[(3,4»5-5 триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

'Η ΝΜΚ. (ά6-ΡΜδΟ): δ 2.6 (δ, 3Η),.3.65 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 7.0 (δ, 2Н), 7.38 (δ Ьг,2Н), 7.55 (1,1Н), 7.85 (т, 2Н), 8.05 (т, 1Н), 8.65 (т, 1Н), 10.75 (δ, 1Н), 10.95 (δ,1Н). ΕδΙΜδ (Μ+Ν3+): 588; (М-Н*): 564. 10 Аналитично изчислено за: ¢25^3^()582: С, 53.09; Н, 4.10; Ν, 17.33; δ, 11.34.Намерени: С, 50.46; Н, 4.39; Ν, 16.10; 8, 10.47. © ПРИМЕР Р(52) 3-[3-(3-Хлоробензамидо)фенил]-5-[2-(3-аминопиридил)-4-амино-5-тиазолил]- 1,2,4-оксадиазол

ΜΝΜ 0125-0024 136

’Η ΝΜΚ (06-ΟΜδΟ): § 7.42 (т, 3Η), 7.57 (т, 2Η), 7.7 (т, 1Н), 7.85 (ш, 1Н), 7.98 (т, 1Н), 8.07 (т, 2Н), 8.2 (т, 1Н), 8.3 (т, 1Н), 8.48 (т, 1Н), 8.88 (ά Ьг, 1Н), 10.6 (з Ьг, 1Н), 11.1 (5 Ьг, 1Н). Е51М5(МН*): 490/492; (М-Н): 577/579. Аналитично изчислено за: СиН^С^ОгЗ: С, 56.38; Н, 3.29; Ν, 20.01; 5,6.54. 5 Намерено: С, 53.07; Н, 3.41; Ν, 18.01; δ, 5.90. ПРИМЕР Р(53) 2-Метил-тиазол-5-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид МеО. МеО' 10 ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 581 Аналитично изчислено за: ¢26^4^(^3-0.5 Н2О: С, 52.95; Н, 4.27; Ν, 14.25; δ,16.31. Намерени: С, 52.99; Н, 4.27; Ν, 14.21; δ, 16.39. ПРИМЕР Р(54) 6-Хлор-пиридин-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2’-(3,4,5-триметокси15 фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -амид

ΕδΙΜδίΜΗ*): 595/597. 0125-0024 Аналитично изчислено за: С27Н2зСП4бО482-(0.5 НгО, 0.5 СНгСЬ): С, 51.08; Н, 3.90; Ν, 13.00; 8,9.92. Намерено: С, 51.04; Н, 3.65; Ν, 12.54; 8,9.63. ПРИМЕР Р(55) дг.{3.[4'-АМино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4 ил]-5 фенил}-2-хлор-изоникотианамид ОМе МеоХХ 137

НКРАВМЗ: Аналитично изчислено за: СгтНгзОНбС^Зг (МИа’): 617.0808. Намерено: 617.0832. Аналитично изчислено за: С27^30^()482-0.6 Н2О: С, 53.52; Н, 4.03; Ν, 13.87; 8,10 10.58. Намерено: С, 53.53; Н, 3.85; Ν, 13.39; 8,10.42. ПРИМЕР Р(56) М-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-фенил)-3,5-диметил-бензамид сол на трифлуороцетната киселина 15 Ή ΝΜΚ. (СР3СОСРз): β 9.65 (δ, 1Η), 8.56 (δ, 1Η), 8.13 (ά, 1Η), 7.88 (ά, 1Η), 7.67(δ, 2Η), 7.53 (т, 1Н), 7.24 (δ, 1Н), 7.07 (δ, ЗН), 3.86 (δ, 6Н), 3.75 (δ, ЗН), 2.39 (δ,6Н). Ε3ΙΜ3: (ΜΗ*): 573; (МИа+): 595; (ΜΗ'): 571. 138 0125-0024 ПРИМЕР Р(57) К-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4»5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3- ил}-фенил-2-метил-бензамид сол на трифлуороцетната киселина

'Η ΝΜΚ (СОзСОСОз): β 9.58 (δ, 1Н), 8.60 (δ, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 7.89 (ά, 1Н), 7.67(δ, 2Н), 7.56 (ш, 2Н), 7.36 (т, ЗН), 7.07 (δ, ЗН), 3.86 (δ, 6Н), 3.73 (δ, ЗН), 2.49 (δ,ЗН). Ε5ΙΜ8: (МН+): 559; (ΜΝη+): 581; (ΜΗ"): 557. Пример 0(58): Н-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-10 [2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -4-хидрокси-3,5-диметил-бензамид

Разтвор от 4-(3-аминофенил)-Т42 -(3,4,5-триметоксифенил)-15 [2,5’]битиазолил-2’,4’-диамин (ΙΟΟπίβ, 0.2195 тто1) от Пример С(1), 4- хидрокси-3,5-диметилбензоена киселина (38.3 т§, 0.2305 што1), триетиламин(64 рЬ, 0.4609тто1), и ϋΜΡ (1.0 тЬ) бяха третирани с НАТЛ (0-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,Н',М'-тетраметилурониев хексафлуорофосфат) (87.6 0125-0024 159 гп§, 0.2305 тто1) и поставени на бъркалка при стайна температура за 30 ιηίη. Суровият продукт беше пречистен чрез препаративна С-18 обратно фазова НРЬС (градиентно елуиране, 95% Н2О/0.1% ТРА/СНзСМ към 5% Н2О/0.1% ТРА/СНзСИ), като даде 33т§ (25% добив) от главното съединение, под формата 5 на бял прах. Анал. Изч. за: СзоНг-Ж^ О^ Н2О: С, 58.81; Н, 4.94; Ν, 11.43; 8, 14.36.Намерено: С, 58.81; Н, 4.87; Ν, 11.50; δ, 10.50. ΕδΙΜδ (ΜΝ3+): 626 Следващите Примери 0(59) до ϋ(61) бяха получени по аналогичен наПример ϋ(58) начин. 10 Пример ϋ(59): 14-{3-[4'-Амино-2'-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-ил]-фенил}-2-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил-ацетамид

ф 15 Аналитично изчислено за ¢30^3^()482-0.8 Н2О: С, 59.44; Н, 5.75; Ν, 11.55; 8,10.58. Намерено: С, 59.43; Н, 5.55; Ν, 11.40; 8,10.54. Ε3ΙΜ3 (МЬГ): 592Пример ϋ(60): Хинолин-З-карбонова киселина {3-[4'-амино-2’-(3,4,5-триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид 0125-0024 140

Аналитично изчислено за Сз^гбКбОдЗг-О.З НгО: С, 60.43; Н, 4.35; Ν, 13.64; 5,10.41. Намерено: С, 60.49; Н, 4.36; Ν, 13.77; 8,10.40. Ε5ΙΜ5 (МН+): 611.Пример ϋ(61): 5-Фенил-оксазол-4-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3,4,5- 5 триметокси-фениламино)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид

Н

N

Ε8ΙΜ5 (МН+): 627. По аналогичен на описания в Пример ϋ (1) начин бяха10 подготвени Примери ϋ(62) до ϋ(77). Пример ϋ(62): Хекс-5-Иноева киселина (3-{5-[4-амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-фенил)-амид I чо

N

N 3 П N σ

I 0125-0024 141 ’Η- ΝΜΚ (06-ацетон): δ 9.72 (δ, 1Η), 9.35 (δ, 1Η), 8.39 (т, 1Η),7.92 (т, 1Η), 7.82 (ш,1Η), 7.46 (т, 1Н), 7.06 (δ, 2Н}, 6.98 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН),2.57 (δ, 2Н),2.33 (ζ 2Н), 1.93 (т, ЗН). Ε3ΙΜ3: (МН)+: 535, (МН)': 533. Пример ϋ(63): К-[3(5-{4-Амино-2-[3-(2Н-тетразол-5-ил)-фениламино]-5 тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-3-хлор-бензамид

'Η-ΝΜΚ,ίάβ-άπίδο): δ 11.04 (δ, 1Н), 10.59(8,1Н), 8.46(δ, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 8.11 (т,2Н), 7.98 (т, 1Н), 7.83 (т, 2Н), 7.69 (т, 2Н), 7.56 (т, ЗН), 7.42 (т, ЗН). Ε3ΙΜ8:(МН)+: 557(100%), 559(30%). 10 Пример 0(64): Н-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-,2,4]оксадиазол-3-ил}-4-хлор-фенил)-3-хлор-бензамид

'Η-ΝΜΚ (сИМЗО): δ 10.79 (δ, 1Н), 10.66 (δ, 1Н), 8.39 (т, 1Н), 8.06 (т, ЗН), 7.6815 (т, 1Н), 7.65 (т,2Н), 7.33 (δ, 2Н), 7.02 (δ, 2Н), 3.81 (δ, 6Н), 3.65 (δ, ЗН). Ε3ΙΜ3: (МН)+: 613 (100%),615 (60%). Пример ϋ(65): М-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазил} -4-хлор-фенил)-3-метокси-бензамид 0125-0024 142

’Η-ΝΜΚ (06-ΟΜδΟ): δ 10.79 (δ, 1Η), 10.53 (δ, 1Η), 8.40 (т, 1Η), 8.07 (т, 1Η), 7.66(т, 1Н), 7.55 (т, ЗН), 7.33 (δ, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 6.96 (δ, 2Н), 3.85 (δ, ЗН), 3.81 (δ,6Н), 3.65 (δ, ЗН). Ε5ΙΜ8: (МН)+: 609 (100%), 611 (30%). 5 Пример ϋ(66): М-(5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино )-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-хлор-бензамид

10 ’Η-ΝΜΚ (06 ацетон) δ 9.73 (δ, 1Н), 9.58 (δ, 1Н), 8.73 (т, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 8.02 (т,1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.06 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН).Ε5ΙΜ5: (МН)+: 615(100%),617(30%). Пример ϋ(67): N-(5- {5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фенил-1 -амино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

’Η-ΝΜΚ (06 ацетон): δ 9.71 (δ, 1Н), 9.41 (δ,ΙΗ), 8.73 (т, 1Н), 7.61 (ш, 2Н), 7.47 (т, 0125-0024 143 1Н), 7.37 (ш, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 7.06 (δ, 2Н), 6.98 {δ, 2Н), 3.90 (8, ЗН), 3.85 (δ, 6Н),3.72(8, ЗН). ΕδΙΜδ: (МН)+: 611. Пример ϋ(68): Н-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[1, 2,4]оксадиазол-3-ил}-фенил)-ил }-фенил)-3-циано-бензамид

’Η-ΝΜΚ. (дб-ацетон): δ 9.91 (δ, 1Н), 9.73 (δ, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н), 8.38 (т,1Н), 8.13 (т, 1Н), 8.03 (т, 1Н), 7.92 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.56(т, 1Н), 7.07 (δ, 2Н),7.00 (δ, 2Н), 3.86 (δ, 6Н), 3.73 (δ, ЗН). ΕδΙΜδ: (МН)+: 570. Пример ϋ(69): К-(5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-10 [1,2,4]оксадиазол-3-ил} -4-хлор-2-флуор-фенил)-3-хлор-бензамид

’Η-ΝΜΚ. (дб-ацетон}: δ 9.73 (δ, 1Н), 9.63 (δ, 1Н), 8.74 (т, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 8.03(т, 1Н), 7.68 (т, 2Н), 7.63 (т, 1Н), 7.07 (δ, 2Н), 6.98 (δ, 2Н), 3.86(5, 6Н), 3.73 (з, ЗН). 15 ΕδΙΜδ: (МН)+: 631(100%), 633(60%), 635(10%). Пример ϋ(70): М-(5-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -4-хлор-2-флуор-фенил)-3-метокси-бензамид солна трифлуороцетната киселина 144 МШам 0125-0024 ο

’Η-ΝΜΚ (бб-ацетон): δ 9.74 (δ, 1Η), 9.45 (δ, 1Η), 8.74 (ш, 1Η), 7.61 (ш, 2Η), 1.46(ш, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.06 (δ, ЗН), 6.97 (δ, 2Н), 3.89 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ,ЗН). 5 Ε5ΙΜ5: (МН)+: 627(100%), 629(30%). Пример ϋ(71): Н-(3-{5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил-фенил)-3-карбоксиимидобензамид

’Η-ΝΜΚ (ф;-ацетон): δ 9.91 (δ, 1Н), 9.73 (δ, 1Н), 8.58 (т, 2Н), 8.21 (т, 1Н), 8.1510 (т, 2Н), 7.85 (т, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.57 (т, 1Н), 7.06 (δ, 2Н),7.00 (δ, 2Н), 3.85 (δ, 6Н), 3.72 (δ, ЗН). Ε5ΙΜ5: (МН)+: 588. Пример ϋ(72): 3-[2-флуор-5-[(3-метоксибензоил)амино]-фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазол ил]-1,2,4-оксадиазол

о

145 0125-0024 Ή ΝΜΚ (<Μ)Μ80): β3.7 (з, ЗН), 3.85 (з, 6Η), 3.9 (з, 3Η), 7.05 (δ, 2Η), 7.25 (ш, 1Η), 7.6 (т, 6Η), 8.15 (т, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 10.5 (δ, 1Н), 10.85(δ, 1Н). ΕδΙΜδ [МН]+: 593. Аналитично изчислено за: С, 56.75; Н, 4.25; Р, 3.21, Ν, 14.18; δ, 5.41. Намерено:5 С, 56.55; Н, 4.48, Ν, 13.20; δ, 5.39. Пример 0(73): 3-[3-(3-хлорбензоил)амино)-6-флуор-фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

*Н ΝΜΚ (^-ϋΜδΟ): β3.7 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 6.95 (δ, 2Н), 7.05 (δ, 2Н), 7.35 (I,10 1 Η), 7.6 (ш, 2Η), 8.0 (т,2Н), 8.15 (т, 1Н), 8.55 (т, 1Н), 9.7 (δ Ьг, 1Н), 9.85(з Ьг, 1Н). ΕδΙΜδ [МН]+: 597,599. Пример ϋ(74): 3-[3-[(3-метоксибензоил)амино]-6-метил-фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

15 Ή ΝΜΚ (МеОО): β2.6 (δ, ЗН), 3.75 (δ, ЗН), 3.85 (δ, 6Н), 3.9 (δ, ЗН), 7.0 (δ, 2Н),7.15 (ш, 1Н), 7.35 (ά, 1Н), 7.45 (1,1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.8 (т, 1Н), 8.35 (ά, 1Н).ΕδΙΜδ [МН]+: 589. Анал. Изч. за С29 Н28 N6 06 δ: С, 59.17; Н, 4.79, Ν, 14.28; δ, 5.45. Намерено: С, 60.07; Н, 5.30, Ν, 13.69; δ, 5.07. 0125-0024 146 Пример ϋ(75): 3-[3-[(3-хлорбензоил)амино]-6-метил-фенил]-5-[2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

Ή ΝΜΚ (ΜβΟϋ): δ 2.6 (8, ЗН), 3.75 (8, ЗН), 3.85 (8,6Н), 7.0 (δ, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 5 7.57 (т, 2Н), 7.8 (ш, 1Н), 7.9 (т, 1Н), 8.0 (т, 1Н), 8.35 (ά, 1Н). Ε5ΙΜ5 [МН]+: 593, ф 595. Аналитично изчислено за С28 Н25 С1 N6 05 δ: С, 56.71; Н, 4.25, Ν, 14.17; δ, 5.41. Намерено: С, 56.66; Н, 4.38, Ν, 13.54; δ, 4.89. Пример ϋ(76): 3-[3-[(4-морфолинилметил)бензоил]амино]фенил]-5-[2-[(3,4,5- 10 триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

О 0125-0024 147 ’Η ΝΜΚ. (дб-ацетон): δ 2.6 (т, 4Η), 3.7 (з,2Н), 3.8 (т, 4Н), 3.9 (δ, ЗН), 4.0 (δ, 6Н), 7.1 (δ, 2Н), 7.2 (δ, 2Н), 7.65 (ш, ЗН), 8.0 (ύ Ьг, 1Н), 8.15 (ά, 2Н), 8.3 (ά Ьг, 1Н), 9.8 (δ Ьг, 1Н), 10.05 (5 Ьг, 1Н). Ε5ΙΜ5 [МН]+: 644. Пример 0(77): 3-[3-[4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-бензоил]амино]фенил]-5-5 [2-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-4-амино-5-тиазолил]-1,2,4-оксадиазол

’Η ΝΜΚ (дб-ацетон): δ 2.6 (т Ьг, 8Н), 3.5 (δ Ьг, 2Н), 3.6 (δ, ЗН), 3.7 (δ, 6Н), 6.8 (δ,2Н), 6.9 (δ, 2Н), 7.4 (т, ЗН), 7.75 (т, 1Н), 7.9 (ά, 2Н), 8.0 (т, 1Н), 8.4 (т, 1Н), 9.55(δ Ьг, 1Н), 9.65 (δ Ьг, 1Н). Ε8ΙΜ8 [МН]+: 657.

{3-[5-(2,4-Диаминотиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}- (еп- бутилов естер на карбаминовата киселина НН 0125-0024 148

Разтвор от 1.3 тто! о£(3-{5-[4-амино-2-(тритил-амино)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-фенил)-гегт-буталов естер на карбаминовата киселина(подготвен по метода, описан в Пример В(1))„ разтворен в 8 т1 от 1:1 мравчена 5 киселина/диетилов, етер беше поставен на бъркалка при стайна температура,докато изходният материал беше поет от ТЬС (типично 5 часа). Получениятбледожълт разтвор беше очистен от солвента под вакуум, загрят внимателно под вакуум за отстраняване на остатъчна мравчена киселина, и след това рекристализиран от метален хлорид, като даде 255 ш§ от главното вещество 10 (53% добив), под формата на бледожълт прах. Ή ΝΜΚ (ΟΜ8Ο-ί/6): $ 9.54 (δ, 1Н), 8.177 (δ, 1Н), 8.07 (δ, 2Н), 7.65-7.59 (т, ЗН),7.39 (I, 1Н), 7.12 (Ь5,2Н), 1.49 (δ, 9Н). Ε5ΙΜ5 (МРГ): 375. Аналитично изчислено за: С^Н^СВДбОгЗз: С, 46.48; Н, 3.08; Ν, 17.12; 8, 19.59.Намерено: С, 46.47; Н, 3.21; Ν, 17.10; δ, 19.43. 15 ПРИМЕР Е(2) М-[3-(2',4'-Диамино-[2,5,]битаазолил-4-ил)-фенил]бензамид

.5. 0125-0024 149 Разтвор от 4-амино-2-(тритил-амино)-тиазол-5-амид на карботионовата киселина (304 ш§, 0.73 што1) и У-(3-Бромацетил-фенил)-бензамид (300 ш§, 0.94 тто1) в МеОН (30 т1) беше поставен на бъркалка при стайна температура за една нощ. Солвентьт беше отстранен под вакуум и остатъкът беше разтворен в 5 ЕЮАс (100 ш1). ЕЮАс разтворът беше промит с наситен воден разтвор на ИаНСОз (3 х 25 т1). Органичният слой беше отделен и изсушен върху М§804, иконцентриран. Остатъкът беше пречистен чрез силикагелна хроматография (75%ЕЮАс/ОСМ), при което беше получен Лг-[3-(2’,4’-диамино-[2,5’]битиазолил-4-ил)-фенил]-бензамид (110 т§, 39% добив). 10 тр 159-163 °С (бесотр). 1ΗΝΜΚ(Οϋ3Οϋ): . 8.33 (з, 1Н), 8.00-7.97 (т, 2Н),7.75-7.71 (т, 2Н), 7.64-7.52 (т, ЗН), 7.43 (1,7= 7.74 Ηζ, 1Н), 7.33 (з, 1Н). РАВМ5Аналитично изчислено за: Οΐ9Ηΐ5Ν5θδ2: 394.0796. Намерено: 394.0802 ПРИМЕР Е(3) М-[3-(2',4'-Диамино-[2,5']битиазолил-4-ил)фенил]-5-хлор-тиофен-2-карбоксамид

Изходният материал беше подготвен, следвайки Стъпки (1) и (и), както еописано по-долу. Стъпка (ί): Оксалил хлорид (4.9 шЬ, 56.00 тто1) беше добавен къмразтвор на 5-хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина (4.78 §, 29.40 што1), ОМР 20 (0.25 тЬ), и СНгСЬ (50 т1) при стайна температура. След престой на бъркалка за една нощ, солвентьт и нереагиралият оксалил хлорид бяха отстранени под 0125-0024 150 вакуум, под формата на безцветно олио. Последното беше разтворено в СН2С12 (50 тЬ) и третирано с 3-аминоацетон (3.78 §, 28.00 тшо1) и триетиламин (4.68 тЬ, 33.60 тто1). След бъркане в продължение на 1 час сместа беше разтворена с 800 тЬ етил ацетат, екстрахирана с 1Ν НС1,1Ν ИаНСОз, солена вода, и 5 изсушена върху М§504. Полученият разтвор беше концентриран под вакуум дообем от 100 тЬ, при което се получи 5-хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина (3-ацетил-фенил)-амид, под формата на бял прах, който беше събран чрезфилтрация и изсушен под вакуум (8.12 §, 81% добив). Стъпка (п): Разтвор на 5-хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина-(3- 10 ацетил-фенил)-амид (2.0§, 7.17 тшо1) и СиВг2 (3.19 β, 14.34 тто!) в ЕЮАс (100 т1) беше загрят и прогресът на реакцията беше мониториран на всеки 30 πύηпосредством ТЬС. След 2.5 часа изходният материал все още присъстваше всместа, затова беше добавен допълнителен СиВг2 (0.75 β). След още 1.5 часа ТЬСиндикираше, че всичкият изходен материал се е изчерпал. Обемът на 15 реакционната смес беше намален с 50% под вакуум и последната беше разреденас СН2С12 (50 тЬ), филтрирана през силиций, който беше елуиран с 40% етиловацетат/СН2С12 (300 тЬ). Полученият разтвор беше концентриран под вакуум,при което беше получена безцветна олиоподобна течност, която беше поставенав СН2С12 (2 тЬ) и преципитирана с диетилов етер (10 тЬ), при което беше 20 получен 5-хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина-(3-бромацетил-фенил)-амид(2.06 8, 80% добив), под формата на бял прах. Главното съединение беше приготвено по следния начин. Към разтвор на1.07 § (3.0 тто1) 4-амино-2-(тритил-амино)-тиазол-5-амид на карбитоноватакиселина (приготвен аналогично на изходния материал, както е описано в 0125-0024 151 Стъпка (ϋ) на Пример А(1)) в ΏΜΡ (12 тЬ), беше добавен 5-хлор-тиофен-2- карбоксилова киселина-(3-бромацетил-фенил)-амид, След 15 тт сместа беше разредена с МеОН (12 тЬ), третирана с ТРА (4 шЬ) и оставена на бъркалка за една нощ. Полученият разтвор беше концентриран под вакуум, разреден с 5 етилов ацетат, екстрахиран с 1М ИаНСОз, солена вода и изсушен върху Μ§δΟ4, концентриран и пречистен чрез ЯазЬ хроматография (градиентно елуиране: 5%СН3С1Ч/СН2С12 към 30% СНзСИ/СНгСЬ), като даде 0.47 § (36% добив) Ν-[3-(2',4’-диамино-[2,5']битиазолил-4-ил)фенил]-5-хлор-тиофен-2-карбоксамид. © Ή ΝΜΚ (ΟΜδΟ-ί/6): . 10.41 (δ, 1Н), 8.23 (δ, 1Н), 7.95 (ά, 4.1 Ηζ, 2Н), 7.73- 10 7.65 (ш, 4Н), 7.48 (8,1Н), 7.41 (ί, 8.1 Ηζ, 1Н), 7.29 (ά, 4.1 Ηζ, 1Н), 6.90 (δ, 2Н). ПРИМЕР (4) (2 ’,4 ’-Диамино-[2,5 ’]битиазолил-4-ил)-фенил-метанон

