JP2015529329A - 腸運動障害及び疼痛に影響を及ぼす薬剤の選択方法 - Google Patents
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Abstract
Description
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・頻繁な再発性腹痛(FRAP)
・逆流
・食物不耐症
・週に3回より少ない排便
・いきみ
・ゴツゴツした又は硬い便
・肛門直腸に障害があるという感覚
・不完全な排便の感覚
・排便に必要とされる手動操作
・繊維が非常に乏しい食料
・妊娠
・患者が排便する衝動を無視する、ライフスタイルの変化(例えば、旅行、新しい仕事、又は離婚)に関連した心理的な便秘と臨床的鬱病
・甲状腺機能低下症
・電解質不均衡、特に、Ca++又はK+を伴う場合
・内的又は外的に腸管に機械的圧縮を生じさせる腫瘍
・神経系損傷
・老化
・パーキンソン病
・鉛、水銀、リン又はヒ素による中毒
・筋層間機能不全をもたらす、直接刺激に対する筋層間神経叢の応答低下におけるニューロン数の減少
・結腸と直腸コンプライアンスの異常と運動障害をもたらす、左結腸のコラーゲン沈着の増加
・部分的な運動協調性の欠如をもたらす、結腸の円形筋層への抑制性神経入力の振幅の減少
・60歳以上の人々における腸受容体への血漿エンドルフィン結合の増加
・ファイバー又は膨張性薬剤(通過遅延型便秘には有用でない)
・便軟化剤
・刺激性下剤
・浸透圧性下剤(例えば、ポリエチレングリコール)
・クロライドチャネル活性化剤(例えば、ルビプロストン)
・セロトニン作動薬(5−HT4受容体アゴニスト)
a)胃腸運動に対する薬剤の効果を分析するために、胃腸部において行われる時空間(ST)マッピングの段階;及び
b)腸間膜求心性神経発火に対する薬剤の効果を分析するために、胃腸部において行われるエクスビボでの神経束記録の段階
を含む。
(a)管腔内圧を記録し、胃腸運動に対する様々な薬剤の効果の分析を可能にするための時空間(ST)マップを作製すること、ここで、該時空間マップは、試験薬剤の存在及び非存在下で腸試料において、伝播性運動群の周波数及び速度を測定するために使用され;及び
(b)試験薬剤の存在及び非存在下で腸試料における腸間膜求心性神経束の自然発火頻度を測定することによって、腸神経シグナル伝達を分析すること
を含む。
前進:食物は、分解及び吸収に関与する連続的な一連の処理に供されるために、消化管の全長に沿って前進されなければならない。前進運動の主要なタイプは、特に食道及び小腸で見られ、蠕動性である−筋収縮の輪は、食物塊の口側から肛門に向かって移動し、その方向で管腔の内容物を前進させる;輪が移動するにつれて、膨張した領域の他の側にある筋肉は弛緩し、塊の滑らかな通過を促進する。
(i)本発明の選択方法によって得ることができる薬剤、好ましくは細菌の菌株、又は本明細書の他の場所で定義される本発明の細菌の菌株;及び
(ii)医薬として許容される担体、希釈剤若しくは賦形剤、食品又は食品サプリメント、又はさらなる治療剤若しくは栄養剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の成分
を含む組成物を提供する。したがって、上記組成物は、医薬組成物又は栄養組成物として、例えば食品製造物として製剤化することができる。
NIH ImageJソフトウェアに関するStMapプラグインの説明;
ImageJは、Macintosh用のNIH Imageから開始されたパブリックドメインJava(登録商標)画像処理プログラムである。それは、オンラインのアプレットとして又はダウンロード可能なアプリケーションとして、Java(登録商標)1.4以降の仮想マシンを有する任意のコンピュータ上で実行される。ダウンロード可能な販売は、Windows(登録商標)、Mac OS、Mac OS X及びLinux(登録商標)で利用できる。
運動障害に有効な薬剤の選択。
この選択は二段階法を含む。第一段階は、ビデオ録画及び時空間マップに加えた管腔内圧変化の同時記録を使用する。第二段階は神経のシグナル伝達の分析である。
本発明者らは、Charles River Laboratories(Wilmington,MA,USA)から購入した成熟雄性Swiss Websterマウス(20〜30g)を用いた。マウスは、動物の使用及びケアに関するMcMasterガイドラインに沿って、頚椎脱臼により屠殺した。すべてのその後の手順はエクスビボであった。
