CZ113898A3

CZ113898A3 - Kondenzované tropanové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití k léčení

Info

Publication number: CZ113898A3
Application number: CZ981138A
Authority: CZ
Inventors: Jorgen Scheel-Krüger; Gunnar M. Olsen; Elsebet Ostergaard Nielsen; Bjarne Hugo Dahl; Leif Helth Jensen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 1998-07-15
Also published as: RU2162469C2; HK1016984A1; SK282944B6; EE9800100A; BR9611300A; MX9803554A; TR199800780T2; AU702720B2; HUP9802534A2; UA47442C2; CN1060775C; US5998405A; NO981609L; WO1997016451A1; CZ285571B6; CN1201461A; NO981609D0; AU7563196A; ATE224392T1; CA2236707A1

Description

Předkládaný vynález se týká kondenzovaných tropanových derivátů, které jsou inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů, t.j. dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. Předkládaný vynález se zejména týká nových kondenzovaných

Í tropanových derivátů, které jsou účinnými inhibitory zpětné absorpce serotoninu a proto jsou využitelné při léčbě poruch nebo onemocnění citlivých na inhibici zpětné absorpce serotoninu, jako je deprese a příbuzná onemocnění, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy¹spojené s jídlem.

Dosavadní stav .techniky ’ ................... ......-............---

O

Mozek se skládá z množství neuronu, které vzájemně komunikují, pomocí chemických poslů. Každý neuron vytváří neurochemikálie,_:zvané neuropřenašeče; a neuropřenašeče působí v místech buněčných membrán neuronů, tato místa se nazývají receptory. Jedna skupina neuropřenašečů, zvaná monoaminivé neuropřenašeče, zahrnuje serotonin, dopamin a noradrenalin.

Monoaminové neuropřenašeče se uvolňují do synaptických štěrbin, a tak stimulují činnost postsynaptických receptorů. Odstranění (nebo deaktivace) monoaminových neuropřenašečů probíhá zejména mechanismem zpětné absorpce do presynaptických zakončení. Inhibici zpětné absorpce dojde ke zvýšení fyziologické aktivity monoaminových neuropřenašečů.

Inhibitory zpětné absorpce noradrenalinu a serotoninu se běžně používají jako léky při antidepresni terapii (Desipramin, Nortritylin a Protriptylin jsou inhibitory zpětné absorpce • · • 4 · • »»·· • 4 44 » * · 4 ► » ·4 • •4 · <

*· 4 noradrenalinu a Imipramin a Amitriptylín jsou inhibitory zpětné absorpce serotoninu a noradrenalinu zároveň).

Patologická fyziologie hlavních emočních onemocnění je nedostatečně známá a některé neuropřenašeče jsou zahrnuty do patologické fyziologie důležitějších depresí. Avšak některé preklinické a klinické důkazy ukazují, že zvýšení neuropřenosu způsobeného serotoninem může podpořit terapeutický účinek většiny moderních a běžně používaných léků při antidepresní terapii: Fluoxetin, Citalopram a Paroxetin.

Inhibitory zpětné absorpce serotoninu paradoxně inhibují přenašeč serotoninu v průběhu minut, zatímco jejich úplný antidepresní účinek je zřejmý po třech až čtyřech týdnech léčby, což naznačuje, že inhibice zpětné absorpce jako taková není odpovědná za antidepresní reakci, ale že spíše probíhají další změny a/nebo že přispívají k jejich terapeutickému účinku. Zpožděný začátek antidepresního působení je považován za skutečnou- nevýhodu.. „běžně, používaných inhibitorů zpětné absorpce mono.aminů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné inhibitory zpětné absorpce serotoninu (5-hydroxytriptaminu, 5-HT). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují také inhibiční aktivitu zpětné absorpce noradrenalinu a dopaminu. Inhibiční aktivita zpětné absorpce serotoninu a noradrenalinu sloučenin podle předkládaného vynálezu je silnější než inhibiční aktivita zpětné absorpce dopaminu, což bude zřejmé dále.

Silná inhibiční aktivita na zpětnou absorpci dopaminu je současně považována za riskantní, protože může dojít k nežádoucímu centrálnímu stimulačnímu účinku. Na druhou stranu se předpokládá, že aktivační účinek na mesolimbický dopaminový systém podporuje průběh běžné antidepresní léčby pomocí mechanismu, který podporuje endogenní reverzní systém. Sloučeniny se silnou inhibiční aktivitou zpětné absorpce serotoninu kombinovanou s dobře vyváženou střední inhibiční *· ·· * 0 0 · * · 0 0 •00 0 0 • · * *· tt

0000 *♦ 0 • 00000 • 0 0 0 • · 0 0 0 0

0 0 «* · aktivitou zpětné absorpce dopaminu mohou tedy poskytnout činidla s rychlým začátkem antidepresního působení.

Ukázalo se, že serotonergní nervový systém mozku má vliv na různé fyziologické funkce a předpokládá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají schopnost léčit různé poruchy spojené s tímto nervovým systémem, jako jsou poruchy spojené s jídlem, deprese, obsesní poruchy, panické poruchy, alkoholismus, bolest, poruchy paměti a úzkost u savců včetně člověka. Předkládaný vynález proto také poskytuje způsob léčby některých poruch spojených se sníženým neuropřenosem serotoninu u savců. Mezi tyto poruchy patří deprese a příbuzná onemocnění jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, migréna, bulimie obezita, předmenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luteální fáze, alkoholismus, návyk na tabák, panické poruchy, strach, posttraumatický syndrom, ztráta paměti, stařecká demence, sociální fóbie, hyperaktivitní porucha nedostatku pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, potíže s erekcí, anorexie, poruchyspánku,---aut-ismus.,....mutism_us nebo trichotilománie.

Sloučeniny s inhibiční aktivitou na zpětnou absorpci dopaminu jsou dále zřejmě účinné při léčbě Parkinsonismu, deprese, obezity, narkolepsie, návyku na léky, hyperaktivitní porucha nedostatku pozorností a senilní demence. Inhibitory zpětné absorpce dopaminu zvyšují nepřímo přes dopaminové neurony uvolňování acetylcholinu a jsou proto využitelné při léčbě nedostatku paměti, například při Azheimerově nemoci a předsenilní demenci a při chronickém únavovém syndromu. Inhibitory zpětné absorpce noradrenalinu jsou 2řejmě využitelné pro zvýšení pozornosti, čilostí, při buzení, pro zvýšení bdělosti a pro léčbu deprese.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nové tropanové deriváty, které jsou inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů. Předmětem předkládaného vynálezu je zejména « · « ·

poskytnutí účinných inhibitorů zpětné absorpce serotoninu, které jsou využitelné pro léčbu deprese a příbuzných onemocnění, obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivitních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených s jídlem.

Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout nové farmaceutické prostředky obsahující nové kondenzované tropanové deriváty, které jsou využitelné při léčbě poruch nebo onemocnění, které jsou citlivé na inhibiční aktivitu zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je také poskytnout způsob léčby onemocnění nebo poruch citlivých na inhibici zpětného vstřebání monoaminových neuropřenašečů a zvláště na inhibici zpětné absorce serotoninu. Mezi tyto poruchy patří deprese a příbuzná onemocnění, obsesní porychy, panické poruchy, poruchy- -paměti,. . hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, strach a poruchy spojené s jídlem.

Další předměty podle předkládaného vynálezu budou odborníkům v této oblasti později zřejmé.

Předkládaný vynález mimo jiné obsahuje následující sloučeniny samotné nebo v kombinacích:

Sloučenina obecného vzorce /CH₂)_n x nebo jakýkoli enantiomer nebo jejích směs, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její N-oxid kde • 999 ··· • 9 4 • 9 9« • 9 9 · ř «9 4 » 9 9 9

9 9 9 I

9 «

9 49 ;,ΐ fr i

X a Y společně tvoří skupinu =0, skupinu =S, skupinu =NOR², skupinu =CR³R⁴, skupinu =N-CN, skupinu =N-NR⁷R®, skupinu -(CH₂)_m, nebo skupinu -W’- (CH₂) _P-W'’nebo jedna ze skupin X a Y je atom vodíku a druhá je skupina -OR⁵, skupina -SR⁵, nebo skupina -NR⁵R⁶

Z je atom vodíku, skupina -COOR⁹;

R³ a R⁴ jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, λ alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxylová skupina, •| arylová skupina, arylalkylová skupina, nebo skupina 'j - (CH₂) _q-COOR²;

R², R⁵ a R⁶ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina, -CO-alkylová skupina, nebo -S0₂-alkylová skupina;

•R⁷ · a - -R® jsou nezávisle ...atom... vodíku,......alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina;

R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina;

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina;

kde jmenované arylové skupiny mohou být substituované jednou nebo několikrát substituenty, které patří do skupiny, která obsahuje atom halogenu, skupinu CF₃, skupinu CN, alkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, amino skupinu a nitro skupinu;

