DE60216142T2 - Tropan-Derivate mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen - Google Patents

Tropan-Derivate mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Tropan-Derivaten mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit den Umständen einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns wie zum Beispiel ischämischen Erkrankungen verbunden sind.
  • Bisheriger Stand der Technik
  • Zerebrale Ischämie kann zu Gewebsschädigungen in unterschiedlichem Grad führen. Der Zustand einer schweren Ischämie kann eine irreversible Schädigung bewirken, wohingegen bei einem Zustand einer moderaten Ischämie die Gewebsschädigung reversibel sein kann. Die Reversibilität eines Gewebsschadens – unter anderem im Striatum – ist für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die Behandlung von Bedeutung.
  • Im Zusammenhang mit dem Auftreten einer zerebralen Ischämie wird eine exzessive Menge von Glutamat aus dem Cortex in das Striatum freigesetzt, was zu einer exzessiven Depolarisation dopaminerger Nervenendigungen, die vornehmlich durch Natriumeinstrom vermittelt wird, führt. Diese Depolarisation führt zu einem massiven Ausstrom von Dopamin, was wiederum einen neurodegenerativen Effekt im Striatum ausübt.
  • Verbindungen, die imstande sind, in solchen Situationen den Dopaminspiegel im Striatum zu senken, würden daher als nützlich für die Therapie von Erkrankungen, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit den Umständen einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden sind, wie zum Beispiel ischämischen Erkrankungen, angesehen werden.
  • Es wurde erwähnt, dass eine von der Umkehrung des Dopamintransporters (DAT) vermittelte Dopaminfreisetzung bei ischämischen Bedingungen im Striatum auch dergestalt von Bedeutung sein kann, dass ein Teil der neurodegenerativen Veränderungen im Striatum nach einer Ischämie auf eine vom Dopamintransporter vermittelte Dopaminfreisetzung zurückzuführen ist (Leviel V, Neurochemistry International, 38, 83–106, 2001).
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Es wurde jetzt entdeckt, dass ein Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit dem Umstand einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden ist, nützlich ist.
  • So stellt die Erfindung in einem ersten Aspekt die Verwendung eines Tropan-Derivates mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit dem Umstand einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden ist, bereit.
  • In einem zweiten Aspekt beschreibt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit dem Umstand einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden ist, bei einer Testperson, das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Tropan-Derivates mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an besagte Testperson umfassend.
  • In einer Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon, wobei
    R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist, R3
    • • CH2-X-R' ist, wobei X O, S, oder NR'' ist, wobei R'' Wasserstoff oder Alkyl ist und R' Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder-CO-Alkyl ist,
    • • Heteroaryl ist, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit: – Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, – Phenyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Phenylphenyl, – Pyridyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Thienyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl oder – Benzyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, oder
    • • (CH2)nCO2R11, COR11 oder CH2R12 ist, wobei R11 – Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, – Phenyl ist, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Phenylphenyl ist, – Pyridyl ist, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Thienyl ist, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl oder – Benzyl ist, n 0 oder 1 ist und R12 – O-Phenyl ist, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – O-CO-Phenyl ist, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, oder
    • • CH=NOR' ist, wobei R' – Wasserstoff ist, – Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl ist, von denen alle substituiert sein können mit: • -COOH, • -COO-Alkyl, • -COO-Cycloalkyl oder • Phenyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Amino und Nitro, R4 • 3,4-Methylendioxyphenyl ist oder • Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist, von denen alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl.
  • In einer bestimmten Ausführungsform der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) ist R3
    • • 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, das an der Position 5 substituiert sein kann mit: – Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, – Phenyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Phenylphenyl oder – Benzyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, oder
    • • 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, das an der Position 3 substituiert sein kann mit: – Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, – Phenyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Phenylphenyl, – Benzyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, – Pyridyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl oder – Thienyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl.
  • In einer weiteren bestimmten Ausführungsform der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) ist R3
    • • CH2-X-R', wobei X O, S, oder NR'' ist, wobei R'' Wasserstoff oder Alkyl ist und R' Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder-CO-Alkyl ist.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) ist R3
    • • CH=NOR', wobei R' – Wasserstoff ist, – Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Aryl ist, von denen alle substituiert sein können mit: • -COOH, • -COO-Alkyl, • -COO-Cycloalkyl oder • Phenyl, das ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Amino und Nitro.
  • In einer weiteren bestimmten Ausführungsform der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) ist R4 Phenyl, das ein- oder zweifach mit Substituenten substituiert ist, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl.
  • In einer spezielleren Ausführungsform ist R4 Phenyl, das ein- oder zweifach mit Chlor substituiert ist.
  • In einer weiteren bestimmten Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität ein (1R, 2R, 3S)-2,3-disubstituiertes Tropan-Derivat von Formel I.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I, wobei R3
    • • -CH2-X-R' ist, wobei X O oder S ist und R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl ist,
    • • CH=NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist, oder
    • • 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, das an der Position 3 mit Alkyl substituiert sein kann, ist,
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I, wobei R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I, wobei R4 3,4-Dichlorphenyl ist.
  • In einer bestimmten Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I), ausgewählt aus:
    (1R,2R,3S)-2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenyl-phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-tropan-2-O-methyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-ethoxycarbonylmethyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(1-ethoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methyl)-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-carboxymethyl-2-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(4-Methylphenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(1,1-dimethylethyl)-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-methylaldoxim-hydrochlorid,
    (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(2-propinyl)-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(2-methylpropyl)-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-cyclopropylmethyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-ethyl-aldoxim,
    (1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-cyclopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-chlorphenyl)tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Furanyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-ethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(2-hydroxyethyl)2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(4-methylphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(4-Benzoyloxy-methyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(2-naphthyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-benzyl-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-chlorphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-methylphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(1-naphthyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-phenylphenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-t-butyl-phenyl)-tropan,
    (1R,2R,3S)-2-(4-Fluor-benzoyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Additionssalz davon.
  • In einer Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00100001
    oder irgendeines ihrer Enantiomere oder jegliche Mischung davon, ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon,
    wobei
    X und Y zusammen =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m- oder
    -W'-(CH2)p-W''- bilden oder eines von X und Y Wasserstoff und das andere -OR5, -SR5 oder -NR5R6 ist,
    Z Wasserstoff, -COOR9 ist,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder -(CH2)q-COOR2 sind,
    R2, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl, -CO-Alkyl oder -SO2-Alkyl sind,
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl sind,
    R9 Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist,
    R1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei besagte Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Nitro,
    W' und W'' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind,
    n 1, 2, 3, oder 4 ist,
    m 2, 3, 4 oder 5 ist,
    p 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und
    q 0, 1, 2, 3, oder 4 ist.
  • In einer bestimmten Ausführungsform ist das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), ausgewählt aus:
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]undecan-11-on,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azatricyclo(5.4.0.04,8]undecan-11-ol,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-methyloxim,
    (1S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorphenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]undecan-11-on,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-ol,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl-acetat,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl-methansulphat,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-ethoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo(5.3.0.04,8]decan-5-ol,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-5-ethoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-benzyloxim,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo(5.3.0.04,8]decan-5-on-O-allyloxim,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-oxim,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo(5.3.0.04,8]decan-5-on-O-tert.-butyloxim,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-ethyloxim,
    (1S,3S,4S,8R)-5-Allyloxy-3-(3,4-dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan,
    Ethyl-(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yliden]acetat,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-oxim,
    N1-(1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04'8]dec-5-yl]acetamid,
    (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo(5.3.0.04,8]dec-5-yl-amin
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Additionssalz davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, ausgewählt aus ischämischen Erkrankungen, anoxischen Episoden und einer durch ein Trauma oder durch eine andere Verletzung, zum Beispiel durch einen Schlag gegen den Kopf, verursachten Verletzung des Gehirns und anderer Teile des ZNS. Während solcher Episoden eines verminderten Blutflusses oder Episoden, bei denen es zu einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung kommt, ist die Sauerstoffversorgung des Gehirns vermindert oder unterbrochen.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, ausgewählt aus zerebrovaskulären Erkrankungen wie zum Beispiel zerebraler Ischämie oder zerebralem Infarkt, die auf eine Reihe von Zuständen wie zum Beispiel auf thrombembolischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, zerebralen Vasospasmus, Hypoglykämie, Herzstillstand, perinatale Asphyxie, Anoxie wie zum Beispiel aufgrund von Beinahe-Ertrinken, Lungenchirurgie oder zerebralem Trauma zurückzuführen sind.
