UA47442C2 - Похідні тропану та фармацевтична композиція - Google Patents

Abstract

У винаході запропоновано сполуки формули або будь-які з їх енантіомерів, або будь-яку їх суміш, або фармацевтично прийнятну приєднану сіль, або їх N-оксид, де Χ, Υ разом утворюють =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(СH2)m- або –W''-(CH2)p-W'', або один з X, Υ є воднем, а інший -OR5, -SR5, або -NR5R6; Ζ - водень, -COOR9; R3, R4 незалежно один від одного можуть бути воднем, галогеном, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксилом, арилом, арилалкілом або -(CH2)q-COOR2; R2, R5 і R6 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, -СО-алкілом або -SО2-алкілом; R7, R8 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арилалкілом; R9 - алкіл, алкеніл або алкініл; R1 - алкіл, алкеніл, алкініл, арил або арилалкіл; де зазначені арильні групи можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, обраними з групи, що складається з водню, -СF3, CN, алкоксилу, циклоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, аміно і нітро; W’, W” незалежно один від одного можуть бути О або S; n=1, 2, 3 або 4 m=2, 3, 4 або 5; p=1, 2, 3, 4 або 5; q=0, 1, 2, 3 або 4. Сполуки мають цінні якості, як інгібітори реабсорбції моноамінових нейротрансмітерів, тобто допаміну і серотоніну.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових сплавлених інгібіторів реабсорбції похідних тропану, які є моноаміновими 2 нейротрасмітерами, тобто допаміну, серотоніну і норадреналіну, зокрема, нових сплавлених похідних тропану, які є сильними інгібіторами реабсорбції серотоніну і тому ефективні при лікуванні розладів або хвороб, проти яких ефективні такі інгібітори, наприклад, депресії і пов'язаних з нею розладів, нав'язливих компуль-сивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної гіперактивності, тучності, незаспокоєності і розладів прийому їжі. 70 Мозок складається з великої кількості нейронів, які спілюуються один з одним за допомогою хімічних трансмітерів. Кожний нейрон створює нейрохімічні речовини, які називають нейротрансмітерами; вони діють на певні місця (рецептори) кліткової мембрани нейронів. Одна з груп нейротрансмітерів, так звані моноамінові нейротрансмітери, включають серотонін, допамін і норадреналін.

Моноамінові нейротрансмітери вивільнюються у синаптичну щілину, стимулюючи цим активність 72 постсинаптичого рецептора. Усунення (або деактивування) моноа-мінових нейротрансмітерів відбувається шляхом реабсорбції у пресинаптичні закінчення. Придушення такого засвоєння поліпшує фізіологічну активність моноамінових нейротрансмітерів.

Ингібітори реабсорбції норадреналіну та серотоніну використовуються як антидепресанти (дезипрамін, нортриптилін і протроптилін є інгібіторами реабсорбції засвоєння норадреналіну, а іміпрамін і амітриптилін є змішаними інгібіторами реабсорбції норадреналіну і серотоніну).

Патофізіологія серйозних хвороб не дуже зрозуміла, і кілька нейротрансмітерів вважались відповідальними у патофізіології глибокої депресії. Однак, кілька сукупностей преклінічних і клінічних свідоцтв вказують на те, що поліпшення зумовленої серотоніном нейротрансмісії може бути причиною лікувального ефекту більшості ліків, що використовуються як антидепресанти (флюоксетин, цитапрам і пароксетин). с

Ингібітори парадоксальної реабсорбції серотоніну придушують перенесення серетоніну вже через кілька Ге) хв.ин, але повна антидепресивна дія стає помітною тільки через три-чотири тижні, що вказує на те, що причиною антидепресивної реакції і лікувального ефекту є не придушення реабсорбції засвоєння саме по собі, а, вірогідніше, подальші адаптивні зміни. Затримка дії антидепресанта розглядається як серйозна вада використання моноамінових інгібіторів реабсорбції. сч

Сполуки, запропоновані у винаході, є сильними інгібіторами реабсорбції серетоніну (5-гідрокситриптамін, «ф далі - 5-ГТ). Сполуки згідно з винаходом діють як інгібітори реабсорбції норадреналіну і допаміну, інгібітори реабсорбції серотоніну і інгібітори реабсорбції норадреналіну, причому сполуки згідно з винаходом діють З сильніше, ніж інгібітори реабсорбції допаміну, наведені у таблиці (див. нижче). ї-

Сильне придушення реабсорбції допаміну, як зараз вважається, пов'язане з ризиком небажаних центральних 3о стимулюючих явищ. З іншого боку, вважається, що активуюча дія мезолімбічної допамінової системи є основою З загального механізму лікування антидепресантом шляхом поліпшення ендогенної винагороджуючої системи.

Таким чином, сполуки, що сильно придушують реабсорбцію серотоніну, у комбінації з добре збалансованою помірною придушуючою дією на реабсорбцію допаміну є агентами, що діють як швидкі антидепресанти. «

Було показано, що серотонергічна нейронна система мозку впливає на різноманітні фізіологічні функції, і З 740 можна сподіватися, що сполуки згідно з винаходом можуть бути використані для лікування у ссавців, включаючи с людину, багатьох розладів, пов'язаних з нейросистемою, таких, наприклад, як розлад прийому їжі, депресія,

Із» нав'язливі компульсивні розлади, панічні розлади, алкоголізм, болі, послаблення пам'яті і незапокоєність.

Таким чином, винахід передбачає способи лікування кількох розладів, пов'язаних з зменшенням нейротрансмісії серотоніну у ссавців. Серед цих розладів можна відзначити депресію і пов'язані з нею розлади, наприклад, псевдодементність або синдром Ганзера, мігрень, булімію, тучність, пременструальний синдром або синдром т- пізньої лютеальної фази, алкоголізм, зловживання тютюном, панічний розлад, незапокоєння, посттравматичний -І синдром, втрату пам'яті, старече слабоумство, сиціальну фобію, розлади уваги і пов'язану гіперактивність, синдром хронічної втоми, передчасну еякуляцію, недостатність ерекції, нервову анорексію, порушення сну, е аутизм, мутизм або трихотиломанію. «їз» 20 Крім того, сполуки з придушуючою дією на реабсорбцію допаміну вважаються також корисними при лікуванні паркінсонізму, депресії, тучності, нарколепсії, наркоманії або зловживання наркотиками, розладу уваги і із пов'язаної гіперактивність і сенільного слабоумства. Інгібітори реабсорбції допаміну через допамінові нейрони непрямим шляхом поліпшують вивільнення ацетохоліну і тому корисні при лікуванні послаблення пам'яті, викликаного, наприклад, хворобою Альцгеймера і пресенільним слабоумством, і синдрома хронічної втоми. 29 Інгібітори реабсорбції норадреналіну вважаються корисними для підвищення уваги, сприйнятності, реактивності і

ГФ) для лікування депресії.

Задачею винаходу є отримання нових сплавлених похідних тропану, які є інгібіторами реабсорбції о моноамінових нейротрансмітерів, зокрема, отримання сильних інгібіторів реабсорбції серотоніну, корисних при лікуванні депресії і пов'язаних з нею розладів, нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, 60 послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної гіперактивності, тучності, незапокоєності і розладів прийому їжі.

Іншою задачею винаходу є створення нових фармацевтичних композицій, які містять нові сплавлені похідні тропану і корисні при лікуванні розладів або хвороб, проти яких ефективною є придушуюча дія сполуки на реабсорбцію моноамінового нейротрансмітера.

Ще однією задачею винаходу є створення способу лікування розладів, проти яких ефективним є придушення бо реабсорбції моноамінового нейротрансмітера і, зокрема, реабсорбції серотоніну, таких, наприклад, як депресія і пов'язані з нею розлади, нав'язливі компульсивні розлади, панічні розлади, послаблення пам'яті, розлади уваги і пов'язана гіперактивність, тучність, незапокоєність і розлад прийому їжі.

Інші задачі, зрозумілі спеціалістам, виявляться у подальшому.

У винаході запропоновано іпіег аійа наведені далі сполуки, поодинці або у комбінаціях.