15 Главното съединение беше подготвено по начин, подобен на описания в Пример Е(3). 'Η ΝΜΚ №Οϋ): § 8.02-7.99 (т, 2Н), 7.94 (δ, 1Н), 7.76 (δ, ΝΗ2), 7.70-7.64 (т,1Н), 7.57-7.52 (т, 2Н), 6.85 (Ьз, ΝΗ2). РАВМ8 (МН+): 303. ΡΑΒΜδ Аналитичноизчислено за: ^3ΗιοΝ4Οδ2 (МИа+): 325.0194. Намерено: 325.0182. 20 ПРИМЕР Р(1) 0125-0024 5-Хлор-тиофен-2-карбоксилова киселина {3-[4'-амино-2'-(3-метил-уреидо)- [2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-амид 152

Разтвор от ЩЗ-(2',4'-диамино-[2,5']битиазолил-4-ил)фенил]-5-хлор- 5 тиофен-2-карбоксамид (0.2307 тшо1) (подготвен, както е описано в Пример (3)),разтворен в безводен ТНР (5.0 тЬ) и безводен Ν-метилпиролидинон (1.0 тЬ)при -78°С, беше третиран с фениллитий (0.2307 тшо1), последван отметилизоцианат (0.3461 тто1). След 5 тт втора порция от фенилитий (0.2307тто1) беше добавена бавно. След разбъркване в продължение на 15 тт 10 реакцията беше погасена с оцетна киселина (0.6921 тто!) и метанол (0.5 тЬ),сместа беше концентрирана и пречистена чрез обратнофазова НРЬС. Главнотосъединение беше събрано, разтворено в етилов ацетат, екстрахирано с №НСО3,солена вода, изсушено върху Μ§δΟ4 и концентрирано до получаване напреципитат, след което беше филтрирано. Теглото на получения след 15 изсушаване под вакуум бледожьлт прах беше 46 т§ (41% добив). ΕδΙΜδ (МН+): 491/493. Аналитично изчислено за: С^НнСШеС^з: С, 46.48; Н, 3.08; Ν, 17.12; δ, 19.59.Намерено: С, 46.47; Н, 3.21; Ν, 17.10; δ, 19.43. По подобен на описания в Пример Р(1) начин бяха подготвени и 20 следващите Примери Р(2) до Р( 15). ПРИМЕР Р(2) 0125-0024 153 Н-[3-(2'-Ацетиламино-4'-амино-[2,5']битиазолил-4-ил)-фенил]-5-хлор-тиофен-2- карбоксамид

ΕδΙΜδίΜΗ*): 476/478. 5 Аналитично изчислено за: СиНн^ОгЗз: С, 47.94; Н, 2.96; Ν, 14.17; δ, 19.46. © Намерено: С, 47.66; Н, 3.39; Ν, 13.87; δ, 19.21. ПРИМЕР Р(3) (4'-Амино-4-{3-[(5-хлор-тиофен-2-карбонил)-амино]-фенил}-[2,5']битиазолил-2'-ил)-метилов естер на карбаминовата киселина

ΕδΙΜδ(ΜΗ+): 492/494. © ПРИМЕР Г(41 Н-{3-[5-(2-Ацетиламино-4-амино-тиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}·3-хл ор-бензамид

0 15 0125-0024 154 ’Η ΝΜΚ (СОзСОСОз/ОМ8О-дб): β 10.55 (δ, 1Η), 8.60 (т, 1Η), 8.20 (т, 2Η), 8.15 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н), 7.66-7.50 (т, 4Н), 7.12 (δ, 2Н), 2.22 (δ, ЗН). ΕδΙΜδ: (МИа4): 477; (МН*): 453. ПРИМЕР Р(5) 5 Тиофен-2-карбоксилова киселина (4-амино-5-{3-[3-(3-хлор-бензоиламино)-фенил]-[1,2,4]оксадиазол-5-ил}-тиазол-2-ил)-амид

'Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-άί): β 13.19 (δ, 1Н), 10.60 (δ, 1Н), 8.52 (δ, 1Н), 8.32 (т, 1Н), 8.09-7.88 (т, 5Н), 7.72-7.56 (т, ЗН), 7.29 (т, 1Н), 7.22 (δ, 2Н). ΕδΙΜδ: (МН4): 523; 10 (МИа4): 545; (МН*): 521. ПРИМЕР Р(6) Ν- {3-[5-(4-Амино-2-пропиониламино-тиазол-5-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил} -3 -хл орбензамид

15 'Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-άβ): β 12.41 (δ, 1Н), 10.57 (δ, 1Н), 8.48 (δ, 1Н), 8.06 (ш, 2Н), 7.96(т, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.67-7.55 (т, 2Н), 7.15 (δ, 2Н), 2.46 (ς, 2Н),1.09(1, ЗН). ΕδΙΜδ: (МИа4): 491; (МН*): 467. ПРИМЕР Р(7) 0121-0024 155 К-{3-[5-(4-Амино-2-бензоиламино-тиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил}- 3-хлор-бензамид

’Η ΝΜΚ. (ϋΜδΟ-ά6): δ 13.08 (δ, 1Н), 10.57 (δ, 1Н), 8.50 (δ, 1Н), 8.43-8.10 (т, 4Н),5 8.07 (т, 1Н), 7.97 (т, 1Н), 7.86 (т, 1Н), 7.71-7.52 (т, 6Н), 7.14 (δ, 2Н). ΕδΙΜδ: (МН*): 517; (ΜΝ3+): 539; (ΜΗ'): 515. ПРИМЕР Р(8) 1Ч-(3-{5-[4-Амино-2-(3-метил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}- фенил)-3-метил-бензамид

ΕδΙΜδ (МН+): 450. Аналитично изчислено за ΟιιΗιφΝγφδ: С, 56.11; Н, 4.26; Ν, 21.81; δ, 7.13.Намерено: С, 55.97; Н, 4.39; Ν, 21.54; δ, 6.89. ПРИМЕР Р(9) 15 М-[3-(2’-Ацетиламино-4’-амино-[2,5’]битиазолил-4-ил)-фенил]бензамид 0125-0024 156

'Η ΝΜΚ (СОзОО): 58.27-8.24 (ш, 1Η), 7.89-7.85 (т, 2Н), 7.67-7.61 (т, 2Н), 7.51-7.31 (ш, 5Н), 2.14 (δ, ЗН). Ε3ΙΜ3 (МН*): 436; (М-Н-): 434. Пример Р(10): М-{3-[4'-Амино-2'-(3-метил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]- 5 фенил}-3-хлор-бензамид

Аналитично изчислено за €2ιΗι7€1Ν6Ο282·1.0 Н2О: С, 50.14; Н, 3.81; Ν, 16.71; 8,12.7Намерено: С, 51.12; Н, 3.64; Ν, 16.96; 8,12.87. Ε3ΙΜ3 (МН*): 485/487. 10 Пример Р(11): Н-{3-[4'-Амино-2’-(3-метил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил} -3 -метокси-бензамид

Аналитично изчислено за С22Н20М6Оз32-0.7 Н2О: С, 53.58; Н, 4.37; Ν, 17.04; 8,15 13.00. Намерено: С, 53.60; Н, 4.34; Ν, 17.04; 8,12.93. Ε3ΙΜ3 (М-Н'): 479. 0125-0024 157 Пример Р( 12): М-(3-{5-[4-Амино-2-(3-фенил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -фенил)-3-метил-бензамид

Аналитично изчислено за СгвНгМОзЗ: С, 61.04; Н, 4.14; Ν, 19.17; δ, 6.27.Намерено: С, 60.78; Н, 4.18; Ν, 19.05; δ, 6.08. ΕδΙΜδ (ΜΗ4): 512. Пример Р(13): М-(3-{5-[4-Амино-2-(3-изопропил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -фенил)-3-метил-бензамид

Аналитично изчислено за С2зН2зН7Оз8: С, 57.85; Н, 4.85; Ν, 20.53; δ, 6.71.Намерено: С, 57.65; Н, 4.97; Ν, 20.47; δ, 6.64. ΕδΙΜδ (МРГ): 478. Пример Р(14): 1<-(3-{5-[4-Амино-2-(3-бензил-уреидо)-тиазол-5-ил]- 15 [1,2,4]оксадиазол-3-ил} -фенил)-3-метил-бензамид 0125-0024 158

Аналитично изчислено за €27^3^038-0.9 Н2О: С, 59.85; Н, 4.61; Ν, 18.10; 8,5.92. Намерено: С, 59.86; Н, 4.55; Ν, 17.86; 8,5.78. Ε8ΙΜ8 (МН*): 526.Пример Р(15): К-{3-[5-(4-Амино-2-метансулфониламино-тиазол-5-ил)- 5 [ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенил} -3-метил-бензамид

Ε3ΙΜ3 (ΜΝ34): 493. Пример Р(16): А-(4’-Амино-4-бензоил-[2,5’]битиазолил-2’-ил)-ацетамид

‘Η ΝΜΚ. (СО3ОО): ζ 6.81-6.69 (ш,2Н), 6.41-6.18 (ш, ЗН), 6.07-5.91 (т, 1Н),0.93 (8, ЗН). РАВМЗ Аналитично изчислено за СиНп^ОгЗгНа: 367.0299. Намерено: 367.0991. 15 ПРИМЕР 0(1) 5-Пиридин-2-ил-А2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-Диамин НИ*М 0125-0024 159

3,4, 5,-Триметоксифенил изотиоцианат (250 те, 1.11 тшо1,1 εςιιίν.) ицианамид (56 т§, 1.33 што1,1.2 εςιιίν.) бяха поставени в ацетонитрил-/ег/-бутанол (1:1,10 тЬ) при 23 °С. Към тази смес бяха добавени КО-/-Ви (286 те, 5 2.55 тто1,2.3 βςιιίν.) и 2-хлорметилпиридин хидрохлорид (182 те, 1.11 тто1, 1.00 βςιιίν.). Реакционната смес беше оставена на бъркалка при температура 23°С за 1.5 часа. Сместа беше разтворена с вода (20 тЬ) и бялото твърдо веществобеше филтрирано, промито с етер и изсушено (257 те). Този изсушен остатък(60 те, 0.167 тто1,1.00 βςιιίν.) беше разтворен в ТНР (3 тЬ), охладен до 10 температура -78 °С и беше третиран с л-бутиллитий (0.261 тЬ, 1.6 М, 2.5 βςιιίν.). Сместа беше оставена да се загрее до температура 23 °С, погасена с наситеннатриев бикарбонат и органичното съединение беше екстрахирано в етиловацетат. Концентрираният остатък беше пречистен чрез силикагелнахроматография (етилов ацетат/хексан: 1:1,48.3 т§, 80%). 15 М8 (РАВ) [т+]/2 Изч.: 359. Намерено: 359. М8 (РАВ) [πι-]/ζ Изч.: 357.Намерено: 357. Аналитично изчислено за: С, 56.97; Н, 5.06; Ν, 15.63; δ, 8.95. Намерено: С,56.18; Н, 5.10; Ν, 15.31; δ, 8.68. Следващите Примери С(2) до 0(9) бяха подготвени по подобен на 20 Пример 0(1) начин. ПРИМЕР 0(2) 1Ч2-Фенил-5-пиридин-2-ил-тиазол-2,4-диамин 0125-0024 160

Μδ (РАВ) [ιη+]/ζ Изч.: 269. Намерено: 269. Аналитично изчислено за: С, 62.66; Н, 4.51; Ν, 20.88; δ, 11.95. Намерено: С,62.71; Н, 4.46; Ν, 20.76; 8,11.91. 5 ПРИМЕР 0(3) М2-(2,3-Дихидро-бензо[1,4]Диоксин-6-ил)-5-пиридин-2-ил-тиазол-2,4-Диамин νη2 МЗ (РАВ) [т+]/г Анал. Изч.: 327. Намерено: 327. Аналитично изчислено за: С, 58.88; Н, 4.32; Ν, 17.17; 8,9.82. Намерено: С, 10 59.00; Н, 4.29; Ν, 16.92; 8, 9.58. ПРИМЕР 0(4) М2-(3,4-Диметокси-фенил)-5-пиридин-2-ил-тиазол-2,4-диамин

МЗ (РАВ) [т+]/г Изч.: 329. Намерено 15 Аналитично изчислено за: С, 58.52; Н, 4.91; Ν, 17.06; 8, 9.76. Намерено: С,58.43; Н, 4.89; Ν, 17.03; 8,9.67. ПРИМЕР 0(5) 5-Хинолин-2-ил-Лг2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-Диамин 161 0125-0024

МЗ (ΡΑΒ) [ιη+]/ζ Изч: 408. Намерено: 408. Аналитично изчислено за: С, 61.75; Н, 4.94; Ν, 13.72; 8,7.85. Намерено: С,61.96; Н, 4.80; Ν, 13.05; 8, 7.54. 5 ПРИМЕР 0(6) 5-(6-Бром-пиридин-2-ил)-2-У-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

1Н ΝΜΚ. (300 ΜΗζ, С0С1з): δ 7.35 (ζ 1Н), 6.98 (ά, 1Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.62 (δ, 2Н),3.85 (8,6Н), 3.82 (8, ЗН). 10 Μδ (ΡΑΒ) [γπ+Η]/ζ Изч.: 437. Намерено: 438. Аналитично изчислено за: С, 46.69; Н, 3.92; Ν, 12.81; 8, 7.33. Намерено: С,46.66; Η,3.84;Ν, 12.68; 8, 7.25. О ПРИМЕР 0(7) 5-(5-Т иофен-3-ил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-У2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол- 15 2,4-Диамин

МЗ (ΡΑΒ) [γπ+]/ζ Изч: 431. Намерено: 431 0125-0024 162 Аналитично изчислено за: С, 50.10; Н, 3.97; Ν, 16.23; δ, 14.86. Намерено: С, 50.45; Н, 3.96; Ν, 15.31; 8,14.46. ПРИМЕР 0(81 4-{4-Амино-5-[1-(4-хлор-бензил)-1Н-имидазол-2-ил]-тиазол-2-иламино}-5 бензенсулфонамид

ПРИМЕР 0(91 4-[4-Амино-5-(5-нитро-бензотиазол-2-ил)-тиазол-2-иламино]-бензенсулфонамид

10 !Н ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ά6): δ 8.35 (δ, 1Н), 8.02 (ά, 7= 6.5 Ηζ, 1Η), 7.90 (ά, 7=6.5 Ηζ,1 Η), 7.72 (ιη, 4Η), 7.64 (Ъг, ΝΗ2), 7.22 (Ьг, ΝΗ2) ПРИМЕР Η(11 4-(4'-Амино-4-хидрокси-[2,5']битиазолил-2'-иламино)-бензенсулфонамид

15 Главното съединение на този Пример и на Примери Н(2) до Н(6) беше подготвено по начин, подобен на този, описан в Пример А(1) по-горе, от 2- 0125-0024 163 ариламино-4-амино-тиазол-5-карботиоамиди и а-бромо естери, а-бромо-лактони или а-бромо-нитрили, в зависимост от това кой беше подходящ за конкретния случай. ’ΗΝΜΚφΜδΟ-άί): δ 7.88 (δ, 4Н), 7.39 (δ, 1Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 370; (М-Н)': 368.ПРИМЕР Н(2) 4-[4’-Амино-4-хидрокси-5-(4-хидрокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-ил-амино]- бензенсулфонамид

‘Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-άό): δ 9.52 (δ, 1Н), 7.83 (ш, 4Н), 7.32, (δ, 2Н), 7.06 (ά, 7= 8.0 Ηζ,2Н), 7.42 (ά, 8.0 Ηζ, 2Н), 5.38 (δ, 1Н). ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 462. Аналитично изчислено за: СиНи^С^зЮ^НгООЗЕ^О: С, 47.04; Н, 3.65; Ν,14.59; δ, 20.04. Намерено: С, 46.78; Н, 3.59; Ν, 14.36; δ, 20.73. ПРИМЕРНО) 4’-Амино-2’-(4-диметиламино-фаниламино)-5-(2-хидрокси-фенил)-[2,5 ’]битиазоли-4-ол

’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ά6): δ 7.30 (ш, 2Н), 7.04 (ш, 2Н), 6.68 (т, 4Н), 2.88 (δ, 6Н).ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 426; (М-Н)': 424. ПРИМЕР Н(4) 0125-0024 164 4-[4’-Амино-4-хидрокси-5-(2-хидрокси-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’-иламино]- бензенсулфонамид

'Η ΝΜΚ (СО3ОО): δ 7.82 (т, 4Н), 7.02 (т, 2Н), 6.62 (ш, 2Н). Ε5ΙΜ5 (МН+): 462;5 (М-Н)': 460. ПРИМЕР Н(5) 4-[4’-Амино-4-хидрокси-5-(2-хидрокси-етал)-3’Н-Г-[2,5]битиазолил-2’- иламино]-бензенсулфонамид

10 'Н ΝΜΚ. (ΌΜδΟ-ά6): δ 7.83 (δ, 4Н), 4.72 (ш, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3.52 (т, 2Н), 2.30(ш, 1Н), 1.78 (т, 1Н). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 414; (М-Н)': 412. О Аналитично изчислено за: С, 40.67; Н, 3.66; Ν, 16.94; δ, 23.26. Намерено: С, 40.81; Н, 3.76; Ν, 16.76; δ, 23.02. ПРИМЕР Н(6) 15 4-(4,4'-Диамино-[2,5']битиазолил-2'-иламино)-бензенсулфонамид

N Н '8 8 «й 0125-0024 165 1н ΝΜΚ (ΟΜ5Ο-ϋ6): ό 11.0 (δ, ΝΗ), 8.12 (δ, Η), 7.80 (т, 4Η), 7.32 (δ, ΝΗ2), 7.08 (Ьг δ, ΝΗ2), 7.02 (δ, ΝΗ2). Ε5ΙΜ8(ΜΗ+): 369;(Μ-Η·): 367. ПРИМЕР 1(1) 8-5-(4-Бензил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-Н2-(3,4,5-триметоксил-фенил)-тиазол-5 2,4-Диамин

Смес от 4-амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-карбонитрил(153 т§, 0.5 тто1), 2(§)-амино-3-фенил-пропан-1-ол (84 т§, 0.55 тто1), икаталитични количества от сух Ζηθΐ2 в хлорбензен (15 тЬ) беше намалявана в 10 продължение на 4 часа. Солвентьт беше остранен под понижено налягане.Остатъкът беше разтворен в етилацетат и промит с 0.1 N НС1 и солена вода ибеше изсушен с М§504. Продуктът беше получен след пречистване посредствомсилициева хроматография (хексани/етилацетат=1/1). Ή ΝΜΚ. (СОС13): δ 7.33-7.22 (ш, 5Н), 6.58 (δ, 2Н), 4.50 (ш, 1Н), 4.24 (I, 9.0 Н, 15 1Н), 4.01 (ί, 7= 9.0 Ηζ, 1Н), 3.86 (δ, 6Н), 3.82 (δ, ЗН), 3.11 (т, 1Н), 2.70 (ш, 1Н). ΕδΙΜδ(ΜϊΤ): 441;(М-Н‘): 439. Следващите Примери 1(2) до 1(19) бяха подготвени по подобен начин: ПРИМЕР 1(21 К-5-(4-Бензил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-К2-(3,4,5-триметоксил-фенил)-тиазол- 20 2,4-Диамин 0125-0024 166

'Η ΝΜΚ (С0С1з): δ 7.33-7.22 (ш, 5Η), 6.58 (δ, 2Н), 4.50 (ш, 1Н), 4.24 (ί, 7= 9.0 Ηζ,1Н), 4.01 (I,7= 9.0 Ηζ, 1Η), 3.86 (δ, 6Η), 3.82 (δ, ЗН), 3.11 (т, 1Н), 2.70 (т, 1Н).Аналитично изчислено за: С22 ^4^()48: С, 59.98; Н, 5.49; Ν, 12.72; 5, 7.28. 5 Намерено: С, 59.88; Н, 5.54; Ν, 12.67; δ, 7.21. ПРИМЕР 1(3) 8.5-(4.Изобутил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-М2-(3,4,5-триметоксил-фенил)- тиазол-2,4-диамин

10 'Η ΝΜΚ (СОС13): δ 6.57 (δ, 2Н), 5.71 (Ьгд, ΝΗ2), 4.36 (т, 1Н), 4.26 (т, 1Н), 3.85-3.80 (т, 10Н), 1.80 (т, 1Н), 1.62 (т, 1Н), 1.35 (т, 1Н), 0.95 (т, 6Н). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 407. ПРИМЕР 1(4) 5-{(4К.)-[(1К)-Бензилокси-етил]-4,5-дихидро-оксазол-2-ил}-№-(3,4,5- 15 триметоксил-фенил)-тиазол-2,4-диамин