W' a W jsou nezávisle atom kyslíku nebo atom síry, • * · · n je 1, 2, 3, nebo 4;

m je 2, 3, 4, nebo 5;

p je 1, 2, 3, 4, nebo 5; a q je 0, 1, 2, 3, nebo 4;

mezi sloučeniny, které jsou uvedeny výše patří (1S, 2S,4S, 7R) -2- (3, 4-Dichlorfenyl) -8-azatricyklo[5, 4,0,0,⁴'⁸] undekan-ll-on, (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-Dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5, 4,0, O^4,8] undekan-ll-ol, (13,3S,4S,8R)-3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatrícyklo[5,3, 0, 0^4,e] dekan-5-on, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) - 7-azatrícyklo [5,3,0,0^4,8] de~ kan-5-on-O-methyloxim,··.· {1S, 2S, 4S, 7R) -2- (4-chlorfenyl) -8-ázatricyklo[5, 4,0, 0^4,8] undekan11-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3 - (3,4-dichlorfenyl) -7-aza-tricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dékan-5-ol, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo (5, 3, 0, O^4,8] dec5-yl acetát, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, 0^4,8]dec5-ylmethansulfát, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3, 0, O^4,8] děkan, (13,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, 0, O⁴'⁸] děkan, (1S, 33, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5on, « « · (1S,3S,4S,8R)-3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, O, O⁴'®] děkan-5ol, (1S,3S, 4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] děkan, (1S, 3S, 43, 8R) -3-(3, 4-dichlorf enyl) -7-azatricyklo [5, 3,0,0^4,8] dekan-5-on-O-benzyloxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorf enyl) - 7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-allyloxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'^s]dekan-5-onoxim, (13, 33,43, 8R) -3-(3,4-dichlorf enyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] decan-5-on-O-terc.butyloxim, (1S, 33, 43, 8R) -3- (3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴’⁸]decan-5-on-0-ethyloxím, (1S, 3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, 0,0^4,s] děkan, ethyl{1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] dec-5-yliden] acetát, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] dekan-5onoxim,

NI- [1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3,0, O⁴'⁰] dec5-yl]acetamid, nebo (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, 0^4,8]dec5-ylamin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;

farmaceutický prostředek obsahující účinné množství jakékoli výše uvedené sloučeniny s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem;

• · · · použití jakékoli výše uvedené sloučeniny pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění nebo poruchy jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče v centrálním nervovém systému;

použiti jakýchkoli výše uvedených sloučenin pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění nebo poruchy jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce- serotoninu v centrálním nervovém systému;

použití jakýchkoli výše uvedených sloučenin pro přípravu léků pro léčbu deprese a příbuzných poruch, jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem;

jakékoli výše uvedené použití, kde použitou sloučeninou je (1S, 25', 45, 7Ř)‘-2- (3, 4-dichlorfenyl) -&-azatricykl-o[-5,-4-,-0-, O^4,8] - . .

úňdekan-ll-on, (lS,2S,4S,7R)-2-(3, 4-dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5,4,0,0^4,8]undekan-ll-ol, (1S,3S,4S,8R )-3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] dekan-5-on-O-methyloxim, (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (4-chlorfenyl) -8-aza-tricyklo[5, 4, 0, O⁴'⁸] undekan-ll-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5-ol, (1S, 3S, 4s, 8R) -3- (3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, 0^4,8] dec5-ylacetát, (IS,3S,4S,8R)-3-(3, 4-di chlor fenyl) -7-azatricyklo[5, 3,0, 0^4,8]dec 5-ylmethansulfát, (IS,3S, 4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5,3,0, O^4,0]děkan, (1S, 33, 4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0, O⁴'⁸] děkan, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0, O⁴'⁸] dekan-5 on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0, O^4,8] dekan-5 ol, {1S,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3,0, O^4,8] děkan, (IS, 33, 4S, BR) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on-O-benzyloxim, (1Ξ, 3S, 4-S-, 8R) -3- (34-dichlorfenyl.) r7-azatricyklo [5,3,0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-allyloxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, O⁴'⁸] dekan-5-onoxim, (1S,3S,4S,8R )-3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on-O-terc.butyloxim, (IS, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-ethyloxim, (1S/3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-ďichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0, O⁴'⁸]děkan, ethyl(IS,33,43,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0, O⁴'⁸] dec-5-yliden] acetát, (IS, 3S,4S,8R)-3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5 onoxim, • 4 44

• 4 4 4« •4444 4 • 4 · • 44 4 4

Nl- [IS,3S,4S, 8R) -3-(4-chlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,e] dec5-yl]acetamid, nebo (IS,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3,0, 0^4,8]dec5-ylamin nebo jejich farmaceuticky vhodné soli;

způsob léčby poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče, přičemž způsob zahrnuje krok podávání terapeuticky účinného množství jakékoli sloučeniny uvedené výše těmto živočichům, včetně člověka, v případě potřeby;

způsob léčby poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce serotoninu, přičemž způsob krok podávání terapeuticky účinného množství jakékoli sloučeniny uvedené výše těmto živočichům, včetně člověka, v případě potřeby;

jakýkoli výše uvedený způsob, kdy seléčí deprese a příbuzné poruchy jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem;

způsob přípravy sloučenin uvedených výše, který zahrnuje V2nik kondenzovaného tropanového kruhu obecného vzorce «I

kde n a R¹ jsou definovány v nároku 1, pomocí uzavření kruhu sloučeniny obecného vzorce • flfl >· »♦ · · * • · · · • * fl fl fl··4 • · · · • fl «· » flfl · ► · flfl • flflfl · • · · • fl flfl (CH₂)_n-_C00atky| COOalkyl

kde n a R¹ jsou definovány v nároku 1 a potom případné převedení získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle předkládaného vynálezu za použití běžných postupů a/nebo popřípadě přípravu jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují anorganické a organické soli jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, nitrát, perchlorát, sulfát, citrát, laktát, tartrát, maleát, fumarát, mandelát, benzoát, askorbát, cinnamát, benzensulfonát, methansulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluenp-sulfonát, mravenčan, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Takové solí se připraví pomocí postupů, které jsou v této oblasti známé’. · ..... .... . ...

Při přípravě solí, které se používají jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, mohou být použity jiné kyseliny, například kyselina šťavelová,' i když není farmaceuticky přijatelná.

Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Alkylová skupina obsahující 1 až 6 skupina, skupina, znamená přímý nebo rozvětvený řetězec atomů uhlíku a je to například methylová ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová butylová skupina, isobutylová skupina, t-butylová skupina, pentylová skupina, a hexylová skupina, předkládaný vynález se ale neomezuje pouze na tyto příklady; výhodnými skupinami jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina.

I 4 4 » 4 1

44 4 4 4

Cykloalkylová skupina znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku a je to například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, a cyklohexylová skupina, předkládaný vynález se ale neomezuje pouze na tyto příklady;

Alkenylová skupina znamená skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku, obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu, například ethenylová skupina, 1,2-propenylová skupina nebo 2,3-propenylová skupina, nebo 1,2-butenylová skupina, 2,3-butenylová skupina, nebo 3,4-butenylová skupina, ale předkládaný vynález se neomezuje pouze na tyto příklady.

Alkinylové skupina znamená skupinu obsahující dva až šest atomů uhlíku obsahující nejméně jednu trojnou vazbu, například ethinylová skupina, 1,2-propinylová skupina, 2,3-propinylová skupina, nebo 1,2-butinylová skupina, 2,3-butinylová skupina nebo 3,4-butinylová skupina.

Cykloalkylalkylová skupina 'znamená cykloalkylovou skupinu, jak byla definována výše, a alkylovou skupinu, jak byla definována výše například, cyklopropylmethylová skupina.

Alkoxylové skupina je O-alkylová skupina, kde alkylová skupina je stejná, jako bylo definováno výše.

Cykloalkoxylová skupina je O-cykloalkylová skupina, kde cykloalkylová skupina je definována výše.

Amino skupina je skupina NH₂ nebo NH-alkylová skupina nebo N(alkyl)₂ skupina, kde alkylová skupina je definována výše.

Arylová skupina je aromatická uhlovodíková skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina.

I.p. znamená intraperetoneálně, což je známý způsob podávání.

P.o. znamená perorálně, což je známý způsob podávání.

«000

0« 0 00 00 •0 0 000 0000

0000 0 000 0 0«· • 0 · 0 0 000« 0 000 * «

- ~ · ·««« «0«

0·0·0· 00 0 00 00

Dále mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu existovat jak v nesolvatované formě, tak v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se pro účely podle předkládaného vynálezu solvatované formy považují za rovnocenné nesolvatovaným formám.

Odborníky v této oblasti bude oceněno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a že tyto sloučeniny existují ve formě izomerů (t.j. enantiomerů). Předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jakékoli jejich směsi včetně racemických směsí.

Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují v (+) a {-) formách, a také jako racemické směsi. Racemické formy mohou být pomocí známých postupů rozděleny na optické antipody, například pomocí rozdělení jejich diastereomerních solí pomocí opticky aktivní kyseliny a uvolnění opticky aktivní aminosloučeniny reakcí s baží. Další způsob rozdělení racemátu na optické antipody .je založen na chromatografií na opticky aktivní matrici. Racemické sloučenina podle předkládaného vynálezu může být rozdělena na optické antipody, například pomocí frakční krystalizace d- nebo 1- (tartráty, mandeláty nebo kafrsulfonáty) solí.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny pomocí přípravy diastereomerních amidů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou jako je (+) nebo (-) fenylalanin, ( + ) nebo (-) fenylglycin, ( + ) nebo (-) kyselina kamfanová nebo pomocí přípravy diastereomerních karbamátů reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu s opticky aktivním chloroformiátem a podobně.

