HU215601B - 4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215601B
HU215601B HU9500396A HU9500396A HU215601B HU 215601 B HU215601 B HU 215601B HU 9500396 A HU9500396 A HU 9500396A HU 9500396 A HU9500396 A HU 9500396A HU 215601 B HU215601 B HU 215601B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
diaminomethylene
methylsulfonyl
piperidino
group
Prior art date
Application number
HU9500396A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500396D0 (en
HUT72306A (en
Inventor
Manfred Baumgarth
Norbert Beier
Dieter Dorsch
Rolf Gericke
Ingeborg Lues
Klaus-Otto Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh. filed Critical Merck Patent Gmbh.
Publication of HU9500396D0 publication Critical patent/HU9500396D0/hu
Publication of HUT72306A publication Critical patent/HUT72306A/hu
Publication of HU215601B publication Critical patent/HU215601B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű 4-aminő-1-piperidil-benzőil-gűanidin-származékők, valamint e vegyületek gyógyászatilagmegfelelő sói képezik. A képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, (1–6 szénatőmős)alkil-karbőnil-csőpőrt, fenil-karbőnil-csőpőrt vagy (1–6 szénatőmős)alkil-őxi-karbőnil-csőpőrt; v gy R1 és R2 együtt 4–5 szénatőmős alkiléncsőpőrtőt jelentenek, vagy a hőzzájűkkapcsőlódó nitrőgénatőmmal együtt 2,3-dihidrő-3-(1–6 szénatőmős)alkil-2-őxő-benzimidazől-1-il-csőpőrtőt alkőtnak; és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, halőgénatőm, triflűőr-metil-csőpőrt, nitrőcsőpőrt, 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, 1–6szénatőmős alkőxicsőpőrt, (1–6 szénatőmős)alkil-szűlfőnil- sőpőrt vagyaminő-szűlfőnil-csőpőrt. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatihatással rendelkeznek, alkalmazhatók arrhythmia, angina pectőris,infarktűs kezelésére vagy megelőzésére. A találmány tárgyáhőz tartőznak az (I) általánős képletű vegyületeketés e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazó gyógyászatikészítmények is. ŕ

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű 4-amino-lpiperidil-benzoil-guanidin-származékok, továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik, az (I) általános képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomosjalkil-karbonil-csoport, fenil-karbonilcsoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-oxikarbonil-csoport; vagy
R1 és R2 együtt 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 2,3-dihidro-3-(l-6 szénatomos)alkil-2-oxo-benzimidazol-1 -il-csoportot alkotnak; és
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomosjalkil-szulfonil-csoport vagy aminoszulfonil-csoport.
A találmány feladata, hogy olyan új vegyületeket bocsásson rendelkezésre, amelyek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, s mint ilyenek gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói jól tolerálhatok és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek a sejtekben az Na+/H+ áramlást inhibitálják, vagyis olyan hatóanyagok, amelyek az Na+/H+ kicserélődést a sejten belül gátolják [lásd Düsing és munkatársai: Med. Kiin. 87, 378-384 (1982)]; e tulajdonságai következtében a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók antiarrhythmiás szerként, különösen jó hatással alkalmazhatók az oxigénhiány következtében fellépő arrhythmiák kezelésére.
Az acil-guanidin-származékok közül legismertebb hatóanyag az amilorid. Ez a hatóanyag azonban elsősorban vérnyomáscsökkentő hatású és sókiválasztást elősegítő szer, ami különösen a szívritmuszavarban szenvedők esetében nem kívánatos, ugyanakkor az antiarrhythmiás tulajdonságok csak igen gyengén jelentkeznek.
Szerkezetileg hasonló vegyületeket ismertet a 0416 499 számú európai szabadalmi leírás.
A találmány szerinti vegyületek kedvező védőhatást fejtenek ki a szívre, ezért különösen alkalmasak az infarktus kezelésére, az infarktus megelőzésére és az angina pectoris kezelésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti hatóanyagok mindenfajta patológiás, hypoxiás és ischémiás eredetű károsodás ellen hatásosak, így az ebből adódó primer vagy szekunder megbetegedések kezelésére használhatók. Hasonlóképpen a találmány szerinti hatóanyagok eredményesen alkalmazhatók megelőző kezelésre is.
Annak következtében, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a kóros hypoxiás és ischémiás állapotokat javítsák, eredményesen alkalmazhatók olyan sebészeti beavatkozásoknál is, ahol átmeneti ideig a szervek oxigénellátása csökken, így például a szervátültetéseknél a kivett szervek védelmére, érplasztikai beavatkozásoknál, ér- és szívműtéteknél, az idegrendszer ischémiás állapotainak javítására, a sokkállapotok kezelésére, továbbá az esszenciális hypertónia megelőzésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók sejtszaporodás által előidézett betegségek kezelésére, ezek közül említjük meg az arteriosclerózist, a diabetikus állapot késői komplikációit, a daganatos megbetegedéseket, a fibrózisos megbetegedéseknél, elsősorban a tüdő-, máj- és vesefibrózisnál, a szervek hypertrófiájánál és hyperpláziájánál. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók diagnosztikai célra, olyan betegségek felismerésére, amelyek a fokozott Na+/H+ tevékenység következtében állnak elő, így például eritrociták, trombociták vagy leukociták vonatkozásában.