Н 0125-0024 167 'Η ΝΜΚ (СОС13): δ 7.35-7.25 (т, 5Η), 6.58 (δ, 2Н), 5.70 (Ьгд, ΝΗ2), 4.70-4.59 (т, 2Н), 4.48 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 3.86 (δ, 6Н), 3.83 (δ, ЗН), 3.77 (т, 1Н), 1.14 (т, ЗН). ΕδΙΜδ(ΜΗ*): 485. ПРИМЕР 1(5) 5 8-4-[4-Амино-5-(4-фенил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-тиазол-2-иламино]-

’Η ΝΜΚ (СОзСЮ): δ 7.82 (т, 4Н), 7.34 (т, 5Н), 5.26 (I, }= 8 Ηζ, 1Н), 4.72 (1,7=7.80 Ηζ, 1Н), 4.16 (1,7= 7.80 Ηζ, 1Н). 10 Аналитично изчислено за: СкНпН^ЗгО^ЕДО: С, 53.08; Н, 4.90; Ν, 15.48; δ,14.17. Намерено: С, 53.36; Н, 4.79; Ν, 15.66, δ, 14.33. ПРИМЕР 1(6) 6-5-(4-Фенил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-Ь12-(3,4,5-триметоксил-фенил)-тиазол- 2,4-диамин

Ή ΝΜΚ. (СЕЮЬ): δ 7.37-7.26 (т, 5Н), 6.59 (δ, 2Н), 5.80 (ЬгП, ΝΗ2), 5.32 (1,7= 7.80Ηζ, 1Н), 4.65 (1,7= 7.80 Ηζ, 1Н), 4.09 (ζ 7= 7.80 Ηζ, 1Н). ΡΑΒΜδ (ΜΗ*): 427. 0125-0024 168 ПРИМЕР 1(71 К-5-(4-Фенил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-М2-(3,4,5-триметоксил-фенил)-тиазол- 2,4-Диамин

5 ’Η ΝΜΚ (С0С13): δ 7.37-7.26 (т, 5Н), 6.59 (δ, 2Н), 5.80 (Ьгд, ΝΗ2), 5.32 (1,7 = 7.80Ηζ, 1Н), 4.65 (ζ 7.80 Ηζ, 1Н), 4.09 (ζ 7= 7.80 Ηζ, 1Η). ΡΑΒΜδ (ΜΗ*): 427.ПРИМЕР 1(8) 8-5-[4-(3-Бензилокси-фенил)-4,5-дихидро-оксазол-2-ил]-№-(3,4,5-триметокси- фенил)-тиазол-2,4-Диамин

’ΗΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13): δ 3.83 (δ, 3Η), 3.87 (δ, 6Η), 4.08 (άά, 7= 8, 8 Ηζ, Ш),4.62 (άό, 7= 8,10 Ηζ, 1Η), 5.05 (δ, 2Η), 5.30 (άάζ7= 8, 8 Ηζ, 1Η), 5.80 (δ, 2Η), 6.59(δ, 2Η), 6.90 (ш, 3Η), 7.33 (ш, 6Η). ΗΚΜδ (ΡΑΒ) (ΜΗ**) Аналитично изчислено533.1859. Намерено: 533.18477. 15 ПРИМЕР 1(9) §-3-{2-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-4,5-дихидро-оксазол-4-ил} -фенол 0125-0024 169

Към разтвор на 8-5-[4-(3-бензилоксифенил)-4,5-дихидро-оксазо-2-ил]-М2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин (приготвен както е описано вПример 1(8)) (20 т§, 0.038 тто1) в ϋΜΡ (0.5 т1), бяха добавени черен паладий 5 (10 т§) и амониев формиат (10 тд, 0.14 тто1). Реакционната смес беше поставена на бъркалка при стайна температура за 42 часа. След това бешеразредена с СН2С12 (5 т1) и филтрирана през целит. След отстраняване насолвента беше получен продуктът (4т§). ’ΗΝΜΚ (300 ΜΗζ, СРзОО): ά 3.74 (з, ЗН), 3.85 (з, 6Н), 4.28 (άά, 8, 8 Ηζ, 1Н), 10 4.84 (т, 1Н), 5.20 (άά, 8,9 Ηζ, 1Н), 6.74 (т, ЗН), 6.93 (з, 2Н), 7.18 (άά, 8, 8 Ηζ, 1Н). НКМ5 (РАВ) (МН+) Изчислено: 443.1389. Намерено: 443.1377.ПРИМЕР 1(10) 8-5-[4-(4-Бензилокси-фенил)-4,5-дихидро-оксазол-2-ил]-М2-(3,4,5-триметокси- фенил)-тиазол-2,4-диамин

’ΗΝΜΚ (300 ΜΗζ, СОС13): 5 3.82 (Ьг з, 9Н), 4.06 (άά, 8, 8 Ηζ, 1Н), 4.60 (άά,= 9, 9 Ηζ, 1Н), 5.05 (з, 2Н), 5.26 (ύά, 9,9 Ηζ, 1Н), 5.89 (Ьг з, 2Н), 6.58 (з, 2Н),6.94 (ά, 7 = 9 Ηζ, 2Н), 7.20 (7= 9 Ηζ, 2Н), 7.39 (ш, 5Н). НКМ5 (РАВ) (МН+)Изчислено: 533.1859. Намерено: 533.1876. 20 ПРИМЕР 1(11) 5-4-{2-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-4,5-дихидро- 0125-0024 170 оксазол-4-ил} -фенол

Главното съединение беше подготвено от съединението в Пример 1(10),по начин, подобен на описания за Пример 1(9). 5 ’ΗΝΜΚ. (300 ΜΗζ, СОзСЮ): δ 3.73 (δ, ЗН), 3.80 (δ, 6Н), 4.12 (άά, 8, 8 Ηζ, 1Η),4.70 (άά, 7= 9,9 Ηζ, 1Η), 5.16 (άά, 7= 8,8 Ηζ, 1Η), 6.70 (ά, 7= 8 Ηζ, 2Η), 6.92 (δ,2Η), 7.12 (ά, 7= 8 Ηζ, 2Η). ΗΚΜδ (ΡΑΒ) (ΜΗ*) Изчислено: 443.1389. Намерено:443.1377. ПРИМЕР 1(12) 10 (К/8)-5-[4-(4-Бром-фенил)-4,5-дихидро-оксазол-2-ил]-Н2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

М5 (РАВ) [т+Н]/г Изчислено: 505. Намерено: 505. Аналитично изчислено за: С, 49.91; Н, 4.19; Ν, 11.09; δ, 6.34. Намерено: С, 15 49.32; Н, 4.02; Ν, 10.59; δ, 6.05. ПРИМЕР 1(13) (К/8)-5-[4-(2-Бром-фенил)-4,5-дихидро-оксазол-2-ил]-Л'2-(3,4,5-триметокси- фенил)-тиазол-2,4-диамин

0125-0024 171 Μδ (ΡΑΒ) [т+Н]/г Изчислено: 505. Намерено: 505. Аналитично изчислено за: С, 49.91; Н, 4.19; Ν, 11.09; δ, 6.34. Намерено: С,49.32; Н, 4.02; Ν, 10.59; δ, 6.05. ПРИМЕР 1(14) 5 0νδ)-5-[4-(3-ΒροΜ-φβΗΜ)-4,5-ΑΗΧΗΑρο-οκο33θπ-2-™]-^-(3,4.5-τρΗΜβτοκοΗ- фенил)-тиазол-2,4-диамин рсн, Н’С°Ц< и_/н‘ Μδ (РАВ) [ш+Н]/г Изчислено: 505. Намерено: 505. Аналитично изчислено за: С, 49.91; Н, 4.19; Ν, 11.09; δ, 6.34. Намерено: С, 10 50.16; Н, 4.41; N,9.64; δ, 5.4. ПРИМЕР 1(15) (К/8)-5-(4-Метил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-2У2-(3,4,5-триметокси-фенил)- тиазол-2,4-диамин СУ 15 Μδ (РАВ) [т+]/г Изчислено: 364. Намерено: 364. Аналитично изчислено за: С, 52.73; Н, 5.53; Ν, 15.37; 8, 8.8. Намерено: С, 50.58; Н, 5.36; Ν, 13.92; δ, 7.84. ПРИМЕР 1(16) 5-(4-Метил-5-фенил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)-Л^-(3,4,5-триметокси-фенил)-20 тиазол-2,4-диамин 0125-0024 172 10 10 15 15

Μδ (ΡΑΒ) [πι+Η]/ζ Изчислено: 441. Намерено: 441. Аналитично изчислено за: С, 59.98; Н, 5.49; Ν, 12.72; δ, 7.28. Намерено: С,59.38; Н, 5.49; Ν, 12.50; δ, 7.16. ПРИМЕР 1(17) (К^-б-^-ИзопропшМ.б-дихидро-оксазол-^-ил^Л^-ОД^-триметокси-фенил)- тиазол-2,4-диамин Н,С1 Н,С1 Μδ (РАВ) [т+Н]/г Изчислено: 393. Намерено: 393. Аналитично изчислено за: С, 55.08; Н, 6.16; Ν, 14.28; δ, 8.17. Намерено: С,55.62; Н, 6.33; Ν, 13.07; δ, 7.73. ПРИМЕР 1(18) б-^К^-Метил-б^-фенилАЗ-дихидро-оксазол-г-шО-Л^-СЗАЗ-триметокси- фенил)-тиазол-2,4-Диамин Μδ (РАВ) [ш+Н]/г Изчислено: 441. Намерено: 441. Аналитично изчислено за: С, 59.98; Н, 5.49; Ν, 12.72; δ, 7.28. Намерено: С,59.38; Н, 5.49; Ν, 12.50; δ, 7.16. 173 0125-0024 ПРИМЕР 1(19) (К/8)-5-(5-Метил-4,5-дихидрочжсазол-2-ил)-ЛГг-(3,4»5-триметокси-фенил)- тиазол-2,4-Диамин

5 М5 (РАВ) [т+Н]/г Изчислено: 365. Намерено: 365. Аналитично изчислено за: С, 52.73; Н, 5.53; Ν, 15.37; δ, 8.8. Намерено: С,50.91; Н, 5.27; Ν, 14.03; δ, 8.09.

10 ПРИМЕР ЯП

Разтвор от 4-амино-2-(3,4>5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-15 карбонитрил (110 тц, 0.35 тто1), ΤΜ8Ν3 (115 т§, 1.0 тто!) и каталитични 174 ми 0125-0024 10 10 количества от Βιΐ2δηΟ в толуен беше намален в продължение на 4 дни (допълнителни количества ΤΜδΝβ и Βιΐ2δηΟ бяха добавени по време на реакцията). Солвентит беше отстранен под понижено налягане. Остатъкът бешеразтворен в етилацетат и промит с 0.1 N НС1, солена вода и изсушен върхуМд§04. Солвентът беше отстранен и остатъкът беше стрит в етилов етер.Крайният продукт (30 т§) беше събран чрез филтрация: 'Η ΝΜΚ. (СОзОО): ά 6.99 (δ, 2Н), 3.89 (δ, 6Н), 3.77 (8, ЗН). Ε8ΙΜ5 (МЬГ): 350;(М-Н)': 348. Следващият пример беше подготвен по подобен начин: ПРИМЕР Я2) Т4-(4-Диметиламино-фенил)-5-(2Н-тетразол-5-ил)-тиазол-2,4-Диамин

15 15 'Η ΝΜΚ. (СО3ОО): δ 7.38 (ά, 5.40 Ηζ, 2Н), 6.85 (ά, 5.40 Ηζ, 2Η), 2.95 (з, 6Н). ΕδΙΜδίΜίΤ): 302; (М-Н‘): 301. ПРИМЕР К(1) 3- {5-[4-Амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил}-фенол МеО Към разтвор от 200 т§ (0.412 тто1) от З-(З-метоксиметокси-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1Ч2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин 0125-0024 175 (приготвен както в Пример В(4)) в 8 тЬ оГ 50% воден диоксан, беше добавена трифлуороцетна киселина (8тЬ) - на водна баня при 15 °С. След 2 часа при стайна температура беше добавен толуен и разтворът беше концентриран под вакуум на водна баня с температура 22 °С. Разтворът, заедно с останалите 5 тЬ 5 солвент, беше изсипан в студен воден натриев бикарбонат. Този разтвор бешеекстрахиран с 2 порции дихлорметан и промит със солена вода и изсушен върхунатриев сулфат. Радиална силициева хроматография, елуираща с 5-10%метанол/дихлорметан, доведе до получаване на 3-{5-[4-амино-2-(3,4,5-триметокси-фениламино)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -фенол (60 т§), 10 под формата на бледожълто твърдо вещество. 'ΗΝΜΚ (300 ΜΗζ, ϋΜδΟ-ά6): ά 3.64 (з, ЗН), 3.81 (δ, 6Η), 6.95 (ш, ЗН), 7.34 (ш,2Н), 7.49 (ш, 2Н), 9.76 (δ, 1Н), 10.76 (δ, 1Н). Аналитично изчислено за: СгоН^^ОзЗ: С, 54.41; Н, 4.34; Ν, 15.86. Намерено:С, 54.40; Н, 4.40; Ν, 15.86. 15 ПРИМЕР НП 5-{6-(Фуран-2-ил)-пиридин-2-ил}-Л^-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4- диамин

Към разтвор на 5-(6-Бром-пиридин-2-ил-2-А-(3,4,5-триметокси-фенил)-20 тиазол-2,4-диамин (подготвен както в Пример 0(6)) (60 т§, 0.137 тто1,1.0 βςιπν) в ϋΜΡ (0.7 тЬ) беше добавен 2-фурантрибутилкалай (130 рЬ, 0.411 што1,3.0 βςιιίν), триетиламин (95 рЬ, 0.685 тшо1, 5.0 едшу) и дихлор-Нз- 0125-0024 176 (трифенилфосфин)-паладий (19 тд, 0.027 тто1,0.2 εςιιϊν.). Реакционната смесбеше загрята до 85 °С за 18 часа, изстудена и фракционирана между етилацетат инатриев бикарбонат. Органичният слой беше изсушен върху натриев сулфат,отдекантиран и концентриран. Материалът беше пречистен чрез силикагелна 5 хроматография (1:1 ацетат/хексан), при което се получи 5-{6-(фуран-2- ил)пиридин-2-ил}-А2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин (30.5 т§, 53%добив). Μδ (РАВ) [т+]/г Изчислено.: 424. Намерено: 424. Аналитично изчислено: С, 59.42; Н, 4.75; Ν, 13.20; δ, 7.55. Намерено: С, 59.56; 10 Н, 4.71; Ν, 13.10; δ, 7.44. Следващите Примери Ь(2) и ЦЗ) бяха подготвени по начин, подобен наописания в Пример Ц1). ПРИМЕР Ь(2) 5-(6-Тиофен-2-ил-пиридин-2-ил)-А2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин

Аналитично изчислено: С, 57.25; Н, 4.58; Ν, 12.72; δ, 14.56. Намерено: С, 56.57; Н, 4.60; Ν, 12.47; δ, 14.33. ПРИМЕР ЦЗ) 20 5-(6-Тиофен-3-ил-пиридин-2-ил)-А2-(3,4,5-триметокси-фенил)-тиазол-2,4-диамин н3с н,с

0125-0024 177 Μδ (РАВ) [ιη+]/ζ Изчислено: 440; Намерено: 440. Аналитично изчислено: С, 57.25; Н, 4.58; Ν, 12.72; 8,14.56. Намерено: С, 56.57;Н, 4.60; Ν, 12.47; 8,14.33. ПРИМЕР М(1) 5 4-Бензилсулфанилметил-М-(4-изопропил-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’4’-диамин

Разтвор от 204 ш§ (0.7 гпто!) о£ 4-амино-2-(4-изопропил-фениламино)-тиазол-5-карботиоамид (подготвен както в Пример а(1), Стъпка (п)) и 1,3-дибромацетон (154 т§, 0.72 тто1) беше бъркан в МеОН (10 т1) при стайна 10 температура за 2 часа. Получената реакционна смес беше разредена с етилов етер (150тЬ). Жълто-кафявото твърдо вещество беше филтрирано от сместа, промито с етилов етер и изсушено под вакуум, при което се получи суров междинен продукт - кафяво твърдо вещество (298 т§, 91% добив). Този продукт о (50 т§, 0.12 тто1), без по-нататъшно пречистване, беше разтворен в ΩΜΡ (1015 тЬ) с ϋΙΕΑ (17 т§, 0.14 тто1). След това беше добавен бензил меркаптен (17 т§, 0.14 тто1). Получената смес беше поставена на бъркалка при стайнатемпература за 2 часа. Солвентът беше отстранен под редуцирано налягане иостатъкът беше повторно разтворен в етилацетат (100 шЬ). Органичният разтворбеше екстрахиран с наситен ИаНСОз (3 х 20т1), последван от солена вода. 20 Органичният слой беше изсушен върху магнезиев сулфат и концентриран до 0125-0024 178 получаване на твърдо кафяво вещество. Крайният продукт беше впоследствиепречистен чрез препаративна НРЬС, при което се получи 4-бензилсулфанилметил-М-(4-изопропил-фенил)-[2,5’]битиазолил-2’4’-диамин (9т§, 18% добив). 5 ’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ-ό6): ά 7.91 (δ, 1Н), 7.20-7.38 (т, 9Н), 6.65 (δ, 1Н), 5.98 (δ, 2Н), 3.73 (δ, 1Н), 3.63 (δ, 2Н), 2.9 (Ьер1е1, 6.9 Ηζ, 1Н), 1.22-1.24 (ά, 7=6.9Ηζ, 6Н). ΡΑΒΜδ (М+): 452; ΡΑΒΜδ (МИа+): 475. Пример N(1): 4’-Амино-2’-(4-метансулфонил-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4-карбоксилова киселина сол на трифлуороцетната 10 киселина

Главното съединение беше получено по следния начин; към разтворна 4-Амино-2-(4-сулфамоил-фениламино)-тиазол-5-амид на карботионовата 15 киселина (164 тц, 0.5 тто1) в ϋΜΡ беше добавена бромгроздена киселина(125 тц, 0.75 тто1) и получената смес беше поставена на бъркалка пристайна температура за 2 часа. След отстраняване на солвента, остатъкът беше разтворен в етилацетат и промит с вода и солена вода и след това изсушен с ΜβδΟ4. След пречистване на остатъка с препаративна НРЬС беше получено 20 главното съединение под форма на жълт прах в 34% добив. ’Η ΝΜΚ. (ϋΜδΟ): дд 10.08 (δ, 1Н), 8.04 (δ, 1Н), 7.88-7.78 (т, 4Н), 7.31 (δ, 4Н). 0125-0024 179 ΗΚΡΑΒΜδ (ΜΗ*): Изчислено: 398.0051. Намерено: 398.0059. Пример N(2): 4-Амино-2’-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5’]-битиазоил-4-карбоксилова киселина (2-диметиламино-етил)-амид

о 10 Главното съединение беше получено по следния начин: смес от 4’- Амино-2’-(4-метансулфонил-фениламино)-[2,5’]битиазоил-4-карбоксиловакиселина (64 т§, 0.13 тто1), РуВор (81 т§, 0.16 тто1), Ν,Ν-диметилетилендиамин (28 μΐ, 0.25 што1) и ϋΙΕΑ (65 μΐ, 0.38 тто1) в ϋΜΡ,беше поставена на бъркалка при стайна температура за 2 часа. Солвентът 15 беше отстранен под редуцирано налягане и остатъкът беше разтворен в етилацетат. Етил ацетатният разтвор беше екстрахиран с наситен разтвор наИаНСОз, последван от солена вода, и изсушен с М§ЗОд. След пречистванена остатъка с препаративна НРЬС беше получено главното съединение, подформата на жълт прах в 17% добив. 20 ’Η ΝΜΚ (ϋΜδΟ): дд 10.91 (δ, 1Н), 8.72 (ί, 1Н, 7=12.3), 7.80 (άά, 4Н, 1=27.1), 7.73(δ, 1Н), 7.28 (δ, 2Н), 7.20 (δ, 2Н), 2.61-2.51 (ш, 4Н), 2.25 (δ, 6Н). ΗΚΡΑΒΜδ (ΜΗ*): Изчислено: 468.0946. Намерено: 468.0955. Подобно на начина, описан за получаване на Пример N(2), бяха получении следващщите Примери N(3) и N(4). 0125-0024 180 Пример N(3): 4’-Амино-2’-(4-сулфамоил-фаниламино)-[2,5’]битиазолил-4-карбоксилова киселина метилметокси-амид

5 тр 195-198 °С.; *Н ΝΜΚ (Οϋ3Οϋ): д 9.80 (δ, ΝΗ), 7.80-7.65 (т, 4Н), 7.54 (δ,1Н), 6.60 (δ, ΝΗ2), 6.32 (δ, ΝΗ2), 3.61 (δ, ЗН), 3.22 (δ, ЗН). РАВМ5 (МН+): 441. Пример N(4): 4’-Амино-2’-(4-сулфамоил-фениламино)-[2,5’]битиазолил-4карбоксилова киселина фениламид

*Н ΝΜΚ (СО3ОО): д 7.91 (δ, 1Н), 7.88-7.71 (т, 4Н), 7.40-7.22 (т, 4Н), 7.17-7.09(т, 1Н). РАВМ5 Изчислено. С^Н^МбОзЗз: 473.0524. Намерено: 473.0540. 15 Пример 0(1): Н-[5-(5-{4-Амино-2-[3-(2-морфолин-4-ил-етил)-уреидо]-тиазол-5- ил} -[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,4-дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид 181 0125-0024

Стъпка (ΐ): Разтвор от активиран карбамат (подготвен в Стъпка (п)), амини ϋΜΡ (0.60 шЬ) бяха поставени на бъркалка при стайна температура за 1 час.Полученият разтвор беше концентриран под вакуум и след това пречистен чрез 5 "СЬгота1а1:гоп" радиална хроматография (10%метанол/метилен хлорид), прикоето се получи 35 ш§ (72% добив) от главното съединение под формата на бяло твърдо вещество. Аналитично изчислено за: СгвНгвРг^О; 8· 1.2 Н2О: С, 50.19; Н, 4.60; Ν, 18.01; 8,5.15. Намерено: С, 50.16; Н, 4.35; Ν, 17.95; 8, 5.22. Ε3ΙΜ3 (МН4): 601 10