Další způsoby pro rozdělení optických izomerů jsou odborníkům v této oblasti známé, a budou zřejmé i ostatním pracovníkům v této oblastí. Tyto způsoby popsal například J. Jacques, A. Collet a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley a synové, New York (1981).

4· · u··

4 * ·♦· • 4

4 • 44 ·♦·

4 · • 4 · ·

4 44 V • 44 ·

«4 44 • 4 4 4 • 4 44 ·· 4 · 4

4 ·4

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny několika cestami. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být tedy připraveny pomocí jakékoli metody pro přípravu sloučenin analogické struktury, která je v této oblasti známá. Representativní příklady jsou uvedeny dále.

Následující schéma ilustruje jeden ze způsobů, pomocí kterých lze připravit sloučeniny podle předkládaného vynálezu:

1) CH₃C(Cl)HQC(O)CI^

2) MeOH

1) Báze

->

Substituenty R a R znamenají alkylovou skupinu, Hal znamená atom halogenu a n a R¹ jsou definovány výše.

Postup podle reakčního schématu výše se provádí běžným způsobem.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X a Y společně tvoří skupinu =0, nebo kde jedna ze skupin X a Y je hydroxylová

000«

0« · • 0 0 000 0000 • ··* · 000 * 000 • 000 0400*0 4400 0

0000 000 000 ·<· 00 « 00 «0 mohou být převedeny na jiné vynálezu za použití běžných skupina a druhá je atom vodíku, sloučeniny podle předkládaného «(· způsobů, které jsou ilustrovány v následujících reakčních fc schématech:

’‘í v

?V.· 'yř.' fl · * fl flflfl • • · • flfl flflfl flfl * • flfl * flflfl • · fl flflflfl •flfl • fl · ·· «V • · · « • · flfl flfl · · · flfl fl flfl ·«

R\ R⁷, R®, n a «· ·· Φ t φ • ··· · · • · · · • · φ φ >»···· Φφ • * • ΦΦΦ l« tr φ · · · • · ·· * «·· · · • · · · e φφ *·

V reakčním schématu výše je W', W'', p definováno výše.

R¹, R², R³, (R^e-O)₂-SO₂

->

Báze

R°- COOH

-►

H+

CISOjR⁰

Hal-R^e

(CH^-COOR⁰

• flflfl • flfl flflflfl • flfl flfl* flflflfl •flflfl fl *·· · fl··

Ί Λ · · · · · ··♦· · ··· · fl · · · » 9 «·· flflfl «·· 99 fl flfl flfl

Ve výše uvedeném reakčním schématu znamená R° alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu a n a R¹ jsou definovány výše.

Postup podle reakčního schématu výše se provádí běžným způsobem.

Výchozí látky pro postupy popsané v předkládaném vynálezu jsou známé nebo mohou být připraveny pomocí známých postupů z komerčně dostupných látek, viz. například US patentová přihláška číslo 5 444 070.

Produkty rekcí popsaných v předkládaném vynálezu se izolují pomocí běžných postupů jako je extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.

Biologické testování

Sloučeniny' podle předkládaného vynálezu se testovaly na schopnost inhibovat zpětnou absorpci dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) v synaptosomech.

Podstata metody

Specifická místa na neuropřenašeči (přenašeče/absorpce) na nervových zakončeních mají pravděpodobně funkci zakončení nervových signálů, a to pomocí odstranění neuropřenašeče dopaminu, noradrenalinu a serotoninu ze synaptické štěrbiny. Aktivita transportních proteinů jako celku se může měřit in vitro pomocí synaptosomální absorpce ³H-dopaminu, ³Hnoradrenalinu a ³H-serotoninu.

In vitro inhibice absorpce ³ H-dopaminu (³H~DA) v striatálních synaptosomech

Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0-4 °C. Bazální ganglía mozku samců Wistarových krys {150200 g) se homogenizují 5 až 10 sekund v stonásobném objemu * · 4 • 00 · • 0 0 0 0 · » · * »

000· · 0 · 000 · 0 · 0 00·0 « ··· · · · 0 · * · · · iy 0·· a·· ·· 0 *· ♦· ledové 0,32 M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Aktivita monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supernatant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supernatant se poté odstraní. Hmota (P₂) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % O₂: 4 % CO₂ nejméně 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačnim pufru (S 000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCl₂, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové.

Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ ³H-DA (InM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 25 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití benztropinu (10 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za sání nalijí přímo na filtry ze skleněných -vláken Whatman GF/C. Filtry se poté promyjí třikrát 5 ml ledově studeného roztoku 0,9% (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity na filtrech se určí pomocí běžného scintilačního načítání v kapalině. Specifická absorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.

Před výpočtem IC₅₀ musí být dosaženo 25 až 75% inhibice specifické vazby.

Výsledky testu jsou udány jako IC₅₀ (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu ³H-DA z 50$).

In vitro inhibice absorpce ³H-noradrenalinu (³H-NA) v hipokampálních synaptosomech

Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0-4 °C. Hipokampy samců Wistarových krys (150-200 g) se homogenizují 5 až 10 sekund v stonásobném objemu ledové 0,32 M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru • · 44

4 4 4 4 4 *···

4*44 4 444 4 444

4 * ► 4444 4 444 4 4 _{Λ Λ} · 4 4 4 4 4 4 4 ··· ·»· ·· · ·’ ··

Ultra-Turrax. Aktivita monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut při 1000 x g. Vzniklý supernatant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supernatant se poté odstraní. Hmota (P₂) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % 0₂: 4 % CO₂ nejméně 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (2 000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 g KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSOo 0,97 mM CaCl₂, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové,

Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μϊ testovaného roztoku a 100 μΐ ³H-NA (lnM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 90 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití desipraminu (1 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za sání nalijí přímo na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C. Filtry se poté promyjí třikrát 5 ml ledově studeného roztoku 0,9¾ (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity - na. filtrech se určí pomocí běžného· scintilačního načítání v. kapalině. Specifická absorpce s.e vypočte jako rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.

Výsledky testu jsou udány jako IC₅₀ (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu ³H-NA z 50 %).

In vitro inhibice absorpce ³H-5-hydroxytryptaminu (³H-5-HT, serotonin) v kortikálních synaptosomech

Příprava tkáně: Pokud není uvedeno jinak, příprava se provádí při 0-4 °C. Cerebrální kůra samců Wistarových krys (150-200 g) se homogenizují 5 až 10 sekund v stonásobném objemu ledové 0,32 M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Aktivita monoaminoxidázy se inhibuje přítomností pargylinu. Homogenní hmota se odstřeďuje 10 minut • ·

I · * 4

I « *4 · 4 4 4 při 1000 x g. Vzniklý supernatant se potom odstřeďuje 50 minut při 27 000 x g a supernatant se poté odstraní. Hmota (P₂) se znovu suspenduje v okysličeném (ekvilibrováno v atmosféře 96 % 0₂: 4 % C0₂ nejméně 30 minut) Krebs-Ríngerově inkubačním pufru (1 000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, obsahujícím 122 mM NaCl, 0,16 EDTA, 4,8 mM KCl, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3, 0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgS0₄, 1 mM CaCl₂, 10 mM glukosy a 1 mM kyseliny askorbové.

Test: Alikvotní díly 4,0 ml suspenze tkáně se přidají k 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ ³H-5-HT (1 nM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují 30 minut při 37 °C. Nespecifická absorpce se určí za použití benztropinu (10 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za sání nalijí přímo na filtry ze skleněných vláken Whatman GF/C.

promyjí třikrát 5 ml ledově studeného (hmotnost/objem) chloridu sodného. Hodnota radioaktivity na; filtrech se určí pomocí běžného scintilačního načítání v kapalině. Specifická absorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou absorpcí a nespecifickou absorpcí.

Filtry se poté roztoku 0,9%

Před výpočtem IC₅₀ musí být dosaženo 25 až 75% inhibice. specifické vazby.

Výsledky testu jsou udány jako IC₅o (koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje specifickou vazbu ³H-5-HT z 50 %) .

Výsledky získané testováním vybraných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce níže:

Tabulka 1

Testovaná sloučenina	DA- absorpce IC₅₀ (μΜ)	NA- absorpce IC₅₀ (μΜ)	5-HT- absorpce IC₅₀ (μΜ)
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlor-	0,0120	0,0020	0,0033

• * *

0 · · · 4 ·· ·· » · I • «· • · · · 4

4 4

0.» · ·

fenyl) -8-azatricyklo[5, 4,0, O’'“J- undekan-ll-on-O-methyloxim
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5, 4,0, O⁴'³] - undekan-ll-on	• 0,18	0,0350	0,0075
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5,4,0,0^4,8]dekan-5-on-0-methyloxim	0,0160	0,0009	0,0032
(1S,2S,4S,7R)-2-(3,4-dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5, 4,0, O^4,8] - undekan-ll-ol	' 0, 0750	0, 0041	0,0028
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5,4,0,0⁴'³]- dekan-5-on	0,12	0,0052	0, 0026
(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5,4,0, O⁴'⁰] - dekan-5-ol	0,25	0,0074	0,0018-
(1S, 3S, 43,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 4, 0, 0⁴'³] děkan-5-ylacetát	0, 21	0,0061	0, 0075·
{1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl) -5-methoxy-7 -a zatricyklo[ 5, 4,0,0^4,0) děkan	0, 022	0,0014	0,0001

Výsledky uvedené výše ukazují, že testované sloučeniny účinně inhibují zpětnou absorpci dopaminu, noradranalinu a serotoninu v synaptosomech.