A találmány szerinti vegyületek hatását önmagában ismert módszerekkel vizsgálhatjuk, lásd például Escobales N. és Figueroa J. közleményét: J. Membráné Bioi. 120, 41-49 (1991) vagy GounillonL., Scholz W., Land H. L. és Pouysségur J. közleményét: Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993).
Kísérleti állatként alkalmazhatunk például egereket, patkányokat, tengerimalacokat, kutyákat, macskákat, majmokat vagy sertést.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként, ahol a gyógyászati készítményeket a humán- és állatgyógyászatban egyaránt használhatjuk. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók ezenkívül egyéb gyógyászati hatóanyagok előállításához.
Az (I) általános képletben az alkilcsoport jelentése előnyösen egyenes láncú, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, még előnyösebben 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, az előnyös csoportok közül megemlítjük a metilcsoportot, továbbá az etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoportot, előnyösek továbbá a szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- (3-metil-butil-), hexil- vagy izohexil- (4-metil-pentil-) csoportok.
Abban az esetben, ha R1 és R2 együttes jelentése egy alkiléncsoport, ez az alkiléncsoport célszerűen nem elágazó, előnyösek a -(CH2)n képletű csoportok, ahol a képletben n értéke 4 vagy 5.
Ezen túlmenően R1 és R2 együttes jelentése egy alkilénlánc is lehet, amely mindkét végén azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik, és ez a csoport egy benzolgyűrűvel is kondenzálva dihidrobenzimidazolil-csoportot képez, amely oxocsoporttal és 1-6 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva.
Abban az esetben, ha R1 és R2 egymástól függetlenül eltérő csoportot jelentenek, jelentésük előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R2 közül az egyik esetében hidrogénatom áll, mialatt a másik önmagában ismert aminovédőcsoportot j elent.
Az amino-védőcsoport kifejezés ismert megjelölés, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportokat kémiai reakcióktól meg2
HU 215 601 Β védjék (blokkolják), amely csoportok azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekula valamely egyéb helyén a kívánt kémiai reakció végbement. Az aminovédőcsoport (1-6 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport lehet. Ezen csoportokra példaként említjük a BOCcsoportot (terc-butoxi-karbonil-csoport).
Az R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, -SO2-NH2, halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, illetőleg CF3, különösen előnyös a -SO2CH3 és a metilcsoport.
Halogénatom jelentése előnyösen klóratom vagy brómatom.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább egy fent említett előnyös jelentésű csoport áll. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik az (la)—(Ih) vegyületek, amelyek az (I) általános képlet alá tartoznak, és ahol a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, azonban az (la) vegyületek esetén R1 és R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -SO2-CH3, -SO2-NH2;
az (lb) vegyületek esetén R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése BOC és R3 vagy R4 jelentése SO2-CH3 vagy -SO2-NH2;
az (le) vegyületek esetén R1 vagy R2 közül az egyik csoport jelentése hidrogénatom, a másik csoport jelentése pedig (1-6 szénatomos)alkil-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
az (Id) vegyületek esetén R1 és R2 együttes jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)5-csoport;
az (le) vegyületek esetén a szubsztituált piperidincsoport a guanidin-karbonil-csoporthoz képest p-helyzetben van;
az (If) vegyületek esetén a szubsztituált piperidincsoport a guanidin-karbonil-csoporthoz képest m-helyzetben van;
az (lg) vegyületek esetén a szubsztituált piperidincsoport a guanidino-karbonil-csoporthoz képest o-helyzetben van;
az (Ih) vegyületek esetén R4 szubsztituens jelentése CH3-csoport, és e csoport a guanidino-karbonil-csoporthoz képest o-helyzetben van.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. E vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos és
X jelentése klóratom, brómatom, alkoxicsoport, alkil-karbonil-oxi-csoport, fenil-karbonil-oxicsoport, OH vagy valamely egyéb reakcióképes, észterezett OH-csoport, vagy valamely nukleofil csoporttal könnyen helyettesíthető leszakadó csoport guanidinnal regáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű benzoilguanidin-származékot - a képletben
R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és
R8 jelentése klóratom, fluoratom, NO2-csoport vagy egyéb nukleofil csoporttal helyettesíthető csoport valamely (IV) általános képletű piperidinszármazékkal - a képletben
R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos reagáltatunk, és kívánt esetben (i) egy kapott R1 és/vagy R2 helyén (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil- vagy fenil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről a fenti csoportot lehasítjuk, és/vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű bázist valamely savval kezelve sóvá alakítunk, és/vagy (iii) egy só formában kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal kezelve szabad bázis formává alakítunk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő az irodalomban ismertetettek szerint (így például lásd Houben- Weyl: Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; továbbá fentiekben megadott szabadalmi leírást). Az előállítást olyan reakciókörülmények között végezzük, amelyek az adott reakcióra nézve ismertek és alkalmasak. Ezen túlmenően az előállításnál ismert és közelebbről nem említett eltérések is figyelembejöhetnek.