  • Das Verfahren kann zur Behandlung oder Prävention eines traumatischen Hirnschadens, besonders einer ischämischen, hypoxischen oder anoxischen Hirnschädigung, Rückenmarksschädigung, Gewebsischämie und eines Reperfusionsschadens bei einem Säuger, der ein Risiko für einen solchen Schaden trägt, verwendet werden.
  • Die Hirnschädigung kann folgen auf oder verursacht werden durch: zerebrale Ischämie, Herzstillstand, Hochrisikochirurgie wie zum Beispiel Herzchirurgie, Schlaganfall, neonatale Hypoxie, von beeinträchtigter Lungenfunktion verursachte Hypoxie, neonatale Anoxie, von beeinträchtigter Lungenfunktion verursachte Anoxie, zerebrales Trauma, sekundäre regionale Ischämie, die durch Hirnödem, erhöhten intrakraniellen Druck, offene Hirnchirurgie, Endarteriektomie, chirurgische Interventionen, die mit einem temporären, künstlich aufrechterhaltenen Stillstand der cardiopulmonalen Funktionen, was zu einer Verminderung des zerebralen Blutflusses führt, einhergehen, und durch Notfallbehandlung, die eine cardiopulmonale Reanimation (CPR) einbezieht, hervorgerufen wird.
  • In einer bestimmten Ausführungsform ist die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, die Akutbehandlung eines ischämischen Schlaganfalls, die Behandlung eines Hirnschadens nach globaler zerebraler Ischämie oder die Prävention eines Hirnschadens nach einer hochriskanten Operation.
  • In vielen Fällen einer Hirnischämie ist für den Patienten über mehrere Stunden nach dem ischämischen Insult, z.B. bis zu 6 Stunden, bei Patienten mit einem Schlaganfall üblicherweise 3 bis 6 Stunden, keine Behandlung verfügbar. Eine derartige Verzögerung stellt hohe Anforderungen an jeden Therapieplan, der zum Abschwächen des ischämischen Hirnschadens vorgesehen ist. Es wurde jedoch entdeckt, dass das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Verwendung gemäß der Erfindung überraschend wirksam ist, ob es vor dem Eintritt der Ischämie oder danach verabreicht wird.
  • Wenn es nach dem Eintritt der Ischämie verabreicht wird, ist es empfehlenswert, dass das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität innerhalb von einem Tag nach dem ischämischen Insult verabreicht wird. Obwohl das in der Erfindung verwendete Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität noch bis zu 14 Stunden nach der Reperfusion des Gehirns verabreicht werden kann, sollte die Behandlung vorzugsweise innerhalb von 12 Stunden nach der Verminderung der Ischämie oder der Reperfusion durchgeführt werden. Bevorzugt sollte die Behandlung innerhalb von 6 Stunden nach der Verminderung der Ischämie erfolgen. Noch bevorzugter ist die Verabreichung des in der Erfindung verwendeten Tropan-Derivates mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität innerhalb von 3 Stunden nach der Verminderung der Ischämie.
  • ZNS, wie hier verwendet, beinhaltet das Gehirn und das Rückenmark und „Bekämpfen" beinhaltet sowohl Therapie als auch Diagnose.
  • Tropan-Derivate mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität Die Fähigkeit einer gegebenen Substanz, als Hemmstoff der Wiederaufnahme von Dopamin zu wirken, kann unter Verwendung von standardisierten Bindungstests in vitro und/oder von standardisierten Funktionalitätsuntersuchungen wie zum Beispiel den in „Testverfahren" beschriebenen in vivo bestimmt werden.
  • Das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Verwendung gemäß der Erfindung kann vornehmlich aus Tropan-Derivaten wie zum Beispiel denen, welche die Patentanmeldungen EP 604355 , EP 604352 , US 5444070 , EP 604354 , WO 95/28401 und WO 97/30997 von NeuroSearch offenbarten, und aus kondensierten Tropan-Derivaten wie zum Beispiel denen, welche die Anmeldung WO 97/16451 von NeuroSearch offenbarte, bestehen.
  • In einer Ausführungsform zeigt das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität bei der Untersuchung auf Hemmung der Aufnahme von 3H-DA in vitro (Testverfahren 1) einen IC50-Wert von weniger als 1 μM, vorzugsweise von weniger als 100 nM, bevorzugter von weniger als 50 nM und noch bevorzugter von weniger als 10 nM.
  • In einer zweiten Ausführungsform zeigt das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität bei der Untersuchung auf Hemmung der Bindung von 3H-WIN 35428 p.o., s.c. oder i.p. (Testverfahren 5) einen ED50-Wert von weniger als 500 mg/kg, vorzugsweise von weniger als 100 mg/kg, bevorzugter von weniger als 50 mg/kg, bevorzugter von weniger als 20 mg/kg und noch bevorzugter von weniger als 10 mg/kg.
  • In einer weiteren Ausführungsform zeigt das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität bei der Untersuchung auf die Wirkung auf Dopamin im Striatum bei Mäusen, die mit MPTP behandelt wurden (Testverfahren 8), einen Schutz gegen MPTP von mehr als 60 %, vorzugsweise von mehr als 70 % und noch bevorzugter von mehr als 80 % bei 20 mg/kg der zu prüfenden Substanz. In noch einer weiteren Ausführungsform zeigt das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität bei der Untersuchung auf die Wirkung auf Dopamin im Striatum bei Mäusen, die mit MPTP behandelt wurden, einen Schutz gegen MPTP von mehr als 60 %, vorzugsweise von mehr als 70 % und noch bevorzugter von mehr als 80 % bei 10 mg/kg der zu prüfenden Substanz.
  • Es ist nicht beabsichtigt, dass die obigen Beispiele eines Tropan-Derivates mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität den Umfang der Erfindung wie beansprucht in irgendeiner Art und Weise limitieren.
  • Definition der Substituenten
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Alkyl eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette, die von einem bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält (C1-C6 Alkyl), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung stellt Alkyl ein C1-C4 Alkyl dar, vorzugsweise ein C1-C3 Alkyl, am bevorzugtesten Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Cycloalkyl ein zyklisches Alkyl, das von drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C3-C7 Cycloalkyl), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Alkenyl eine Gruppe, die von zwei bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält (C2-C6 Alkenyl), einschließlich mindestens einer Doppelbindung, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Ethenyl, 1,2- oder 2,3-Propenyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butenyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Alkinyl eine Gruppe, die von zwei bis zu sechs Kohlenstoffatome enthält (C2-C6 Alkinyl), einschließlich mindestens einer Dreifachbindung, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 1,2- oder 2,3-Propinyl, 1,2-, 2,3- oder 3,4-Butinyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Cycloalkylalkyl ein wie oben definiertes Cycloalkyl, das an ein ebenfalls wie oben definiertes Alkyl gebunden ist, z.B. Cyclopropylmethyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Aryl einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Alkoxy ein Alkyl-O-, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Alkyl ein Alkyl-CO-, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom.
  • Im Rahmen dieser Erfindung stellt Amino NH2, NH-Alkyl oder N-(Alkyl)2 dar, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Im Rahmen dieser Erfindung bezeichnet Heteroaryl eine monocyclische Gruppe von Fünfring- oder Sechsring-Heterocyclen, zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Osoxazol-5-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol-4-yl, Isothiazol-5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl, 1,2,5-Oxadiazol-4-yl, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.
