UA43834C2 - 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання - Google Patents
4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA43834C2 UA43834C2 UA95028120A UA95028120A UA43834C2 UA 43834 C2 UA43834 C2 UA 43834C2 UA 95028120 A UA95028120 A UA 95028120A UA 95028120 A UA95028120 A UA 95028120A UA 43834 C2 UA43834 C2 UA 43834C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- piperidino
- methylsulfonyl
- diaminomethylene
- benzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- BEDVALDDNUBBNZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminopiperidin-1-yl)-n-carbamimidoylbenzamide Chemical compound C1CC(N)CCN1N(C(N)=N)C(=O)C1=CC=CC=C1 BEDVALDDNUBBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical group C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- -1 isopentyl (3-methylbutyl) Chemical group 0.000 description 52
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940088336 primor Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQHSQUMKCHZTMA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetamidopiperidin-1-yl)-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O XQHSQUMKCHZTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHDHOLFQUPCNV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1F ACHDHOLFQUPCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008484 TiSi Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- DIQSNPKKCPJEBM-UHFFFAOYSA-N benzamide;benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 DIQSNPKKCPJEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003336 secondary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Abstract
Розглядаються 4-Аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини та їх фізіологічно прийнятні солі, що використовуються для приготування лікарських засобів, призначених для лікування аритмії, стенокардії, інфарктів. Розглядаються способи одержання похідних 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідину. Пропонується фармацевтична композиція, для якої характерна активність Nа+/Н+-антипортера, яка містить 4-Аміно-1-піперидилбензоїлгуанідин, і спосіб її одержання.
Description
Изобретение относится к 4-амино-1-пиперидинлбензоилгуанидинам формульі (1): р р у лі і А -и 2 ях
К ї мя; р М р где
В! и В: каждьй независимо друг от друга обозначают Н, А,
РИ, Рі -алк, СО-А, СО-РНП , СО-Гет или известную из химии пептиидов защитную для амино-группь! группу;
В! и В? вместе также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна ила две СНУ - группьг могут бьїть заменень на -О-, -5-, -СО-, -МІН-, -МА- и/или » М- СНо РИ и в случаеє необходимости бензольное кольцо может бьть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильньй, тетрагидроизохинолинильньй или дигидробензимидазольньй остаток»
ВЗ и В" каждьй независимо друг от друга обозначают Н, А,
Гал, -Х- Я5, СМ, МО2, СЕЗ, СН2-СЕЗ, аб -87 или 5О2-МА5Ве;
ВЗ обозначаєт Н, А, СЕз, СНо-СЕз, РИ Риі-аїк, Св-С7 -диклоалкил или С5-С7 -циклоалкил-аїк ;
В? обозначаеєт Н или А, или
А? или Ве вместо также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна СНео-группа может бьть заменена на -О-, -5-,-МН-, или 5//-СНе-Ри;
В' обозначаєт А или Р н;
Х обозначаєт 0, 5 или /У - НЄ;
А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами; аїк обозначаєт алкилен с 1-4 С-атомами;
Гал обозначаєт Е, СІ, Вгили |;
РИ обозначаєт незамещенньй или одно-, двух или трехкратно замещенньй А, ОА, Гал, СЕз, МН2 ЛМНА или МА» фенил;
Гет обозначаєет насьіщенньй или ненасьіщенньй пяти- или шести членньїй гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/или серь; и "п" обозначаєт 1 или 2; а также к их физиологически приемлемь!м солям.
В основу изобретения полонена задача получения новьїх соединений с ценньмми свойствами, в особенности таких, которне могут применяться для получения лекарственньх средств.
Найдено, что соединения формуль (1) и их физиологически приемлемье соли при хорошей совместимости обладают ценньіми фармакологическими свойствами.
В отношений новьїх соединений речь дет об ингибиторах клеточного Ма"/Н"-антипортера (Апіїропег5),т.е. о биологически активньїх веществах, которне ингибируют механизм Ма"/Н"- обмена клеток (Оивзіпд и др., Мей Кіїп 87, 378-384, 1982) в которне таким образом представляют собой хорошие антиа- ритмические средства, которье в особенности пригоднь! для лечения аритмий, происходящих вследствие недостатка кислорода:
Самьїм известньім биологически активньім веществом из группь! ацилгуанидинов является амилорид.
Зто вещество, однако, обладает в первую очередь снижающим кровяноеє давление и салуретическим действием, что особенно нежелательно при лечениий нарушений ритма сердца, в то время как антиаритмические свойства вньіражень! только очень слабо.
Сверх того, известнь!ї структурно подобнье соединения, например, из европейского патента 04 16 499.
Предлагаеємьсе согласно изобретению вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитнь/м действием и позтому особенно пригоднь!ї для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вьізьвшваємье благодаря зтому первичнье или вторичнье заболевания. Биологически активнье вещества также хорошо пригоднь! для предохранительньх применений.
На оснований защитньїх действий зтих веществ при патологических гипоксических и ишемических ситуациях существуют дельнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для защитьії временно менее обеспеченньїх для существования органов, при трансплантациях для защить извлеченньх органов, при антиопластических вмешательствах в сосудь! или сердце, при ишемиях нервной системь, при терапии шоковьїх состояний и для превентивного препятствования зссенциальной гипертониий:
Далее, соединения также можно оприменять в качестве терапевтических средств в случає обусловленньїх пролиферацией клеток заболеваний, как артериосклерозьї, поздние диабетические осложнения, опухолевье заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Сверх того, вещества пригодньї для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которне сопровождаются повьішенной активностью
Ма"/Н"-антипортера, например, в зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах
Воздействия соединений можно определять с помощью само по себе известньїх методов, которье указьяваются, например, М.Е Зсорієз и У.Рідпегоа в М.Метбгапе Віо!ї. 120, 41-49 (1991) или І.(оипіПоп,
М/.5СПпоЇ2, Н.І. апа и У.Роигзедиг в Мої.Рпагтасої. 44, 1041-1045 (1993).
В качество подопьїітньїх животньїх пригодньї, например, мьіши, крьІсьї, морские свинки, собаки, кошки, обезьяньї или свиньи.
Соединения позтому можно применять в качестве биологически активньїх лекарственньїх средств в медицине человека в ветеринаров. Далее, их можно применять в качестве промежуточньїх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньмх средств.
В указанньїх формулах "А" обозначаєт предпочтительно неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1-4, в особенности 1, 2 или З С-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее предпочтительно зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор:-бутил, трет.- бутил, пентил, изопентил (З-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).
В случав, если В' и В? вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно неразветвлена , в частности, предпочтительно представляєт собой -(СіНг)-, причем «п» :- 4 или 5; однако, также предпочтительно обозначает -(СНг)2-О-(СНг)»; -««"(СНг)2-МН-(СНг)»; -«(СНг)2-МА-(СНг)2; -«СН»-О-(СН?г)»; -
Сно-МН-(СНг)2; или -«СНо-МА-(СНг)2- соответственно, -СО-(СНг)з; -СО-(СНг)« или СНо-СО-(СН?г)2-.
Далеє, образуемая В! и В? алкиленовая цепь, оба конца которой связаньі с общим М-атомом, можег бьїть связана с о бензольньм кольцом таким образом, что получается дигидроиндолильньй, тетрагидрохинолильньй, тетрагидроизохинолильньй или дигидробензимид-азолильньй остаток.
Если В' и В? представляют собой независимьсє друг от друга остатки, то они, предпочтительно, каждьй обозначают водород, А, СОА, СО-РИ или СО-2-, -3- ила -4-пиридил. Далее, предпочтительнь! соединения формульї! (1), в которьїх одни из остатков В' и В? обозначаєт водород, в то время как другой обозначаєт само по себе известную группу, защитную для аминогруппь.
Вьражение «защитная для аминогруппьї группа» общеизвестно и относится к группам, которье пригоднь! для защить! (блокирования) аминогруппь! от химических превращений, которье, однако, легко удаляются после того, как в других местах молекуль! прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для таких групп являются в особенности незамещеннье или замещеннье ацильнье, арильньє, аралкоксиметильнье или аралкильньюе группьі. Их вид и размер, впрочем, не критические; однако, предпочтительнь!ї группь! с 1-20, в особенности 1-38 С атомами, Вьіражение "ацильная группа" в связи с настояним способом нужно понимать в самом широком смьсле. Оно включаєт производимье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбонових кислот или сульфокислот ацильнье группьї, а такюже в особенности алкоксикарбонильнье, арилоксикарбонильньсє и, прежде всего аралкоксикарбонильньсе группьі:Примерами такого рода ацильньїх групп являются алканоийл, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как ФОА (феноксиацетил); алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2,-три-хлоротоксикарбонил, БОК (трет-бутоксикарбонил), 2-иодзтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как КБз (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил, ФМОК (9-флуоренилметоксикарбонил); арилсульфонил, как Мтр (4-мтокси-2,3,6-триметилфенил-сульфонил). Предпочтительньми защитньми для аминогрупп группами являются БОК, далее КВз, ФМОК, бензил и ацетил.
ВЗ и В" каждьй независимо друг от друга предпочтительно обозначают Н, А, -502-А, -502-МН»е, -БО»-РИ , Гал, в особенности хлор или бром; -О-РиИ, о- или п-хлор-фенокси или, однако, С/Л/, соответственно СЕз, особенно предпочтительно -502-СНвз и метил.
Группа "аік" предпочтительно обозначаєт -СНе- или -СНо-СНео- «Гал» предпочтительно обозначаєт хлор или бром, в то время кок Рп предпочтительно обозначаєт незамещенньй или однократно замещенньй Гал, А ОА, МНг, МНА, МА» или СЕз фенил. «Гет» предпочтительно представляет собой 2- или 3-фурил; 2- или З3-тиенил; 1-, 2- или З-пирролил; І-, 2-, 4- или 5-имид-азолил; І-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изо-тиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или б-пиримидинил; далее предпочтительно 1, 2,-3- триазол-1-, -4- или -5-ил; 1, 2, 4- триазол-1-, -3- или -5-ил; І- или 5-тетразолил; 1, 2,
З-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1, 2, 4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1, 2, З-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 2-, 3-, 4-, 5-, б-или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; 1-,2-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, б6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, б- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5- 6- или 7- бензизотиазолил; 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 1-, 3-, 4-, 5-, 5-, 7- или 8-изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-или 9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинаозлинил. Гетероциклические остатки могут также бьть частично или полностью гидрированьі. «Тет», следовательно, также может представлять собой 2,3- дигидро-2-, -3-,-4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; тетра-гидро-2- или -3-фурил; 1,3- диоксолан-4-ил; тетрагидро-2- или -3-тиенил; 2,3-гидро-1-, -3-, -3-, -4- или -5-пирролил; 2,5-дагидро-1-, -2-, - 3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или З-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2- -3- -4- или -5-пиразолил; тетрайщро-1-, -3- или -4-пиразолил; 1 , 4-дигидро-іІ- , -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -б-пиридил; 1,2,3,6-тетрагидро-1-, -2-,-3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1- « 2-,3- или 4-пиперидинил;2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил; 1, -диоксанил; 1,3- диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро-1-, или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил; 1-, 2- или З-пиперанизинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-,-4-, -5-, -6-, -/- или -8-хинолинил; 1, 2, 3, 4-
тетрагидро-1-, -2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-, или -8-изохинолинил.
Соответственно зтому, в обьем изобретения в особенности входят те соединения формуль! (1), в которьїх, по меньшей мере, один из указанньїх остатков имеет одно из предпочтительньїх вьиішеуказанньх значений. Некоторье предпочтительнье группьі соединений могут бьть вьраженьї нижеследующими формулами (Іа) «х (Ій), которне соответствуют формуле (1) и где подробнее не указаннье остатки имеют указанное в случає формульі (1) значение, где, однако: ва: В' и В? каждьй обозначают Н и ВЗ -502СНз; -502-МН» или фенокси- группу в замещенной или незамещенной форме; вв: В! - Н, В 2 - БОК и ВЗ или В" обозначают -5025-СНз, -502-МН» или замещенную или незамещенную фенокси-группу; в Іс: один из остатков В! или В ? обозначаєт Н, а другой остаток обозначаєет -СО-РИ, -СО-Гет или А; в Ід: В! и В? вместе обозначают -(СНг)а-, -(СНг)в-, -СО-(СНг)з-, -СО-(СН2г)а-, -«СН.-СО-(СНг)2г-, -«СН»-СО- (СНг)з-,. -(СНга»-СО-(СНг)2-,. «(СНг)»А-МН-(СНег)2г-,. «(СНг)2-МА-(СНег)2-,. -(СНг)2-0-(СНг)2-, -СН».А МН-(СНег)2-, -
СНно.А-МА-(СНг)2-, или -«СН»-О-(СНг)о-; в Іе: замещенная пиперидиновая группа находится в п-положений к гуанидинокарбонильной группе; в І замещенная пиперидиновая группа находится в м-положений к гуанидинокарбонильной группе; в Ід: замещенная пиперидиновая группа находится в о-положениий к гуанидинокарбонильной группе; в Ін: В" обозначаєт СНз и находится в о-положениий к гуанидинокарбонильной группе.
Предметом изобретения далее является способ получения соединений формульі (1) по п.1 формуль! изобретения, отличающийся тем, что соединение формульі (І)
Ал ау
Ше 1 Шо
КО Кк й 4 0 где В", В2, ВЗ и В" имеют вьішеуказаннье значения и Х обозначаєт СІ, ВІ, ОА, О-СО-А, О-СО-РІИ, ОН или другую реакционноспособную, сложнозфирно-зтерифицированную ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаєемую, удаляемую группу; вводят во взаймодействие с гуанидином; или бензоилгуанидин формульі (І)
З 4
МН
- і
АХ Мн о 2 где ВЗ и В" имеет вьішеуказаннье значения, и В? обозначаєт Е, СІ, МОг или другую нуклеофильно вьтесняемую группу; вводят во взаймодействиє с пипиридиновь!м производньім формульї (ІМ): си
Н где В' и В? имеют указаннье значения; или иноє соответствующеє формуле (1) соєдинениє, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М- связей, обрабатьввают восстановителем; или иное соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместоодного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьх групп, обрабатьвают сольволизирующим средством и/или полученное основание формульї (1) путем обработка кислотой превращают в одну из его солей.
При осуществлениий способа используют приемь), которье описаньй в литературе (например, в стандартньїх работах, как Губен-Вейль Методь!ї органической химии, изд. Сеога-Ппіете, Штутгарт; Огдапіс
Аеасіїоп5, Хопп У/ієу апа опо Упе, Мем Хоїк; а также в виішеуказанной патентной заявке), а именно при реакционньїх условиях, которье известньії и пригодньї для указанньїх превращений. При зтом можно использовать также само по себе известнье, здесь подробнее не упомянутье, варианть!.
Исходнье вещества в желательном случає также получать іп сіу, таким образом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействие далеє для получения соединений формуль! (1).
Предпочтительно соединения формульі (І) получают тем, что активированное производное карбоновой кислотьї формуль! (І), причем Х особенно предпочтительно обозначает хлор или -О-СНз, вводят во взаймодеийствие с гуанидином. Особенно пригоднь! варианть! реакции, при которьїх свободную карбоновую кислоту формуль (І) (Х - ОН) само по себе известньм образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного вьіделения, вводят во взаймодействие с гуанидином. Способь, при которьїх не нужно промежуточное вьіделение, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимдазола, дициклогексилкарбодиимида или Ми
Кауата (Апдем. Спет 91, 788-812, 1979), причем последний особенно пригоден.
Карбоновьсе кислоть! формульі (ІІ) получают путей нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодньїх производньїх бензойной кислотьї, путем введения во взаймодействие с соответствующими п- замещенньми пиперидинами формуль! (ТУ). Взаймодействие осущвствляют по аналогии с реакцией соединения формульї (ІЇЇ) с пиперидиновь!м производньім формульі (1У) и оно описьіваєтся низе.
Взаиймодействиеє реакционноспособного производного карбоновой кислоть! форлуль! (П) с гуанидином осуществляют само по себе известньім образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе.
Пригоднье растворители указьваются ниже соединений формуль! (Ш) с соединениями формульї (1У).
Особенно предпочтительньми растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксизтан, диоксан или получаємьсе из них смеси, а также вода. В качестве температурь! реакции пригоднь! температурь! от 20"С до температурь! кипения растворителя. Времена реакции составляют от 5 минут да 12 часов. При реакции целесообразно нужно использовать кислотоулавливатель. Для зтой цели пригодньі! любье видь! оснований, которьше сами не мешают реакции. Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований. как тризтиламин или пиридин, или, однако, избьток гуанидина.
Соединения формули (І) до пп.17 формули изобретения, далее, можно ополучать тем, что бензоилгуанидин формули (Ії) вводят во взаимодействие с пиперидином формули (ІУ).Исходньіе вещества формульі (Ш) можна получать простьмм образом путем взаймодействия соответственно замещенньмх бензойньх кислот или производимьх от них реакционно-способньїх производньїх, как, например, галоидангидридьі, сложнье зфирь или ангидридьі, с гуанидином, при реакционньїх условиях, которье известньі и общеупотребительнь! для получения амидов.
Пиперидиньї формуль! (1У), таюкже как способьії их получения, сами по себе известньі. Если они неизвестньї, то их можно получать само по себе известньіми способами, Так, например, 4-аминопиридин можно гидрировать до соответствующего 4-аминопиперидина и затем в случає необходимости превращать его далеє для получения различньїх М-замещенньх 4-аминопиперидинов.
Предпочтительньми реакциями при зтом являются реакции алкилирования и ацилирования, в особенности также введение защитньх групп. Далее, возможно, что в 4-галогенпиперидине атом галогена заменяют группой -МВ'М2-, причем В' в В? имеют указаннье значения. Особенно предпочтительнь реакции с циклическими атомами, как пирролидин, или первичньми или вторичньми ароматическими аминами, как, например, анилин, или производимьми от них производньми.
Получение соединения формуль! (Ії), а также взаймодействие соединения формуль! (І) с пиперидиновьмм производньм формуль (У) осуществляют само опо себе иизвестньм образом, предпочтительно в протоном или апротоном, полярном инертном органическом растворителе.
При получениий соединения формульі (Ії), в случаеє взаимодействия соединения (ІЇ) с гуанидином или при взаймодействиий соединения формульї (ІІ) с соединением формуль! (1У) целесообразно работать в присутствий основания или с избьїтком основной компоненть. В качестве оснований предпочтительно пригодньї, например, гидроксидь, карбонать, алкоголятьї щелочньїх или щелочноземельньмх металлов, или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которне применяются также в избьтке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя.
В качестве инертньїх растворителей в особенности пригодньі спирть, как метанол, озтанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простье зфирь, как диизотропиловьйй зфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простье гликолевье зфирь, как зтиленгликольмонометиловьй или - монометиловьй простой зфир (метилгликоль или зтилгликоль), зтиленгликольдиметиловьій простой зфир (диглимьі); кетоньї, как ацетон или бутанон; нитрильі, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь, как зтилацетат или гексаметилтриамид фосфорной кислоть (гексаметапол); сульфоксидьі, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированнье углеводородь, как дихлорметан, хлороформ, трихлорзтилен, 1,2-дихлорзтан или тетрахлорид углерода; углеводородь, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригоднь!ї смеси зтих растворителей друг с другом.
Особенно предпочтительньй вариант состоит в том, что вещества, без добавки растворителей, прямо сплавляют вместе при температурах 100-400"С, особенно предпочтительно при 100-200.
Производнье с первичной или вторичной аминогруппой ( В' и/или В: - Н) целесообразно вводят во взаймодействие в защищенной форме, независимо от того, проводится ли реакция в присутствий растворителя или в расплаве.
В качестве защитньїх групп принимают во внимание обьічнье защитнье для аминогруппь! группьї, которне применяются, например, в химии пептидов. Некоторьми характерньми группами являются, например, 2-алкокси-зтокси-метил, как 2-метокси-зтокси-метил (МОМ); отщепляется, например, с помощью
7пВі2г или ТіСії в дихлорметане), или 2-триалкилсилил-зтокси-метил, как 2-триметилсилил-зтокси-метил (СЗМ"; отщепляется, например, с помощью Е-ионов). Особенно предпочтителен, правда, трет-буто-кси- карбонил ("БОК"; отщепляется с помощью НУ).
Далее, в соеєдинений формуль! (І) один или несколько остатков В', В2, ВЗ и/или В" можно превращать в другие остатки В', В2, ВЗ й/или В".
Например, можно Н-атом путем галогенирования заменить на атом галогена или путем нитрования заменить на нитро-группу и/или нитро-группу восстановить до аминогруппьі и/или амино- или гидроксильную группу алкилировать или ацилировать и/или бензильньй остаток гидрогенолитически отщепить (например, с помощью Не в присутствий катализатора, как палладий, или с помощью формиата аммония в метаноле).
Нитрование проводят при обьічньїх условиях, например, с помощью смеси из концентрированной НМОз и концентрированной Нг50О5», при температурах 0-30"С.
Галогенированиеє можно осуществлять, например, с помощью злементного хлора или брома в одном из обьічньїх инертньїх растворителей, при температурах примерно 0-307С.
Первичную или вторичную аминогруппу и/или ОН-группу путем обработок с помощью алкилирующих средств можно превращать в соответствующую вторичную или третичную аминогруппу и/или алкоксильную группу. В качестве алкилирующих средств пригодньії, например, соединения формул А-СІ, А-Вх или А- ./, или соответствующие сложнье зфирь серной кислотьь или сульфо- кислоть, как метилхлорид, метилбромид, метилиодид, диметил-сульфат, метил-п-толуолсульфонат. Далее, можно вводить, например, одну или две метильнье группьі с помощью формальдегида в присутствий муравьинной кислотьі. Алкилирование целесообразно осущвствлять в присутствий или отсутствий одного из указанньх инертньк растворителей, например, как ДМФ,при температурах примерно 0" я примерно 120"С, причем такюке можно добавлять катализатор, предпочтительно основание, как трет-бутилат калия или Ман.
В качестве ацилирующих средств для ацилирования Мино- или гидроксильньїх групп целесообразно пригодньї галогенидь! (например, хлоридь! или бромидьї) или ангидридьі! карбонових кислот формуль! Ас-
ОН, например, ацетангидрид, пропеонхлорид, изобути-рилбромид,ємешаньй ангидрид муравьиной и уксусной кислот, бензоилхлорид При ацилирований возможна добавка основания,как піридин или тризтиламин. Ацилируют целесообразно в присутствий или отсутствийи инертного растворителя, например, углеводорода, как толуол; нитрила, как ацетонитрил; амида, кав ДМФ; или избьтка третичного основаная, как пиридин или тризтилвмин; при температурах примерно 0-І60"С, предпочтительно при 20-12076.
Формилирование также осуществляют с помощью муравьиной кислоть в присутствий пиридина.
Основаниеє формуль (І) с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоть. Для зтого превращения принимают во внимание кислотьІ, которне дают физиологически приемлемьсе соли. Так, можно применять неорганические кислотьї, например, как серная кислота, азотная кислота, галогенводороднье кислотьі, как соляная или бромоводородная кислота, фосфорньсе кислотьії, как ортгофосфорная кислота, сульфаминовая кислота; далее, органические кислоть, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или сернье кислотьї, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, мало- новая кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п- толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -ди-сульфокислоть, лаурилсерная кислота.
Соединения формульі (І) и их физиологически приемлемьсе соли могут применяться для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случає необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньми веществами можно переводить в природную дозировочную форму.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формуль (І) и/или одну из его физиологически приемлемьіх солей.
Зти композиции могут применяться в качестве лекарственньїх средств в медицине человека или ветеринарии, В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которье пригодньї для кишечного, орального, парентерального или топического введения и не реагируют с новьіми соединениями, например, как вода, растительнье масла, бензиловье спиртьії, полизтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводьі, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсуль!, сиропь!, соки или капли; для ректального (кишечного) применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно масляньсе или водньсе растворь; далее, суспензии, змульсийи или имплантать!; для топического применения служат мази, кремьі, пастьї, лосьоньї, желе, пульверизуемье препарать, пень, азрозоли, растворь! (например, растворьі в спиртах, как зтанол или изопропанол, ацетонитрила,
ДМФ, диметилацетамида, 1,2-пропандиола или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки. Новье соединения также можно лиофилизировать и полученнье лиофилизатьй применять, например, для приготовления препаратов для иньекций. В особенности для топического применения принимают во внимание также липосомальнье композиции. Указаннье композиции могут бьть стерилизовань! и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как желирующие средства, консервантьі, стабилизаторь и/или смачеватели, змульгаторьї, соли для влияния на осмотическоеє давлениєе, буфернье вещества, красители, вкусовье и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активньїх веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формульі (І) и их физиологически приемлемье соли можно вводить людям или животньм,
в особенности млекопитающим, как обезьянь), собаки, кошки, крьісьй или мьши, и применять при терапевтической обработке организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при терапиий и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системь!. Позтому они пригодньії для лечения аритмии, в особенности, когда они возникают вследствие недостатка кислорода; стенокардии, инфарктов, ишемии нервной системь!, как, например, инсульт или отек головного мозга; шоковьїх состояний и для профилактики.
Вещества, далее, можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которьїх играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, поздние диабетические осложнения, опухолевье заболевания, фиброзь, а также гипертрофии и гиперплазии органов.
При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества, как правило, вводятся по аналогии с известньми антиаритмическими средствами, например, как Априндин, предпочтительно в дозах примерно 0,01-5 мг, в особенности 0,02-0,5 мг» на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,0001-0,1, в особенности 0,0003-0,01 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самьїх различньїх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, от скорости вьіделения, комбинации лекарственньїх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.
В нижеследующих примерах вньіражение "обьічная обработка" обозначает: если необходимо, добавляют воду, зкстрагируют с помощью органического растворителя, как зтилацетат, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровьвают, вьіпаривают и очищают путем хроматографии и/или кристаллизации.
Ниже, как в вьішеуказанньсє, все значения температурь! дань! в "С.
Пример
Раствор 550 мг метилового зфира З-метилсульфонил-4--4-БОК-аминопиперидино)-бензойной кислоть! (т.пл. 2 1492-15072) получаєтся путем взаймодействия З-метилсульфонил-4-хлорбензойной кислоть! с 4-
БОК-аминопиперидином в расплаве в последующей зтерификации до сложного зфира продукта с помощью метилиодида с К»СбОз в диметилформамиде (МДФ) и 383 мг гуанидина в б мл метанола (абсолютного) перемешивают в течение 45 мннут при 60"С. После удаления растворителя в обьічной обработке получают М-диеминометилен-Зметилсульфонил-4(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид. Т.пл. - 2247-2267.
Аналогичньїм образом, путей введения во взаймодействиєе гуанидина с метиловьїм зфиром 3-аминосульфонил-4--4-БОК-амино-пиперидино)- -бензойной кислоть! получают З-аминосульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензоилгуанидин; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(4-М, М-диметил-амино-пиперидино) бензойной кислоть получают М-диаминометилен-3-метил-сульфонил-4-(4-М, М-диметил-амино-пиперидино) бензамид; т.пл.2497-25270; с метиловьм зфиром З-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино) -5-хлор-бензойной кислоть получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-хлорбензамид; с метиловьім зфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфо-нилбензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4--4-БОК-4-М-метиламино-пиперидино) бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-3-метил-сульфонил-4--(4-БОК-4-М-метиламинопиперидино)-бензамид; с метиловьім зфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! получают М- диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; с метиловьім зфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-3-(4-БОК-аминопипе-ридино)-4-метилсульфонилбензамид; с метиловьім зфиром 3-(4-БОК-аминопиперидино)-4(2-хлорфенокси)-бензольной кислоть! получают М- диаминометилен-3-(4-БОК-аминопипери-дино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамид; с о метиловьм зфиром / 3--4-БОК-аминопиперидино)-4-хлорбензойной кислотьі получают М- диаминометилен-3-(4-БОК-аминопиперидино)-4-хлорбензамид; с метиловьім зфиром 2метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино) бензамид; с метиловьім зфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид; с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(4-пирролидино-пипери-дино)-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфо-нил-4-(4-пирролидино-пиперидино)-бензамид; т.пл. 2557С; с метиловьім зфиром 2-(4-БОК-амино-пиперидино)-6-метилсульфонил-бензойной кислоть! получат М- диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-6-метилсульфонил-бензамид; с метиловьм зфиром 3-аминосульфонил-4-метил-5-(4-БОК-амино-пипе-ридино)-бензойной кислоть получают 3З-аминосульфонил-4-метил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензоилгуанидин; с метиловьім зфиром 2-метилсульфонил-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловьім зфиром 2-метилсульфонил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловьім зфиром 2-(2-хлорфенокси)-3--4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловьім зфиром 2-(2-хлорфенокси)-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М- диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид; с метиловьім зфиром 3-(4-БОК-амино-пиперадино)-5-(2-хлорфенокси) бензойной кислоти получают М- диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-5- (2-хлорфенокси)-бензамид;
с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(4-пиперидино-пиперидино) бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пиперидино-пмпермдмно)-бензамид; т.пл. 25576.
Пршер2
Аналогично примеру І, исходя из метилового зфира З-метилсульфонил-4-(4-(3-М-метил-2,3-дигидро- бензимидазол-2-он-1-ил)-пиперидино|-бензойной кислотьі |получается путем взаиймодействия /3- метилсульфонил-4-хлорбензойной КИСлОТтЬ с 4-(3-М-метил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он-1-ил)- пиперидином в расплаве и последующей зтерификации до о сложного зфира продукта с помощьюметилиодида с КгСОз в диметилформамиде (ДМФ)| путем м введения во взаймодействие с гуанидином получают 1-(1--4-диаминометилен-карбамоил-2-метилсульфонил-фенил)-пиперид-4-илі|-2, 3- дигидро-Зметил-бензи-мидазол-2-он, из котрого после обработки с помощью разбавленного вод-ного раствора НСІ получают соответствующий гидрохлорид.гкдрохдорид. Т.пл. - 2177-2206.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия гуанидина с метиловьім зфиром З-метилсульфонил-4-(4- (З-оксо-пирролидино)-пиперидино| бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-
І4-(2-оксо-пирролидино)-пиперидино|-бензамид.
Пример З 3, 4гМм-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида (т.пл. 2247-2260) растворяют в 2 Н растворе НСІ в диоксане и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре. Затем кристаллический остаток отсасьвают и получают, после промьвки диоксаном, М-диаминометилен-
Зметилсульфонил-4-(4-аминопиперидино)-бензамид-тригидро-хлорид. Т.пл. - 2327-2406.
Аналогичньїм образом путем удаления БОК-защитшх групп: из /М-диаминометилен-З-метилсульфонил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают /-/М- диаминометилен-3-аминосульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид, т.пл. 240"С (разложение); из М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-хлорбензамида получают М- диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-5-хлорбензамид-дигидрохлорид, т.пл. 2307; из /М-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида ополучают -/М- диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. 3057- 310"С; из /М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида ополучают -/М- диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид; из М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-метил-5-метилсульфонил-бензамида получают
М-диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-метил-5-метилсульфонил-бензамид; из /М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-метилсульфонил-бензамида ополучают -/М- диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. 22570; из /М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-(2-хлорфенокси)-бензамида ополучают /--М- диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-4-(2-хлорфенокси) бензамид; из М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-4-хлорбензамида получают М-диаминометилен-3- (4-амино-пиперидино)-4-хлорбензамид; из М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-4-П-метиламино-пиперидино)-бензамида получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(2-М-метиламино-пиперидино)-бензамид, т.пл. 2457-2487; из /М-диаминометилен-2-метилсульфонил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают /-/М- диаминометилен-2-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид,; из /М-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамида ополучают -/М- диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид; из /М-диаминометилен-2-(4-БОК-амино-пиперидино)-6-метилсульфонил-бензамида ополучают -/М- диаминометилен-2-(4-амино-пиперидино)-6-метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-3-аминосульфонил-4-метил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают
М-диаминометилен-3-аминосульфонил-4-метил-5-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из /М-диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают /-/М- диаминометилен-2-метилсульфонил-3-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из /М-диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида получают /-/М- диаминометилен-2-метилсульфонил-5-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из /М-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3--4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида ополучают /--М- диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-3-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из /М-диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида ополучают /--М- диаминометилен-2-(2-хлорфенокси)-5-(4-амино-пиперидино)-бензамид; из /М-диаминометилен-3-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-(2-хлорфенокси)-бензамида ополучают /--М- диаминометилен-3-(4-амино-пиперидино)-5-(2-хлорфенокси)-бензамид.
Пример 4 3,9 г М Диаминометилин-Зметилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид-тригидрохлорида (т.пл. 232-240"С) растворяют в 50 мл водьії и с помощью Ін раствора М аонН устанавливают рН - 12 и перемешивают. Образовавшийся осадок отсасьввают, промьівают с помощью 5 мл вода и вьісушивают при 50"С. Получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид. Т.пл. 239-241.
Пример 5 2,5 г М Диаминометилин-Зметилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамида (т.пл. 239-24170) суспендируют в 75 мл водьії и при перемешиваний смешивают с 14,7 мл Ін НОСІ. После удаления рас творителя и лиофилизации получают М-диаминометилен-З-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)- бензамид-дигидрохлорид. Т.пл. » 26070.
Аналогичньїм образом, исходя из соответствующих оснований получают;
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-М,М-диметиламино-пиперидино)-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. 198-206"
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пиперамидо-пиперамидо)-бензамид-дигидрохлорид. т.пл. »
З-аминосульфонил-4-(4-амино-пиперамидино)-бензоилгуаниди-дигидрохлорид, т.пл. 240С;
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-пиперамидо-пиперамидо)-бензамид-дигидрохлорид. т.пл. » 25026;
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-М-метиламино-пиперамидо)-бензамид-дигидрохлорид. т.пл. » 25576;
Примор 6 21 г М-диаминометилен-З-метилсульфонил-4-фтор-бензамида (|получаєтся путем взаймодействия метилового зфира З-метилсульфонил-4-фтор-бензойной кислоть! с гуанидином)| сплавляют вместе с 7,0 г 4-БОК-амино-пиперидина при 15070. После времени расплавления 1,3 часа, смесь охлаждают и остаток после сплавлення растворяют в 10 мл смеси дихлорметана с метанолом. Обьічная обработка и хроматография на силикагеле (зтилацетат/метанол) дают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК- амино-пиперидино)-бензамид. Т.пл. 225-226.
Примор 7 1,0г З-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислотьі получаєтся путем взаймодействия метилового зфира З-метнлсульфонил-4-фтор-бензойной кислотьі с о 4-БОК-амино- пиперидином и последующего омьления продукта до свободной кислотьі растворяют в 15 мл 1- метилпирролидона, смешивают с 0,67 г 1-метил-2-хлорпиридинийхлорида и перемащивают в течение 15 минут.. Затем добавляют 0,9 г гуанидинийхлорида, а также 2,6 мл диизоприпилотиламина и перемешивают 1 час при комнатной температуре. После обьічной обработки и после хроматографии на силикагеле (флзш--хроматография, етилацетат/ 10 95 метанола) получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид.
Пример 8
Аналогично примеру 7, путем введения во взаймодействие З-метилсульфонил-4-(4-ацетамидо- пиперидино)-бензойной кислоть! с гуанидинийхлоридом получат: М -диаминометилен-3-метилсульфонил-4- (4-ацетамидо-питперидино)-бензамид-гидрохдорид. Т.пл. 199-20376.
Аналогичньїм образом, путем введения во взаймодействиє с гуанидинийхлоридом, исходя из З-метилсульфонил-4-(4-бензамидо-пиперидино)-бензойной кислоть! получают М-диаминометилен-3- метилсульфонил-4-(4-бензамидо-пиперидино) бензамид, т.пл. 106-110; из З-метилсульфонил-4-(4-(4-пиридил-карбоксамидо|-пиперидино)-бензойной кнслотьі, получают М- диаминойетилен-3-метилсульфонил-4-(4-(4-пиридил-карбоксамидо)-пиперидино|-бензамид; из З-метилсульфонил-4-(4-формадино-пиперидино)-бензойной кислотьї, получают М-диаминометилен-
З-метилсульфонил-4-(4-формамидо-пиперидино)-бензамид; из З-метилсульфонил-4-(3-(4-пиридил-карбоксамидо)-пиперидино|-бензойной кислотьі получают диаминометилен-Зметилсульфонил-4-|3-(4-пиридил-карбоксамидо)-пиперидино|-бензамид; из /З-метилсульфонил-4-(4-п-хлор-бензамидо-пиперидино)-бензойной кКИслОТЬ, получают М- диаминометилен-Зметилсульфонил-4-(4-п-хлор-бензамидо-пиперидино)-бензамид; из З-метилсульфонил-4-(4-(2,4-диметокси-бензамидо)-пиперидино|-бензойной каслотьї, получают М- диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-(2,4-диметокси-бензамидо)-пиперидино|-бензамид; из 3З-метилсульфонил-4-(4-(2,4-дихлор-бензамидо)-пиперидино|-бензойной каслотьї, получают М- диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-(2,4-дихлор-бензамидо)-пиперидино|-бензамид; из З-метилсульфонил-4-І4-(2-метокси-4-хлор-бензамидо)-пиперидино|-бензойной каслоть!ї, получают М- диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-(2-метокси-4хлор-бензамидо)-пиперидино|-бензамид.
Пример 9
Аналогично примеру 1 путем взаймодействия метилового зфира 2-метил-4--4-БОК-амино-пиперидино)- 5-метилсульфонил-бензойной кислоть! с гуанидином получают М-диаминометилен-2метил-4-(4-БОК-амино- пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид.
Аналогичньім образом путем взаймодействия гуанида с метиловьім зфиром 2-зтил-4-4-БОК-амино- пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-БОК-амино- пиперидино)-5--метилсульфонил-бензамид; с метиловьм зфиром 2-трифторметил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-трифторметил-4---4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил- бензамид; с метиловьм зфиром 2-хлор-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной /кислоть получают М-диаминометилен-2-хлор-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о метиловьім зфиром /2-БОК-амино-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьї получают М-диаминометилен-2-БОК-амино-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил- бензамид; с метиловьім зфиром 2-циан-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5--метилсульфонил-бензойной кислоть получают М-диаминометилен-2-циан-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; с метиловьм зфиром 2-гидрокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть получают М-диаминометилен-2-гидрокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонилбензамид; с метиловьим зфиром З-трифторметил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-бензойной кислотьї получают М-- диаминометилен-З3-трифторметил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамид-тригидрохлорид; с метиловьм зфиром 2-метокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть получают М-диаминометилен-2-метокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил бензамид; с метиловьм зфиром З3-метилсульфонил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-нитробензойной кислоть! получают М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-нитро-бензамид.
Пример 10
Аналогично примеру 3, путей удаления БОК-защитньх групп исходя из М-диаминометилен-2-зтил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-
диаминометилен-2-зтил-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5--метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-2-хлор-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М- диаминометилен-2-хлор-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. З02- 3057С; из М-диаминометилен-2-БОК-амино-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-амино-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-3-трифторметил-4-(4-БОК-амино-пиперидино)-бензамида, получают М- диаминометилен-З3-трифторметил-4-(4-амино-пиперидино)-бензамид-тригидрохлорид, т.пл. 2357С; из М-диаминометилен-2-метил-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. 305-310; из М-диаминометилен-2-циан-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М- диаминометилен-2-циан-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-2-гидрокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-гидрокси-4-(4-амино-пиперидино)-5--метилсульфонил-бензамид; из М-диаминометилен-2-метокси-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамида, получают М-диаминометилен-2-метокси-4-(4-амино-пиперидино)-5-метилсульфонил-бензамид- дигидрохлорид, т.пл. 27070; из М-диаминометилен-3-метилсульфонили-4--4-БОК-амино-пиперидино)-5-нитро-бензамида, получают
М-диаминометилен-3-метилсульфонил-4-(4-амино-пиперидино)-5-нитробензамид-дихлорид, т.пл. 26476.
Нижеследующие примерь относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Стекляннье емкости с препаратом дня иньекции
В растворе 100 г биологически активного вещества формульї! (1) и 5 г динатрийгидрофосфата в З л дваждь! перегнанной вода с помощью 2Н соляной кислоть! устанавливают рН » 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им емкости для препарата для иньекции, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьвают. Каждая емкость с препаратом для иньекции содержит 5 мг биологически активного вещества.
Пример Б; Свечи
Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формуль! (1) со 100 г соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формь и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества.
Пример В: Раствор
Готовят раствор из І г биологически активного вещества формуль! (1); 9,38 г МаНегРО»Х. 2НгО; 28,48 г
МагНРО»х. 12Н20 И 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН - 6,8, доливают до общего обьема 1 л и стерилизуют путем облучения. Зтот раствор можно применять, например, в виде глазньх капель.
Пример Г: Мазь
Смешивают 500 мг биологически активного вещества формуль! (1) 8. 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетка
Смесь из | кг биологически активного вещества формуль! (І), 4 кг лактозь!: 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обьічньім образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества.
Пример Е: Драже
Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которне затем обьічньім образом покриьівают покрьїтием из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя:
Пример Ж: Капсуль! 2 кг биологически активного вещества формуль! (І) обьічньмм образом вносят в капсуль! из твердой желатинь, так, что каждая капсула содержат 20 мг биологически активного вещества.
Пример 3: Ампуль!.
Раствор І кг биологически активного вещества формульі (І) в 60 л дваждь! перегнанной вода стерильно фильтруют, разливают в ампульі, лиофилизуют в стерильньїх условиях и стерильно закрьшвают. Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества.
Фармакологические даннье
Исследовали биологическую активность 4-амино-1-пиперидил-бензоилгуанидинов общей формуль! (а), а таюке амилорида формульї (б), которая представляет собой ацилгуанидин в
ІФ ' 2 в! оту
МН
2
Исследование Ма" /Н" - обмена проводилось на вьіделенньїх зритроцитах кроликов согласно методу, описанному І. Сошпіїоп и др., Мої. рпаг-тасої!., 44,1041 - 1045 (1993) и МУ. сої и др., у. Рнпагтасо)., 109, 562- 568(1993). МИнгибированиеє Ма /Ня - обмена представлено значением ІС 50 в наномолярной концентрации.
Получение и вьіделение зритроцитов кроликов проводили в соответствии с методом, описанньім М.
Езсоваї и др. 9). Метбгапе Віо!., 120, 41 - 49 (1991).
Полученнье данньсе представлень! в таблице (сокращения: Ме - метил, Ри- фенил) о афимериоотярсі бод ман примерь Тпл.ГСІ В! де в в е
ІС50 (нМІ 1,6 224 - 226 -502Ме -МнН-вОоС н н 330 4 239-241 -502Ме -МН»: н н 160 2 217-220 -502Ме 2,3-дигидро - нн нн 130
З-метил- бензимидазол-2- он-1-ил 8 199-203 -502Ме -МН-СО-Ме н н 130 198-206 -502Ме -Мте» н нн 120 8 106-110 -502Ме -МНСОРП нн н 100
З 230 -502Ме -МН» СІ н 220 1 255-256 -502Ме -пиперидино нн нн 140 1 2255 -502Ме -пирролидино нн нн 70 264 -502Ме -МН» МО» н 90 10 235 -МНег -СЕз н нн 24
З 245-248 -502Ме -МНМе нн н 150 10 302-305 -502Ме 4-МН» нн СІ 20 10 305-310 -502Ме 4-МН» н Ме 7 10 270 -502Ме 4-МН» нн ОМе 73 амилорид 1200
Claims (10)
1. 4-Амино-1-пиперидилбензоилгуанидинь! формуль! (1): з В Мо МНо ши З 6) МН»о аль 2 Кк Кк где В' и В: каждьй независимо друг от друга обозначают Н, А, Рі, Рі-аік, СО-А, СО-РІИ, СО-Гет или известную из химиийи пептидов защитную для аминогруппь! группу, или А! и В2 вместе также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна или две СНе - группь! могут бьть заменень на -О-, -5-, -5О-, -МІН-, -МА- и/или хМ-СНе-Ри и в случае необходимости бензольное кольцо может бьіть приконденсировано таким образом, что образуется дигидроиндолильньй, тетрагидрохинолинильньй, тетрагидроизохинолинильньй, или дигидробензимидазольньй остаток, ВЗ и В" каждьй независимо друг от друга обозначают Н, А, Гал, -Х-В?, СМ, МО», СЕз, СНо-СЕз, 5О-В' или 505- МА ВЗ обозначаєт Н, А, СЕз, СНо-СЕз, РИ, Рі-аїК, Се-С7-циклоалкил или С5-С7-циклоалкил-аїк, В? обозначаєт Н или А, или ВЗ и ЕЗУ вместе обозначают алкилен с 4-5 С-атомами, причем одна СНео-группа может бьт заменена на -О-, -5-, - МН-, МА-, или хМ-СНе-Ри, В' обозначаєт А или РИ, Х обозначаєт О, 5 или М-В5, А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами, аіК обозначаєт алкилен с 1-4 С-атомами, Гал обозначаєт фтор, хлор, бром или йод, РП обозначает незамещенньй или одно-, двух или трехкратно замещенньй А, ОА, Гал, СЕз, МН, МНА или МА?» фенил, Гет обозначаєт насьщенньй или ненасьшщенньій, пяти- или шестичленньій гетероциклический остаток с 1-4 атомами азота, кислорода и/ или серь, и п обозначаєт 1 или 2, а также их физиологически приемлемье соли.
2. Соединения по п. 1, представляющие собой (а) М-диаминометилен-4-(4-амино-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид, (б) М-диаминометилен-4-(4-ацетамидо-пиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид, (в) М-диаминометилен-4-|4-(2,3-дигидро-2-оксо-3-метилбензимидазол-1-ил)-пиперидино|-3-метилсульфонил- бензамид, (г) М-диаминометилен-4-(4-трет-бутоксикарбониламинопиперидино)-3-метилсульфонил-бензамид, а также их физиологически приемлемье соли.
3. Соединения формульі (І) по п. 1 или их физиологически приемлемье соли, применяемье для приготовления лекарственного средства.
4. Соединения формуль! (І) по п. 1ї или их физиологически приемлемье соли, применяемье при борьбе с заболеваниями.
5. Соединения формуль! (І) по п. 1, применяемье для приготовления лекарственньїх средств для лечения аритмий, стенокардии, инфарктов, а также для профилактической обработки указанньїх показаний.
6. Способ получения производньїх 4-амино-1-пиперидилбензоил-гуанидина формуль! (І), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формуль! (І): Е! в Хх М си Й М в Тед? з где В, В, ВЗ и В" имеют вьішеуказанньєе значения и Х обозначаєт СІ, Ві, ОА, О-СО-А, О-СО-РП, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной, ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином.
7. Способ получения производньїх 4-амино-1-пиперидилбензоил- гуанидина формульі (І), а также их солей, отличающийся тем, что бензоилгуанидин формульі (11): з в МО я-К в МН 6) , где ВЗ и В" имеют вьішеуказанньєе значения и ВЗ обозначает СІ, Е, МО» или другую нуклеофильно вьітесняемую группу, вводят во взаймодействие с производньіми пиперидина формульї! (ІМ): 1 2 В рих З МН , где В" и В? имеют указанньсєе значения.
8. Способ получения производньїх 4-амино-1-пиперидилбензоил-гуанидина формуль! (І), а также их солей, отличающийся тем, что иное соответвующее формуле (І) соединение, которое, однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьх групп, обрабатьвают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формуль! 1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
9. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что зффективное количество соединения формульі (І) по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемьїх солей вместе по меньшей мере с одним твердьм, жидким или полужидким носителем, или вспомогательньм веществом доводят до пригодной дозировочной формь!.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью Ма"Н'"-антипортера, отличающаяся тем, что она содержит зффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формульі (І) по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемьіїх солей.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4404183A DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1994-02-10 | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43834C2 true UA43834C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=6509922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95028120A UA43834C2 (uk) | 1994-02-10 | 1995-02-08 | 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461066A (uk) |
| EP (1) | EP0667341B1 (uk) |
| JP (1) | JPH07267926A (uk) |
| KR (1) | KR950321212A (uk) |
| CN (1) | CN1082948C (uk) |
| AT (1) | ATE204864T1 (uk) |
| AU (1) | AU693496B2 (uk) |
| CA (1) | CA2142070A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ286681B6 (uk) |
| DE (2) | DE4404183A1 (uk) |
| DK (1) | DK0667341T3 (uk) |
| ES (1) | ES2161789T3 (uk) |
| GR (1) | GR3036839T3 (uk) |
| HU (1) | HU215601B (uk) |
| NO (1) | NO303685B1 (uk) |
| PL (1) | PL179255B1 (uk) |
| PT (1) | PT667341E (uk) |
| RU (1) | RU2140412C1 (uk) |
| SK (1) | SK281721B6 (uk) |
| TW (1) | TW291476B (uk) |
| UA (1) | UA43834C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA951059B (uk) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7620611B1 (en) * | 1999-07-20 | 2009-11-17 | Trilithic, Inc. | Neural networks for ingress monitoring |
| ATE348808T1 (de) | 2000-03-06 | 2007-01-15 | Acadia Pharm Inc | Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten |
| EP1461339B1 (en) * | 2001-12-28 | 2010-04-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
| US7538222B2 (en) * | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| CA2490397A1 (en) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7253186B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| MY139563A (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| EP1693061A1 (en) * | 2002-10-04 | 2006-08-23 | Ucb, S.A. | Use of 4-aminoderivatives for the preparation of a medicament for treating neurological diseases |
| CN1816524B (zh) | 2003-01-16 | 2012-06-27 | 阿卡蒂亚药品公司 | 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂 |
| US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US7820695B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| BRPI0515015A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-07-01 | Kyorin Seiyaku Kk | derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável |
| US7790899B2 (en) * | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| EP2289879B1 (en) * | 2004-09-27 | 2014-11-12 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of a crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide tartrate salt |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CA2681506C (en) | 2007-03-19 | 2016-05-24 | Perry Peters | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
| HUE037639T2 (hu) * | 2007-09-21 | 2018-09-28 | Acadia Pharm Inc | Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
| ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
| JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
| EA201991014A1 (ru) | 2010-06-24 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение диабета |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| PT3325444T (pt) | 2015-07-20 | 2021-09-22 | Acadia Pharm Inc | Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
| EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| EP3615028A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE4117904A1 (de) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Basf Ag | Substituierte n-phenylpiperidine |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| EP0600371B1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-02-10 DE DE4404183A patent/DE4404183A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-06 AU AU11571/95A patent/AU693496B2/en not_active Ceased
- 1995-02-07 SK SK157-95A patent/SK281721B6/sk unknown
- 1995-02-07 DK DK95101575T patent/DK0667341T3/da active
- 1995-02-07 DE DE59509543T patent/DE59509543D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 TW TW084100981A patent/TW291476B/zh active
- 1995-02-07 AT AT95101575T patent/ATE204864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 CN CN95101910A patent/CN1082948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 ES ES95101575T patent/ES2161789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 PT PT95101575T patent/PT667341E/pt unknown
- 1995-02-07 EP EP95101575A patent/EP0667341B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-08 UA UA95028120A patent/UA43834C2/uk unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995327A patent/CZ286681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 CA CA002142070A patent/CA2142070A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-09 KR KR1019950002288A patent/KR950321212A/ko active IP Right Grant
- 1995-02-09 PL PL95307190A patent/PL179255B1/pl unknown
- 1995-02-09 RU RU95101843A patent/RU2140412C1/ru active
- 1995-02-09 US US08/385,790 patent/US5461066A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 ZA ZA951059A patent/ZA951059B/xx unknown
- 1995-02-09 NO NO950485A patent/NO303685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 HU HU9500396A patent/HU215601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 JP JP7022475A patent/JPH07267926A/ja active Pending
-
2001
- 2001-10-09 GR GR20010401701T patent/GR3036839T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ286681B6 (en) | 2000-06-14 |
| CA2142070A1 (en) | 1995-08-11 |
| TW291476B (uk) | 1996-11-21 |
| ES2161789T3 (es) | 2001-12-16 |
| DE4404183A1 (de) | 1995-08-17 |
| ATE204864T1 (de) | 2001-09-15 |
| HU9500396D0 (en) | 1995-03-28 |
| US5461066A (en) | 1995-10-24 |
| CZ32795A3 (en) | 1995-10-18 |
| HUT72306A (en) | 1996-04-29 |
| SK281721B6 (sk) | 2001-07-10 |
| PL307190A1 (en) | 1995-08-21 |
| NO950485L (no) | 1995-08-11 |
| JPH07267926A (ja) | 1995-10-17 |
| DE59509543D1 (de) | 2001-10-04 |
| EP0667341A1 (de) | 1995-08-16 |
| NO950485D0 (no) | 1995-02-09 |
| DK0667341T3 (da) | 2001-10-22 |
| AU693496B2 (en) | 1998-07-02 |
| CN1082948C (zh) | 2002-04-17 |
| PT667341E (pt) | 2001-12-28 |
| ZA951059B (en) | 1995-10-13 |
| PL179255B1 (pl) | 2000-08-31 |
| CN1112550A (zh) | 1995-11-29 |
| NO303685B1 (no) | 1998-08-17 |
| EP0667341B1 (de) | 2001-08-29 |
| HU215601B (hu) | 1999-01-28 |
| SK15795A3 (en) | 1995-09-13 |
| GR3036839T3 (en) | 2002-01-31 |
| RU2140412C1 (ru) | 1999-10-27 |
| AU1157195A (en) | 1995-08-17 |
| KR950321212A (ko) | 1995-12-20 |
| RU95101843A (ru) | 1997-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA43834C2 (uk) | 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання | |
| JP4023841B2 (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| RU1836338C (ru) | Способ получени бензоилгуанидина | |
| EP0556674B1 (de) | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen | |
| JPH0952876A (ja) | ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体 | |
| JP3732873B2 (ja) | アルキルベンゾイルグアニジン誘導体 | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| UA44260C2 (uk) | Фторовмісні бензоїлгуанідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання | |
| RU2160728C2 (ru) | 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера | |
| RU2160732C2 (ru) | Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JP3770947B2 (ja) | ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体 |