Стъпка (И): Приготвяне на активиран карбамат (4-{4-Амино-5-[3-(2,4-дифлуор-5-{[ 1 -(3-метокси-фенил)-метаноил]-амино}-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил]-тиазол-2-илкарбамоилокси}-метилов естер на бензоената киселина). Разтвор 15 от М-{5-[5-(2,4-Диамино-тиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,4-дифлуор-фенил}-3-метокси-бензамид (533 т§, 1.20 тто1) (приготвен аналогично наПример Е(1)), разтворен в безводен ТНР (20.0 тЬ) и безводен Ν- 0125-0024 182 0 10 0 10 15 15 метилпиролидинон (1.0 тЬ) при температура -78 °С, беше третиран сфениллитий (0.660 тЬ, 01.20 тто1), последван от р-карбоксиметил хлороформ(772 т§, 3.60 тто1), разтворен в безводен ТНР (5.0 тЬ) (вътрешнататемпература се покачи до -55 °С). След 5 шш беше добавена бавно и вторапорция от фениллитий (0.660 тЬ, 1.20 тто1), След разбъркване за още 15 тт,реакцията беше погасена с оцетна киселина (0.30 тЬ), сместа беше затоплена достайна температура, разтворена с етилацетат, екстрахирана с 1:1 смес от соленавода и разтвор на содиев бикарбонат, изсушена с магнезиев сулфат ифилтрирана. Полученият разтвор беше концентриран под вакуум, докатоостанаха около 50 тЬ от солвента и се образува бяла утайка. Тази утайка бешесъбрана чрез филтриране, при което се получи 446 т§ (60% добив) отактивирания карбамат. Ε8ΙΜ8 (МИа*): 645. Следващите Примери 0(2) до 0(32) бяха приготвени по аналогичен наПример 0(1) начин. Пример 0(2): К-{5-[5-(4-Амино-2-{3-[3-(2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропил]-уреидо} -тиазол-5-ил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,4-дифлуор-фенил} -3-метокси-бензамид

20 Аналитично изчислено за: ¢271^2^058-1.5 Н2О: С, 50.07; Н, 4.57; Ν, 17.52; 8, 5.01. Намерено: С, 50.60; Н, 4.58; Ν, 17.42; 8,5.17. Ε3ΙΜ3 (МЬГ): 613. 0125-0024 183 Примере 0(3): Н-(5-{5-[4-Амино-2-(3-карбамоилметил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-Дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

5 Аналитично изчислено за: Ο^Η^ΝβΟίδ-Ο.ό Н20: С, 47.86; Н, 4.05; Ν, 20.09; 5,5.11. Намерено: С, 47.92; Н, 3.95; Ν, 20.01; 5,5.44. ΕδΙΜδ (МИа+): 567. Пример 0(4): М-(5-{5-[4-Амино-2-(3-метил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил }-2,4-Дифлуорфенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: Ο2ιΗΐ7Ρ2Ν7Ο4δ·(0.9 ϋΜΡ, 0.5 Н2О): С, 49.47; Н, 4.10;0 Ν, 19.23; δ, 5.57. Намерено: С, 49.58; Н, 4.24; Ν, 19.33; δ, 5.63. ΕδΙΜδ (М-Н‘): 500. Пример 0(5): М-[5-(5-{4-Амино-2-[3-(тетрахидро-фуран-2-илметил)-уреидо]-15 тиазол-5-ил} -[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,4-Дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид ммм 0125-0024 184

Аналитично изчислено за: СгзНгзРг^СЬЗ-О.б НгО: С, 51.72; Н, 4.17; Ν, 16.89; 5,5.52. Намерено: С, 51.61; Н, 4.09; Ν, 16.87; 8,5.57. Ε8ΙΜ8 (ΜΝβ*): 594. Пример 0(6): Н-{5-[5-(4-Амино-2-{3-[2-(2-хидрокси-етокси)-етил]-уреидо}- 5 тиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,4-дифлуор-фенил}-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: СгЩгзРг^ОбЗ-ЕО НгО: С, 48.56; Н, 4.25; Ν, 16.52; 8,5.40. Намерено: С, 48.67; Н, 4.04; Ν, 16.63; 8,5.50. Ε8ΙΜ8 (М-Н*): 574. 10 Пример 0(7): М-(5-{5-[4-Амино-2-(3-озобутил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадизол-3-ил} -2,4-Дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за:С24Н2зР2Н7О48-0.6 Н2О: С, 52.00; Н, 4.40; Ν, 17.69; 8,15 5.78. Намерено: С, 52.02; Н, 4.29; Ν, 17.87; 8, 5.85. Ε3ΙΜ3 (МН+): 544. 0125-0024 185 Пример 0(8): К-(5-{5-[4-Амино-2-(3-пиридин-2-илметил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[1,2,4]оксадиазол-3-ил}-2,4-Дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

5 Аналитично изчислено за: 026Η2οΡ2Ν8θ4δ·1.0 Н20: С, 52.34; Н, 3.72; Ν, 18.78; 5,5.37. Намерено: С, 52.24; Н, 3.75; Ν, 18.74; 8,5.32. ΕδΙΜδ (МН+): 579. Пример 0(9): К-(5-{5-[4-Амино-2-(3-пиридин-3-илметил-уреидо)-тиазол-5-ил]-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил} -2,4-Дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид 10

Аналитично изчислено за: С2бН20Р2Н8О48-0.8 Н20: С, 52.66; Н, 3.67; Ν, 18.90; δ,© 5.41. Намерено: С, 52.57; Н, 3.99; Ν, 18.92; δ, 5.16. ΕδΙΜδ (МН+): 579. Пример 0(10): 1Ч-[5-(5-{4-Амино-2-[3-(2-хидрокси-етил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,4-Дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид 15 0125-0024 186

Аналитично изчислено за: С, 49.72; Н, 3.6; Ν, 18.45; δ, 6.03. Намерено: С, 49.45; Н, 3.80; Ν, 18.30; 8,5.97. ΕδΙΜδ (М-Н'): 530. Пример 0(11): Н-[5-(5-{4-Амино-2-[3-(1гап8-4-хидрокси-циклохексил)-уреидо]- 5 тиазол-5-ил}-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-2,4-Дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид 0

Аналитично изчислено за: С2бН25Р2М7О58-2.8 Н2О: С, 49.10; Н, 4.85; Ν, 15.42; δ,5.04. Намерено: С, 49.06; Н, 4.71; Ν, 15.39; 8,4.79. ΕδΙΜδ (М-Н'): 584. 10 Пример 0(12): 1Ч-[3-(5-{4-Амино-2-[3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-уреидо]-тиазол-5-ил}-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фенил]-3-метил-бензамид

Аналитично изчислено за: С27Н3о^048-1.5 Н2О: С, 54.99; Н, 5.64; Ν, 19.00; δ,15 5.44. Намерено: С, 54.83; Н, 45.49; Ν, 18.50; 8,15.30. ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 563. Пример 0(13): Н-{5-[4'-Амино-2'-(3-бензил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-2,4- 0125-0024 187 дифлуор-фенил} -3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: СгвНяРг^ОзЗг: С, 56.75; Н, 3.74; Ν, 14.18; δ, 10.82.Намерено: С, 56.70; Н, 3.85; Ν, 14.09; δ, 10.70. ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 593. 5 Пример 0(14): Н-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-метокси-1-метил-етил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дуфлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: С, 52.25; Н, 4.21; Ν, 14.63; δ, 11.16. Намерено: С, 52.06; Н, 4.21; Ν, 14.55; δ, 11.09. ΜΑΙΛ)Ι ΡΤΜδ (ΜΗ*): 575.1341, 10 Намерено: 575.1342. Пример 0(15): К-[5-(4'-Амино-2'-{3-[3-(2-оксо-пиролидин-1-ил)-пропил]-уреидо}-[2,5']битиазолил-4-ил)-2,4-дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: 028Η27Ρ2Ν7θ4δ2·1.1 Н2О: С, 51.94; Н, 4.55; Ν, 15.14; δ,15 9.90. Намерено: С, 52.38; Н, 4.79; Ν, 14.64; δ, 9.48. МАЬШ ΡΤΜδ (ΜΝ3*): 0125-0024 188 650.1426, Намерено: 650.1394. Пример 0(16): М-{5-[4'-Амино-2'-(3-пиридин-2-илметил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-2,4-дифлуор-фенил}-3-метокси-бензамид

5 Аналитично изчислено за: СгтЩ^г^ОзЗг: С, 54.63; Н, 3.57; Ν, 16.52; 8, 10.80.Намерено: С, 54.44; Н, 3.68; Ν, 16.33; 8,10.60. ΜΑΙΌΙРТМЗ (МН+): Изч: 594.1188, Намерено 594.1191. Пример 0(17): М-{5-[4'-Амино-2'-(3-пиридин-3-илметил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-2,4-дифлуор-фенил}-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: СгтНгТг^Оз 52-0.5 Н2О: С, 53.81; Н, 3.68; Ν, 16.27; 8,О 10.64. Намерено: С, 53.95; Н, 3.78; Ν, 16.21; 8,10.68. ΜΑΙΌΙ РТМЗ (МН+): 594.1188, Намерено 594.1185. Пример 0(18): М-{5-[4'-Амино-2'-(3-пиридин-4-илметил-уреидо)-15 [2,5']битиазолил-4-ил]-2,4-дифлуор-фенил }-3-метокси-бензамид 0125-0024 189

Аналитично изчислено за: €27^^2^0382-0.5 Н2О: С, 53.81; Н, 3.68; Ν, 16.27; 8,10.64. Намерено: С, 53.83; Н, 3.60; Ν, 16.33; δ, 10.80. ΜΑΙΌΙ ΡΤΜδ (ΜΗ*): 594.1188, Намерено 594.1198. 5 Пример 0(19): К-(5-{4'-Амино-2'-[3-((К)-2-хидрокси-пропил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: С24Н22р2^О482: С, 51.42; Н, 3.96; Ν, 14.99; δ, 11.44.Намерено: С, 50.95; Н, 4.12; Ν, 14.97; δ, 11.22. МАПЛ ΡΤΜδ (ΜΗ*): 561.1185, 10 Намерено 561.1212. Пример 0(20): К-(5-{4'-Амино-2'-[3-((8)-2-хидрокси-пропил)-уреидо]-[2,5 ']битиазолил-4-ил} -2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: С24Н22р2НбО482-1.0 Н2О: С, 49.82; Н, 4.18; Ν, 14.53; δ, 15 11.08. Намерено: С, 49.77; Н, 3.92; Ν, 14.74; δ, 10.96. ΕδΙΜδ (М№*): 583. 0125-0024 190 Пример 0(21): К-(5-{4'-Амино-2'-[3-((К)-1-хидроксиметил-пропил)-уреидо]- [2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за:С25Н24р2НбО432'0.5 НгО: С, 51.45; Н, 4.32; Ν, 14.40; 5,5 10.99. Намерено32; Н, 4.30; Ν, 14.53; 8,11.06. Ε3ΙΜ3 (ΜΝβ+): 597. Пример 0(22): Н-(5-{4'-Амино-2'-[3-((8)-1-хидроксиметил-пропил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: С25Н24р2НбО432‘0.5 НгО: С, 51.45; Н, 4.32; Ν, 14.40; 8,10 10.99. Намерено: С, 51.49; Н, 4.26; Ν, 14.66; 8,11.16. Ε3ΙΜ3 (МИа+): 597. Пример 0(23): Ν-[5-(4'-Αμηηο-2'-{3-[(8)-1 -(тетрахидро-фуран-2-ил)метил]-уреидо}-[2,5']битиазолил-4-ил)-2,4-Дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за:С2бН24р2НбО482-0.5 НгО: С, 52.43; Н, 4.23; Ν, 14.11; 8,15 10.77. Намерено: С, 52.55; Н, 4.29; Ν, 14.44; 8, 10.53. Ε3ΙΜ3 (М-Н’): 585. 0125-0024 191 Пример 0(24): Н-[5-(4'-Амино-2'-{3-[(К)-1-(тетрахидро-фуран-2-ил)метил]- уреидо}-[2,5']битиазолил-4-ил)-2,4-дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за:С2бН24р2НбО482-0.6 НгО: С, 52.27; Н, 4.25; Ν, 14.07; δ,5 10.73. Намерено: С, 52.29; Н, 4.33; Ν, 14.33; 8,10.55. ΕδΙΜδ (М-Н’): 585. Пример 0(25): Н-{5-[4'-Амино-2'-(3-циклохексилметил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-2,4-дифлуор-фенил}-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: СгвНгвРгНбОзЗг-О^ НгО: С, 55.34; Н, 4.81; Ν, 13.83; δ,10 10.55. Намерено: С, 55.26; Н, 4.78; Ν, 14.00; 8,10.56. МАЕШ ΡΤΜδ (МН+): 599.1705, Намерено 621.1525. Пример 0(26): Н-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-морфолин-4-ил-етил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

15 Аналитично изчислено за: θ27Η27Ρ2Ν7θ4δ2Τ.Ο Н2О: С, 51.17; Н, 4.61; Ν, 15.47; δ, 0125-0024 192 10.12. Намерено: С, 51.00; Н, 4.39; Ν, 15.12; 8,9.75. ΜΑ1ΌΙРТМЗ (ΜΗ*): 616.1607, Намерено 616.1597. Пример 0(27): К-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-пиролидин-1-ил-етил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за:С27Н27р2^Оз§2: С, 54.08; Н, 4.54; Ν, 16.35; 8, 10.69.Намерено: С, 53.93; Н, 4.66; Ν, 16.11; 8,10.51. ΜΑΙΌΙРТМЗ (МН+): 600.1658,Намерено 600.1640. Пример 0(28): М-[5-(4'-Амино-2'-{3-[2-(2-хидрокси-етокси)-етил]-уреидо} -10 [2,5']битиазолил-4-ил)-2,4-дифлуор-фенил]-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено з^СгзНгдРгИбОзЗг^.О НгО: С, 49.33; Н, 4.31; Ν, 13.81; 8,10.54. Намерено: С, 49.47; Н, 4.08; Ν, 13.87; 8, 10.49. ΜΑΙΌΙ РТМЗ (МРГ):591.1290, Намерено 591.1276. 15 Пример 0(29): М-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-пиридин-2-ил-етил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид 0125-( 193

Аналитично изчислено за: СгвНгзРг^ОзЗгД.в НгО: С, 52.54; Н, 4.19; Ν, 15.32; δ,10.02. Намерено: С, 52.56; Н, 4.07; Ν, 15.54; 8,10.03. МАЬШ РТМЗ (МН*):608.1345, Намерено 608.1346. 5 Пример 0(30): Н-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-пиридин-4-ил-етил)-уреидо]-[2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: СгвНгзРг^ОзЗгД.О НгО: С, 53.75; Н, 4.03; Ν, 15.67; 8,10.25. Намерено: С, 53.32; Н, 4.01; Ν, 15.50; 8,9.90. МАИ)1 РТМЗ (МН*): 10 608.1345, Намерено 608.1327. Пример 0(31): М-{3-[4'-Амино-5-метил-2'-(3-метил-уреидо)-[2,5']битиазолил-4-ил]-фенил}-3-метокси-бензамид

Предшественикът (М-[3-(2',4'-Диамино-5-метил-[2,5']битиазолил-4-ил)-15 фенил]-3-метокси-бензамид) на активирания карбамат, от който този пример беше подготвен, беше синтезиран аналогично на Пример Е(3), но започвайки с 3 0125-0024 194 аминопропиофенон вместо с 3-аминоацетофенон. Аналитично изчислено за: СгзНяКбОзЗгО.б Н2О: С, 54.66; Н, 4.63; Ν, 16.63; δ,12.69. Намерено: С, 54.50; Н, 4.48; Ν, 16.77; 8,12.70. ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 495.Пример 0(32): К-(5-{4'-Амино-2'-[3-(2-пиридин-3-ил-етил)-уреидо]- 5 [2,5']битиазолил-4-ил}-2,4-Дифлуор-фенил)-3-метокси-бензамид