Сполука формули снід х о М й

Е 1 я, або будь-які з її енантіомерів або будь-яка їх суміш, або фармацевтично прийнятна приєднана Її сіль, або її М-оксид, де

Х, у разом утворюють -0, «5, «МОВ, «СВЗв", «М-СМ, «М-Мв В8, «СНа)т- або -М/-(СНа)р-МУ", або один з Х, у є воднем, а інший -ОБ, -585, або -МВ?В; 7- водень, -СООВУ;

ВЗ, В! незалежно один від одного можуть бути воднем, галогеном, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксилом, арилом, арилалкілом або «Сна)д-СсоОвг;

В2, 5 ї 9 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, -СО-алкілом або -505-алкілом; сч в, 28 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арилалкілом; (о)

ВЗ -- алкіл, алкеніл або алкініл;

В! - алкіл, алкеніл, алкініл, арил або арилалкіл; де зазначені арильні групи можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, обраними з групи, що с складається з водню, -СЕз, СМ, алкоксилу, циклоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, зміно і нітро; «

МУ, МУ" незалежно один від одного можуть бути О або 5; п 1,2, Забо 4 чЕ т -2, 3,4 або 5; р.-1,2, 3,4 або 5; т 4-0,1, 2, З або 4; чЕ а наведена сполука являє собою (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 79)ундекан-11-он, (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 7.9)ундекан-11-ол, « (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он, 70 (15,3545,8К)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 4,8)декан-5-он О-метил-оксим, н- с (15,25,45,78)-2-(4-хлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.0 79ундекан-11-он, з (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-ол, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|дек-5-ил ацетат, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|дек-5-ил метан сульфат, т. (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метокси-7-азатрициклої5.3.0.0 78|декан, -І (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикло/|5.3.0.0 7.Ідекан, (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 79|декан-5-он, те (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|декан-5-ол, т. 50 (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикло/|5.3.0.0 7Ідекан,

ГІ (15,355,45,81К)-3-(3/4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 1.8|декан-5-он О-бензилоксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-алилоксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он оксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-трет.-бутилоксим,

ГФ! (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 79|декан-5-он О-етилоксим, (15,35,45,82)-3-алилокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|декан, етил дк (15,35,45,82)-2-(3-(3,4-хлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78Ідек-5-ілідиніацетат, во (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 7-8|декан-5-он оксим,

М1-К15,35,45,82Е3-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 7-8|дек-5-иліацетамід або (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрици!ою|5.3.0.0 7-8|дек-Б-ил амін або її фармацевтично прийнятна приєднана сіль; 65 фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість будь-якої з наведених сполук разом з щонайменше одним з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем;

використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ліків для лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції моноамінового нейротрансмітера у центральній нервовій системі; використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ліків для лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції серотоніну у центральній нервовій системі; використання будь-якої з наведених сполук для виготовлення ліків для лікування депресії і пов'язаних з нею розладів, наприклад, псевдодементності або синдрому Ганзера, нав'язливих компульсивних розладів, 70 панічних розладів, послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної гіперактивності, тучності, незапокоєності і розладів прийому їжі. використання, як це зазначено вище, будь-якої з сполук: (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 79)ундекан-11-он, (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 7.9)ундекан-11-ол, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-метил-оксим, (15,25,45,78)-2-(4-хлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.0 79ундекан-11-он, (15,35545,8К),33,45488)-3-(354-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 1.8|декан-5-ол, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|дек-5-ил ацетат, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|дек-5-ил метан сульфат, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метокси-7-азатрициклої5.3.0.0 78|декан, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикло/|5.3.0.0 7.Ідекан, (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 79|декан-5-он, с (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|декан-5-ол, о (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикло/|5.3.0.0 7Ідекан, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-бензилоксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл )-7-азатрициклої|5.3.0.078|декан-5-он О-алилоксим, сч зо (15,355,45,81К)-3-(3/4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 1.8|)декан-5-он оксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-бутилоксим, М (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-трет.-етилоксим, Й (15,35,45,82)-3-алилокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|декан, етил їч- (15,35,45,82)-2-(3-(3,4-хлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 7-9)дек-5-ілідинІацетат,

Зо (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 7-8|декан-5-он оксим, М

М1-К18,35,45,82Е3-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 7.8|дек-5-иліацетамід або (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/5.3.0.0 78|дек-5-ил амін або її фармацевтичне прийнятна приєднана сіль; « 20 спосіб лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього -о с придушення реабсорбції моноамінового нейротрансмітера, який включає стадію уведення у тіло живої тварини (включаючи людину) терапевтично ефективної кількості будь-якої з наведених вище сполук; :з» спосіб лікування розладу або хвороби тіла живої тварини, включаючи людину, які потребують для цього придушення реабсорбції серотоніну, який включає стадію уведення у тіло живої тварини (включаючи людину)

Терапевтично ефективної кількості будь-якої з наведених вище сполук; їз спосіб лікування зазначених вище розладу або хвороби, а саме депресії і пов'язаних з нею розладів, наприклад, псевдодементності або синдрому Ганзера, нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, - послаблення пам'яті, розладів уваги і пов'язаної гіперактивності, тучності, незапокоєності і розладів прийому їжі; і їз спосіб приготування сполук, наведених вище, які утворюють тропанове кільце і мають формулу 2 сн

Ко) М о '

Ф. А іме) депів! такі, які визначено раніше і приготування яких передбачає замкнення кільця сполуки формули 60 б5 у Нд -- соогіку ті со аку

Оаїку рі в" де п і В такі, які визначено раніше, а одержана сполука, як варіант, відомими способами може бути перетворена у іншу сполуку згідно з винаходом і/або у її фармацевтичне прийнятну сіль.

Приклади фармацевтична прийнятних приєднаних солей включають приєднані солі неорганічних та органічних кислот, наприклад, гідрохлорид, гідробромид, фосфат, нітрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, цинамит, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глютамат, гліколат, толуол-р-сульфонат, формат, малонат, нафталін-2-сульфонат, салицилат і ацетат.

Процедури одержання таких солей добре відомі спеціалістам.

Інші кислоти, наприклад, щавелева, хоча самі по собі не є фармацевтичне прийнятними, можуть бути використані для одержання солей, корисних як проміжні сполуки при приготуванні сполук згідно з винаходом.

Галоген може бути фтором, хлором, йодом або бромом.

Алкіл це прямий або розгалужений ланцюг, що містить від одного до шести атомів вуглеця, включаючи (але не обмежуючись) метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, і-бутил, пентил і гексил; бажаними групами є метил, етил, пропил, ізопропил.

Циклоалкіл це циклічний алкіл, що містить від трьох до семи атомів вуглеця, включаючи (але не с 29 обмежуючись) циклопропил, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Ге)

Алкеніл це група, що містить від трьох до шести атомів вуглеця, і щонайменше один подвійний зв'язок, включаючи (але не обмежуючись) етеніл, 1,2- або 2,3-пропеніл, або 1,2-, 2,3- або 3,4-бутеніл.

Алкініл це група, що містить від трьох до шести атомів вуглеця, і щонайменше один потрійний зв'язок, включаючи (але не обмежуючись) етиніл, 1,2-, 2,3- пропиніл або 1,2-, 2,3- або 3,4-бутиніл, сч

Циклоалкілалкіл це циклоалкіл згідно з визначеним вище і алкіл згідно з визначеним вище, наприклад, «ж циклопропилметил.

Алкоксил це О-алкіл. М

Аміно це МН» або МН-алкіл або М-алкіл. ча

Арил це ароматичний вуглеводень, наприклад, феніл або нафтил.

Зо Ір. означає інтраперитонально, добре відомий спосіб уведення. М

Р.о. означає перорально.

Сполуки згідно з винаходом можуть існувати у несольватованій або сольватованій формі з фармацевтичне прийнятними розчинниками, наприклад, водою, етанолом тощо. Згідно з винаходом, несольватовані і « сольватовані форми вважаються еквивалентними. З 70 Для фахівців зрозуміло, що деякі з сполук згідно з винаходом містять хиральні центри і такі сполуки с існують у формі ізомерів (тобто енантіомерів). Винахід охоплює усі такі ізомери і будь-які їх суміші, з» включаючи рацемічні.

Деякі з сполук згідно з винаходом існують у (ж і (-), а також у рацемічній формах. Рацемічні форми можуть бути розкладені у оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомеричних солей оптично активною кислотою і вивільненням оптично активної амінової сполуки обробкою основою. Інший ве спосіб розкладання рацематів у оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці. -І Рацемічні сполуки згідно з винаходом, таким чином, можуть бути розкладені у їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією а- або І-тартратів, манделатів або камфорсульфонатів. ве Сполуки згідно з винаходом можуть бути розкладені утворенням діастереомеричних амідів шляхом уведення «їз» 250 сполуки згідно з винаходом у реакцію з оптично активною активованою карбоксильною кислотою, наприклад, похідною (ж) або (-) фенілаланіну, (ї) або (-) финілгліцину або (ї) або (-) камфанової кислоти, або ї» утворенням діастереомеричних карбаматів уведенням сполуки згідно з винаходом у реакцію з оптично активним хлорформатом тощо.