  • Stereoisomere
  • Die chemischen Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung können in den (+)– und (–)-Formen wie auch in Form von Racematen vorliegen. Die Verwendung von Racematen dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Racematformen können mit den bekannten Verfahren und Techniken in die optischen Antipoden aufgeteilt werden. Ein Weg, die diastereomeren Salze zu trennen, besteht in der Verwendung einer optisch aktiven Säure und im Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Auftrennen von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Aus Racematen bestehende Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierende Kristallisation von d- oder I-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Camphersulphonat) zum Beispiel.
  • Die chemischen Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch die Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie zum Beispiel derjenigen, die von (+)– oder (–)-Phenylalanin, (+)– oder (–)-Phenylglycin, (+)– oder (–)-Camphersäure abgeleitet ist, aufgetrennt werden, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch die Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnliches.
  • Im Fachgebiet sind zusätzliche Verfahren zum Auftrennen der optischen Isomere bekannt. Solche Verfahren schließen diejenigen, die von Jaques J, Collet A & Wilen S in „Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben wurden, ein.
  • Weiterhin können so einige der chemischen Verbindungen zur Verwendung in der Erfindung in zwei Formen, der syn- und der anti-Form (Z- und E-Form) vorliegen, abhängig von der Anordnung der Substituenten um eine -C=C- oder -C=N- Doppelbindung. Eine chemische Verbindung zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kann so in der syn- oder in der anti-Form (Z- und E-Form) vorliegen, oder sie kann eine Mischung davon sein.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze
  • Das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Verwendung gemäß der Erfindung kann in jeder Form, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist, zur Verfügung gestellt werden. Geeignete Formen schließen pharmazeutisch (d.h. physiologisch) akzeptable Salze und Prä- oder Pro-Pharmakon-Formen der chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung ein.
  • Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen schließen ohne Einschränkung die nicht toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie zum Beispiel das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Nitrat, das Perchlorat, das Phosphat, das Sulphat, das Formiat, das Acetat, das Aconitat, das Ascorbat, das Benzolsulphonat, das Benzoat, das Cinnamat, das Citrat, das Embonat, das Enantat, das Fumarat, das Glutamat, das Glycolat, das Lactat, das Maleat, das Malonat, das Mandelat, das Methansulphonat, das Naphthalin-2-sulphonat, das Phthalat, das Salicylat, das Sorbat, das Stearat, das Succinat, das Tartrat, das Toluol-p-sulphonat und Ähnliches ein. Solche Salze können mit im Fachgebiet gut bekannten und beschriebenen Verfahren gebildet werden.
  • Metallsalze einer chemischen Verbindung zur Verwendung gemäß der Erfindung schließen Alkalimetallsalze wie zum Beispiel das Natriumsalz der chemischen Verbindung, die eine Carboxylgruppe enthält, ein.
  • Der Begriff „Pro-Pharmakon" bezeichnet eine Verbindung, die einen Vorläufer eines Arzneimittels darstellt und die nach Verabreichung und Absorption das Arzneimittel in vivo über einen bestimmten metabolischen Prozess freisetzt.
  • Besonders bevorzugte Pro-Pharmaka sind solche, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung steigern (z.B. indem sie es einer oral verabreichten Verbindung ermöglichen, leichter ins Blut aufgenommen zu werden) oder welche die Abgabe der Stammverbindung an ein bestimmtes biologisches Kompartiment (z.B. das Gehirn oder lymphatische System) steigern.
  • Somit schließen Beispiele von geeigneten Pro-Pharmaka der Substanzen gemäß der Erfindung Verbindungen, die an einer oder mehreren reaktiven oder derivatisierbaren Gruppen der Stammverbindung modifiziert sind, ein. Von besonderem Interesse sind Verbindungen, die an einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe oder einer Aminogruppe modifiziert sind. Beispiele von geeigneten Derivaten sind Ester oder Amide.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Erfindung stellt den Einsatz von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge des Hemmstoffs der Wiederaufnahme von Dopamin umfassen, bereit. Obwohl ein Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Verwendung in der Therapie gemäß der Erfindung in Form der unverarbeiteten chemischen Verbindung verabreicht werden kann, wird es vorgezogen, den Wirkstoff – wahlweise in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes – zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, Bindemitte In, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln in eine pharmazeutische Zusammensetzung einzubeziehen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern und wahlweise andere therapeutische und/oder prophylaktische Bestandteile, die im Fachgebiet bekannt und in Verwendung sind, umfassen, bereit. Der (die) Träger muss (müssen) „akzeptabel" in dem Sinne sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger davon nicht schädlich ist (sind).
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann über jeden zweckmäßigen Weg, der zu der gewünschten Therapie passt, verabreicht werden. Bevorzugte Verabreichungswege schließen orale Verabreichung, besonders in Tabletten, Kapseln, Dragees, als Pulver oder in flüssiger Form und parenterale Verabreichung, besonders cutane, subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch jede qualifizierte Person unter Einsatz von Standardmethoden und konventionellen Verfahren, die für die gewünschte Formulierung zweckmäßig sind, hergestellt werden. Wenn gewünscht, können Zusammensetzungen, die dazu geeignet sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben, eingesetzt werden.
  • Weitere Details über Verfahren zur Formulierung und Verabreichung können in der neuesten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) gefunden werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der Erkrankung, die gerade behandelt wird, ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Titration der Dosierung an die besonderen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Es wird jedoch derzeit in Erwägung gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die von etwa 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkstoff pro Einzeldosis enthalten, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 100 mg, am bevorzugtesten von etwa 1 bis etwa 10 mg, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Unter bestimmten Umständen kann ein befriedigendes Resultat mit so niedrigen Dosierungen wie 0,1 μg/kg i.v. oder 1 μg/kg p.o. erzielt werden. Als Obergrenze des Dosierungsrahmens werden derzeit etwa 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche betragen von etwa 0,1 μg/kg bis etwa 10 mg/kg/Tag i.v. und von etwa 1 μg/kg bis etwa 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Kombinationstherapie
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung kann ein oder mehrere zusätzliches) Arzneimittel, das (die) zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit dem Umstand einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden ist, nützlich ist (sind), enthalten oder kann in Kombination damit verwendet oder verabreicht werden. Solche zusätzlichen Arzneimittel beinhalten Verbindungen, die exzitatorische Aminosäurerezeptoren (Glutamat und Aspartat) blockieren können, und neurotrophe Verbindungen.
  • Beispiele von Verbindungen, die exzitatorische Aminosäurerezeptoren blockieren können, beinhalten die Substanzen, die in den Patentanmeldungen WO 94/26747, WO 96/08494, WO 96/08495, WO 98/14447 und WO 99/49864 (alle von NeuroSearch) beschrieben sind.
  • Verbindungen mit neurotropher Aktivität sind im Rahmen dieser Erfindung Verbindungen, welche die Funktion von einem oder mehreren endogenen neurotrophen Faktoren imitieren oder verstärken. In einer Ausführungsform ist eine Verbindung mit neurotropher Aktivität eine Verbindung, welche die Funktion von NGF, BDNF und/oder GDNF imitiert oder verstärkt. In einer weiteren Ausführungsform ist eine Verbindung mit neurotropher Aktivität eine Verbindung, welche die Funktion von bFGF und/oder EGF imitiert oder verstärkt. In einer besonderen Ausführungsform ist eine Verbindung mit neurotropher Aktivität eine Verbindung, welche die Funktion von NGF imitiert oder verstärkt. Die neurotrophe Aktivität wurde nicht einem bestimmten Schritt in der Interaktion zwischen dem Wachstumsfaktor und seinem Rezeptor oder im Signalübertragungsweg des Wachstumsfaktors zugeschrieben. Die Fähigkeit einer gegebenen Substanz, als eine Verbindung mit neurotropher Aktivität zu wirken, kann unter Verwendung von standardisierten Bindungstests in vitro und/oder standardisierten Funktionstests in vivo bestimmt werden.
