UA126374C2 - Спосіб відбору пробіотичного штаму, який впливає на порушення моторики кишечнику і біль - Google Patents
Спосіб відбору пробіотичного штаму, який впливає на порушення моторики кишечнику і біль Download PDFInfo
- Publication number
- UA126374C2 UA126374C2 UAA201808043A UAA201808043A UA126374C2 UA 126374 C2 UA126374 C2 UA 126374C2 UA A201808043 A UAA201808043 A UA A201808043A UA A201808043 A UAA201808043 A UA A201808043A UA 126374 C2 UA126374 C2 UA 126374C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bacterial strain
- stage
- motility
- mmc
- segment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 89
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims description 83
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 78
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000013507 mapping Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 60
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 34
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 33
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 22
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 17
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 2
- 241001211977 Bida Species 0.000 claims 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 claims 1
- 101100292209 Caenorhabditis elegans msh-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000005809 Carpobrotus aequilaterus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000040944 Carpobrotus aequilaterus Species 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 241000865947 Vankya Species 0.000 claims 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 claims 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 abstract description 11
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 23
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 17
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000008050 pain signaling Effects 0.000 description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 5
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 3
- 206010021746 Infantile colic Diseases 0.000 description 3
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1ON1C(=O)CCC1=O SNTGWXAZMZPJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023648 Lactase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064993 Rectal fissure Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000003467 chloride channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000003708 edge detection Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000008144 emollient laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000023461 fussy infant Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021071 low fiber diet Nutrition 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000001785 maturational effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008143 stimulant laxative Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000012731 temporal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T7/00—Image analysis
- G06T7/0002—Inspection of images, e.g. flaw detection
- G06T7/0012—Biomedical image inspection
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T7/00—Image analysis
- G06T7/10—Segmentation; Edge detection
- G06T7/13—Edge detection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/225—Lactobacillus
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
- G06T2207/00—Indexing scheme for image analysis or image enhancement
- G06T2207/30—Subject of image; Context of image processing
- G06T2207/30004—Biomedical image processing
- G06T2207/30092—Stomach; Gastric
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Quality & Reliability (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу відбору пробіотичного штаму, ефективного для лікування порушення моторики кишечнику, де вказаний спосіб включає: а) стадію просторово-часового (ST) картування, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного засобу, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і b) стадію реєстрації нервового пучка ex vivo, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного засобу, що здійснюється на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах. Також надані бактеріальні штами, відібрані за допомогою способів за винаходом, і застосування вказаних бактеріальних штамів в лікуванні порушень моторики кишечнику.
Description
(54) СПОСІБ ВІДБОРУ ПРОБІОТИЧНОГО ШТАМУ, ЯКИЙ ВПЛИВАЄ НА ПОРУШЕННЯ МОТОРИКИ
КИШЕЧНИКУ І БІЛЬ
(57) Реферат:
Винахід стосується способу відбору пробіотичного штаму, ефективного для лікування порушення моторики кишечнику, де вказаний спосіб включає: а) стадію просторово-часового (57) картування, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного засобу, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і Б) стадію реєстрації нервового пучка ех мімо, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного засобу, що здійснюється на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах. Також надані бактеріальні штами, відібрані за допомогою способів за винаходом, і застосування вказаних бактеріальних штамів в лікуванні порушень моторики кишечнику.
Галузь винаходу
Термін "порушення моторики кишечнику" застосовуваний до анормальних скорочень кишечнику, часто пов'язаних з болем, констипацією або діареєю. Цю фразу використовують для того, щоб описувати різні порушення, при яких кишка не розвинута належно або втрачає свою здатність координувати м'язову активність внаслідок різних причин. Такі порушення можуть виявлятися різними способами, і включають, але не обмежуючись цим, наступне:
Здуття живота
Рецидивну непрохідність
Коліки в животі
Констипацію
Порушення гастроезофагеального рефлюксу
Некупіроване, рецидивне блювання
Діарею
Синдром подразненої кишки (ІВ5)
Запальне захворювання кишечнику
Нетримання фекалій
Дитячі коліки
Частий рецидивний біль в животі (ЕВАР)
Регургітацію
Харчову непереносимість
У широкому значенні, яку-небудь значну зміну в проходженні їжі і секреції в травний тракт можна розглядати як порушення моторики кишечнику.
Належні координовані рухи шлунка і кишечнику необхідні для того, щоб переварювати і проштовхувати кишковий вміст вздовж травного тракту. Патерни скорочення і розслаблення, необхідні для належної моторики шлунково-кишкового (ШКТ) тракту, є складними, і в них беруть участь нерви і м'язи в стінках ШКТ. Кожний день в будь-який час багато які фактори можуть впливати на моторику ШКТ (наприклад, фізичні вправи, емоційний дистрес). Новонароджені діти повинні розвивати складну систему моторики в ШКТ тракті. Патогенез порушень моторики кишечнику в більшості випадків є багатофакторним.
Зо Незважаючи на те, що загальна структурна організація нервів і мускулатури схожа протягом всього тонкого і товстого кишечнику, кожна частина має відмітну рухову активність. Постійні або такі, що недалеко поширюються, скорочення з нерегулярними довшими перистальтичними і антиперистальтичними комплексами виникають під час і після годування, і це дозволяє руйнувати харчовий клубок і змішувати його з травними соками для належної абсорбції. Після переварювання рухова програма змінюється на програму зі скороченнями, яке триваліше поширюються, які переміщують перетравлені продукти в напрямку ануса. Виникає інша рухова активність, регулярніша, яка створює перистальтичні хвилі (тобто скорочення круглих м'язів тонкого кишечнику), які роблять можливим просування неперетравленої їжі через кишечник.
Старіння, деменція, інсульт, хвороба Паркінсона, пошкодження спинного мозку, розриви прямої кишки під час пологів, діабет, хірургічні ускладнення і нервово-м'язові порушення (наприклад, міастенія гравіс) можуть викликати порушення моторики.
Протягом десятиріч ІВ5, звичайно порушення моторики кишечнику, яке діагностується, розглядали як захворювання ободової кишки, але дослідження моторики ШКТ продемонстрували, що порушення моторики, які лежать в його основі, можуть виникати також в тонкій кишці. ІВ5 може супроводжуватися болем в животі.
Причини синдрому подразненої кишки (ІВ5) залишаються невідомими. Згідно з деякими повідомленнями, тонка кишка і ободова кишка пацієнтів з ІВ5 чутливіші і реактивні до слабких стимулів, ніж звичайно.
Іноді нетримання фекалій може виникати після прийому певної їжі. Цукор, нерозчинні волокна і крохмаль (за винятком рису) звичайно руйнуються в кишечнику, утворюючи різні кількості газу, який повинен бути видалений. Більшість людей, які мають лактазну недостатність, не можуть переварювати лактозу, цукор, який часто зустрічається в деяких продуктах харчування (наприклад, молоці, випічці). Люди, які мають лактазну недостатність, можуть переносити неконтрольовану рідку діарею після вживання лактози.
У Сполучених Штатах констипація є найбілош поширеною скаргою на травлення, але, незважаючи на її частоту, часто залишається нерозпізнаною доти, поки у пацієнта не розвиваються вторинні порушення, такі як аноректальні порушення або дивертикулярна хвороба.
Не існує широко прийнятого клінічно ефективного визначення констипації. Постачальники бо медичних послуг звичайно використовують частоту дефекації (тобто менше ніж З дефекації на тиждень) для того, щоб визначати констипацію. Однак, Римські критерії, спочатку введені в 1988 році і згодом двічі модифіковані, що дало Римські критерії Ії, стали стандартним дослідницьким визначенням констипації.
Згідно з Римськими критеріями ІІ для констипації пацієнт повинен відчувати щонайменше 2 з наступних симптомів протягом попередніх З місяців:
Менше, ніж З дефекації на тиждень
Натужування
Грудкуваті або тверді випорожнення
Відчуття аноректальної непрохідності
Відчуття неповної дефекації
Допомога руками, необхідна для дефекації
Констипація часто є хронічною, може значно впливати на якість життя індивідуума і може бути пов'язана зі значними витратами на медичну допомогу. її вважають хронічною, якщо вона траплялася протягом щонайменше 12 тижнів (усього, не обов'язково послідовно) під час попереднього року.
Констипація звичайно має декілька причин, первинних або вторинних. Найбільш частими з них є наступні:
Дієта з дуже низьким вмістом волокон
Вагітність
Психологічна констипація і клінічна депресія, пов'язані із змінами в способі життя (наприклад, подорож, нова робота або розлучення), при яких пацієнт не помічає позиви до дефекації
Гипотироїдизм
Порушення балансу електролітів, зокрема, з участю Са або Ка
Пухлини, що здійснюють механічний тиск на кишковий тракт, або зсередини або ззовні
Пошкодження нервової системи
Старіння
Хвороба Паркінсона
Інтоксикація свинцем, ртуттю, фосфором або миш'яком
Констипація є досить звичайною під час вагітності. М'язові скорочення, які звичайно переміщують їжу через кишечник, сповільнюються через вищі рівні гормону прогестерону і можливо зайвого заліза, що приймається у вигляді вітамінів для вагітних. Це іноді також супроводжується болем в нижній частині живота.
Констипація також пов'язана із збільшенням віку і так званим "старінням кишечнику", що звичайно зустрічається, зокрема, у людей старше 70 років і в установах постійного догляду. Цей стан супроводжується:
Знижена кількість нейронів в ослабленій відповіді мієнтеричного сплетення на пряму стимуляцію, що веде до порушення мієнтеричної функції
Збільшене відкладення колагену в низхідній ободовій кишці, яке веде до аномалій в розтяжності ободової кишки і прямої кишки, і порушення моторики
Зниження амплітуди інгібіторних нервових імпульсів, що надходять в кільцевий м'язовий шар ободової кишки, що веде до недоліків сегментованої рухової координації
Збільшене зв'язування ендорфінів плазми з кишковими рецепторами у людей у віці 60 років і старше
На іншому кінці спектра вікових порушень моторики кишечнику знаходиться постійний або надмірний плач від колік новонароджених, який є однією з найбільш тривожних проблем дитинства. Він турбує немовлят, батьків і залучених працівників охорони здоров'я. Батьки дратівливого немовляти можуть розглядати плач як вердикт про їх здатність піклуватися або як доказ хвороби їх дитини. Дитячі коліки являють собою стан, який вирішується з часом.
Найбільш широко прийнятим визначенням для колік є критерії Веселя або "правило трьох": плач, який триває протягом більше, ніж трьох годин на добу, відбувається більше, ніж протягом трьох діб на тиждень, і зберігається протягом більше, ніж трьох тижнів. Це визначення також вимагає, щоб немовля було "в іншому здорове і його добре годували".
Кишкова гіпермоторика, вторинна відносно передбачуваного автономного дисбалансу, також запропонована як одна етіологія для колік. Багато які механізми, які регулюють рухову активність, незрілі у немовлят. Незрілість цих механізмів може вести до збільшеної сприйнятливості до харчової непереносимості. Таким чином, коліки можуть являти собою звичайну клінічну маніфестацію в субпопуляції немовлят, які мають порушення функції дозрівання в одному або декількох аспектах регуляції моторики.
Згідно з деякими епідеміологічними звітами цілих 30 мільйонів американців мають порушення моторики кишечнику. Доступні дані з медичної літератури показують, що по всьому світу 30-45 95 всіх станів ШКТ можуть бути віднесені до порушень моторики кишечнику.
Існуюче лікування і рекомендації варіюють залежно від типу порушення моторики, для констипації деякі приклади являють собою:
Волокна або наповнювачі (не можна використовувати при гіпокінетичній констипації)
Розм'якшувачі випорожнень
Стимулюючі проносні засоби
Осмотичні проносні засоби (наприклад, поліетиленгліколь)
Активатор хлоридних каналів (наприклад, лубіпростон)
Серотонінергічні засоби (агоністи рецепторів 5-НТ4)
Досліджували додаткове використання молочнокислих бактерій (АВ) в рандомізованому клінічному дослідженні: ЕПісасу ої І асіобасіїи5 раКасазеїі-епгісней АпіспокКез іп їпе ТНеаїтепі ої
Раїепів М/Н Рипсііопа! Сопвіїраїйоп (Віє220о еї аї; Аїтепі Рнаптасої Тег. 2012 Рер;35(4):441-50).
Також 90 немовлят з коліками, яких годували грудьми, випадковим чином включали в дослідження лікування з використанням ГІ. Кешіегі або симетикону. На базовому рівні медіанний добовий час плачу становив 197 хвилин в обох групах. Серед 83 немовлят, які виконали дослідження, медіанний добовий час плачу був нижчий в групі Г. Кещшіегі, ніж в групі симетикону на добу 7 (159 проти 177 хвилин) і добу 28 (51 проти 145 хвилин). (Заміпо Е еї аї, Реаїаїйгісв5. 20071 19(1):е124).
Порушення моторики кишечнику поширюються на аномальні скорочення кишечнику, часто пов'язані з болем, й існує багато різних типів лікування і рекомендацій для різних порушень, деякі з яких працюють краще, ніж багато інших.
Тому існує загальна необхідність і конкретні проблеми, які вимагають вирішення для різних порушень моторики, а саме: як найкраще підбирати засоби для нормалізації або лікування порушень моторики кишечнику і болю в кишечнику?
Суть винаходу
Автори винаходу, описаного в цьому документі, розробили новий спосіб оцінки засобів для лікування різних порушень моторики кишечнику з використанням відмітних методологічних
Зо частин, що стосуються мускулатури і нервів шлунково-кишкового тракту і їх зв'язку з головним мозком.
Таким чином, даний винахід стосується способу відбору засобу, ефективного для лікування порушення моторики кишечнику, де вказаний спосіб включає: а) стадію просторово-часового (5Т) картирування, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект засобу, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і
Б) стадія ех мімо реєстрації нервового пучка, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект засобу, що здійснюється на проходження імпульсів по брижовим аферентним нервах.
У переважних варіантах здійснення 57 картирування на стадії а) здійснюють за допомогою відеовізуалізації або реєстрації У способах за винаходом стадія а) переважно включає використання 5Т карти, створеної на стадії а), для того, щоб вимірювати частоту мігруючого моторного комплексу (ММС) і/або швидкість мігруючого моторного комплексу (ММС) у вказаному шлунково-кишковому сегменті.
У способах за винаходом стадія а) переважно додатково включає вимірювання внутрішньопросвітного тиску, наприклад, внутрішньопросвітного пікового тиску (РРг).
У способах за винаходом переважно стадія Б) включає вимірювання частот проходження мимовільних імпульсів по брижовим аферентним нервових пучках.
У переважних аспектах в даному винаході розкритий двостадійний спосіб відбору засобів, ефективних при порушеннях моторики. На першій стадії автори винаходу об'єднали реєстрацію внутрішньопросвітного тиску з просторово-часовими картами для того, щоб аналізувати ефекти різних засобів, що здійснюються на моторику. На цій стадії переважно вимірюють внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг) і виконують відеореєстрацію сегментів худої кишки і ободової кишки миші ех мімо до і після внутрішньопросвітного застосування засобів. Частоту і швидкість мігруючого моторного комплексу також обчислюють на першій стадії способу. На другій стадії аналізують передачу сигналів по нервах кишечнику і вимірюють частоти проходження мимовільних імпульсів по брижовим аферентним нервових пучках. Таким чином, в даному винаході розкритий спосіб відбору засобів, ефективних при порушеннях моторики, який включає першу стадію з використанням одночасної реєстрації змін внутрішньопросвітного тиску бо в доповнення до відеореєстрації і просторово-часовим картам і другу стадію, яка являє собою аналіз передачу сигналів по нервах, наприклад, за допомогою виконання реєстрації брижових нервів, наприклад, позаклітинної реєстрації брижових нервів.
Таким чином, в ще одному додатковому варіанті здійснення даний винахід передбачає спосіб відбору засобу, ефективного для лікування порушення моторики кишечнику, який включає стадії: (а) реєстрацію внутрішньопросвітного тиску, створення просторово-часової (57) карти для того, щоб зробити можливим аналіз ефектів різних засобів, що здійснюються на моторику шлунка і кишечнику, де вказану просторово-часову карту використовують для того, щоб вимірювати частоту і швидкість мігруючого моторного комплексу, в зразку кишечнику в присутності і за відсутності тестового засобу; (Б) аналіз передачі сигналів по нервах кишечнику за допомогою вимірювання частот проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках в зразку кишечнику в присутності і при відсутності тестового засобу.
У переважних варіантах здійснення цього способу на стадії (а) вимірюють внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг).
Даний винахід стосується описаного двостадійного способу, а також нових бактеріальних штамів.
Опис креслень
Фіг. 1. Реєстрація моторики органа
Фіг. 2. Зображення і дані, одержані при реєстрації моторики
Фіг. 3. Зображення і дані, одержані при реєстрації моторики
Фіг. 4. Реєстрація брижових нервів; інервація кишечнику
Фіг. 5. Позаклітинна реєстрація
Фіг. 6. Подробиці про підключуване програмне забезпечення ЗІМАР
Фіг. 7. Графіки, що показують результати стадії а). Тестували засоби: (А) І. даззегі 345А (0О5М 27123), (В) Ї. даз5зегі 621А (0О5М 27126), (С) І. даззегі ТІ, (С) І. даззегі Т2, (Е) С. Кешегі
АТСС РТА 6475, (Р) І. Кешегі ОЗМ 17938 і (0) І. пПіатпозив ()В-1).
Фіг. 8. Графіки, що показують результати стадії Б). Тестували засоби: І. патпозив ()В-1), Ї.
Кешегі О5М 17938, Ї. Кешегі АТСС РТА 6475, І. даззегі 345А (О5М 27123), І. даззегі 621А
Зо (О5М 27126), І. давзегі ТІ і С. даззеті Т2.
Докладний опис винаходу і його переважних варіантів здійснення
Для того, щоб сприяти розумінню винаходу, далі визначені деякі терміни.
Як використовують в цьому документі, термін "внутрішньопросвітний піковий тиск" (РРг) оснований на реєстрації внутрішньопросвітного тиску, де зміни внутрішньопросвітного тиску вимірюють в середині подовжньої осі сегмента кишки. Аналізують сигнал тиску, а також ідентифікують і вимірюють внутрішньопросвітний піковий тиск (РРГ).
Як використовують в цьому документі, термін "частота мігруючого моторного комплексу" (частота ММС) обчислюють за допомогою підрахунку кількості темних МС смуг на просторово- часових картах.
Як використовують в цьому документі, термін "швидкість мігруючого моторного комплексу" (швидкість ММС) вимірюють за нахилом(ами) кожної смуги на просторово-часовій карті, яку генерують за допомогою мігруючих моторних комплексів.
Як використовують в цьому документі, термін "частота проходження імпульсів" використовують для того, щоб вимірювати послідовності сенсорних спайків, що посилаються в головний мозок.
Як використовують в цьому документі, термін "засіб" використовують для позначення якої- небудь речовини або матеріалу, що містить цілі клітини, мікроорганізми, білки, пептиди, ферменти, молекули або інші біологічні або хімічні матеріали, які можна використовувати для того, щоб впливати на моторику і/або біль в шлунково-кишковій системі ссавця. Переважні засоби являють собою бактеріальні штами, наприклад, пробіотичні бактеріальні штами.
Спосіб за винаходом в цьому документі являє собою двостадійний спосіб, оснований на способі просторово-часового (57) картирування (стадія 1) в комбінації з вдосконаленою технологією реєстрації нервових пучках ех мімо (стадія 2), в якій шлунково-кишковий сегмент вирізають з брижовою аркадою, що містить нервовий пучок, який йде до сегмента, який складається як зі спинномозкових, так і з вагальних волокон, або без неї.
На першій стадії представленого переважного способу реєстрацію внутрішньопросвітного тиску комбінують з просторово-часовими (5Т) картами для того, щоб аналізувати ефекти різних засобів, що здійснюються на моторику.
ЗІ карти надають інструмент для візуалізації поля, що розвивається у часі і змінюється в бо просторі, який можна використовувати при аналізі моторики шлунка і кишечнику, зокрема характеристики в здоровому стані і при порушеннях моторики. Використовуючи просторово- часову відео візуалізацію, автори винаходу в цьому документі розробили частини нового способу з використанням комп'ютерного аналізу просторово-часових карт змін діаметра кишки.
Це виявило рухові патерни, які дуже складно виявляти з використанням якого-небудь іншого способу. Параметри цих патернів безпосередньо корелюють з результатами, одержаними з використанням кишкових сегментів миші ех мімо і кишкових фармакологічних засобів для людини. Проводили цифрову реєстрацію перистальтичного поширення моторних комплексів (МС) або перемішуючих рухів (стаціонарні МС) в реальному часі і зберігали зображення.
Аналітичне програмне забезпечення, як описано додатково далі, виявляє краї кишки і здатне автоматично обчислювати діаметр вздовж довжини сегмента з течією часу. Ці дані програма використовує для того, щоб будувати просторово-часові карти, які дозволяють витягувати високо специфічну інформацію про рухові патерни; наприклад, частоту мігруючого моторного комплексу скорочень (ММС) (частота ММС, яка залежить від нервової системи), швидкість ММС скорочень і частота міогенних (пов'язаних з повільними хвилями) скорочень.
Крім того, спочатку потрібно прийняти, що кишкові мікроорганізми подають сигнали в головний мозок як частина так званого "мікробіом кишечник-стовбур мозку". Однак дуже мало відомо про роль мікробіома кишечнику в розвитку або функціонуванні нервової системи. У цей час нічого не відомо про кількісну природу нервових сигналів, що передаються з кишечнику в центральну нервову систему.
Окремі сенсорні нейрони, включаючи ті, які знаходяться у волокнах блукаючого нерва, представляють безперервні фізичні стимули у вигляді патернів послідовностей спайків, які кодують властивості й інтенсивність стимулу. У доповнення до цього, стимули можуть бути представлені в популяційному коді, що визначається за допомогою кількості активних волокон в пучку. Вся інформація, що досягає головного мозку по первинних аферентних волокнах, повинна бути закодована на мові нейронних послідовностей спайків. Отже, знання про те, як на послідовності сенсорних спайків впливають коменсалі, пробіотичні штами і різні речовини, дозволяє ідентифікувати нові корисні мікроорганізми кишечнику і їх активні молекули за допомогою ефектів, що здійснюються на проходження первинних аферентних імпульсів, а також нові лікарські засоби і інші сполуки, які можуть різними шляхами втручатися в цю систему
Зо сигналів.
Новий спосіб за винаходом в цьому документі для оцінки засобів для лікування різних порушень моторики кишечнику робить можливим диференціацію конкретних ефектів засобів, наприклад, пробіотичного бактеріального штаму або іншого біологічного або хімічного засобу, що надаються як на м'язи, так і на нерви. Експериментальні дані підтверджують, що це не обов'язково той же засіб, який здатний модулювати, наприклад, перемішувальний патерн або поступальний патерн в певній частині шлунково-кишкового тракту, що також є найбільш ефективним при модуляції болю, пов'язаного з кишечником і/або центральною нервовою системою.
Крім того, для дослідження ефектів певних молекул при різних захворюваннях, спосіб авторів винаходу робить можливим різні дослідження просвітної перфузії і дифузії до епітеліального бар'єра і через нього.
Травна трубка проводить два фундаментальних патерни моторики:
Поступальний рух: їжу треба проштовхувати по всій довжині травної трубки для того, щоб вона піддавалася послідовній обробці, залученої до руйнування і абсорбції. Принциповим типом поступальної моторики, яку спостерігають, зокрема, в стравоході і тонкій кишці, є перистальтика - кільце м'язового скорочення рухається від ротової сторони харчового клубка і в напрямку ануса, проштовхуючи вміст просвіту в цьому напрямку; по мірі руху кільця м'язи на іншій стороні розтягнутої області розслабляються, що полегшує плавне проходження клубка.
Перемішування: якщо проковтнуту речовину просто проштовхувати через травну трубку, потрібно чекати дуже поганого переварювання і абсорбції, оскільки травні ферменти не будуть в достатній мірі змішані з їжею і велика частина їжі не буде входити в контакт з епітеліальними клітинами, які абсорбують поживні речовини, зокрема воду. Сегментуючі скорочення являють собою звичайний тип перемішувальної моторики, що спостерігається, зокрема, в тонкій кишці - сегментуючі кільця скорочення розділяють і перемішують їжу. Скорочення, що чергуються, і розслаблення подовжніх м'язів в стінці кишки також забезпечують ефективне перемішування її вмісту.
Використовуючи новий спосіб в цьому документі, можна виявляти і реєструвати змінену моторику кишечнику, що спостерігається у вигляді або перемішувального патерна (після їжі) або поступального патерна, яку чітко видно при використанні способу 5Т картирування, в комбінації із змінами в болі, зумовленому різними порушеннями моторики і, що виявляється центрально або периферично.
Один тип болю являє собою вісцеральний біль, який є результатом активації ноцирецепторів внутрішніх органів черевної порожнини. Вісцеральні структури дуже чутливі до розширення (розтягнення), ішемії і запалення, але відносно не чутливі до інших стимулів, які звичайно викликають біль. Вісцеральний біль дифузний, важко визначити його місцеположення і часто його пов'язують з віддаленими, звичайно поверхневими, структурами. Він може супроводжуватися такими симптомами, як нудота, блювання, зміни в показниках життєдіяльності, а також емоційні маніфестації. Біль можна описати як огидний, глибокий, стискуваний і тупий. Відмітні структурні пошкодження або біохімічні аномалії пояснюють біль цього типу тільки у частини пацієнтів. Ці захворювання іноді об'єднують в шлунково-кишкові нервово-м'язові захворювання (СІММО). Люди також можуть піддаватися вісцеральному болю, часто дуже інтенсивні по характеру, без якої-небудь видимої структурної, біохімічної або гістопатологічної причини для таких симптомів.
Ноцирецептор являє собою сенсорний рецептор, який реагує на потенційно ушкоджуючі стимули, посилаючи потенціали дії на конкретні ноцицептивні нейрони (Аб або С), які здійснюють передачу в антеролатеральні тракти спинного мозку (плюс невелика вагусна проекція) і потім в таламус і передній мозок, що містить острівкову кору і поясну кору. Ключовою для сприйняття болю, що відбувається від патології кишечнику, є активація больових повідомлень, що йдуть від кишечнику до центральної нервової системи через зовнішні первинні аферентні волокна, які проходять в брижових аферентних нервових пучках.
У системі за винаходом, описаному в цьому документі, вимірювання в моториці і болі зчитують у вигляді змін в патернах моторики (наприклад, РРг, швидкість ММС і/або частота
ММС) або амплітуд скорочень або збільшеного спинно-мозкового трафіку аферентних брижових нервів для конкретних і вибраних частин кишки. До здивування, виявлено, що різні засоби можуть сприяти перемішуванню в одній частині шлунково-кишкового тракту і поступальним рухам в іншій частині, або можуть зовсім не здійснювати ефект, і впливати на систему больових сигналів в одній частині, але не в іншій частині шлунково-кишкового тракту, і через різні нервові шляхи, такий як вагусний, або для вісцерального болю через ганглій
Зо заднього корінця. Така точна регіонарна специфічність підкреслює потужність і специфічність підходу авторів винаходу до оцінки ефектів тестових молекул.
Отже, мета даного винаходу полягає в тому, щоб знайти засоби, придатні для лікування, запобігання або модулюванню конкретних порушень моторики, за допомогою використання моделі, описаної в цьому документі.
Дві стадії в представленому способі надають дані про моторику шлунка і кишечнику і проходженні імпульсів по брижовим аферентних нервах. Аналіз цих параметрів веде до способу відбору засобів, ефективних при лікуванні порушення моторики кишечнику. Таким чином, аналіз ефекту засобу на стадії а) і стадії Ю) наданих способів використовують для того, щоб визначати, чи є засіб ефективним для лікування порушення моторики кишечнику.
Переважні параметри, що підлягають вимірюванню на стадії а), являють собою частоту
ММС і/або швидкість ММС, і це зручно виконувати за допомогою 5Т карти, яку переважно генерують за допомогою відеовізуалізації, наприклад, з використанням відеореєстрації, і яка переважно містить патерн зі смуг світлих і темних відтінків, що чергуються, що містить інформацію трьох типів: положення вздовж кишки (ординату), час (абсцису) і діаметр кишки (аплікату або вісь 7). При використанні цих змінних просторово-часова карта може ставати "відбитком" моторики, чутливість якого важлива при визначенні деталізованих і уточнених ефектів, які конкретні пробіотичні штами й інші засоби здійснюють на моторику і здатність провести відмінності між ними.
Інші переважні параметри, що підлягають вимірюванню на стадії а), являють собою внутрішньопросвітний тиск, зокрема, внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг). Інші параметри, наприклад, як описано в прикладах, можна необов'язково вимірювати по 51 карті і на стадії а) способу.
Переважний параметр, що підлягає вимірюванню на стадії Б), являє собою частоту проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках. Цей спосіб можна використовувати для того, щоб визначати зміни в збудливості волокон брижових нервів, що викликаються різним лікуванням.
Аналіз одного або декількох з цих параметрів веде до способу відбору засобів, ефективних при порушеннях моторики. Придатні способи і апарат для створення 5Т карти і вимірювання цих параметрів наведені в експериментальних прикладах і на фігурах.
Таким чином, в переважних способах, дві стадії в представленому способі надають дані про внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг), частоту ММС, швидкість ММС і частоту проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках. Аналіз всіх цих параметрів веде до переважного способу відбору засобів, ефективних при порушеннях моторики.
Способи за винаходом можна використовувати для того, щоб знаходити придатні засоби для різних порушень моторики. Засоби вибирають для того, щоб впливати на швидкість ММС іабо частоту ММС і/або РРг і частоту проходження нервових імпульсів у пацієнта корисним чином для того, щоб впливати, запобігати або лікувати порушення моторики.
На стадії а) способу використовують 5 картирування (57 аналіз) шлунково-кишкового сегмента для того, щоб аналізувати ефект засобу, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику. Щоб виконати це, переважно, з використанням 5Т карти вимірюють частоту ММС іабо швидкість ММС. На 5 карті зручно представлені зображення МС смуг, по яких можна вимірювати частоту і швидкість, наприклад, як описано в експериментальних прикладах. Крім того, всередині шлунково-кишкового сегмента вимірюють переважно внутрішньопросвітний тиск і, більш переважно, внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг).
Шлунково-кишковий сегмент для використання в способах за даним винаходом може бути з будь-якої придатної частини шлунково-кишкового тракту, наприклад, може являти собою сегмент з тонкої кишки (наприклад, худої кишки) або з товстої кишки (наприклад, ободової кишки). Для придатних сегментів для стадії Б) способу необхідно присутність придатного нервового пучка, щоб зробити можливим вимірювання проходження імпульсів по брижовим аферентним нервах. Це можна зручно забезпечувати, маючи шлунково-кишковий сегмент з прикріпленою брижовою тканиною, наприклад, як описано в експериментальних прикладах.
Таким чином, способи за винаходом зручно здійснювати на сегментах ех мімо з придатної експериментальної тварини, наприклад, на шлунково-кишкових сегментах миші (наприклад, сегменти ободової кишки або худої кишки миші). До здивування, способи за даним винаходом можуть виявляти відмінності в дії одного і того ж засобу на обидва типи відрізка кишечнику.
Здатність здійснювати порівняння ефекту засобу, що здійснюється на тонку кишку в порівнянні з товстою кишкою, може бути сприятливим, зокрема, як лікування, яке має регіонарну специфічність, залежно від порушення моторики кишечнику, що підлягає лікуванню, і його клінічної стадії і симптомів, наприклад, специфічність до тонкої або товстої кишки може бути корисною.
Зміни моторики шлунка і кишечнику, викликані засобом, можна виявляти у вигляді показників на стадії а) способу, наприклад, у вигляді зміни патерна моторики або амплітуди скорочень. Деякі засоби зовсім не будуть здійснювати ефект. Засіб, який може підвищувати моторику шлунка і кишечнику, наприклад, за допомогою збільшення частоти ММС і/або швидкості ММС і/або внутрішньопросвітного тиску, такого як РРг, ймовірно буде ефективний при лікуванні порушень, при яких буде сприятливо підвищувати поступальну моторику вздовж травної трубки, наприклад, при констипації і коліках. Якщо показано, що засіб знижує або не значно змінює моторику шлунка і кишечнику, наприклад, за допомогою зниження або незначної зміни частоти ММС і/або швидкості ММС і/або внутрішньопросвітного тиску, такого як РРГг, то такий засіб малоймовірно буде ефективним при лікуванні таких порушень і не буде відібраний, зокрема, якщо має місце зниження або незначна зміна всіх вимірюваних параметрів. Однак, засіб, який може вести до зниження моторики шлунка і кишечнику, наприклад, за допомогою зниження одного або декількох з частоти ММС і/або швидкості ММС (і/або внутрішньопросвітного тиску, такого як РРг, ймовірно буде ефективним при лікуванні порушень, при яких сприятливо знижувати поступальну моторику вздовж травної трубки, наприклад, при
ІВ5 або діареї.
Збільшення моторики шлунка і кишечнику, наприклад, збільшення частоти ММС і/або швидкості ММС і/або внутрішньопросвітного тиску, такого як РРг, в сегменті товстої кишки, за
БО допомогою засобу в способах за винаходом, є особливо переважним для того, щоб вибирати засіб для застосування в лікуванні констипації або колік.
На стадії Б) способів за винаходом аналізують ефект, який надає засіб на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах (передача больових сигналів і який, таким чином, можна використовувати як показник для болю, тобто ймовірно здійснює засіб ефект на біль чи ні, наприклад, на вісцеральний біль. Збільшення достовірного ефекту, що здійснюється на проходження імпульсів по аферентним нервах, або його відсутність вказує на засіб, який ймовірно веде до збільшення болю або не надає достовірного ефекту на біль, відповідно, тоді як зниження проходження імпульсів по аферентним нервах вказує на засіб, який буде знижувати біль. Переважні засоби, таким чином, являють собою ті, які ведуть до зниження проходження імпульсів по аферентним нервах, наприклад, до зниження частоти проходження мимовільних імпульсів по аферентним нервовим пучкам.
Альтернативно, засіб, який веде до незначної зміни проходження імпульсів по нервах, можна відбирати, якщо штам виявляє сприятливі властивості, як вимірюють за допомогою стадії а) способу.
Засіб, що підлягає тестуванню, додають у вибраний шлунково-кишковий сегмент будь-яким відповідним чином. Зручно додавати засоби у внутрішньопросвітний простір сегмента, тобто застосовувати всередині просвіту. Для того, щоб аналізувати ефект засобу, що здійснюється на моторику (на стадії а) або передачу больових сигналів (на стадії Б), стадії зручно здійснювати в присутності і при відсутності засобу. Наприклад, стадії а) і 5) здійснюють до і після застосування засобу. Таким чином, в таких способах ефект засобу порівнюють з відповідним контролем, наприклад, результати в присутності тестового засобу порівнюють з результатами при відсутності тестового засобу, наприклад, результати з використанням тільки буфера протиставляють буферу плюс засіб (наприклад, буфер плюс бактеріальний штам).
Таким чином, ще один додатковий аспект за винаходом стосується засобу, вибраного за допомогою способів за винаходом. Переважним засобом є мікроорганізм, більш переважно бактеріальний штам, переважно пробіотичний бактеріальний штам. Засоби, вибрані за допомогою способів за винаходом, можуть приймати форму фармацевтичної сполуки або композиції або аліментарної сполуки або композиції.
Як описано вище, залежно від порушення моторики, яке бажано підлягає лікуванню, критерії відбору будуть варіювати. Наприклад, якщо порушенням моторики кишечнику є те, при якому бажано знижувати час проходження матеріалу через кишечник (або збільшувати поступальну моторику вздовж травної трубки), наприклад, констипація, регургітація або коліки, то на стадії а) способу засіб, що представляє інтерес, повинен діяти для того, щоб збільшувати моторику шлунка і кишечнику, наприклад, за допомогою збільшення частоти ММС або швидкості ММС або внутрішньопросвітного тиску (наприклад, РРг). Переважні засоби повинні збільшувати два або більше з цих параметрів, наприклад, повинні збільшувати частоту ММС і швидкість ММС або повинні збільшувати частоту ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РРг), або повинні збільшувати швидкість ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РРг). Більшість
Зо переважних засобів повинні збільшувати всі ці параметри, наприклад, повинні збільшувати частоту ММС, швидкість ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РР'гІ). Стадію а) способу можна оцінювати на відповідному шлунково-кишковому сегменті з тонкої або товстої кишки, наприклад, сегмент худої кишки для тонкої кишки або сегмент ободової кишки для товстої кишки. У деяких варіантах здійснення використання товстої кишки, наприклад, сегментів ободової кишки, є переважним.
Для лікування таких порушень потрібно вибирати засіб, який не здійснює ефекту або не збільшує передачу больових сигналів або переважно діє для того, щоб знижувати передачу больових сигналів. На стадії Б) способу такі засоби не повинні здійснювати ефекту або переважно повинні діяти для того, щоб знижувати або зменшувати проходження імпульсів по брижових аферентних нервах. Переважно вказаний засіб не повинен здійснювати ефект або переважно повинен діяти для того, щоб знижувати частоту проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках. Стадію Б) способу можна оцінювати на будь-якому відповідному шлунково-кишковому сегменті з тонкої або товстої кишки, наприклад, на сегменті худої кишки для тонкої кишки або на сегменті ободової кишки для товстої кишки. У деяких варіантах здійснення використання тонкої кишки, наприклад, сегментів худої кишки, є переважним.
Використовуючи спосіб за даним винаходом, автори винаходу відібрали новий бактеріальний штам, І асіобасіїи5 даззегі 345А (І 5345А), який, як показано, збільшує моторику шлунка і кишечнику за допомогою, як показано, збільшення частоти ММС, швидкості ММС і внутрішньопросвітного пікового тиску. Також показано, що цей штам знижує передачу больових сигналів за допомогою зниження проходження імпульсів по брижових аферентних нервах (за допомогою зниження частоти проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках). Цей виділений бактеріальний штам (й інші штами, наприклад, штами Ї. давзегі, з характеристиками цього депонованого штаму, наприклад, здатністю викликати вказані вище ефекти, що здійснюються на моторику шлунка і кишечнику і передачу больових сигналів) утворює переважний аспект за винаходом, і його можна використовувати для того, щоб лікувати порушення моторики кишечнику, зокрема, ті, при яких бажано знижувати час проходження матеріалу через кишечник. Таким чином, переважні стани, що підлягають лікуванню із застосуванням цього штаму, являють собою констипацію або коліки. Штами, наприклад, штами бо І. даззегі, які можуть підвищувати моторику шлунка і кишечнику, маючи здатністю збільшувати кожне з частоти ММС, швидкості ММС і внутрішньопросвітного пікового тиску, і які можуть знижувати передачу больових сигналів, наприклад, маючи здатністю знижувати проходження імпульсів по брижових аферентних нервах (наприклад, за допомогою зниження частоти проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках) утворюють переважні аспекти за даним винаходом.
Альтернативно, якщо, наприклад, порушення моторики кишечнику, що підлягає лікуванню, являє собою те, при якому бажано збільшувати час проходження матеріалу через кишечник (наприклад, порушення з швидким крізним проходженням), наприклад, ІВ5 або діарея, то на стадії а) способу засіб, що представляє інтерес, повинно діяти для того, щоб знижувати моторику шлунка і кишечнику, наприклад, за допомогою зниження частоти ММС або швидкість
ММС або внутрішньопросвітного тиску, наприклад, РРг. Переважні засоби повинні знижувати щонайменше швидкість ММС. Переважні засоби повинні знижувати два або більше з цих параметрів, наприклад, повинні знижувати швидкість ММС і частоту ММС або повинні знижувати частоту ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РРг) або повинні знижувати швидкість ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РРг). Більшість переважних засобів повинні знижувати всі ці параметри, наприклад, повинні знижувати частоту ММС, швидкість
ММС і внутрішньопросвітний тиск (наприклад, РРг). Стадію а) способу можна оцінювати на відповідному шлунково-кишковому сегменті з тонкої або товстої кишки, наприклад, на сегменті худої кишки для тонкої кишки або сегменті ободової кишки для товстої кишки. У деяких варіантах здійснення використання сегментів товстої кишки, наприклад, ободової кишки, є переважним.
Для лікування таких порушень потрібно вибирати засіб, який не здійснює ефекту або не збільшує передачу больових сигналів, або переважно діє для того, щоб знижувати передачу больових сигналів. На стадії Б) способу такі засоби не повинні здійснювати ефекту або переважно повинні діяти для того, щоб знижувати або зменшувати проходження імпульсів по брижових аферентних нервах.
Переважно вказаний засіб не повинен здійснювати ефект або переважно повинен діяти для того, щоб знижувати частоту проходження мимовільних імпульсів по брижовим аферентних нервових пучках. Стадію Б) способу можна оцінювати на відповідному шлунково-кишковому сегменті з тонкої або товстої кишки, наприклад, на сегменті худої кишки для тонкої кишки або на сегменті ободової кишки для товстої кишки. У деяких варіантах здійснення використання сегментів тонкої кишки, наприклад, худої кишки, є переважним.
Використовуючи спосіб за даним винаходом, автори винаходу відібрали новий штам,
І асіорасійи5 даззегі 621А (І 0621А), який, як показано, знижує моторику шлунка і кишечнику за допомогою, як показано, зниження швидкості ММС і не здійснює ефекту на частоту ММС або внутрішньопросвітний піковий тиск. Також показано, що цей штам знижує передачу больових сигналів за допомогою зниження проходження імпульсів по брижових аферентних нервах (за допомогою зниження частоти проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках). Цей виділений бактеріальний штам (й інші штами, наприклад, штами Ї. давзегі, з характеристиками цього депонованого штаму, наприклад, зі здатністю викликати вказані вище ефекти, що здійснюють на моторику шлунка і кишечнику і передачу больових сигналів) утворює переважний аспект за винаходом, і його можна використовувати для того, щоб лікувати порушення моторики кишечнику, зокрема, ті, при яких бажано збільшувати час проходження матеріалу через кишечник (наприклад, порушення з швидким крізним проходженням). Таким чином, переважні стани, що підлягають лікуванню із застосуванням цього штаму, являють собою ІВ5 або діарею. Штами, наприклад, штами Г. давзегі, які можуть знижувати моторику шлунка і кишечнику, наприклад, маючи здатність знижувати одне або декілька з частоти ММС, швидкості ММС і внутрішньопросвітного пікового тиску (переважно швидкість ММС), і які можуть знижувати передачу больових сигналів, наприклад, маючи здатність знижувати проходження імпульсів по брижових аферентних нервах (наприклад, за допомогою зниження частоти проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках), утворюють переважні аспекти за даним винаходом.
З наведеного вище зрозуміло, що способи за винаходом також можна використовувати для того, щоб вибирати або ідентифікувати засоби, які не підходять для лікування порушень моторики кишечнику, наприклад, засоби, які не демонструють якого-небудь ефекту, що здійснюється на одну або декілька або дві або більше або всі три зі швидкостей ММС або частоти ММС або внутрішньопросвітного тиску, можуть не бути придатні для застосування в лікуванні порушень моторики кишечнику, зокрема, якщо такі засоби не здійснюють позитивного ефекту на зниження передачі больових сигналів. Зокрема, ті засоби, які не демонструють бо ефекту, що здійснюється на які-небудь з цих параметрів, малоймовірно підходять для лікування порушення моторики кишечнику. Крім того, ті засоби, які здійснюють ефект підвищення передачі больових сигналів, як вимірюють за допомогою збільшення проходження імпульсів по брижових аферентних нервах на стадії Б) способу, малоймовірно підходять для лікування порушення моторики кишечнику.
Таким чином, ще один додатковий переважний аспект за винаходом стосується засобу, переважно бактеріального штаму, відібраного за допомогою способу за винаходом для застосування в терапії, конкретніше для застосування в лікуванні порушення моторики кишечнику, такому як ті, які описані в цьому документі. Відповідні порушення моторики кишечнику, що підлягають лікуванню, описані в цьому документі в іншому місці. Переважні порушення моторики кишечнику, що підлягають лікуванню за допомогою засобів або бактеріальних штамів за винаходом, являють собою ті, при яких бажано знижувати час проходження матеріалу через кишечник, наприклад, коліків, регургітацію або констипацію. Інші переважні порушення моторики кишечнику являють собою ті, при яких бажано збільшувати час проходження матеріалу через кишечник, наприклад, ІВ5 або діарею.
Даним винаходом також передбачені способи лікування суб'єкта з порушенням моторики кишечнику, вказані способи включають введення засобу, переважно бактеріального штаму, відібраного за допомогою способу за винаходом, вказаному суб'єкту в кількості, ефективній для того, щоб лікувати вказане порушення моторики кишечнику.
Даним винаходом також передбачені способи лікування суб'єкта з порушенням моторики кишечнику, вказані способи включають введення бактеріального штаму за винаходом вказаному суб'єкту в кількості, ефективній для того, щоб лікувати вказане порушення моторики кишечнику. Переважні штами являють собою І(53345А або І 5621А для лікування порушень моторики кишечнику, як описано в цьому документі в іншому місці.
Переважні порушення моторики кишечнику й інші переважні ознаки являють собою те, що описано в цьому документі в іншому місці для інших аспектів за винаходом.
Даним винаходом також передбачене використання засобу, переважно бактеріального штаму, відібраного за допомогою способу за винаходом, при виготовленні композиції або лікарського засобу для застосування в лікуванні порушення моторики кишечнику.
Даним винаходом також передбачене використання бактеріального штаму за винаходом
Зо при виготовленні композиції або лікарського засобу для застосування в лікуванні порушення моторики кишечнику. Переважні штами являють собою І(з3345А або І 5621А для лікування порушень моторики кишечнику, як описано в цьому документі в іншому місці.
Переважні порушення моторики кишечнику й інші переважні ознаки являють собою те, що описано в цьому документі в іншому місці для інших аспектів за винаходом.
У способах і у використанні даного винаходу, описаних в цьому документі, терміни "збільшувати", "знижувати", "зменшувати" і т. д. стосуються зміни рівнів, що піддається вимірюванню, переважно, значної зміни рівнів, більш переважно, статистично значущої зміни, переважно, зі значенням імовірності «0,05.
Переважні суб'єкти для лікування з використанням способів за винаходом являють собою ссавців, більш переважно людину. Коли порушення моторики кишечнику, що підлягає лікуванню, являє собою констипацію, переважні суб'єкти являють собою пристарілих пацієнтів або вагітних жінок. Під пристарілим пацієнтом загалом розуміють пацієнта у віці 70 років або більше. Коли порушення моторики кишечнику, що підлягає лікуванню, являє собою коліки, переважно вони являють собою дитячі коліки.
Ще один додатковий аспект за винаходом стосується продукту, який містить засоби або штами за винаходом (наприклад, засоби або штами, відібрані за допомогою способів за винаходом) для терапевтичного застосування, як визначений в цьому документі в іншому місці, де вказане використання додатково включає введення щонайменше одного додаткового терапевтичного або аліментарного засобу. У таких варіантах здійснення додатковий
БО терапевтичний засіб може являти собою який-небудь додатковий засіб, який можна застосовувати в лікуванні порушення моторики кишечнику, що розглядається. Додатковий аліментарний засіб може являти собою будь-який придатний аліментарний компонент, наприклад, продукт харчування або харчову добавку.
Вказані додаткові засоби можна вводити разом із засобом або штамом за винаходом (наприклад, у вигляді композиції) або можна вводити окремо. Крім того, вказані додаткові засоби можна вводити одночасно у вигляді засобу або штаму за винаходом або в різні моменти часу. Придатні режими і час введення може легко визначити фахівець залежно від додаткового засобу, що розглядається.
Даний винахід також стосується композиції, яка містить:
(ї) засіб, переважно бактеріальний штам, що одержується за допомогою способу відбору за винаходом, або бактеріальний штам за винаходом, як визначено в цьому документі іншим чином; і (і) щонайменше один додатковий компонент, вибраний з групи, що складається з фармацевтично прийнятного носія, розріджувача або ексципієнта, продукту харчування або харчової добавки або додаткового терапевтичного або аліментарного засобу. Таким чином, вказані композиції можна формулювати як фармацевтичні композиції або як аліментарні композиції, наприклад, у вигляді харчового продукту.
Терапевтичне застосування засобів, штамів і композицій за винаходом, як визначено в цьому документі, включають зниження, запобігання або полегшення релевантного порушення або симптомів порушення (наприклад, може вести до модуляції симптомів захворювання). Таке зниження, запобігання або полегшення порушення або його симптомів можна вимірювати за допомогою будь-якого відповідного аналізу. Переважно зниження або полегшення порушення або симптомів є статистично значущим, переважно, зі значенням імовірності «0,05. Таке зниження або полегшення порушення або симптомів загалом визначають в порівнянні з відповідним контрольним індивідуумом або популяцією, наприклад, здоровим суб'єктом або суб'єктом, який одержував лікування плацебо або не одержував лікування.
Придатний спосіб введення і склад засобів, штамів, композицій і т. д. вибирають залежно від місця захворювання. Переважним способом введення є пероральний, однак в однаковій мірі для деяких видів лікування будуть підходити внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції.
Придатні дози засобів, штамів і композицій за винаходом, як визначено в цьому документі, може легко вибрати або визначити фахівець залежно від порушення, що розглядається, що підлягає лікуванню, способу введення і складу.
Як описано вище, використовуючи винахід, описаний в цьому документі, автори винаходу одержали два нові штами, І асіорасшШив даззегі 345А і ІГасіобасійи5 даззегі 621 А. Ці штами депоновані в О5М2 (Іеїбпі; Іпзійше О5М2-Септап СоПесіоп ої Містоогдапізт5 ап сеї
СипиВез, ІппоПепвіг. 7В, 0-38124 ВКайпзспугеїд, Сеппапу) 18 квітня 2013 року і позначені номерами ОМ 27123 ії О5М 27126, відповідно.
Відкриття, зроблене авторами винаходу, описаного в цьому документі, що ефекти засобу,
Зо що впливає на порушення моторики, є в більшості випадків багатофакторними і відрізняються в різних частинах шлунково-кишкового тракту і, отже, їх потрібно вивчати таким чином, щоб знайти найкращий засіб для конкретного порушення, привело до способу за винаходом.
Отже, мета даного винаходу полягає в тому, щоб знайти засоби, придатні для лікування, запобігання або модуляції конкретних порушень моторики, за допомогою використання моделі, описаної в цьому документі.
В одному з варіантів здійснення винаходу мета полягає в тому, щоб відібрати сполуки або інший засіб, який можливо використовувати як аліментарну сполуку або фармацевтичний засіб, який ефективний для запобігання або лікування констипації у людини, зокрема, пристарілої людини.
У одному з варіантів здійснення винаходу мета полягає в тому, щоб відібрати пробіотичний бактеріальний штам, який може бути ефективний для запобігання або лікування констипації у людини, зокрема, у пристарілих суб'єктів або вагітних жінок.
В іншому варіанті здійснення мета винаходу полягає в тому, щоб відібрати засіб, наприклад, пробіотичний штам, який може бути ефективний при запобіганні або лікуванні дитячих коліків.
В іншому варіанті здійснення мета винаходу полягає в тому, щоб відібрати засіб, наприклад, пробіотичний штам, який може бути ефективний при запобіганні або лікуванні діареї або інших порушень моторики, де корисно знижувати швидкість і, тим самим, збільшувати час проходження.
В одному з варіантів здійснення винаходу мета полягає в тому, щоб відібрати засіб, наприклад, пробіотичний штам, який може бути ефективний при лікуванні або модулюванні симптомів синдрому подразненої кишки (ІВ5). Такий засіб вибирають для того, щоб збільшувати час проходження, переважно, не викликаючи якого-небудь болю і переважно для того, щоб знижувати біль.
У ще одному іншому варіанті здійснення мета винаходу полягає в тому, щоб відібрати засіб, наприклад, пробіотичний штам, який може бути ефективний при запобіганні нетримання фекалій.
У ще одному іншому варіанті здійснення мета винаходу полягає в тому, щоб відібрати засіб, наприклад, пробіотичний штам, який може бути ефективний для того, щоб підвищувати перемішування в тонкій і товстій кишці, не викликаючи якого-небудь болю і переважно знижуючи біль, щоб сприяти або вести до кращого захоплення поживних речовин суб'єктом, зокрема, пристарілим.
Далі представлені деякі приклади винаходу, які призначені не для того, щоб обмежувати використання винаходу, описаного в цьому документі, але для того, щоб детально представити практичні приклади того, як можна використовувати винахід. Приклад 1 стосується опису програмного забезпечення, що підключається для просторово-часового картирування (5ІМар), а приклад 2 стосується стадій відбору ефективних засобів і приклад З відбору засобів для конкретного порушення моторики.
Приклад 1
Опис підключуваного розширення 5ІМар для програмного забезпечення МІН Ітаде.;
Ітадеу являє собою публічний домен на основі програми для обробки зображень на дама, схожої на МІН Ітаде для Масіпіо5п. Його запускають або у вигляді онлайн-аплета або у вигляді додатку, що завантажується, на якому-небудь комп'ютері з віртуальною машиною дама 1.4 або старше.
Доступне поширення за допомогою завантаження для У/іпдом5, Мас О5, Мас О5 Х і І іпих.
Ітадеу розроблений з використанням відкритої архітектури, яка забезпечує розширюваність через підключувані розширення на дама. Спеціалізовані підключувані розширення для реєстрації, аналізу і обробки можна розробляти з використанням вбудованого редактора в
Ітадеу і компілятора дама. Написані користувачами підключувані розширення дозволяють вирішувати майже будь-яку проблему обробки або аналізу зображень.
Автори винаходу розробили підключуване розширення відповідне опису програмного забезпечення, доступному на (пер:/г5рмиер.пій.дом) (Майопа! Іпбзійшев ої Неакй (МІН), 9000
КоскКміїе Ріке, Ве пезаа, Магуїапа, О5А), відповідно до подробиць фіг. 6.
КОЇ означає "область, що представляє інтерес".
Приклад 2
Відбір засобів, ефективних при порушеннях моторики.
Цей відбір включає двостадійний спосіб. На першій стадії використовують одночасну реєстрацію змін внутрішньопросвітного тиску в доповнення до відеореєстрації і просторово- часових карт. Друга стадія являє собою аналіз передачі сигналів по нервах.
Всі засоби порівнюють із контролем і засоби не порівнюють один з одним, це дає по одному графіку на протестований засіб.
Перша стадія, просторово-часовий аналіз
Автори винаходу використали дорослих самців мишей Зм/із5 Ууереїег (20-30 г), придбаних в
Спагіе5 Кімег ГароКаїйогівєз (Умітіпоїоп, МА, ОА). Мишей умертвляли за допомогою зміщення шийних хребців, нарівні з керівництвом МеМаєвіег з використання і догляду за тваринами. Всі подальші процедури проводили ех мімо.
Реєстрація моторики у ванні для органів
Сегмент тонкої кишки або дистальний сегмент ободової кишки довжиною 4 см вирізали і спорожняли вміст за допомогою промивання сегмента фізіологічним розчином Кребса при гравітаційному гідростатичному натиску 2 гПа. Кожний сегмент закріпили в 20 мл камері ванни для органів і занурювали в оксигенований Кребс (фіг. 1А). Ротовий і анальний кінці канюлювали і просвіт під дією сили ваги перфугували (95595 02 і 595 СО»)-газованим Кребсом з використанням декількох посудин Маріота. Внутрішньопросвітний компартмент перфугували 0,5 мл/хв з використанням буфера при кімнатній температурі (від 19 до 22 "С). Камеру з органом (серозний компартмент) перфугували попередньо нагрітим (34 С) газованим карбогеном розчином Кребса зі швидкістю 5 мл/хв). Оксигенований буфер Кребса мав наступну композицію (мМ): 118 Масі, 4,8 КСІ, 25 МансоО»з, 1,0 МаНеРО», 1,2 Ма5о», 11,1 глюкози і 2,5 Сасі», барботовану газоподібним карбогеном (9595 02 і 595 СО2). На початку експерименту внутрішньопросвітний тиск коректували до З гПа і реєстрацію проводили при цьому тиску наповнення. Бактерії вносили за допомогою перемикання вхідного потоку в ротовий просвіт з посудин Маріота, що містять Кребс, на ті, які містили Кребс плюс бактерії, за допомогою закривання і відкривання відповідних кранів, як проілюстровано на фіг. ТА. Зміни внутрішньопросвітного тиску вимірювали в середині подовжньої осі сегмента кишки. Сигнал тиску посилювали, оцифровували, зберігали на персональному комп'ютері і аналізували офлайн з використанням програмного забезпечення РеСІатр 9 (МоїІесшаг Оемісе5, Зиппу Маїе,
СА, О5А).
Зображення реєстрували з використанням відеокамери (МС Емегіо Нака ріхкК СатсокКаег моделі 52-М(О1551)), яку вміщували в 10 см над сегментом кишки (фіг. 1А). Реєстрацію починали синхронно з реєстрацією тиску з використанням 8-12 см поле огляду протягом бо експерименту. Камера виводила дані в форматі необробленого відео (МОЮ) з частотою 30 кадрів на секунду (Трз). Відеокліпи довжиною 10 хв вирізали з МОЮ файлу з використанням програмного забезпечення для відеомонтажу (Амідетих версії 2.5.0, програмне забезпечення з відкритим вихідним кодом, доступне на мулу.амічетих.ого). Потім кліпи конвертували в формат
МОМ з використанням відеоконвертера (конвертер 2ипе версії 1.1, програмне забезпечення з відкритим вихідним кодом, доступне на ПпЕр-/Лтред.тріауега.пи). Повторно змінювали роздільну здатність кінцевих відеокліпів до 384 х 256 пікселів і 25 їрх. Відеореєстрацію аналізували з використанням власного програмного забезпечення для обробки зображень (ЗІМар, див. приклад 1), розробленого у вигляді розширення, що підключається для МІН Ітадеу (версія 1.43 з, програмне забезпечення з відкритим вихідним кодом, доступне на пиру/вруеб.пій.дом/|/). Програмне забезпечення конвертує зображення (ІВ) в кожному кадрі відео в чорно-білий силует (1С) і генерує просторово-часову карту з використанням підпрограми для виявлення країв. Підпрограма спочатку вимірює діаметр в кожному положенні вздовж кишки і потім представляє фізичний діаметр в кожному положенні у вигляді значення відтінку (діапазон 0-255, від чорного до білого). По мірі зменшення діаметра кишки під час скорочень, значення відтінку зменшується в напрямку 0 і повинне бути показане спрямованим до темніших значень.
Коли програмне забезпечення читає кожний 10-хвилинний кліп, воно генерує просторово-часову карту - патерн смуг світлих і темних відтінків, що чергуються, який містить інформацію трьох типів: положення вздовж кишки (ордината), час (абсциса) і діаметр кишки (апліката або вісь 7) (фіг. 10). Використовуючи ці змінні, просторово-ч-асова карта стає "відбитком" моторики, чутливість якого критично важлива при визначенні деталізованих і уточнених ефектів, які конкретні пробіотичні штами й інші засоби здійснюють на моторику і здатність провести відмінності між ними.
Оскільки 5ІМар вимірює зміни діаметра в кожному положенні, 5ІМар можна інтерпретувати як графіки зі стоп з множиною двомірних діаметрів залежно від часу. Насправді, для карти, якщо ідентифікували місцеположення перетворювача тиску (пунктирна лінія на фіг. 2А), і воно показане у вигляді графіка у відтінках сірого залежно від часу (фіг. 28), цей графік буде співпадати з одночасно зареєстрованим записом тиску залежно від часу в цьому місці (фіг. 23).
Параметри моторики вимірювали безпосередньо по просторово-часовій карті з використанням підключуваного розширення 5іМар. У цій системі автори винаходу могли
Зо тестувати (з використанням тетродотоксинового глушіння нейронів), чи залежать скорочення від нервової системи кишечнику або вони є міогенними (що приводяться в рух ритмічними м'язовими скороченнями, але незалежно від нейронів). Генеровані нервовою системою поширювані до анусу мігруючі моторні комплекси МС генерували товсті темні смуги, які нахилені по діагоналі зліва направо; швидкість поширення (ммхс") вимірюють за нахилом(ами) кожної смуги (фіг. 3). Для кожного лікування нахили від 3-5 послідовних МС усереднювали для того, щоб обчислювати швидкість поширення. Частоту МС (мГц) вимірювали за допомогою підрахунку кількості темних МС смуг під час 10-хвилинного сегмента. МС амплітуду вимірювали безпосередньо від базового діаметра (фіг. 28) або тиску (фіг. 23) до наступного піка, причому для кожного лікування усереднювали З значення. Швидкість зміни діаметра (см/с) обчислювали за часом, який був потрібен для максимального стиснення діаметра від базового рівня (хід МС вниз на (фіг. 2В).
Засоби, що підлягають тестуванню
І асюрасійи5 Патпозив (УВ-1), І асіорасійи5 гешегі (О5М 17938), І асіорасійи5 гешієегті АТОС
РТА 6475, І асіорасійн5 даззегі 345А (0О5М 27123), І асіобасійи5 даб5зегі 621А (0554 27126),
Іасіобасійи5 даббегі ТІ і І асіорбасшШи5 дазбзегі Т2 тестували на першій стадії способів за винаходом.
Оптично визначали кількість клітин, а життєздатність завжди перевіряли по здатності рости після висівання на агарові чашки з середовищем для вирощування. Клітини із заморожених вихідних зразків розморожували і центрифугували на 2000 об./хв протягом 15 хв, і осад суспендували в рівному об'ємі буфера Кребса. Потім суспензію знов центрифугували, і клітини видаляли і ресуспендували в Кребсі у вихідній концентрації. Прямо перед використанням бактерії розводили до робочих концентрацій свіжим буфером Кребса.
Кребс, що містить бактерії, подавали у внутрішньопросвітний компартмент, при цьому модулюючі іонні канали лікарські засоби додавали в буфер Кребса, яким перфугували серозний компартмент. Час, необхідний для протікання розчину лікарського засобу від крана до реєстраційної камери, становив 30 с. Блокатор іонних каналів ІКса /(1-МК2- хлорфеніл)удифенілметил|-1Н-піразол (ТКАМ-34) (Тосііз Віозсієпсє, ЕШПемйе, МО, БА) розчиняли в чистому диметилсульфоксиді (0ОМ5О) для одержання 10 мМ вихідних розчинів, а їх розводили в оксигенованому Кребсі для одержання робочих концентрацій за 30 хв до 60 використання. Відкриваючий канал ІКса засіб 5,б-дихлор-1-етил-2-бензимідазолінон (ОСЕВІО)
(Тосгіє) розчиняли в ОМ5О для одержання 10 мМ вихідного розчину; кінцева робоча концентрація в буфері Кребса становила 0,1 або 1 мкМ.
Засоби аналізують відповідно до представленої вище стадії 1, а результати представлені на фіг. 7.
Статистика
Статистичні обчислення виконували з використанням ОКарпРай Ргізт 5.0 (сКарпРай зопмакКе, Зап Оіедо, С А, О5А). Статистичний опис даний у вигляді середнього ж стандартне відхилення, але на графіках залежності відповіді від концентрації, похибки вибірки відображають з використанням стандартної похибки середньої величини; розмір вибірки позначений як п. Статично помітну різницю для критеріїв значущості задавали такою, що дорівнює Р-0,05; всі критерії були двосторонніми.
Друга стадія, аналіз передачі сигналів по нервах
Для всіх процедур дотримувалися керівництва Сападіап СошпсіЇ оп Апіта! СакКе і одержано схвалення Апітаї! Кезеаксі ЕїШйіс5 Воака ої МеМавіег Опімегейу (дозвіл Мо 08-08-35).
Позаклітинна реєстрація
Дорослих самців мишей м/із5 Ууереїег (20-30 г) одержували з СПагіє5з Кімег ГароКайогіе5 (УмМітіпоєоп, МА, О5БА). Мишей умертвляли за допомогою зміщення шийних хребців. Всі подальші процедури проводили ех мімо. В евтаназованих тварин видаляли сегменти вирізаної дистальної худої кишки (52,5 см) з прикріпленою брижовою тканиною (фіг. 4), і негайно вміщували їх в покриту Зуїдака реєстраційну чашку Петрі, заповнену буфером Кребса наступної композиції (мМ): 118 Масі, 4,8 КСІ, 25 Мансо»з, 1,0 МанегРох», 1,2 М950», 11,1 глюкоза і 2,5 Сасі», який барботували карбогеном (95 95 ОЇЇ5 95 СО»). Ротовий і анальний кінці сегмента кишки канюлювали пластмасовою трубкою і обережно спорожняли з використанням прикріпленого шприца, заповненого оксигенованим буфером Кребса; потім сегмент і брижову тканину приколювали і брижовий нервовий пучок виділяли за допомогою акуратного розтину під стереомікроскопом (фіг. 5), як описано в ВакКбака еї аї (СазігоепіегоЇоду, том 132, випуск 1, сторінки 26-37, січень 2007). Препарат переносили в інвертаційний мікроскоп і просвіт перфугували під дією сили ваги 0,5-1 мл/хв оксигенованим Кребсом при кімнатній температурі (722 "С) і/або добавками з використанням декількох посудин Маріотта. Серозний компартмент
Зо окремо перфугували попередньо нагрітим (34 "С) розчином Кребса по 3-5 мл/хв. Нервовий пучок обережно втягували всмоктуванням в скляну піпетку, прикріплену до тримача електрода для фіксації потенціалу (СМ-7В; Моієсшаг Оемісе5, Зиппумаїє, Саїїйогіа, О5А), ії виконували позаклітинну реєстрацію нервів з використанням підсилювача Мийкі-Сіатр 7008 і перетворювача сигналу Оідідаза 1440А (МоїІесшаг Оемісе5). Електричні сигнали пропускали через полосний фільтр від 0,1 до 2 кГц, дискретизували на 20 кГц і зберігали на персональному комп'ютері із запущеним програмним забезпеченням рСіатр 10 (МоІесшаг Оемісе5) для апостеріорного аналізу.
Ваготомія
Для деяких експериментів здійснювали подіафрагмальну ваготомію, як описано раніше (мап дег Ківі) Н., Ат У) РНузіої Веди! Іпівагт Сотр РНузіої 295:1131-1137, 2008)). Тварин залишали відновлюватися протягом 10-14 діб перед взяттям худої кишки і брижової тканини для електрофізіологічних експериментів. У З тварин здійснювали помилкову ваготомію. Після операції масу тіла і загальний стан здоров'я мишей визначали щодня. Автори винаходу не виявили свідоцтв значущої різниці в збільшенні маси через 1 тиждень після хірургічного втручання у тварин з ваготомією або з помилковою ваготомією. Всіх мишей з ваготомією тестували на закінченість процедури за допомогою реєстрації після кожного експерименту відповідей на серозне нанесення холецистокініну (ССК).
Ваготомію вважали ефективною, коли автори винаходу виявили, що ССК не збільшує рівень проходження імпульсів по брижових нервах.
Цілісність сегментів худої кишки
Для того, щоб тестувати цілісність сегментів худої кишки з урахуванням транслокації бактерій через епітелій під час експерименту, автори винаходу мітили УВ-1 з використанням 5- (6)-карбоксифлуоресцеїнсукцинімідилового ефіру (СЕЗЕ), вміщували їх в концентрації 109/мл
Кребса в просвіт і після інкубації протягом 75 хв фіксували тканину в параформальдегіді і досліджували зрізи на їх присутність під епітелієм в конфокальній мікроскопії (мікроскопія з двома лазерами, І ЗМ 510, Сагі 7еі55, Сегтапу). У8-1 промивали два рази в РВ5 і суспендували в кінцевій концентрації СЕЗЕ 5 мкМ в РВЗ з доданням 5 95 ембріональної телячої сироватки і інкубували протягом 25 хв при 37 "С. Тканини (п-3) фіксували в 4 95 параформальдегіді при 4 "С протягом ночі, потім промивали З рази в РВ5 по 10 хв кожний, робили зрізи 10 ї ЗО мкм і переносили поперечні зрізи на предметне скло і закріплювали. Потім їх переглядали на оптичних зрізах способом укладання в стопу по осі 2.
Засоби, що підлягають тестуванню
І асіорасійи5 пПатповив (8-1), І асіобасійни5 гешегі (О5М 17938), Гасіорасіїйн5 гешегі АТОС
РТА 6475, І асіорасійи5 даззегі 345А (0554 27123), Іасіорасійй5 даззегі 621А (05М 27126),
І асюбасійи5 дазхвзегі ТІ і І асіобасійи5 дабзегі Т2 тестували на другій стадії способів за даним винаходом.
Кількість клітин визначали оптично, а життєздатність перевіряли по здатності рости після висівання на агарові чашки з середовищем для вирощування. Живі І. гпатпози5 вирощували із заморожених (-80 "С) 1 мл аліквот, які складалися з 5х109 клітин в бульйоні Мана-Рогоза-Шарпа (ріїсо І ароКайогіє5, Зрагк5, МО, О5А). Клітини із заморожених вихідних зразків розморожували і центрифугували на 2000 об./хв протягом 15 хв і суспендували осад в однаковому об'ємі буфера
Кребса. Суспензію знов центрифугували, і клітини видаляли і ресуспендували в Кребсі у вихідній концентрації. Прямо перед використанням клітини розводили до робочих концентрацій буфером Кребса. Для деяких експериментів бактерії розводили безпосередньо до робочих концентрацій після розмороження (в бульйоні); бактерії завжди вносили в просвіт сегмента худої кишки. Сульфатували холецистокінін (25-33) (ССК; Апазрес, ЕКетопі, СА) розчиняли в
ОМ5О для одержання 1 мМ вихідного розчину. Аліквоти розводили в день експерименту до робочої концентрації в буфері Кребса з кінцевою концентрацією ОМЗО «0,0001 95.
Аналіз даних офлайн
Частоти проходження мимовільних множинних і одиничних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках вимірювали з використанням Сіатрій 10.2 (МоїІесшаг Оемісев).
Обидва способи (множинний спайковий розряд і аналіз форми хвилі) вимірювання звичайно використовують для того, щоб визначати зміни в збудливості волокон брижових нервів, що викликаються різним лікуванням. Тимчасові моменти множинних спайків визначали з використанням модуля для виявлення піків з Сіатрії, а середню частоту обчислювали по інтервалах між спайками. Одиничну активність відділяли від множинної активності з використанням інструмента автоматичного виявлення шаблонів форми спайків з СіІатрій (комп'ютерний аналіз форми хвилі). Після виявлення шаблона, роздільну здатність завжди
Зо перевіряли за допомогою візуальної перевірки і відкидали випадки, візуально не схожі на форму спайка, («0,2 95). Результати представлені на фіг. 8.
Статистика
Дані виражали у вигляді середнього ж стандартна похибка середньої величини, де п означає загальну кількість зареєстрованих сегментів худої кишки; максимальну кількість зареєстрованих сегментів від однієї і тієї ж тварини дорівнювало двом. Критерій Уїлкоксона використовували для парного порівняння даних, а критерій Фрідмана з апостеріорним критерієм Данна для дисперсійного аналізу повторних вимірювань здійснювали з використанням програмного забезпечення Ргізт 5.0 (зКарпРай боймаке, Іпс., Зап Оіедо, СА). Оскільки значні варіації в мимовільній активності можуть виникати між одним й іншим препаратами при множинній нервовій активності, всі порівняння парували з реєстрацією до і після лікування, яку виконували, коли кожний нервовий пучок служив як свій власний контроль. Відмінності вважали значущими, якщо Р « 0,05.
Приклад З
А. Відбір оптимальних пробіотичних бактеріальних засобів для того, щоб допомагати при лікуванні порушень моторики (наприклад, констипації у пристарілих), з використанням певних стадій за даним винаходом;
І. татпозив (ОВ-1), ІГасіорасшШив гешегі (ОМ 17938), І асіорасійи5 гешегі АТОС РТА 6475,
І астобасійи5 давззегі 345А (05М 27123), І асюбасійи5 давззег 621А (05М 27126), ІГасіюобасійив5 даззегі ТІ ї Гасіобасіїйй5 даб5зегі Т2 аналізували згідно з прикладом 2. Результати зведені в таблиці 1.
Таблиця 1 сигналів нак С кишка
УВА 7 рЗМ 17938 ї
РР 77771111 (91111 (61
Часттамме ЇЇ 7-9 С
АТССРТАбА75 |(ШвидкістьММС ОЇ 7777-6777
РР 77711111
Часттамме Її - ТС.
ІОЗ45А ШвидкістьММС | 7-17 7777771
РР 11111114
Часттамме ЇЇ 7-9 СС
ІОв2тА ШвидістьММС 1777-1111
РР 77111111
Часттамме ЇЇ 7-9 С ті Швидкість ММС | - | (и
РР 11111111
Часттаммсе Її - 11111 т2 Швидкість ММС | - | (9 «
РР 77711111
І. тешегі ОМ 17938 і І. даззегі 345А збільшують швидкість ММС в ободовій кишці і також збільшують щонайменше один з параметрів РРг або частота ММС в ободовій кишці (І. гешегі
ОМ 17938 збільшує частоту ММС і. даззегі 345А збільшує РРг). Обидва ці штами збільшують частоту проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках. Отже, ці штами відібрали для лікування колік, наприклад, дитячих колік, оскільки ці штами збільшують швидкість хвилі поширення МС і одночасно знижують частоту проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках.
Збільшення швидкості ММС і зниження частоти проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках, зумовлені Ї. гешегі ЮОЗМ 17938 і |. давзегі 345А, роблять їх придатними для лікування констатації, зокрема, у вагітних жінок, де зниження бажане, або у пристарілих.
І. татповзиз УВ-1 і Ї. даззегі 621А знижують швидкість ММС. Г... даззегі 621, також знижують частоту проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках і, отже, можуть бути застосовані для лікування порушень з швидким крізним проходженням, наприклад, ІВ5. 1.
Патповзиз 8-1 не здійснює ефекту на частоту проходження імпульсів по брижових аферентних нервових пучках і, отже, не застосовна для лікування порушень моторики.
Г. тешіегі АТСС РТА 6475, І. дазвзегті ТІ і М. даззегі Т2 не демонструють якого-небудь ефекту, який здійснюється на швидкість ММС або частоту проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках і, отже, не рекомендовані для використання при порушеннях моторики.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Спосіб відбору пробіотичного бактеріального штаму, ефективного для лікування порушення моторики кишечнику, де вказаний спосіб включає: а) стадію просторово-часового (ЗТ) картування, яке здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного пробіотичного бактеріального штаму, що Зо здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і р) стадію реєстрації нервового пучка ех мімо, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного засобу, що здійснюється на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах.2. Спосіб за п. 1, де 5Т картування на стадії а) здійснюють за допомогою відеовізуалізації.3. Спосіб за п. 1 або п. 2, де стадія а) включає використання 51 карти для того, щоб вимірювати частоту мігруючого моторного комплексу (ММС) і/або швидкість мігруючого моторного комплексу (ММС) у вказаному шлунково-кишковому сегменті.4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де стадія а) додатково включає вимірювання внутрішньопросвітного тиску.5. Спосіб за п. 4, де вказане вимірювання внутрішньопросвітного тиску являє собою внутрішньопросвітний піковий тиск (РРг).6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де стадія Б) включає вимірювання частоти проходження мимовільних імпульсів по брижових аферентних нервових пучках.7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де вказаний шлунково-кишковий сегмент являє собою сегмент худої кишки або ободової кишки ех мімо.8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де вказаний шлунково-кишковий сегмент взятий у миші.9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де стадії а) і 5) здійснюють до і після внутрішньопросвітного застосування пробіотичного бактеріального штаму.10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де вказаний пробіотичний бактеріальний штам являє собою І асіорасіїи5 тешіегі, депонований в О5МА під номером ОМ 17938.11. Спосіб лікування порушення моторики кишечнику у суб'єкта, який потребує цього, що включає: введення бактеріального штаму І асіорасійй5 гецієгі вказаному суб'єкту в кількості, ефективній для того, щоб лікувати вказане порушення моторики кишечнику, де бактеріальний штам відібраний за допомогою способу, що включає а) стадію просторово-часового (51) картування, яке здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного бактеріального штаму, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і Б) стадію реєстрації нервового пучка ех мімо, яку здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного бактеріального штаму, що здійснюється на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах, де вказаний бактеріальний штам являє собою Зо І асіорасійи5 гешіетгі, депонований в О5МА під номером ОМ 17938.12. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам І асіобасійи5 гешіегі збільшує частоту мігруючого моторного комплексу (ММС), швидкість ММС і знижує проходження імпульсів по брижових аферентних нервах.13. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам Іасіобасіїйн5 гешегі знижує передачу больових сигналів при введенні суб'єкту.14. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам І асіорасійш5 гешіегі збільшує моторику кишечнику при введенні суб'єкту, тим самим зменшуючи час проходження матеріалу через шлунково- кишковий тракт суб'єкта.15. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам І асіорасіиє5 гешіегі вводять з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом.16. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам І асіорасійи5 гешегі вводять з продуктом живлення або харчовою добавкою.17. Спосіб за п. 11, де бактеріальний штам Іасіобасійи5 гешіегі вводять 3 додатковим терапевтичним або аліментарним засобом.18. Застосування бактеріального штаму І асіобасіїи5 гешіегі для лікування порушення моторики кишечнику, де бактеріальний штам відібраний способом, що включає а) стадію просторово- часового (57) картування, яке здійснюють на шлунково-кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного бактеріального штаму, що здійснюється на моторику шлунка і кишечнику; і Б) стадію реєстрації нервового пучка ех мімо, яку здійснюють на шлунково- кишковому сегменті для того, щоб аналізувати ефект вказаного бактеріального штаму, що здійснюється на проходження імпульсів по брижових аферентних нервах, де вказаний бактеріальний штам являє собою І асіорасіїш5 геціегі, депонований в О5М2 під номером О5М 17938.ДА. «з Установка ванн для органів ще ; зле савОоган Карбомен гло иТиК Ккарооген Ши у в Не ке Ян У Веде се ДНЯ ЗХ щО п ЕЖЯ я й нг; Крик я Дактерії з чу Клим с З Кз Же Бозчня Кребея и ие я щи Же Трубка З що - ВИН Кран ЗЕ х вих : жк св ПрУбКе нотоку, У оиК ке енню Датумк тиску, З'Єднаннй З Поєк Кребса; феннеювююю З ККОХВТЬ "й шк З щи хом кун щю виходить ук ші ГО У (й ; бою ун тн ! Вхідний потік Крона Е Просвгу Нунзв дик презнів Регерех З з Ме че Дух ах: х І оВ. «з Бесетпанія ницнркення й шк(С. «з Перетворення в об лає вилалоння юрагв ннинннанвтнтнниВ. «з Створення просторово-чвемни карти «В ПИПППТИИИИИ ПИ ПЕКИ ПППЛИТКИХ. Пеня що й ПИПТИХ. хиФіг. 1 ОООх о Не З ВН ек ов в ЗЕ З Зо Овни5. ах ЕЕ: 0 Б ше по а а в г нн с а шк повне ші г я В 0 шия п 000000 НЕ НН ши шш ше ши ши шк ші й В і Біда | В 5 З З Кто г З | З КЗ зевавовн с . х КЕ г м З я і З ща й 1 ж ЖЕ: БУ х Га я в-. я Ех КЕ З зв» Чт г ШИ ях Я Ме в с ььяя в бур аю о вик А Ко А Те Бе щя зи: Б і «зав кяй Кіся ЩЕ 5Фіг. 2Розовий Авналький Рочтовий Анальний бе 0000033 аз В Ж ! ж. ше пен Я ЧА й і І Б 5 ке я ПОВ ОНА ВОЮ Н НО У ту і І Во: ЗШ ЩЕ ПЕ ВО оВВОВОО Не С Ж. сх сни ППКП й, ва 1 хе Ех Об яв о я вв 25 дв ЖЕ: В. ЗІ онов НВ а Межа Ех: ре В ЗИ ее вен о З ча НИ ОО Ще ЗК: М ще : ше: ШЕ МЕ ПО ; Я 5 хх: іі по за айк Ма: у ше З пи и з чо ПЕК ТИ ПОН оо ЕК Я ж я - ХЕ що В: ве НН нин в ВВ « Би ШК г: ПОВ Як 005 я вх й їн ше ЩЕ с ма й І пИПопоо НЕОН чі у яв. В. а щі Я Ше фа ППП ПЕ ОИИИИ ож ах зах 5 ШЕ. ВВ 0 ТІ ен я ай ви 4155 ще ж Енн Нв нн ННЯ З во ву вок УК Кт двох ШЕ ях Ай пт Я.Фіг. З Ганні й; ЗКУ Дек нІКа 3 Я щи НК ну зЗидН Ого Стовбур пожовнего мозку Спинний мохох поч корінця реж пес Я ша ма ЧИ НЄ най ї Є Ух ! У ння М ї Ку їх чо х Ка з й Н З гудки ї ї МУ як жез й Кон ВА Я Загальні і З . х а ее 5 ше - | і КИ і. Свшех снн КЕ чУЄЛИВІ ЩЕ ЕН Сумна А Ж й Я х Симон нний З й шщеранн с ; Й ганеній заеу ЦЧетенві 5 ря Жищшков первин ее Зутинт ОО аферентні вейрехе ПРАМ дей ух вояк м і З 5 сичиного моз : п нн й Е; ї пеню З п КДАКАМАКАЧКАЧ КАК ХКАМККМК М ХХХ ЖК ХХ МККК КТК КК Д соми дити фсттееттосю х ле. й в і : ук ОоВОх Киніково Й см З і І еФференуний щонрОоН : ; Мн. й | І З Ге ! І З і жк я г з їж ж Ь ех з ! у щі і ЩІ у Ї | що с нах г ах чі й З че од ве де ЧИ Де, НЕ, вич, еле нм рай ож най ж Жде К кож чо п ЕКО си тет ккіх жо Кк те а я" 5 т у Кк Килини епітенівльного шаруФіг. 4 вд З Ши А ша я | х. Зі в Кк У с В з 5 М АДМ т СС КК КЗ РОК Ки В : Кая о у р ів М у КЕ о З од ВК » Я ; Ха с а, Й є 35 й ще хх Ка На: й Я Я Б; З є ії . їх Мун З в ЕН ве Я хв в «і нак я її у Я, Ко Ме МКУ, ї т є щи в А "вої УК 5 п А в 1, С й З ц, їх 1 Я 3 й г м я ІД: Зі: кіш Я БК ака овг. я ей ЩІ с КЕКВ АН ВЕ св взннн Ей Е ЕЕ Ж; Барояру Ше Зк: Кк; дл х чек Ка Бомкв У Ше я х (4 га Кх Е ж КІ о Мк : ван Кя 100 ме ; сотий Меч ор ВО ПК ДЕК Ко Те г ОЗФіг. 5 Се Модувьна праєтаровозносва карта дя лобрювення З Й Ємпкувавня Й Й Охпкування ДОД ренсерук сіивіннтення В й РОН Й со сзнійиува -й Ж зикоода де довкннм для В Ж заборузіеювія М ДЖ ханбрувонах Б. дети положення З Я пол Й КМ ох корвезувачаи Де КД секнчення івукокеннх В х хорнистувана о МИ. З Вал. КУИВИЯ Я ром Ко З о для Врододдодоькинннкинниникин нн Й Схакувиння З Їж і ай и ГАК ОЙ Перетворення в пуолки В Й жебору СИ Ві 0 фбкнюююю ; г й де ВАМ. З кт що ОЗ У 5 З ий добою В томи оз Ж ізних обряженьу В т хссиртуУвВаЧа й 5 Коксакі, пОасОю Ома дек щ м - Й З й х з су у ь Я Хо я В відмінках смт Ж опооодююююютюртдороюютювєтєякій ; За МОУ Й, оооооосоооосоооооввоововововововосо й Мох: з Й склкувеняв ДИ и и - ЧУ "вив Я Й позою фінлияіх ЖОВ Вузвлевня З ДК ОКУНИЧННК Че і В еко й ябристувача Й Я киутринтмио крам» Ж сему оСМОхОДиУюСя : і : Х і дО 8 "ДІЄ. "онакосян , ІНН Я по горюювтальних 8 це межах КО і 5 межах ВО В в Ж Простарсваскюсто вир. Ж Ж фваченце діюметра В Я Діаметр. я З а снення Ді 0 МЕПЄТКОЛУНОТЬ » Я не зійчнопсМни по В до ЗМачене знеу МКМ КОКоВих!: Ж й значецкя вілянків 2255 В В зу вчоццу коми В В лій метре, позмачених кольсуюхи в Е З В вцЕвниннНхХ КОАяХ., Х ЗД З дооопооовюююь морю юю Взогріануть номняині ВФіг. 5Кс З «т ОЗ їх й - во бо ін -еКВК ще в ! Е а в сова і Но) У . . о сте 0.00 ще щи Я ЗУ Ф - вд А Ш й с ей я а КА «Є с ча 2.03 524 Ше уч с З й вот З -- 52 Ши золі - З - юю Е: й 0 он 0.00 , я - ее «в м щ 5 я Я ке о м а во є се т Зо і- є 002 їз р-- Що й оо х 0 нт зов. то щ іо к Фіг: 7 ш Зо т т, В Бе 0023 хх. ОО фах 1 во : - та ШЕ пи и щі 0боне ОД Се Се ж М р я шок и Не40. - 0.03. 5 за І- К по 8 5 во т- 5 Бо 8 -- Я - 4 В ; Б-- п хо 5 ом 5? г 05 Ж ; еВ ж У що ще - Ко Кі й ке ШК Б оо 494 х. - 0.03 5 У що Зо Б ог та т х 80 ій ниВКН й й є йо У во г о - ОО ся ВО. шен що 3 - Я. г г Ка Б я ді се я й Ко кое я ек шу ге, ЗК. в. - щ 48. ; те под г 4. що ЗО Ед т 002 яз. хо 80 В Б ях я зо З Ще вх й й вав сккеккоя КЕ а І Ж ж м т п жк й «в я «в зФіг. 8
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261696277P | 2012-09-03 | 2012-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126374C2 true UA126374C2 (uk) | 2022-09-28 |
Family
ID=49115523
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201503061A UA118339C2 (uk) | 2012-09-03 | 2013-03-09 | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
| UAA201808043A UA126374C2 (uk) | 2012-09-03 | 2013-09-03 | Спосіб відбору пробіотичного штаму, який впливає на порушення моторики кишечнику і біль |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201503061A UA118339C2 (uk) | 2012-09-03 | 2013-03-09 | Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти) |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9555065B2 (uk) |
| EP (2) | EP2893045B1 (uk) |
| JP (3) | JP6259458B2 (uk) |
| KR (1) | KR102293438B1 (uk) |
| CN (4) | CN108904545A (uk) |
| AU (1) | AU2013308299B2 (uk) |
| CA (1) | CA2883440A1 (uk) |
| CL (2) | CL2015000490A1 (uk) |
| CO (1) | CO7350654A2 (uk) |
| DK (1) | DK2893045T3 (uk) |
| ES (1) | ES2681974T3 (uk) |
| GE (1) | GEP201706775B (uk) |
| HK (3) | HK1211848A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20181033T1 (uk) |
| IL (2) | IL237397B (uk) |
| IN (1) | IN2015DN01572A (uk) |
| LT (1) | LT2893045T (uk) |
| MX (2) | MX362495B (uk) |
| MY (2) | MY182358A (uk) |
| NZ (1) | NZ705358A (uk) |
| PH (1) | PH12015500452A1 (uk) |
| RU (1) | RU2701348C2 (uk) |
| SG (3) | SG10202101556WA (uk) |
| SI (1) | SI2893045T1 (uk) |
| UA (2) | UA118339C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014033330A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201501472B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2013109251A (ru) | 2010-08-04 | 2014-09-10 | Томас Джулиус БОРОДИ | Композиции для трансплантации фекальной флоры и способы их получения и применения и устройства для их доставки |
| CN108094541A (zh) * | 2018-01-11 | 2018-06-01 | 黑龙江完达山林海液奶有限公司 | 一种具有保健益生功能的风味发酵乳及其制备方法 |
| HUE059963T2 (hu) | 2018-07-24 | 2023-01-28 | Biogaia Ab | Melatonintámogató baktériumok szelektálása és felhasználása az infantilis kólika csökkentésére |
| CN113966284A (zh) * | 2019-06-05 | 2022-01-21 | Avl动力工程公司 | 车辆轴组件 |
| CN110186922B (zh) * | 2019-06-25 | 2021-07-23 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种监测结肠移行性复合运动的实验装置及方法 |
| US11843097B2 (en) | 2019-09-10 | 2023-12-12 | Avl Powertrain Engineering, Inc. | Power supply control systems and methods |
| CN112710823B (zh) * | 2020-12-17 | 2024-03-29 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 一种肠移行性复合运动的离体检测***及其应用 |
| CN114342878B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-09-30 | 南京鼓楼医院 | 一种慢传输型便秘动物模型的建立方法 |
| CN117384804A (zh) * | 2023-12-12 | 2024-01-12 | 北京三元食品股份有限公司 | 格氏乳杆菌b1-26及其应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5438989A (en) * | 1990-08-10 | 1995-08-08 | Hochman; Darryl | Solid tumor, cortical function, and nerve tissue imaging methods and device |
| PL200132B1 (pl) * | 1998-08-21 | 2008-12-31 | Novartis Ag | Zastosowanie 3-(5-metoksy-1H-indol-3-ilometyleno)-N-pentylokarbazyimidoamidu |
| EP1196164A2 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Enpharma L.P. | Methods and compositions for regulating gut motility and food intake |
| EP1384483A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-28 | Nestec S.A. | Probiotics for treatment of irritable bowel disease (IBS) through improvement of gut neuromuscular function |
| TWI241912B (en) * | 2002-10-30 | 2005-10-21 | Food Industry Res & Dev Inst | Novel Acid-and bile salt-resistant Lactobacillus isolates having the ability to lower and assimilate cholesterol |
| CN1663573B (zh) * | 2004-03-04 | 2010-04-28 | 青岛东海药业有限公司 | 一种稳定安全的微生态制剂及其制备方法和用途 |
| US20090233888A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-09-17 | Usc Stevens, University Of Southern California | Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth |
| JP5036020B2 (ja) * | 2005-11-30 | 2012-09-26 | 雪印メグミルク株式会社 | 腎周囲脂肪蓄積抑制剤 |
| US7374924B2 (en) * | 2006-06-05 | 2008-05-20 | Biogaia Ab | Use of selected lactic acid bacteria for reducing infantile colic |
| JP5019563B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-09-05 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 腸内細菌賦活剤 |
| EP2200443B2 (en) * | 2007-09-17 | 2021-06-30 | Cornell University | Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders |
| MX2012001362A (es) * | 2009-07-31 | 2012-02-22 | Nestec Sa | Composicion nutricional para lactantes o mascotas alimentados con leche maternal con probioticos y nutrientes seleccionados. |
| US20110110905A1 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Ritchie Jennifer A | Infant Colic Supplement |
| WO2011148219A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Compagnie Gervais Danone | Probiotic strains for use in improving the enteric nervous system |
| US20120034198A1 (en) * | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Microbios, Inc. | Carriers for storage and delivery of biologics |
| CN102304489B (zh) * | 2011-09-23 | 2013-06-12 | 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 | 一株罗伊氏乳杆菌及其应用 |
-
2013
- 2013-03-09 UA UAA201503061A patent/UA118339C2/uk unknown
- 2013-09-03 KR KR1020157007682A patent/KR102293438B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-03 SG SG10202101556WA patent/SG10202101556WA/en unknown
- 2013-09-03 LT LTEP13756897.8T patent/LT2893045T/lt unknown
- 2013-09-03 IN IN1572DEN2015 patent/IN2015DN01572A/en unknown
- 2013-09-03 CN CN201810593302.2A patent/CN108904545A/zh active Pending
- 2013-09-03 UA UAA201808043A patent/UA126374C2/uk unknown
- 2013-09-03 GE GEAP201313744A patent/GEP201706775B/en unknown
- 2013-09-03 JP JP2015529067A patent/JP6259458B2/ja active Active
- 2013-09-03 MX MX2015002792A patent/MX362495B/es active IP Right Grant
- 2013-09-03 AU AU2013308299A patent/AU2013308299B2/en active Active
- 2013-09-03 SG SG10201608055XA patent/SG10201608055XA/en unknown
- 2013-09-03 MY MYPI2015700601A patent/MY182358A/en unknown
- 2013-09-03 US US14/425,470 patent/US9555065B2/en active Active
- 2013-09-03 EP EP13756897.8A patent/EP2893045B1/en active Active
- 2013-09-03 DK DK13756897.8T patent/DK2893045T3/en active
- 2013-09-03 WO PCT/EP2013/068202 patent/WO2014033330A1/en active Application Filing
- 2013-09-03 SI SI201331106T patent/SI2893045T1/en unknown
- 2013-09-03 ES ES13756897.8T patent/ES2681974T3/es active Active
- 2013-09-03 CA CA2883440A patent/CA2883440A1/en active Pending
- 2013-09-03 CN CN201810593303.7A patent/CN108753645B/zh active Active
- 2013-09-03 CN CN201380049249.5A patent/CN104918640B/zh active Active
- 2013-09-03 CN CN201910121265.XA patent/CN109966511A/zh active Pending
- 2013-09-03 NZ NZ705358A patent/NZ705358A/en unknown
- 2013-09-03 EP EP18167810.3A patent/EP3369808A1/en active Pending
- 2013-09-03 RU RU2015112102A patent/RU2701348C2/ru active
- 2013-09-03 MY MYPI2019004045A patent/MY195532A/en unknown
- 2013-09-03 SG SG11201501297TA patent/SG11201501297TA/en unknown
-
2015
- 2015-02-24 IL IL237397A patent/IL237397B/en active IP Right Grant
- 2015-02-27 CL CL2015000490A patent/CL2015000490A1/es unknown
- 2015-03-02 PH PH12015500452A patent/PH12015500452A1/en unknown
- 2015-03-03 MX MX2018013097A patent/MX2018013097A/es unknown
- 2015-03-04 ZA ZA2015/01472A patent/ZA201501472B/en unknown
- 2015-03-25 CO CO15068564A patent/CO7350654A2/es unknown
- 2015-12-28 HK HK15112741.0A patent/HK1211848A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-23 US US15/389,577 patent/US9816150B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-18 JP JP2017158075A patent/JP6322326B2/ja active Active
- 2017-09-15 US US15/705,922 patent/US10174388B2/en active Active
- 2017-11-08 CL CL2017002826A patent/CL2017002826A1/es unknown
-
2018
- 2018-02-22 JP JP2018029505A patent/JP6476328B2/ja active Active
- 2018-05-28 IL IL259652A patent/IL259652B/en active IP Right Grant
- 2018-07-04 HR HRP20181033TT patent/HRP20181033T1/hr unknown
- 2018-12-12 US US16/217,507 patent/US20190112676A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-23 HK HK19101138.0A patent/HK1258778A1/zh unknown
- 2019-01-23 HK HK19101134.4A patent/HK1258774A1/zh unknown
-
2022
- 2022-06-15 US US17/840,923 patent/US20220306984A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126374C2 (uk) | Спосіб відбору пробіотичного штаму, який впливає на порушення моторики кишечнику і біль | |
| US11371985B2 (en) | Selection of agents modulating gastrointestinal pain | |
| CN109528733A (zh) | 葡萄糖在制备治疗结肠动力障碍性疾病药物中的应用及药物试剂盒 | |
| Peck | EFFICACY OF THE HOMOEOPATHIC COMPLEX REMEDY | |
| Ramguthy | Efficacy of the Homoeopathic Complex Remedy Constipation 6C® on the Symptoms of Functional Chronic Constipation in Females |