Для розкладення оптичних ізомерів можуть бути застосовані інші відомі фахівцям способи, наприклад, 29 описані у Удадцевз, А.СоПеї і 5ММШеп "Епапійотегв, Касетайез апа Кезоїшіопв", допйп УМіПеу апа Бопв, Мем

ГФ) могк (1961).

Сполуки згідно з винаходом можна приготувати багатьма способами. Ці сполуки і їх фармацевтично по прийнятні солі можуть бути одержані відомими фахівцям способами, що застосовуються для одержання сполук подібної структури, як це показано далі у прикладах. 60 Наведена схема ілюструє один з способів приготування сполук згідно з винаходом: б5

Ме. М Нн н- М Й ; соов С УНИ(СНОСОСЇ, у осо д! 2) меон в" н н сн - СО"

Нн - ІЧ н н ( у зн 2 н й сов накснсо, М стен нн ві лвлоясішаня планова Кр. 1 Оспова ку сров п В н н 7 (сно сов"

Х 2іп тн , Но

М 1) Основа п о сч соврон й 7 - і 2) нН"'Нн,ЧО со п а н н 30 Замісники К і К" можуть бути алкілом, Наї -- галоген, а п і К1 визначені вище. см

Процес, що відповідає наведеній схемі, здійснюють звичайним чином. «І

Сполуки згідно з винаходом, у яких Х і у разом утворюють -О або один з Х, у є ОН, а другий - водень, « можуть бути перетворені у інші сполуки згідно з винаходом за допомогою звичайних способів, що ілюстровано наведеними далі схемами реакцій: - 35 сн) М «

ЛО о и ка (СН); м ниченаммн - й шось « 1 в" 7 з с нн нн з їх 75 И (сн, о / (СНО)й он -ї Відн. М чу -і ї 1 1 їз 50 в А н нн ще) (сна 2 (СН), й ов м но в'оМмн, неї М мов? рн и ді 1 в" й; 60 н нн б5

/ (сн. о / (сну, в

М М

Реагент Лоусона в' пит д' нн н (сна, (СНУ,

Мо -о РизРесА ВИ МОУ несвв в" в н н (Сн, / ен о щу МС

Га нем сч нт нт пн ння і в" в" щі н іш с « (сні (сна),

М о н.чмаА'я" М мма'яб Я -тнхшуюи інші ти у по у. я р ї- д/ в' З н. Нн

У цій схемі МУ, Му", В", В, ВЗ, вл, 27, в, п, р подібні визначеним вище. « - с о

Із / Не (т -0),-50, (сн. м оно ще о-вг

Основа е в" й, 1 - н Нн с» їз 50 (сн.,) о о їз , п - (сн. не | т в" в! , (Ф) н Н п ко бо 65 н з Сн

М гів он сво, ц ща 2) о-505 во р- в! в! н н сн м іа он На!і-а мед о-в? 1 5 Е й р і, н н 7 ;Сно о 7 а ; СН ше (снадфсоов"

М о (в Ов -(сну СО, м

Канн ння

Я в | ц н я (8) зо ХНУ погода Мн .омах мн-сОо-в й

М чОон . М 2 (8-СО) -о М й 7 Й

Відн. 2 -- 5 --х -ннннн «Її в" в в! н н н -

У цих схемах ВО -- алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, алкеніл, алкініл, арил і арилалкіл, а п, В! - як т визначено вище.

Реакції, що відповідають наведеним схемам, здійснюють звичайним чином.

Вихідні реагенти для цих реакцій відомі або можуть бути одержані відомими способами з комерційно « дю доступних матеріалів (див., наприклад, патент США 5444070), а кінцеві продукти можуть бути відділені з звичайними засобами, наприклад, екстракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматографією тощо. с Сполуки згідно з винаходом були піддані випробуванням на здатність придушувати реабсорбцію допаміну :з» (ДА), норадреналіну (НА) і серотоніну (5-Г7).

Специфічні місця реабсорбції нейротрансмітера на нервових закінченнях, як вважається, припиняють нейронний сигнал, видаляючи нейротрансмітери допамін, норадреналін і серотонін з синаптичної щілини. їз 175 Інтегральна активність протеїнів переносника може бути виміряна іп о мйго синаптосомальною абсорбцією ЗН-допаміну, ЗН-норадреналіну і ЗН-серотоніну.

Ш- Придушення іп міїго абсорбції ЗН-допаміну (ЗН-ДА) у стратиальних синаптосомах ї» Приготування тканини. Приготування виконуються за температур 0 - 4"С, якщо не зумовлено інше. Согрі 5о вшай від самців щура Вістара (150-200г) гомогенізатором ОКга-Титах гомогенізують протягом 5-10с у 100 ть об'ємах льодяної 0,32М сукрози, що містить 1мМ паргілину. Присутність паргілину придушує активність оксидази з моноаміну. Гомогенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв. Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифугують при 27000 х г протягом 50 хв. і шар, що сплив, відкидають. Гранулу (Р 5) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 9695 025, 496 СО» протягом щонайменше 30 хв.) у оксигенованому інкубаційному буфері Кребса-Рингера (8000мл на г вихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ масі, 016ммМ етилендіамінтетраоцтової кислоти, 4,8мММ КСІ, 12,7мМ Ма»НРО,;, З,0мММ Мань»ьРо,, 1,2мММ Мо5О,, 1мМ Сасі», іФ) 10мММ глюкози і 1мММ аскорбинової кислоти. ко Аналіз. 4-мілілітровий зразок суспензії тканини додають до 100мкл випробувального розчину і 100мкл ЗН-НА (кінцева концентрація 1НМ), перемішують і інкубують протягом 25 хв. при 37"С. Неспецифічну абсорбцію 60 визначають, використовуючи бензтропін (кінцева концентрація 1ОмкМ). Після інкубації зразки виливають безпосередньо на скляноволоконні фільтри УУпайтап (Б/С з всмоктуванням. Після цього фільтри тричі промивають Ббмл льодяного 0,995-го (маса до об'єму) розчину Масі. Рівень радіоактивності у фільтрах визначають за допомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у рідині. Специфічну абсорбцію обчислюють як різницю повною і неспецифічною абсорбціями. Перед обчисленням ІС во має бути досягнене 25-75965-не 65 придушення специфічного зв'язування.

Результат тесту репрезентується у вигляді ІСсо (концентрація у мкМ речовини, що піддається випробуванню,

яка придушує специфічне зв'язування ЗН-НА на 5096).

Придушення іп міїга абсорбції Н-норадреналіну (ЗН-НА) у синаптосомах гіпокампу

Приготування тканини. Приготування виконуються за температур 0 - 4"С, якщо не зумовлено інше. Гіпокамп самців щура Вістара (150-200г) гомогенізатором ОКга-Тигтах гомогенізують протягом 5-10с у 100 об'ємах льодяної 0.32М сукрози, що містить 1ММ паргілину. Присутність паргілину придушує активність оксидази моноаміну. Гомогенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв. Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифугують при 27000 х г протягом 50 хв., і шар, що сплив, відкидають. Гранулу (Р2) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 9695 02, 495 СО» протягом щонайменше 30 хв.) у оксигенованому інкубаційному 70 буфері Кребса-Рингера (2000мл на г вихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ Масі, 0,16ммМ етилендіамінтетраоцтової кислоти, 4,8ММ КСІ, 12,7мМ Ма»НРО,, З,0мММ МаньРоО,, 1,2мММ Мо5зоО,, 0,97мМ Сасі», 10мММ глюкози і 1мММ аскорбинової кислоти.

Аналіз. 4-мілілітровий зразок суспензії тканини додають до 100мкл випробувального розчину і 100мкл ЗН-НА (кінцева концентрація 1НМ), перемішують і інкубують протягом 90 хв. при 37"С. Неспецифічну абсорбцію 72 визначають, використовуючи дезипрамін (кінцева концентрація 1ОмкМ). Після інкубації зразки виливають безпосередньо на скляноволоконні фільтри УУпайтап (Б/С з всмоктуванням. Після цього фільтри тричі промивають 5мл льодяного 0,995 (маса у об'ємі) розчину Масі. Рівень радіоактивності у фільтрах визначають за допомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у рідині. Специфічну абсорбцію обчислюють як різницю повною і неспецифічною абсорбціями. Перед обчисленням ІС со необхідно досягти 25-75906-не придушення специфічного зв'язування.

