PL184843B1 - Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL184843B1
PL184843B1 PL96326448A PL32644896A PL184843B1 PL 184843 B1 PL184843 B1 PL 184843B1 PL 96326448 A PL96326448 A PL 96326448A PL 32644896 A PL32644896 A PL 32644896A PL 184843 B1 PL184843 B1 PL 184843B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azatricyclo
dichlorophenyl
alkyl
decan
group
Prior art date
Application number
PL96326448A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326448A1 (en
Inventor
Jorgen Scheel-Krüger
Gunnar M. Olsen
Elsebet O. Nielsen
Bjarne H. Dahl
Leif H. Jensen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of PL326448A1 publication Critical patent/PL326448A1/xx
Publication of PL184843B1 publication Critical patent/PL184843B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Exhaust Gas After Treatment (AREA)

Abstract

1 . N o w e skondensow ane pochodne tropanu o w zo rze lub ich enancjom ery, lub m ieszanina ich, lub ich farm aceutycznie akceptow alne sole lub N -tle n k i, w k tó ry m p o d staw niki. X oraz Y razem oznaczaja =O .= S .= N O R 2 = C R 3R 4. = N - C N .= N - N R 7R 8 - (C H 2)m-. lu b -W'-(CH2)P-W'- lub je d e n . pod staw n ik o w X i Y oznacza atom w odoru a pozostal) oznacza rodnik - O R 5-SR'5 lub - N R 5R 6: Z oznacza atom w o d o ru , grupe -C O O R 2 : R 3 , i R4 o zn a c za ja n iezalezn ie od siebie atom w o d o ru , chlorow iec, grupe a lk ilow a , c y k lo a lk ilo w a .c y k lo a lk ilo a lk ilo w a , alkenyl ow a. a lk i- n ylo w a. alkoksylow a, arylo w a . a ry lo a lk ilo w a . lub (C H 2)q -C O O R 2: R 2 : . R 5 oraz R 6 o zn a czaja n iezalezn ie od siebie atom w odoru, grupe a lk ilo w a , c y k lo a lk ilo w a , c y k lo a lk ilo a lk ilo w a . alken ylo w a, a lk in y - lo w a aryl o w a lub a ry lo a lk ilo w a , -C O -a lk ilo w a . lub S O :-a lk ilo w a : R 7 oraz R8 oznaczaja n iezalezn ie od siebie atom w o d o ru , grupe a lk ilo w a , c y k lo a lk ilo w a , c y k lo a lk ilo a lk ilo w a . alkenyl o w a , a lk in y lo w a , arylo w a lub a ry lo a lk ilo w a : R 9 oznacza grupe a lk ilo w a , a lk e n y lo w a lub alk in y lo w a : R 1 oznacza grupe a lk ilo w a , alken ylo w a, a lk in y lo w a , arylo w a lub a ry lo a lk ilo w a : gdzie w y ze j w y m ie n io n e grupy arylo w e m oga byc pod staw ione je d n y m lub w iece j po d staw n ikam i w y b ra n y m i z grupy obejm ujacej chlorow i ec. C F 3. C N . grupe alko ksy lo w a, c y k lo a lk o k s y lo w a , a lk ilo w a, c y k lo a lk ilo w a , a lk e n y lo w a , a lk in y lo w a , a m in o w a lub n itrow a. W ' oraz W '' kazdy n iezaleznie oznacza atom tlenu lub siarki, n oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4. m oznacza liczbe 2 , 3 , 4 lub 5. p oznacza lic z be 1, 2 , 3 , 4 lub 5 , oraz q oznacza liczbe 0 , 1, 2, 3 lub 4 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe skondensowane pochodne tropanu, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników monoaminowych, zwłaszcza są silnymi ihibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, a więc są szczególnie użyteczne w leczeniu depresji i pokrew184 843 nych chorób, natręctw umysłowo-czynnościowych, ubytku pamięci, niedostatku skupienia uwagi w chorobie nadczynnościowej, otyłości i chorobach lękowych i zaburzeniach łaknienia.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tych nowych związków oraz zastosowanie ich do wytwarzania leku, w kompozycjach farmaceutycznych zawierających nowe skondensowane pochodne tropanujako bezpieczne związki aktywne, które sąużyteczne w leczeniu zaburzeń i chorób wrażliwych na hamowanie wychwytu zwrotnego neuroprzekaźnika monoaminowego i zwłaszcza wychwytu zwrotnego serotoniny, takich jak depresja i pokrewne choroby, natręctwa umysłowo-czynnościowe, ubytek pamięci, niedostatek skupienia uwagi w chorobie nadczynnościowej, otyłość, choroby lękowe i zaburzenie łaknienia.
Nowe skondensowane pochodne tropanu według wynalazku mają wzór:
/CHA χ
lub ich enancjomery, lub mieszanina ich, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole lub N-tlenki, w którym podstawniki;
X oraz Y razem oznaczają =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8 -(CH2)m- lub -W'-(CH2)p -W-, lub jeden z podstawników X i Y oznacza atom wodoru a pozostały oznacza rodnik -OR5, -SR5 lub -NR5R6,
Z oznacza atom wodoru/ grupę -COOR9;
R3 i R4 oznaczająniezależnie od siebie atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, arylową, aryloalkilową, lub (CH2)q-COOR2;
R2, R5 oraz R6 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową, -CO-alkilową, lub SO2-alkilową;
R7 oraz R8 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową;
R9 oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową;
R1 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową; gdzie wyżej wymienione grupy arylowe mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, CF3, CN, grupę alkoksylową, cykloalkoksylową, alkilową, cykloalkilową, alkenylową, alkinylową, aminową lub nitrową;
W' oraz W każdy niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki;
n oznacza liczbę 1,2,3 lub 4; m oznacza liczbę 2, 3, 4 lub 5; p oznacza liczbę 1,2, 3, 4 lub 5; oraz q oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4;
Konkretnymi związkami o wzorze jak określono wyżej są:
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo [5.4.0.04-8]undekan-11-on;
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8- azatricyklo-[5.4.0.04-8]undekan-11-ol;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.048]dekan-5-on;
O-metylo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-onu;
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-ehlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.048]undekan-11-on;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-8]dekan-5-ol;
Octan (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-ylu;
Siarczan metano(1S,3S,4S, 8R)-3-(3,4-dichIorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-ylu;
184 843 (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04’8]dekan;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo-[ 5.3.0.04-8]dekan-5-on;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-8]dekan-5-ol;
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-5-etoksy-7-azatricyklo [5.3.0.04-8]dekan;
O-benzylo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-onu;
O-allilo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloroi'enylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dekan-5-onu;
Oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [5.3.0.048]dekan-5-onu;
O-tert-butylo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-onu;
O-etylo-oksym(1S,3S,4S. 8R)-3((3,4-dichlorofenylo)-7-azatricykle[5.3.0.04'8]dekan-5-onu;
1S, 3S, 4S, 8R)-5-allilooksy)3-(3,4)dichlorofenylo))5-etoksy)7)azatricyklo[5.3.0.04'8] dekan;
Etylo octan (1S, 3S, 4S, 8R)-2)[3)(3,4-dichlorofenylo)-7)azatricyklo[5.3.0.048]dec-5)ylidenu;
Oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-14)chlorofenylo))7-azatricyklo-[5.3.0.04·8]dekan)5-onu;
AcetamidN1 -[(1S, 3S, 4S, 8R.)-3)(4-chlorofenylo))7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dec-5-ylu lub
0S,3S,4S, 8R)-3)13,4-dichlorofenylo))7-azatricyklo-[5.3.0.048]-dec-5-yloamina; lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole;
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierają skuteczną ilość, efektywną farmaceutycznie ilość jakiegokolwiek związku wyżej określonego oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Związki według wynalazku, wyżej określone są stosowane do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń lub stanów chorobowych zwierząt, włącznie z człowiekiem, które to zaburzenia lub stany chorobowe są wrażliwe na inhibitowanie wychwytu zwrotnego monoaminowego neuroprzekaźnika w centralnym układzie nerwowym, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń lub stanów chorobowych zwierząt, włącznie z człowiekiem, które to zaburzenia lub stany chorobowe są wrażliwe na inhibitowanie wychwytu zwrotnego serotoniny w centralnym układzie nerwowym, do wytwarzania leku do leczenia depresji i pokrewnych zaburzeń takich jak otępienie rzekome lub zespół Gansefa, natrętne obsesje, panika, zaniki pamięci, brak skupienia przy nadmiernej ruchliwości, otyłość, lęki oraz zaburzenia trawienia, narkolepsji, lekomanii, narkomanii i do leczenia choroby Parkinsona.
Najbardziej korzystnymi nowymi związkami według wynalazku są:
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4)dichlorofenylo)-8)azatricyklo [óAO.O^undekan-H-on;
(1S, 2S, 4S, 7R)-2)(3,4-dichlorofenylυ)-8-azatricyklo-[5.4.0.048]undekan-11-ol;
(łS, 3S, 4S, 8R))3-(3,4-dichlorofenylo))7-azatricyklo-[5.3.0.04·8]dekan-5)On;
O-metylo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04’8]dekan-5-onu;
(1S, 3S, 4S, 8R))3)(3,4-dichlorofenylo)-7)azatricyklo-[5.3.0.048]dekan-5-ol;
Octan (1S, 3S, 4s, 8R)-3)(3,4)dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dec-5-ylu;
(1S, 3S, 4S, 8R))3-(3,4-dichlorofenylo)-7)azatricyklo [5.3.0.04.8]dekan-5-ol .
(1S, 3S, 4S, 8R))3-(3,4-dichlorofenylo))5-metoksy-7)azatricyklo[5.3.0.0.48]dekan;
O-metylo-oksym (1S, 2S, 4S, 7R))2)13,4-dichlorofenylo))8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-11 -onu;
lub ich farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole;
Zastosowanie do leczenia zaburzeń lub chorób zwierząt, włącznie z człowiekiem, które to zaburzenia lub choroby są wrażliwe na inhibitowanie wychwytu ponownego neuroprzekaźnika monoaminy, leków zawierających nowe skondensowane pochodne tropanu, według wynalazku, obejmuje etap podawania do ciała zwierzęcia, włącznie z człowiekiem, efektywnej terapeutycznie ilości jakiegokolwiek związku wyżej określonego.
Zastosowanie do leczenia zaburzeń lub chorób zwierząt, włącznie z człowiekiem, które to zaburzenia lub choroby są wrażliwe na inhibitowame wychwytu ponownego serotoniny, obej184 843 mujący etap podawania do ciała zwierzęcia, włącznie z człowiekiem, efektywnej terapeutycznie ilości jakiegokolwiek związku wyżej określonego.
Stosując w leku jako związek aktywny nowe skondensowane pochodne tropanu według wynalazku, leczy się depresję i pokrewne zaburzenia takie jak otępienie rzekome lub zespół Ganseńa, natrętne obsesje, panika, zaniki pamięci, brak skupienia przy nadmiernej ruchliwości, otyłość, lęki oraz zaburzenia trawienia, narkolepsji, lekomanii, narkomanii oraz choroby Parkinsona.