  • Verbindungen mit neurotropher Aktivität beinhalten die Substanzen, die in den Patentanmeldungen WO 98/07705 (Takeda Chem Ind Ltd), WO 00/34262 (Takeda Chem Ind Ltd), WO 00/32197 (Alcon Lab Inc), WO 97/40035 (NeuroSearch), WO 00/43397 (NeuroSearch), der internationalen Anmeldung WO 01/55110 (Neurosearch), JP 2000226388-A (Takeda Chem Ind Ltd), WO 00/32197 (Alcon Lab) und WO 00/46222 (Schering AG) beschrieben sind.
  • Weitere Beispiele von Verbindungen mit neurotropher Aktivität gemäß der Erfindung beinhalten 1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-1,3-benzodioxol[4,5-g]isochinolin-7-on (Takeda), 2-(2,2,4,6,7-Pentamethyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)isoindolin (Takeda), 4-Aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Sanofi-Synthelabo), SR-57746A oder 1-(2-Napht-2-yl)ethyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Sanofi-Synthelabo), AIT-082 (NeoTherapeutics), NIL-A (Amgen Inc), K-252a (Cephalon), CEP-1347, GPI-1046 (Guilford), CTQ3, CTQ5 und CTQ8 (Centre de Neurochimie du CNRS), V-10.367 und V-13.661 (Vertex Pharmaceuticals Inc), ABS-205 (American Biogenic Sciences), Dexanabinol oder HU-211 (Pharmos) oder Salze, freie Basen, Racemate oder Enantiomere davon.
  • Es ist nicht beabsichtigt, dass die obigen Beispiele von Verbindungen, die exzitatorische Aminosäurerezeptoren blockieren können und Verbindungen mit neurotropher Aktivität in irgendeiner Weise eine Limitierung für den Umfang der Erfindung darstellen.
  • Verfahren der Zubereitung
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) und (II) zur Verwendung in der Erfindung können mit konventionellen Verfahren der chemischen Synthese, z.B. mit denen, die in den Patentveröffentlichungen EP 604355 , EP 604352 , US 5444070 , EP 604354 , WO 97/30997, WO 95/28401 und WO 97/16451 von NeuroSearch beschrieben wurden, zubereitet werden.
  • Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können leicht mit konventionellen Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien zubereitet werden.
  • Die Endprodukte der hier beschriebenen Reaktionen können mit konventionellen Verfahren, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie etc. isoliert werden.
  • Jede mögliche Kombination von zwei oder mehr der in dieser Patentanmeldung beschriebenen Ausführungsformen wird vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Erfindung wird weiter in Bezug auf die folgenden Testverfahren und Beispiele erläutert, wobei nicht beabsichtigt ist, dass diese in irgendeiner Weise eine Limitierung für den Umfang der Erfindung, wie es beansprucht wird, darstellen.
  • TESTVERFAHREN
  • Verfahren 1
  • Hemmung der Aufnahme von 3H-Dopamin (3H-DA) in Synaatosomen des Striatums in vitro
  • In dieser Untersuchung wird die Fähigkeit des Hemmstoffs der Wiederaufnahme von Dopamin (unten: die zu prüfende Verbindung) die Aufnahme von 3H-Dopamin in Synaptosomen des Striatums zu hemmen, beurteilt.
  • Gewebepräparation: Die Präparationen werden, wenn nicht anders angegeben, bei 0–4°C durchgeführt. Die Corpora striata von männlichen Wistar Ratten (150–200 g) werden für 5–10 sec im 100-fachen Volumen von eiskalter 0,32 M Saccharose mit 1 mM Pargylin unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. In Anwesenheit von Pargylin wird die Aktivität der Monoaminoxidase gehemmt werden. Das Homogenat wird bei 1000 × g für 10 min zentrifugiert. Der entstehende Überstand wird dann bei 27.000 × g für 50 min zentrifugiert und der Überstand wird verworfen. Der Niederschlag (P2) wird in oxygeniertem (für mindestens 30 min mit einer Atmosphäre von 96 % O2: 4 % CO2 äquilibrierten) Krebs-Ringer Inkubationspuffer (8000 ml pro g ursprüngliches Gewebe) mit 122 mM NaCl, 0,16 mM ETDA, 4,8 mM KCl, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM Glucose und 1 mM Ascorbinsäure bei pH 7,2 resuspendiert.
  • Untersuchung: Aliquots von 4,0 ml Gewebssuspension werden zu 100 μl der zu prüfenden Lösung und 100 μl 3H-DA (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt, und für 25 min bei 37°C inkubiert. Die unspezifische Aufnahme wird unter Verwendung von Benztropin (10 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter gegossen. Die Filter werden dann drei Mal mit 5 ml eiskalter 0,9 % (Gew./Vol.) NaCl-Lösung gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird mittels konventioneller Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Aufnahme wird als die Differenz zwischen der gesamten Aufnahme und der unspezifischen Aufnahme berechnet.
  • Es müssen 25–75 % Hemmung der spezifischen Bindung erreicht werden, bevor eine IC50 berechnet wird. Der Prüfwert wird als IC50 (die Konzentration (μM) der zu prüfenden Verbindung, welche die spezifische Aufnahme von 3H-DA um 50 % hemmt) angegeben.
  • Verfahren 2
  • Hemmung der Aufnahme von DA in Synaptosomen von Gehirnen von Ratten
  • In diesem Verfahren wird die Fähigkeit von zu prüfenden Verbindungen, die Aktivität von Dopamintransportproteinen zu hemmen, durch Untersuchung der Aufnahme von [3H]Dopamin ([3H]DA) durch Synaptosomen in vitro gemessen.
  • Gewebepräparation: Die Präparationen werden, wenn nicht anders angegeben, bei 0–4°C durchgeführt. Die Striata von männlichen Wistar Ratten (150–200 g) werden für 5–10 sec im 100-fachen Volumen von eiskalter 0,32 M Saccharose mit 1 mM Pargylin unter Verwendung eines motorgetriebenen Teflonstößels in einem Homogenisierungsgefäß aus Glas homogenisiert. In Anwesenheit von Pargylin wird die Aktivität der Monoaminoxidase gehemmt. Die Homogenate werden bei 1000 × g für 10 min zentrifugiert. Die sich ergebenden Überstände werden dann bei 27.000 × g für 50 min zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Niederschläge (P2) werden in oxygeniertem (für mindestens 30 min mit einer Atmosphäre von 96 % O2: 4 % CO2 äquilibrierten) Krebs-Ringer Inkubationspuffer (pH 7,2) (8000 ml pro g ursprüngliches Gewebe für die [3H]DA-Untersuchung) mit 122 mM NaCl, 0,16 mM ETDA, 4,8 mM KCl, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 0,97 mM CaCl2, 10 mM Glucose und 1 mM Ascorbinsäure resuspendiert.
  • Untersuchungen der Aufnahme: Aliquots von 4,0 ml Gewebssuspension werden zu 0,1 ml der zu prüfenden Lösung und 0,1 ml [3H]-DA (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt, und für 25 min bei 37°C inkubiert. Die unspezifische Aufnahme wird in Anwesenheit von Benztropin (1 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter gegossen. Die Filter werden dann drei Mal mit 5 ml eiskalter 0,9 % (Gew./Vol.) NaCl-Lösung gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird mittels konventioneller Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines Tri-carbTM Flüssigkeitsszintillationsanalysators (Modell 1600CA, Packard, USA) bestimmt. Die spezifische Aufnahme wird als die Differenz zwischen der gesamten Aufnahme und der unspezifischen Aufnahme berechnet.
  • Datenanalyse: Der Prüfwert wird als IC50 (die Konzentration (μM) der zu prüfenden Substanz, welche die spezifische Aufnahme des [3H]Liganden um 50 % hemmt) angegeben.
  • Es werden drei Konzentrationen verwendet, um die Hemmungskurven, aus denen die IC50-Werte festgelegt werden, zu bestimmen. Wenn keine vollständige Kurve verfügbar ist, muss eine Hemmung von 25–75 % der spezifischen Bindung erreicht werden, bevor eine IC50 berechnet wird.
    Figure 00250001
    wobei CO die spezifische Aufnahme in Kontrolluntersuchungen ist und CX die spezifische Aufnahme in der Prüfuntersuchung ist. (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus).