Результат тесту репрезентується у вигляді ІС во (концентрація у мкМ речовини, що випробується, яка придушує специфічне зв'язування "Н-НА на 5095).

Придушення іп міїго абсорбції Н-допаміну (ЗН-5-ГТ) у кортикальних синаптосомах

Приготування тканини. Приготування виконуються за температур 0 - 4"С, якщо не зумовлено інше. Кору с мозку самців щура Вістара (150-200г) гомогенізують протягом 5-10с гомогенізатором ОПга-Тигах у 100 обємах (У льодяної 0.32М сукрози, що містить 1ММ паргілину. Присутність паргілину придушує активність оксидази моноа-міну. Гомогенат центрифугують при 1000 х г протягом 10 хв. Одержаний у результаті шар, що сплив, центрифугують при 27000 х г протягом 50 хв. і шар, що сплив, відкидають. Гранулу (Р 5) суспендують (урівноважуючи у атмосфері з 9695 0», 496 СО» протягом щонайменше 30 хв.) у оксигенованому інкубаційному см буфері Кребса-Рингера (8000мл на г вихідної тканини), який має рН 7,2 і містить 122мМ Масі, 0,1бммМ ч;Е етилендіамінтетраоцтової кислоти, 4,8ММ КСІ, 12,7мМ Ма»НРО,;, З,0мМ Ман»РоО»х, 1,22мММ Мо5оО»5, 1мМ Сасі», 10мММ глюкози і 1мММ аскорбинової кислоти. т

Аналіз. 4-мілілітровий зразок суспензії тканини додають до 100мкл випробувального розчину і 100мкл ЗН-ДА - з (кінцева концентрація 1НМ), перемішують і інкубують протягом ЗО хв. при 37"С. Неспецифічну абсорбцію « визначають, використовуючи бензтропін (кінцева концентрація 1ОмкМ). Після інкубації зразки виливають безпосередньо на скляноволоконні фільтри УУпайтап (Б/С з всмоктуванням. Після цього фільтри тричі промивають 5мл льодяного 0,995 (маса у об'ємі) розчину Масі. Рівень радіоактивності у фільтрах визначають за допомогою звичайного лічильника сцинтиляцій у рідині. Специфічну абсорбцію обчислюють як різницю повною і « 20 неспецифічною абсорбціями. Перед обчисленням ІСвко має бути досягнене 25-7596-не придушення специфічного -в зв'язування. с Результат тесту репрезентується у вигляді ІСсо (концентрація у мкМ речовини, що піддається випробуванню, з яка придушує специфічне зв'язування ЗН-5-ГТ на 5095).

Результати випробувань обраних сполук згідно з винаходом наведено у таблиці: ї -І (мкм) 5-ПТ ІСво (мкм) ї. в

О-метилоксим

Із ундекан-5-он О-метилоксим й ундекан-11-ол о з 60 ацетат декан

Результати, наведені у таблиці, показують, що сполуки, що були піддані випробуванням, ефективно 65 придушують реабсорбцію допаміну, норадреналіну і серотоніну у синаптосомах.

Фармацевтичні композиції

Хоча під час лікування сполуку згідно з винаходом можна уводити у чистому вигляді, бажано, однак, щоб активний інгредієнт вживався у складі фармацевтичної композиції.

Винахід передбачає створення фармацевтичних сумішей, які містять сполуку згідно з винаходом або її фармацевтичне прийнятну сіль, або похідну разом з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв і, як варіант, інші лікувальні і/або профілактичні інгредієнти. Носії мають бути "прийнятними", тобто сумісними з іншими інгредієнтами суміші і не шкідливими для реципієнта.

Фармацевтичні композиції включають такі що призначені для орального, ректального, назального, локального (включаючи трансбукальне і під'язичне), вагінального або парентерального (включаючи 7/0 Інтрамускулярне, субкутанне і інтравенозне) уведення або у формі, придатній для інгаляції або інсуфляції.

Сполуки згідно з винаходом разом з звичайними ад'ювантами, носіями або розріджувачами можуть утворювати фармацевтичну композицію і одиничні дози такої композициції; у такій формі вони можуть бути твердими, наприклад, таблетками або заповненими капсулами, або рідкими, наприклад, розчинами, суспензіями, емульсіями або заповненими ними капсулами, і придатними для уведення орально або ректально, у вигляді /5 бупозиторіїв, або для уведення парентерально (включаючи підкожне уведення) у вигляді стерильних розчинів для ін'єкцій. Такі фармацевтичні композиції і їх одиничні дози можуть містити звичайні інгредієнти у звичайних співвідношеннях з додатковими активними інгредієнтами і основними частинами або без них, і такі одиничні дози можуть містити будь-яку прийнятну ефективну кількість активного інгредієнту, що відповідає межам потрібної денної дози. Придатними формами одиничних доз можуть бути композиції у вигляді таблеток,

ЩО містять 1Омг, або, більш узагальнено, від 0,1 до 100Омг активного інгредієнту.

Сполуки згідно з винаходом можуть уводитись орально або парентерально дозами у багатьох формах. Для фахівців зрозуміло, що різні форми одиничних доз, наведені нижче, можуть містити як активний компонент сполуку згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль.

Для приготування фармацевтичних композицій з сполуками згідно з винаходом мають використовуватись с ов тверді або рідкі носії. Тверді композиції можуть бути у вигляді порошків, таблеток, пілюль, капсул, крохмальних облаток, супозиторіїв і гранул, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або і) більше речовин, які можуть бути також розріджувачами, коригентами, підсилювачами розчинності, змащувачами, гальмуючими агентами, зв'язуючими агентами, презервантами, агентами, прискорюючими розпад таблеток, або матеріалом капсули. с зо У порошках носій у вигляді тонкодисперсної твердої речовини змішано з тонко-дисперсним активним компенентом. -

У таблетках активний компонент у належній пропорції змішано з носієм, який має необхідні зв'язуючі «г властивості, і суміші надано компактну форму бажаних розмірів.

Бажано, щоб порошки і таблетки містили від п'яти або десяти до приблизно сімдесяти відсотків активної в. з5 сполуки. Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, «г крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, легкоплавкий воск, кокосове масло і таке інше. Термін "препарат" означає включення активного компонента разом з носіями або без них у капсулу, яка також є носієм. Подібно до цього сюди включено крохмальні облатки і коржики. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, крохмальні облатки і коржики придатні для орального уведення. «

Щоб приготувати супозиторії, легсоплавкий воск, такий, як, наприклад, суміш гліцеридів жирної кислоти і з с кокосового масла, спочатку розплавлюють і з перемішуванням додають і однорідно диспергують активний компонент. Розплавлену однорідну суміш потім розливають у форми належних форми і розмірів, де вона ;» застигає і стає твердою.

Композиції для вагінального уведення можуть мати форму песаріїв, тампонів, кремів, желе, паст, пін або бприскувань, які, крім активного інгредієнта, містять відомі фахівцям придатні носії. їх Рідкі композиції включають розчини, суспензії і емульсії, наприклад, розчини у воді або воді з пропіленгліколем. Наприклад, рідка композиція для перентеральних ін'єкцій може бути розчином у водному

Ш- розчині поліетиленгліколя. ї5» Таким чином, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у вигляді композицій для 5р парентерального уведення (наприклад, ін'єкцією, або болюсом або безперервною інф'юзією) а одиночні дози ве можуть мати форму ампул, заповнених шприців, малих інф'юзій або багатодозових контейнерів з доданням

Ге презервантів. Композиції можуть бути у формі суспензій, розчинів або емульсій у воді або маслі і можуть додатково містити супроводжуючі гальмуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. З іншого боку, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку, одержаного асептичним відокремленням стерильної твердої речовини ов або ліофілюванням з розчину, і змішуватись перед використанням з придатним носієм, наприклад, старильною апірогенною водою (Ф, Водні розчини для орального уведення можуть виготовлятись розчинюванням активного компоненту у воді з ка доданням належних фарбників, коригентів, стабілізаторів і загущувачів, якщо це бажано.

Водні суспензії для орального уведення можуть виготовлятись диспергуванням тонкодисперсного активного бо Компонента у воді з в'язкою присадкою, наприклад, натуральної або синтетичної камеді, смол, метилцелюлози, натрійкарбоксиметилцелюлози або інших відомих агентів.