A kiindulási vegyületeket előállíthatjuk kívánt esetben in situ körülmények között oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyböl nem különítjük el, hanem rögtön az (I) általános képletű vegyületek előállításához használjuk fel.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként egy aktivált (II) általános képletű karbonsavszármazékot alkalmazunk, ahol X jelentése előnyösen klóratom vagy -O-CH3csoport, e vegyületet guanidinnel reagáltatjuk. Különösen előnyös az a megoldás, amelynél a (Π) általános képletű szabad karbonsavszármazékot (X=0H) önmagában ismert módon aktivált származékká alakítjuk, majd a kapott vegyületet közvetlenül elkülönítés nélkül guanidinnel reagáltatjuk. Némely módszernél a közbenső elkülönítés mellőzhető, így például a karbonildiimidazollal, diciklohexil-karbodiimiddel végzett aktiválás vagy a Mukayama-variánsnál [Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)], ahol az utóbb említett módszer különösen előnyös megoldás.
A (II) általános képletű karbonsavszármazékokat a megfelelő benzoesavszármazékokból állíthatjuk elő nukleofil aromás szubsztitúción keresztül, a megfelelő p-szubsztituált (IV) általános képletű piperidinszármazékkal való reakció útján. A reakció a (III) általános képletű vegyületeknek (IV) képletű piperidinszármazékokkal történő reakciójához hasonlóan megy végbe, ez utóbbi reakciót az alábbiakban ismertetjük.
HU 215 601 Β
A (II) általános képletü reakcióképes karbonsavszármazékoknak guanidinnel való reakciója ismert módon végezhető, előnyösen egy protonos vagy aprotonos poláros vagy nem poláros közömbös szerves oldószerben.
A megfelelő oldószerek az alábbiakban a (III) és (IV) általános képletü vegyületek reakciójánál kerülnek megemlítésre. Különösen előnyös, amennyiben metanolt, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dioxánt vagy ezek valamilyen elegyét, továbbá vizet alkalmazunk. A reakció hőmérséklete 20 °C és az oldószer forráspontja között lehet. A reakcióidő 5 perc és 12 óra között van. Előnyös a reakciónál egy savmegkötőanyagot alkalmazni, erre a célra alkalmazható bármilyen bázis, amely a reakciót magát nem zavarja. Különösen alkalmas szervetlen bázisoknak mint kálium-karbonátnak vagy szerves bázisoknak mint trietil-aminnak vagy piridinnek használata, de alkalmazhatunk guanidinfelesleget is.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletü benzoil-guanidin-származékot egy (IV) általános képletü piperidinvegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket egyszerű módon állíthatjuk elő a megfelelő szubsztituált benzoesavból kiindulva, de használhatjuk ezen vegyületek valamely reakcióképes savszármazékát is, mint például savhalogenidet, észtereket vagy anhidrideket, a reakciót guanidinnel hajtjuk végre olyan reakciókörülmények között, amelyek az amidok előállításánál ismertek és általánosan szokásosak.
A (IV) általános képletü vegyületek, valamint e vegyületek előállítási módszere is önmagában ismert. Amennyiben a vegyületek nem ismertek, ismert módon állíthatók elő. így például egy 4-amino-piridint hidrálással a megfelelő 4-amino-piperidin-származékká alakíthatjuk, majd ezt követően ebből kívánt esetben különböző N-szubsztituált-4-amino-piperidin-származékokat állíthatunk elő.
E műveletnél előnyösen végezhetünk alkilezést vagy acilezést, célszerű a vegyületbe védőcsoportok bevitele is.
Ezen kívül másik megoldásként egy 4-halogénpiperidin-származékban a halogénatomot -NR1 ^-csoporttal lecserélhetjük, a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos. Különösen előnyösek a ciklusos aminokkal mint pirrolidinnel vagy a primer vagy szekunder aromás aminokkal, mint például anilinnel vagy az ebből levezethető származékokkal végzett reakciók.
A (II) általános képletü vegyületek előállítása, valamint a (III) általános képletü vegyületeknek egy (IV) általános képletü piperidinszármazékkal való reakciója önmagában ismert módon megy végbe, előnyösen protonos vagy aprotonos poláros közömbös szerves oldószerben.
A (II) általános képletü vegyületek előállításánál, a (II) általános képletü vegyületeknek guanidinnel való reakciójánál vagy a (III) és (IV) általános képletü vegyületek reagáltatásánál célszerű a műveletet egy bázis jelenlétében vagy a bázikus komponens feleslegében végezni. Bázisként alkalmazhatunk előnyösen például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot, -alkoholátot, vagy valamely szerves bázist, mint például trietil-amint vagy piridint, e vegyületeket használhatjuk feleslegben is és ezek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak.
Közömbös oldószerként előnyösen alkalmazhatunk alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt vagy terc-butanolt; étereket, mint például dietilétert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt; glikol-étert, mint például etilén-glikolmonometil- vagy monoetil-éter (metil-glikol vagy etilglikol), etilén-glikol-dimetil-étert (diglim); használhatunk ketonokat, mint például acetont vagy butanont, nitrileket, mint acetonitrilt; nitrovegyületeket, mint nitrometánt vagy nitrobenzolt; észtereket, így etil-acetátot vagy foszforsav-hexametil-triamidot; szulfoxidot, így például dimetil-szulfoxidot (DMSO); klórozott szénhidrogéneket, mint diklór-metánt, kloroformot, triklóretilént, 1,2-diklór-etánt vagy széntetrakloridot; szénhidrogéneket, mint például benzolt, toluolt vagy xilolt. Ezen kívül használhatjuk ezen oldószerek elegyét is.
Különösen előnyös megoldás, ha a komponenseket közvetlenül oldószer hozzáadása nélkül 100 °C és 400 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100-200 °C közötti hőmérsékleten megömlesztjük.