  • Verfahren 3
  • Hemmung der Bindung von [3H]GBR 12935 in vitro an den Dopamintransporter in Synaptosomen aus Striata von Ratten
  • In diesem Verfahren wird die Fähigkeit der zu prüfenden Verbindungen, die Bindung von GBR 12935 an den Dopamintransporter in vitro zu hemmen, untersucht.
  • Gewebepräparation: Die Präparationen werden, wenn nicht anders angegeben, bei 0–4°C durchgeführt. Striata von männlichen Wistar Ratten (150–200 g) werden für 5–10 sec in 10 ml Tris-Citrat-Puffer (50 mM, pH 7,1) unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. Die Suspension wird bei 27.000 × g für 15 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und der Niederschlag wird in Tris-Citrat-Puffer mit 120 mM NaCl und 4 mM MgCl2 (7000 ml pro g ursprüngliches Gewebe) resuspendiert und für die Bindungsuntersuchungen verwendet.
  • Bindungsuntersuchungen: Aliquots von 1,0 ml Gewebssuspension werden zu 0,050 ml der zu prüfenden Lösung und 0,050 ml [3H]GBR 12935 (0,5 nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt, und für 60 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von GBR 12909 (1 μM, Endkonzentration) bestimmt.
  • Nach der Inkubation werden 5 ml eiskalten Puffers zu den Proben zugegeben und unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter (für die Untersuchung mit [3H]GBR 12935 werden die Filter für mindestens 20 min in 0,1 % PEI vorgetränkt) gegossen und sofort mit 5 ml eiskalten Puffers gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird mittels konventioneller Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines Tri-carb Flüssigkeitsszintillationsanalysators (Modell 1600CA, Packard, USA) bestimmt. Die spezifische Bindung wird als die Differenz zwischen der gesamten Bindung und der unspezifischen Bindung berechnet.
  • Datenanalyse: Der Prüfwert wird als IC50 (die Konzentration (μM) der zu prüfenden Substanz, welche die spezifische Bindung des [3H]Liganden um 50 % hemmt) angegeben.
  • Es werden fünf bis neun Konzentrationen verwendet, um die Hemmungskurven, aus denen die IC50-Werte festgelegt werden, zu bestimmen. Wenn keine vollständige Kurve verfügbar ist, muss eine Hemmung von 25–75 % der spezifischen Bindung erreicht werden, bevor eine IC50 berechnet wird.
    Figure 00260001
    wobei CO die spezifische Bindung in Kontrolluntersuchungen ist und CX die spezifische Bindung in der Prüfuntersuchung ist. (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus).
  • Verfahren 4
  • Hemmung der Bindung von [3H]WIN 35428 in vitro an den Dopamintransporter in Synaptosomen aus Striata von Ratten
  • In diesem Verfahren wird die Fähigkeit der zu prüfenden Verbindungen, die Bindung von WIN 35428 an den Dopamintransporter in vitro zu hemmen, untersucht.
  • Gewebepräparation: Striata von männlichen Wistar Ratten (150–200 g) werden für 5–10 sec in 10 ml NaH2PO4 (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax Homogenisators homogenisiert. Die Suspension wird bei 27.000 × g für 15 min zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und der Niederschlag wird in Phosphatpuffer (1000 ml pro g ursprüngliches Gewebe) resuspendiert und für die Bindungsuntersuchungen verwendet.
  • Bindungsuntersuchungen: Aliquots von 0,5 ml Gewebssuspension werden zu 0,025 ml der zu prüfenden Lösung und 0,025 ml [3H]WIN 35428 (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt, und für 60 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von Kokain (30 μM, Endkonzentration) bestimmt.
  • Nach der Inkubation werden 5 ml eiskalten Puffers zu den Proben zugegeben und unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter (für die Untersuchung mit [3H]GBR 12935 werden die Filter für mindestens 20 min in 0,1 % PEI vorgetränkt) gegossen und sofort mit 5 ml eiskalten Puffers gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird mittels konventioneller Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines Tri-carb Flüssigkeitsszintillationsanalysators (Modell 1600CA, Packard, USA) bestimmt. Die spezifische Bindung wird als die Differenz zwischen der gesamten Bindung und der unspezifischen Bindung berechnet.
  • Datenanalyse: Der Prüfwert wird als IC50 (die Konzentration (μM) der zu prüfenden Substanz, welche die spezifische Bindung des [3H]Liganden um 50 % hemmt) angegeben.
  • Es werden fünf bis neun Konzentrationen verwendet, um die Hemmungskurven, aus denen die IC50-Werte festgelegt werden, zu bestimmen. Wenn keine vollständige Kurve verfügbar ist, muss eine Hemmung von 25–75 % der spezifischen Bindung erreicht werden, bevor eine IC50 berechnet wird.
    Figure 00280001
    wobei CO die spezifische Bindung in Kontrolluntersuchungen ist und CX die spezifische Bindung in der Prüfuntersuchung ist. (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus).
  • Verfahren 5
  • Hemmung der Bindung von [3H]WIN 35428 in vivo
  • Die zu prüfende Substanz wird Gruppen von drei weiblichen NMRI Mäusen (25 g) zu vorgegebenen Zeitpunkten entweder i.v., i.p., s.c. oder p.o. verabreicht. Fünfundvierzig Minuten vor der Dekapitation werden den Mäusen 2,0 μCi [3H]WIN 35428 in 0,25 ml Salzlösung i.v. über die Schwanzvene injiziert. Nach der Dekapitation werden die Striata schnell auf Eis präpariert. Jedes Striatum wird gewogen und für 36 h mit 1 ml 2 % Natriumlaurylsulfat aufgelöst. Zu dem aufgelösten Gewebe werden zwei ml Scintillationscocktail zugegeben und die Menge der Radioaktivität pro mg Gewebe wird mittels konventioneller Flüssigkeitsszintillationszählung unter Verwendung eines Tri-carbTM Flüssigkeitsszintillationsanalysators (Modell 1600CA, Packard, USA) bestimmt. Gruppen von Mäusen, die mit Vehikel behandelt sind, dienen als Kontrolle. Zur Bestimmung der unspezifischen Bindung wird WIN 35428 (2,5 mg/kg i.p.; 0,75 ml) Gruppen von Mäusen zum Zeitpunkt der Injektion von [3H]WIN 35428 injiziert. Die spezifische Bindung wird als die Differenz zwischen der Bindung bei Mäusen, die mit Vehikel und mit WIN 35428 behandelt sind, berechnet.
  • Datenanalyse: Der Prüfwert wird als ED50 (die Dosis (mg/kg) der zu prüfenden Substanz, welche die spezifische Bindung von [3H]WIN 35428 um 50 % hemmt) angegeben.
  • Es werden drei Dosen der zu prüfenden Substanz verwendet, um die Dosis-Antwort-Kurve, aus welcher der ED50-Wert festgelegt wird, zu bestimmen. Wenn keine vollstän dige Kurve verfügbar ist, muss eine Hemmung von 25–75 % der spezifischen Bindung erreicht werden, bevor ein ED50-Wert berechnet wird
    Figure 00290001
    wobei CO die spezifische Bindung in Kontrollen ist und CX die spezifische Bindung bei Mäusen, die mit der zu prüfenden Substanz behandelt sind, ist.
  • Verfahren 6
  • Schutz des Hippocampus nach transienter globaler Ischämie bei Gerbils
  • In diesem Experiment wird die neuroprotektive Wirkung einer zu prüfenden Verbindung in einem Tiermodell der transienten globalen Ischämie untersucht.
  • Verfahren: Bei Gerbils, die mit Halothan anästhesiert sind, werden die rechten und linken Halsschlagadern aufgesucht und für 4 Minuten verschlossen. Die Tiere werden unter Verwendung von Wärmelampen vor und nach der Operation bei normaler Körpertemperatur gehalten. Während der Operation werden die Gerbils auf Heizkissen gelegt, die Körpertemperatur wird kontrolliert und bei 37 ± 0,5°C gehalten. Die zu prüfende Verbindung wird zu vorgegebenen Zeitpunkten nach dem ischämischen Insult entweder i.v., i.p., s.c. oder p.o. gegeben.