Винахід передбачає застосування твердих композицій, призначених для перетворення перед використанням у рідку форму для орального уведення. Такі рідкі форми можуть бути розчинами, суспензіями і емульсіями. Вони можуть містити у додаток до активного компоненту фарбники, коригенти, стабілізатори, буфери, штучні і 65 Натуральні підсолоджувачі, дисперсанти, загущувачі, агенти, що сприяють розчинюванню, тощо.

Для локального уведення у епідерміс сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись у вигляді мазей,

кремів або лосьйонів, або у вигляді трансдермальних накладок. Мазі і креми можуть виготовлятись, наприклад, на водній або масляній основі з доданням належних загущувачів і/або желатинаторів. Лосьйони можна виготовляти на водній або масляній основі з доданням одного або більше емульгаторів, стабілізаторів, диспергаторів, суспендуючих агентів, загущувачів або фарбників.

Композиції для локального уведення через рот включають коржики, які містять активний агент у смаковій основі, найчастіше цукрі з акацією або трагакантом; пастилки з активним інгредієнтом у інертній основі, наприклад, желатині з гліцерином або сукрозою з акацією; і полоскання для рота, яке містить активний інгредієнт у належному водному носії. 70 Розчини або суспензії уводять безпосередньо у носову порожнину звичайними способами, наприклад, піпеткою або уприскувачем. Композиція може мати у багато-або однодозову форму. У першому випадку за допомогою піпетки пацієнту уводять потрібну, заздалегідь визначену кількість розчину або суспензії. У випадку уприскування цього можна досягти, використовуючи калібрований уприскувач.

Уведення у дихальні шляхи здійснюють аерозольною композицією, причому активний інгредієнт знаходиться /5 У пакеті під тиском разом з належним пропелантом, таким, як хлорфторкарбон, наприклад, дихлорфторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан, діоксид вуглеця або інший прийнятний газ.

Для зручності аерозоль може також містити поверхнево активну речовину, наприклад лецитін. Дозування може здійснюватись шляхом використання каліброваного клапану.

У іншому варіанті активний інгредієнт може мати вигляд сухого порошку, наприклад, бути порошковою 2о бумішшю сполуки з належною порошковою основою, наприклад, лактозою, крохмалем, похідними крохмалю, такими, як гідроксипропилметилцелюлоза і полівінілпіролідон. Для зручності порошковий носій може утворювати у носовій порожнині желе. Порошкова композиція може існувати у вигляді одиночних доз, наприклад, капсул або упаковок, наприклад, з желатином, або пакетів, з яких порошок може інгалюватись.

У композиціях, позначених для уведення у дихальні шляхи, включаючи інтраназальні композиції, сполука сч г Звичайно має вигляд малих частинок розміром, наприклад, 5мкм або менше. Способи досягнення таких розмірів відомі фахівцям (наприклад, мікронізація). і)

За бажанням можуть бути створені препарати з постійним вивільненням активного інгредієнта.

Бажано використовувати фармацевтичні препарати у вигляді одиничних доз. У такій формі препарат ділять на одиночні дози, кожна з яких містить потрібну кількість активного компонента. Дози можуть мати вигляд с зо упаковок, кожна з яких містить певну кількість препарату, наприклад, таблеток, капсул і порошків у флаконах або ампулах. Одиночні дози можуть також мати вигляд капсуль, таблеток, крохмальних облаток, коржиків, або - певної кількості їх у упаковці. «г

Бажаними є композиції у вигляді таблеток або капсул для орального уведення і рідин для інтравенозного уведення. -

Спосіб лікування «г

Сполуки згідно з винаходом дуже корисні у лікуванні депресії і пов'язаних з нею розладів завдяки придушуючій дії на реабсорбцію серотоніну, норадреналіну і допаміну їі низькому рівню небажаних побічних явищ. Ці якості також роблять ці сполуки надзвичайно корисними для лікування нав'язливих компульсивних розладів, панічних розладів, послаблення пам'яті послаблення уваги і гіперактивності, тучності, « незапокоєності і розладів, пов'язаних з прийомом їжі, а також інших розладів, чутливих до інгібіторів з с реабсорбції серотоніну, норадреналіну і допаміну згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можна

Й уводити у тіло живих тварин, включаючи людину, у випадках, коли показане застосування препаратів, що и?» придушують реабсорбцію серотоніну, норадреналіну і допаміну.

Належні дози лежать у межах від 0,1 до 500мг, бажано 10-70мг щоденно і уводяться один або два рази на день залежно від режиму і форми уведення і показання для уведення і з увагою до об'єкта лікування, маси його їх тіла і інших факторів, які визначає лікар або ветеринар, базуючись на досвіді.

Далі для подальшої ілюстрації винаходу наведено ряд прикладів, не обмежуючих об'єм винаходу. - Приклад 1 щ» їз 50 нн - М

СООєЕ

Ко) І

С

Ф) 6о Етиловий естер (1К,2К,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-азабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбоксильної кислоти (26): 17,9г етилового естеру (1кК,2кК,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-метил-8-азатрициклої/3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (16) розчиняють у 100мл сухого дихлоретану і додають 7,5мл 1 -хлоретилхлорформату. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом З год. і випаровують до масла. Масло розчиняють у метанолі, розчин витримують з бо зворотним холодильником протягом 14 год. | випаровують до масла. Масло розчиняють у воді і додають концентрований амоній до одержання рН - 10, водяну фазу екстрагують ефіром, висушеним сульфатом магнію і випаровують до масла. Вихід - 18,7г (10795). Приклад 2 тот СООБЇ б СООЄБЇ

Етиловий естер (1К,2кК,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-(2-етокси карбонілетил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (Зб): 8,3г етилового естеру (1К,2К,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-азабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (26) розчиняють у 40мл диметил-сульфоксиду і додають 5,бг гідроксиду калію і З,вмл етил-3З-бропропіонату.

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі і вливають у 200мл води, розчин промивають ефіром, висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Вихід - 8,5г (8096), С мас-спектрометрія: п/з 427 т 429. о

Приклад З ю М о їй « «

СІ м « (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.0 7.9)ун-декан-11-он (4): 8,5г етилового естеру т с (1кК,2кК,35,55)-3-(3,4-дихлорфеєніл)-8-(2-етоксикарбонілетил)-8-азабіцикло|3.2. Цоктан-2-карбоксильної кислоти "» (36) розчиняють у сухому толуолі і додають 0,5г гідроксиду натрію (6095 дисперсія у маслі). Реакційну суміш " витримують з зворотним холодильником протягом 0,5 год. і випаровують до масла, потім масло розчиняють у 10

М НОСІЇ (водн.), розчин витримують з зворотним холодильником протягом 16 год., охолоджують до кімнатної температури і додають 12 М Маон (водн.) до одержання рН - 12. Розчин промивають ефіром, висушеним ве сульфатом магнію і випаровують до масла. Вихід - 1,9г (3195). Газотверда хроматографія/мас-спектрографія -І 9695 чисте М - 309 Ж 311.

Приклад 4 щ» їз 50 го М мО-сн,. й сі

Ф) іме) 60 СІ (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрициксло|5.3.0.0 781 ундекан-11 -он О-метилоксим (5): 1,4г. (15,25,48,78Е)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло!|5.4.0.07-9)ундекан-11-ону (4) розчиняють у метанолі і додають 0,бг метоксиламінгідрохлориду і 1,4г карбонату калію. Суспензію перемішують при кімнатній бо температурі протягом 16 год., випаровують до масла, розчиняють у 1М НСЇ і промивають ефіром. До водяної фази додають 12М Маон до рН - 12 і екстрагують ефіром. Органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Вихід - 0,2г, мас-спектрометрія: т/2 З38(М" -,80),340(М" ж 2,51), 342(М' 4,8).

Приклад 5

І су щ сі (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 7.9)унде-кан-11-ол (6): 1,4г (185,25,45,78)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.02.9ундекан-11-ону (4) розчиняють у 1Омл метанолу і додають 0,2г боргідриду натрію. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 год., додають 0,2мл води і випаровують до масла. До масла додають 1Омл етилацетату і 1М гідроксиду натрію (водн.), органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Масло очищують тонкошаровою хроматографією на сілікагелі з елюентом дихлорметан/метанол/25956-ий амоній (водн.) (89/10/1 по об'єму).