Аналитично изчислено за: С28НгзР2Н7Оз82-0.5 Н2О: С, 54.53; Н, 3.92; Ν, 15.90; δ,10.40. Намерено: С, 54.35; Н, 4.02; Ν, 16.05; 8,10.30. ΕδΙΜδ (ΜΗ*): 608. Примерните съединения, описани по-горе, могат да бъдат тествани за 10 тяхната активност, както е описано по-долу. БИОЛОГИЧНО ТЕСТУВАНЕ: ЕНЗИМНИ АНАЛИЗИ Стимулирането на клетъчна пролиферация от фактори, като УЕРО, РОР и други, зависи от индуцирането на автофосфорилиране на всяка оттехните съответни рецепторни тирозин-кинази. Затова способността на 15 протеин-киназния инхибитор да блокира клетъчна пролиферация, индуцирана от тези растежни фактори, е директно свързана с неговатаспособност да блокира рецепторно автофосфорилиране. За да се измерипротеин-киназно инхибиращата активност на съединенията, следнитеизкуствени пептиди бяха конструирани. 20 Конструиране на УЕОР-К2 за Анализ: Чрез него се определя способността на тест-съединение да инхибира тирозин-киназна активност. 0125-0024 195 Изкуствено конструиран цитозолен домен на (УЕСР-К2А50) на човешки ендотелен растежен фактор беше експресиран в бакуловирус/насекомо клетъчна система. От 1356 остатъка с пълна дължина на УЕОР-К2, УЕСР- Κ.2Δ50 съдържа остатъци 806-939 и остатъци 990-1171, а също и една точкова 5 мутация (Е990У) в киназа-приемащия домен в сравнение с дивия тип УЕСР-К2. Автофосфорилиране на пречистените изкуствени пептиди бешеосъществено чрез инкубиране на ензима при концентрация от 4 μΜ, вприсъствие на 3 тМ АТР и 40 тМ М§С12 в 100 тМ Нерез, рН 7.5, съдържащ5% глицерол и 5 тМ ВДТ, при 4 °С за 2 часа. След автофосфорилиране беше 10 показано, че тези изкуствени пептиди притежават каталитична активност, изключително еквивалентна на дивия тип автофосфорилиран киназен домен(виж. РагазТ е! а1., ВюсЬепйзйу, 37,16788-16801 (1998). Конструиране на РОР-К1 за Анализ: Вътреклетъчният киназен домен начовешкия РОР-К.1 беше експресиран, чрез използване на бакуловирусна 15 векторна експресионна система, като беше започнато с ендогенния метионинов остатък 456 и завършено с глутамат 766, съгласно системата за наименоване наостатъци на МоЬаттасН е1 а1., Мо1. Се11. Βϊοί, 16,977-989 (1996). В допълнение,продуктът съдържа следните заместения: Ь457У, С488А, и С5845. Конструиране на ЬСК за Анализ: ЬСК тирозинова киназа беше 20 експресирана в клетки на насекоми като делеция в азотния край, започваща отаминокиселинен остатък 223 до края на белтъка с остатък 509, с две заместванияв азотния край: Р233М апд С224О. Конструиране на СНК-1 за Анализ: Човешки СНК1 (РЬ-СНК1) в цялата сидължина и маркиран с Хистидин във въглеродния си край беше експресиран чрез 0125-0024 196 използване бакуловирус/насекомо клетъчна система. Продуктът съдържа 6 Хистидинови остатъка (6 х №5-1а§) във въглеродния край (остатък 476) на човешкия СНК1. Белтъкът беше пречистен чрез конвенционални хроматографски методи. 5 Конструиране на СРК2/Сус1ш А за Анализ: СОК2 беше пречистен съгласно публикувани методи (Ко$епЬ1аК е1 а1., / ΜοΙ. ΒΐοΙ., 230,1317-1319(1993)) от клетки на насекомо, заразени с бакуловирусен експресионен вектор.Циклин Λ беше пречистен от клетки на Е. соИ експресиращи рекомбинантенциклин А в цялата си дължина. Отрязани конструирани продукти на циклинп А 10 бяха генерирани чрез ограничена протеолиза и пречистени чрез гореописанитеметоди (1ейгеу е1 а1., Ναίκτβ, 376,313-320 (1и1у 27,1995)). Конструиране на СОК4/Сус1т ϋ за Анализ: Комплекс от човешки СОК4 и циклин 03, или комплекс от циклин Ώ1 и слят белтък от човешки СБК4 и глутатион-5-трансфераза (С5Т-СОК4) беше пречистен чрез традиционни15 биохимични хроматографски методи от клетки на насекоми, които предварително бяха заразени със съответните бакуловирусни експресионни вектори. Конструиране на РАК за Анализ: Каталитичният домен на човешки РАК(РАКс0409) беше експресиран чрез използване на бакуловирусна експресионна 20 система. Дългият 280 аминокиселини домен, който беше експресиран, включвавсички остатъци между метионин 409 и глутамат 689. Съгласно публикуванатасеквенция номер 1Л3616 на ХУНИЬеу, С.8. е1 а!., ΏΝΑ Се11 ΒΐοΙ 9, 823-830,1993.,конструираният белтък съдържа едно заместване (Р410Т). Белтъкът бешепречистен чрез използване на класически хроматографски методи. 0125-0024 197 Анализ на УЕ0Р-К2 Сдвоен спектрофотометричен анализ: Произвеждането на АОР от АТР, което съпътства трансфера нафосфорния остатък, беше сдвоено с окислението на ΝΑϋΗ чрез използване на 5 фосфоенолпируват (РЕР) и система, съдържаща пируват киназа (РК) и лактатдехидрогеназа (ΙΌΗ). Окислението на ΝΑΟΗ беше проследено чрез засичане нанамляването на абсорбцията при 340 пт (ез4о= 6.22 ст’1 тМ’1), използвайкиспектрофотомегьр Весктап ϋυ 650. Условията на анализа на фосфорилиранУЕОР-К2А50 (отбелязан като РЬУК-Р в таблиците по-долу) бяха следните: 1 тМ 10 РЕР; 250 μΜ ΝΑϋΗ; 50 единици ЬОН/тЬ; 20 единици РК/тЬ; 5 тМ ϋΤΤ; 5.1тМ пол^ЕдУ)); 1 тМ АТР и 25 тМ М§С12 в 200 тМ Нерез, рН 7.5. Усололвията на анализа на нефосфорилиран УЕОР-К2А50 (отбелязан като РЬУК в таблиците по-долу) бяха следните: 1 тМ РЕР; 250 μΜ ΝΑϋΗ; 50 единициЬОН/тЬ; 20 единици РК/тЬ; 5 тМ ϋΤΤ; 20 тМ ρο^(Ε4Υι); 3 тМ АТР и 60 тМ 15 М§С12 и 2 тМ МпС12 в 200 тМ Нерез, рН 7.5. Анализите бяха инициирани с между 5 и 40 пМ ензим. Стойностите на Κΐ бяха определени чрез измерване наензимна активност в присъствието на различни концентрации на тестуваните вещества. Резултатите бяха анализирани чрез използване на Епгуте Ктебс ап0Ка1еюа§гарН софтуер. 20 Анализ на ЕЬ15А Образуването на фосфогастрин беше проследено, използвайки биотинирангастринов пептид (1-17) като субстрат. Биотинираният фосфогастрин бешеимобилизиран на 96-кладенчови микроплаки (покрити със стрептавидин), следкоето беше измерен, използвайки анти-фосфотирозинови антитела, слети с ,1У-г>гййт*г· 0125-0024 198 хрянова пероксидаза. Активноста на пероксидазата беше проследена чрезизполване на 2,2’-азино-ди-[3-етилбензатиазолин сулфонат(б)] (диамониева сол -АВТЗ). Типичните разтвори в анализа съдържаха: 2 μΜ биотиниран гастриновпептид; 5 шМ ϋΤΤ; 20 μΜ АТР; 26 тМ М§СЬ и 2 тМ МпС12 в 200 тМ Нерез, 5 рН 7.5. Анализът беше иницииран с 0.8 пМ фосфорилиран УЕОР-К2Д50. Активността на пероксидазата беше измерена с 10 тМ АВТ8. Пероксидазнатареакция беше прекъсната чрез добавянето на сярна киселина, след което бешеизмерена абсорбцията при 405 пт. Стойностите на К( бяха определени чрезизмервне на ензимна активност в присъствието на различни концентрации на 10 тестуваните вещества. Резултатите бяха анализирани чрез използване на ЕпгушеКшейс апд Ка1еМа§гарЬ софтуер. Анализ на РОР-К Спектофотометричният анализ беше проведен, както е описано по-горе заУЕСР-К2, с изключение на следните промени в концентрациите: РСР-К. = 50 пМ, 15 АТР = 2 тМ и поли(Е4У1)=15 шМ. Анализ на ЬСК Спектрофотометричният анализ беше проведен аналогично на описанияпо-горе за УЕСР-К2, с изключение на следните промени в концентрацията: ЬСК= 60 пМ, М§С12 = 0 тМ, поли(Е4У1) = 20 тМ. 20 Анализ на СНК Продукцията на АОРот АТР, която съпровожда трансфера на фосфатнияостатък върху синтетичния субстрат пептид 8упйс1е-2 (РЬАКТЬЗУАСЬРСКК),беше сдвоена с окислението на ΝΑΟΗ, използвайки фосфоенолпируват (РЕР)чрез действието на пируват киназа (РК) и лактат дехидрогеназа (ЬОН). 0125-0024 199 Окислението на ΝΑΟΗ беше проследено чрез отчитане намаляването на абсорбцията при 340 пт (е 340=6.22 сш'1 тМ'1), използвайки НР8452 спектрофотометьр. Типичните разтвори съдържаха: 4 тМ РЕР; 0.15 тМ ΝΑϋΗ; 28 единици от ЬОН/т1; 16 единици от РК/ш1; 3 тМ ϋΤΤ; 0.125 тМ δγηΙΐάε-2; 5 0.15 тМ АТР; 25 тМ М§СЬ в 50 тМ ΤΚΙ8, рН 7.5; и 400 тМ №С1. Анализите бяха инициирани с 10 пМ РЬ-СНК1. Стойностите на Κί бяха определени чрез измерване на ензимна активност в присъствието на различни концентрации на тестуваните вещества. Резултатите бяха анализирани чрез използване на ЕпгутеКтеНс апб Ка1е10а§гарЬ софтуер. 10 Анализ на СРК2/Сус1т А апд СРК4/Сус1т Р Циклин-зависимата киназна активност беше измерена чрез определяне на ензимно-катализираното (като функиция на времето) инкорпориране нарадиоактивен фосфат от [32р]АТР в рекомбинантния фрагмент наретинобластомен белтък. Осевен ако е обозначено по друг начин, анализите бяха 15 проведени в 96-кладенчови плаки в общ обем 50 цЬ, в присъствието на 10 тМНЕРЕЗ (М-[2-хидроксиетил]пиперазин-К'-[2-етансулфонова киселина]) (рН 7.4),10 тМ М§С12,25 μΜ АТР, 1 т§/тЬ овалбумин, 5 р§/тЬ левпептин, 1 тМ дитиотрейтол, 10 тМ β-глицеринфосфат, 0.1 тМ натриев ванадат, 1 тМ натриевфлуорид, 2.5 тМ етилен гликол-Нзф-аминоетил етер)-Н,Н,МЪ1'-тетраоцетна 20 киселина (ЕСТА), 2% (ν/ν) диметилсулфоксид и 0.03 - 0.2 μΟϊ [32р]АТР.Субстратът (0.3-0.5 μ§) беше пречистен рекомбинантен фрагмент наретинобластомен белтък (КЬ) (остатъци 386-928 от целия ретинобластоменбелтък; 62.3 кОа, съдържащ повечето от местата за фосфорилиране на целиябелтък (106-кОа), както и маркер от 6 хистидинови остатъка за улесняване на 0125-0024 200 пречистването). Реакциите бяха инициирани с СОК2 (150 пМ СОК2/циклин А комплекс) или СОК4 (50 пМ СОК4/циклин ϋ3 комплекс), инкубирани при 30°С и прекъснати след 20 тш чрез добавяне на ΕϋΤΑ до 250 тМ. След това фосфорилираният субстрат беше събран на нитроцелулозни мембрани чрез 5 използване на 96-кладенчов филтрационен колектор и неинкорпориранатаактивност беше отстранена чрез неколкократно измиване с 0.85% фосфорнакиселина. Радиоактивността беше измерена чрез експониране на изсушенитенитроцелулозни мембрани. Привидните стойности на Κί бяха определени чрезизмервне на ензимна активност в присъствието на различни концентрации на 10 тестуваните вещества и изваждане на фоновата радиоактивност, измерена в отсъствие на ензима. Кинетичните параметри (кса1, Кт за АТР) бяха измерени завсеки ензим при обичайни условия чрез определяне на зависимостта междупървоначалната скорост и концентрацията на АТР. Данните бяха описани чрезуравнение за конкурентно инхибиране, използвайки Ка1е1с1а§гарЬ (5упег§у 15 Зой^аге) или чрез уравнение за силно свързано конкурентно инхибиране,използвайки софтуер КтеТю (ΒίοΚίη, ΙΜ). Измерените стойности на К; заизвестни инхибитори на СОК4 и СйК2 бяха в съгласие с публикувани 1С50стойности. Специфичната активност на СОК4 беше идентична, независимо оттова дали СОК4 беше комплексиран с цялостен циклин ϋ3 или конструиран 20 отрязан циклин Ώ3; двата комплекса също показаха много подобни стойности наΚί за избрани инхибитори. Анализи на РАК РАК НТЗ използва флуоресцентно поляризационния анализ на ЬЛ.Вюзуйетз. Киназната реакция съдържаше: 100тМ Нерез рН 7.5, ЮтМ МдС12, 0125-0024 201 1шМ ΩΤΤ, 1тМ АТР, и 1т§/т1 ро1у С1и-Туг(4:1). Реакцията е инициирана чрез добавяне на 5пМ РАКсб409. Реакцията е терминирана чрез добавяне на ΕϋΤΑ, последвано от добавяне на флуор-белязани пептиди и анти-фосфотирозин антитяло, и двете осигурени от ПЬ ВюзузЮпв. Резултатите от инхибиране са 5 прочетени на Апа1уз1 (ЦЬ) детектор. Анализ на НЦУЕС Пролиферация Този анализ определя способността на тестваното съединение дапотиска стимулираната от растежен фактор пролиферация на ендотелниклетки от вената на пъпната връв при човек - “НЦУЕС” (съкратено от Ьишап 10 итЬШса! νβίη епдо1ЬеНа1 се11з). НЦУЕС клетките (посявка 3-4, Сюпебсз, Согр.) бяха разтопени в ЕСМ2 културална среда (СюпеНсз Согр) в Т75 колби.Прясна ЕСМ2 среда беше добавена към колбите след 24 часа. $-5 дни по-късно клетките бяха изложени на друга културална среда (Р12К среда с 10%ембрионален телешки серум (РВ8), 60 ц§/т1 растежна добавка за ендотелни 15 клетки (ЕСС8) и 0.1 ш§/т1 хепарин). Експоненциално растящи НЦУЕС клетки бяха използвани в по-нататъшните експерименти. 10 000-12 000НЦУЕС клетки бяха посадени в 96-кладенчови плаки в 100 μΐ обогатенакултурална среда (описана по-горе). Клетките бяха оставени в средата за 24часа и след това средата беше премахната чрез аспирация и към всяко 20 кладенче беше добавена 105 μΐ обеднена среда (Р12К+1% РВ8). След 24 часа15 μΐ от тествания агент, разтворен в обеднената среда, или само агентътбеше добавен към всяко кладенче; крайната ϋΜ8Ο концентрация беше 0.1%. 1 час по-късно по 30 μΐ от УЕСР (30 пд/т1) в обеднена среда бяха добавенивъв всяко кладенче с изключение на тези, съдържащи нетретирани контроли; 0125-0024 202 крайната УЕОР концентрация беше 6 п§/т1. Клетъчната пролиферация беше определена количествено след 72 часа чрез редукция на МТТ багрило, в което време клетките бяха изложени на 4 часова МТТ (Рготе§а Согр.). Редукцията на багрилото беше спряна чрез добавяне на стоп-разтвор 5 (Рготееа Согр.) и абсорбцията при 595 λ беше определена на специаленспектрофотометър. 1С50 стойностите бяха изчислени чрез конструиране на крива,описваща абсорбцията при 595 λ, в отговор на няколко концентрации оттествания агент; типично седем концентрации в 0.5 1о§ интервал бяха 10 употребени с по 3 кладенчета за всяка концентрация. За определяне на библиотека от концентрации на съединението, една или две концентрации(едно кладенче за всяка) бяха използвани и % инхибиране беше изчислен последната формула: % инхибиране = (контрола - тест) разделено на (контрола - гладуване) 15 кьдето контрола = А595, когато УЕОР е представен без тест агенттест = А595, когато УЕОР е представен с тест агентгладуване = А595 , когато УЕОР и тест агент липсват. Анализ на Пролиферация на ракови клетки (МУ5221 20 За да се определи дали протеин-киназен инхибитор би могъл да има терапевтично приложение за третиране на рак, важно е да се демонстрираинхибиторната способност да блокира клетъчна пролиферация в отговор нарастежен фактор, който участва в опосредстването на пролиферативнозаболяване. Протоколът за анализ на клетъчна пролиферазия в ракови клетки 0125-0024 203 е подобен на този, използван за НЦУЕС клетки. 2000 белодробни ракови клетки (линия МУ522, от Ателсап Τίδδΐιβ Сикига1 СоНесйоп) бяха посети в хранителна среда (ΚΡΜΙ1640 среда, с добавен 2 тМ глутамин и 10% ΡΒδ). Клетките бяха оставени да се захванат за 1 ден преди добавянето на тест 5 агенти и/или преносители. Клетките бяха третирани симултанно със същитетест агенти, използвани в НЦУЕС анализа. Клетъчната пролиферация бешеопределена количествено с анализ за редуциране на МТТ багрило 72 часаслед излагане на тест агентите. Тоталната продължителност на анализа е 4дни, срещу 5 дни за НЦУЕС клетки, защото МУ522 клетките не се 10 култивират на обеднена среда. * Ιη νϊνο Анализ на Развитието на Ретиналните Съдове в новородени плъхове Развитието на ретиналните съдове в плъхове се осъществява между 1-14 ден след раждането (Р1-Р14). Този процес зависи от активността на УЕСР(I δίοπε, е1 а1,7. Уеигаус/., 15,4738 (1995)). Предишни работи са показали, че 15 УЕСР също действа като оцеляващ фактор за съдовете на ретината по времена ранното съдово развитие (Аюп, βί. а1, Ναί. МесК, 1,1024 (1995)). За да сеанализира способостта на специфични съединения да инхибират активносттана УЕСР ϊη νϊνο, съединенията бяха подготвени в подходящи преносители,обикновено 50% полиетилен гликол (със средна мол. маса 400 далтона) и 20 50% разтвор на 300 тМ захароза в дейонизирана вода. Типично (2 μΐ) от лекарствения разтвор бяха инжектирани в кристалинното тяло на окото нановородени плъхове (8 или 9 ден). Шест дни след инжектирането животнитебяха убити и ретините бяха дисектирани, за да се освободят от остатъчниочни тъкани. Изолираните ретини бяха след това подложени на * 0125-0024 204 хистохимично оцветяване, съгласно специфичен протокол за ендотелниклетки (ЬиНу апд МсЬеод, АгсН. ОркЛийток, 110,267 (1992)), като бешеразкрито нивото на васкуларизация в тьканната проба. Индивидуалнитеретини бяха подготвени на стъклени препарати и изследвани, за да се 5 определи степента на васкуларизация. Ефективните съединения инхибиратпо-нататъшното развитие на съдовете на ретината и индуцират регресия на всички, без най-големите съдове в ретината. Количеството на регресията беше използвано за да се оцени относителната сила на съединенията след предписване /и νϊνο. Регресията на съдовете се оценява по субективна скала 10 от един до три плюса (един плюс - видимата регресия е оценена на не повече к 1 от 25%, два плюса - 25%-75% регресия, три плюса - указват ретини с почтипълна регресия 75% и повече). В тази моделна система съединението отПример В(30) е едно от най-ефективните съединения, тестувани досега соценка два плюса (++) за доза 2 μΐ от 5 т§/т1 разтвор, подадени като 15 първоначална концентрация. Ιη Υΐνο Анализ на Развитието на Ретиналните Съдове в новородени плъхове. Модел на Ретинопатия Втори модел на УЕОР-зависима ретинална неоваскуларизация бешеупотребен за оценяване активността на тази серия от съединения. В този 20 модел (Репп е1. а1, ΙηνβζΙ. ΟρΗίΗαΙπιοΙ. Угя. 8сг., 36,2063, (1995)), малки плъчхета (п=16) заедно с майката се поставят в компютърноконтролиранакамера, която регулира концентрацията на кислорода. Животните се подлагатна 50% кислородна концентрация за 24 часа, последвано от излагане при 10% кислород за 24 часа. Този редуващ се цикъл на хипероксия, последвана от Ййй»й1" 0125-0024 205 хипоксия, се повтаря седем пъти, след което животните се поставят на стайна концентрация на кислорода (Р14). Съединенията се администрират синтражитреална инжекция след поставяне при стайна концентрация накислород и след 6 дни се убиват (Р20). Ретините се изолират, боядисват се, приготвят се на стъклен препарат и се анализират, както в по-горния модел. Ефективността се оценява по същия начин, както в горния модел. Примерϋ(74) е най-ефективното съединение, тестувано досега в този модел. Резултатите от тестуването на съединенията посредством различни методи са обобщени в таблиците по-долу, като показва процента инхибиране при дадена концентрация, а “ΝΙ”β липса на инхибиране.ТАБЛИЦА 1 Пример РЬУК-Р Κί(ηΜ) РЬУК К((пМ) ЬСК Κί(ηΜ) СНК-1 Κί(ηΜ) РОР-К. К((пМ) СОК2 Κΐ(ηΜ) СОК4 Κΐ(ηΜ) ниУЕС 1С5О (пМ) МУ522 1С50 (μΜ) А(36) 31% @0.05 А(37) 22% @5 А(38) 7%@ 0.05 А(39) 74% @1 А(40) 51% @1 А(41) 70% @1 А(42) 7.3 А(43) 68% @1 А(44) 82% @1 А(45) 9.7 А(46) 74% @1 А(47) 7.9 260 >10 А(48) 3.1 350 >10 А(49) 49% @1 А(50) 8.9 >700 >10 А(51) 38% @1 А(52) 75% @1 А(53) 24 370 >10 А(54) 1%@1 А(55) 14% @ 1 А(56) 84 «ШММЙНЙ 206 0125-0024

'4 1 А(57) 6.7 А(58) 65% @1μΜ А(59) ΝΙ@5 А(60) 11% @5 В(2) 16.5 >700 3.65 С(1) 300* Ш) 46 0(10) 56* 0(11) 1.9 0(12) 2 2.6 160 >10 0(13) 120* 0(14) 120* 0(15) 240* 0(16) 11.8 0(17) 33% @5 0(18) 55% @5 0(19) 38% (% 5 0(2) 98 1X20) 3.7 990 >10 0(21) 60* 200 >10 1X22) 89* 1X23) 150 130 >10 0(24) 1.8 2 110 >10 0(25) 1 745 >10 0(26) 38% @5μΜ 1X27) 1.8 82 >10 1X28) 6 1X29) 1.4 32 >10 0(3) 63 >700 >10 1X30) 2.9 48 >10 0(31) 4.8 1X32) 3.9 59 >10 1X33) 3.8 3.6 120 >10 0(34) 0.85 89 9 0(35) 1.8 42 >10 0(36) 2 43 >10 ϋ(37) 3.4 150 >10 1X38) 0.93 40 >10 1X39) 1.4 62 >10 0(4) 7.6* 240 >10 1X40) 1.1 1.4 39 >10 0(41) 1.9 37 >10 0(42) 0.34 0.77 53 >10 0(43) 2.9 241 >10 1X44) 5.4 2.1 373 >10 0(45) 43% @1μΜ 235 0.65 0125-0024 207 Р(46) 17.1 123 >10 Е>(47) 1.1 0.34 13 >10 Ц48) 4.1 40 >10 1X49) 1.6 15 >10 0(5) 63* Р(*0) 1.4 17 >10 15(51) 32* 0.62 40 >10 0(52) 27% @50 0(53)-., 2.5 0(54) 6.3 0(55) 6.3 1X56) 0.81 0(57) 18 0(6) 38% @5; 25* 0(7) 120* 0(8) 29* 0(9) 47* Е(2) 390 38 Р(1) 0.91 1.4 29 Р(2) 3.9 4.7 86 Р(3) 80 Р(4) 33% @50 Р(5) 31% @50 Р(6) 34% @50 Р(7) 114 Р(8) 1.9 22 Р(9) 7.8 9.6 12% аХ 1μΜ 21 >10 Забележки: *=измерени чрез ΕΙΛ8Α, а не спектрофотометрично ТАБЛИЦА 2 Пример РЬУК-Р Κι(μΜ) ьск Κ,(μΜ) СНК-1 Κ,(μΜ) РСР-К Κί(μΜ) ΟϋΚ2 Κ;(μΜ) 0ϋΚ4 Κι(μΜ) НЦУЕС 1С50 (μΜ) МУ522 1С30 (μΜ) А(1) 1.4* N1(3)20 4.6 А(Ю) 0.028 45% @5 13.4 9.1 А(11) N1 @1000 ΝΙ@ 100 33% @100 А(12) ..... 0.034 190 6.7 2.7 0125-0024 208 А(13) 0.81* 11%@ 5 А(14) 1.9* 3.1 7.0 А(15) 25* 2.7 7.8 А(16) 0.022* 0.22 0.98 А(17) 0.003 21% @1 2.4 2.1 29 >1.0 >10 А(18) 38% @5 А(19) 0.004 0.39 А(2) 2.9* 1.8 7.3 А(20) 0.007 24% @5 420 0.71 66 0.58 0.49 А(21) 8.8* 8.2 45 А(22) 0.021 54% @5 А(23) 0.039 34% @5 47% @ 5 А(24) 5.5* 3.4 64% @ 10 А(25) 0.10* 0.29 А(26) 0.014 52% @5 >1.0 7.5 А(27) 38% @100* 3.2 31 А(28) 131* 13 24 А(29) 0.078 10% @5 6.4 13 >1 >10 А(3) 64* 2.5 8.4 А(30) 0.11 4.8 22 А(31) 31% @5 А(32) 21% @5 А(33) 22% @5 А(34) 43% @5 А(35) 390* А(4) 57% @10 42% @10 А(5) 27% @10 30% @10 А(6) 36% @10 54% @10 А(61) 24% @1 2.7 А(62) 0.53 4.4 А(63) 2.0 20 А(64) 0.52 0125-0024 209 А(65) 0.15 2.1 А(66) 1.1 ΝΙ@1 А(67) 0.11 0.015 0.67 А(68) 0.13 4.5 А(б9) 4 7.2 А(7) 25% @10 28% @10 А(70) ΝΙ@ 100 ΝΙ@ 100 А(71) 29 190 А(72) 0.16 48% @5μΜ А(73) 36% @ ΙΟΟμΜ ΝΙ@ ΙΟΟμΜ А(8) 0.058* 0.80 0.42 А(9) 1.9* 29% @ 100 ΝΙ@ 100 В(3) ΝΙ@ 300 В(4) 0.2 0(9) С(2) 49% @1 С(3) 2.7 4.6 1X2) 98 ЕКЗ) 0.063 Е(4) 8.8 21 0(1) 57* 50 0(2) 18%@ 100* 5.7 0(3) 13% @20* 6.2 0(4) 42% @300* ΝΙ@ 100 11.4 0(5) ΝΙ@ 1000* 0(6) ΝΙ@300 μΜ 100 0(7) 1.6* 21% @10 N1 @ 10 0(8) 18 31%@ 100 Н(1) 3.6* 0.65 3.8 Н(2) 10.4 11 Н(3) 6.1* 8.8 1.7 Н(4) 2.6 2.1 Н(5) 29% @100 ΝΙ@ 100 Н(6) 0.2 1.2 ΚΏ >100 61 0125-0024 210 1(10) 15% @5 1(11) 0.53 1(12) 71% @20 1(13) 1.25* 1(14) 1.17* К15) 73* К16) 178* 1(17) 35* К18) 2.7* 1(19) 34* 1(20) 46% @100 μΜ 1(2) ΝΙ@ 600* ΝΙ@ 100 1(3) 40% @300* ΝΙ@ 100 1(4) N1 @100* ΝΙ@ 100 1(5) 0.77* ΝΙ@40 47% @ 100 К6) 0.1 Ν1@40 22 К7) 5.2* 1(8) 12% @5 К9) 0.083 3(1) 64* ΝΙ@ 100 3(2) 53* 29% @100 К(1) 0.006 42% @1 0.62 6.7 0.95 5.4 Ш) ΝΙ@ 1000* ЦЗ) ΝΙ@300 μΜ Ц2) ΝΙ@ 300* М(1) ΝΙ@ 100 ΝΙ@ 100 Забележки: *=измерени чрез ЕП8А, а не спектрофотометрично 0125-0024 211