Farmaceutické prostředky

Ačkoli je pro léčebné účely možné podávat sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako surové chemikálie, je výhodné, aby byla aktivní složka upravena jako farmaceutický prostředek.

Předkládaný vynález tedy dále poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. nebo jejich deriváty ·

fc · V » · * » 0.00 0 0 0 « 0 0 « 0 · 0

0 0 0 0 • 00 00 0 00 £ společně s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě s jinými terapeutickými a/nebo profylaktickými činidly. Nosiče musí být „přijatelné ve smyslu slučitelnosti s jinými složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro jejich příjemce.

Mezi farmaceutické prostředky patří prostředky, které jsou vhodné pro orální podávání, rektální podávání, nasální podávání, místní podávání(včetně bukálního podávání a podávání pod jazyk), vaginální podávání nebo parenterální podávání (včetně mezisvalového podávání, podkožního podávání a nitrožilního podávání) nebo prostředky, které jsou ve formě vhodné pro inhalační podávání nebo insuflační podávání.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu společně s běžnými látkami usnadňujícími podávání, nosiči nebo ředidly mohou být tedy umístěny do farmaceutických prostředků a jejich jednotlivých dávek, a v této formě mohou být použity jako pevné látky, což jsou tablety nebo plněné tobolky, nebo kapaliny, což jsou roztoky, suspenze, emulze, tinktury nebo tobolky plněné těmito prostředky, vše pro orální použití, ve formě čípků pro rektální použití nebo ve formě sterilních roztoků pro injekční parenterální (včetně podkožního) použití. Tyto farmaceutické prostředky a jednotlivé dávky mohou obsahovat běžné složky v běžných poměrech, s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo látek, a takové jednotlivé dávkové formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky odpovídající určené denní dávce. Prostředky obsahující deset (10) miligramů aktivní složky, nebo širší rozmezí 0,1 až sto (100) miligramů, na tabletu jsou vhodné representativní jednotlivé dávkové formy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být. podávány v široké škále orálních a parenterálních dávkových forem. Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu podle ··«· «« 0 ·» 00

0·0 400 ···*

000· f 040 0 000

ΟΛ · 0 0 * 0 0000 0 400 0 « ί 4 0 »000 «00

00« ·· 00 0 40 ·'· předkládaného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl podle předkládaného vynálezu.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče buď v pevné nebo kapalné formě. Pevné formy prostředků zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky s práškem, čípky a dispergované granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, příchutě, rozpoučtědla, mazadla, suspendující činidla, pojivá, konzervační látky, činidla pro zachování tablet nebo opouzdřovací látky.

V prášcích je nosič dobře rozetřená pevná látka, která je. ve směsi s dobře rozetřenou aktivní sloužkou.

V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, který má potřebnou vazebnou kapacitu ve vhodném poměru a je schopen udržet požadovaný tvar a velikost.

Prášky a tablety s výhodou obsahují pět nebo deset až asi sedmdesát procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná,, nízkotající vosky, kakaové máslo, a podobně. Termín „příprava” zahrnuje přípravu aktivní sloučeniny s opouzdřovacím materiálem jako nosičem poskytujícím tobolky, ve kterých je aktivní sloučenina, s nebo bez nosiče, obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Podobně je to u oplatek a bonbónů. Tablety prášky, tobolky, pilulky, oplatky a bonbóny mohou být použity jako pevné formy vhodné pro orální podávání.

Při přípravě čípků se nízkotající vosky, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a v nich se rovnoměrně pomocí míchání disperguje aktivní složka. Roztavená homogenní směs se poté nalije do formy vhodné velikosti, nechá se vychladnout a takto ztuhne.

·.««·· ·» · · * * ·

4 f««' «444 • 4 · φ « 4 · 4 4 444

4*4 4 4 14 4 ‘9 4 4 4 · '4 Λ _Γ * 4444 444 /□ ··* ·** »» · ·* ·*

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být připraveny jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny, nebo spreje obsahující dále kromě aktivní složky nosiče vhodné pro tento způsob použití.

Mezi kapalné formy prostředků patří roztoky, suspenze a emulze, například vodné roztoky nebo směsi vody a propylenglykolu. Například injekční kapalina pro patenterální podávání může být připraveny jako roztok ve vodném polyethylenglykolu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy upraveny pro parenterální podávání (například injekční, například jednorázové injekce nebo nepřetržité infuze) a mohou být připraveny do jednotlivých dávkových forem v ampulích, předplněných jehlách, infuzích o malém objemu nebo v multidávkových nádobách s přidanými konzervačními látkami. Prostředky mohou být ve formě suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném nosiči, a mohou obsahovat činidla jako jsou suspendující, činidla, stabilizující činidla a/nebo konzervační činidla. Alternativně mohou být aktivní složky před použitím ve formě prášku, získaného sterilní izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, pro spojení s vhodným nosičem, například sterilní vodou bez pyrogenu.

Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů a zahušťujících činidel.

Vodné suspenze vhodné pro orální podávání mohou být připraveny dispergováním dobře rozetřené aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako je přírodní nebo syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóze sodná nebo jiná známá suspendující činidla.

Také jsou zahrnuty prostředky v pevných formách, které mohou být krátce před použitím převedeny na kapalné formy pro orální podávání. Tyto kapalné prostředky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto prostředky mohou kromě aktivní složky obsahovat • 0 · • >1·· «* « • · ·♦ o «· ♦ · ♦ « * 0 ·· » » · * 0 · · « > 0 · « » «0 · · barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergující činidla, zahušťovací Činidla, solubilizující činidla a podobně.

Pro místní podávání na pokožku mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu upraveny jako masti, krémy, nebo roztoky, nebo jako náplasti působící přes pokožku. Masti a krémy mohou být například připraveny s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahušťovadla a/nebo činidla pro vznik gelu. Roztoky mohou být připraveny s vodnou nebo olejovou bází a obvykle obsahují jednu nebo více emulgačních látek, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendujících činidel, zahušťovacích činidel nebo barviv.

Prostředky vhodné pro místní podávání v ústech zahrnují bonbóny obsahující aktivní složku v ochuceném základu, obvykle v sacharóze, arabské gumě nebo tragakantu; pastilky obsahují aktivní složku v inertním základu jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma; a ústní vody obsahují aktivní složku na vhodném kapalném nosiči.

Roztoky a suspenze je možné aplikovat běžným způsobem přímot do nosní dutiny, například kapátke, pipetou nebo pomocí spreje. Prostředky mohou být připraveny ve formě jedné dávky nebo v multidávkové formě. V případě kapátka nebo pipety toho může být dosaženo podáváním vhodného, předem určeného objemu roztoku nebo suspenze pacientovi. V případě spreje může být jednotlivé dávky dosaženo například pomocí měřící sprejové pumpy.

Podávání do dýchacího ústrojí může být provedeno pomocí aerosolu, ve kterém je aktivní složka upravena v natlakované nádobě s vhodnou nosnou látkou, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC) například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny.

Aerosol může také běžně obsahovat povrchově aktivní látku jako je lecitin. Dávka léku může být kontrolována pomocí dávkovacího ventilku.

• fl ·· · · · · * flfl·· « ··· • · fl · ··»♦♦► ···· 4 · ···· ··· ······ ·· · *,*»

Alternativně mohou být aktivní složky upraveny do formy suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny ve vhodném práškovém nosiči jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Obvykle vytvoří práškový nosič v nosní dutině gel. Práškové prostředky mohou být připraveny v jednotlivých dávkách, například v tobolkách nebo patronách, například z želatiny, nebo v ve formě bublinového balení, ze kterého se prášek podává pomocí inhalátoru.

V prostředcích určených pro podávání do dýchacího ústrojí, včetně nasálních prostředků, má sloučenina většinou malou střední velikost částic, například 5 mikrometrů nebo méně. Takováto velikost částic může být získána pomocí známých postupů, například pomocí mikronizace.

Pokud je to nutné, mohou být použity prostředky podporující uvolnění aktivní složky.

Farmaceutické- prostředky jsou výhodně v jednotlivých dávkovačích formách. V této formě jsou prostředky rozděleny do jednotlivých dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky. Jednotlivé dávkové formy mohou být balené, balení obsahuje oddělené množství prostředku, a jsou to například balené tablety, tobolky a prášky ve lahvičkách nebo ampulích. Jednotlivé dávky mohou být také ve formě jednotlivých tobolek, tablet, oplatek nebo bonbónů nebo může balení obsahovat vhodný počet jakýchkoli těchto prostředků.