  • Vier Tage später werden die Tiere getötet, die Gehirne werden entfernt und auf –70°C gekühlt. Danach werden die Gehirne in 20 μm dicke Schnitte, von denen 5–7 mit Gewebe aus dem Hippocampus ausgewählt und mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt werden, unterteilt.
  • Das Ausmaß der Schädigung des Hippocampus wird in eine von vier Gruppen eingestuft:
    • Gruppe 1: Keine Schädigung des CA1-Schicht;
    • Gruppe 2: Die CA1-Schicht ist teilweise geschädigt;
    • Gruppe 3: Die CA1-Schicht ist vollständig geschädigt und
    • Gruppe 4: Es ist mehr als nur die CA1-Schicht geschädigt.
  • Der Gesamtwert für die Ischämie errechnet sich aus der Summe der Werte in der rechten und der linken Hemisphäre. Der Kendall-Tau-Test wurde für die statistische Auswertung benutzt.
  • Verfahren 7
  • Schutz der Substantia nigra nach transienter globaler Ischämie bei Gerbils
  • In diesem Experiment wird die neuroprotektive Wirkung einer zu prüfenden Verbindung in einem Tiermodell der transienten globalen Ischämie untersucht.
  • Verfahren: Bei Gerbils, die mit Halothan anästhesiert sind, werden die rechten und linken Halsschlagadern aufgesucht und für 10 Minuten verschlossen. Die Tiere werden unter Verwendung von Wärmelampen vor und nach der Operation bei normaler Körpertemperatur gehalten. Während der Operation werden die Gerbils auf Heizkissen gelegt, die Körpertemperatur wird kontrolliert und bei 37 ± 0,5°C gehalten. Die zu prüfende Verbindung wird zu vorgegebenen Zeitpunkten nach dem ischämischen Insult entweder i.v., i.p., s.c. oder p.o. gegeben.
  • Vierzehn Tage später werden die Tiere getötet, die Gehirne werden entfernt und auf –70°C gekühlt. Danach werden die Gehirne in 20 μm dicke Schnitte durch die Region der Substantia nigra unterteilt. Die Schnitte werden mittels Immunhistochemie auf die Expression von Tyrosinhydroxylase (TH+) hin gefärbt. Die Zahl der TH+-Zellen in den Schnitten wird gezählt und die Gesamtzahl der TH+-Zellen in der Substantia nigra wird mit Hilfe der Stereologie berechnet.
  • Verfahren 8
  • Transiente globale Ischämie bei Gerbils
  • In diesem Experiment wird die neuroprotektive Wirkung einer zu prüfenden Verbindung in einem Tiermodell der transienten globalen Ischämie untersucht.
  • Verfahren: Bei Gerbils, die mit Halothan anästhesiert sind, werden die rechten und linken Halsschlagadern aufgesucht und für 4 Minuten verschlossen. Die Tiere werden unter Verwendung von Wärmelampen vor und nach der Operation bei normaler Körper temperatur gehalten. Während der Operation werden die Gerbils auf Heizkissen gelegt, die Körpertemperatur wird kontrolliert und bei 37 ± 0,5°C gehalten. Die zu prüfende Verbindung wird zu vorgegebenen Zeitpunkten nach dem ischämischen Insult entweder i.v., i.p., s.c. oder p.o. gegeben.
  • Vier Tage später werden die Tiere getötet, die Gehirne werden entfernt und auf –70°C gekühlt. Danach werden die Gehirne in 20 μm dicke Schnitte, von denen 5–7 mit Gewebe aus dem Hippocampus ausgewählt und mit Hämatoxylin-Eosin gefärbt werden, unterteilt.
  • Das Ausmaß der Schädigung des Hippocampus wird in eine von vier Gruppen eingestuft:
    • Gruppe 1: Keine Schädigung des CA1-Schicht;
    • Gruppe 2: Die CA1-Schicht ist teilweise geschädigt;
    • Gruppe 3: Die CA1-Schicht ist vollständig geschädigt und
    • Gruppe 4: Es ist mehr als nur die CA1-Schicht geschädigt.
  • Der Gesamtwert für die Ischämie errechnet sich aus der Summe der Werte in der rechten und der linken Hemisphäre. Der Kendall-Tau-Test wurde für die statistische Auswertung benutzt.
  • Verfahren 9
  • Verschluss der mittleren Zerebralarterie der Maus (MCAO)
  • In diesem Experiment wird die neuroprotektive Wirkung einer Verbindung in einem Tiermodell einer fokalen Ischämie untersucht.
  • Weibliche NMRI Mäuse (27–38 g) werden mit Halothan (2 % Halothan in 30 % O2-70 % NO2) anästhesiert. Während der Operation wird die Körpertemperatur bei 37 ± 0,5°C gehalten, indem die Mäuse auf Heizkissen, die mit einem CMA/150 Temperaturregler verbunden sind, gelegt werden. Der MCAO wird wie früher beschrieben (M⌀ller et al., Neurol Res, 17, 353–360, 1995) durchgeführt. Nach dem MCAO werden die Mäuse unter Wärmelampen gelegt. Die zu prüfende Verbindung wird zu vorgegebenen Zeitpunkten nach dem ischämischen Insult entweder i.v., i.p., s.c. oder p.o. verabreicht. Der Kon trollgruppe wird Vehikel gegeben. Am vierten Tag werden die Mäuse getötet und die Gehirne werden entfernt. Die Gehirne werden auf Trockeneis gefroren und in 20 μm dicke Schnitte geschnitten. Jeder 40. Schnitt wird als Probe genommen und das gesamte Volumen des Infarkts wird als Endpunkt des ischämischen Schadens verwendet. Das Infarktvolumen wird mit der Schätzfunktion für das Volumen nach Cavalieri (Gundersen et al., AMPIS, 96, 379–394, 1998) veranschlagt.
  • Verfahren 10
  • Wirkung einer Verbindung auf Dopamin im Striatum von Mäusen, die mit MPTP behandelt sind
  • In dieser Untersuchung wird die Fähigkeit einer Verbindung, Dopamin im Striatum von Mäusen, die mit MPTP behandelt sind, zu steigern, untersucht.
  • Weibliche C57BL/6J Mäuse mit einem Gewicht von 20–25 Gramm (M⌀illegaard Breeding and Research Centre) werden für 5–7 Tage vor den Experimenten an das Labor gewöhnt, mit frei verfügbarem Futter und Wasser und einer Raumtemperatur von 22–24°C. Licht wird um 7 Uhr und um 18 Uhr an- beziehungsweise abgeschaltet. Mindestens 8 Mäuse werden pro Gruppe verwendet MPTP, HGL (RBI) wird unmittelbar vor den Experimenten in Salzlösung gelöst und wird in unterschiedlichen Dosierungen von 12,5, 25, 3 × 12,5 und 3 × 25 mg/kg s.c. getestet. Die zu prüfende Verbindung wird nach einer Vorbehandlungszeit zwischen 30 Minuten und 3 Stunden vor der subcutanen s.c. Injektion von MPTP 25 mg/kg getestet. Die Mäuse werden 48 Stunden nach der letzten MPTP-Dosis für die biochemische Analyse von Dopamin und seinen Metaboliten HVA und DOPAC getötet. Zur biochemischen Analyse wird das Striatum der Mäuse schnell herauspräpariert, gefroren, und bei –80°C gelagert. Am Tag der Untersuchung wird ein Striatum pro Maus (mit einem Gewicht von 5–7 mg) in 1 ml Perchlorsäure mit 5 % EDTA homogenisiert. Nach Zentrifugation 14.0000 × G für 30 min werden 200 μl des Überstands durch einen Glasfilter von 0,22 μm gefiltert. 20 μl werden dann in unsere ESA Coulochem II HPLC Ausrüstung mit einer nachfolgenden Säule (Caracholamine HR-80 4,6 mmX 80 mm 3 μm Nucleosil C 18) injiziert. Das Elutionsmittel besteht aus 10,25 g NaH2PO4, 185 mg EDTA, 100 mg Octansulfonsäure, 9 % Methanol, pH 3,7, zu 500 ml MiliQ Wasser, durch 0,22 μm gefiltert. Bei der Colochem ESA analytischen Zelle handelt es sich um 5014A und der ESA Detektor hat folgende Einstellungen: E2-175 mV, Lauf zeit 16 min für die Elution von Dopamin, DOPAC und HVA (DOPAC = 4,3 min, Dopamin = 6,4 min und HVA = 12,7 min). Der Autoinjektor SHIMADZY sil-10A hat folgende Einstellungen: Injektionsvolumen 20 μl, 16 min Analyse, Temperatur 4°C. Die Flussrate der Pumpe beträgt 0,80 ml/min. Die Analysen sind mit Standards von 3 pM Dopamin, HVA und DOPAC für alle 12 Analysenläufe kalibriert und werden mit unseren Standardkurven verglichen.
  • Verfahren 11
  • Wirkung einer Verbindung auf extrazelluläres Dopamin, mit Mikrodialyse gemessen
  • In dieser Untersuchung wird die Fähigkeit einer Verbindung, Dopamin in verschiedenen Hirnregionen zu steigern, beurteilt.
  • Männliche SPF Mol Wistar Ratten mit einem Gewicht von 300–350 g werden vom M⌀llegaard Breeding and Research Centre bezogen und in Standard-Macrolon-Käfigen mit einer Größe von 24 × 36 × 18 cm für mindestens 5 Tage unter Standardbedingungen bei einer Temperatur von 23 ± 2°C und einer Luftfeuchtigkeit von 60 % ± 10 % und einem Hell-Dunkel-Zyklus von 12 h gehalten. Die Ratten werden in Zweiergruppen mit beliebig frei verfügbarem Futter und Wasser untergebracht. Zur Mikrodialyse wird die Ratte unter Halothan-Narkose mit 1½ % Halothan, 20 % Sauerstoff und 80 % Distickstoffmonoxid in einen Stereotakten eingespannt. Die Rektaltemperatur wird kontrolliert und während der Dauer des Versuchs unter Verwendung eines Heizkissens (CMA 150 Carnegie Medicin) bei 37,0 ± 1°C gehalten. Es wird ein kleines Loch gebohrt, um zu ermöglichen, dass eine vertikale Sonde (CMA/123) stereotaktisch unter Verwendung der folgenden Koordinaten relativ zum Bregma in das rechte Striatum implantiert wird: AP +1 mm, L 3 mm, DV -6 mm. Die Sonde für den Nucleus accumbens (CMA 122) wird vertikal an den folgenden Koordinaten eingesetzt: AP +2,4, L 1,4 und DV -8 mm. Ähnliche Untersuchungen werden bei nicht betäubten, sich frei bewegenden Tieren mit Sonden, die in den Nucleus accumbens eingesetzt sind, durchgeführt. Diese Untersuchungen werden 48 h nach der Operation während der Hellphase mit Tieren, die einzeln in Plastikkäfigen mit beliebig verfügbarem Futter und Wasser untergebracht sind, durchgeführt. In allen Fällen werden die Injektionsstellen gemäß dem Atlas von Paxinos und Watson histologisch bestätigt.
  • Nach einer anfänglichen Periode von 2 h werden von den mit Halothan anästhesierten Ratten Dialysatproben genommen. Die Verabreichung einer zu prüfenden Verbindung an diese Ratten wird gewöhnlich nach der Abnahme von 3 Vergleichsproben begonnen. Dopamin und seine Metaboliten werden schnell auf –18°C gefroren und danach so schnell wie möglich untersucht. Die Dialysesonde wird mit einer Geschwindigkeit von 2 μl/min (durch eine CMA/100 Mikroperfusionspumpe) mit Ringer-Lösung (147 mM NaCl, 4 mM KCl, 2,3 mM CaCl2), d.h. Ringer-Lösung (NaCl 4,3 g, KCl 150 mg, CaCl2 110,3 mg ad 500 ml), die mit 2 mM Natriumphosphatpuffer auf pH 6,5 eingestellt ist, perfundiert. Die Ringer-Lösung wird vor der Verwendung durch Millipore Glasfilter gefiltert (0,22 μm). Die Dialysatfraktionen (40 μl) werden in Intervallen von 20 Minuten gesammelt und dann in das HPLC-System injiziert. Die Konzentrationen von Dopamin (DA), Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC), Homovanillinsäure (HVA) und 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) werden durch Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie mit elektrochemischer Detektion (HPLC-ED) ermittelt. Die Säule ist eine Reverse Phase Flüssigkeitschromatographie Katecholamin 3 μm ESA Säule bei 23°C, wobei die mobile Phase aus 0,055 M Natriumacetat mit 0,1 nM Octansulfonsäure, 0,01 mM NaEDTA und 10 % Methanol, mit Eisessig auf pH 3,7 eingestellt, besteht. Die mobile Phase wird von einer HPLC-Pumpe (ESA) mit 0,55 ml/min gefördert. Die elektrochemische Detektion wird mittels eines amperometrischen Detektors (Antec) mit einer Glaskohlenstoffelektrode (0,8 V gegen eine Ag/AgCl-Referenzelektrode) oder eines coulometrischen Detektors (Choulochem II Modell ESA) mit einer hochempfindlichen analytischen Zelle (5011) (0,4 V gegen eine Ag/AgCl-Referenzelektrode) bewerkstelligt. Die Chromatographien werden von einem Integrator aufgezeichnet. Die Daten werden als prozentuale Änderung der Ausgangskonzentration berechnet, wobei der 100 %-Wert als der Durchschnitt der letzten 3 Werte vor der Behandlung für jede Ratte definiert ist. Dann werden die durchschnittlichen Prozentwerte für jede 20-min-Probe für die Ratten jeder Behandlungsgruppe berechnet.
  • Verfahren 12
  • Wirkung einer Verbindung auf das Drehverhalten nach einer 6-OHDA-Läsion
  • In dieser Untersuchung wird die Fähigkeit einer Verbindung, das Drehverhalten nach einer 6-OHDA-Läsion im Striatum oder im medialen Vorderhirnbündel und in der Area ventralis tegmentalis zu beeinflussen, beurteilt.
  • 6-OHDA (20 mg der freien Base, gelöst in 0,9 % NaCl, dem 0,02 % Ascorbinsäure zugesetzt sind) wird einseitig in das Striatum oder das mediale Vorderhirnbündel und die Area ventralis tegmentalis von mit Halothan anästhesierten weiblichen Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von etwa 200–250 g mit einer Glaskapillare injiziert. Die zu prüfende Verbindung oder Vehikel werden i.p., p.o., s.c. oder i.v. entweder täglich oder zu bestimmten Zeitpunkten beginnend nach der Injektion von 6-OHDA verabreicht. Das Rotationsverhalten der Tiere mit einer 6-OHDA-Läsion wird in automatisierten Rotometer-Schalen nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung allein oder nach der Verabreichung von Amphetamin (2,5 mg/kg i.p.), Apomorphin (0,25 mg/kg s.c.) oder L-Dopa (2–10 mg/kg i.p.) kontrolliert.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Schutz der Substantia nigra nach transienter globaler Ischämie bei Gerbils
  • Bei mongolischen Gerbils wurde eine globale Ischämie des Vorderhirns wie in Testverfahren 7 beschrieben herbeigeführt, indem die Arteriae carotes communes beidseits für 10 Minuten verschlossen wurden. Das Experiment wurde an den folgenden drei Tiergruppen durchgeführt: 1) einer Kontrollgruppe (6 Tiere), 2) einer Gruppe von Tieren, die einer Ischämie durch Verschluss der Halsschlagader ausgesetzt war (6 Tiere) und 3) einer Gruppe, die einer Ischämie durch Verschluss der Halsschlagader und Behandlung mit der zu prüfenden Verbindung ausgesetzt war (8 Tiere). Die Tiere der Kontrollgruppe wurden derselben chirurgischen Prozedur wie Gruppe 2) mit Ausnahme des Verschlusses unterzogen. Die folgende zu prüfende Verbindung wurde eingesetzt: (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-tropan-2-O-methyl-aldoxim. Die zu prüfende Verbindung wurde 2 Minuten nach dem Ende des Verschlusses der Halsschlagader mit einer Konzentration von 2 mg/kg i.p. verabreicht.
  • Nach 14 Tagen wurden die Tiere getötet und die Gehirne wurde präpariert. Schnitte, welche die Substantia nigra umfassten, wurden TH immungefärbt. Die Gesamtzahl von TH positiven Zellen nach der Ischämie oder in Kontrolltieren wurde mittels stereologischer Zellzählung bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Bei Tieren, die der Ischämie unterzogen wurden, schien die Gesamtzahl von TH positiven Zellen in der Substantia nigra (7510 +/– 1185) geringer zu sein als in den Kontrolltieren (9531 +/– 653), was auf einen durch die Ischämie induzierten Zelltod in der Substantia nigra hinwies. Überraschenderweise wurde die Zahl von überlebenden TH positiven Zellen in der Substantia nigra nach der Ischämie anscheinend durch die Behandlung mit der zu prüfenden Verbindung erhöht, was darauf hinweist, dass diese Verbindung eine protektive Wirkung bei Ischämie hat.
  • Figure 00360001

Claims (7)

  1. Verwendung eines Tropan-Derivates mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, die mit einem verminderten Blutfluss zum Gehirn oder mit dem Umstand einer temporären Unterbrechung der Blutversorgung des Gehirns verbunden ist, wobei das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00370001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon ist, wobei R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder 2-Hydroxyethyl ist, R3 • -CH2-X-R' ist, wobei X O oder S ist und R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl ist, • CH=NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist, oder • 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, das an der Position 3 mit Alkyl substituiert sein kann, ist, R4 • 3,4-Methylendioxyphenyl oder • Phenyl, Benzyt, Naphthyl oder Heteroaryl ist, von denen alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Nitro und Heteroaryl, oder wobei das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00380001
    oder irgendeines ihrer Enantiomere oder jegliche Mischung davon, ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon ist, wobei X und Y zusammen =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m- oder -W'-(CH2)p W''- bilden oder eines von X und Y Wasserstoff und das andere -OR5, -SR5 oder -NR5R6 ist, Z Wasserstoff, -COOR9 ist, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder-(CH2)q-COOR2 sind, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl, -CO-Alkyl oder -SO2-Alkyl sind, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl sind, R9 Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, R1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei besagte Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Nitro, W' und W'' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind, n 1, 2, 3, oder 4 ist, m 2, 3, 4 oder 5 ist, p 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und q 0, 1, 2, 3, oder 4 ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon ist, wobei R3 • -CH2-X-R' ist, wobei X O oder S ist und R' Methyl, Ethyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl ist, • CH=NOR' ist, wobei R' Wasserstoff oder Alkyl ist, oder • 1,2,4-Oxadiazol-5-yl, das an der Position 3 mit Alkyl substituiert sein kann, ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00390001
    oder irgendeines ihrer Enantiomere oder jegliche Mischung davon, ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz davon oder das N-Oxid davon ist, wobei X und Y zusammen =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8, -(CH2)m- oder -W'-(CH2)p-W''- bilden oder eines von X und Y Wasserstoff und das andere -OR5, -SR5 oder -NR5R6 ist, Z Wasserstoff, -COOR9 ist, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder -(CH2)q-COOR2 sind, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl, -CO-Alkyl oder -SO2-Alkyl sind, R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl sind, R9 Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, R1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei besagte Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF3, CN, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Nitro, W' und W'' jeweils unabhängig voneinander O oder S sind, n 1, 2, 3, oder 4 ist, m 2, 3, 4 oder 5 ist, p 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und q 0, 1, 2, 3, oder 4 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tropan-Derivat mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität ausgewählt ist aus (1R,2R,3S)-2-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenyl-phenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)tropan, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-tropan-2-O-methyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-ethoxycarbonylmethyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(1-ethoxycarbonyl-1,1-dimethylmethyl)-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-carboxymethyl-2-aldoxim, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan-2-O-benzyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(4-Methylphenyl)tropan-2-O-methyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(1,1-dimethylethyl)-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-methylaldoxim-hydrochlorid, (1R,2R,3S)-3-(4-Chlorphenyl)tropan-2-O-methoxycarbonylmethyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(2-propinyl)-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-(2-methylpropyl)-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-cyclopropylmethyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-3-(3,4-Dichlorphenyl)tropan-2-O-ethyl-aldoxim, (1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Isopropoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Methoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Ethoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-methoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-ethoxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-cyclopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Cyclopropylmethyloxymethyl-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Ethylthiomethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-fluorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-Hydroxymethyl-3-(4-chlorphenyl)tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Furanyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-ethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-(2-hydroxyethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-2-(3-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-N-Normethyl-N-allyl-2-(3-(2-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Thienyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(3-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(2-Pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-methylphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-(4-Phenylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(3-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2-naphthyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(4-Chlorphenoxy-methyl)-3-(4-methylphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(4-Benzoyloxy-methyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(2-naphthyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(3,4-dichlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-benzyl-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-chlorphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-methylphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(1-naphthyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-phenylphenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-Carbomethoxy-3-(4-t-butyl-phenyl)-tropan, (1R,2R,3S)-2-(4-Fluor-benzoyl)-3-(4-fluorphenyl)-tropan, (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]undecan-11-on, (1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]undecan-11-ol, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-methyloxim, (1S,2S,4S,7R)-2-(4-Chlorphenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]undecan-11-on, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-ol, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl-acetat, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl-methansulphat, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-methoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-ethoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-ol, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-5-ethoxy-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-benzyloxim, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-allyloxim, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-oxim, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-tert.-butyloxim, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-O-ethyloxim, (1S,3S,4S,8R)-5-Allyloxy-3-(3,4-dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan, Ethyl-(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04 ,8]dec-5-yliden]acetat, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]decan-5-on-oxim, N1-[1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl]acetamid, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec-5-yl-amin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Additionssalz davon.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, eine ischämische Erkrankung, eine anoxische Episode oder eine durch ein Trauma oder eine andere Verletzung wie zum Beispiel durch einen Schlag gegen den Kopf verursachte Verletzung des Gehirns und anderer Teile des ZNS ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, ausgewählt ist aus einer zerebrovaskulären Erkrankung wie zum Beispiel zerebraler Ischämie oder zerebralem Infarkt, die zum Beispiel auf thrombembolischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, zerebralen Vasospasmus, Hypoglykämie, Herzstillstand, perinatale Asphyxie, Anoxie zum Beispiel aufgrund von Beinahe-Ertrinken, Lungenchirurgie oder zerebralem Trauma zurückzuführen sind.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Erkrankung, die behandelt, verhindert oder gelindert werden soll, ausgewählt ist aus einem Hirnschaden, der folgt auf oder verursacht wird durch: zerebrale Ischämie, Herzstillstand, Hochrisikochirurgie wie zum Beispiel Herzchirurgie, Schlaganfall, neonatale Hypoxie, von beeinträchtigter Lungenfunktion verursachte Hypoxie, neonatale Anoxie, von beeinträchtigter Lungenfunktion verursachte Anoxie, zerebrales Trauma, sekundäre regionale Ischämie, die durch Hirnödem, erhöhten intrakraniellen Druck, offene Hirnchirurgie, Endarterektomie, chirurgische Interventionen, die mit einem temporären, künstlich aufrechterhaltenen Stillstand der cardiopulmonalen Funktionen, was zu einer Verminderung des zerebralen Blutflusses führt, einhergehen, oder durch Notfallbehandlung, die cardiopulmonale Reanimation (CPR) einbezieht, hervorgerufen wird.
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