ТАБЛИЦА 3 Пример ΡΙΎΚ-Ρ Ъ (пМ) РЬУК Κΐ(ηΜ) ЬСК (пМ) (%шЬ @1 иМ) СНК1 Κΐ(ηΜ) РОР-Р Κ,(ηΜ) (%ΐιύι @ 1 иМ) СОК2 К (пМ) СОК4 (пМ) нцуес 1С50 (пМ) МУ522 1С5О (μΜ) 0(67) Бавносвързващо се веществ 0 1 13 4.1 >10 0(70) 91% @50 пМ 3.5 61 59 5.4 >10 В(9) 0.36 91 78 В(34) 88% @ 50 пМ В(8) 0.1 В(27) 0.3 В(10) 0.13 В(Н) 0.7 В(30) 0.085 В(29) 0.9 В(28) 3 В(32) 1.8 В(31) 5.1 - В(33) 82% В(26) 2.8 0(31) 0.23 N(1) 24% @ΙμΜ ΝΙ@25 μΜ 2700 N(2) 120 1300 N(3) 100 1100 N(4) 58 480 0125-0024 212

Щ66) 1 15 55 4.2 >10 04 87% @50 пМ 0.19 3 9 0.64 0(10) 94 6.7 0(3) 0.57 0(2) 0.33 7 28 0.58,1.9 0(1) 0.28 0(5) 0.22 0(6) 0.15 0(7) 0.16 5.2 0(8) 0.21 0(9) 0.42 4.3 0(11) 0.45 14 0(14) Бавносвързващо се веществ 0 0 10 16 0(24) 22% @50 пМ 0(23) 29% @50 пМ 0(22) 1.5 0(21) 61% @50 пМ 1.1 0(20) Бавносвързващо се веществ 0 0(19) Бавносвързващо севеществ 0 0(18) Бавносвързващо се веществ 0 0125-0024

213 0(17) Бавносвързващо се веществ 0 0(16) 11% @50 пМ 0(15) 0.5 2 28 0(13) Бавносвързващо се веществ 0 7 140 0(30) 39% @50 пМ 0(29) Бавносвързващо севеществ 0 0(32) Бавносвързващо се веществ 0 0(28) 0.29 0(27) 1.7 0(26) 1.4 0(25) 28% @50 пМ Ε>(65) 1 9.3 91 37 4.3 2.1 0(73) 1.2 41 56 6 4.45 ϋ(72) 0.9 35 N1 49 N1 N1 4.7 >10 0(74) 91% @50 ηΜ Бавносвързващо севеществ 0 92 61 5.2 2.9/13 Β(36) 0.56 72 23 Β(35) 0.26 34 39 Β(7) 61% @50 пМ 0125-0024 214

'5 ΕΚ63) 51% @50 ηΜ >10000 0(64) 1.4 3.2 9.4 84 10-100 2 θ(75) Бавносвързващо се веществ 0 1.1 97 64 7.8 0.75/2.0 0(76) 2.7 >1000 Ρ(10) 0.14 42 47 8.5 0.27/ 0.74 Β(14) 13% @50 ηΜ 0.76 10 46 11 >10 Β(12) 1.6 29 52 15 3.6 1X69) 0.5 79 78 15 2.3 Ρ(11) 0.26 15 25 12 9.6/>10 Β(16) 3%@50 пМ Β(18) 0.9 N1 8% 10 1.9 Β(20) 80% 0(12) 0.19 21 33 45 4.4 Ρ(13) 0.25 29 25 16 Ρ(14) 0.36 150 Ρ(12) 2.2 >300 Β(6) 0.61 56 0(61) Бавносвързващо се веществ 0 4 9 165 >10 ϋ(77) 2.6 ϋ(78) 9%@1 μΜ 0(59) 2.8 44 54 >100 3.1 Щ60) 1.4 11 10 >100 0125-0024 215 Е>(68) 0.69 >100 0(71) 4.1 0(58) 1.4 29 23 >100 >10 В(17) 3.4 63 1.3 В(23) 1.7 В(24) 2.1 В(21) 10% @50 пМ В(22) 54% @50 пМ >1000 В(19) 36% @50 пМ В(25) 29 В(39) 6.3 >100 В(40) 31%@ ΙμΜ В(41) 0%@50 пМ В(42) 12% @50 пМ В(43) 11%@50 пМ В(37) 36% @50 пМ >1000 В(38) 13% @50 пМ >700 С(8) 21% @50 пМ >700 С(7) 17 300 В(13) 1.3 300 В(15) 1.7 100 С(5) 15% @50 пМ 0(62) 20% @50 пМ 500 С(6) 33 300 С(9) 8 300 216 0125-0024 С(4) 3%@50 пМ В(5) 2.3 Р(15) 5%@50 пМ Р(16) 480 35% @5цМ Резултатите от СНК1 високоскоростното скрениране са показани в Таблица 4ТАБЛИЦА4 Пример % инхибиране @20иМ А4 -10.2 А4 17.9 А5 -16.1 А5 25.3 А6 -10.2 А6 25.4 А7 -16.6 А7 19.3 А8 -6.2 А8 57.4 НЗ 16.9 НЗ 10.3 Н4 0.9 Н2 -1.7 А16 35.4 А21 -7.2 Н5 13.4 А70 3.8 08 -4 08 -4.8 08 -3 08 -3 СЗ -3.7 СЗ 2.9 СЗ -3.7 СЗ -3.7 А69 4.8 А69 2.7 МаН МММ* 217 0121-0024 А69 3.8 А69 3.8 А63 3.8 А63 5.4 А63 9.8 А64 1.1 А64 7.2 А64 8.3 А66 3.6 А66 6.6 А66 9.1 А68 -0.7 А68 -4.4 А68 6.1 А62 7.4 А62 12.2 Н6 17.4 Н6 15.2 Н6 6.5 А67 15.3 А67 6.9 А67 4.2 А65 3.2 А65 2.5 А65 8.2 Е4 5 Е4 6.4 В5 10.7 В5 1 В5 9.7 Р16 4.3 Р16 7.6 А73 14.3 А73 14.4 А73 7.3 N3 5.2 N3 2 N3 5.8 16 Л 20.8 Ι3 20.1 Ι4 19.4 Ι2 16.1 Ι5 3.3 Ι6 9.6 1ИГИШИП11 0125-0024 218 А24 13.3 Ι7 4.1 Ι7 -3.1 I 12 5.3 I 12 -0.6 А1 36.6 А1 49.8 А2 2.6 А2 7.6 АЗ 2.8 АЗ -1.9 А15 -4.1 А15 -1.2 I 13 11.3 114 11.9 I 15 -1.5 I 15 14.8 I 19 -1.3 I 19 -2.7 116 13.7 А28 0.4 А28 9.3 К20) -9.4 •(20) 6.5 А27 -5.5 А27 2 Л8 12 А9 -8.2 А9 4.9 А10 -5.9 А10 36.2 А11 -7 А11 12.2 А12 -7 А12 24.7 А17 10.8 А17 41.4 А23 -7.2 А23 4.2 С1 12.4 А18 60.8 02 0.8 02 -5 ϋ3 8.6 03 6.7 219 0125-0024 ο А20 62.7 ϋ4 9.3 05 1.3 ϋ5 -5.3 ϋ6 6.1 ϋ6 16.6 Α13 5 Α19 76.5 ϋ7 10.1 07 14.3 08 6.6 08 -5.7 09 3.7 09 4.3 010 4 010 -1.5 012 11 013 5.5 013 Ο.β 014 12.3 ϋ14 0 015 8.9 015 1.2 016 4.1 Α22 7.5 Α25 19.7 Α26 42.5 017 5.3 017 19 018 6.4 016 12.1 019 9 ϋ19 4.2 020 13.4 Α31 2.5 I 10 16.1 Ι9 6.9 I 11 -5.7 Α32 -3.6 Α33 9.6 Α33 -3.8 Α34 4.6 Α34 -3.4 Α35 9.9 Α35 -2.1 220 0125-0024

021 -0.7 022 1.8 023 2.9 024 5.4 Κ1 34.1 Β4 6.7 Α29 7.1 025 -8.7 026 44.7 Α30 3.4 Α36 2.8 Α37 16 027 5.1 027 12.2 ϋ28 6.7 028 26.9 029 4.3 029 19 030 4.2 ϋ30 16.4 031 0.8 031 8.8 032 1.7 032 13.8 Α38 9.1 Α38 9.8 Α39 2.2 Α40 1 Α41 3.8 Α53 4 Α56 -2.9 Α58 -7.2 Α55 0.1 Α52 2 Α42 -0.1 Α43 -3 Α44 -7.1 Α45 -1 Α46 0.9 Α57 -6.1 Α48 1.3 033 -0.3 034 -0.3 035 4.5 036 2.5 0125-0024 221

037 4.2 038 8.4 039 -1.4 040 17.7 041 12.6 Ρ9 15.3 Α49 14.1 042 1.8 Α50 30.1 Β2 5.9 ϋ44 0 045 2.4 046 3.9 047 1 048 8.5 049 4.9 050 5.6 051 1 3.8 052 25.9 Β40 8 078 9.4 Ρ2 3.5 Ρ1 3.4 Ρ4 10.3 Ρ5 10.5 Ρ6 8.4 053 5.1 Ρ8 55.8 Ρ8 21.1 Ρ8 3.4 Ρ8 1.8 Ρ8 1.9 056 6.5 Ρ7 7.3 055 7.3 011 13.3 Β5 4.3 С4 16.9 072 5.1 073 5.3 063 7.4 Β12 3.1 С7 35.6 064 6.4 ϋ65 4.9 1йий>ш«т11ййишннвййИ№ 0125-0024 222

с В13 3 С8 12.4 066 3.8 067 5.6 058 4 058 -1.7 058 0.1 С9 8.6 С9 6.5 С9 15.1 060 6.7 060 -4.1 060 3.7 068 10.2 068 7 068 14.1 Р12 10.3 Р12 6.3 Р12 13.2 В41 8.6 В41 7.3 В41 12.9 С5 4.7 С5 2 С5 3.7 Е13 9 Р13 11.3 Р13 12.9 В14 8 В14 1.5 В14 2.8 С9 14.8 С9 5.5 С9 16.5 Р14 14 Р14 10.2 Р14 18.1 В15 9 В15 4.1 В15 9.1 В6 4.6 В6 -2.1 В6 -1.3 С6 24.5 С6 5.4 0125-0024 223

С6 4.4 074 11.3 074 3.1 074 14.3 075 9.3 075 4.9 075 18.8 В42 4.7 В42 0.4 В42 9.5 В43 8.1 В43 2.8 В43 11.8 В16 82.8 В16 78.9 В16 55.4 В16 38.6 В16 29.1 В16 77.5 В16 82 03 17.1 03 24.5 В21 4.5 В21 20.6 В35 4.4 В35 14.1 В36 6.2 В36 15.1 В25 3 В25 10.3 В26 7.5 В26 13.3 В27 -1.4 В27 1.3 Резултатите от РАК високоскоростното скрениране са показани в таблица 5ТАБЛИЦА 5 Инхибиране на РАК от 10 иМсъединение в НТ5 Ое!рЬ1а анализ Пример % инхибиране наРАК А4 6 224 0125-0024 1ь/ А5 10 А6 0 А7 2 А8 17 НЗ 19 Н4 6 Н2 18 А16 36 А21 26 Н5 42 Н5 17 Н5 3 Н5 3 А70 11 32 -7 Л -4 Ι3 3 Ι4 -5 Ι2 -6 Ι5 -2 Ι6 12 А24 7 Ι7 -1 112 -3 А1 5 А2 8 АЗ -9 А15 0 I 15 3 I 19 57 1 19 7 119 5 А28 4 Ι20 -2 А27 2 А9 4 А10 -4 А11 15 А12 8 А17 -2 А23 4 С1 -2 А18 29 ϋ1 -3 02 26 225 цадА».:!Кд../«в:..и?д-льну 0125-0024 03 20 А20 20 04 17 ϋ5 7 ϋ6 23 Α13 12 Α19 37 ϋ7 23 ϋβ 8 ϋ9 22 010 4 012 29 ϋ13 12 ϋ14 23 015 17 ϋ16 17 Α22 13 Α25 57 Α25 90 Α25 88 Α25 88 Α26 17 017 24 018 14 019 7 020 25 Α31 27 Ι8 12 Ι8 12 Ι9 26 I 11 -18 Α32 -3 Α33 -17 Α34 -13 Α35 -10 ϋ21 -1 022 2 023 -12 024 -4 Κ1 17 Β4 49 Β4 36 Β4 11 Β4 46 Β4 32 ... -:. - 226

Α29 -8 025 6 026 51 026 19 Α30 -16 Α36 -6 Α37 -2 Α38 83 Α38 23 Α38 12 Α39 -10 Α40 -6 Α41 97 Α41 18 Α41 12 Α53 -10 Α56 -7 Α58 -9 Α55 59 Α55 11 Α55 16 Α52 9 Α42 -15 Α43 -19 Α44 -15 Α45 -13 Α46 -14 Α57 -18 Α48 -2 033 -7 034 -9 035 -19 036 1 037 -6 038 -14 039 -21 040 -6 041 -19 Ρ9 -13 Α49 -13 042 -5 Α50 -14 Β2 -17 044 -9 045 -9 227 0125-0024 046 -14 047 -19 Пример % инхибиране А4 -7 А4 -10 А5 -8 А5 -10 А6 -15 А6 -16 А7 -10 А7 -9 А8 -12 А8 -14 НЗ -11 НЗ -9 Н4 -2 Н4 1 Н2 0 Н2 5 А16 94 А16 96 А21 4 А21 -1 Н5 4 Н5 2 А70 -11 А70 2 <38 -16 С8 -30 СЗ -19 мм*« 0125-0024 228 сз 0 А69 40 А69 15 А63 -6 А63 -24 А63 -22 А63 -23 А64 -20 А64 -34 А66 -38 А66 -39 А68 -18 А68 -18 А62 7 А62 6 Н6 -13 Н6 -30 А67 -29 А67 -33 А65 -31 А65 -39 Е4 9 Е4 17 В5 -4 В5 -13 Р16 -13 Р16 -16 А73 -23 А73 -30 N3 -12 N3 -17 мтшиймш

ϋ2 -2 -10 Л -8 Л -13 13 4 13 -5 14 11 14 -1 12 19 12 6 15 6 15 0 16 6 16 15 А24 -4 А24 -13 ВЗ 30 ВЗ 26 17 9 17 19 1 12 -7 I 12 -7 А1 -4 А1 82 А2 -9 А2 5 АЗ -9 АЗ 3 А15 -9 А15 -7 I 13 -2 0125-0024 229 Μ 230 0125-0024

1 13 -7 I 14 -24 I 14 -23 I 15 -7 I 15 -11 I 19 -5 119 4 I 16 -3 I 16 -1 Α28 -14 Α28 -8 Ι20 9 Ι20 7 Α27 -14 Α27 -11 Л8 3 Л8 -8 А9 -6 А9 -5 А10 -2 А10 -5 А11 -8 А11 -10 А12 -16 А12 -16 А17 33 А17 9 А23 -5 А23 -6 С1 8 С1 11 0125-0024 231

А18 25 А18 32 ϋ1 2 ϋ1 13 ϋ2 -3 02 7 ϋ3 -4 ϋ3 0 Α20 46 Α20 56 04 -3 04 -5 05 -1 05 17 06 -2 06 -3 Α13 7 Α13 27 Α19 76 Α19 86 07 -6 07 -1 08 -5 08 12 ϋ9 -8 09 -10 010 -5 010 5 012 -7 012 -10 013 -8 0125-0024 232

013 -1 014 -9 014 -10 015 -3 ϋ15 -6 ϋ16 -2 ϋ16 4 Α22 35 Α22 38 Α25 60 Α25 47 Α26 72 Α26 72 ϋ17 -10 017 -10 018 -6 018 -9 019 -4 ϋ19 -10 020 -6 ϋ20 -10 Α31 -6 Α31 -7 I 10 8 I 10 -1 I 8 9 Ι8 -1 I 9 45 Ι9 35 111 30 I 11 25 0125-0024 233

А32 8 А32 11 АЗЗ 2 АЗЗ 4 А34 -3 А34 -8 А35 -5 А35 -9 021 0 ϋ21 10 ϋ22 -6 Ό22 24 023 -6 023 1 024 -4 024 -7 К1 92 К1 96 В4 56 В4 43 А29 -6 А29 -11 025 -9 025 1 026 -2 026 0 АЗО -3 АЗО 9 А36 -11 А36 -15 А37 34 0125-0024 234

Α37 37 027 79 027 86 028 -15 028 -7 029 -2 029 -9 030 -24 030 -18 031 -11 031 0 032 -20 032 -13 Η3 -6 Η3 -9 Α39 2 Α39 7 Α40 -6 Α40 -6 Α41 -6 Α41 -9 Α53 -8 Α53 -10 Α56 8 Α56 3 Α58 6 Α58 0 Α55 -3 Α55 -7 Α52 1 Α52 -6 0125-0024 235 А42 -1 А42 -8 А43 6 А43 -2 А44 -5 А44 -10 А45 -4 А45 -6 А46 -2 А46 -9 А57 2 А57 -7 А48 -8 А48 -8 033 -3 033 -7 034 -1 034 -5 035 8 035 4 036 19 036 6 037 -5 037 -8 038 2 038 -7 039 22 039 8 040 -2 040 -10 041 0 0125-0024 236 041 -7 Р9 24 Р9 14 А49 -7 А49 -10 042 1 042 -10 А50 8 А50 2 В2 13 В2 2 044 58 044 56 045 17 045 10 046 27 046 19 047 51 047 46 048 22 048 24 049 75 050 42 050 44 051 16 052 -26 052 -13 Β40 -26 Β40 -29 078 -22 ϋ78 _ -15 237 0125-0024

0 Ρ2 -18 Ρ2 -15 Ρ1 19 Ρ1 25 Ρ4 -10 Ρ4 -15 Ρ5 -16 Ρ5 -10 Ρ6 -14 Ρ6 1 053 -15 053 -2 Ρ8 81 Ρ8 82 056 73 056 71 Ρ7 -2 Ρ7 -21 055 -14 055 -35 011 -25 ϋ11 -41 Β5 34 Β5 33 С4 -5 С4 9 ϋ72 65 072 69 073 69 073 73 063 -130 0125-0024 238 ϋ63 -126 В12 43 В12 44 С7 55 С7 57 ϋ64 92 ϋ64 93 ϋ65 94 ' ϋ65 93 Β13 30 Β13 36 С8 33 С8 35 ϋ66 79 ϋ67 73 ϋ67 75 ϋ58 -14 ϋ58 -12 С9 -19 С9 -16 С60 -11 С60 -9 С68 -8 С68 -7 Ρ12 -9 Ρ12 -14 Β41 -28 Β41 -26 С5 -6 С5 -11 Ρ13 54 0125-0024 239 Р13 56 В14 -11 В14 -17 С9 19 С9 18 Р14 2 Р14 -2 В15 5 В15 -2 В6 11 В6 10 С6 19 С6 11 074 96 074 94 075 92 075 91 В42 -7 В42 -11 В43 -16 В43 -17 03 31 03 42 В21 -3 В21 2 В35 96 В36 91 В36 93 В25 -6 В25 0 В26 76 0125-0024 240 В27 91 В27 94 Протокол за синтезиране на комбинираните Примери в Таблици Α-ϋЧетирите основни съединения в библиотеката 2-(4- аминосулфонилфенил)амино,4-аминотиазол-5-карботиоамид, 2-(4- 5 диметиламинофенил)амино,4-аминотиазол-5-карботиоамид, 2-(3,4,5- триметоксиламиносулфонилфенил)амино,4-аминотиазол-5-карботиоамид и 2-(4-изопропилфенил)амино,4-аминотиазол-5-карботиоамид бяха синтезираниподобно на тези в Стъпка (ΐ) и (И) в Пример А по-горе. Всички вещества в Таблица Α-ϋ бяха синтезирани подобно на 10 приготвените в Пример А(1) със следните изключения. Концентриран разтвор насъответните 4 карботиамида от по-горе в 4% ϋΜΡ/метанол беше разпределен в96-кладенчови плаки така, че всяко кладенче съдържаше 5 цто1е$ материал.След това 5 рто1ез от 63 α-халидни кетони бяха добавени към индивидуалнитекладенчета на плаките. След реакцията плаките бяха поставени на клатачка при 15 стайна температура за 16 часа, след което около 10 т§ МетйеИ смола и 10 т§оГН-(2-меркаптоетил)аминометил полистиренова смола бяха добавени къмвсяко кладенче и плаките бяха клатени още 2 часа. Инкубационните смеси бяхафилтрувани и филтратите бяха събрани индивидуално в събирателна 96-кпаденчова плака. Получените съединенията бяха извлечени чрез премахване на 20 разтворителя. тчпШй'й ММй 241 0125-0024

Таблица А Примери νΕβ* снкь СОКе ΟϋΚ“ хн> 34 47. - 65. 3 9.2 11. -1 57 46. 7.3 33. θ'“· 26 32 - 18. -*П ^'’Υί ¥-/* Γν° ^%АДА\^гМ·* 2- 24 49. - 35. 0 0125-0024 242