Фракції продукта випаровують до піни. Вихід - 200мг (4095), мас-спектрометрія (ЕІ): т/2 311(М7,100), 313(М х 2,68)І315(М 4,12). с (15,25,45,78,118)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло!|5.4.0.0 781 ундекан-11-ол (ба): о

Цю сполуку одержують, як (6) але очищують хроматографією на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1). Вихід - 200мг (1895) у вигляді білих кристалів з температурою плавлення 185,6 - 186,92. п 6 с зо риклад « у тові ч

М - | » Й соеОоМме - ші с сі ;»

Метиловий естер (1К,2кК,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8- (етоксикарбонілметил)-8-азабіциклої|3.2.1 октан-2-карбоксильної кислоти (7): 1» До 19,4г метилового естеру (1кК,2К,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (1а) у 125мл -і сухого 1,2-дихлорметану додають 1Омл 1-хлоретилхлорформату. Реакційну суміш витримують з зворотним 1» холодильником протягом 16 год., потім залишають на 48 год. при кімнатній температурі і випаровують до масла.

Масло розчиняють у 125мл метанолу, розчин витримують з зворотним холодильником протягом 45 хв. і

Її 50 випаровують до масла. Масло розчиняють у воді і додають концентрований амоній (водн.) до одержання рН - "з 10, водяну фазу екстрагують ефіром, органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла.

Масло розчиняють у 180мл абсолютного етанолу і додають 7,/мл етилбромацетату і 10,2г карбонату натрію.

Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 2 год., потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і випаровують до масла. До масла додають 0,5л води і екстрагують ефіром (2 х Зб0Омл), комбіновані ефірні фази висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Масло очищають тонкошаровою

ГФ) хроматографією на сілікагелі 60 (400г) з елюентом етилацетат/петролейний ефір (1/1). Фракції продукта

ГІ випаровують до масла. Вихід - 10г (4290). Мас-спектрометрія (ЕІж): т/2 З99(М 7,12), 401(М'2,7), 403(М' 4,2).

Приклад 7 60 б5

ТО

М р тіні - / СІ ді в (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он (8):

До 22 4г метилового естеру (1кК,2кК,35,55)-3-(3,4-дихлорфеніл)-8-«етоксикарбонілметил)-8-азабіциюю!|3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (7) у 200мл ксилолу додають 1М етоксиду натрію у бЗмл етанолу. Розчин дистилюють доки температура не досягне 138"С, потім витримують з зворотним холодильником протягом 90 хв. До реакційної суміші додають 5Омл води і 15мл концентрованої соляної кислоти і витримують з зворотним холодильником протягом 16 год. До реакційної суміші додають 200мл води і видаляють ксилол азеотропною дистиляцією водою, іноді додаючи воду для збереження об'єму розчину. До залишка додають воду до загального об'єму 0,5л, додають конц. амоній (водн.) до одержання рН - 10, продукт осаджують і після фільтрування промивають ефіром (5Омл). Вихід - 1Зг (7895).

Темп, плавл. 176 - 18276.

Приклад 8 с 25 .

С сч « спі З ча (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-метилоксим (9):

Зо 0,29г (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрициЇаю|5.3.0.07.8)|декан-5-ону (8) і 0,бог М метоксиламінгідрохлориду розчиняють у 5ХОмл абсолютного етанолу. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4 год. і випаровують до масла. Масло суспендують у воді, додають концентрований амоній (водн.) до одержання рН - 10 і екстрагують ефіром. Ефірну фазу висушують сульфатом магнію і « випаровують до масла. Залишок розчиняють у абсолютному етанолі, додають 0,4М фумарової кислоти у 1,0мл - 70 абсолютного етанолу і розчин випаровують до піни. Вихід - 0,29г (6695), темп, плавл. 143 - 14670. с Приклад 9 . що - ОО вт щ»

М СО

-І зипіннеччнн ть Са їм 0 х 7

Ко)

Метиловий естер (1кК,2кК,35,55)-3-(4-хлорфеніл)-8-(етоксикарбонілетил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (11): 23Зг метилового естеру (15,25,45,7К)-2-(4-хлорфеніл)-8-метил-8-азабіцикло/3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (1с) розчиняють у мл сухого 1,2-дихлоретану і додають 12г 1-хлоретилхлорформату. Реакційну (1с) 100 1,2 і 12г.1 ф Р їй юю суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4,5 год. і випаровують до масла. Залишок розчиняють у 100мл метанолу і розчин витримують з зворотним холодильником протягом 1 год. Реакційну суміш випаровують до масла, масло розчиняють у воді і додають 2595-ий амоній (водн.) до одержання рН - 10, розчин екстрагують 60 ефіром, промивають водою, висушують сульфатом магнію, випаровують до масла і кристалізують, витримуючи при кімнатній температурі. Тверду речовину розчиняють у 200мл абсолютного етанолу і додають 15г карбонату натрію і 12мл етил-3-бромпропіонату. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом З год., випаровують до масла і додають ефір і воду. Ефірну фазу промивають водою, висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Масло очищують газотвердою хроматографією на силікагелі (З00г) з елюентом етилацетатом. Фракції продукта випаровують до масла. Вихід - 24г (80965). Мас-спектрометрія (БІК): т/7

379(М7,52), 381(М7 2,17), З383(М 4,2).

Приклад 10 (15,25,45,78)-2-(4-хлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.0 7)ундекан-11 -он (12):

З15г метилового естеру (1кК,2кК,35,55)-3-(4-хлорфеніл)-8-етилкарбонілметил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксильної кислоти (1с) розчиняють у 20мл сухого ксилолу і додають 0,35г 60905-го гідриду натрію, диспергованого у маслі. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 4 год., охолоджують до кімнатної температури і додають дроблений льод і 15мл 4М соляної кислоти. Після розплавлення льоду фази розділяють, водну фазу го промивають ефіром (2 х 5Омл), додають конц. амоній (водн.) до одержання рН - 10 і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають розсолом, висушують сульфатом магнію і випаровують до масла.

До масла додають 20мл конц. соляної кислоти і 9696-ий етанол до утворення розчину. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 16 год., охолоджують до кімнатної температури, додають дроблений льод, додають конц. амоній (водн.) до одержання рН - 10 і екстрагують дихлорметаном. Органічну сч фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до масла. Продукт кристалізують з 9690-ого етанолу. Вихід -

О,24г (11965), темп, плавл. 156,5 - 157,77. (8)

Приклад 11

М он сч ' «

С З чу ГИ м « сі (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-ол (13): 1г. (18,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрициІспо|5.3.0.07-8)декан-5-ону (8) розчиняють у метанолі і « додають 0,26г боргідриду натрію. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв., з с додають О,бмл води і випаровують до сухої речовини. До залишка додають 200мл етилацетату і ббмл 1М . гідроксиду натрію (водн.), органічну фазу висушують сульфатом магнію і випаровують до піни. Вихід - 0,6б7г ит (1695), темп, плавл. 203 - 20576.

Фумарат: 7г, 25,5ммолей (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрициклої|5.3.0.07.9)|декан-5-олу розчиняють у метиловому спирті, додають Зг, 1бммолей фумарової кислоти у метиловому спирті і витримують з зворотним «» холодильником до освітлення розчину і осадження фумарату, після чого розчин охолоджують у водольодяній ванні, кристали рекристалізують з 150мл абсолютного етилового спирту і 4вмл води. Вихід - 5,42г, темп, плавл. -і о 250,5 - 25176. «г» Приклад 12 їз а. о ук м о ТОН

Ф) ю с соон 60 -

Фумарат (15,35,45,8Е3-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.07-8|дек-5-ил ацетату (14): 65 17, З,Зммолей (15,35,45,823-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло 1(5.3.0.07.8|декан-5-олу (13) розчиняють у

Ббмл льодяної оцтової кислоти і додають бмл конц. соляної кислоти. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 90 хв., охолоджують до кімнатної температури, додають 2595-ий амоній (водн.) до одержання рН - 9,5 і водну фазу екстрагують діетилефіром. Ефірну фазу концентрують до масла і залишок хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1). Фракції продукта Концентрують до масла, масло розчиняють у суміші діетилефір/метиловий спирт і додають розчин фумарової кислоти (0,14г, 1,2ммолей) у метиловому спирті. Після осадження білих кристалів продукт відфільтровують.

Вихід - 0,36бг (24905), темп, плавл. 214 - 21676.

Приклад 13 я БО, СН, пр ж

С

Метансульфат (15,35,45,882)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло 1|5.3.0.078|дек-5-илу (15): 1г, З,Зммолей (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло 1(5.3.0.079|декан-Б-олу (13) розчиняють у 150мл дихлорметану і додають 0,Змл, З,/ммолей) метансульфонілхлориду і 1,б6мл, 12ммолей триетиламіну. сч

Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. у атмосфері азоту і концентрують до масла. До масла додають 4М Маон і дихлорметан, органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують і) до піни. Вихід - 0,61г (48905), темп, плавл. 139 - 14176.

