UA116023C2

UA116023C2 - Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора

Info

Publication number: UA116023C2
Application number: UAA201600580A
Authority: UA
Inventors: Гєорг Єшкє; Лотар Ліндеманн; Райнер Е. Мартін; Антоніо Річчі; Даніель Рюхер; Хайнц Штадлєр; Ерік Віейра
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2014-04-07
Publication date: 2018-01-25
Also published as: ZA201508410B; CL2015003761A1; US9751856B2; AU2014289398B2; SI3019486T1; MY181847A; SG11201510607RA; AU2014289398A1; HK1215573A1; CN105358543B; EP3019486A1; AR096824A1; MA38659A1; KR101767348B1; EA027882B1; PL3019486T3; JP2016523939A; KR20160017026A; EA201690162A1; IL242682B

Abstract

Даний винахід належить до етинільних похідних формули І EMBED ISISServer , I де Y позначає N або СН; R1 позначає водень, фтор або хлор; і R2 позначає водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Несподівано було встановлено, що сполуки загальної формули І є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (негативними алостеричними модуляторами) для застосування при лікуванні тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GERD).

Description

В' позначає водень, фтор або хлор; і

Вг позначає водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.

Несподівано було встановлено, що сполуки загальної формули /! є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (негативними алостеричними модуляторами) для застосування при лікуванні тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).

Даний винахід відноситься до етинільних похідних формули ла

М І (6) зи 2 лі в в! ХО

Ї, де

У позначає М або СН;

В' позначає водень, фтор або хлор; і

Несподівано було виявлено, що сполуки загальної формули /! є антагоністами метаботропних глутаматних рецепторів (МАМ - негативними алостеричними модуляторами від англ. Медаїїме айПобіегіс тоашіайогв).

Сполуки з аналогічним основним ядром були, в основному, описані як позитивні алостеричні модулятори рецептора тсішШК5. Несподівано було виявлено, що замість позитивних алостеричних модуляторів тосіІшф5 були одержані надзвичайно сильні антагоністи ток», які мають абсолютно протилежну фармакологію в порівнянні з такою ж у позитивних алостеричних модуляторів.

Позитивні алостеричні модулятори тоішШкК5 (РАМ) призводять до збільшення активності рецепторів Са2 «т (мобілізації) у присутності фіксованої концентрації глутамату, в той час як алостеричний антагоніст (негативний алостеричний модулятор, МАМ) призводить до зниження активації рецептора.

Сполуки формули І! відрізняються цінними терапевтичними властивостями. Вони можуть застосовуватися при лікуванні або профілактиці розладів, опосередкованих рецепторами та.

У центральній нервовій системі (ЦНС) передача стимулів відбувається в результаті взаємодії нейромедіатора, який надсилається нейроном, з нейрорецептором.

Глутамат є основним збудливим нейромедіатором в головному мозку і відіграє унікальну роль в різних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні стимулюючі рецептори розділені на дві основні групи. Перша основна група, а саме іонотропні рецептори, утворює контрольовані лігандом іонні канали. Метаботропні рецептори глутамату (ток) відносяться до другої основної групи і, крім того, відносяться до сімейства с-білок сполучених рецепторів.

В даний час відомо вісім різних членів цих ток і деякі з них навіть мають підтипи. За їх гомологією послідовностей, механізмом передачі сигналу і селективністю агоністів, ці вісім рецепторів можуть бути поділені на три підгрупи: ток і тоЇШК5 належать до групи І, тоїШКа2 і тоїШКкЗ відносяться до групи ІІ, тека, тоб, ток? і тоШК8 і відносяться до групи І.

Негативні алостеричні модулятори метаботропних глутаматних рецепторів, які належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, синдром Мартіна-Белл, аутистичні розлади, когнітивні розлади і порушення пам'яті, а також хронічного та гострого болю і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЕКО).

У зв'язку з цим, іншими показаннями для лікування є обмежена функція мозку, викликана операціями шунтування або пересадки, погане кровопостачання головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, гіпоксія, викликана вагітністю, зупинка серця і гіпоглікемія.

Також станами для лікування є ішемія, хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз (АЇ 5), недоумство, викликане СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, а також стани, які ведуть до глутамат- дефіцитної функції, такої як, наприклад, м'язові спазми, судоми, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія і депресії.

Розладами, опосередкованими повністю або частково рецепторами то, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси в нервовій системі, такі як хвороба

Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, психічні захворювання, такі як шизофренія і тривога, депресія, біль і наркотична залежність (Ехрегі Оріп. Тег. Раїепів (2002), 12, (12)).

Селективні антагоністи тошШК5 є особливо корисними для лікування розладів, при яких необхідне зменшення активації рецепторів ток», таких як тривога і біль, депресія, синдром

Мартіна-Белл, розлади аутистичного спектру, хвороба Паркінсона, і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ).

Об'єктами даного винаходу є сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, вищезгадані сполуки як фармацевтично активні речовини та їх одержання. Іншими об'єктами винаходу є лікарські засоби на основі сполук за винаходом та їх виготовлення, а також застосування сполук при лікуванні або профілактиці (ДН) розладів, опосередкованих рецепторами тсішШК5, якими є тривога і біль, депресія, синдром Мартіна-Белл, розлади аутистичного спектру, хвороба Паркінсона, і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ, і, відповідно, для одержання відповідних лікарських засобів).

Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули Ї, де У позначає М і

В' и В: є такими, як описано вище, наприклад, наступні сполуки: 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піримідил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он 3,5,5- Гриметил-2-(5-(2-фенілетиніл)-2-піримідиліімідазол-4-он або 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піримідил|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он.

Одним додатковим втіленням даного винаходу є сполуки формули І, де

У позначає СН і ВЕ! і КЗ є такими, як описано вище, наприклад наступні сполуки: 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піридил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он 3,5,5- Гриметил-2-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридиліімідазол-4-он або 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піридил|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он.

Сполуки формули І можуть бути одержані способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцеві в даній області. Послідовність реакцій не обмежується такою, яка зображена на схемах, однак, залежно від вихідних матеріалів та їх реакційної здатності, послідовність стадій реакції можуть бути вільно змінені. Вихідні речовини є або комерційно доступними, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче,

Ко) способами, описаними в посиланнях, наведених в описі або в прикладах, або способами, відомими в даній галузі техніки.

Дані сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, описаними нижче, які включають а) взаємодію сполуки формули

Ко дО в'я в? 5

Із сполукою формули

Шон б з утворенням сполуки формули

Ко

Як

Ї де замісники є такими, як описано вище, або р) циклізацію сполуки формули о) ло у тн,

М.Н р хи о в 4 9 до сполуки формули о / Моим ра! в! д-х Н

І (для КЗ - Н) і, якщо потрібно, алкілування одержаної сполуки до сполуки формули

Ко / Моим

ДУ | 2 в! 2 в

Ї (для КЗ - алкіл) де заступники є такими, як описано вище.

Одержання сполук формули І також описано більш докладно на схемах 1 і 2, і в прикладах 1 - 6.

Схема а 1. основа Хуніта і й ТАТУ, диф 2. МайМе, МеОН не ; ди Ух . Масіме, мен сти он М мн. бок М Її Мо вн. ВгВЕО

Ї Ще т В 7 хо я МН, геесееееееесесосєюссссседте ої жи З й ще пееетстттечечечтчеетечч фе вич, з Ї | Я но

І 2 В з

ДС прокРИВСЇ,

Я ре ЕОМ. ТЕР, Сі

МИХ 008. Меї Ман г ша ОМ, З ВО кош ито 00 МЕ, ого мо МО ун «Му тек ле

Ви пи ФО дет 4 вчу ' де 5 В й У реа в а

Й оц її. х ' ри ху

К-, ие й ї. З гідля ве» СНІ

Кінцеві сполуки формули І (для К? - СНз) можуть бути одержані, наприклад, за допомогою взаємодії 5-бромо-піридин-2-карбонової кислоти 1 з 2-аміно-2-метилпропанаміду гідрохлоридом 2 в присутності основи, такої як основа Хуніга (діїззопропілетиламін) і пептид-зв'язуючого реагенту, такого як ТВТИ, в розчиннику, такому як ДМФ. Циклізація сполуки З з основою, такою як метоксид натрію, в розчиннику, такому як метанол, дає необхідну бромпіридинову сполуку 4.

Алкілування бромпіридинової сполуки 4 за допомогою алкілуючого агента, такого як йодометан, у присутності гідриду натрію в розчиннику, такому як ДМФ, призводить до необхідної алкілованої сполуки 5. Сполучення за Соногаширою сполуки 5 з арилацетиленовою похідною 6 дає необхідні кінцеві сполуки формули І (для К2 - СНв). а ввом о 0/2. Оспова Хунігв ї ОМ, Зе оч: я че пк НО линии ро тенвик ї а МА ененяикх деле ж КУ ре Е 7 ж й 1 с й Ті " ще ден,» ще те в на тв ОО з єв; щи С м. Я А МН, Ж се

Я: ШІ З. мгоме, МОН оте : сдиттнвх о збе Бе Лк

ВК пон ВИЩІ дит й

Са У Бідпя Во г І) у в 4. Ме, ман о (й МК. ог зво р у. інн нн ки сити Є й

В й

От

І оаля ех СМ

Сполуки формули І (для В: - СНз) також можуть бути одержані, наприклад, сполученням за

Соногаширою 5-бромо-піримідин-2-карбонової кислоти 1 з відповідною арилацетиленовою похідною 6 з одержанням необхідної ацетиленкарбонової кислоти 8. Взаємодія 8 з 2-аміно-2- метилпропанаміду гідрохлоридом 2 в присутності основи, такої як основа Хуніга, і пептид- зв'язуючого реагенту, такого як ТВТИ, в розчиннику, такому як ДМФ, дає відповідну сполуку 9.

Циклізація сполуки 9 у присутності основи, такої як метоксид натрію, в розчиннику, такому як метанол, дає необхідну ацетиленову похідну І (для КЗ - Н). Алкілування сполуки І за допомогою алкілуючого агента, такого як йодометан, у присутності гідриду натрію в розчиннику, такому як

ДМФ, дає необхідні кінцеві сполуки формули І (для КЗ: - СіН3Зз).

Винахід також відноситься до застосування сполуки відповідно до цього винаходу, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарських засобів для лікування та профілактики захворювань, опосередкованих рецепторами тоїшк»5, як описано вище.

Фармацевтично прийнятні солі сполук формули | можуть бути легко виготовлені згідно широко відомим способам, і, беручи до уваги природу сполуки, яку конвертують у сіль.

Неорганічні або органічні кислоти, такі як, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота або лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, янтарна кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфокислота і т.д. підходять для утворення фармацевтично прийнятних солей основних сполук формули І. Сполуки, які містять лужні метали або лужноземельні метали, наприклад натрій, калій, кальцій, магній тощо, основні аміни або основні амінокислоти є придатними для утворення фармацевтично прийнятних солей кислотних сполук.

Більш того, даний винахід також відноситься до лікарських засобів, що містять одну або більше сполук цього винаходу і фармацевтично прийнятні ексципієнти для лікування і запобігання захворювань, опосередкованих рецепторами тіше, таких як тривога і біль, депресія, синдром Мартіна-Белл, розлади аутистичного спектру, хвороба Паркінсона, і гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ).

Фармакологічна активність сполук тестувалася з використанням наступного способу:

КДНК, кодуючу щурячий рецептор тої 5а транзиентно трансфікували в клітини ЕВМА з використанням способу, описаного Е.-9У. 5спіаедег і К. Спгібіепзеп (СуїоїесппоЇоду 1998, 15, 1-

13). Вимірювання ІСа?Чі проводили на тс 5а трансфікованих ЕВМА клітинах після інкубування клітин з Рішо 3-АМ (доступного в компанії РІ КА, 0,5 мкМ кінцева концентрація) протягом 1 години при 37 "С з подальшими 4 промивками буфером для аналізу (ОМЕМ з додаванням солі Хенка і 20 мМ НЕРЕ5. Вимірювання |Са?|і виконували з використанням спектрофотометра для зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції (ЕСІРК, Мо!іесшіаг

Оемісе5 Согрогаййоп, а доМПа, СА, ОСОБА). Коли сполуки оцінювалися в ролі антагоністів, вони тестувалися проти 10 мкМ глутамату в якості агоніста.

Криві інгібування (антагоністів) апроксимувались за допомогою чотирьох-параметричного логістичного рівняння, що дає значення ІСво, і коефіцієнта Хілла з використанням ітераційного нелінійного програмного забезпечення для апроксимування кривих Огідіп (Місгоса! Зоїмаге Іпс.,

Моппатріоп, МА, ОА).

Одержали значення Кі для тестованих сполук. Значення Кі визначали за допомогою наступної формули: 1 -й3

ЕС.о в якій значення ІСво представляли ті концентрації тестованих сполук у мкМ, при яких 5090 ефекту сполук піддавалося антагонізму. (-Ї являє собою концентрацію і значення ЕСзо являє собою концентрацію сполук у мкМ, яка викликає близько 5095 стимуляції.

Сполуки даного винаходу є антагоністами рецепторів ток 5. Активності сполук формули Ї, виміряні за допомогою аналізу, наведеного вище, і як показано в таблиці нижче, знаходяться в діапазоні Кі «300 нМ.

Кі (нм)

Пр. Структура Назва МРЕР зв'язування ще

Ма, М о 2-(І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2- 1 | р | піридил!|-3,5,5-триметил- 18

Е до імідазол-4-он ще

М І в) з М 3,5,5- Триметил-2-|5-(2- д-7 піридиліімідазол-4-он а

Мао 2-ІБ-(2-(З-хлорфеніл)етинілі|-2-

З | р | піридил/-3,5,5-триметил- 16 сі дО імідазол-4-он ще

Е д- імідазол-4-он

Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися в якості лікарських засобів, наприклад у вигляді фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак введення також може бути здійснено ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у вигляді розчинів для ін'єкцій.

Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути перероблені з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для одержання фармацевтичних препаратів. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, кислота стеаринова або її солі і т.п. можуть бути використані, наприклад, в якості таких носіїв для таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т.п.; в залежності від природи активної речовини ніяких носіїв, однак, звичайно не потрібно у випадку м'яких желатинових капсул. Відповідними носіями для одержання розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т. п. Ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.п., можуть бути використані для водних ін'єкційних розчинів на основі водорозчинних солей сполук формули (І), але, як правило, не є необхідними.

Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі масла, віск, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.п.

Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, що маскують агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини.

Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули І або їх фармацевтично прийнятні солі і терапевтично інертний ексципієнт, також є об'єктом даного винаходу, так само як і спосіб одержання таких лікарських засобів, який включає приведення одної або більше сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей і, при необхідності, одного або більше інших терапевтично цінних речовин в галенову лікарську форму разом з

Зо одним або більше терапевтично інертним носієм.

Дозування може варіюватися в широких межах і, звичайно, повинно відповідати індивідуальним вимогам в кожному конкретному випадку. Загалом, ефективне дозування для перорального або парентерального введення знаходиться в інтервалі 0,01-20 мг/кг/день, дозування 0,1-10 мг/кг/ день є кращим для всіх описаних показань. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, знаходиться в інтервалі 0,7-1400 мг на день, переважно між 7 і 700 мг на день.

Одержання фармацевтичних композицій, які містять сполуки за даним винаходом:

Таблетки наступного складу були одержані звичайним способом: мг/таблетка

Активна речовина 100

Порошкоподібна лактоза 95

Білий кукурудзяний 35 крохмаль

Полівінілпіролідон 8

Ма-карбоксиметилцелюлоза 10

Стеарат магнію 2

Вага таблетки 250

Наступні приклади пропоновані для додаткового пояснення винаходу:

Приклад 1 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піридил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он го а -

Е дО

Стадія 1: М-(2-аміно-1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-бромо-піридин-2-карбоксамід ()

Н

Вг 4 о

Б-бромпіколінову кислоту (1 мг, 4,95 ммоль) розчинили в ДМФ (10 мл) і додали основу Хуніга (2,59 мл, 14,9 ммоль, З екв.), ТВТИ (1,75 г, 5,45 ммоль, 1,1 екв.) І 2-аміно-2-метилпропанаміду гідрохлорид (755 мг, 5,45 ммоль, 1,1 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином

МанНсСОз і два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, висушили над сульфатом натрію і евапорували насухо. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш- хроматографії на 50 г колонці з силікагелем і елюювали від 0:100 до 100:0 градієнтом етилацетат:гептан. Необхідний М-(2-аміно-1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-бромо-піридин-2- карбоксамід (1,1 г, 7895 вихід) одержали у вигляді білого осаду, М: т/е - 2863/2883 (М--НУ).

Стадія 2: 2-(5-бромо-2-піридил)-4,4-диметил-1Н-імідазол-5-он оо

М М

ІА н

Вг (1 г, 3,49 ммоль) М-(2-аміно-1,1-метил-2-оксо-етил)-5-бромо-піридин-2-карбоксамід (Приклад 1, стадія 1) розчинили в метанолі (20 мл) і при кімнатній температурі додали 5.4М розчин метоксиду натрію в метанолі (6,47 мл, 34,9 ммоль, 10 екв.). Суміш перемішували в закритій пробірці протягом 16 годин при 65 "С. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином

Мансо:з їі два рази етилацетатом. Органічні шари промили водою, висушили над сульфатом натрію і евапорували насухо. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 50 г колонці з силікагелем і елюювали градієнтом від 0:100 до 100:0 етилацетат:гептан.

Необхідний 2-(5-бромо-2-піридил)-4,4-диметил-1 Н-імідазол-5-он (785 мг, 8495 вихід) одержали у вигляді білого осаду, МО: т/е - 268,3/270,3 (М.Н).

Стадія 3: 2-(5-бромо-2-піридил)-3,5,5-триметил-імідазол-4-он де

М М

, Х

Вг (785 мг, 2,93 ммоль) 2-(5-бром-2-піридил)-4,4-диметил-1Н-імідазол-5-он (Приклад 1, стадія 2) розчинили в ДМФ (5 мл) і охолодили до 0-5 "С. Додали йодометан (275 мкл, 4,39 ммоль, 1,5 екв.) ії Ман (55965) (211 мг, 4,39 ммоль, 1,5 екв.) і суміші дали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш обробили насиченим розчином Мансоз і екстрагували двічі етилацетатом. Органічні шари екстрагували водою, висушили над сульфатом натрію і евапорували насухо. Необхідний 2-(5-бромо-2-піридил)-3,5,5-триметил- імідазол-4-он (710 мг, 8695 вихід) одержали у вигляді світло-жовтого осаду, Ме: т/е- 282,3/284,3 (МАННУ).

Стадія 4: 2-І5-(2-(З-фторфеніл)етиніл|-2-піридил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он го р -д

Е дО (250 мг, 0,87 ммоль) 2-(5-бром-2-піридил)-3,5,5-триметил-імідазол-4-он (Приклад 1, стадія 3) розчинили в ДМФ (3 мл). Додали З-фторфенілацетилен (213 мг, 1,77 ммоль, 2 екв.,, триетиламін (1,24 мл, 8,86 ммоль, 10 екв.), біс-(трифенілфосфін)-паладій(І)дихлорид (19 мг, 28 мкмоль, 0.03 екв. ), трифенілфосфін (14 мг, 56 мкмоль, 0,06 екв.) ії йодид міді (І) (З мг, 18 мкмоль, 0,02 екв.) в атмосфері азоту і суміш перемішували протягом З годин при 80 "С. Суміш евапорували в присутності сорбенту Ізолют?б насухо. Абсорбований неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на 50 г колонці з силікагелем, елююючи гептан'етилацетат 100:0 -» 30:70. Необхідний 2-(5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піридил|-3,5,5- триметил-імідазол-4-он (210 мг, 7495 вихід) одержали у вигляді світло-жовтого осаду, М5: т/е - 322.4 (М.АНУ).

Приклад 2 3,5,5- Триметил-2-І(5-(2-фенілетиніл)-2-піридиліімідазол-4-он ще

М М і, Х дО

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, МО: т/е - 3044 (М.-НУ,, з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 4, з 2-(5-бромо-2-піридил) - 3,5,5-триметил-імідазол-4-ону (Приклад 1, стадія 3) і фенілацетилену.

Приклад З 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піридил)|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он

Го

ВИ хх сі дО

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, МУЗ: п/е - 338.4/340.4 (МАННУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 4 з 2-(5-бромо-2- піридил)-3,5,5-триметил-імідазол-4-ону (Приклад 1, стадія 3) і З-хлорфенілацетилен.

Приклад 4 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піримідил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он г

Мои о

ЇЇ м сі й

Коо)

Стадія 1: 5-(3З-хлор-фенілетиніл)-піримідин-2-карбонова кислота о

Мертон кт"

СІ й

Біс-(трифенілфосфін)-паладій(І)дихлорид (86 мг, 123 мкмоль, 0,01 екв.) розчинили в 12 мл

ДМФ. Додали 5-бромо-піримідин-2-карбонову кислоту (2,5 г, 12,3 ммоль) і З-хлорфенілацетилен (2,02 г, 14,8 ммоль, 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Додали триєетиламін (11 мл, 78,8 ммоль, 6,4 екв.), трифенілфосфін (65 мг, 246 мкмоль, 0,02 екв.) і йодид міді (І) (24 мг, 123 мкмоль, 0,01 екв.) і суміш перемішували протягом 2 годин при 80 "С. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили 5 мл етилацетату і 20 мл води. Розчин 2 н НСІ (20 мл) додали по краплях і суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Осад відфільтрували, промили 10 ТВМЕ, сконцентрували під вакуумом. Необхідну 5-(3-хлор- фенілетініл)-пірімідін-2-карбонову кислоту (2,8 г, 8895 вихід) одержали у вигляді білого осаду,

М: т/е - 259,4/261,4 (М.-НУ).

Стадія 2: М-(2-аміно-1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|піримідин-2- карбоксамід (в; / ик» я о сі Ж

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, М: т/е - 341,3/343,4 (МАНУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 1, з 5-(3-хлор- фенілетініл)-пірімідін-2-карбонова кислота (Приклад 4, стадія 1) і 2-аміно-2-метилпропанаміду гідрохлориду.

Стадія 3: 2-(5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|піримідин-2-іл|-4,4-диметил-1 Н-імідазол-5-он о

Мои

Ї кл - сі до

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, М5: т/е - 3254/3274 (МАНУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 2, з М-(2-аміно- 1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|піримідин-2-карбоксаміду (Приклад 4, стадія 2).

Стадія 4: 2-(5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піримідил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он оо мив

ЇЇ м сі с

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, М5: т/е - 339,4/341,3 (МАННУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-(2-(3- хлорфеніл)етиніл|піримідин-2-іл|-4,4-диметил-1Н-імідазол-5-ону (Приклад 4, стадія 3) і йодометану.

Приклад 5 3,5,5-триметил-2-(5-(2-фенілетініл)-2-піримідо|їмідазол-4-он ще п

М ри

Стадія 1: 5-(2-Фенілетиніл)піримідин-2-карбонова кислота ів) рон

АМ дхО

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді темно-коричневого осаду, Ме: т/е - 222,9 (М-НУ,, з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 4, стадія 1, з 5-бромо- піримідин-2-карбонової кислоти і фенілацетилену.

Стадія 2: М-(2-аміно-1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-(2-фенілетиніл)піримідин-2-карбоксамід ів) пер ур

М Мо шо

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого масла, М5: т/е - 309,4 (М.Н), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 1, з 5-(2- фенілетиніл)піримідин-2-карбонова кислота (Приклад 5, стадія 1) і 2-аміно-2-метилпропанаміду гідрохлориду.

Стадія 3: 4,4-диметил-2-І(5-(2-фенілетиніл)піримідин-2-іл|-1 Н-імідазол-5-он го ин

Ї мн ї- д-х

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, Ме: п/е - 291.4 (Ма-НУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 2, з М-(2-аміно-1,1- диметил-2-оксо-етил)-5-(2-фенілетиніл)піримідин-2-карбоксаміду (Приклад 5, стадія 2).

Стадія 4: 3,5,5- Триметил-2-(5-(2-фенілетиніл)піримідин-2-ілімідазол-4-он оо и

ЯМ ри

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, Ме: пт/е - 305.4 (Ма-НУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 3, з 4,4-диметил-2-(5-(2- фенілетиніл)піримідин-2-ілІ-1 Н-імідазол-5-ону (Приклад 5, стадія 3) і йодометану.

Приклад 6 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піримідил|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он го и

Ї м

Е шо

Стадія 1: 5-(3-фтор-фенілетиніл)-піримідин-2-карбонова кислота 6) чи тон

АДМ

Е хо

Сполуку, вказану в заголовку, одержали з використанням методу, аналогічного описаному в прикладі 4, стадія 1 з 5-бромо-піримідин-2-карбонової кислоти і 3-фторфенілацетилену.

Стадія 2: М-(2-аміно-1,1-диметил-2-оксо-етил)-5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|піримідин-2- карбоксамід (в) и

Мо

Е д

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, Ме: т/е - 327,4 (М.-НУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 1, з 5-(3-фтор-фенілетініл)- піримідин-2-карбонова кислота (Приклад б, стадія 1) і 2-аміно-2-метилпропанаміду гідрохлориду.

Стадія 3: 2-(5-(2-(З-фторфеніл)етиніл|піримідин-2-іл|-4,4-диметил-1 Н-імідазол-5-он ще ик

ЇЇ

-

Е ХО

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, Ме: т/е - 309,3 (М.Н), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 2, з М-(2-аміно-1,1- диметил-2-оксо-етил)-5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|піримідин-2-карбоксаміду (Приклад 6, стадія 2).

Стадія 4: 2-І5-(2-(3З-фторфеніл)етиніл|-2-піримідил/|-3,5,5-триметил-імідазол-4-он го и

Ї м

Е й

Сполуку, вказану в заголовку, одержали у вигляді оранжевого осаду, Ме: т/е - 323,4 (МАННУ), з використанням способу, аналогічного описаному в прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-(2-(3- фторфеніл)етиніл|піримідин-2-іл|-4,4-диметил-1 Н-імідазол-б5-ону (Приклад б, стадія 3) і йодометану.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І ще Ло ЗЕ М Не у Кк р в. дк ; де У позначає М або СН; В' позначає водень, фтор або хлор; і Вг2 позначає водень або нижчий алкіл; або її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.

2. Сполука формули | за п. 1, де М позначає М.

3. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1 або 2, яка являє собою: 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піримідил/|-3,5,5-триметилімідазол-4-он, 3,5,5-триметил-2-(5-(2-фенілетиніл)-2-піримідо|їмідазол-4-он або 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піримідил|-3,5,5-триметилімідазол-4-он.

4. Сполука формули І за п. 1, де М позначає СН.

5. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1 або 4, яка являє собою: 2-І5-(2-(3-фторфеніл)етиніл|-2-піридил/|-3,5,5-триметилімідазол-4-он, 3,5,5-триметил-2-(5-(2-фенілетиніл)-2-піридиліімідазол-4-он або 2-І5-(2-(З-хлорфеніл)етиніл|-2-піридил)|-3,5,5-триметилімідазол-4-он.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як терапевтично активної речовини.

7. Спосіб одержання сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-5, за яким проводять: а) взаємодію сполуки формули го Ло Ме М ДУ х Кк пу

25. В 5 із сполукою формули нош б до сполуки формули

ОД дно ЗЕ М Іе в

У в. дк ; де замісники є такими, як описано в п. 1, або р) циклізацію сполуки формули (в) М МН, а М Н ду о в. до 9 до сполуки формули Ло ЗЕ М Х ДУ й в. хо ;І (для В2-Н) і, якщо потрібно, алкілування одержаної сполуки до сполуки формули Ло ва М Не Кк ду в до , І (для К--алкіл) де замісники є такими, як описано в п. 1.

8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 і терапевтично активний носій.

9. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 для лікування тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).

10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 для виробництва лікарського засобу для лікування тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування при лікуванні тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона («ІБ гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО).

12. Спосіб лікування тривоги і болю, депресії, синдрому Мартіна-Белл, розладів аутистичного спектра, хвороби Паркінсона і гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗЕКО), який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.