A primer vagy szekunder aminocsoportokat tartalmazó származékokat (R1 és/vagy R2=H) célszerűen védett formában reagáltatjuk, függetlenül attól, hogy a reakciót egy oldószer jelenlétében vagy olvadék formájában végezzük.
Védőcsoportként a szokásos amino-védőcsoportok, mint például amilyeneket a peptidkémiában alkalmaznak, jöhetnek számításba. Ezek közül megemlítjük például a 2-alkoxi-etoxi-metil-csoportot, továbbá a 2metoxi-etoxi-metil-csoportot („MÉM”; amely leszakítható például ZnBR2-vel vagy TiCl4-dal diklór-metános közegben) vagy megemlítjük a 2-(trialkil-szilil)-etoximetil-csoportot, mint például 2-(trimetil-szilil)-etoximetil-csoportot („SEM”; leszakítható például F-ionokkal). Különösen előnyös a terc-butoxi-karbonil-csoport („BOC”; leszakítható H-ionokkal).
Az (I) általános képletü bázisokat savval kezelve a szabad bázisokat megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk át. Az átalakításhoz olyan savak jönnek számításba, amelyek fiziológiásán megfelelő savakat képeznek. Alkalmazhatunk erre a célra például szervetlen savakat, így például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogént, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, mint ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, elsősorban alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy két bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, íumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat,
HU 215 601 Β benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalinmono- vagy diszulfonsavakat és laurilkénsavat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatjuk, az előállítás elsősorban nem kémiai úton történik. A gyógyászati készítmények előállítása során legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyagot vagy segédanyagot egy vagy több hatóanyaggal kombinálva megfelelő készítményformát alakítunk ki.
A találmány tárgyához tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazzák.
Ezen készítményeket gyógyszerként adhatjuk a humán- vagy állatgyógyászatban. Vivőanyagként figyelembe jöhetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek az enterális (így például orális) parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelőek, és amely anyagok a találmány szerinti vegyületekkel nem lépnek reakcióba; vivőanyagként számításba jöhet például víz, növényi olaj, benzilalkohol, poli(etilén-glikol), glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin vagy vazelin; orális célra készíthetünk célszerűen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, oldatokat vagy cseppeket, a rektális felhasználásra készülnek a kúpok, parenterális alkalmazásra előállíthatunk oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumot; a helyi alkalmazás céljára készülnek a kenőcsök, krémek, paszták, oldatok, zselék, spray-k, habok, aerosolok, oldatok (így például alkohollal, mint etanollal vagy izopropanollal, acetonitrillel, DMF-fel, dimetil-acetamiddal, 1,2propándiollal vagy ezek elegyével és/vagy vízzel készült oldatok), továbbá porok. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumot használhatjuk például injekciós készítmények előállítására. Elsősorban a helyi alkalmazás céljára készíthetünk lipozóm készítményeket is. A fent említett készítményeket sterilezhetjük és/vagy kísérőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizálószerekkel és/vagy nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, sókkal befolyásolhatjuk az ozmotikus nyomást, használhatunk pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító anyagokat és/vagy aromaanyagokat. Amennyiben az kívánatos, a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy vagy több egyéb hatóanyagokat, így például egy vagy több vitamint is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit adhatjuk humán- vagy állatgyógyászatban, elsősorban emlős állatoknak, mint például majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek, a gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk az emberi és állati test gyógyítására, betegségek leküzdésére, elsősorban a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére. így a találmány szerinti vegyületek használhatók arrhythmiák, elsősorban az oxigénhiány következtében fellépő rendellenességek kezelésére, angina pectoris, infarktus, az idegrendszer ischémiás állapotainak, mint például agyvérzés vagy agyödéma kezelésére, a sokkállapotok kezelésére, továbbá megelőző kezelésekhez.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk olyan betegségek gyógyítására, amely betegségeknél a sejttúlszaporodás szerepet játszik, mint például arteriosclerozis, a diabetikus késői komplikációk, tumoros megbetegedések, fibrózisos állapotok, mint szervhipertrófia és -hiperplázia eseteiben.
A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert antiarrhythmikumokhoz hasonlóan, így például aprindinhez hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 0,01 és 5 mg közötti dózisértékeket adva, ez az érték előnyösen 0,02 és 0,5 mg dózisegység között van. A napi dózis értéke előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1 között, célszerűen 0,0003 és 0,01 mg/kg testtömeg között van. Egy adott beteg esetében beadandó speciális dózisérték különféle tényezőktől függ, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a beteg táplálkozásától, a beadás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerek kombinációjától, az adott betegség súlyosságától. Célszerűen orális kezelést alkalmazunk.
Az alább következő példákban alkalmazott „szokásos feldolgozási mód” kifejezés jelentése az alábbi:
Amennyiben szükséges, az elegyhez vizet adunk, szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal extrahálunk, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiás úton és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A példákban és a leírásban szereplő hőmérsékletértékek mind °C-ban vannak megadva.