Ηί'°γ4 ΛϊΑτ "чААДлут^ * ·-* 38 23 12.4 31.3 •2 20 •3.5 •5.1 θχί*. ^°Ά -Γ гг4МАЛл/А’ 8—' 19 3.7 •2.1 1.9 Γ· ^Ύι г·/* ^„ЛЛАЧ/г • 4'сн. •5 9.9 4.9 •19.9 ?χ°\ ζο ϊ ϊ*> ____ 8-^ 18 11.2 0.1 •6.9 ✓<4 .<*, 9 „ζΆ ч* ό И ΧΗ, 3 6.1 12.2 17 ο-01· ?% и^уЦ ν-Λ ί^Ύ°^оЛЛлЛуУ^ 8*^ 41 15.3 •13 3 ο'0*· '°χχ4, ΐ*1 Τ\—$ н,с^ Ζ~-^<'ϊ|4ΐϊ//,'0—\ ο Ν » Λ 1) СК 27 2.7 23.2 •4 ^оААДдууи 25 36.6 1.9 11.6 ο'0”’ ?.’ .0^1 Н_У^ ΓΤ%ν ι η Η ν_α>^ΛΛΛ,Ν'ΊΓ^ 8"^ •8 15.2 •14.4 •5.6 Μ ,Χχ01ν Υ ί μ и ί Τ Ο Ν—χ3Χ \ II 8"^ 3 11.7 •4.4 •17.8 ^'°Υη ν-Λ Οι^ β-^ •2 18.7 20.4 •4.7 243 0125-0024 у 18 10.3 15.6 -0.3 7 Χζ> • 1 β*' у ν.0> χ“. Ν«^χ χτ 8-^ σ° С1 32 31.3 3.8 23.7 "^«Α χθ\ уи, 9-^ ( 26 17.9 13.6 19.5 κ сн» ./~ν .* β- Π 0 22 32.9 5.4 •16 χΟ.н,с > χ°4 X 1η . ΓΥ^Л/ууМ 53 48.3 35 32.3 &amp; Α-Ύ/) υΟ XX" -4 22.3 14.6 2.2 φ'“4 ο ο \ / 3-3- όυ^ >ν. ЧГ Π> ^Ν 53 31.3 14.3 24.5 Η< χ*^ο' X®. όνο *ΓΧ5 /*> 4Υ 9--^ ιΧ 26 16.5 •5 •27.6 .0. Н.С Χ "V φ'”1· Λ Οψ 0 6 8.8 6.6 •14.9 V'0'' Ηί.0> φ'’4 СХл5 »Η Ν·____ χΤ 8^ X χ°Ι V 1 12.1 7.3 •31.7 ,0. Η£ χ ν-0> Φ'“4 όυ? »4 ΧζΤ β'*' χ^ ζΟΗ/ЧУ ο 66 48.3 3 17.5 Η^ο> φ"01· &amp;Л «$ ύΥ·—* хС^он ίχ 38 27.9 28.4 7.8 χΟ. φ-0”· άυη Ν' ^8 Ν>^χ УТ 1—* η С1 С1 50 48.8 10.3 32.3 ν'Οχι φ-ΟΗ. ΧΗ X'‘δ ύΥ β-' ςΤ Ο% 47 12 1.2 •7.3 244 0125-0024 ο'“· ,<< X ζ*. - ν' Ύί с-ϊирч -А .X ЛД. ,ν ЛГ\^ * нЛ° 59 41.9 26.7 26.4 ^ο^^ζ^-чХХ. сг 22 23.9 12.3 •14.7 χ°χχ лС-хЛ) з—' 23 21.1 •0.2 40.1 -ζ<4 .0. ,·*. НО X .0 ν'γη η-ζ Ύϊ Ύ 49 56 11.8 36.4 ^1 δ«, 34 34.1 19 13.7 %Χ λ $-гу°Χ-^ΧΥτΥ сн, а-7 сн, 56 48.7 7.3 37.1 ο'0”· Γ· ,<<1 ,ή ,<νο χΥϊ /ХаДД 38 29.4 1.7 11.7 ζΧ „У*1 ί-'Ό'0 СН, 3 °4 52 38.1 12 31 ξ\ Ж V Λ 17 22.4 4.2 •3.4 И* ;, τχ τ<\ пб -1 8.5 13.9 • 17.7 20 31.9 •7.8 •14.6 ΥμΧό Ί$ 37 0.5 4.6 •21.1 П нТ4 Χ'-ν*?оЛАнД^К^чДД^ сн, β—' н£ сн, •3 10.4 13.8 -9 №1Чп71|ВШ 0125-0024 245 © дц 11 21.6 •2.7 20.2 ν4 ?Ч7 ен, 04 16 4.7 23.1 •24 нх'°>А У и* •11 25.3 5.3 •0.1 „-ен, Д чсх0ХД^№--Гхх.'<хгХ/ 0 " 5 II 8-У 46 14.1 1 •18.7 -Ό4 о I Л Ύχ |ί αΓΙ ν.ολΑΛ>γ\ΛΛ? 5-7 34 21.2 •0.4 •48.1 Л", 'ОЛ1 /" лгч, Ζ ХХхД-чХ) (Г^О-^СН, 35 41.4 4.4 22.8 <л ζοХС п >ч\Л^сн> ν Υη У н ι ис Л Л Л. лΥ\ Л 51 48.3 19.8 50.6 θ^Η. л Л ,«4 хЛдДхд. 14 2.7 11.2 -19.9 ис^Дх у Αζ0*· £ XX ЛхаЛл в—' 27 30.9 •7.5 8.2 о'“· ,Ο_Χ 1*4 /“ •3 0.9 17.5 10.4 .вЦС /·*>ν Υη к-{ г Υ •13 8.9 11.3 -34.4 θ-ΛΗ. -оДЦ -*Ч уч- • Υ"1 0 50 •7.4 1.6 •8.4 246 0125-0024

Г ν ΗΤ°γ4 °γν\ 26 26.2 -6 4.7 -си. „лЛ ηΑ>0ΑΑηΑ>ΥΥ^ 8-^ 60 32.5 -12.1 28.7 .0.1 /*> ι^ν*4! •5 1.3 6.3 •4.5 0^ 41 13.2 9.1 11.5 4'°^ Д-® ^θΎι /==(° ν^ΑΑΛΛγγΥΥ 15 6.4 3.9 29.3 Ο. ρ-ΖΛ-α №, 8 1 3 25.4 -6 •6.5 ,ΟχΣ Л Т НХ ιι Ί Ν—4 хк ?. ААх^Кл Γί 19 13.5 15.6 •10.5 МИМИ» 247 0125-0024 Таблица В Примери УЕС снкь соке СОК* о 9” 49 28. 55. 57. нр ΝΗ. Ι^Ί) •"ΤλΛ^ν 12 7.8 25. - 34 26. 68. 59. б 7.9 60. 56. -2 13. 17. - о “/у? {“1 ο 1 η »-/ „ /л -2 3.3 21. 25 "ХХл%р 21 18. 18. 16 5 248 ΐίΓιΜΜΙ 0125-0024

33 •2.1 20.5 -9.6 Μ-Λ 5 '<*> 3 •3.8 12.5 •1.2 »9ч/ ζ^ζα /γ> м-У*\!01 8 8^ 27 4.4 18.5 10.9 χ<4 “ХХлЛуУ 0. сн, 8 2.3 28.4 41.2 и^сх 48 6.9 10.7 9.3 >ЧК'° ни 'МА ’ <ч 3 1.1 29.8 •13 Н/к/ ►*. А/Ч тООО 5 8-^ 47 25.6 55.4 57.8 •V-./ ί*1 “’^λ^υηχ 3 11 27.7 •16.3 **У и. Ах01 *0ι> ^Γ5Ζ'Νν^4^ 8 8-^ 2 15.9 8.3 •28 мО °Χ\Λ%ν •3 12.3 11.2 •11.3 МиЛл-А-» 13 3.7 13.3 16.3 ^'8° Ζ*1· (АГ“ 32 14.7 63 79.2 "">Ά _/". ’ 11 {Ύ^Γ, •2 2.9 4.5 •3.9 0125-0024 249

29 20.1 21.4 31.8 43 33.7 74.7 61.2 ψθ "'•'Ό- ζζ-уЗ° 8 4.4 20.7 •27 ►Ук/ ΝΗ, °'ΎΊ Κ/νΟ 5-^ 13 13.6 14.6 39.7 ^8° °’ΤΧζ£λίΧ 8-? 38 17.5 12.4 5.3 •9к/ Μ °·Χ>ΑΑΧ”8-# 1- 30 10.8 17.8 •28.6 ^'/ν^Ι Ν-/’4 Α 0 Τα 71^" Αγ 9 11.7 1.3 •3.1 "ΆΑ /*> ο ^χΧ^Ν-Λ 56 18.7 57.9 51.3 Χ'Α !/ Αϊ Η—< (ι ^Τ ХАаХучЛа з— 25 13.4 40.7 46 "-"/ο л °Та Лх^\Та 8 а 11 19.8 66.8 58 АА ?*> /'УГХ Ν—/ ТА Лл ιΎ ®—' ος 50 0.2 19.6 •13.5 н/к '° °'ТТлС"Л^ 8—· НО 11 11.3 51.6 65 ΎΜ° ж •"Пл^уП СГ* 43 6.8 37.2 •1.9 0125-0024 250 Μ'-/·'0 ΝΗ. _ 23 11.2 8.2 •33.4 *Ч<2° ΝΗ, ΗΟ,ί. .0^ °ХХл^уУ 8 '<*, 29 25.6 69.5 62.5 18 18.3 45.7 57.5 и^Тх лО исР-* «-» сн, 23 28.4 67 59.9 •9к/ !*, Γ* 11 10.7 54.2 40.9 19 9.7 56 70.6 ^'ε“ Λ ΝΗ, «αΤ4 ‘•η,ΛΪ^φ 8-^ Н,С ХСИ, 2 13.1 35.9 31.8 И’"'."0 8 8 “АлСо*' #-/ 2 4.2 4.5 •3.6 •уч/5 »<, * Όκ χ^Κγ у-ОСТ° 7 15.3 56.6 42.2 Жл^ф 0 9 1.6 29 2.3 ο 9*» V, .сн. н/4'/ ΝΗ, Т ’ 'ММ к-У Н£ сн, •2 1.3 14.1 3.5 >4^/ °" χχ л χΧΥΥχ сн, 3 9.7 61.4 53.4 0 _ *¥Ч." М /^\ 3 5.6 9.2 •0.3 [|||Ц|Щмм[Мйдвви1МММ8<ЙМММММ1ЯИ1111

0125-0024 251 σ ηχ—+--ск ЮЦ.'' ΝΗ. Γ «-» η/'»’. •9 17.5 25 17 >у< /? ш ~ ζ*'' δ·^ 34 12.3 60.8 43.3 »*ч/ Λ ΝΗ, Λ “ΤΧ,Χ^υΟι 23 15.2 5.9 •4.2 Ο^Ο'^ΟΙ, 9 11.4 52.6 53.3 ° 1Л Τν^υΐχ е-' СН, 33 29 77.2 64.1 -1 •1.2 12 •0.5 •94/ ^у-С^04 5 21.1 68 75 •5 0.5 16.1 •31.3 Мч/,° > θ' Г% /*** * 9*^ •13 10.8 •9.9 •7.2 ни, 0 33 -7.3 25.4 •4.8 Н/1ч ,0 8-ί / 9 21.7 53.9 58 °"Υ^ н_у^ \νρхАгоии 40 21.6 74.1 58.2 ✓°ч 1 <? Ή) ιΓΎ^Ί Нлчу^ 04 10 6.1 34.8 29.3 0125-0024 252 '»уМ? 10 0.4 48.9 44.1 >Ψ^ сЛ-С1 о" ?*. «_Ао <Х лк/тАХн. ’ 8^ •4 3.3 23.2 14 н?у,0 Г~\ °' ν-Ο^”0 8 8** -4 13.6 16.6 •15 рг 8-^ 15 16.4 17.6 •0.3 Таблица С Примери νΕΟ* СНКЬ соке сок“ 28 31. 23. 62. Τ' Γ^ΐι нр Υ^ι _/*’ Г>Г ЧУнА* -2 10. 17. 51. 50 27. 17. 76. 25 9.2 26 84. 0125-0024 253 Ί νρ> ιτν01 ’ 0' 7 23.5 14.2 71.5 "/ρ, 0 (ΤΥα • >-» С1 3 •7.9 15.1 49.7 ν "у-ч, „Л ΡΊ^νΛμτΧ $ 'СН, •13 15.6 6.3 53.3 "'(р’) ζ1*^ 1^\'СНг •2 0.8 14.2 55.9 '<*» •10 1.8 -22.6 38.2 тг^ -У** (Ρτ”РЛмд •2 •0.2 10.8 53.1 94 ο"0”1 "Λ*"1 н>^0 β β*^ °ч «. 12 •5.2 12.2 79.4 19 4.7 27.8 60.9 (Γ^ι /“Ρ ζ° •У “Ли, 9 •5.7 15 28.7 /^ °4„ ‘Х-Ф^уЪ 16 32.2 17.7 63 •4 6 17.8 35.6 •7 9 11.7 9.1 •К*#’ •9 3.2 9.6 0.7 0125-0024 254 нр о Ν—/ β-*’ С\ 7 7.1 5.9 58.4 <*> Ηί о \-ζΚΛ χτ II 23 21.4 25.7 81.4 5 •0.9 11.1 49.8 Η£ τ’ и Гу, (ιΓ Ί 14 23.8 22 50.6 χχχ сн. нр п \г^\ Α% 8*“* -Ο7 48 39.8 16.1 80.7 "ί" си, п *Ъ ·/) -4 7.5 7.3 45.9 ΎΥ т* нр п ΝΗ, Ν-Ζ 7/ ν^'ν η> 22 17.6 19 53.3 нр 1 ’ η »<> дуХ> /Υ 5 10.9 21.2 39.5 т* мр η ΝΗ, 7/~4 ,Ν --ГΗ|Γ ΧΧ^.ο •2 7.2 24.7 35.3 8*^ ο" Τ’’ С1 ΜΡ η Α1 •4 0.3 10.4 •7.9 сн, нр η ΝΗ, д-ίϊ гу* 49 25 10.5 77 СН. Τ’ нр ιΠ ΧΤ Сп, 45 5.1 14.1 74.6 нр- ,-ζ&amp;χ С1 ώ С1 30 19.3 12.5 72.7 0125-0024 255 5 1 и, 14 2.5 23.3 50 V 'уЧ 2*> но 33 13 21.8 61.8 Λλ^0 о* 5 8.8 21.7 48 •V У> /*> •4 4 23.3 -42.5 "*Όι. ^~С\ ""'г^г'"* “'си, 51 38.9 31.8 72.8 ^уч Л? и-Ч\у<г 39 18.9 •4.3 75.5 47 32.3 38.6 79.6 V ^<4 Ζ**’ Р4 12 14.2 38.3 79 ν·γ4 «-У1**· _/*\ и^/Ул ίΓν/~° * »> 42 17.8 31 79.9 ϊ η Ν-/ АЛ \Д 7/ К^чДь. Л. у 8-“ М,С СН, 19 11.6 5.2 74.4 'К-ОгУ •4 3.7 8.7 48.3 Л>д^оа 21 20.9 29.1 59.5 7 •4.2 4.8 56.1 0125-0024 256 V' и Ν—/ »Л кДЧ8-* Г- V. »4 13 6.5 6.2 61.4 Χζ ν °4 ν' см» о (01 νΛΜΤ 8-^ са 15 14.1 26 85.1 V' р \»г^ 1Хм~ .-о Геи, 5 •4.7 4 2.4 (01 ж, V Γχ πζ ЧхЦ/*4 СуЛ"· 6 7.9 20.9 46.8 V' ъ X) 22 0.2 18.5 59.4 V' V 8 /X Ί, 10 3.8 16 49.3 М,СХ “4 (* лкг V Ί| “**0 26 26 29.2 81.6 V' о ч^*- Ж V. /”· 5 н/ “4 59 34.9 39.9 84.7 ν' о Μ-Ζ ^ΛϊΊΓ в-“* χ5-ί 13 •4.7 2.4 50.4 V' V ,»4 8' Р Дд г ,сн, а 18 22.8 28.2 88.6 н,с" 10) е Лчу е—1 •5 •9 18.5 -26.5 ν*4 чм—* ,**« ί^| •14 0.7 3.6 10.3 ν^ Ύ0 Ч^Ч. дЪЛ 8 \ И %>| Ύ"* 0 14 -12.8 6.6 44.3 0125-0024 257 ρ> 0' •2 16 4.1 59.8 5 •7.6 17.7 35.6 г> 0 14.8 •6.4 8.7 Р- нс**К 16 15.2 17.7 61.6 ,ιΓ ?*> Ηί Ό. -Τ’ {Ύ° 1 3.1 6.7 35.4 N л С1 V _^10Г 10 2.5 11.2 36.5 ?* Р-“. «УуУ „ _/“* Д ^АхДдД) 8 0 <*> 13 14.1 15.6 68.7 г 8 8^ 13 2.7 6.1 19.1 ?* ^"уч ,-". оЛД \#=*ч УЧ у"Д**''0—4 “ 9 4.5 13.4 33.7 ?; ?*> „,, ο"Ύ*ι ν Υ^ί *Ч ν-Α^ ιΛΛμ,ϊ^ 17 39.5 8.3 46.2 Г ?·' 4 У4) м-У^ ιτν^° \Х,ДЗдуА^ 8 17.8 22.1 50.4 д-Г /*Г° 8 е-® 2 16.6 11.7 15.2 -Д-у н*'^ДДд.ухМ 8 8-^ •12 5 14.5 •12.6 О|'|?'ЯЬ|3|'*да!8ааядй: &amp;Мв»Мш 0125-0024 258 31 14.8 26 86.2 ν уч 'νΎ* \ίΛ Τκζ,ν>Α^ 8-^ 46 19.7 30.6 91.5 ιτΥ? 9 •5.3 12.2 73 н-/"1 Ν^Λ/)--νί 25 •4.3 9.3 72 •3 0.7 10.1 37.8 ч° (0^ нУ"’ч'у^° ’ 8-® •11 3.4 17 33.2 8 8-^ 5 12 14.6 48.1 Таблица ϋ

Примери νΕΟ1 снкь СОКе СОК* 7*· ΟΗ ΜΖγ4, _!* Α>« ХХ^уСг 34 46. 16. 53 5 19. 26. 45. СН, с„ π^'γ4} „-Ζ’ Λ * Λ Л 4η, 32 43. 24 64. СН. ' Βτ δ—* 18 22. 17. 69. 0125-0024 259 11 8.2 14.3 36.4 Ζ4/ Х7 г· < 0 а а 19 26.9 17.3 76.1 Γ ν' уч Λ· Т им. мг ( > Ί 25 8.1 8.3 59.8 ?* нУр, щ ^нЛМт8 8^ Γγ "\^Ч χθ. 0^ 16 40.8 5 56.5 о χΡ 41 41.7 34.8 56 с» γθ 'Хи&amp;уг •4 5.5 8.7 49.4 /·*> ^-ζκ/γ X) 28 32.5 31.7 63.6 М,С'МТ> «-у1*11 · \ /Г ъ-У Л λ^· -Р хр 8 4.2 3.3 8.1 г· ν'Νν> ζ1*1 ид^7 β—' о < ,'.0 7. 0 6 13.8 17.1 27 • 3> 0 5.1 9.2 •6.5 )*ч 8—' £> ^он 46 47.1 26.6 66.8 {"> ^"><4 ζ1**’ ЧАлЧу^. у в—' хЬ ^он Ч»ч 24 27.2 29.8 52.4 Г •ГуЧ м-у’4 ЧЛДу/γ 8^8^ о а 35 41.4 33.3 64.4 0125-0024 260 21 -0.9 16.1 23.3 νΚ*ΑΛ~ 28 38.1 6.3 69.4 ρ, 1 ^"Ό- хС<"у^х 16 23.3 0.6 57.5 ν^χλΑ3 8 \ У β*^ 17 13.1 17.2 -48.3 Τ ЛГ ИлСлгу ’ 8 °"сн, 36 41.1 24.1 69.3 27 29.3 38.3 63.5 ^'^01 8 8-“ °Ч 31 41.9 17.1 64.3 р ПА исиС^ 23 34.8 29.8 83 ИлОгС<-* ’ 29 26.8 37.3 65.1 уч ^уч, к-/**1 ЦлТ^Х"^’1’ 18 32.9 3.1 74.4 !* 5 13.1 33.4 60.3 20 32.7 •2.5 43.7 ААЛ 0 23 9.8 27.1 48.5 261 0125-0024 ϊ>\^Ί|''ν'*ι 17 18.8 20.5 70.9 Μ-Λ,Κ-ιζ^4^''^ сн, 14 26 24.6 81.8 Π^Υ4) „-Л χ5^ " νΛΜ/λ*. 26 3.2 23.3 12.1 ρ\ χ/Ά ,**> ,Α^ а-УУУг 6 37.1 18.3 73.2 ί* ^ΛΛΪτ^ 8-^ 30 17.5 19.7 65.1 ν'ΝΥ> •УУ\ 10 7.8 16.3 -20.3 Γ· νΎ> „_лУ%ДЗ~УуМ 25 38.5 19.8 45.9 Н,С'\^. ΝΗ, ίη Ν_/^ 1 1 'ΑαΜΎι4 8-\-Л СН, 33 37 33.9 62.7 ί* ~χ ^'''ζ --Α 5 0.8 24 29.6 Г> ΐ Ууч _У ίΎ1^ХД^уЛЛе, 3—’ 9 27 8.2 76.5 1 •2.8 12.6 •17.5 Λχ^ΟΑ 8 9.5 -6 36.2 У ο 24 •4.6 27.8 48.5 0125-0024 262 τ· М,Р> Д, 26 37. 29. 82. ?> 34 25. 20. 64. А . Г Χ\^ζΛγχΧΧ\ 16 17. 14. 57. 22 12. 23. 57. 3 5.2 36. 45. -3 7.6 16. 29. т> Н£ЛЧ^Ч. /"’ ? нг [Рд^ д-χ., 17 14. 29 30. а. % инхибиране @ цМ Ь. % инхибиране @ μΜ с. % инхибиране @ μΜ <3. % инхибиране @ μΜ 0125-0024 263 Смесена процедура за синтеза на урея-тиазолни деривати и инхибиране напролиферацията на НЦУЕС клетки

Разтвори на 263 амини (1.5 μπτοί) и ΕΙ3Ν (0.1393 рЬ, 1.0 μπτοί), разтворенв ϋΜΡ (15 рЬ), бяха разпределени в кладенчетата на 96-кладенчова плака. В 10 случаите, когато хлороводородна сол на амините беше употребена, бяха добавени допълнителни количества ΕΙ3Ν (0.4179 рЬ, 3.0 рто1), за да се освободисвободната основа. Всяко кладенче беше третирано с разтвор на р-карбоксифенолкарбамат (0.5395 т§, 1.0 рто!) в ϋΜΡ (30 рЬ), след което бешепоставено на клатачка за 24 часа на стайна температура. Непречистените 15 реакционни смеси бяха концентрирани с СепеУас™ апарат и след това бяхаразредени с ΏΜδΟ до крайна концентрация 10 шМ, при което се получихапримерите в Таблица Е. ·Μ·ι 0125-0024 264 Таблица Е