Приклад 14 с

М осн, - « - |: «

СІ -в с (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метокси-7-азатрицикло (|5.3.0.078|декан (16): "» 1,3г, 4,4ммолей (15,35,45,88)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.078|декан-5-олу (13) розчиняють у " ЗОмл безводного тетрагідрофурану і додають 1,54мл, 13,8ммолей трет-бутоксиду калію. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хв. у атмосфері азоту, потім охолоджують до -70"С і додають 4,Змл 1М диметилсульфату у 4,3мл безводного тетрагідрофурану з такою швидкістю, щоб температура о не перевищувала -65"С. При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом однієї год. і потім -І залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 50мл води і екстрагують діетилефіром (3 х 5Омл). Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло кристалізують, о витримуючи при кімнатній температурі. Вихід - 0,32г (2495), темп, плавл. 119,2 - 120,36. їз 70 Приклад 15

Ко) и

І

ГФ) пненінійрнннй ю / СІ сон бо х Х-

Фумарат (15,35,45,8Е)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7-азатрициклої|5.3.0.07.8Ідекану (16): 65 2г, 6б,7ммолей (15,35,45,8Е3-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло 1(5.3.0.078|декан-5-олу (13) розчиняють у 40мл безводного тетрагідрофурану і додають трет-бутоксид калію. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 хв. у атмосфері азоту, потім охолоджують до -70"С і додають діетилсульфат з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала -657"С. При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом 2 год. і потім залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 5О0мл води і екстрагують діетилефіром (З х 100мл). Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло розчиняють у метиловому спирті і додають 0,6бг, 5,2ммолей фумарової кислоти у метиловому спирті, після чого продукт осаджується. Вихід - 2г (6795) у вигляді білих кристалів, темп, плавл. 164,1 - 165,926.

Приклад 16 ут сооє

ІЧ сОоОоМе

І у. 7

Етил. 2-МК1Кк,35,5К)-3-(4-хлорфеніл)-2-метоксикарбоніл-8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил|ацетат (18): 0,88г, 0,ЗІмолей (1К,35,5К)-3-(4-хлорфеніл)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-2-карбоксилату розчиняють у абсолютному етиловому спирті (прибл. бО0Омл) і додають 55,2г, О04молей карбонату натрію і 66,3г, О,4молей етилбромацетату. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджують до кімнатної температури, концентрують до масла і залишок хроматографують на сілікагелі з етилацетатом. Фракції СМ продукта концентрують до масла. Вихід - 98г (87965). (5)

Приклад 17 с

Мч (о; ч оон й с й зв сі М ч

Фумарат (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.07-81 декан-5-ону (19): - с 42,вг, 0,12молей етил ц 2-1кК,35,5К)-3-(4-хлорфеніл)-2-метоксикарбоніл-8-азабі-цикло|3.2. Цокт-8-иліацетату (18) розчиняють у 400Омл "» толуолу, розчин витримують із зворотним холодильником з пасткою Діна-Старка, збираючи розчин доки залишається вода. Розчин охолоджують до кімнатної температури і додають ббмл 2,1М розчину метоксиду натрію (0,14молей) у метиловому спирті. Реакційну суміш дистилюють до досягнення температури 100"С, потім «г» залишають на ніч при кімнатній температурі, після чого концентрують. До залишка додають 100мл етилового спирту, концентрують до масла, до залишка додають 4М соляної кислоти (Зб5мл, 0,14молей) і витримують з 7 зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають ьч 2590-ий амоній (водн.) до досягнення рН - 10. Осад у вигляді білої речовини відділяють фільтруванням і рекристалізують з толуолу (200мл). Вихід -16бг (5295) у вигляді білих кристалів. Частину кристалів (0,7г, е Зммоля) розчиняють у 25мл абсолютного етилового спирту і додають 0,45г, З дммолей фумарової кислоти і бмл

Кз абсолютного етилового спирту. Суміш підігрівають до повного розчинення компонентів, потім охолоджують до 5"С, продукт у вигляді осаду відділяють фільтруванням. Вихід - 0,99г (8890 від вільної основи) у вигляді бежевих кристалів з температурою плавлення 205 - 206"С. Приклад 18

Ф) юю М он во сон б5

Фумарат (15,35,45,823-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0781 декан-5-олу:

Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/5.3.0.0 78|декан-5-олу. Фумарат готують з вільної основи (0,77, 2,7ммолей) останньої сполуки, розчиненої у їОмл 9695-го етилового спирту і додають 0,35г, Зммоля фумарової кислоти у 15бмл 9695-го етилового спирту. Потрібну речовину у вигляді осаду відділяють фільтруванням. Вихід -- 0,9г (8090) у вигляді білих кристалів з температурою плавлення 230 - 23176.

Приклад 19 7 ра ра

Си о | . / інн у / кі ! СІ р й п дншютьняснї (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикпо 1І5.3.0.07 декан (21):

Цю сполуку готують подібно до (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7-азатрициклої|5.3.0.07.8Ідекану.

Вихід - 0,31г (3695), темп, плавл. 72 - 74"С. Приклад 20 с

Я

/ й й сч -м «

М « ча

СІ « сі їх - с (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрици"сло|5.3.0.0 78|декан-5-он О-бензилоксим (22): а Цю сполуку готують подібно до (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрициклої|5.3,0.07-9|декан-5-он "» О-метилоксиму. Вихід - 0,51г (25905), темп, плавл. 125,3- 126,46.

Приклад 21 їх о Шан їх. 4 ї М -М їз 50 й сі

Х-

Ф) ю сі Чон во Фумарат (15,35,45,8Е3-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.07-8|декан-5-он О-алилоксиму (23):

Вільну основу цієї сполуки готують подібно до (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 79|декан-Б-он О-метилоксиму (9). Вільну основу сполуки (9) (1г, 2,8ммолей), розчиняють етиловому спирті і додають 0,35г, Зммоля фумарової кислоти. Суміш концентрують до піни. Вихід - 0,98г (42905), темп, плавл. 45 - 5276. 65 Приклад 22

М

! пл - / СІ хх (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он оксим (24):

Цю сполуку готують подібно до (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етокси-7-азатрицикло/5.3.0.0 78|декан-5-он О-метилоксиму (9). Вихід -

О,5г (32905) у вигляді світлокоричневих кристалів, темп, плавл. 143,9 - 144,776.

Приклад 23 й о

Шо! зх й С(СН.)а

Їч сч (8) см --- і" «

СІ сон « : 48 -

Фумарат (15,35,45,8К)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло І|5.3.0.07У)декан-5-он О-трет.-бутилоксиму (25):

Зо Вільну основу цієї сполуки готують подібно до « (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл-7-азатрицикло/5.3.0.0 78|декан-5-он О-метилоксиму (9). Вихід фумарату у вигляді світлосірих кристалів - 0,51г (21905), темп, плавл. 234 - 23670.

Приклад 24 « ? о щ с и щи ;» М М щ СІ соон -і чи ми х АХ і с 2ФОоОон

Ко)

Фумарат (15,35,45,88)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.078|декан-5-он О-етилоксиму (26):

Вільну основу цієї сполуки готують подібно до дво (15,35,45,8К)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 48|декан-б-он О-метилоксиму (9). Вільну основу сполуки (9) (0,77г, 2,3ммолей), розчиняють метиловому спирті і додають 0,29г, 2,5ммоля фумарової кислоти. (Ф, Суміш концентрують до сухої речовини. Вихід - 0,52г (23905) у вигляді світлобежевої твердої речовини , темп, ка плавл. 62 - 6976.

Приклад 25 60 б5

ТУ Аї

І реа со соон 8 С

Фумарат (15,35,45,88)-5-алілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатри- цикло|5.3.0.07-8декану (27):

До 2,4г, 21ммолей (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло 5.3.0.078|декан-5-ол (13) у безводнім тетрагідрофурані (40мл) додають 2,4г, 2іммолей трет-бутоксиду калію. Реакційну суміш перемішують при. кімнатній температурі протягом 90 хв. у атмосфері азоту, потім охолоджують до -707С і додають краплями алілбромид (0,8г, б,бммолей), щоб температура не перевищувала -65"С. При цій температурі реакційну суміш перемішують протягом 2 год. і потім залишають до досягнення нею кімнатної температури, після чого додають 5Омл води і екстрагують діетилефіром (2 х 100мл). Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до масла, масло розчиняють у 1Омл діетилефіру і додають 0,49г, 42ммолей фумарової кислоти у метиловому спирті. Суміш концентрують до масла, масло перетирають у діетилефірі, після чого бажана речовина с осаджується і її відділяють фільтруванням. Вихід - 1,77г (5895) у вигляді білих кристалів, темп, плавл. 150,5 Ге) -152,276.