1. példa
550 mg 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidinoj-benzoesav-metil-észtert (olvadáspont: 149-150 °C) [e vegyületet 3-(metil-szulfonil)-4-klórbenzoesavnak 4-(BOC-amino)-piperidinnel végzett reakciójával, majd ezt követően a kapott vegyület észterezésével állítjuk elő, ahol e művelethez metil-jodid/HK2CO3-ot használunk dimetil-formamidos közegben] és 383 mg guanidint 6 ml metanolban (abszolút) feloldunk, majd az oldatot 45 percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradék szokásos feldolgozásával N-(diamino-metilén)-3-(metilszulfonil)-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; olvadáspont: 224-226 °C.
Fentiek szerint eljárva és guanidint 3-(amino-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk, guanidint 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(N,N-dimetil-amino)piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(N,Ndimetil-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; olvadáspont: 249-252°C;
guanidint 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidino]-5-klór-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
HU 215 601 Β
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino] -5-klór-benzamidot kapunk;
guanidint 2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3 -(metil-szulfonil)-4- [4-N-(BOC ,N-metilamino)-piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-N(BOC,N-metil-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; guanidint 3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5 -(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4-metil-5(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4-metil-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3- [4-(BOC-amino)-piperidino]-4-klór-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4-klór-benzamidot kapunk;
guanidint 2-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-4-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; guanidint 2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-3-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-3-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-(metil-szulfonil)-4-(4-pirrolidino-piperidino)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-pirrolidino-piperidino)-benzamidot kapunk, olvadáspont: >255 °C;
guanidint 2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-6-(metilszulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-6-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-(amino-szulfonil)-4-metil-5-[4-(BOCamino)-piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-metil5-[4-(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; guanidint 2-(metil-szulfonil)-3-[4-(BOC-amino)piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-3-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; guanidint 2-(metil-szulfonil)-5-[4-(BOC-amino)piperidino]-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-5-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk; guanidint 3-(metil-szulfonil)-4-(4-piperidino-piperidino)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-piperidino-piperidino)-benzamidot kapunk, olvadáspont: 255 °C.
2. példa
Az 1. példa szerint eljárva azonban kiindulási anyagként 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(3-N-metil-2,3dihidro-2-oxo-benzimidazol-1 -il)-piperidino]-benzoesav-metil-észtert alkalmazva (e vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3-(metil-szulfonil)-4-klór-benzoesavat 4-(3-N-metil-2,3-dihidro-2-oxo-benzimidazol-1 - il)piperidinnel reagáltatunk olvadékban, majd a kapott vegyületet metil-jodid/K^CC^-mal dimetilformamidos közegben észterré alakítjuk), ezt guanidinnel reagáltatjuk, ily módon 1- {1 -[4-(diamino-metilén-karbamoil)-2-(metil-szulfonil)-fenil]piperid-4-il}-2,3-dihidro-3-metil-benzimidazol-2-ont kapunk; majd a kapott vegyületet híg vizes sósavoldattal kezelve sósavas sót állítunk elő; olvadáspont 217-220 °C.
3. példa
3,4 g N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidot (olvadáspont 224-226 °C) dioxánnal készült 2M sósavoldatban feloldunk, az oldatot 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. A kristályos maradékot ezt követően szűréssel elkülönítjük, a kapott anyagot dioxánnal mosva N(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-benzamid-trihidrokloridot kapunk; olvadáspont 232-240 °C.
Fentiek szerint eljárva, a BOC-védőcsoport eltávolítása után az alábbi vegyületeket kapjuk: N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk, olvadáspont: 240 °C (bomlás);
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino]-5-klór-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-5-klór-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 230 °C;
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(4-amino-piperidino)-5(metil-szulfonil)-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 305-310°C;
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(4-amino-piperidino)-5(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino] -4-metil-5 -(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(4-amino-piperidino)-4-metil-5 -(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(4-amino-piperidino)-4(metil-szulfonil)-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 225 °C;
N-(diamino-metilén)-3-[4-(BOC-amino)-piperidino]-4klór-benzamidból kiindulva
HU 215 601 Β
N-(diamino-metilén)-3-(4-amino-piperidino)-4-klórbenzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(NBOC,N-metil-amino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(Nmetil-amino)-piperidino]-benzamidot kapunk, olvadáspont: 245-248 °C;
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-3(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(4-amino-piperidino)-3-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-2-[4-(BOC-amino)-piperidino]-6(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(4-amino-piperidino)-6-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-metil-5-[4(BOC-amino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-metil5-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk; N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-3-[4-(BOCamino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-3-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-5-[4-(BOCamino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(metil-szulfonil)-5-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk;
4. példa
3,9 g N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4amino-piperidino)-benzamid-trihidrokloridot (olvadáspont 232-240 °C) 50 ml vízben feloldunk, majd az oldat ρΗ-ját In nátrium-hidroxid-oldat segítségével 12 értékre állítjuk be, majd az oldatot keveijük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, 5 ml vízzel mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így N(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-benzamidot kapunk; olvadáspont 239-241 °C.
5. példa
2,5 g N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4(4-amino-piperidino)-benzamidot (olvadáspont 239-241 °C) 75 ml vízben szuszpendálunk, majd keverés közben 14,7 ml In sósavoldatot adunk hozzá. Az oldószer eltávolítása után liofílízálást végzünk, így N(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidinoj-benzamid-dihidrokloridot kapunk; olvadáspont >260 °C-nál.