I 0125-0024 265

0 _ΖΛ ΤΤГйЛ’ Ν. <'Х8—1 XX 1 ί Ή 39 0 χ Γ^.ηΛ* Ν. <'Х в—* Л>- 1 лΗ тт 1 хО 22 25 Сплл£ X <'Х в—* /^Х •V ЙД П л •11 114 (Л-х^ДД·^ X Ύ) 8-7 <^4, ), о χ^7 -18 55 0 Ο-,νί X а Ό Гу х^7 •22 23 >ЗсА^ X . <'Х в^ Ό V Ά χ^7 л •25 36 Хш< нЛГ^ X ст /^х и ЧЙЛ А Х^7 л -6 21 “^Аа^~ СГ 3—' кл кйд о х^ л •1 8 '°—ЛаУ X :г □ ЧЙЛ Гу Х*^7 1 <0 25 32 χ χ'ζ^ Л и й^3 ~5 М.Д, _Г л •йл РУ х^ 1 ,0 20 15 !? Ν—л сгМ/Кг о ТУ Х^7 9 39 “'ТУ 9 Д П Н д4® г^ Хи гУ \^» 1 34 49 0125-0024 266 1 10 19 67 •8 38 •17 52 угАДу^Цу 4 35 %Х X т\У^СХ х 1 V И ΐτν~\Τ “Гу 5 24 η Г^\ η \ Λ Гуу>АА Λ ιΓγ^'νΓ (гуу° 15 115 у *к-Д ЛКЛГ^Д^-х Лδ и н^\_# {гуу° 20 77 Χι ^'С/хм'ДС11 1и 10 19 .ОН ΝΗ, уХау^лХх ι 1 ίΓΥν\_Γ и }Гу° 13 62 23 24 13 92 0125-0024 X ХтС-ЛгОк X / 1 121 О х^-^х X ΤκΑ'χ^ΚΧ X 1(ГУ^Х Γγ-у 4 39 ^^ЛЛ^У^й^у° •2 128 /Х-сХ^Ху 7 17 ^°χΧ X Χ^'-^ν'Οΐ X *й уУ 8 42 Л {Л2/А*Л X 1 ^Уу^'-^'';уу -5 103 0 -Τ' г^Ч, 3 105 о^ХЪ^Ху •2 116 х νΧΖ/ >ΧΧχ он й й 8 '$_ί в (Г^Х •3 42 «чА X хСлгОк X 1Лху/Лу 44 72 чм^-ч X Χκ^ΝνΧΧ X 1 1 й^й^з^Т йХру •8 15 X гСлХО, X 1 «ΊΓννΓ Γγ •11 46 МШШ ЪА. ш 1 гу 14 3 Дл 1 гу -5 62 /н 2 Ν—< О^ДаЧз Αλί 1 уу -7 45 ’ΎΊιλί-^^ 0 Л 0^ 1 д 12 25 тАЛ* л 0*^ 1 и -1 -23 Дл 1 ГУ 35 97 νη2 ~^ЛлЧг п ?, ЧД.Х н / ГУ 38 - X ИУУ Οχ 1 о° 19 23 ^МА^г г^\ Дл 1 гу 42 23 ζ-*-' 5"> “^АаЧ/ ДЛ 1 ГУ -15 15 > /"’<гу\^г г^\ Да 1 ГУ ч^* -29 108 Да 1 гу 12 28 0123-0024

1 101 νθ^ χ χί/νΟ^,Χ^ ί Τ ^ν^\Τ ^τγγ •2 22 Γ^'Ν'^Χ-'Χ Л ГХх^чХХ Л 1 ХГУ<угуу 9 67 α^° η ο X ΧκΧνΧΧ X 1^^'ЧХ^ду0· 0 35 н^Х-ч I ΤΥ^'^ΛΛ X ι"" нуу 30 1 7 68 '^ЛлОАу •2 71 '^^А-УУЦу 32 24 ν/лОХу •22 •3 С^/ХсЛ\у 2 117 ο-νΧοΑ\^ 15 49 <ХХ X хС/νΟί Х_ ιΐΛίΧ УХ й ήΧ 9 86 0125-0024 Д ιλΖ^ν>λλ Λ _ 1&amp; й йЛиХдХ и ιΎ •34 7 •3 3 ^г^Аг^^у •1 37 я ΓΜΥ^γ 1 γΛ 8 °н0г 42 52 45 46 γΛΛγ 30 135 ~χΛ*£οΑγ 7 88 ΥΥϊΛγ •24 45 γν^ ι хСлйХХ χ - 'ζΧ ιγγ и γγ •10 125 9 гС/У^Ц" |ΎΡιΡ т° ΝΗ 4^ 27 46 >СйЛ^"^У^й^0^ 44 34 Ог/лОЛ^у 4 2 аМииМ 0125-0024 271 1 •43 -8 8 °^Л*£>Ч\у 17 98 Ν л ло - 26 36 ал 2 65 иу лхС/УОк х^ 1 гу^г^Т « χΥ° 5 97 10 0125-0024 272 Инхибиране на НЦУЕС пролиферация %инхибиране@ 50 пМ МОЛЕКУЛЯРНА СТРУКТУРА

60 111 42 40 89

(I 105 0125-0024 273

25 —ям амам 0125-0024 274

Μ··· 0125-0024 275

0125-0024 276

277 0125-0024

им· 278 0125-0024

57 71

19 23 27 104 120 82 18 17 43 72 0125-0024

5 ιΜΜΗΜΙ 280 0125-0024 Инхибиране на НЦУЕС пролиферация МОЛЕКУЛЯРНА СТРУКТУРА инхибиране @ 50 пМ

0125-0024 281

0125-0024 282

91 283 0121-0024

0125-0024

0125-0024 285

75 -6 72 2 •3 •β •25 21

-20 •7 0125-0024

0125-0024 287

5 ΗΜΜΜΜ 0125-0024 288

Процедура на смесване за Примерите в Таблица I 0.1 М разтвори на киселината, амино матрицата о-(7-азабензотриазол-1- ил^^.^.ЬГ-тетра-метилурониев хексафлуорфосфат и триетиламин бяхаподготвени поотделно в безводен ΏΜΡ. Към всяка епруветка в серия от 8x11 5 култивационни епруветки (10x75 тт) бяха добавени 110 Ь (0.011 тто1) отразлични киселини. Към това бяха добавени 100 Ь (0.01 тто1) разтвор наамин, 110 Ь (0.011 тто1) разтвор на триметиламин, последвано от 110 Ь(0.011 тто1) от о-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННМ’,М’-тетра-метилурониевхексафлуорофосфатен разтвор. Реакционните смеси бяха поставени на бъркалка 10 в нагревателен блок при 60 °С за 6 часа. Смесите бяха прехвърлени в 1 тЬ 96-кладенчови плаки. Солвентите бяха отстранени със ЗреедУас™ инепречистените реакционни смеси бяха разтворени отново в ОМ8О до крайнатеоретична концентрация 10 шМ. Резултатите от тестуването са показани в Таблица I. 15

Таблица I 289 0125-0024 МОЛЕКУЛА>МОЛЕКУЛЯРНА СТРУКТУРА % инхибиране@150 пМ

40 ИЙМи 290 0/25-0024

ι 0125-0024 291

0125-0024 292 7

Η,Ν-^Αγ-ΝΗ

15 / 9" -4

-4

-26 ο 0125-0024 293

53 0125-0024 294

22 15 3 10 0125-0024 295

-10 0125-0024 296

39 297 0125-0024

/ о-

-3

0

15

И

15

5 шимн 0125-0024 293

299 0125-0024

-8 -12 -5 -20 С1 0125-0024 зоо

ψ 0121-0024 301

0125-0024 302

0125-0024 503

25

26

17

14

4 ШИЙ 0125-0024 304

II 0125-0024 305

32 ψ,ι 306 0125-0024

0125-0024 307

59 27 38

26 0125-0024 308

309 34 0125-0024

34 31 20 Ο 23 1 «мимм· 0125-0024 зю

58

29 -7

11 ο 0125-0024 311

40

53

11 у -г ,-г 6 I ч"

ο 0125-0024 312

>5 ММ* 0125-0024 315

0125-0024 314

Ο ΜΝΗΜΗΝ) 0125-0024 315

(М«дЬИИЙМИЙМЯИМ1 0125-0024 316

85 0121-0024 517

0125-0024 318

—ο ο— 0125-0024 319

0125-0024 320

-6

Η,Ν^/’γ^ΝΗ -0· -25

21

-20 ί ΐί 0125-0024 321

ο — 0125-0024 322

42 / о.

20

I о, 15 Г"

51

25 0125-0024 323

0125-0024 524

I Ο ο "

26

Процедура за смесване на Примерите в Таблица II 0.1 М разтвор на киселината, амино матрицата от о-(7-азабензотриазол-1- ил)-М,Ь1,]Ч’,1Ч’-тетра-метилурониев хексафлуорофосфат и триетиламин бяха5 приготвени поотделно в обезводнен ϋΜΡ. Към всяка епруветка в серия от (8X11) култивационни епруветки (10x75 тт) бяха добавени 105 цЬ (0.0105 тто!) от 0125-0024 325 различни киселини. Към това бяха добавени 100 рЬ (0.01 тшо1) от аминоразтвора и 105 рЬ (0.0105 шшо1) разтвор на триетиламин, а след това и 105 рЬ(0.0105 тто1) разтвор на о-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М’,М’-тетра-метилурониев хексафлуорофосфат. Реакциите бяха поставени на клатачка в 5 нагревателен блок при 50 °С за 3 часа. Реакционните смеси бяха прехвърлени в 1тЬ 96-кладенчови плаки. Реазтворителите бяха отстранени със ЗреебУас™ инепречистените реакционни смеси бяха разтворени отново в ϋΜ8Ο до финалнатеоретична концентрация 10 тМ. Резултатите от тестуването са показани в Таблица II.

^<.да»^^аУ'<1тг<№«>и'идв&amp;г'Дх?». 0125-002-1

Таблица II 326

СТРУКТУРА % инхибиране@ 10 пМ % инхибиране@ 10 пМ СД— *-< ζ~ί -40 -8 ϋ)-^ -14 -5 5 0125-0024 32?

0125-0024 328

. Λ, Λ». _<™л ».к«. 0125-0024 329

0125-0024 ззо

.8Д*Ш и»Иа 0125-0024 331

ьйя» МШаМ 0125-0024 332

нммш 0125-0024 333

0125-0024 354

ΗΒΗ 0125-0024 335

0125-0024 336 4

0125-0024 337

ЙММ 0125-0024

338

ЙИИШ 0125-0024 340

НйИИНМ· 341 0125-0024

0125-0024 342

шаймМ 0125-0024 543

0121-0024 344

0125-0024 345

0121-0024 546

и..... ΜΗΝΗ МЙНМН··· 0125-0024 347

0125-0024 348

0125-0024 349

0125-0024 350

(ΜΝΝ 0125-0024 351

Μ 0125-0024 352 0. Λ СН, 26 -9 СНрМга! у» "ΎΥΝ Υ щ-А НзС^СН, 4 16 Λ- ,ί Н.С 41 17 0125-0024

Μ 0125-0024 354 γΝ οί° 1 <4 46 -34 55 1 / (γό \=Ν <γΝ Η^Ν 45 54 5 0125-0024 355

0125-0024 356 СТРУКТУРА % инхибиране® 10 пМ % инхибиране ®1пМ <х1 /Ч? Р £ 111 25 V'- κι^νΝ о^° ΟγΝ гГЧ σ^ι/^ο 4 -4 5 0125-0024 357

ΜΜΜΜΗ·1·1·· 0125-0024 358

0125-0024 359 «А

N

кМННМН· 0125-0024 360

чсЛвптвМингч 0125-0024 361

пммШ· МШЙМ) 0125-0024 362

‘-'τ' /* «£ий&amp;йсшсМ1а-а т-шпич МИНИ 0125-0024 363

шШ1И 0125-0024 564

ίί

умпйдШйа 0125-0024 365

0125-0024 Збб

0125-0024 367

0125-0024 Зб8

МИШМайвММвПЙ 369 0125-0024

, , - « 0125-0024 370

г1

„сн,

N 74 32

^сн. мммив 0125-0024 371

0121-0024 372

0125-0024 375

ММММИМНМ ммммма 0125-0024 374 V"

у8 «> <г„ си,

СН, СНга! 25 13 -12 -14 л1» ск

N

-2 0125-0024 375

48 -9 |*=\4Л/

N

-27

93 35 ММ 576

0125-0024 иММймММ 0125-0024 т

0125-0024 378

0125-0024 379

0125-0024 380

0125-0024 581

гЩгйШТИ μηηημμηνιμ 0125-0024 582

а»д*т№,«| йнммннннйб

0125-0024 383

0125-0024 384 (У- 0^ ψ% г" 8 31 13 т Τ.Ο-Ν * хХ'^'8 Угу" о кс4^ , Мг* сц о 18 18 'о ^νΑ-^ у 21 27 0125-0024 385 А <4 о. сн, 11 10 0 *4Р 20 7 Примерните съединения, описани по-горе, могат да бъдат приготвеникато фармацевтични продукти съгласно следните общи примери. 5 Пример 1; Парентерално За да се приготви парентелно фармацевтично изделие, подходящо запредписване чрез инжекция, 100 т§ от водоразтворимата сол на съединениетовъв Формула I се разтваря в ϋΜδΟ и след това се смесва с 10 т10.9% стериленфизиологичен разтвор. Така приготвената смес се поставя в дозирана форма, 10 подходяща за инжектиране. Пример 2: Орално 0125-0024 386 10 15 За да се приготви фармацевтично изделие за орално предписване, 100 т§от съединението, описано с Формула I, се смесва със 750 т§ лактоза. Сместа сепоставя в орална дозирана форма, която е подходяща за орално предписване.Пример 3: Интраокулярно За да се приготви фармацевтичен препарат с постоянно отделяне заинтраокулярно предписване, съединението, описано с Формула I, се добавя внеутрален изотоничен разтвор на чиалуронова киселина (1.5%) във фосфатенбуфер (рН 7.4) до получаване на 1% суспензия. В по-горните описания се подразбира, че това са прости описания напримери, които са дадени с цел илюстриране на изобрението и неговитепредпочитани приложения. Чрез планирано експериментиране специалиститебиха могли да приложат очевидни изменения и вариации, без да се променисъщността на изобретението. Ето защо целим да дефинираме изобретението не само чрез горното описание, а също и чрез следните искания и техните еквиваленти.

Claims (7)

1. 0125-0024 387 ИСКАНИЯ Предявяване претенции за следното:

   1. Съединение с Формула I:

   5 където: К.1 е водород, заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хтероциклоалкилов, арилов или хетероарилов остатък с формула К6-СО илиК.6-С§, където Кб е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хетероциклоалкилов, арилов, хетероарилов, алкоксилов остатък или Ν-Κ.7Κ.8, 10 където К7 и К8 са независимо един от друг водороден атом, или заместен, илинезаместен алкилов, арилов или хетероалкилов остатък; К2 е хидрокси, халогенен, циано, нитро остатък или заместен илинезаместен алкилов, алкенилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или 15 група от формула (А) О

   където Ка е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (В) 0125-0024 588

   5 където Ка е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов, или хетероарилов радикал, или група от формула (С) О II <с> Кс където Кь и Кс са всеки поотделно водороден атом или заместен или незаместен 10 алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (ϋ) (0) където Κι е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,15 хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, хидроксилна, алкоксилна, амино, алкипамино, диалкиламино, или ациламинова група, и К е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, 0125-0024 389 хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, амино, алкиламино или диалкиламино група, или група от формула (Е) 10

   където Кг е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (Р)

   където Кв и Кь са всеки поотделно водороден атом или заместен или незаместеналкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (С) 15 МйММЙМк 0125-0024 390

   където К.( е алкилов или заместен или незаместен циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (А), формула (В), формула (С), формула (Н) или формула (I), 5 или група от формула (Н)

   където К, е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, хидрокси, алкокси, или амино група, или група от формула (А), формула (В),формула (С) или формула (О), и К.к е водороден атом или заместен или 15 незаместен алкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула (А), формула (В), формула (С),формула (ϋ), формула (Е) или формула (Р), или група от формула (I)

   (Μ 0125-0024 391 където Κι е водороден атом или заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов радикал, или група от формула(С), или К е заместен или незаместен циклоалкилов, хетероциклоалкилов, арилов 5 радикал, който е слят с ζ}; X е С или N атом; и 0 е двувалентен радикал от два или три атома в пръстена, като всекиатом е назависимо избран от С атом, N атом, О атом или 8 атом, или С-К5 апбΝ-Κ5 група, където К5 е хидроксилова, халогено, циано или амино група, или 10 заместен или незаместен алкилов, арилов, хетероарилов радиакал, илиалкоксилова група, които атоми заедно с С* и Ν* образуват пет- илишестчленен ароматен или неароматен пръстен, или фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтично активенметаболит или тяхна фармацевтично приемлива сол. 15 2. Съединение от формула II:

   където: 0125-0024 392 К? е заместен или незаместен арилов или хетероарилов остатък, илигрупа с формула Е6-СО или Е6-С8, където Е6 е заместен или незаместеналкилов, циклоалкилов, алкенилов, арилов или хетероарилов радикал,алкоксилна група или група с формула Ν-Ε7Ε8, където Е7 и Е8 са независимо 5 един от друг водороден атом, или заместен или незаместен алкилов, арилов или хетероалкилов остатък Е2 е определен в искане 1; X е С или N атом; и Υ са Ζ са всеки поотделно С, Ν, 8, или О атом, или група с формула Ο-Ι 0 Е5 или Ν-Ε5, където Е5 е определен в искане 1; или фармацевтично приемливо потенциално лекарство,фармацевтично активен метаболит или тяхна фармацевтично приемлива сол.
2. 3. Съединение, фармацевтично приемливо потенциалнолекарство, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемлива 15 сол, съгласно искане 2, където: Е1 е заместен или незаместен арилов или хетероалкилов остатък, илигрупа с формула Е6-СО или Е6-С8, където Е6 е заместен или незаместеналкилов, циклоалкилов, хетероциклоалкилов, алкенилов, арилов илихетероарилов радикал, алкоксилна група или група с формула Ν-Ε7Ε8, 20 където Е7 и Е8 са независимо един от друг водороден атом, или заместен илинезаместен алкилов, арилов или хетероалкилов остатък Е2 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал X са Υ са всеки поотделно С или N атом; и Ζ е 8 или О атом. 0125-0024 333
3. 4. Съединение, фармацевтично приемливо потенциалнолекарство, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемливасол, съгласно искане 3, където: К1 и К2 са всеки поотделно заместен арилов остатък; 5 X е С атом; Υ е С или N атом; и Ζ е δ или О атом.

   Ш 10 където: К1 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов радикал, илигрупа с формула К6-СО или Кб-С8, където К6 е заместен или незаместеналкилов, алкенилов, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилна група илигрупа с формула Ν-Κ’Κ8, където И7 и К8 са независимо един от друг 15 водороден атом, или алкилов, арилов или хетероарилов остатък К? е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хетероциклоалкилов, арилов или хетероарилов остатък, алкоксилна група,или група с формула Ν-Κ7Κ8, където К7 и К8 са независимо един от другводороден атом или алкилов, арилов или хетероарилов остатък. 0125-0024 394 К4 е водороден атом, алкилов радикал с малък брой С атоми, аминоили нитро група, трифлуорметил; и Υ и Ζ са всеки поотделно С, Ν, δ, или О атом, или група с формула С-К5 или Ν-Κ5, където К5 е заместен или незаместен алкилов или арилов 5 радикал; или фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтичноактивен метаболит или тяхна фармацевтично приемлива сол

   10 където: К1 е заместен или незаместен арилов или хетероарилов остатък, К6-СО, където К6 е заместен или незаместен алкилов, алкенилов, арилов илихетероарилов радикал, алкоксилна група, циклоалкилов илихетероциклоалкилов остатък или група с формула Ν-Κ7Κ8, където К7 и К8 са 15 независимо един от друг водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов остатък К3 е заместен или незаместен алкилов, циклоалкилов,хетероциклоалкилов остатък, арилов или хетероарилов радикал, алкоксилнаили арилоксилна група, или група с формула Ν-Κ7Κ8, където К7 и К8 са 0125-0024 395 независимо един от друг водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов остатък К4 е поотделно водороден атом, хидроксилна група, алкилов остатък смалък брой С атоми, халогено група, алкоксилова група остатък с малък брой 5 С атоми, амино или нитро група, или трифлуорметил; иΥ е С или N атом; и Ζ е 8 или О атом. или фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтичноактивен метаболит или тяхна фармацевтично приемлива сол. 10 7. Съединение, фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтично активен метаболит или тяхна фармацевтичноприемлива сол, съгласно изискване 6, кьдето: К.1 е заместен или незаместенарилов или хетероарилов остатък, или група с формула К6-СО, кьдето К6 егрупа с формула Ν-Κ.7Κ.8, кьдето К7 и К8 са независимо един от друг 15 водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов остатък; К.З е заместен или незаместен алкилов, арилов или хетероарилов остатък или алкоксиловостатък; К4*** апд К4^ са независимо един от друг водороден атом, алкиловостатък с малък брой С атоми, халогеногрупа; Υ е С или N атом; и Ζ е 8 или О. 20 8. Съединение, фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтично активен метаболит или тяхна фармацевтичноприемлива сол, съгласно изискване 7, кьдето: К.1 е заместен или незаместенарилов или хетероарилов остатък, или група с формула К6-СО, където К6 егрупа с формула Ν-Κ/Κ8, където К7 и К8 са независимо един от друг 0125-0024 396 водороден атом, алкилов, арилов или хетероарилов остатък; К? е заместенили незаместен арилов или хетероарилов остатък, или алкоксилов остатък; е хлор, флуор, или метилов остатък; К4*4 е флуор; Υ е N атом; и Ζ е О атом. 10 15
4. 9. Фармацевтично съединение, представляващо; (a) терапевтично ефективно количество от съединение,фармацевтично приемливо потенциално лекарство,фармацевтично активен метаболит или фармацевтичноприемлива сол от искане 1; и (b) фармацевтично приемлив носител, разтворител, преносител или инертно вещество.
5. 10. Метод за третиране на болестно състояние при бозайници, опосредствано от протеин киназна активност, състоящ се от предписване при нужда на бозайник на терапевтично ефективни количества от фармацевтично приемливо потенциално лекарство, фармацевтично активенметаболит или фармацевтично приемлива сол от искане 1.
6. 11. Метод, съобразно искане 10, където болестното състояние набозайник се асоциира с туморен растеж, клетъчна пролиферация или ангиогенеза. 20 12. Метод за моделиране активността на протеин киназен рецептор с ефективно количество съединение, фармацевтично приемливо потенциалнолекарство, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично приемливасол, както е дефинирано в искане 1. 0125-0024 397
7. 13. Метод, съгласно искане 12, където протеин киназния рецептор е ΥΕΟΡ рецептор.