Приклад 26 с зо СооОєї ш- «

М « ча зв Ф соОон « дю Сі З с Фумарат етил (15,35,45,82)-2-(3-(3,4-хлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.07-8дек-5-ілідиніацетату (28): з» 2,51г, 11,2ммолей триетилфосфонацетату каплями додають до суміші гідрида натрію (0,5г 60905-ої дисперсії у мінеральному маслі, 12ммолей) у безводному толуолі у атмосфері азоту. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом Зо хв., потім додають 3,Зг, 11,1ммолей 1» 15 (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|декан-5-ону (8). Реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують, залишок хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий -і спирт (4/1/1). Фракції продукта концентрують до масла (вихід - 1,22г, 3095). Частину масла (0,36бг, Тммоль) розчиняють у діетилефірі і додають фумарову кислоту (0,13г, 1,1ммолей) у метиловому спирті. Після осадження їх : | ой і 5 й ' білих кристалів продукт відфільтровують. Вихід - 0,36г (2495), темп, плавл. 214 - 216"С. Суміш концентрують до

Її 50 масла, масло перемішують з діетилефіром, і бажана речовина осаджується у осад. Вихід - 0,37г (7795 від вільної "з основи) у вигляді білих кристалів з температурою плавлення 158 -15926.

Приклад 27

М ківш

Ф) їй сі 60

Гідрохлорид (15,35,45,88)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.078|декан-5-он оксиму (29): 4г, 15,Зммолей (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0781 декан-5-ону (19) розчиняють у 40мл 65 абсолютного етилового спирту і додають 1,3г, 18,4 Звммолей гідроксиламінгідрохлориду. Реакційну суміш витримують з зворотним холодильником протягом 90 хв. додають ще 02г, 2,9ммолей гідроксиламінгідрохлориду і витримують з зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш перемішують у льодоводяній ванні, бажана речовина осаджується і її відділяють фільтруванням. Вихід - 3,93г (82965). Частину твердої речовини (1г, З,2ммолей) кристалізують з етилового спирту (прибл. 25мл) і води (прибл. бмл). Вихід - О,бг (6090 Мн о й плавл. 284 - 28570. Приклад 28 75 тА

М1-К15,35,45,823-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78|дек-5-илІаце-тамід (30): 3,13г, 1Оммолей гідрохлориду (15,35,45,823-3-(4-хлорфеніл )-7-азатрицикло|5.3.0.07"8|декан-5-он. оксиму (29) розчиняють у ЗОО0мл метилового спирту і додають Капеу МікКкеї (5095-а суспензія у воді), реакційну суміш перемішують у атмосфері водню (0,62л, 2бммолей) протягом 2 год., потім фільтрують через фільтр типу Нуйо

Зирег Сеї, фільтрат концентрують до сухої речовини, до залишку додають 150мл води і 2596-ий водний амоній до досягнення рН - 10. Водну фазу екстрагують діетилефіром (З х 100мл) і дихлорметаном (1ООмл), органічні екстракти змішують, висушують сульфатом магнію і концентрують до сухої речовини. Залишок розчиняють у 20мл води і соляній кислоті (5мл, 4М, 20ммолей), перемішують у льодоводяній ванні і додають 8,6бг, вВбммолей с оцтового ангідриду і 8,б6г, вбммолей ацетату натрію. Реакційну суміш перемішують у льодоводяній ванні о протягом 2 год., потім фільтрують, додають до фільтрату 2595-ий водний амоній до досягнення рН - 10. Твердий осад відділяють фільтруванням і хроматографують на сілікагелі з елюентом дихлорметан/ацетон/метиловий спирт (4/1/1). Фракції продукта кристалізують, витримуючи при кімнатній температурі. Вихід - 0,54г (1895), о с зо темп, плавл. 122 - 123,570.

Приклад 29 «І « ча м мА. «

Сі соон х - с сі соон . » Фумарат (15,35,45,8Е3-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло (5.3.0.07-8|дек-5-ил аміну (31): 0,81г, 21,5ммолей боргідриду натрію суспендують у 40мл безводного тетра-гідрофурану і перемішують у атмосфері азоту, після чого протягом 10 хв. краплями додають 2,45г, 21,5ммолей трифтороцтової кислоти у мл - тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ЗО хв., протягом 20 хв. -І додають 1,4г, 4,3ммолей (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.078|декан-5-он О-метилоксиму (9) у безводному тетрагідрофурані (мл), протягом 30 хв. перемішують при кімнатній температурі і витримують з ве зворотним холодильником протягом 2 год. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, ї5» 20 додають 10мл води, перемішують протягом 1 год., потім концентрують, доки єдиним розчинником не залишиться вода, і екстрагують дихлорметаном (50мл). Органічну фазу висушують сульфатом магнію і концентрують до піни г» (вихід - 1,22г, 9595). Частину піни (0,5г, 1,7ммолей) розчиняють у їО0мл метилового спирту, додають 0,205г, 1,77ммолей) фумарової кислоти і суміш концентрують до піни. Піну перемішують з діетилефіром і фільтрують, продукт висушують на фільтрі. Вихід - 0,35г (2095), темп, плавл. 208 - 21176. іФ)

Claims (2)

Формула винаходу іме)

1. Похідні тропану формули 60 б5 у (о На х Її Я Їх щі г. й Й з-- 8 або будь-які з її енантіомерів, або будь-яка їх суміш, або фармацевтично прийнятна приєднана її сіль, або її М-оксид, де Х, у разом утворюють -О, -5, -МОВ", -СВЗВ", -М-СМ, «М-МА ВВ, «СНо)т- або -ММ-(СНо)р-МУ", або один тв З Х, у є воднем, а інший -ОВ2, -585, або -МЕ В; 7 - водень, -СООВУ; ВЗ, В! незалежно один від одного можуть бути воднем, галогеном, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, алкоксилом, арилом, арилалкілом або «Сна)д-СсоОвг; в, Во ї 9 незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, арилалкілом, -СО-алкілом або -505-алкілом; В", ВЗ незалежно один від одного можуть бути воднем, алкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом або арилалкілом; ВЗ - алкіл, алкеніл або алкініл; В! - алкіл, алкеніл, алкініл, арил або арилалкіл; с де зазначені арильні групи можуть бути заміщені один або більше разів замісниками, обраними з групи, що (У складається з водню, -СЕз, СМ, алкоксилу, циклоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, аміно і нітро; МУ, МУ" незалежно один від одного можуть бути О або 5; п-1,2, З або 4 т-2, 3, 4 або 5; сч р-1,2,3,4 або 5; «т 4-0, 1, 2, З або 4.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою в (15,25,45,72)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло/|5.4.0.0 79)ундекан-11-он, ї- (15,25,45,78)-2-(3,4-дихлорфеніл)-8-азатрицикло!|5.4.0.0 79ундекан-11-ол, « (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он, (15,35,45,82)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-метилоксим, (15,25,45,72)-2-(4-хлорфеніл)-8-азатрицикло|5.4.0.0 78)ундекан-11-он, « (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-ол, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78Ідец-5-іл ацетат, З с (15,35,45,82)-3-(3,4дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|дец-5-іл метансульфат, :з» (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-метоксі-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-5-етоксі-7-азатрицикло|5.3.0.0 78Ідекан, (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 79|декан-5-он, ї5» (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-ол, - (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-5-етоксі-7-азатрицикло|5.3.0.0 78Ідекан, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-бензилоксим, ве (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он О-алілоксим, «» 20 (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/|5.3.0.0 78|декан-5-он оксим, "з (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-трет.-бутилоксим, (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло!|5.3.0.0 78|декан-5-он О-етилоксим, (15,35,45,82)-5-алілокси-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78Ідекан, етил(15,35,45,82)-2-І3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрициклої5.3.0.0 7-8|дец-5-ілідинІацетат, о (15,35,45,82)-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 7-8|декан-5-он оксим, М1-К18,35,45,82Е3-3-(4-хлорфеніл)-7-азатрицикло|5.3.0.0 78Ідец-5-іліацетамід або де (15,35,45,82)-3-(3,4-дихлорфеніл)-7-азатрицикло/5.3.0.0 78|дец-5-іл амін або її фармацевтично прийнятну приєднану сіль. 6о 3. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за пп. 1, 2 разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України.