A fentiek szerint eljárva és a megfelelő bázisból kiindulva a következő vegyületeket kapjuk:
N-(diamino-metilén)-3-metil-szulfonil-4-[4-(N,Ndimetil-amino)-piperidino]-benzamid-dihidroklorid, olvadáspont: 198-206 °C;
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-piperidino-piperidinoj-benzamid-dihidroklorid, olvadáspont >250 °C;
N-(diamino-metilén)-3-(amino-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-benzamid-dihidroklorid, olvadáspont 240 °C;
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(Nmetil-amino)-piperidino]-benzamid-dihidroklorid, olvadáspont > 250 °C;
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-pirrolidino-piperidinoj-benzamid-dihidroklorid, olvadáspont: >255 °C.
6. példa
2,1 g N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-fluor-benzamidot (e vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 3(metil-szulfonil)-4-fluor-benzoesav-metil-észtert guanidinnel reagáltatunk) 7,0 g 4-(BOC-amino)-piperidinnel olvadékban reagáltatunk 150 °C hőmérsékleten. Az olvadékot 1,3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, a megmerevedett olvadékot 10 ml diklór-metán/metanol elegyében feloldjuk. A feldolgozást szokásos módon végezzük, kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiát végzünk (eluálószerként etil-acetát/metanolt alkalmazva); így N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)-piperidinoj-benzamidot kapunk; olvadáspont 225-226 °C.
7. példa
1,0 g 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidinoj-benzoesavat (e vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 3-(metil-szulfonil)-4-fluor-benzoesavmetil-észtert 4-(BOC-amino)-piperidinnel reagáltatunk, majd az ezt követően kapott vegyületet elszappanosítva szabad savat állítunk elő) 15 ml 1-metil-pirrolidonban feloldunk, az oldathoz 0,67 g l-metil-2-klór-piridinium-kloridot adunk, az elegyet 15 percig keveijük. Ezt követően az elegyhez 0,9 g guanidin-kloridot, továbbá
2,6 ml diizopropil-etil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A feldolgozást szokásos módon végezzük, a kromatográfiás tisztításhoz kovasavgélt (flash eljárás), és eluálószerként etil-acetát/10% metanolt alkalmazva, így N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)piperidinoj-benzamidot kapunk.
8. példa
A 7. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3-(metil-szulfonil)-4-(4-acetamido-piperidino)-benzoesavat alkalmazunk, ezt guanidium-kloriddal reagáltatjuk, így N-(diamino-metilén)-3-(metilszulfonil)-4-(4-acetamido-piperidino)-benzamid-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 199-203 °C.
A fentiek szerint eljárva és guanidium-kloridot 3-(metil-szulfonil)-4-(4-benzamido-piperidino)-benzoesawal reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-benzamido-piperidino)-benzamidot kapunk; olvadáspont 106-110°C;
9. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 2-metil-4[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-ben7
HU 215 601 Β zoesav-metil-észtert guanidinnel reagáltatva N-(diamino-metilén)-2-metil-4- [4-(BOC-amino)-piperidino] 5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk.
A fentiek szerint eljárva és guanidint 2-etil-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-etil-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 2-(trifluor-metil)-4- [4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-(trifluor-metil)-4- [4-(BOCamino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 2-klór-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-klór-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-(trifluor-metil)-4-[4-(BOC-amino)piperidinoj-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(trifluor-metil)-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-benzamid-trihidrokloridot kapunk;
guanidint 2-metoxi-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-2-metoxi-4-[4-(BOC-amino)piperidino] -5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
guanidint 3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-nitro-benzoesav-metil-észterrel reagáltatva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino]-5-nitro-benzamidot kapunk.
10. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el, a BOC-védőcsoport eltávolításával az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
N-(diamino-metilén)-2-etil-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-etil-4-(4-amino-piperidino)5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk; N-(diamino-metilén)-2-(trifluor-metil)-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-(trifluor-metil)-4-(4-aminopiperidino)-5-(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk;
N-(diamino-metilén)-2-klór-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-klór-4-(4-amino-piperidino)5-(metil-szulfonil)-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 302-305 °C;
N-(diamino-metilén)-3 -(trifluor-metil)-4- [4-(BOCamino)-piperidino]-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(trifluor-metil)-4-(4-aminopiperidinoj-benzamid-trihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 235 °C;
N-(diamino-metilén)-2-metil-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(4-amino-piperidino)-5-(metil-szulfonil)-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 305-310 °C;
N-(diamino-metilén)-2-metoxi-4-[4-(BOC-amino)-piperidino]-5-(metil-szulfonil)-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-2-metoxi-4-(4-amino-piperidino)-5-(metil-szulfonil)-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 270 °C;
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-[4-(BOCamino)-piperidino]-5-nitro-benzamidból kiindulva
N-(diamino-metilén)-3-(metil-szulfonil)-4-(4-amino-piperidino)-5-nitro-benzamid-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 264 °C.
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
A példa: injekció előállítása
100 g (I) általános képletű vegyületet és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot 3 liter kétszer desztillált vízben feloldunk, az oldat pH-ját 2M sósavval 6,5 értékre állítjuk, az oldatot sterilen szűrjük, injekciós üvegekbe letöltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezárjuk. Minden egyes injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa: kúpok előállítása g (I) általános képletű hatóanyagot 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal elegyítünk, az elegyet megolvasztjuk, majd formákba öntve hagyjuk lehűlni. Minden egyes kúp mintegy 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Cpélda: oldatok előállítása g (I) általános képletű vegyületet, 9,38 g NaH2PO4 -2 H2O-t és 0,1 g benzalkónium-kloridot 940 ml kétszer desztillált vízben feloldunk. Az oldat pH-ját 6,8 értékre állítjuk, az oldatot 1 literre kiegészítjük, majd besugárzással sterilezzük. A kapott oldatot például szemcseppek formájában alkalmazzuk.