4cm長の空腸又は遠位結腸部分を摘出し、内容物は、2hPaの重力圧ヘッド下でクレブス生理食塩水を用いて該部分を洗浄することによって空にすることができた。それぞれの部分は、20mlの浴チャンバー内に載置され、酸素化されたクレブスに浸漬された(図1A)。口と肛門の端にカニューレを挿入し、管腔は、いくつかのマリオットボトルを使用して、(95%O2及び5%CO2)−−ガスが供給されたクレブスで重力灌流した。管腔内コンパートメントを室温の緩衝液(19〜22℃)を用いて0.5ml/分で灌流した。器官チャンバー(漿膜コンパートメント)を予め温められた(34℃)、カルボゲンでガス供給されたクレブス溶液を5ml/分の速度で灌流した。酸素化されたクレブス緩衝液は、以下の組成であった(mM):カルボゲンガス(95%O2及び5%CO2)で泡立てられた118 NaCl、4.8 KCl、25 NaHCO3、1.0 NaH2PO4、1.2 MgSO4、11.1 グルコース、及び2.5 CaCl2。実験の開始時、管腔内圧を3hPaに調整し、この充填圧力で記録した。細菌は、図1Aに示されるように、適切な栓を開閉して、クレブスを含有するマリオットボトルからの口腔管腔流入を、クレブス+細菌を含有するものにスイッチすることによって適用された。管腔内圧変化は、胃腸部分の長手方向軸の中間点で測定された。圧力シグナルを増幅し、デジタル化し、パーソナルコンピュータに保存し、PClamp 9ソフトウェア(Molecular Devices,Sunny Vale,CA,USA)を用いてオフラインで分析した。
ラクトバチルス・ラムノサス(Lactobacillus rhamnosus)(JB−1)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)(DSM17938)、ラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri) ATCC PTA6475、ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)345A(DSM27123)、ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)621A(DSM27126)、ラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)T1及びラクトバチルス・ガセリ(Lactobacillus gasseri)T2はすべて、本発明の方法の第一段階で試験された。
統計は、GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)を用いて計算された。記述統計は、平均±SDとして示されているが、濃度−反応プロットにおいて、サンプリング誤差はSEMを用いて表示される;試料サイズはnで示される。有意性の試験に関する統計的に識別可能な差をP=0.05に設定した;すべての試験は2検定であった。
すべての手順は、動物ケアガイドラインにおけるカナダ評議会に順守し、Animal Research Ethics Board of McMaster Universityによって承認された(許可番号08−08−35)。
成熟雄性Swiss Websterマウス(20〜30g)をCharles River Laboratories(Wilmington,MA,USA)から購入した。マウスを頚椎脱臼により屠殺した。すべてのその後の手順はエクスビボであった。接着した腸間膜組織を含む切り出された遠位空腸の部分(約2.5cm)を安楽死させた動物から取り出し(図4)、即座に、以下の組成(mM):カルボゲン(95%O2/5%CO2)で泡立てられた118 NaCl、4.8 KCl、25 NaHCO3、1.0 NaH2PO4、1.2 MgSO4、11.1 グルコース、及び2.5 CaCl2のクレブス緩衝液で満たされたシルガード被覆された記録用ペトリディッシュに配置させた。消化管部分の口と肛門端は、プラスチックチューブでカニューレを挿入し、酸素化されたクレブス緩衝液で満たされた装着シリンジを用いて、穏やかに空にされた;次に、部分及び腸間膜組織をピンで留め、Barbaraら(Gastroenterology,Volume 132,Issue 1,Pages 26−37,January 2007年)によって記載されるように、腸間膜神経束は実体顕微鏡下での注意深い解剖によって単離された(図5)。調製物は、倒立顕微鏡に移され、管腔は、いくつかのマリオットボトルを用いて、室温(約22℃)の酸素化されたクレブス及び/又は添加物より、0.5〜1ml/分で重力灌流された。漿膜コンパートメントは、別々に、3〜5ml/分で予め温めた(34℃)クレブス溶液で灌流させた。神経束は、パッチクランプ電極ホルダ(CV−7B;Molecular Devices,Sunnyvale,California,USA)に接続させたガラスピペットに吸引によって穏やかに引き込まれ、細胞外神経記録は、マルチクランプ700B増幅器及びDigidata 1440Aシグナルコンバータ(Molecular Devices)を用いて行われた。電気シグナルは、0.1〜2kHzでバンドパスフィルターをかけられ、20kHzでサンプリングされ、事後分析のためにpClamp 10ソフトウェア(Molecular Devices)を実行するパーソナルコンピュータに保存された。
いくつかの実験について、横隔膜下迷走神経切断術は、以前記載されたように行われた(van der Kleij H.,Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295:1131−1137,2008年)。動物は、電気生理学的実験のために、空腸及び腸間膜組織を採取する前の10〜14日間回復させた。疑似迷走神経切断術を3匹の動物において実施した。術後、マウスの体重及び一般的な健康状態を毎日測定した。本発明者らは、迷走神経切断術を施された動物又は疑似処置を施された動物のいずれかにおいて、術後1週間で体重増加における有意差の証拠を見出さなかった。迷走神経切断術を施されたすべてのマウスは、各実験後、コレシストキニン(CCK)の漿膜適用への反応を記録することによって、手順の完全性について試験された。
実験中に上皮を通過する細菌の転座に関して、空腸部分の完全性を試験するために、本発明者らは、JB−1を5−(6)−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)で標識し、109/mlクレブスの濃度でこれらを管内腔に配置し、75分間のインキュベート後、パラホルムアルデヒド中に組織を固定し、共焦点顕微鏡(デュアルレーザー顕微鏡,LSM 510,Carl Zeiss,Germany)において上皮下におけるそれらの存在について切片を調べた。JB−1をPBS中で2回洗浄し、5%ウシ胎仔血清が補足されたPBS中で5μMのCFSEの最終濃度に懸濁させ、25分間37℃にてインキュベートした。組織(n=3)を4%パラホルムアルデヒド中に4℃にて一晩固定し、次に、PBS中で3回、各10分間洗浄し、10μmと30μmの切片を作製し、横断面を顕微鏡スライドに移し、載置した。次に、これらは、Z−スタッキング方法論によって光学スライスにおいて観察された。
ラクトバチルス・ラムノサス(JB−1)、ラクトバチルス・ロイテリ(DSM17938)、ラクトバチルス・ロイテリ ATCC PTA6475、ラクトバチルス・ガセリ345A(DSM27123)、ラクトバチルス・ガセリ621A(DSM27126)、ラクトバチルス・ガセリT1及びラクトバチルス・ガセリT2はすべて、本発明の方法の第二段階で試験された。
腸間膜求心性神経束の複合ユニット及び単一ユニットの自然発火頻度は、Clampfit10.2(Molecular Devices)を用いて測定された。測定の両方法(複合ユニットスパイク放電及び波形分析)は、日常的に使用し、異なる処置によって誘導された腸間膜神経繊維の興奮性の変化を決定した。複合ユニットスパイクの時期は、Clampfitのピーク検出モジュールを用いて決定され、平均周波数をスパイク間隔から計算した。単一ユニット活性は、Clampfitのスパイク形状自動テンプレート検出ツール(コンピュータ化された波形分析)を用いて複合ユニット活性から単離された。テンプレート検出後、差は、常に目視で確認し、視覚的に非スパイク形態事象を破棄した(<0.2%)。結果を図8に示す。
データは、平均±SEMとして表され、nは、記録された空腸部分の総数を意味する;同一動物から記録された部分の最大数は2であった。ウィルコクソン検定は、対になったデータ比較のために使用され、分散の反復測定分析のためのダン事後検定を伴うフリードマン検定は、Prismソフトウェア5.0(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いて行われた。自発活動の大きな変化は、複合ユニットの神経活動における1つの調製物と他の調製物の間で発生する可能性があるため、処置が記録される前後で、すべての比較が互いに対となり、それぞれの神経束がそれ自身の対照として機能した。差異は、P≦0.05である場合、有意とみなされた。
A.本発明の定義された段階を用いて、運動障害(例えば、高齢者における便秘)の治療を助けるための最適なプロバイオティクス細菌剤の選択;
ラクトバチルス・ラムノサス(JB−1)、ラクトバチルス・ロイテリ(DSM17938)、ラクトバチルス・ロイテリ ATCC PTA6475、ラクトバチルス・ガセリ345A(DSM27123)、ラクトバチルス・ガセリ621A(DSM27126)、ラクトバチルス・ガセリT1及びラクトバチルス・ガセリT2が、例2に従って分析される。結果を表1にまとめる。
Claims (26)
- 腸運動障害の治療に有効な薬剤の選択方法であって、前記方法は、
a)胃腸運動に対する前記薬剤の効果を分析するために、胃腸部において行われる時空間(ST)マッピングの段階;及び
b)腸間膜求心性神経発火に対する該薬剤の効果を分析するために、胃腸部において行われるエクスビボでの神経束記録の段階
を含む上記選択方法。 - 段階a)におけるSTマッピングがビデオ画像によって行われる、請求項1に記載の方法。
- 段階a)が、前記胃腸部における伝播性運動群(MMC)周波数及び/又は伝播性運動群(MMC)速度を測定するためにSTマップを用いることを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 段階a)が管腔内圧の測定をさらに含む、請求項1から3までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記管腔内圧の測定が管腔内ピーク圧(PPr)である、請求項4に記載の方法。
- 段階b)が、腸間膜求心性神経束の自然発火頻度を測定することを含む、請求項1から5までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃腸部が、空腸又は結腸のエクスビボ部である、請求項1から6までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記胃腸部がマウス由来である、請求項1から7までのいずれか一項に記載の方法。
- 段階a)及びb)が、薬剤の管腔内適用の前後で行われる、請求項1から8までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、全細胞、微生物、タンパク質、ペプチド、酵素、又は他の生物学的若しくは化学的物質である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、微生物、より好ましくは細菌の菌株である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1から11までのいずれか一項に記載の方法によって選択される細菌の菌株。
- 腸運動障害が、胃腸管を通る物質の通過時間を低減させることが望まれるものであり、段階a)において、前記細菌の菌株が胃腸運動を増加させる能力を示し、段階b)において、前記細菌の菌株が腸間膜求心性神経発火を減少させる能力を示す、請求項12に記載の細菌の菌株。
- 段階a)において、前記細菌の菌株がMMC周波数を増加させ、又はMMC速度を増加させ、又は管腔内圧を増加させる能力を示し、段階b)において、前記細菌の菌株が疼痛シグナル伝達を減少させる能力を示す、請求項13に記載の細菌の菌株。
- 前記菌株がLG345A(DSM27123)である、請求項13又は14に記載の細菌の菌株。
- 腸運動障害が、胃腸管を通る物質の通過時間を増加させることが望まれるものであり、段階a)において、前記細菌の菌株が胃腸運動を減少させる能力を示し、段階b)において、前記細菌の菌株が腸間膜求心性神経発火を減少させる能力を示す、請求項12に記載の細菌の菌株。
- 段階a)において、前記細菌の菌株がMMC周波数を減少させ、又はMMC速度を減少させ、又は管腔内圧を減少させる能力を示し、段階b)において、前記細菌の菌株が疼痛シグナル伝達を減少させる能力を示す、請求項16に記載の細菌の菌株。
- 前記菌株がLG621A(DSM27126)である、請求項16又は17に記載の細菌の菌株。
- 前記菌株がLG345A(DSM27123)又はLG621A(DSM27126)である細菌の菌株。
- 治療に使用するための、請求項19に記載の細菌の菌株。
- 腸運動障害の治療に使用するための、請求項12から19までのいずれか一項に記載の細菌の菌株。
- 便秘又は疝痛の治療に使用するための、請求項13から15までのいずれか一項に記載の細菌の菌株又はLG345A株(DSM27123)。
- 前記便秘が高齢患者若しくは妊娠中の女性における便秘であり、又は前記疝痛が乳児疝痛である、請求項22に記載の使用のための細菌の菌株。
- 過敏性腸症候群の治療に使用するための、請求項16から18までのいずれか一項に記載の細菌の菌株又はLG621A株(DSM27126)。
- 請求項12から19までのいずれか一項に記載の細菌の菌株を、前記腸運動障害を治療するのに有効な量で対象に投与することを含む、腸運動障害を患っている前記対象を治療するための方法。
- 前記胃腸運動障害及び菌株が、請求項22から24までのいずれか一項に定義されている通りである、請求項25に記載の方法。
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