Tablety a tobolky pro orální podávání a kapaliny pro nitrožilní podávání patří mezi výhodné prostředky.

Způsob léčby

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi užitečné pro léčbu depresí a příbuzných stavů, protože mají inhibiční aktivitu zpětné absorpce serotoninu, noradrenalinu a dopaminu a zároveň mají nízké nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vlastnosti také způsobují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou '4 * • ·

velmi užitečné při léčbě obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivitních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených s jídlem, a také dalších poruch citlivých na inhibiční aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu na zpětnou absorpci serotoninu, noradrenalinu a dopaminu.

Vhodné rozmezí denní dávky je 0,1-500 mg, zvláště 10-70 mg na den. Podává se jednou až dvakrát denně v závislosti na způsobu podávání, formě, která se podává, indikaci vedoucí k podávání, stavu pacienta a tělesné hmotnosti pacienta, a dále na úsudku a zkušenostech lékaře nebo veterináře.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cl

Ethylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3, 2,1]oktan-2-karboxylové (2b):

Ethylester kyseliny (IR,2R, 3S, 5S)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (lb) (17,9 g) se rozpustí ve 100 ml suchého 1,2-dichlorethanu a přidá se 1chlorethylchlorformiát (7,5 ml). Reakční směs se tři hodiny zahřívá k varu a potom se odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá k varu 14 hodin' a odpaří se za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve vodě, koncentrovaném amoniaku (vodném) do pH=10, vodná fáze se extrahuje etherem, který se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 18,7 g (107 % hmotnostních).

44 • 4 4 · · · · ·· ·44· « · 44 4 4

4 · 4' ·

V» 4 «· ·

Příklad 2

4* 4

Ethylester kyseliny (IR,2R, 3Ξ, 5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)^8- (2ethoxykarbonylethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (3b) ;

Ethylester kyseliny (IR,2R, 3Ξ, 5S)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo [3, 2,1 ] oktan-2-karboxylové (2b) (8,3 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu (40 ml) a přidá se hydroxid draselný (5,6 g) a ethyl-3-brompropionát (3,8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, a potom se nalije do 200 ml vody, tento roztok se promyje etherem, který se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 8,5 g (80 % hmotnostních), MS m/z 427 + 429.

Příklad 3

(1S,2S,4S,7R )-2-(3, 4-Dichlorfenyl) -8-azatricyklo [ 5, 4,0, O^{4, B}] undekan-ll-on (4):

Ethylester kyseliny (IR,2R,3S, 5S)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylethyl)-8-aza-bicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (3b) (8,5 g) se rozpustí v suchém toluenu a přidá se hydrid sodný (0,5 g) (60% disperze v oleji). Reakční směs se půl hodiny

φφφ φφφφφφ « φ φ · * φφ « · · • φφφ zahřívá k varu a potom se odpaří za vzniku oleje, ten se rozpustí v 10 M kyselině chlorovodíkové (vodné), tento roztok se zahřívá k varu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 12 M hydroxid sodný (vodný) do pH=12. Tento roztok se promyje etherem, který se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 1,9 g (31 % hmotnostních), GC/MS 96¾ čistota, M = 309 + 311.

Příklad 4

Cl

Cl (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-Dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5,4,0,0^4,8] undekan-ll-on-O-methyloxim ' (5):

(1Ξ, 2S, 4S, 7R)-2- (3,4-Dichlorfenyl) -8-aza-tricyklo[5, 4,0, O⁴'⁸] undekan-ll-on (4) (1,4 g) se rozpustí v methanolu a přidá se methoxylaminhydrochlorid (0,6 g) a uhličitan draselný (1,4 g) . Tato suspenze se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a potom se odpaří za vzniku oleje, který se rozpustí v 1 M kyselině chlorovodíkové a promyje etherem. K vodné vrstvě se přidá 12 M hydroxid sodný do pH=12, a poté se extrahuje etherem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 0,2 g MS: m/z 338 (M⁺, 80), 340 (M⁺+2,51), 342 (M⁺+ 4,8).

4 ř 4 • 4

4 4 4 ••4 4 444

444 4 4444 * ♦ ♦ · •44 44 4

Příklad 5 ♦ ···

4 4 4 4 4

4· «

(1S,2S,4S, 7R) -2-(3,4-Dichlorfenyi) -8-azatricyklo [5,4,0,0^4,3] undekan-ll-ol (6) :

(1S, 2S, 4S,7R)-2-(3,4-Dichlorfenyl) - 8-azatricyklo (5, 4,0, 0^4,θ] undekan-ll-on (4, (0,5 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se tetrahydridoboritan sodný (0,2 g) . Reakční směs se 2 hodiny míchá pří teplotě místnosti, a potom se přidá voda (0,5 ml) a odpaří se za vzniku oleje. K oleji se přidá ethylacetát (10 ml) a 1 M hydroxid sodný (vodný) (10 ml) , organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým-.a odpaří za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí chromatografie- na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (89/10/1 objem/objem). Frakce produktu se odpaří za vzniku pěny. Výtěžek 200 mg (40 % hmotnostních). MS(EI+): m/z 311 (M⁺, 100), 313 (M⁺+2,68), 315 (M⁺+4,12).

(1S,2S,4S, 7R, 11R) -2-(3, 4-Dichlor fenyi) - 8-azatricyklo [5, 4, 0, O⁴'®] undekan-ll-ol (6a):

Cílová sloučenina se připraví stejným způsobem jako v případě sloučeniny (6), ale za čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí (dichlormethan/aceton/methylalkohol (4/1/1)). Výtěžek 0,2 g (18 % hmotnostních) jako bílá krystalická látka; teplota tání 185,6-186,9 °C.

• i 4 ♦’·'”· 4 ' · · ^4 »9*9 · · 9 · · ♦ *9 • 94« 9 9 9 99 9 ··· · » «999 949

999 49· 9· 9 ·· ··

Příklad 6

Ly f s i'-^- —

Methylester kyseliny (IR,2R,33,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8(ethoxykarbonylmethyl)-8-aza-bicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (7) :

Methylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8methyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (la) (19,4 g) v suchém 1,2-dichlorethanu (125 ml) se přidá k 1-chlorethylchlorformiátu (10 ml). Reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu, potom se nechá 48 hodin při teplotě místnosti a odpaří se za vzniku oleje. .Olej· se rozpustí v methanolu (125 ml) a zahřívá se 45 minut k varu, potom, se odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve vodě a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10, vodná vrstva se extrahuje etherem, organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v absolutním ethanolu (180 ml) a přidá se ethylbromacetát (7,7 ml) a uhličitan draselný (10,2 g) . Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu, potom se míchá přes noc při teplotě místnosti a odpaří za vzniku oleje. K oleji se přidá voda (0,5 1) a extrahuje se etherem (2 x 300 ml), spojené etherové vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí chromatografie na silikagelu 60 (400 g) za eluce směsí ethylacetát a petrolether (1:1), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 10 g (42 % hmotnostních); MS(EI+): m/z 399 (M⁺, 12), 401 (M⁺+2,7),

403 (M⁺+4,2).

• · • ·· « • «

Příklad 7

Cl

Cl (1S, 3S, 4S, 8R) - 3-(3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'⁸] dekan-5-on (8):

Methylester kyseliny (IR,2R,3S,5S)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (7) (22,4 g) v xylenu (200 ml) se přidá k 1 M ethoxidu sodnému v ethanolu (63 ml). Roztok se destiluje dokud teplota nedosáhne hodnoty 138 °C, potom se zahřívá k varu 90 minut. K reakční směsi se přidá voda (50 ml) a koncetrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a směs se 16 hodin zahřívá k varu. K reakční směsi se přidá voda (200 ml) a xylen se odstraní pomocí azeotropické destilace s vodou, přičemž se příležitostně přidá voda aby se udržel objem roztoku. Ke zbytku se přidá voda do celkového objemu 0,5 1, koncentrovaný'vodný amoniak do pH=10 a produkt se srazí, po filtraci se sraženina promyje etherem (50 ml) . Výtěžek je 13 g (78 % hmotnostních); teplota tání 176-182 °C.

Příklad 8

Cl

Ct (lS,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlor fenyl) - 7-azatricyklo [5, 3,0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-methyloxim (9):

I··· • 0 0 * 0 · · ··· • ·«· ·’**;· « · · · · *' e · «··· « ·*· > · · · 0 0 0 0 0

...... ·♦ · *· ·· (13, 3S, 4S, SR) -3- {3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, O, O^4,8] dekan-5-on (8) (0,29 g) a methoxylaminhydrochlorid (0.09 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu a potom se odpaří za vzniku oleje. Olej se suspenduje ve vodě (50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a potom se směs extrahuje etherem. Etherová vrstva se suší nad síranem hořečnátým a odpaří se za vzniku oleje. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu a poté se přidá kyselina fumarová v absolutním ethanolu (1,9 ml), roztok se odpaří za vzniku pěny. Výtěžek je 0,29 g (66 % hmotnostních). Teplota tání 143-146 °C.