Dpélda: kenőcskészítés
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot 99,5 g vazelinnel elegyítünk aszeptikus körülmények között.
E példa: tabletták előállítása kg (I) általános képletű vegyületet, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnézium-sztearátot elegyítünk, majd az elegyet szokásos módon tablettává préseljük; így 10 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat kapunk.
Fpélda: drazsék előállítása
Az E példában leírtak szerint eljárva tablettákat állítunk elő, a kapott tablettákat szokásos módon bevonattal látjuk el, a bevonat szacharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, tragakantot és színezéket tartalmaz.
G példa: kapszulák előállítása kg (I) általános képletű hatóanyagot szokásos módon szilárd zselatinkapszulákba töltjük; minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hpélda: ampullák előállítása kg (I) általános képletű vegyületet 60 1 kétszer desztillált vízben feloldunk, a kapott oldatot steril kö8
HU 215 601 Β rülmények között szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, majd steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Farmakológiai példa Találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek Na+/H+ cseregátló aktivitása az ismert amiloridéval [(A) képletű vegyület] összehasonlítva
Az Na+/H+ csere (antiport) hatás vizsgálatát izolált eritrocitákon végeztük, amelyeket nyúlból preparáltunk. A vizsgálatot L. Counillon és munkatársai [Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993)] és W. Scholz és munkatársai [J. Pharmacol. 109, 562-568 (1993)] módszere szerint végeztük. Az Na+/H+ csere gátlását
IC50 értékben fejeztük ki, nmól/1 koncentrációban. A nyúl eritrociták előállítását és izolálását N. Escobales és munkatársai módszere szerint végeztük [J. of Membráné Bioi. 120, 40-49 (1991)]. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
Pálda száma Olvadáspont R1 R3 R* IC» (ranol/l)
1., 6. 224-226 -SC^Me -NH-BOC H H 330
4. 239-241 -SQzMe -nh2 H H 160
2. 217-220 -SQaMe -2,3-dihidro-3-metil-benzimidazol-2- -on-l-il H H 130
8. 199-203 -SQMe -NH-CO-Me H H 130
5. 198-206 -SOÍÍe -NMe2 H H 120
8. 106-110 -SO^fe -NHCOPh H H 100
3. 230 -SOsMe -nh2 Cl H 220
1. 255-256 -scytfe -piperidino H H 140
1. >255 -SOzMe -pirrolidino H H 70
10. 264 -SC^le -nh2 NOj H 90
10. 235 -cf3 -nh2 H H 24
3. 245-248 -SQMe -NHMe H H 150
10. 302-305 -SOaMe -nh2 H Cl 20
10. 305-310 -scw -nh2 H Me 7
10. 270 -SO^fe -nh2 H CMe 73
összehasonlító vegyület: amilorid 1200
Mc=metilcsoport
Ph=fenilcsoport

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 4-amino-l-piperidil-benzoilguanidin-származékok - a képletben
    R> és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, fenil-karbonilcsoport, vagy (1-6 szénatomos)alkil-oxikarbonil-csoport; vagy
    R1 és R2 együtt 4-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 2,3-dihidro-3-(l-6 szénatomos)alkil-2-oxo-benzimidazol-1 -il-csoportot alkotnak; és
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (1-6 szénatomos)alkilszulfonil-csoport vagy amino-szulfonil-csoport -, valamint fiziológiásán elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sói:
    (a) N-(diamino-metilén)-4-(4-amino-piperidino)-3(metil-szulfonil)-benzamid;
    (b) N-(diamino-metilén)-4-(4-acetamido-piperidino)-3-(metil-szulfonil)-benzamid;
    HU 215 601 Β (c) N-(diamino-metilén)-4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-3metil-benzimidazol-l-il)-piperidino]-3-(metil-szulfonil)-benzamid;
    (d) N-(diamino-metilén)-4-[4-(terc-butoxi-karbonilamino)-piperidino]-3-(metil-szulfonil)-benzamid.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű 4-amino-1 -piperidil-benzoil-guanidin-származékok és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos és
    X jelentése klóratom, brómatom, alkoxicsoport, alkilkarbonil-oxi-csoport, fenil-karbonil-oxi-csoport, OH vagy valamely egyéb reakcióképes, észterezett OH-csoport, vagy valamely nukleofil csoporttal könnyen helyettesíthető leszakadó csoport guanidinnal reagáltatunk, vagy
    b) valamely (III) általános képletű benzoilguanidin-származékot - a képletben
    R3 és R4 jelentése a fentiekben megadottal azonos, és
    R8 jelentése klóratom, fluoratom, NO2-csoport vagy egyéb nukleofil csoporttal helyettesíthető csoport valamely (IV) általános képletű piperidinszármazékkal - a képletben
    R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott azonos reagáltatunk, és kívánt esetben (i) egy kapott R1 és/vagy R2 helyén (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy fenil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületről a fenti csoportot lehasítjuk, és/vagy (ii) egy kapott (I) általános képletű bázist valamely savval kezelve sóvá alakítunk, és/vagy (iii) egy só formában kapott (I) általános képletű vegyületet bázissal kezelve szabad bázis formává alakítunk.