Nowe skondensowane pochodne tropanu według wynalazku, o wzorze podanym powyżej wytwarza się na drodze obejmującej reakcję zamknięcia pierścienia związku o wzorze w którym n oraz R1 są określane jak podano powyżej, i utworzenia związku o wzorze (Cł^)n — COOalkil
COOalkil w którym n oraz R1 są określone jak podano powyżej, i ewentualne przekształcenia konwencjonalymi metodami otrzymanego związku w inny związek o wzorze podanym powyżej, i/lub ewenualnie przekształcenie w ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Farmaceutycznie akceptowalne addycyjne sole kwasowe, przykładowo obejmują nieorganiczne i organiczne addycyjne sole kwasowe takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, azotan, nadchloran, siarczan, cytrynian, mleczan, winian, maleinian, fumaran, migdalan, benzoesan, askorbinian, cynamonian, benzenosulfonian, metanosulfonian, stearynian, bursztynian, glutaminan, glikonian, p-toluenosulfonian, mrówczan, malonian, naftaleno-2-sulfonian, salicylan i octan. Takie sole wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki.
Inne kwasy takie jak kwas szczawiowy, którego sole nie są farmaceutycznie akceptowalne, mogą być stosowane do wytwarzenia soli użytecznych jako związki pośrednie w otrzymywaniu związków według wynalazku i ich farmaceutycznie akceptowalnych addycyjnych soli kwasowych.
Odpowiednim chlorowcem jest fluor, chlor lub jod.
Określenie grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym od jednego do sześciu atomów węgla, obejmującą, ale nieograniczającądo wymienionych, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylowąi heksylową; korzystnymi grupami są metylowa, etylowa, propylowa i izopropylowa.
Określenie grupa cykloalkilową oznacza cykliczną grupę alkilową zawierającą od trzech do siedmiu atomów węgla obejmującą, ale nieograniczającądo wymienionych, grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową.
Określenie grupa alkenylową oznacza grupę alkenylową zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla obejmującą co najmniej jedno podwójne wiązanie, przykładowo oznacza, ale nie ogranicza do wymienionych, grupę etenylową, 1,2- lub 2,3-propenylową, albo 1,2-, 2,3-, lub
3.4- butenylową.
Określenie grupa alkinylową oznacza grupę alkinylową zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla obejmującą co najmniej jedno potrójne wiązanie, przykładowo oznacza, ale nie ogranicza do wymienionych, grupę etynylową, 1,2- lub 2,3-propynylową, albo 1,2-, 2,3-, lub
3.4- butynylową.
184 843
Określenie grupa cykloalkiloalkilowa oznacza cykliczną grupę alkilowąjak określono wyżej związaną z grupą alkilową określonąjak wyżej, przykładowo oznacza grupę cyklopropylometylową.
Określenie grupa alkoksylową oznacza grupę O-alkilową, której alkil ma wyżej podane znaczenie.
Określenie grupa cykloalkoksylowa oznacza grupę O-cykloalkilową, w której cykloalkil ma wyżej podane znaczenie.
Określenie grupa aminowa oznacza grupę NH lub alkilo-NH, lub (alkilo^-N, gdzie alkil ma wyżej podane znaczenie.
Określenie grupa arylowa oznacza aromatyczną grupę węglowodorową, takąjak fenylowa lub naftylowa.
Przy oznaczaniu sposobu podawania leku zawierającego jako związek aktywny nowe skondensowane pochodne tropanu według wynalazku:
.p. oznacza podawanie dootrzewnowe, t:^r^I^e j¢lίtt dobrze znaną drogą podawania;
P. oznacza podawanie doustne, które jest dobrze znaną drogą podawania.
Ponadto, związki według wynalazku mogą istnieć zarówno w formie niesolwatowanej jak i solwatowatu z farmaceutycznie akceptowalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i podobne. Na ogół, dla celów niniejszego wynalazku, - formy w postaci solwatu uważa się za ekwiwalentne do form w postaci niesolwatowanej. Dla fachowca z danej dziedziny będzie oczywiste, że niektóre związki zawierające centra chiralne mogą istnieć w formie izomerów (tzn. enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery oraz ich mieszaniny włącznie z mieszaninami racemicznymi.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w (+) oraz (-) formach, jak również w postaci mieszaniny racemicznej. Formy racemiczne mogą być rozdzielane na optyczne antypody znanymi metodami, przykładowo przez oddzielenie ich soli diastereomerycznych z optycznie czynnymi kwasami i uwalnianie optycznie czynnych związków aminowych poprzez działanie zasadą. Inną metodą rozdzielenia racematów na optyczne antypodyjest chromatografia na optycznie czynnym podłożu. Racemiczne związki według wynalazku można rozdzielić na ich optyczne antypody, np. przez frakcjonowaną krystalizację d- lub 1 -soli (winiany, migdalany, lub kamforosulfoniany).
Związki według wynalazku można również rozdzielać przez utworzenie diastereomerycznych amidów w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym aktywnym związkiem karboksylowym takim jak pochodzącym z (+) lub (-) fenyloalaniny, (+) lub (-) fenyloglicyny, (+) lub (-) kwasu kamforowego, albo przez utworzenie diattereometycznych karbaminianów w reakcji związków według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem lub podobnym.
Można również stosować inne metody, znane fachowcom z danej dziedziny, rozdzielania optycznych izomerów, które mogą być znane przeciętnemu fachowcowi z danej dziedziny. Takie metody są omówione przez J.Jaques, A. Collet i S. Wilen w publikacji “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Nowy Jork, (1981).
Związki według wynalazku mogą być otrzymywane wieloma sposobami. Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie akceptowalne pochodne mogą być otrzymywane metodami znanymi ze stanu techniki dla związków o analogicznej strukturze, tak jak to przedstawiająponiżej reprezentatywne przykłady.
Następujący schemat ilustruje jeden sposób wytwarzania związków według wynalazku
184 843
COOR
R1
1) CH_C(CI)HOC(O)Cl
-2-►
2) MeOH
H
Hal(CH2)nCO2RH
ZASADA (CH2)n-CO2R'· Xm H
COOR
R1 (CH2)n-CO2R··
H t
\ / -ycooR /©E-r’
H 1) ZASADA
2) H+/H2O
H
Podstawniki R i R^oznaczająalkil. Hal oznacza atom chlorowca i n i R mają takie znaczenie jak zdefiniowano powyżej. Reakcja przedstawiona na powyższym schemacie jest prowadzona w sposób konwencjonalny.
Związki według wynalazku w których X i Y jednocześnie tworzą grupę =O lub jeden z X i Y oznacza grupę OH i pozostały oznacza atom wodoru mogąbyć przekształcane w inne związki wedbig wynalazku przy zastosowaniu metod konwencjonalnych, jak zostało to zilustrowane na poniższych schematach.
184 843
,(CH2)n
Ph3P=CR3R't //
H
H2NCN z(CH2)n / A=NCN (CH2)n >=0 h2nnr7r8 ,(CH2)n =nnr7r8
W reakcji przedstawionej na powyższym schemacie W', W R1, R2, R3, R4, R7, R8, n i p po siadają takie oznaczenia jak zdefiniowano poprzednio.
(CHA.
H
(R°-O)2-SOj zasada
R°- COOH
->
H+ ,(CH2)„
O-R
H
184 843
ζ.©Η2)η
Η (R°-CO)2-O
Η
W reakcji przedstawionej na powyższym schemacie R° oznacza alkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aryl i aryloalkil i n oraz R1 są takie jak zdefiniowano poprzednio.
Reakcje przedstawione na powyższych schematach sąprowadzone w sposób konwencjonalny.
Materiały wyjściowe do sposobów opisanych w niniejszym zgłoszeniu wynalazku są znane albo mogą być przygotowywane znanymi sposobmi z dostępnych w handlu materiałów, patrz na przykład zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 5.444.070.
Produkty tych reakcji opisane tutaj są izolowane konwencjoalnymi sposobami takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia i podobne.
BIOLOGIA
Związki według wynalazku były testowane w celu wykrycia ich zdolności do hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy (DA), noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT) w synaptosomach.
WPROWADZENIE
Specyficzne miejsca transportowo/wychwytowe neuroprzeaźników na zakończeniach nerwowych zasadniczo działają w celu przerwania przekazywania sygnału neuronalnego przez usunięcie neuroprzekaźników odpowiednio: dopaminy, noradrealiny i serotoniny, ze szczeliny synaptycznej. Aktywność integralnych transportowych protein może być mierzona in vitro przez pomiar wychwytu ''H-doparniny, 3H-aoradreaaliny i 3H-serotoniny.
Hamowanie wychwytu 3H-dopaminy (3H-DA) w synaptosomach prążkowia w warunkach in vitro.
Przygotowanie tkanki: Jeżeli nie podano inaczej preparaty sporządzano w temperaturze 0-4°C. Ciało prążkowane samców szczurów rasy Wistar (150-200g) homogenizowano przez 5-10 sekund w 100 objętościach oziębionej w lodzie 0,32M sacharozy zawierającej 1 mM pargili14
184 843 nę stosując homogenizator Ultra-Turrax. Aktywność monoaminooksydazy będzie hamowana w obecności pargiliny. Homogenat wirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Otrzymany nadsącz następnie wirowano przy 27,000 x g przez 50 minut i nadsącz wyrzucano. Osad (P2 zawieszano ponownie w natlenionym (zrównoważonym z powietrzem atmosferycznym - 96%O-:4%COprzecz co najmniej 30 minut) buforze Krebsa-Ringera (8000 ml na g tkanki pierwotnej) przy pH 7,2 zawierającym li— mM NaCl, 0,16mM EDTA, 4,8mM KC1, 12,7mM Na2HPO4, 3,0mM NiH2PO4, 1,2mM MgSO4, 1mM CaCl^ 10 mM glukozę i 1mM kwas askorbinowy.
Próby: Kolejne rozcieńczenia z 4,0 ml zawiesiny tkankowej dodawano do 100 gl badanego roztworu i do 100 gl 3H-DA 1nM, stężenie końcowe), mieszano i inkubowano przez 25 minut w 37°C. Wychwyt niespecyficzny oceniano stosując benzoropinę (10 gM, stężenie końcowe). Po inkubacji próbki nalewano bezpośrednio na sączki szklane Whatman GF/C i odsysano. Sączki następnie przemywano trzykrotnie 5 mililitrami oziębionego w lodzie 0,9% (w/v)roztwofu NaCl. Ilość radioktywności na sączku określano w konwencjonalnym liczniku scyntylacyjnym. Wychwyt specyficzny obliczano jako różnicę pomiędzy wychwytem całkowitym a wychwytem niespecyficznym. Przed obliczeniem IC50 musi być osiągnięte hamowanie w 25-75%.
Wartość badana jest podanajako IC50 (stężenie (gM) testowanej substancji które powoduje hamowanie wiązania specyficznego 3H-DA w 50%).
Hamowanie wychwytu •'H-noradrenaliny (3H-NA) w synaptosomach hipokampa w warunkach in vitro.
Przygotowanie tkanki: Jeżeli nie podano inaczej preparaty sporządzano w temperaturze 0-4°C. Hipokampy samców szczurów rasy Wistar (150-200g) homogenizowano przez 5-10 sekund w 100 objętościach oziębionej w lodzie 0,32M sacharozy zawierającej 1mM pargilinę stosując homogenizator Ultra-Turrax. Aktywność monoaminooksydazy będzie hamowana w obecności pargiliny. Homogenat wirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Otrzymany nadsącz następnie wirowano przy 27,000 x g przez 50 min i nadsącz wyrzucano. Osad (P2) zawieszano ponownie w natlenionym (zrównoważonym z powietrzem atmosferycznym - 96%O-:4%CO- przez co najmniej 30 minut) buforze Krebsa-Ringera (2000 ml na g tkanki pierwotnej) przy pH 7,2 zawierającym 122mM NaCl, 0,16mM EDTA, 4,8mM KCl, 12,7mM NibHPCH 3,0mM NaHPO.,, 1,2 mM MgSO4, 1 mMCaCf, 10 mM glukozę i 1 mM kwas askorbinowy.
Próby: Kolejne rozcieńczenia 4,0 ml zawiesiny tkankowej dodawano do 100 gl badanego roztworu i 100 gl 3H-NA (1nM, stężenie końcowe), mieszano i inkubowano przez 90 minut w 37°C. Wychwyt niespecyficzny oceniano stosując desipraminę (1 gM, stężenie końcowe). Po inkubacji próbki nalewano bezpośrednio na sączki szklane Whatman GF/C i odsysano. Sączki następnie przemywano trzykrotnie 5 mililitrami oziębionego na lodzie 0,9% (w/v)roztwofu NaCl. Ilość radioaktywności na sączku określano w konwencjonalnym liczniku scyntylacyjnym. Wychwyt specyficzny obliczano jako różnicę pomiędzy wychwytem całkowitym a wychwytem niespecyficznym. Przed obliczeniem IC50 musi być osiągnięte hamowanie w 25-75%.
Wartość badanajest podanajako lC50 (stężenie (gM) testowanej substancji które powoduje hamowanie wiązania specyficzego -3H-NA w 50%). Hamowanie wychwytu 3H-5-hydroksytryptaminy (-3H-5-HT, serotoniny) w synaptosomach kory mózgu w warunkach in vitro.
Przygotowanie tkanki: Jeżeli nie podano inaczej preparaty sporządzano w temperaturze 0-4°C. Hipokampy samców sczurów rasy Wistar (150-200g) homogenizowano przez 5 do 10 sekund w 100 objętościach oziębionej w lodzie 0,32M sacharozy zawierającej 1mM pargilinę stosując homogenizator Ultra-Turrax. Aktywność monoaminooksydazy będzie hamowana w obecności pargiliny. Homogenat wirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Otrzymany nadsącz następnie wirowano przy 27,000 x g przez 50 min i nadsącz wyrzucano. Osad (P2 zawieszano ponownie w natlenianonym (zrównoważonym z powietrzem atmosferycznym - 96%O2 :4%CO2 przez co najmniej 30 minut) buforze Krebsa-Ringera (1000 ml na g tkanki pierwotnej) przy pH 7,2 zawierającym 122mM NaCl, 0,16mM EDTA, 4,8mM KCl. 12,7 mM Na2HPO4, 3,0mM NaH^, 1,2 mM MgSO4, imMCjCl-, 10mM glukozę 1 mM kwas askorbinowy.
Próby: Kolejne rozcieńczenia 4,0 ml zawiesiny tkankowej dodawano do 100 gl badanego roztworu i 100 gl 3H-5-HT (InM, stężenie końcowe), mieszano i inkubowano przez 30 minut
184 843 w 37°C. Wychwyt niespecyficzny oceniano stosując citalopram (1 μΜ, stężenie końcowe). Po inkubacji próbki nalewano bezpośrednio na sączki szklane Whatman GF/C i odsysano. Sączki następnie przemywano trzykrotnie 5 mililitrami oziębionego w lodzie 0,9% (w/v)roztworu NaCl. Ilość radioaktywności na sączku określano w konwencjonalnym liczniku scyntylacyjnym. Wychwyt specyficzny obliczano jako różnicę pomiędzy wychwytem całkowitym awychwytem niespecyficznym.
Przed obliczeniem IC50 musi być otrzymane hamowanie w 25-75%. Wartość badana jest podana jako jako IC50 (stężenie (μΜ) testowanej substancji które powoduje hamowanie wiązania specyficznego 3H-5-HT w 50%).
Wyniki badań otrzymane przez testowanie wybranych związków według wynalazku są przedstawione w tabeli poniżej:
Tabela
Związek badany Wychwyt DA IC«, (μΜ) Wychwyt NA IC5 (μΜ) Wychwyt 5-HT IC5 (μΜ)
Ortometylooksym (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.0 ’ ]-undekan-11-onu 0.0120 0,0020 0,0033
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.04. ]-undekan-11-on 0,18 0,0350 0,0075
CJrtometylooksim(1S,43S, 4S, 8R)-3-(3.4-dichlorofenylo) -7-azatncyklo[5.3.0.0 ’ ]-dekan-5-onu 0,0160 0,0009 0,0032
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo [5.4.0.04. ]-undekan-11 -ol 0,0750 0,0041 0,0028
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04. ]-dekan-5-on 0,12 0,0052 0,0026
(1S, 3S, 4S, 8R)-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [5.3.0.04j-dekan-5-ol 0,25 0,0074 0,0018
octan (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04. ]-dec-5-ylu 0,21 0,0061 0,0075
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3.4-dichlorofenylo)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.0 . ]-dekan 0,022 0,0014 0,0001
Wyniki przedstawione powyżej pokazują, że badane związki wydajnie hamują wychwyt zwrotny dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w synaptosomach.
KOMPOZYCJA FARMACEUTYCZNA
Jakkolwiek jest możliwe, że do zastosowania w terapii, wiązek według wynalazku może być podawany jako surowy chemiczny związek, korzystna jest obecność czynnika aktywnego jako kompozycji farmaceutycznej.
Wynalazek dostarcza zatem ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie akceptowalne sole lub ich pochodne razem z jedną lub większą ilością farmaceutycznie akceptowalnych nośników i ewentualnie innych terapeutycznych i/lub profilaktycznych składników. Nośnik(i) muszą być “akceptowalne” w takim znaczeniu, że muszą być dopasowane do innych składników kompozycji nieszkodliwych dla niego zarobek.
Kompozycje farmaceutyczne obejmujątakie które są odpowiednie do podawania doustnego, doodbytniczego, nosowego, miejscowego, (włączając policzkowe i podjęzykowe), dopochwowe lub pozajelitowe (włączając śródmięśniowe, podskórne i dożylne) lub w postaci odpowiedniej do podawania wziewnego lub przez wdmuchiwanie.
Związki według wynalazku, razem z konwencjonalnym adjuwantem, nośnikiem, lub rozcieńczalnikiem mogą być zatem umieszczane w postaci kompozycji farmaceutycznej i jednostki dawkowej tego związku i w takiej postaci mogą być stosowane w stanie stałym, jak tabletki lub
184 843 wypełnione kapsułki, lub w postaci ciekłej jak roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry, lub kapsułki nimi napełnione, wszystkie do zastosowania w podawaniu doustnym, w postaci czopków do podawania doodbytniczego; lub w postaci nadających się do zastrzyków sterylnych roztworów do zastosowania pozajelitowego (włączając podawanie poskóme). Takie kompozycje farmaceutyczne i ich jednostki dawkowe mogą zawierać konwencjonalne składniki w konwencjonalnych proporcjach, lub bez dodatkowych związków aktywnych lub czynników, i takie jednostki dawkowe mogą zawierać odpowiednie skuteczne ilości czynnika aktywnego współmierne do przeznaczonego zakresu dawki dziennej, która ma być podana. Kompozycja zawierająca dziesięć (10) miligramów czynnika aktywnego lub, szerzej 0,1 do stu (100) miligramów, na tabletkę, są w związku z tym, odpowiednimi reprezentatywnymi postaciami dawkowymi.
Związek według wynalazku może być podawany w szerokim wyborze doustnych i pozajelitowych postaci dawkowych. Będzie oczywiste dla fachowca, że następujące postacie dawkowe mogą zawierać, jako czynnik aktywny, albo związek według wynalazku albo farmaceutycznie akceptowalną sól związku według wynalazku.
Do przygotowania kompozycji farmaceutycznej ze związków według wynalazku farmaceutycznie akceptowalne nośniki mogą być albo w stanie stałym albo ciekłym. Preparaty w stanie stałym obejmują pudry, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dyspergujące granulki. Stały nośnik może stanowić jedną lub większą ilość substancji które mogą również działać jako rozcieńczalniki, czynniki smakowe, rozpuszczalniki, lubrykatory, czynniki zawieszające, lepiszcza, konserwanty, tabletki, czynniki spulchniające i materiały do kapsułkowania.
W pudrach, nośnikjest doskonale rozdrobnionym ciałem stałym w mieszaninie z doskonale rozdrobnionym czynnikiem aktywnym.
W tabletkach, czynnik aktywny jest zmieszny w odpowiednich proporcjach z nośnikiem mającym konieczną zdolność wiązania i sprasowany w pożądanym kształcie i rozmiarze.
Pudry i tabletki korzystnie zawierają od pięciu albo dziesięciu do około siedmiu procent czynnika aktywnego. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, guma tragakanowa, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe, i tym podobne. Przez określenie “przygotowanie” rozumie się opracowywanie aktywnego czynnika, z materiałem do kapsułkowania jako nośnikiem, dostarczającym kapsułkę w której aktywny czynnik, z lub bez nośnika, jest otoczony przez nośnik, który jest w ten sposób z nim powiązany. Podobnie są włączone opłatki i tabletki do ssania. Tabletki, pudry, pigułki,opłatki i tabletki do ssania mogą być stosowane w postaci stałej do podawania doustnego.
Do sporządzenia czopków, najpierw jest topiony wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak z domieszką glicerydów, kwasów tłuszczowych albo masła kakaowego, i czynnik aktywny jest w nim dyspergowany jednorodnie, przez zmieszanie. Stopiona jednorodna mieszanina jest następnie wlewana do wygodnych foremek, poddana oziębieniu i w ten sposób ustalana.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą być obecne jako pessaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki, lub rozpylone płyny zawierające, jako dodatki do czynnika aktywnego, takie nośniki jakie są znane i uznawane w stanie techniki.
Do postaci ciekłych preparatów włączone są roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład: woda lub roztwór glikolu wodny (propylenowego). Na przykład, preparaty płynów injekcyjnych pozajelitowych mogą być utworzone jako roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być przygotowywane do podawania pozajelitowego (to jest, jako zastrzyk, na przykład jako jednorazowa injekcja lub wlew stały) i mogą być obecne w postaci dawkowej w ampułkach, napełnionych wstępnie strzykawkach, wlewów o małej objętości, lub w wielodawkowych pojemnikach z dodanym środkiem konserwującym. Kompozycja ta może przybierać takąpostać jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w olejowym lub wodnym podłożu, i może zawierać czynnniki formujące takie jak czynniki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, czynnik aktywny może być w postaci pudru, otrzymany przez izolację aseptyczną streylnej masy zasypowej lub przez liofilizację z roztworu, do
184 843 połączenia w układ przed zastosowaniem z odpowiednim podłożem, takim jak sterylna wolna od pirogenów woda. .
Wodne roztwory odpowiednie do. podawania doustnego mogą być przygotowywane przez rozpuszczenie czynnika aktywnego w wodzie i według potrzeby dodanie odpowiedniego barwnika, dodatku smakowego, stabilizatora i czynnika zagęszczającego.
Wodne zawiesiny odpowiednie do podawania doustnego mogą być wykonane przez dyspergowanie doskonale rozdrobnionego składnika aktywnego w wodzie z materiałem lepkim, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu lub inne dobrze znane czynniki zawieszające.
Włączone są także w zakres wynalazku postacie trwałe preparatów które powinny być krótko przed zastosowaniem przekształcone w postać płynną do podawania doustnego. Takie postacie płynne obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać dodane do czynnika aktywnego, barwniki, dodatki smakowe, stabilizatory, bufory, sztuczne naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczające, czynniki do rozpuszczania i podobne.
Do podawania miejscowego na skórę związki według wynalazku mogą być utworzone jako maści, kremy lub lotiony lub jako przezskórne plastry. Maści i kremy mogą na przykład być utworzone na podłożu wodnym albo olejowym z dodatkiem czynników zagęszczających lub żelujących. Lotony mogą być utworzone na podłożu wodnym albo olejowym i będą zasadniczo zawierały jeden albo więcej czynników emulgujących, czynników stabilizujących, czynników dyspergujących, czynników zawieszających, czynników zagęszczających, lub czyników barwiących.
Kompozycja odpowiednia do podawania miejscowego do ust obejmuje środki do ssania zawierające czynnik aktywny na bazie smakowej, zwykle sacharozę i gumę akacjową lub gumę tragakanową, pastylki zawierajączynnik aktywny w podłożu obojętnym, takimjak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma akacjowa; i płyny do płukania ust zawierajączynnik aktywny w odpowiednim nośniku płynnym.
Roztwory lub zawiesiny są stosowane wprost do jamy nosowej środkami konwencjonalnymi, na przykład, zakraplaczem, pipetą lub przez rozpylenie. Kompozycja może być dostarczana w pojedynczej lub wielodawkowej postaci. W pierwszym przypadku zakraplacza lub pipety, może to być osiągnięte przez podanie pacjentowi, przepisanej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylanego płynu, można to osiągnąć, na przykład za pomocą pompy dozownika rozpylającego.
Podanie do układu oddechowego może być również osiągnięte środkami kompozycji areozolowej w której czynnik aktywny jest dostarczany w opakowaniu ciśnieniowym z odpowiednim propelentem, takim jak chlorofluorek węgla (CFC), na przykład, dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla, i inne odpowiednie gazy.
Areozol może konwencjonalnie zawierać również środek powierzchniowo czynny taki jak lektyna. Dawka leku może być kontrolowana przez zaopatrzenia w urządzenie zaworowe.
Atematywnie, czynnik aktywny może być dostarczony w postaci suchego pudru, na przykład mieszaniny pudrowej związku w odpowiednim pudrowym podłożu takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Konwencjonalnie, w jamie nosowej nośnik pudru będzie tworzył żel. Kompozycja pudru może być prezentowana w postaci jednostki dawkowej na przykład w kapsułkach lub koszulkach żelatynowych lub opakowaniu konturowym, z którego puder może być podawany przez rządzenie inhalatora.
W preparatach które mają być podane do układu oddechowego, włączając w to kompozycje do podawania donosowego, związek ten będzie miał zwykle małe rozmiary cząstek na przykład rzędu 5 mikronów lub mniej. Takie rozmiary cząstek mogą być otrzymane środkami znanymi w stanie techniki na przykład przez mikronizację.
Jeżeli istnieje taka potrzeba, może być zastosowana kompozycja przystosowana do ciągłego podtrzymywanego uwalniania czynnika aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne są korzystnie w postaci jednostek dawkowych. W takiej postaci kompozycja jest podzielona na jednostki dawkowe zawierające odpowiednie wielkości
184 843 czynnika aktywnego. Postać jednostki dawkowej może być kompozycją opakowaną, opakowanie to zawiera nieznaczne ilości kopozycji, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i pudry w fiolkach i ampułkach. Również postacią jednostki dawkowej może być kapsułka, tabletka, opłatek, pastylka do ssania, lub może to być odpowiednia ilość jakiejś z tych postaci w opakowaniu. Tabletki lub kapsułki do podawania doustnego i płyny do podawania dożylnego są preferowanymi kompozycjami.
SPOSÓB LECZENIA
Związki według niniejszego wynalazku są niezwykle użyteczne do leczenia depresji i pokrewnych zaburzeń, dzięki ich aktywności hamującej wychwyt serotoniny, noradrenaliny i dopaminy razem z ich niskim stopniem niepożądanych efeków ubocznych. Właściwości te mogątakże czynić związki według wynalazku niezwykle użytecznymi w leczeniu natręctw umysłowo-czynnościowych, ubytków pamięci, niedostatku skupienia uwagi w chorobie nadczynnościowej, otyłości, niepokoju i zaburzeniach łaknienia jak również w innych zaburzeniach wrażliwych na hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny, noradrenaliny i dopaminy przez związki według wynalazku. Związki według wynalazku mogą odpowiednio być podawane do ciała żywego zwierzęcia, włączając w to człowieka, w konieczności leczenia, złagodzenia, lub wyeliminowania objawów, przy wskazaniu leczenia związanym z lub wrażliwym na aktywność hamującą wychwyt zwrotny dopaminy, noradrenaliny i serotoniny.
Odpowiedni zakres dawkowania wynosi 0,1-500 miligramów dziennie, i szczególnie 10-70 mimigramów dziennie podawanych jeden lub dwa razy dziennie, zależnie jak zwykle od szczegółowego sposobu podawania, postaci w której jest podawana, wskazania miejsca podania, objektu któremu się wykonuje podanie i jego masy ciała, i ponadto preferencji i doświadczenia zaangażowanego lekarza lub weterynarza.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład 1
Cl
Cl
Ester etylowy kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofeaylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego (2b);
Ester etylowy kwasu (IR, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo [3.2.1]oktano-2-karboksylowego (lb) (17,9 g) rozpuszcza się w 100 ml osuszonego 1,2-dwuchloroetanu i dodaje chloromrówczan 1 -chloroetylu (7,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie odparowuje do oleju. Otrzymany olej rozpuszcza się w metanolu a następnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 14 godzin i odparowuje do oleju. Olej rozpuszcza się w wodzie, dodaje stężonego amoniaku (aq) do pH=10, fazę wodną ekstrahuje się eterem, którą następnie osusza się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania oleju. Wydajność 18,7 g (107 %).
Przykład 2
Cl
Cl
184 843
Ester etylowy kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-(2-etoksykarbonyloetylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan -2-karboksylowego (3b);
Ester etylowy kwasu(1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego (2b) (8,3 g) rozpuszcza się w dwumetylosulfotlenku (40 ml), następnie dodaje wodorotlenku potasu (5,6 g) i 3-bromopropionianu etylu (3,8 ml). Mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej miesza się przez całą noc, wylewa do 200 ml wody, otrzymany roztwór przemywa się eterem, następnie suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Wydajność 8,5 g (80%), MS m/z 427+429.
Przykład 3
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04-8]undekan-11-on (4); Ester etylowy kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-(2-etoksykarbonyloetylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego (3b)(8,5 g) rozpuszcza się w osuszonym toluenie i dodaje wodorku sodu (0,5 g) (60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez pół godziny, a następnie odparowuje do produktu olejowego, który rozpuszcza się w 10 M HCl (aq), otrzymany roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, a następnie ochładza do temperatury pokojowej i dodaje 12 M NaOH (aq) aż do otrzymania pH =12. Otrzymany roztwór przemywa się eterem, następnie suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Wydajność
1,9 g (31%), GC/MS 96 % czyst. M = 309 + 311.
Przykład 4
O-metylo-oksym (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.04-8]undekan-11-onu (5);
(1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3,4-dichlorofenylo) -8-azatricyklo-[5.4.0.04-8]undekan-11-on (4) (1,4 g) rozpuszcza się w metanolu i dodaje chlorowodorku metoksyloaminy (0,6 g) oraz węglanu potasu (1,4 g). Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie odparowuje do produktu olejowego, który rozpuszcza się w 1 M HCl i przemywa eterem. Do fazy wodnej dodaje się 12 M NaOH aż do otrzymania pH =12 i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Wydajność 0,2 g MS; m/z 338 (M+,80), 340 (M+ + 2,51), 342 (M+ +4,8).
184 843
Przykład 5
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlotcfenylo)-8-jzatricyklo[5.4.0.04·8]undekan-łł-ol (6);
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorbfenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.04·8]undekan-ł1-on(4) (0,5g) rozpuszcza się w metanolu (10 ml) i dodaje borowodorku sodu (0,2 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie dodaje wody (0,5 ml) i odparowuje do produktu olejowego. Do otrzymanego oleju dodaje się octan etylu (10 ml) i 1 M wodorotlenku sodu (aq)(10 ml). Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego, który oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan/metanol/25% wodny amoniak (89/10/1 obj./obj.). Produkty frakcji odparowano do piany'. Wydajność 200 mg (40%). MS(E1+): m/z 311 (M+ 100), 313 (M+ +2,68), 315 (M+ +4,12).
(1S, 2S, 4S, 7R, 11R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-jzatricyklo[[5.4.0.04·8]undekan-11-ol (6a); Związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak związek (6), z tym wyjątkiem, że oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym przy zastosowaniu jako eluentu mieszaniny dwuchlorometan/aceton/metanol (4/1/1). Wydajność (18 %), otrzymano 0,2 g w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 185,6-186,9°C.
Przykład 6
Ester metylowy kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-(etoksykarbonylometylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego (7);
Do estru metylowego kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3-(3,4-dichlorofenylo)-8-metylo-8-azabicyklo[3.2.ł]oktjno-2-karboktylowego (1a) (19,4 g ) w osuszonum 1,2-dwuchloroetanie (125 ml) dodaje się chloromrówczan 1 -chloroetylu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąprzez 16 godzin, następnie pozostawia w temperaturze pokojowej na 48 godzin i odparowuje do oleju. Otrzymany olej rozpuszcza się w metanolu (125 ml) anastępnie ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut i odparowuje do oleju. Olej rozpuszcza się w wodzie, dodaje stężonego amoniaku (aq) do pH=10, fazę wodną ekstrahuje się eterem, następnie osusza się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Otrzymany olej rozpuszcza się w absolutnym etanolu (180 ml) i dodaje bromooctanu etylu (7,7 ml) i węglanu potasu (10,2 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, następnie miesza przez całą noc w temperaturze pokojowej i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Otrzymany olej dodaje się do wody (0,5 l) i ekstrahuje się eterem (dwa razy po 300 ml), połączone fazy eterowe suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego, który oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym 60 (400g), stosując jako eluent octanu etylu i eter naftowy (1:1). Frakcje produktu odparowano do oleju. Wydajność 10 g (42%). MS(E1+): m/z 399 (M+ 12), 401 (M+ +2,7), 403 (M+ +4,2).
184 843
Przykład Ί
(1S, 3S, 4S, 8R))3-13,4-dichloroferylo))Ί-azatricyklo[5.3.0.048]dekan)5-on (8);
Do estru metylowego kwasu (1R, 2R, 3S, 5S))3-13,4-dichlorofenylo)-8-1etoksykarbO) nylometylo)-8-azabicyklo[3.2.1 faktano^-karboksylowego (7) (22,4 g) w ksylenie (200 ml) dodaje się 1 M etanolanu sodu w etanolu (63 ml). Roztwór destyluje się aż do osiągnięcia temperatury 138°C, wówczas ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąprzez 90 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody (50 ml), stężonego kwasu solnego (15 ml) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody (200 ml) i usuwa ksylen poprzez destylację azeotropową z wodą, od czasu do czasu dodaje się wody w celu utrzymania objętości roztworu. Do pozostałości dodaje się wody do całkowitej objętości 0,5 l, dodaje stężonego amoniaku (aq) do otrzymania pH = 10, wytrącony osad odsącza się i przemywa eterem (50 ml). Wydajność 13 g (78 %). Temperatura topnienia 176-182°C.
Przykład 8
O-metylo-oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3)13,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan) -5-onu (9);
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04·8]dekan)5-on (8) (0,29 g) oraz chlorowodorku metoksyloaminy (0,09 g) rozpuszcza się w absolutnym etanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny i odparowuje do produktu olejowego. Otrzymany olej zawiesza się w wodzie (50 ml) i dodaje stężonego amoniaku (aq) aż do otrzymania pH = 10, następnie ekstrahuje eterem. Fazy eterowe suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Pozostałość rozpuszcza się w absolutnym etanolu i dodaje 0,4 M kwasu fumarowego w absolutnym etanolu (1,9 ml), roztwór odparowuje się do otrzymania piany. Wydajność 0,29 g (66%). Temperatura topnienia 143-146°C.
Przykład 9
Ester metylowy kwasu (1R, 2R, 3S, 5S)-3)14-chloroferylo)-8-1etoksykarboryloetylo) -8)azabicyklo[3.2.1]oktaro)2-karboksylowego (11);
184 843
Ester metylowy kwasu (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-chlorofenylo)-8-metylo)-8-azabicyklo [3.2.1]oktano-2-karboksylowego (1c) (23g) rozpuszcza się w 100 ml osuszonego 1,2-dwuchloroetanu i dodaje chloromrówczan 1-chloroetylu (12 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny, anastępnie odparowuje do oleju. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (100ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do oleju. Olej rozpuszcza się w wodzie, dodaję 25% amoniaku (aq) aż do otrzymania pH = 10, otrzymany roztwór ekstrahuje się eterem, następnie osusza się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania oleju, który krystalizuje podczas przetrzymywania w temperaturze pokojowej. Otrzymaną stałą masę rozpuszcza się w absolutnym etanolu (200 ml), dodaje węglanu potasu (15 g) oraz 3-bromopropionianu etylu (12 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny anastępnie odparowuje do oleju, do którego dodaje się eteru i wody. Fazy eterowe przemywa się wodą, susz;/ nad siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego, który oczyszcza się metodą chromatografii przepływowej na żelu krzemionkowym (300g), stosując jako eluent octanu etylu. Frakcje produktu odparowano do oleju. Wydajność 24 g (80%). MS(El+): m/z 379 (M+, 52), 381 (M+ +2,17), 383. (M+ +4,2)
Przykład 10
(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-chlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04-8]undekan-11-on (12);
Ester metylowy kwasu (IR, 2R, 3S, 5S)-3-(4-chlorofenylo)-8-(etoksykarbonylometylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylowego (10) (3,15 g ) rozpuszcza się w osuszonym ksylenie (20 ml) i dodaje wodorku sodu (0,35 g) (60% dyspersja w oleju). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, następnie chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje pokruszonego lodu i 4 N kwas chlorowodorowy (15 ml). Kiedy lód stopi się, fazy rozdziela się, fazę wodnąprzemywa się eterem (2 x 50 ml) i dodaje stężonego amoniaku (aq) aż do otrzymania pH = 10, otrzymany roztwór ekstrahuje się dwuchlorometanem. Fazy organiczne przemywa się solanką, suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego. Do oleju dodaje się stężonego kwasu solnego (20 ml) i etanolu (96%) aż do rozpuszczenia wszystkiego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez 16 godzin, następnie chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje pokruszonego lodu, stężonego amoniaku (aq) aż do otrzymania pH = 10, ekstrahuje się dwuchlorometanem. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania produktu olejowego, który krystalizuje się z etanolu (96%).
Wydajność 0,24 g (11%). Temperatura topnienia 156,5-157,7°C.
Przykład 11
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-5.3.0.04-8]dekan-5-ol (13);
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3.4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.4.0.04-8]dekan-5-on (8) (1 g) (0,5 g) rozpuszcza się w metanolu i dodaje borowodorku sodu (0,26 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się
184 843 w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodaje wody (0,5 ml) i odparowuje do sucha. Do otrzymanej pozostałości dodaje się octan etylu (200 ml) i 1 M wodorotlenek sodu (aq.)(50 ml). Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i odparowuje do otrzymania piany. Wydajność 0,67 g) (66 %). Temperatura topnienia 203-205°C.
Fumaran; Związek tytułowy (7 g b, 25,5 mmola) rozpuszcza się w alkoholu metylowym, dodaje kwas fumarowy (3 g, 16 mmoli) w alkoholu metylowym i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną tak długo aż roztwór będzie przeźroczysty, sól fumaranu związku tytułowego wytrąca się podczas oziębiania na łaźni wodno-lodowej, wytrącone kryształy rekrystalizuje się z absolutnego alkoholu etylowego (150 ml) i wody (46 ml). Wydajność 5,42 g. Temperatura topnienia; 250,5-251°C.
Przykład 12
Fumaran octanu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04’8]dec-5-ylu (14) ;
(1S, 3S ,4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmola) rozpuszcza się w kwasie octowym lodowatym (5 mL) i dodaje stężonego kwasu octowgo (5 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 25% wodnego roztworu amoniaku aż do otrzymania pH = 9,5, fazę wodną ekstrahuje się eterem dwuetylowym. Fazy eterowe zatęża się do oleju, otrzymanąpozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (dwuchlorometan/aceton/alkohol metylowy 4/1/1). Frakcje produktu zatęża się do oleju, otrzymany olej rozpuszcza się w mieszaninie eter dwuetylowy/alkohol metylowy i dodaje roztwór kwasu fumarowego (0,14 g, 1,2 mmola) w alkoholu metylowym, po wytrąceniu się kryształów produkt wydziela się przez filtrację. Wydajność 0,36 g (24%). Temperatura topnienia 214-216°C.
Przykład 13
Metanosiarczan (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-ylu (15);
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-8]dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmola) rozpuszcza się w dwuchlorometanie (150 mL), dodaje chlorku metanosulfonylu (0,3 ml, 3,7 mmola) oraz trójetyloaminy (1,6 mL, 12 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę, następnie zatęża do produktu olejowego. Do oleju dodaje się 4 M NaOH i dwuchlorometan, fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i zatęża do piany. Wydajność 0,61 g (48%). Temperatura topnienia 139-141°C.
184 843
Przykład 14
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan (16); (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofeaylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan-5-ol (13) (1,3 g,
4,4 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 mL), dodaje tertbutanolanu potasu (1,54 g, 13,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 45 minut, następnie oziębia do temperatury -70°C, dodaje dwumetylosiarczan (4,3 mL, 1M w bezwodnym tetrahydrofuranie, 4,3 mmola) w porcjach, w takich ilościach, aby temperatura nie przekroczyła -65°C, mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 1 godzinę, następnie pozwala aby temperatura podniosła się do temperatury pokojowej i dodaje wody (50 mL), następnie ekstrahuje się (trzy razy po 50 mL) eterem dwuetylowym. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu i zatęża do otrzymania produktu olejowego, który krystalizuje podczas pozostawania w temperaturze pokojowej. Wydajność 0,32 g (24%). Temperatura topnienia 119,2-120,3°C.
Przykład 15
Fumaran (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofeaylo)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekanu (17);
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofeaylo)-7-azatricykIo-[5.3.0.04·8]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 mL). dodaje tertbutanolanu potasu, miesza w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 60 minut, następnie oziębia do temperatury -70°C, dodaje dwuetylosiarczan w porcjach, w takich ilościach, aby temperatura nie przekroczyła -65°C, mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze przez 2 godziny, następnie pozwala aby temperatura podniosła się do temperatury pokojowej i dodaje wody (50 mL), następnie ekstrahuje się (trzy razy po 100 mL) eterem dwuetylowym. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i zatęża do otrzymania produktu olejowego. Olej rozpuszcza się w alkoholu metylowym i dodaje kwas fumarowy (0,6 g, 5,2 mmola) w alkoholu metylowym, wytrąca się osad. Otrzymano 2 g białych kryształów. Wydajność(67%). Temperatura topnienia 164,1-165,9°C.
Przykład 16
Cl
184 843
2-[(1R, 3S, 5R)-3-(4-chlorofenylo)-2-metoksykarbonylo-8-azabicyklo[3.2.1]okty-8-lo] -octan etylu (18);
(IR, 3S, 5R)-3-(4-chlorofenylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktano-2-karboksylan metylu (10) (0,88 g, 0,31 mola) rozpuszcza się w absolutnym alkoholu etylowym (około 600 mL), dodaje węglanu potasu (55,2 g, 0,4 mola) oraz bromooctanu etylu (66,3 g, 0,4 mola), mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny, zatęża do oleju, pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (octanu etylu), frakcje produktu zatęża się do oleju. Wydajność 98 g, (87%).
COOH
COOH
Fumaran (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-onu (19); 2-[(lR, 3S, 5R)-3-(4-chlorofenylo)-2-metoktykaybonylo-8-azabicyklo[3.2.1]okty-8-lo]
-octanu etylu (18) (42,8,0,12 mola) rozpuszcza się w w toluenie (400 mL), roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z syfonem Dean do zbierania rozpuszczalnika, aż do momentu zaprzestania wydzielania wody. Roztwór ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje metanolami sodu, (65 mL, około 2,1 M roztwór w alkoholu metylowym, 0,14 mola). Mieszaninę reakcyjną destyluje się aż do osiągnięcia temperatury 100°C, następnie pozostawia w temperaturze pokojowej na całą noc, potem zatęża, do pozostałości dodaje alkohol etylowy (100 mL), zatęża do oleju, do pozostałości dodaje 4 M kwas chlorowodorowy (35 mL, 0,14 mola) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotnąprzez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 25% wodnego roztworu amoniaku aż do otrzymania pH = 10, wytrąca się biały osad, który oddziela się przez filtrację, otrzymane ciało stałe poddaje się rekrystalizacji z toluenu (200 mL). Otrzymano 16 g białych kryształów, wydajność (52%). Część kryształów (0,78 g, 3 mmole) rozpuszcza się w absolutnym alkoholu etylowym (25 mL), dodaje kwasu fumarowego (0,45 g, 3,8 mmola) w absolutnym alkoholu etylowym (5 mL), mieszaninę ogrzewa się aż do całkowitego rozpuszczenia, wówczas, ochładza się do temperatury 5°C, wytrącony osad odziela się przez filtrację. Otrzymano 0,99 g (88% z wolnej zasady) białych kryształów. Temperatura topnienia 205-206°C.
COOH \
COOH
Fumaran (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-ol (20); Wolną zasadę związku tytułowego otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania (1S,
3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-jZjtricyklo[5.3.0.04ί<]dekjn-5-oL Sól fumaranu otrzymuje się rozpuszczając wolna zasadę (0,7 g, 2,7 mmola) w alkoholu etylowym (10 mL, 96%) i dodając kwas fumarowy (0,35 g, 3 mmole) w alkoholu etylowym (15 mL, 96%), wytrącony osad związku tytułowego odziela się przez filtrację. Otrzymano 0,9 g (80%) białych kryształów. Temperatura topnienia 230-231 °C.
184 843
Przykład 19
(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan (21); Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania (1S, 3S, 4S,
8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04‘s]dekanu. Wydajność 0,31 g (36%). Temperatura topnienia 72-74°C.
Przykład 20
O-benzylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-onu (22);
Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania O-metylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan-5-onu (9). Wydajność 0,51 g (25 %). Temperatura topnienia 125,3-126,4°C·.
Przykład21
COOH
COOH
Fumaran O-allilooksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [5.3.0.04-8]dekan-5-onu (23);
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania O-metylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3- (3,4-dichlorofenylo)-7-jzatricyklo[5.3.0.04·8]dekan-5-onu (9). Sól fumaranu otrzymuje się rozpuszczając wolną zasadę związku tytułowego (1 g, 2,8 mmola) w alkoholu etylowym i dodając kwas fumarowy (0,35 g, 3 mmole), mieszaninę zatęża się do otrzymania piany. Wydajność 0,98 g (42 %). Temperatura topnienia 45-52°C.
184 843
Przykład 22
Oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloroferyIo)-7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan-5)Onu (24); Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania O-metylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R))3-(3,4-dichloIΌfenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan-5-on (9). Otrzymuje się 0,5 g (32%) jasno brązowych kryształów. Temperatura topnienia 143,9-144,7°C.
Przykład 23
COOH
COOH
Fumaran O-tert-butylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R))3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [5.3.0.04·8]dekan)5)Onu (25);
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania O-metylooksymu (1s, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloroferylo))Ί-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan)5-onu (9). Otrzymano 0,51 g (21 %) soli fumaranu w postacijasno szarych kryształów. Temperatura topnienia 234-236°C.
Przykład 24
Fumaran 0-etylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4)dichlorofenylo)-Ί-azatricyklo [5.3.0.048]dekan-5-oru (26);
Wolną zasadę związku tytułowego otrzymuje się analogicznie do sposobu otrzymania O-metylooksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4)dichlorofelrylo))7-azatricyklo[5.3.0.04·8]dekan-5)Onu (9). Wolną zasadę (0,77 g, 2,3 mmola) rozpuszcza się w alkoholu metylowym i dodaje kwas fumarowy (0,29 g, 2,5 mmola), mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości. Otrzymano 0,52 g (23%) ciała stałego barwy białej. Temperatura topnienia 62-69°C.
184 843
Przykład 25
Cl COOH
COOH
Fumaran (1S, 3S, 4S, 8R)-5-allilooksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [5.3.0.04.8]dekanu (27);
Do (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.048]dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 ηΜηοΠΟ w bezwodnym t ettahydrofuranie (44 mL) dodaje się terttbutanolanu potaau ( (,4 g,21 mmoli) i miesza w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 90 minut, następnie chłodzi do tempera tury -70°C. Do tej mieszaniny dodaje się kroplami bromek allilu (0,8 g, 6,6 mmola). Utrzymuje się temperaturę -65°C i w tej temperaturze mieszninę reakcyjną, miesza się przez 2 godziny, następnie pozwala aby temperatura podniosła się do temperatury pokojowej i dodaje wody (50 mL), ekstrahuje się (dwa razy po 100 mL) eterem dw^t/lowym. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu i zatęża do otrzymania produk tu olejowego. Olej rozpuszcza się w eterze dwuetylowym (10 mL) i dodaje kwas fumarowy (0,49 g, 4,2 mmola) w alkoholu metylowym, mieszaninę zatęża się do oleju, olej traktuje się eterem etylowym, wytrąca się osad, który wyodrębnia się przez filtrację. Otrzymano 1,77 g (58%) białych kryształów. Temperatura topnienia 150,5-152,2°C.
Przykład 26
Fumaran (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04’8]dec-5-ylidznojoctanu etylu (28);
Trójetylofosfonooctan (2,51 g, 11,2 mmola) dodaje się kroplami do mieszaniny wodorku sodu (0,5 g) (60% dyspersja w oleju mineralnym, 12 mmoli) w bezwodnym toluenie w atmosferze azotu. Mizszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie dodaje się (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofznylo)-7-hzhtricyklo[5.4.0.04·8] dekan^-onu (8) (3,3 g, 11,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną filtruje się i zatęża, pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (dwuchlorometan/hlkohol metylowy/aceton/ 4/1/1). Frakcje produktu zatęża się do oleju, wydajność 1,22 g, (30%). Część otrzymanego oleju (0,36 g, 1 mmol) rozpuszcza się w eterze dwuetylowym i dodaje kwas fumarowy (0,13 g, 1,1 mmola) w alkoholu metylowym, mieszaninę zatęża się do oleju. Olej miesza się z eterem dwuetylowym i wytrąca się związek tytułowy. Otrzymano 0,37 g (77% z wolnej zasady) białych kryształów. Temperatura topnienia 158-159°C.
184 843
Chlorowodorek oksymu (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatyicyklo [5.3.0.0^8] dekan-5-onu (29);
(1S, 3s, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-jZjtricyklo-[5.3.0.04·8]dekan-5-on (19) (4 g, 15,3 mmola) rozpuszcza się w absolutnym etanolu (40 mL) i dodaje chlorowodorku hydroksyolaminy (1,3 g 18,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, następnie dodaje chlorowodorku hydroksyloaminy (0,2 g, 2,9, mmola) i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną miesza się na łaźni wodnej z lodem, wytrącony osad związku tytułowego wyodrębnia się przez filtrację. Wydajność 3,93 g (82 %), część produktu w postaci ciała stałego przekrystalizuje się z alkoholu metylowego (około 25 mL) i wody (około 5 mL). Wydajność 0,6 g, (60 % po krystalizacji). Temperatura topnienia 284-285°C.
Przykład 28
N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04'8]dec-5-ylo] acetamid (30);
Chlorowodorek oksymu (1S, 3S, 43, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.00^4-8]dekan-5-onu (29) (3,13 g, 10 mmoli) rozpuszcza się w alkoholu metylowym (300 mL) i dodaje trochę Niklu Raney’a (50% zawiesina w wodzie), mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze wodoru przez 40 godzin (zastosować wodór, 0,62 L, 26 mmoli). Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez Hyflo Super Cel U.S.A., przesącz zatęża do sucha. Do suchej pozostałości dodaje się wody (150 mL) oraz 25% wodny roztwór amoniaku aż do osiągnięcia pH = 10, fazę wodną ekstrahuje się (trzy razy po 100 ml) eterem dwuetylowym oraz dwuchlorometanem (100 mL). Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje do suchej pozostałości, którą rozpuszcza się w wodzie (20 mL) i kwasie solnym (5 mL, 4 M, 20 mmoli), miesza na łaźni wodnej z lodem i dodaje bezwodnika kwasu octowego (8,6 g, 85 mmoli) oraz octanu sodu (8 g, 98 mmoli) . Mieszaninę reakcyjną miesza się na łaźni wodnej z lodem przez dwie godziny, anastępnie filtruje, do przesączu dodaje się 25% wodny roztwór amoniaku aż do osiągnięcia pH = 10, wytrącony stały osad wyodrębnia się przez filtrację, osad poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (dwuchlorometan/alkohol metylowy/aceton 4/1/1). Frakcje produktu krystalizują podczas stania w temperaturze pokojowej. Wydajność 0,54 g, (18%). Temperatura topnienia 122-123,5°C.
184 843
Przykład 29
C1 COOH
Cl
COOH
Fumaran (1S, 3S, 4S, SR)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-yloaminy (31);
Borowodorek sodu (0,81 g, 21,5 mmola) zawiesza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) i miesza w atmosferze azotu, dodaje kroplami kwas trójfłuorooctowy (2,45 g, 21,5 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 mL) przez okres ponad 10 minut, następnie miesza w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się O-metylooksym (łS, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-onu (9) (1,4 g, 4,3 mmola) w bez wodnym tetrahydrofuranie (5 mL) przez okres ponad 20 minut, następnie miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut, apotem ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąprzez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje wody (10 mL), miesza przez 1 godzinę, a następnie zatęża do momentu, gdy jedynym rozpuszczalnikiem będzie woda, ekstrahuje się dwuchlorometanem (50 mL). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do otrzymania piany z wydajnością 1,22 g, (95%), część piany (0,5 g, 1,7 mmola) rozpuszcza się w alkoholu metylowym (10 mL) i dodaje kwasu fumarowęgo (0,205 g, 1,77 mmola), mieszaninę zatęża się do piany, którą miesza się z eterem dwuetylowym i filtruje, produkt suszy się na filtrze. Wydajność 0,35 g (20%). Temperatura topnienia 208-211°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4.00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe skondensowane pochodne tropanu o wzorze /CHA x lub ich enancjomery, lub mieszanina ich, lub ich fannaceutycznie akceptowalne sole lub N-tlenki, w którym podstawniki:
    X oraz Y razem oznaczają =O, =S, =NOR2, =CR3R4, =N-CN, =N-NR7R8 -(CH2)m-, lub -W'-(CH2)p - W- lub jeden z podstawników X i Y oznacza atom wodoru a pozostały oznacza rodnik -OR5, -SR5 lub -NR5R6;
    Z oznacza atom wodoru, grupę -COOR9;
    R3 i R4 oznaczająniezależnie od siebie atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową, arylową, aryloalkilową, lub (CH2)q-COOR2;
    R2, R5 oraz R6 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową, -CO-alkilową, lub SO2-alkilową;
    R7 oraz R8 oznacząiąniezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, cykloalkiloalkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową;
    R9 oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową;
    R1 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, arylową lub aryloalkilową; gdzie wyżej wymienione grupy arylowe mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, CF3. CN, grupę alkoksylową, cykloalkoksylową, alkilową, cykloalkilową, alkenylową, alkinylową, aminową lub nitrową;
    W' oraz W każdy niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4; m oznacza liczbę 2, 3, 4 lub 5; p oznacza liczbę 1, 2, 3, 4 lub 5; oraz q oznacza liczbę O, 1, 2, 3 lub 4;
  2. 2. Nowe skondensowane pochodne tropanu o wzorze ,(CH2)n χ lub ich enancjomery, lub mieszaniny ich, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne. w których podstawniki:
    X oraz Y razem oznaczają =O. =S, NOR2, =CR3R4, =N-CN,
    184 843 =N-NR7R8 -(CH2)m lub -W' - (C^jp-W'1'-, lub jeden z podstawników X i Y jest wodorem a pozostały oznacza rodnik -OR5
    Z oznacza atom wodoru, grupę -COOR9 ;
    R3 i R4 oznaczająniezależnie od siebie atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową, alkenylową, alkinylową, alkoksylową lub arylową;
    R2, R? oraz R6 oznaczaaą niezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub arylową;
    R7 oraz R8 oznaczająniezależnie od siebie atom wodoru, grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub arylową;
    R9 oznacza grupę alkilową, alkenylową lub alkinylową;
    R1 oznacza grupę alkilową, alkenylową, alkinylową lub arylową;
    gdzie wyżej wymienione grupy arylowe mogąbyć podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, CF3, CN, grupę alkoksylową, cykloalkoksylową, alkilową, cykloalkilową, alkenylową, alkinylową, amino lub nitrową;
    W' oraz W każdy niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; n oznacza liczbę 1, 2, 3 lub 4; m oznacza liczbę 2, 3, 4 lub 5 i p oznacza liczbę 1, 2, 3, 4 lub 5.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo [5.4.0.04-8] undekan-11-on;
    (lS, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-dichlorofenylo) -8- azatricyklo-[5.4.0.04-8] undekan-11-ol; (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04’8]dekan-5-on; O-metylooksym (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5-3-0.048]dekan-5-onu; (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-chlorofenylo)-8-azatricyklo-[ 5-4.0-04-8|undekan-11-on;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04’8]dekan-5-ol;
    Octan (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-ylu;
    Siarczan metano (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dec-5-ylu; (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-metoksy-7-azatricyklo [5.3.0.048]dekan;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-etoksy-7-azatricyklo [5.3.0.04.8] dekan;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04,8]dekan-5-on;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04’8]dekan-5-ol;
    (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorofenyło)-5-etoksy-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dekan; O-benzylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5-3.0-048]dekan-5-onu;
    O-allilooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5-3Ό.04’8]dekan-5-onu; Oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo [ 5.3.0.04-8]dekan-5-onu; O-tert-butylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04’8]dekan-5-onu;
    O-etylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3-0.048]dekan-5-onu; (1S, 3S, 4S, 8R)-5-allilooksy-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3-0.048]dekan;
    Etylo octan (1S, 3S,4S, 8R)-2-[3-(3,4-diehlorofenylo)-7-azatricyklo[5-3-0.04-8]dec-5-ylidenu];
    Oksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.048]dekan-5-onu; Acel;amiiN1 -[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-chlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.04-8]dec-5-ylu] lub (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5-3.0.04·8]dec-5-yloamina; lub ich farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole.
  4. 4. Związek, którym jest (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04 8]undekan-11-on; O-metylo-oksym(1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3-4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-11-on;
    (1S, 2S, 4S, 7R)-2- (3, 4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04.8]undekan-11-ol;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-s]dekan-5-on;
    184 843
    O-metylo-oksym( 1 Si, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan-5-on;
    (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(4-chlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04-8]undekan-11-on;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-8]dekan-5-ol lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne.
  5. 5. Związzk, którym jest 2--3, 4-dichlocoCfnnlo))8-aaztricyklo-[5.4.0.044]uundkan-l1-on;
    O-metylo-oksym 2-33,4-dichlorofenylo)-8-azatyicyklo[5.4.0.04·8]undekan-11-onu lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość aktywnego związku razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera nowe skondensowane pochodne tropanu określone w zastrz. 1 i korzystnie jest to jeden ze związków określonych w zastrz. 3.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną, ilość aktywnego związku razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera nowe skondensowane pochodne tropanu określone w zastrz. 2 i korzystnie wybrane, z grupy 2-33,4-dichlorofenylo)-8-azatyicyklo-[5.4.0.048]undekan-11-onu lub O-metylooksymu 2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo [5.4.0.048]undekan-11-onu lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość aktywnego związku razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, znamienna tym, że jako aktywne związki zawiera nowe skondensowane pochodne tropanu, korzystnie wybrane z grupy określonej w zastrz. 4
  9. 9. Zastosowanie związków według zastrz. 1 albo 3 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona, depresji i pokrewnych zaburzeń takich jak otępienie rzekome lub zespół Ganser’a, natrętne obsesje, panika, zaniki pamięci, brak skupienia przy nadmiernej ruchliwości, otyłość, lęki oraz zaburzenia trawienia, narkolepsji, lekomanii i narkomanii.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym użyte są związki;
    (1S, 2S, 4S, 7R)-2-33,4-dichloyofenylo)-8-azatricyklo [5.4.0.048]undekan-11-on;
    (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3, 4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.048]undekan-11-ol;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-33,4-dichloyofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04·8]undekan-5-on; O-metylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo[5.3.0.044]dekan-5-onu;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatyicyklo-[5.3.0.048]dekan-5-ol;
    (łS, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-5-metoksy-7-azatricyklo[5.3.0.048]dekan;
    Octan (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloyofenylo)-7azatyicyklo[5.3.0.04·8]dec-5-ylu; lub ich farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole.
  11. 11. Zastosowanie związków według zastrz. 2 albo 5 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona, narkolepsji, lekomanii i narkomanii, depresji i pokrewnych zaburzeń takich jak otępienie rzekome lub zespół Ganser’a lub otyłość.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, w których użyte są związki
    2-33,4-dichloyofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.048]undekan-ł1-on;
    O-metylooksym 2-33,4-dichlorofenylo)-8-azatricyklo[5.4.0.048]undekan-ł1-onu lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne.
  13. 13. Zastosowanie związków według zastrz. 4 do wytwarzania leku do leczenia braku skupienia przy nadmiernej ruchliwości.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym użyte są związki (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichloyofenylo)-8-azatricyklo-[5.4.0.04·8 ]undekan-11-on;
    O-metylooksym (1S, 2S, 4S, 7R)-2-33,4-dichlorofenylo)-8-azatyicyklo[5.4.0.048]undekan-11-onu, (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-dichlorofenylo)-8-azatyicyklo-[5.4.0.04-8]undekan-1ł-ol;
    (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloyofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04·8 ]dekan-5-on;
    O-metylooksym (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichloyofenylo)-7-azatyicyklo[5.3.0.048]dekan-5-onu,
    184 843 (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7-azatricyklo-[5.3.0.04-8]dekan-5-ol lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne.
  15. 15. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodych tropanu, związków określonych w zastrz. 1-5, znamienny tym, że związek o wzorze w którym n oraz R1 są określone jak w zastrz. 1, poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia i utworzenia związku o wzorze — COOalkil -COOalkil w którym n oraz R1 są określone jak w zastrz. 1, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się konwencjonalnymi metodami w inny związek o wzorze określonym w zastrz. 1, i/lub ewenualnie przekształca się w ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
    Wynalazek dotyczy nowych skondensowanych pochodnych tropanu, które są ihibitorami wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników monoaminowych takich, jak np.: dopamina, serotonina i noradrenalina. Wynalazek dotyczy zwłaszcza nowych pochodnych tropanu, które są silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i dlatego są użyteczne w leczeniu zaburzeń lub chorób, które są wrażliwe na hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny, przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tych pochodnych tropanu, zastosowanie tych nowych pochodnych tropanu do wytwarzania leku jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe skondensowane pochodne tropanu według wynalazku stosowane w leczeniu zaburzeń lub chorób takich jak depresja i zaburzenia pokrewne takie jak otępienie rzekome lub zespół Ganser’a, natręctwa umysłowo-czynnościowe, ubytki pamięci, niedostatek skupienia uwagi w chorobie nadczynnościowej, otyłości, w chorobach lękowych i zaburzeniach łaknienia i trawienia, chorobie Parkinsona, narkolepsji, lekomanii i narkomanii.
    TŁO WYNALAZKU
    Mózg stanowi zbiór olbrzymiej liczby neuronów, które komunikująsię ze sobąpoprzez nośniki chemiczne. Każdy neuron generuje substancje neurochemiczne określane jako neuroprzekaźniki; i neuroprzekaźniki te działają na pewne miejsca na błonach komórkowych neuronów, miejsca, które sąokreślane jako miejsca receptorowe. Jednąz grup neuroprzekaźników są neuroprzekaźniki monoaminowe, i grupa ta obejmuje: serotoninę, dopaminę i noradrenalinę.
    Neuroprzekaźniki monoaminowe są uwalniane do szczeliny synaptycznej w celu stymulowania receptorowej aktywności postsynaptycznej. Usunięcie (lub inaktywacja) neuroprzekaźników monoaminowych zachodzi głównie na drodze mechanizmu zwrotnego wychwytu do zakończeń presynaptycznych. Wzmocnienie fizjologicznej aktywności neuroprzekaźników monoaminowych zachodzi na drodze zahamowania ich wychwytu zwrotnego.
    Obecnie, jako środki farmaceutyczne w trapi antydepresyjnej stosowane są inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny takie jak Desipramina, Nortryptylina i Protryptylina, które są inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, a Imipramina i Amitryptylina są
    184 843 mieszanymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Patofizjologia większości chorób psychicznych na podłożu zaburzeń emocjonalnych jest słabo poznana i szereg neuroprzekaźników brano pod uwagę w patofizjologii większości depresji. Jednak kilka kierunków badań przedklinicznych jak i klinicznych dowodów wskazuje, że wzmożenie zależnego od serotoniny neuroprzekaźnictwa mogłoby leżeć u podstaw terapeutycznego efektu najnowszych i obecnie stosowanych leków w terapii antydepresyjnej jak Fluoksetyna, Citalpram i Paroksetyna.
    Paradoksalnie, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, hamuje transport serotoniny w ciągu minuty, podczas gdy jego pełny antydepresyjny efekt jest zauważalny dopiero po trzech do czterech tygodni leczenia, wskazując, że wychwyt zwrotny, jako taki, nie jest odpowiedzialny za odpowiedź antydepresyjną, ale raczej, że dalsze zmiany adaptatywne leżą u podstaw i/lub składają się na ich efekt terapeutyczny. Opóźnienie początku efektów anty depresyjnych jest rozważane jako istniejąca poważna wada obecnie stosowanych inhibitorów neuroprzekaźników monoaminowych.
    Nowe związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksy tryptaminy, 5-HT). Związki według niniejszego wynalazku mają również aktywność hamującą wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. Aktywność hamująca wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny powodowana przez te związki jest silniejsza niż aktywność tych związków w hamowaniu wychwytu zwrotnego dopaminy, konkretne dane dla konkretnych nowych związków podano w tabeli poniżej.
    Działanie silnie hamujące wychwyt zwrotny dopaminy jest obecnie rozważane jako ryzyko niepożądanych centralnych efektów stymulujących. Z drugiej strony, aktywujące działanie wywierane na mezolimbiczny układ dopaminowy jest obecnie uważane za leżące u podstaw ogólnego mechanizmu obecnie stosowanego leczenia antydepresyjnego poprzez mechanizm, który wzmacnia endogenny reward system. Związki z aktywnością silnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny w połączeniu z dobrze zrównoważoną aktywnością średniego inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy, takie jak nowe pochodne według wynalazku, dostarczają takiego środka do leczenia o szybkim początku efektu działania antydepresyjnego.
    Serotoninergiczny układ neuronalny jest wskazany jako mający wpływ na wiele różnych funkcji fizjologicznych i nowe związki według niniejszego wynalazku są szczególnie wskazane jako mające zdolność leczenia ssaków, włączając w to ludzi, różnych chorób związanych z układem nerwowym, takich jak zaburzenia łaknienia, depresje, natręctwa umysłowo-czynnościowe, zaburzenia paniczne, alkoholizm, ból, ubytki pamięci, i niepokój.
    Nowe związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku lub kompozycji farmaceutycznych do leczenia wielu chorób związanych z spadkiem neurotransmisji serotoninowej u ssaków. Do zaburzeń tych należą: depresja i zaburzenia pokrewne takie jak zespół Gansera, ból migrenowy, nadużuwanie tytoniu, zaburzenia paniczne, lek, zespół pourazowy, utrata pamięci, otępienie starcze, fobia społeczna, niedobór skupienia w zaburzeniach nadczynnościowych, zespól chronicznego zmęczenia, wytrysk przedwczesny, zaburzenia zdolności do erekcji, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia snu, autyzm, niemota, albo nawyk wyrywania sobie włosów.
    Ponadto, te nowe związki według wynalazku mające aktywność hamowania wychwytu zwrotnego dopaminy są użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona, depresji, otyłości, narkolepsji, niewłaściwego użycia leków, niedoboru skupienia w chorobach nadczynnościowych i otępienia starczego. Inhibitory wychwytu zwrotnego dopaminy wzmagająpośrednio poprzez neurony dopaminowe uwalnianie acetylocholiny i dlatego są użyteczne w leczeniu niedoboru pamięci, np. w chorobie Alzheimera i demencji przedstarczej, i w zespole chronicznego zmęczenia. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny są uważane jako użyteczne w polepszaniu skupienia, czujności, rozbudzenia, czuwania i w leczeniu depresji.
    PRZEDMIOTY WYNALAZKU
PL96326448A 1995-11-02 1996-11-04 Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne PL184843B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122395 1995-11-02
DK14696 1996-02-13
PCT/EP1996/004793 WO1997016451A1 (en) 1995-11-02 1996-11-04 Fused tropane-derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326448A1 PL326448A1 (en) 1998-09-28
PL184843B1 true PL184843B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=26063395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326448A PL184843B1 (pl) 1995-11-02 1996-11-04 Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5998405A (pl)
EP (1) EP0858461B1 (pl)
JP (1) JP3157839B2 (pl)
KR (1) KR100277482B1 (pl)
CN (1) CN1060775C (pl)
AT (1) ATE224392T1 (pl)
AU (1) AU702720B2 (pl)
BR (1) BR9611300A (pl)
CA (1) CA2236707C (pl)
CZ (1) CZ285571B6 (pl)
DE (1) DE69623799T2 (pl)
DK (1) DK0858461T3 (pl)
EE (1) EE03566B1 (pl)
HK (1) HK1016984A1 (pl)
HU (1) HUP9802534A3 (pl)
IL (1) IL123898A (pl)
IS (1) IS4708A (pl)
NO (1) NO309569B1 (pl)
NZ (1) NZ321970A (pl)
PL (1) PL184843B1 (pl)
RU (1) RU2162469C2 (pl)
SK (1) SK282944B6 (pl)
TR (1) TR199800780T2 (pl)
UA (1) UA47442C2 (pl)
WO (1) WO1997016451A1 (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329520B1 (en) * 1990-08-09 2001-12-11 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US6706880B2 (en) 1990-08-09 2004-03-16 Research Triangle Institute Cocaine receptor binding ligands
US6150376A (en) * 1998-08-05 2000-11-21 Georgetown University Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses
ID27544A (id) * 1998-08-18 2001-04-12 Ucb Sa Agonis dan antagonis muskarinat
US6982271B1 (en) 1999-09-27 2006-01-03 Georgetown University Tropane analogs
US6479509B1 (en) 2000-05-22 2002-11-12 Research Triangle Institute Method of promoting smoking cessation
AU2001265820A1 (en) * 2000-07-04 2002-01-14 Neurosearch A/S Steric isomers of fused tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2002080957A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Neurosearch A/S Adenosine a2a receptor antagonists combined with neurotrophic activity compounds in the treatment of parkinson's disease
WO2002094827A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Neurosearch A/S Fused tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
AR035898A1 (es) 2001-05-25 2004-07-21 Wyeth Corp Aril-8-azabiciclo[3.2.1]octanos, un proceso para su preparacion, una formulacion y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion
DE60216142T2 (de) 2001-11-30 2007-09-06 Neurosearch A/S Tropan-Derivate mit einer die Wiederaufnahme von Dopamin hemmenden Aktivität zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen
WO2004072075A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1594868B1 (en) 2003-02-12 2009-11-11 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2008534653A (ja) 2005-04-08 2008-08-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規エナンチオマー及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
DE602006016945D1 (de) 2005-06-28 2010-10-28 Neurosearch As Neue 3-aza-spiroä5.5üundec-8-en derivate und deren verwendung als inhibitoren der wiederaufnahme von monoaminneurotransmittern
US7943630B2 (en) 2005-06-28 2011-05-17 Neurosearch A/S 3,9-diaza-spiro[5.5]undecane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
TW200800980A (en) 2006-02-17 2008-01-01 Neurosearch As Novel compounds
MX2011011904A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Neurosearch As Derivados de cromen-2-ona y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina.
NZ597511A (en) * 2009-06-19 2014-01-31 Abbvie Inc Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
US20120220604A1 (en) 2009-09-21 2012-08-30 Neurosearch A/S Piperazinyl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20130040985A1 (en) 2010-01-29 2013-02-14 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2011117289A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neuro-transmitter re-uptake inhibitors
WO2012000881A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Neurosearch A/S Chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP6052524B1 (ja) * 2015-07-30 2016-12-27 秋夫 湯田 持ち運び設置が容易な手提げハンドルの付いた薪ストーブ。
WO2024008808A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Initiator Pharma A/S Compound for treatment of female sexual dysfunction
WO2024089247A1 (en) 2022-10-28 2024-05-02 Initiator Pharma A/S Compound for treatment of pain

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU672644B2 (en) * 1992-12-23 1996-10-10 Neurosearch A/S Aryl substituted heterocyclic compounds
NZ284075A (en) * 1994-04-19 1998-01-26 Neurosearch As Tropane-2-aldoxine derivatives; neurotransmitter re-uptake inhibiting medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
RU2162469C2 (ru) 2001-01-27
HK1016984A1 (en) 1999-11-12
SK282944B6 (sk) 2003-01-09
EE9800100A (et) 1998-10-15
BR9611300A (pt) 1999-06-15
MX9803554A (es) 1998-09-30
TR199800780T2 (xx) 1998-07-21
AU702720B2 (en) 1999-03-04
HUP9802534A2 (hu) 1999-04-28
UA47442C2 (uk) 2002-07-15
CN1060775C (zh) 2001-01-17
US5998405A (en) 1999-12-07
NO981609L (no) 1998-06-26
WO1997016451A1 (en) 1997-05-09
CZ285571B6 (cs) 1999-09-15
CN1201461A (zh) 1998-12-09
NO981609D0 (no) 1998-04-07
AU7563196A (en) 1997-05-22
ATE224392T1 (de) 2002-10-15
CA2236707A1 (en) 1997-05-09
IL123898A (en) 2001-08-08
EP0858461B1 (en) 2002-09-18
DE69623799D1 (de) 2002-10-24
NZ321970A (en) 2000-02-28
KR100277482B1 (ko) 2001-01-15
EE03566B1 (et) 2001-12-17
CZ113898A3 (cs) 1998-07-15
PL326448A1 (en) 1998-09-28
IL123898A0 (en) 1998-10-30
JP3157839B2 (ja) 2001-04-16
SK42298A3 (en) 1998-10-07
KR19990064111A (ko) 1999-07-26
NO309569B1 (no) 2001-02-19
DE69623799T2 (de) 2003-01-30
DK0858461T3 (da) 2003-01-27
JPH11514638A (ja) 1999-12-14
EP0858461A1 (en) 1998-08-19
HUP9802534A3 (en) 1999-06-28
IS4708A (is) 1998-03-31
CA2236707C (en) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184843B1 (pl) Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne
EP0885220B1 (en) Tropane-derivatives, their preparation and use
JP3462505B2 (ja) ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン誘導体、それらの製造及び使用
CA2389553C (en) Heteroaryl-diazabicycloalkanes
EP1963323B1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2641767A1 (en) Novel diazabicycloalkane derivatives and their medical use
KR20080096833A (ko) 신규한 크로멘-2-온 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도
EP0981515B1 (en) Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors
FI66611B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner
JP2011513459A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体
US5567718A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
JP2009526023A (ja) ３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用
MXPA98003554A (en) Frozen tropan derivatives, its preparation and
MX2007007260A (es) Nuevos derivados de azabiciclo sustituidos con naftilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor de monoamina.