Příklad 9

Methylester kyseliny (lR,2R,3S,5S)-3-(4-chlorfenyl)-8-(ethoxykarbonyle.thyl)-8-aza-bicyklo [3,2,1] oktan-2-karboxylové (11) :

Methylester kyseliny (1S,2S,4S,7R)-2-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (lc) (23 g) se rozpustí v suchém 1,2-dichlorethanu (100 ml) a přidá se 1-chlorethylchlorformiát (12 g). Reakční směs se zahřívá 4,5 hodiny k varu a poté se odpaří za vzniku oleje. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a zahřívá se k varu 1 hodinu. Reakční směs se odpaří za vzniku oleje, který se rozpustí ve vodě a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, tento roztok se extrahuje etherem, který se suší nad síranem horečnatým a odpaří za vzniku oleje, který se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Pevná látka se rozpustí v absolutním ethanolu (200 ml) a přidá se uhličitan draselný (15 g) a ethyl-3brompropionát (12 ml), reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu a potom se odpaří za vzniku oleje, ke kterému se přidá ether a * ·

·. · ·Ί · * ♦ ···· · voda. Etherová vrstva se promyje vodou a suší nad síranem horečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (300 g) za eluce ethylacetátem. Frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek je 24 g (80 % hmotnostních); MS(EI+): m/z 379 (M⁺, 52), 381 (M⁺+2,17), 383 (M⁺+4,2).

Příklad 10

Cl (1S,2S,4S, 7R) -2- (4-Chlorfenyl) -8-azatricyklo [5,4,0, O^4,8] undekan11-on (12) :

Methylester kyseliny (IR,2R,3S,5S)-3-(4-chlorfenyl)-8-(ethoxykarbonylmethyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-karboxylové (10) (3,15 g) se- rozpustí v suchém· xylenu (20 ml) a přidá se hydrid sodný (0,35 g, 60 % disperze v oleji), reakční směs se zahřívá 4 hodiny k varu a potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se drcený led a 4 N kyselina chlorovodíková (15 ml). Poté led roztaje a oddělí se vrstvy, vodná vrstva se promyje etherem (2 x 50 ml) a přidá se koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje solankou a suší se nad síranem horečnatým a odpaří se za vzniku oleje. K oleji se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a ethanol (96¾) doku vše nepřejde do roztoku, reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se drcený led a koncentrovaný vodný amoniak do pH=10 a směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří za vzniku oleje, který se krystalizuje z ethanolu (96¾). Výtěžek je 0,24 g (11 % hmotnostních); teplota tání 156,5-157,7 °C.

Příklad 11

Cl

Cl (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'⁸] dekan-5-ol (13):

(1S,3Ξ,4S,8R)-3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 4,0,0^4,8] dekan-5-on (8) (1 g) se rozpustí v methanolu a přidá se tetrahydridoboritan sodný (0,26 g) . Reakční se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá voda (0,5 ml) a směs se odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá ethylacetát (200 ml) a 1 M hydroxid sodný (vodný) (50 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku pěny. Výtěžek je 0,67 g (66 % hmotnostních).teplota tání 203-205 °C.

Fumarát: Cílová sloučenina se (7,0 g, 25,5 mmol) se rozpustí v methanolu a přidá se kyselina fumarová (3 g, 16 mmol) methylalkoholu a směs se zahřívá k varu dokud se roztok nevyčeří, sůl fumarátu cílové sloučeniny se srazí poté, co se roztok ochladí v lázni voda/led, krystaly se rekrystalizují z absolutního ethylalkoholu (150 ml) a vody (46 ml). Výtěžek je 5,42 g; teplota tání 250,5-251 °C.

*

Příklad 12

O

Cl

COOH • flflfl ·· · · * fl · fl · fl •flflfl · · fl fl ·« __ · ··· ·*·«·« · « fl « II · · · · · · « (1S,3S,4S,8R )-3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O^4,8] dec5-ylacetát fumarát (14):

(IS, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'⁸] dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmol) se rozpustí v.ledové kyselině octové (5 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml), reakční směs se 90 minut zahřívá k varu, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=9,5, vodná vrstva se extrahuje etherem. Etherová vrstva se odpaří za vzniku oleje, zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/aceton/methylalkohol 4/1/1) . Frakce produktu se odpaří za vzniku oleje, olej se rozpustí ve směsi diethylether/methylalkohol a přidá se roztok kyseliny fumarové (0,14 g, 1,2 mmol) v methylalkoholu, přičemž se vyloučí krystaly. Produkt se izoluje filtrací. Výtěžek je 0,36 g (24 % hmotnostních); teplota tání 214-216 °C.

Příklad 13

(1S,3S,4S,8R )-3-(3, 4-Dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3,0, O⁴'⁸] dec5-ylmethansulfát (15):

(IS,33,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3,0,04,8] ' dekan-5-ol (13) (1 g, 3,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu *

(150 ml) a přidá se methansulfonylchlorid (0,3 ml, 3,7 mmol) a / triethylamin (1,6 ml, 12 mmol). Reakční směs se míchá při í teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 1 hodinu a potom se d odpaří za vzniku oleje. K oleji se přidá 4 M hydroxid sodný a dichlormethan, po oddělení se organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku pěny. Výtěžek 0,61 g (48% hmotnostních); teplota tání 139-141 °C.

0000

Příklad 14 · 00 00 00 0 0 « 0 · · · » • 0·· » · ♦ · 0 0 «» • 0 0 0 0 00*0 0 000 0 0 0 000« 000 ·· 0·· 0· 0 00 00

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo-.

[5,3, O, O⁴'⁹]děkan (16) :

(1S, 3S, 4S, 8R) “3- (3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-ol (13) (1,3 g, 4,4 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) a přidá se terc.butoxid draselný (1,54 g, 13,8 mmol), reakční směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 45 minut a poté se ochladí na -70 °C, přidá se dimethylsulfát (4,3 ml, 1 M v bezvodém tetrahydrofuranu,., 4,3 mmol)- tak rychle, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční, směs,se. míchá při této teplotě 1 hodinu a poté se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (50 ml), směs se potom extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za vzniku oleje, který se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Výtěžek 0,32 g (24 % hmotnostních); teplota tání 119,2-120,3 °C.

Příklad 15

(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] dekanfumarát (17):

• 44*

4* 44

4 4 φ · · ·

444 4·44 4 · ··

4 4 · 444444 4444 4

Ort · 4 · · · 4··

J-7 444 444 ·· 4 44 ·· (1S,3S,4S,8R )-3-(3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0,0^ί,δ] dekan-5-ol (13) (2 g, 6,7 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) a přidá se terc.butoxid draselný a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, poté se ochladí na -70 °C a přidá se dimethylsulfát takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční směs se potom míchá při této teplotě 2 hodiny, poté se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v methylalkoholu a přidá se kyselina fumarová (0,6 g, 5,2 mmol) v methylalkoholu a produkt se srazí. Výtěžek je 2 g (67 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 164,1165,9 °C.

Příklad 16

Ethyl-2-[(IR,3S,5R)-3-(4-chlorfenyl)-2-methoxykarbonyl-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]acetát (18) :

Methyl-(IR,3S,SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2karboxylát (10) (0,88 g, 0,31 mol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (přibližně 600 ml) a přidá se uhličitan draselný (55,2 g, 0,4 mol) a ethylbromacetát (66,3 g, 0,4 mol), reakční směs se zahřívá k varu 2 hodiny a odpaří se za vzniku oleje, zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (ethylaeetát), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje. Výtěžek 98 g (87 % hmotnostních).

*44 · « 4 *·· · <

Příklad 17

* · 4 • ««I « · • 4 4 4 4

4 4 ·

444444 44

COOH

COOH (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, 0^4,e] dekan-5onfumarát (19):

Ethyl 2-[(IR, 3Ξ,5R)-3-(4-chlorfenyl)-2-methoxykarbonyl-8-azabicyklo[3, 2,1]okt-8-yl]acetát (18) (42,8 g, 0,12 mol) se rozpustí v toluenu (400 ml), roztok se zahřívá k varu, pomocí Deanstarkova odlučovače se shromažďuje rozpouštědlo dokud se neodstraní voda, roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se methoxid sodný (65 ml, 2,1 M roztok v methylalkoholu, 0,14 mol), reakční směs se destiluje do teploty 100 °C , potom se nechá s.tát přes- noc při., teplotě místnosti, odpaří se, ke zbytku se přidá ethylalkohol (100 ml) a směs se odpaří za vzniku oleje, ke zbytku se přidá 4 M kyselina chlorovodíková (35 ml, 0,14 mol) a zahřívá se 2 hodiny k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, srazí se bílá sloučenina, která se izoluje pomocí filtrace, pevná látka se rekrystalizuje z toluenu (200 ml) . Výtěžek je 16 g (52 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů. Trocha krystalů (0,78 g, 3 mmol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (25 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,45 g, 3,8 mmol) a absolutní ethylalkohol (5 ml), směs se zahřívá dokud se vše nerozpustí a poté se ochladí na 5 °C, produkt se srazí a izoluje pomocí filtrace. Výtěžek 0,99 g (88 % hmotnostních vzhledem k volné bázi) ve formě béžových krystalů; teplota tání 205-206 °C.

Příklad 18

Cl

COOH

COOH (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5olfumarát (20):

Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (lS,3S,4S,8R)-3-(4,3-dichlorf enyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, 0^4,e] dekan-5-ol. Sůl fumarátu se připraví z volné báze (0,7 g, 2,7 mmol) rozpuštěním v ethylalkoholu (10 ml, 96%) a přidáním kyseliny fumarové (0,35 g, 3 mmol) v ethylalkoholu (15 ml, 96%), cílová sloučenina se srazí a izoluje filtrací. Výtěžek 0,9 g (80 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 230-231 °C.

Příklad 19

Cl (1S,3S,4S,8R)-3-(4-Chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3, 0, 0⁴'⁸]dekan (21) :

Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (1S,3S,4S,8R)-3(3, 4-dichlorfenyl) -5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, 0, O^4,8] děkan. Výtěžek je 0,31 g (36 % hmotnostních); teplota tání 72-74 °C.

• ···

Příklad 20 «

• ·· ··· · a · • 0 ι

(1$, 33, 4S, 8R) -3-(3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-benzyloxim (22):

Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (IS,3S,4S,8R)-3(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-methyloxim (9). Výtěžek je 0,51 g (25 % hmotnostních); teplota tání 125,3-126,4 °C.

Příklad 21

COOH

COOH (1S,3S,4S,8R )-3-(3,4-Dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on-O-allyloximfumarát (23):

Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (IS, 3S,.4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, 04, 8] dekan-5-on-0-methyloxim (9), volná báze cílové sloučeniny (1 g, 2,8 mmol) se rozpustí v ethylalkoholu a přidá se kyselina .fumarová (0,35 g, 3 mmol), směs se odpaří za vzniku, pěny. Výtěžek je 0,98 g (42 % hmotnostních); teplota tání 45-52 °C.

• 44

Příklad 22 • 44 4 4 4 · · * 4 4 4 * 4 ♦ • 4 · « «4··

4 4 *4444» 44»« ·

4 4 j 444

(1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'®] dekan-5-onoxim (24):

Cílová sloučenina se připraví analogicky jako (1S, 3S,4S,8R)-3(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, O^4,8] dekan-5-on-O-methyloxim (9). Výtěžek je 0,5 g (32 % hmotnostních) ve formě hnědých krystalů; teplota tání 143,9-144,7 °C.

Příklad 23

(1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, 0^4,e] dekan-5-on-O-terc.butyloximfumarát (25):

Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-methyloxim (9). Výtěžek soli fumarátu je 0,51 g (21 % hmotnostních) ve formě šedých krystalů; teplota tání 234236 °C.

« 4 *4

Příklad 24

· 4 4 · • 44«·· 44 4

COOH

COOH (1S, 3S, 43, 8R) -3- (3,4-Dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on-O-ethyloximfumarát (26):

Volná báze cílové sloučeniny se připraví analogicky jako (1S,33,43, 8R )-3-(3, 4 dichlorf enyl) - 7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on~0-methyloxim (9). Volná báze (0,77 g, 2,3 mmol) se rozpustí v methylalkoholu a přidá se kyselina fumarová (0,29 g, 2,5 mmol), směs se odpaří do sucha. Výtěžek je 0,52 g (23 % hmotnostních) ve formě béžové pevné látky; teplota tání 62-69 °C.

Příklad 25

(1S,3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, 0, O⁴'⁸]dekanfumarát (27):

K (1S, 3Ξ, 4S, 8R) -3- (3,4-dichlořfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5-olu (13) (2 g, 6,7 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá terc.butoxid draselný (2,4 g, 21 mmol) a směs se míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti 90 minut, poté se ochladí na -70 °C, přidá se po kapkách allylbromid ·«·* 0 0 0 0 · 0 0 «» * 00* 0000

0000 0000 0*00 * 0 0 0 0 0000 0 000 0

0 0 0 0 *00

000 000 0· 0 00 ·* (0,8 g, 6,6 mmol) tak, aby teplota nepřekročila -65 °C, reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a přidá se voda (50 ml. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml), organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí v diethyletheru (10 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,49 g, 4,2 mmol) v methylalkoholu, směs se odpaří za vzniku oleje, olej se prituruje diethyletherem a cílová sloučenina se srazí a izoluje pomocí filtrace. Výtěžek je 1,77 g (58 % hmotnostních) ve formě bílých krystalů; teplota tání 150,5-152,2 °C.

Příklad 26 .

Ethyl(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7~azatricyklo[5, 3, 0, 0⁴'⁸ldec-5-yliden]acetátfumarát (28) :

Triethyl fosfonoacetát (2,51 g, 11,2 mmol) se přikape ke směsi hydridu sodného (0,5 g 60 % disperze v oleji, 12 mmol) v bezvodém toluenu pod dusíkovou atmosférou, směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a poté se přidá (lS,3S,4S,8R)-3(3, 4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo [5, 4,0, O⁴'⁸] dekan-5-on (8) (3,3 g, 11,1 mmol), reakční' směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol/aceton, 4/1/1), frakce produktu se odpaří za vzniku oleje, výtěžek je 1,22 g (30 % hmotnostních). Trocha oleje (0,36 g, 1 mmol) se rozpustí v diethyletheru a přidá se kyselina fumarová (0,13 g, 1,1 mmol) v methylalkoholu, směs se odpaří za vzniku oleje, olej se míchá v diethyletheru a cílová sloučenina se srazí. Výtěžek 0,37 g (77 % hmotnostních z volné báze) ve formě bílých krystalů; teplota tání 158-159 °C.

Příklad 27

(1S, 3S,4S,8R)-3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, O⁴'⁸] dekan-5onoximhydrochlorid (29) :

(1S, 33, 4S, 8R) -3- (4-chořfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0, O⁴'³] děkan-5on (19) (4 g, 15,3 mmol) se rozpustí v absolutním ethylalkoholu (40 ml) a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (1,3 g, 18,4 mmol), reakční směs se zahřívá 90 minut k varu, poté se přidá další hydroxylaminhydrochlorid (0,2 g, 2,9 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny k varu, reakční směs se míchá v lázni led/voda a cílová sloučenina se srazí a izoluje pomocí filtrace, výtěžek je 3,93 g (82 % hmotnostních). Trocha pevné látky (1 g, 3,2 mmol) se krastalizuje z ethylalkoholu (přibližně 25 ml) a vody (přibližně 5 ml). Výtěžek je 0,6 g (60 % hmotnostních pro krystalizaci); teplota tání 284-285 °C.

Příklad 28

NI- [ (1S, 33, 4Ξ, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3,0, 0^4,3] dec5-yl]acetamid (30):

(1S, 3S,43,8R)-3-(4-chlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3,0,O^4,8 ] děkan-5onoximhydrochlorid (29) (3,13 g, 10 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (300 ml) a přidá se trocha Raneyova niklu (50% ·· · ·4 *« * · · 4 4 · « · 4 · 9 4 «9 * ······ ··«» * * · 4 4 4 9 ·· 9 ·· »4 suspenze ve vodě), reakční směs se míchá ve vodíkové atmosféře 40 hodin (vodík, 0, 62 1, 26 mmol), reakční směs se filtruje přes Hyflo Super Cel U.S.A. typ, filtrát se odpaří do sucha, ke zbytku se přidá voda (150 ml) a 25% vodný roztok amoniaku do pH=10, vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml) a dichlormethanoem (100 ml), organické extrakty se spojí a suší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a kyselině chlorovodíkové (5 ml, 4 M, 20 mmol) , směs se míchá v lázni led/voda a přidá se anhydrid kyseliny octové (8,6 g, 85 mmol) a octan sodný (8 g, 98 mmol), reakční směs se míchá v lázni led/voda 2 hodiny, zfiltruje se, k filtrátu se přidá 25% vodný roztok amoniaku do pH=10 a sražená pevná látka se izoluje filtrací, sraženina se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol/aceton, 4/1/1) , frakce produktu, se krystalizuje stáním při teplotě místnosti. Výtěžek je 0,54 g (18 % hmotnostních); teplota tání 122-123,5 °C.

Příklad 29

(IS, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-Dichlorf enyl) -7-azatricyklo [5,3,0, O⁴'®] dec5-ylaminfumarát (31);

Tetrahydridoboritan sodný (0,81 ' g, 21,5 mmol) se suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml), míchá se pod dusíkovou atmosférou a v průběhu 10 minut se k němu přikape kyselina trifluoroctová (2,45 g, 21,5 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) , potom se směs míchá při teplotě místností 20 minut, potom se v průběhu 20 minut přidá (IS,3S,4S,8R)-3-(3,4dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, 0, 04, 8]dekan-5-on-O-methyloxim (9) (1,4- g, 4,3 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml), směs • ···* ·· * 44 44 ·· * · 4 * 4 4 4 4 • » 44 · · 4 4 « 444 * 4 4 4 4 4444 « 444 4 4 * · · · 4 »44 •4 4 444 44 4 «4 44 se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (10 ml) a míchá se 1 hodinu, poté se odpařuje dokud z rozpouštědel nezbyde pouze voda, extrahuje se dichlormethanem (50 ml), organicná vrstva se suší nad síranem hořečnatým, odpaří se za vzniku pěny, výtěžek je 1,22 g (95 % hmotnostních). Trocha pěny (0,5 g, 1,7 mmol) se rozpustí v methylalkoholu (10 ml) a přidá se kyselina fumarová (0,205 g, 1,77 mmol), směs se odpaří za vzniku pěny, pěna se míchá s diethyletherem a zfiltruje, produkt se suší na filtru. Výtěžek 0,35 g (20 %) ; teplota tání 208-211 °C.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostřeků, které působí jako inhibitory zpětné absorpce monoaminových neuropřenašečů. Tyto sloučeniny jsou zejména účinné jako inhibitory zpětné absorpce serotoninu, a jsou proto využitelné pro léčbu deprese a příbuzných onemocnění., obsesních poruch, panických poruch, poruch paměti, hyperaktivitních poruch nedostatku pozornosti, obezity, strachu a poruch spojených s jídlem.

I \J flfl · fl flfl flflfl flflfl «flflfl fl- flflfl « flflfl · · flfl fl flflflfl flflflfl « flflfl · · fl flflflfl flflfl flflfl flflfl fl* fl flfl ·»

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce I

NÁROKY (I) nebo jejich směs, její nebo jakýkoli její enantiomer farmaceuticky přijatelná sůl nebo její N-oxid, kde

X a Y společně tvoří skupinu -0, skupinu =S, skupinu =NOR², skupinu =CR³R⁴, skupinu =N-CN, skupinu =N-NR⁷R⁸, skupinu ~(CH₂)_m, nebo skupinu -W’- (CH₂) _p-W''nebo jedna ze skupin X a Y je atom. vodíku, a druhá je skupina -OR⁵, skupina -SR⁵, nebo skupina -NR^sR^é

Z je atom vodíku, skupina -COOR⁹;

R³ a R⁴ jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, nebo skupina - (CH₂) _q-COOR²;

R², R⁵ a R⁶ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina, -CO-alkylová skupina, nebo -S0₂alkylová skupina;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, nebo arylalkylová skupina;

• 4 44 «4 *4

4 · * 4 4 4 4 ♦ · · 4 4 · 44

4 4 4 · ·444 * 444 4 4

4 * Β * 4 4 4 • · 4 «4 44

R⁹ je alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylová skupina;

kde jmenované arylové skupiny mohou být jednou nebo několikrát substituované substituenty, které patří do skupiny obsahující atom halogenu, skupinu CF₃, skupinu CN, alkoxylovou skupinu, cykloalkoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, amino skupinu a nitro skupinu;

W' a W jsou nezávisle atom kyslíku nebo atom síry, n je 1, 2, 3, nebo 4; m je 2, 3, 4, nebo 5; p je 1, 2, 3, 4, nebo 5; a q je 0, 1, 2, 3, nebo 4.

2. Sloučenina podle.nároku 1, kterou je (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5, 4,0, O⁴'⁸) undekan-ll-on, (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-dichlorfenyl) - 8-azatricyklo [5, 4, 0, O⁴'⁸] undekan-ll-ol, (1S, 3S, 4S, 8R) - 3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0, 0^4,8]dekan-5-on-O-methyloxim, (1S, 2S, 4S, 7R) - 2- (4-chlorfenyl) - 8-azatricyklo [5,4,0, 0⁴'⁸] undekanll-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0, 0⁴'⁸] dekan-5-ol,

0 ·»»· ·0 0

0 0 0 0*0 · 0 0 · ••«0 0 · 0 0 00 0* • 0000 000· 0 000 0 0 r-1 · 0000 000

01 000 00· 00 0 »0 00 (1S, 33, 4S, 8R) -3- (3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5,3, 0, O^4,8] dec 5-ylacetát, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-dichlor fenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'⁸] dec 5-ylmethansulfát, {1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo[5, 3, O, O⁴'⁸] děkan, (1S,3S,43,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3, O, 0⁴'⁸]dekan, (1Ξ, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0, 0^4,ó]dekan5-on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'⁸) dekan5-ol, (1S,33,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, O, O^4,8] děkan, (1S,33,43,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-on-O-benzyloxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- {3,4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3, O, O^4,3] dekan-5-on-O-allyloxim, (lS,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-onoxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, O, O^4,8] dekan-5-on-o-terc.butyloxim, (1S, 3S, 43, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3,O,O⁴'⁸]dekan-5-on-O-ethyloxim, (1S,3S,4S,8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, O, O^4,8] děkan, ethyl(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, O, O⁴'⁸] dec-5-yliden] acetát,

4 4 4·· 4 4 4 · · • » » 4 4 4 4 4·· • 444 4 4 4 4 4 4 ··

4 4 4 ·· ··· 4 ··· 4 ·

4 4 · · 4 444

444 444 44 4 44 44 (lS,3S,4S,8R)-3- {4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, 0^4,e] dekan-5onoxim,

Nl- [ (1S, 3S,43,8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0,0^4,e] dec5-yl]acetamid, nebo (13,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3,0, 0^4,s] dec5-ylamin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 2, společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

4. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy nebo onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče v centrálním nervovém systému.

5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léků pro léčbu poruch nebo onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy nebo onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce serotoninu v centrálním nervovém systému.

6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léků pro léčbu deprese a příbuzných poruch, jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem.

7. Použití v souladu s nároky 4 až 6, kdy použitými sloučeninami jsou (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (3, 4-dichlorfenyl) - 8-azatricyklo [5, 4,0,0^4,8] undekan-ll-on, «··· «·· 9 9 9 9 9 9 9

9 999 · · · * · · ·· • · · · · ···· · ··· · · _C -, · ♦ · · · · · ·

OJ **· ··* ·· « «· ·· (1S,2S,4S,7R)-2-(3, 4-dichlorfenyl) -8-azatricyklo [5, 4,0, O^4,8] undekan-ll-ol, (1S,3S,4S, 8R) -3-(3,4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5-on, (1S,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5-on-O-methyloxim, (1S, 2S, 4S, 7R) -2- (4-chlorfenyl) -8-aza-tricyklo[5, 4,0, O^4,0] undekan-ll-on, (1S,3S,4S,8R )-3-(3, 4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dekan-5-ol, (1S,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dec 5-ylacetát, (1S,3S,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5,3,0,0⁴'⁸]dec 5-ylmethansulfát, (1S,3S,4S,SR)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-methoxy-7-azatricyklo(5,3,0, O^4,0] děkan, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-dichlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5, 3, 0, O⁴'⁸] děkan, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,0]dekan-5 on, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'⁸] dekan-5 ol, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-chlorfenyl)-5-ethoxy-7-azatricyklo[5,3,0, 0⁴'⁸]dekan, (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, 0^4,s] dekan-5-on-O-benzyloxim, (1S, 3S, 4S, 8R) -3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O^4,8] dekan-5-on-O-allyloxim, «« · >»· (1S,3Ξ,4S,8R)-3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo[5, 3, O, O⁴'®] děkan-5-onoxím, (1S, 3S, 4S, 8R) - 3-(3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo (5, 3, O, O⁴'®] dekan-5-on-O-terc.butyloxim, (1Ξ, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'®] dekan-5-on-O-ethyloxime, (1S,3S,4S, 8R)-5-allyloxy-3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3,0, 0^4,s] děkan, ethyl(1S,3S,4S,8R)-2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-7-azatricyklo[5, 3, O, 0^4,e] dec-5yliden] acetát, (1S, 3Ξ, 4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) -7-azatricyklo [5, 3, O, O⁴'®] děkan-5onoxim

NI- [ (1S, 35,4S, 8R) -3- (4-chlorfenyl) - 7-azatricyklo [5, 3, 0, O⁴'®] dec5-yl]acetamid, nebo (1S, 3S, 4S, 8R) -3- (3, 4-dichlorfenyl) - 7-azatricyklo [5,3, O, O⁴'⁸] dec5-ylamin nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.

8. Způsob léčby poruch a onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce monoaminového neuropřenašeče, .vyznačuj ící se t i m , že. zahrnuje krok podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v případě potřeby tomuto živočichovi, včetně člověka.

9. Způsob léčby poruch a onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž poruchy a onemocnění jsou citlivé na inhibici zpětné absorpce serotoninu, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v případě potřeby tomuto živočichovi, včetně člověka.

• φφφφ ** · φφ ·· • · · · * · φ « φ · • ·»* · φφφ φ «φφ • φφφφ φφφφ φ >«· » ·

CC · φφφφ ΦΦΦ

JJ φφφ ««« φφ « ·· φφ

10. Způsob podle nároků 8 až 9, vyznačující se tím, že se léčí deprese a příbuzná onemocnění jako je pseudodemence nebo Ganserův syndrom, obsesní poruchy, panické poruchy, poruchy paměti, hyperaktivitní poruchy nedostatku pozornosti, obezita, úzkost a poruchy spojené s jídlem.

11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje vznik kondenzovaného tropanového kruhu obecného vzorce II ‘1' (II) kde n a R¹ jsou definovány v nároku 1, pomocí sloučeniny obecného vzorce III uzavření kruhu (^CH2)n-COOalkyl

COOalkyl i (III) kde n a R¹ jsou definovány v nároku 1 a dále případné převedení získané sloučeniny na jinou sloučeninu podle předkládaného vynálezu použitím běžných postupů, a/nebo vznik její farmaceuticky přijatelné soli.