  4. 4. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy e vegyületek fiziológiásán elfogadható sóinak alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak arrhythmia, angina pectoris vagy infarktus kezelésére, valamint ezen betegségek megelőzésére.
HU9500396A 1994-02-10 1995-02-09 4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására HU215601B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404183A DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1994-02-10 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500396D0 HU9500396D0 (en) 1995-03-28
HUT72306A HUT72306A (en) 1996-04-29
HU215601B true HU215601B (hu) 1999-01-28

Family

ID=6509922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500396A HU215601B (hu) 1994-02-10 1995-02-09 4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5461066A (hu)
EP (1) EP0667341B1 (hu)
JP (1) JPH07267926A (hu)
KR (1) KR950321212A (hu)
CN (1) CN1082948C (hu)
AT (1) ATE204864T1 (hu)
AU (1) AU693496B2 (hu)
CA (1) CA2142070A1 (hu)
CZ (1) CZ286681B6 (hu)
DE (2) DE4404183A1 (hu)
DK (1) DK0667341T3 (hu)
ES (1) ES2161789T3 (hu)
GR (1) GR3036839T3 (hu)
HU (1) HU215601B (hu)
NO (1) NO303685B1 (hu)
PL (1) PL179255B1 (hu)
PT (1) PT667341E (hu)
RU (1) RU2140412C1 (hu)
SK (1) SK281721B6 (hu)
TW (1) TW291476B (hu)
UA (1) UA43834C2 (hu)
ZA (1) ZA951059B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
ATE348808T1 (de) 2000-03-06 2007-01-15 Acadia Pharm Inc Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
EP1461339B1 (en) * 2001-12-28 2010-04-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1693061A1 (en) * 2002-10-04 2006-08-23 Ucb, S.A. Use of 4-aminoderivatives for the preparation of a medicament for treating neurological diseases
CN1816524B (zh) 2003-01-16 2012-06-27 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
EP2289879B1 (en) * 2004-09-27 2014-11-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of a crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide tartrate salt
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2681506C (en) 2007-03-19 2016-05-24 Perry Peters Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
HUE037639T2 (hu) * 2007-09-21 2018-09-28 Acadia Pharm Inc Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4117904A1 (de) * 1991-05-31 1992-12-03 Basf Ag Substituierte n-phenylpiperidine
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0600371B1 (de) * 1992-12-02 1999-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ286681B6 (en) 2000-06-14
CA2142070A1 (en) 1995-08-11
TW291476B (hu) 1996-11-21
ES2161789T3 (es) 2001-12-16
DE4404183A1 (de) 1995-08-17
ATE204864T1 (de) 2001-09-15
HU9500396D0 (en) 1995-03-28
US5461066A (en) 1995-10-24
CZ32795A3 (en) 1995-10-18
HUT72306A (en) 1996-04-29
SK281721B6 (sk) 2001-07-10
PL307190A1 (en) 1995-08-21
NO950485L (no) 1995-08-11
JPH07267926A (ja) 1995-10-17
DE59509543D1 (de) 2001-10-04
EP0667341A1 (de) 1995-08-16
NO950485D0 (no) 1995-02-09
DK0667341T3 (da) 2001-10-22
AU693496B2 (en) 1998-07-02
CN1082948C (zh) 2002-04-17
PT667341E (pt) 2001-12-28
ZA951059B (en) 1995-10-13
PL179255B1 (pl) 2000-08-31
CN1112550A (zh) 1995-11-29
NO303685B1 (no) 1998-08-17
EP0667341B1 (de) 2001-08-29
SK15795A3 (en) 1995-09-13
GR3036839T3 (en) 2002-01-31
RU2140412C1 (ru) 1999-10-27
AU1157195A (en) 1995-08-17
UA43834C2 (uk) 2002-01-15
KR950321212A (ko) 1995-12-20
RU95101843A (ru) 1997-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215601B (hu) 4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
ES2251200T3 (es) N-arilamidas del acido sulfonilaminocarboxilico sustituidas con azufre, su uso y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
ES2257103T3 (es) 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.
SK381192A3 (en) Imidazole derivatives with a lateral biphenylsulfonyl urea or biphenylsulfonyl urethane chain, method of preparation the same and a pharmaceutical composition containing said derivatives
PT1215210E (pt) Benzofuranos
DE19830430A1 (de) Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
HU220042B (hu) Imidazopiridinszármazékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2008266294A (ja) 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
US5397798A (en) Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
KR100447111B1 (ko) 술포닐벤조일구아니딘또는술피닐벤조일구아니딘유도체
RU2174513C2 (ru) Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
PT902018E (pt) Derivados de 2- (arilfenil) amino-imidazolina
KR101052462B1 (ko) 아미노알콜 유도체
HU222401B1 (hu) (Alkil-benzoil)-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó készítmények, eljárás ezek előállítására és alkalmazásuk
HU223046B1 (hu) Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására
JPH0859598A (ja) アリールベンゾイルグアニジン化合物
KR20010071957A (ko) 비페닐설포닐 치환된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및약제 또는 진단제로서의 이의 용도
JP2006525254A (ja) Ｉｐアンタゴニストとしてのイミダゾリン−２−イルアミノ−フェニルアミド類
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
IL296632A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
HU197566B (en) Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee