EA025667B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 Download PDF

Info

Publication number
EA025667B1
EA025667B1 EA201590699A EA201590699A EA025667B1 EA 025667 B1 EA025667 B1 EA 025667B1 EA 201590699 A EA201590699 A EA 201590699A EA 201590699 A EA201590699 A EA 201590699A EA 025667 B1 EA025667 B1 EA 025667B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
compounds
methanone
disease
Prior art date
Application number
EA201590699A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590699A1 (ru
Inventor
Георг ЕШКЕ
Лотар ЛИНДЕМАНН
Антонио РИЧЧИ
Даниэль РЮХЕР
Хайнц Штадлер
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590699A1 publication Critical patent/EA201590699A1/ru
Publication of EA025667B1 publication Critical patent/EA025667B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным этинила формулы (I)где Y представляет собой N или CH, Rпредставляет собой фтор- или хлор-, Rпредставляет собой водород или метил, или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру. Теперь неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой антагонисты метаботропного рецептора глутамата (отрицательные аллостерические модуляторы) для применения в лечении тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (GERD).

Description

Изобретение относится к производным этинила формулы I
где Υ представляет собой N или СН;
К1 представляет собой фтор- или хлор-;
К2 представляет собой водород или метил;
или к их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру.
Теперь неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой антагонисты метаботропного рецептора глутамата (ΝΑΜ - отрицательные аллостерические модуляторы). Соедиения формулы I отличаются наличием ценных терапевтических свойств. Их можно использовать в лечении или предупреждении расстройств, опосредованных рецептором тО1иК5 (метаботропный рецептор глутамата 5).
В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит посредством взаимодействия нейромедиатора, который выпускается нейроном, с нейрорецептором.
Г лутамат является важным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет уникальную роль во множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы стимулов, зависимые от глутамата, делят на две главные группы. Первая главная группа, а именно ионотропные рецепторы, формирует контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные рецепторы глутамата (тО1иК) принадлежат ко второй главной группе и, кроме того, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с О-белком.
В настоящее время известны восемь разных членов данных тО1иК, и некоторые из них даже имеют подтипы. Согласно гомологии их последовательностей механизмам трансдукции сигнала и селективности в отношении агонистов эти восемь рецепторов можно подразделять на три подгруппы: тО1иК1 и тО1иК5 принадлежат к группе I, тО1иК2 и тО1иК3 принадлежат к группе II, и тО1иК4, тО1иК6, тО1иК7 и тО1иК8 принадлежат к группе III.
Отрицательные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов глутамата, принадлежащих к первой группе, можно использовать для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, синдром Мартина-Белл, аутистические расстройства, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли и гастроэзофагального рефлюкса (ОЕКЭ).
Другие поддающиеся лечению показания в связи с этим представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантами, плохую подачу крови в мозг, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Другие поддающиеся лечению показания представляют собой ишемию, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ§), деменцию, вызванную СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), травмы глаза, ретинопатию, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к функциям глутаматной недостаточности, такие как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии.
Расстройствами, полностью или частично опосредованными тО1иК5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические расстройства, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и зависимость от лекарственных средств (Ехрей Θρίη. ТБет. РаЮпй (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты тО1иК5 являются особенно полезными для лечения расстройств, когда желательным является уменьшение активации рецептора тО1иК5, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (ОЕКЭ).
Целями изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, вышеупомянутые соединения в качестве фармацевтически активных веществ и их получение. Другими целями изобретения являются лекарственные средства на основе соединения согласно изобретению и их изготовление, а также применение данных соединений в контроле или предупреждении расстройств, опосредованных рецептором тО1иК5 (ΝΑΜ), которые представляют собой тревожность и боль, депрессию, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (ОЕКЭ), и, соответственно, получение соответствующих лекарственных средств.
Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ представляет собой Ν. Это соединение представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэти- 1 025667 нил)пиримидин-2-ил]метанон.
Одним другим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ представляет собой СН.
Данные соединения представляют собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.
Конкретное воплощение данного изобретения состоит из следующих соединений:
(3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон, (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.
Соединения, которые являются аналогичными соединениям по настоящему изобретению, в общем, были описаны в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора тО1иК5. Неожиданно обнаружили, что вместо положительных аллостерических модуляторов тО1иК5 были получены высокоэффективные антагонисты тО1иК5, которые имеют полностью противоположную фармакологию по сравнению с положительными аллостерическими модуляторами.
Главное различие между положительными и отрицательными аллостерическими модуляторами можно увидеть на чертеже. Положительный аллостерический модулятор тО1иК5 (РАМ) приводит к повышенной активности рецептора (мобилизация Са2') в присутствии фиксированной концентрации глутамата, тогда как аллостерический антагонист (отрицательный аллостерический модулятор, ΝΑΜ) приводит к уменьшению активации рецептора. На чертеже показано общее поведение ΝΑΜ и РАМ при тех же самых условиях. Аффинность в отношении рецептора на чертеже составляет приблизительно 10-7 М для РАМ и от 10-7 до 10-8 М для ΝΑΜ. Данные значения также можно измерять с использованием анализа связывания с вытеснением радиоактивного лиганда (МРЕР), см. описание анализа.
На чертеже показано сравнение положительного аллостерического модулятора (РАМ) тО1иК5 и антагониста тО1иК5 (отрицательный аллостерический модулятор - NΑМ).
Показания, на которые могут быть направлены данные соединения, являются неодинаковыми. NΑМ тО1иК5 являются полезными для показаний, когда желательным является уменьшение избыточной активности рецептора, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (ОЕРИ). РАМ тО1иК5, с другой стороны, являются полезными при показаниях, когда желательной является нормализация пониженной активности рецептора, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера и ассоциированные когнитивные расстройства, а также туберозный склероз.
Данное различие может быть продемонстрировано на практике, например, в животной модели тревожности, как, например, в конфликтном тесте Фогеля питья у крыс, когда соединения по изобретению демонстрируют анксиолитическую активность, тогда как РАМ тО1иК не демонстрируют активность в данной животной модели.
Биологические анализы и данные.
Анализ внутриклеточной мобилизации Са2'.
Была получена моноклональная линия клеток НЕК-293 (клетки эмбриональной почки человека), стабильно трансфицированная кДНК, кодирующей человеческий рецептор тО1и5; для работы с положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) тО1и5 была отобрана линия клеток с низкими уровнями экспрессии рецептора и низкой конститутивной активностью рецептора для обеспечения различения агонистической активности по сравнению с активностью РАМ. Клетки культивировали согласно стандартным протоколам (РгекЬиеу, 2000) в среде Игла, модифицированной по Дульбекко, с высокой концентрацией глюкозы, дополненной 1 мМ глутамином, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием сывороткой телят коров, пенициллином/стрептомицином, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реактивы для культуры клеток и антибиотики - от 1пуПгодеп. Базель, Швейцария).
Примерно за 24 ч до эксперимента 5х104 клеток/лунку высевали на покрытые поли-И-лизином 96луночные планшеты с черным/прозрачным дном. Клетки загружали 2,5 мкМ Р1ио-4АМ в загрузочном буфере (1хНВББ (сбалансированный солевой раствор Хенкса), 20 мМ НЕРЕБ) в течение 1 ч при 37°С и пять раз промывали загрузочным буфером. Клетки переносили в Риисйоиа1 Игид Бсгеешид Бу51ет 7000 (Натата18и, Париж, Франция) и добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений опытного соединения при 37°С, и клетки инкубировали в течение 10-30 мин с записью флуоресценции онлайн. После данной стадии предынкубации к клеткам добавляли агонист - Ь-глутамат в концентрации, соответствующей ЕС20 (эффективная концентрация, дающая 20% от максимального эффекта) (типично около 80 мкМ), с записью флуоресценции онлайн; для того чтобы учесть вариации в чувствительности клеток от суток к суткам, ЕС20 глутамата определяли немедленно перед каждым экспериментом путем записи всей кривой ответа на глутамат в зависимости от дозы.
Ответы измеряли как пиковое увеличение флуоресценции минус исходный уровень (т.е. флуорес- 2 025667 ценция без добавления Ь-глутамата) при нормировании по максимальному стимулирующему эффекту, полученному с насыщающими концентрациями Ь-глутамата. Графики строили с указанием % максимального стимулирующего эффекта, используя ХЫй, программу для аппроксимации кривых, которая итерационно откладывает на графике данные с использованием алгоритма Левенбюрга-Марквардта. Используемым уравнением конкурентного анализа в одном сайте было у = А + ((В-А)/(1+((х/С)И))), где у представляет собой % от максимального стимулирующего эффекта, А представляет собой минимальный у, В представляет собой максимальный у, С представляет собой ЕС50, х представляет собой 1од10 концентрации конкурирующего соединения, и Ό представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). Из данных кривых рассчитывали ЕС50 (концентрация, при которой достигается полумаксимальная стимуляция), коэффициент Хилла, а также максимальный ответ в % от максимального стимулирующего ответа, полученного с насыщающими концентрациями Ь-глутамата.
Положительные сигналы, полученные во время предынкубации с опытными соединениями, являющимися РАМ (т.е. до применения ЕС20 концентрации Ь-глутамата), указывали на агонистическую активность, отсутствие таких сигналов демонстрировало недостаток агонистических активностей. Падение сигнала, наблюдаемое после добавления ЕС20 концентрации Ь-глутамата, указывало на ингибирующую активность опытного соединения.
В приведенном ниже списке примеров показаны соответствующие результаты для соединений, которые все имеют значения ЕС50, меньшие или равные 100 нМ.
- 3 025667
Анализ связывания МРЕР.
Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующую человеческий рецептор тО1и 5а, временно трансфицировали в клетки ΕΒΝΑ с использованием методики, описанной §сЫаедег и СНпкЮпкеп [СуΙοίοοίιηοίοβγ 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточной мембраны хранили при -80°С до суток анализа, после чего их оттаивали, ресуспендировали и политронизировали в буфере для связывания, содержащем 15 мМ ТГ15-НС1, 120 мМ №С1, 100 мМ КС1, 25 мМ СаС12, 25 мМ М§С12, рН 7,4, до конечной концентрации в анализе, составляющей 20 мкг белка/лунку.
Определяли изотермы насыщения путем добавления на данные мембраны двенадцати концентраций [3Н]МРЕР (0,04-100 нМ) (в общем объеме 200 мкл) на 1 ч при 4°С. Эксперименты по конкуренции проводили с фиксированной концентрацией [3Н]МРЕР (2 нМ), и значения 1С50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) опытных соединений оценивали с использованием 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубации проводили в течение 1 ч при 4°С.
В конце инкубации мембраны фильтровали на ишййег (96-луночный белый микропланшет со связанным фильтром СР/С, предынкубированным 1 ч в 0,1% РЕ1 в промывочном буфере, РаскагД ВюЗшеисе, МейДеи, СТ) с коллектором клеток РШеппаЮ 96 (РаскагД ВюЗшеисе) и 3 раза промывали холодным 50 мМ буфером ТЙ5-НС1, рН 7,4. Неспецифичное связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре считали (3 мин) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов РаскагД Тор-соии! с поправкой гашения после добавления 45 мкл Мюгоксш! 40 (СаиЬегга РаскагД 8.Α., Цюрих, Швейцария) и встряхивания в течение 20 мин.
Сравнение соединений по изобретению с эталонными соединениями 1 и 2.
Как можно видеть в приведенной ниже таблице, соединения по изобретению ^АМ) демонстрируют четко отличающийся профиль по сравнению со структурно сходными эталонными соединениями 1 и 2 (РАМ). _
Пр. Структура Анализ РАМ шС1и5 ЕС50 (нМ) Связывание МРЕР К: (нМ) Профиль активности
Этап. 1 Пр. 35 46 201 РАМ
Этап. 1 Пр 46 50 315 РАМ
1 'О неактивное 72 ΝΑΜ
2 /Л? хг неактивное 19 ΝΑΜ
3 Хб XX х° неактивное 23 ΝΑΜ
4 ХЛ ^Х неактивное 67 ΝΑΜ
Соединения формулы I можно изготовлять приведенными ниже способами, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для индивидуальных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако, последовательность стадий реакции можно сво- 4 025667 бодно изменять в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, процитированных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области.
Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получать способами, известными в данной области, например, вариантами способа, описанными ниже, причем данный способ включает проведение взаимодействия соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы I
Получение соединений формулы I в дальнейшем более подробно описано на схеме 1 и в примерах 1-4.
Этинилпиридиновое или этинилпиримидиновое соединение формулы I можно получать, например, сочетанием по Соногашира метилового эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты или метилового эфира 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2, с последующим омылением с снованием, таким как ПОН, с получением соответствующей кислоты 3, или сочетанием по Соногашира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты или 5-бромпиримидин-2карбоновой кислоты 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 с прямым получением соответствующей кислоты 3. Желательные этинильные соединения общей формулы I (схема 1) получают проведением взаимодействия соответствующей кислоты 3 с соответствующим морфолиновым производным 4 в присутствии основания, такого как основание Хунига, и пептидного связывающего реактива, такого как ТВТи, в растворителе, таком как диоксан, или получением ίη 811и соответствующего хлорангидрида с оксалилхлоридом и ΌΜΡ (кат.) в растворителе, таком как дихлорметан, с последующей реакцией с соответствующим морфолиновым производным 4 в присутствии основания, такого как пиридин.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко изготовлены согласно способам, известным как таковые, и учитывая природу соединения, подлежащего превращению в соль. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I подходят неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метан- 5 025667 сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобные. Для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений подходят соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или тому подобные, основные амины или основные аминокислоты.
Кроме того, данное изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим одно или более чем одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты, для лечения и предупреждения расстройств, опосредованных рецептором тС1иК5, таких как тревожность и боль, депрессия, синдром Мартина-Белл, расстройства аутического спектра, болезнь Паркинсона и гастроэзофагеальный рефлюкс (СЕКО).
Изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения расстройств, опосредованных рецептором тС1иК5, как описано выше.
Фармакологическая активность соединений была протестирована с использованием следующего способа.
кДНК, кодирующая крысиный рецептор тС1и 5а, была временно трансфицирована в клетки ΕΒΝΑ с использованием методики, описанной Е.-Е ЗсЫаедег и К. СЬЙ81еп8еп (Су1о1ссНпо1оду 1998, 15, 1-13). Измерения [Са2+]внутр. проводили на клетках ΕΒΝΑ, трансфицированных тС1и 5а, после инкубации клеток с Р1ио 3-АМ (доступным у РЬИКА, конечная концентрация 0,5 мкМ) в течение 1 ч при 37°С, с последующими 4 промывками буфером для анализа (ИМЕМ, дополненная солями Хэнкса и 20 мМ НЕРЕБ). Измерения [Са2+]внутр. проводили с использованием планшет-ридера для флуориметрической визуализации (РЫРК, Мо1еси1аг Иеуюез Согрогайоп, Ьа 1о11а. СА, США). Когда соединения были оценены как антагонисты, их тестировали относительно 10 мкМ глутамата в качестве агониста.
Кривые ингибирования (антагонисты) аппроксимировали с использованием четырехпараметрического логистического уравнения, дающего 1С50 и коэффициент Хилла, используя программу итерационной нелинейной аппроксимации кривых Ойдш (Мюгоса1 8оП\уаге 1пс., ШпИатрЮп, МА, США).
Приведены значения К1 протестированных соединений. Значение К1 определяется посредством следующей формулы:
1+ -00
ЕС50 в которой значения 1С50 представляют собой те концентрации, протестированных соединений в мкМ, посредством которых оказывается 50%-ное противодействие эффекту соединений. [Ь] представляет собой концентрацию, и значение ЕС50 представляет собой концентрацию соединений в мкМ, которая осуществляет 50%-ную стимуляцию.
Соединения по настоящему изобретению представляют собой антагонисты рецептора тС1иК 5а. Активности соединений формулы I, измеренные в описанном выше анализе, находятся в интервале К1 меньше 100 мкМ.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может осуществляться ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно перерабатывать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. В качестве таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; однако, в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и тому подобное. Для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I можно использовать адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воска, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
Как упомянуто ранее, целью настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инерт- 6 025667 ный эксципиент, как и способ получения таких лекарственных средств, который включает объединение одного или более чем одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и, если желательно, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму совместно с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьировать в широких пределах и, естественно, адаптируется для индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки является предпочтительной для всех описанных показаний. Ежесуточная дозировка для взрослого человека, весящего 70 кг, соответственно, составляет 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно 7-700 мг в сутки.
Следующие примеры приведены для дополнительного пояснения изобретения.
Пример 1. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
Стадия 1. Метиловый эфир 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Бис-(трифенилфосфин)-палладий(П)дихлорид (406 мг, 580 мкмоль, 0,05 экв.) растворяли в 25 мл ΌΜΡ (диметилформамид). При комнатной температуре добавляли метиловый эфир 5-бромпиридин-2карбоновой кислоты (2,5 г, 11,6 ммоль) и 3-фторфенилацетилен (2,22 г, 18,5 ммоль, 1,6 экв.). Добавляли триэтиламин (3,5 г, 4,84 мл, 34,7 ммоль, 3 экв.), трифенилфосфин (91 мг, 347 мкмоль, 0,03 экв.) и йодид меди(1) (66 мг, 347 мкмоль, 0,03 экв.), и смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали и упаривали досуха с использованием сорбента 18о1и!е®. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (70 г), осуществляя элюцию градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 80:20. Желательный метиловый эфир 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,95 г, выход 66%) получали в виде светло-желтого твердого вещества, МС (масс-спектрометрия): т/е равно 256,3 (Μ+Η+).
Стадия 2. 5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновая кислота
Метиловый эфир 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (1,9 г, 7,44 ммоль) (пример 1, стадия 1) растворяли в ΤΗΡ (тетрагидрофуран) (30 мл) и воде (30 мл) и добавляли при комнатной температуре ЫОН (357 мг, 24,9 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли 4н. НС1 до рН 2,5, и выпаривали ΤΗΡ с получением желтой суспензии. Данную суспензию охлаждали до 0-5°С и фильтровали. Кристаллы промывали холодной водой и осуществляли упаривание досуха. Желательную 5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновую кислоту (1,71 г, выход 95%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. МС: т/е равно 239,9 (Μ+Η+).
Стадия 3. (3,3 -Диметилморфолин-4 -ил)-[5 -(3 -фторфенилэтинил)пиридин-2-ил] метанон
5-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-2-карбоновую кислоту (50 мг, 0,21 ммоль) (пример 1, стадия 2) растворяли в ΌΜΡ (0,5 мл) и добавляли при комнатной температуре основание Хунига (44 мкл, 0,31 ммоль, 1,2 экв.), 3,3-диметилморфолин (36 мг, 0,25 ммоль, 1,5 экв.) и ΤΒΤυ (73 мг, 0,23 ммоль, 1,1 экв.). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и экстрагировали нысыщенным раствором NаΗСОз и два раза маленьким объемом дихлорметана. Не- 7 025667 очищенный продукт очищали флэш-хроматографией путем непосредственной загрузки слоев дихлорметана на колонку с силикагелем и элюирования градиентом этилацетат: гептан от 0:100 до 80:20. Желательный (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон (61 мг, выход 87%) получали в виде светло-желтого масла, МС: т/е равно 339,2 (М+Н+).
Пример 2. [5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: т/е равно 258,4/260,4 (М+Н+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 1, из 5бромпиридин-2-карбоновой кислоты и 3-хлорфенилацетилена.
Стадия 2. [5-(3-Хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-илметанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: т/е равно 327,5/329,5 (М+Н+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 3, из 5-(3хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, стадия 1) и морфолина.
Пример 3. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: т/е равно 355,5/357,5 (М+Н+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 3, из 5-(3хлорфенилэтинил)пиридин-2-карбоновой кислоты (пример 2, стадия 1) и 3,3-диметилморфолина.
Пример 4. (3,3-Диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон
Стадия 1. 5-(3-Хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получали в виде белого твердого вещества, МС: т/е равно 259,4/261,4 (М+Н+), используя химию, аналогичную химии, описанной в примере 1, стадия 1, из 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты и 3-хлорфенилацетилена.
- 8 025667
Стадия 2. (3,3 -Диметилморфолин-4 -ил)-[5 -(3 -хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил] метанон
5-(3-Хлорфенилэтинил)пиримидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,39 ммоль) (пример 4, стадия 1) суспендировали в дихлорметане (1 мл) и ИМР (10 мкл). Добавляли по каплям оксалилхлорид (51 мкл, 0,59 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 1 ч при температуре флегмообразования. Затем реакционную смесь добавляли к смеси диизопропилэтиламина (235 мкл, 1,34 ммоль, 3,3 экв.) и 3,3-диметилморфолина (46 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.) в ТНР (2 мл). Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и упаривали в присутствии собрента 1ко1и1е® досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с 20 г силикагеля, элюируя градиентом гептан: этилацетат от 100:0 до 0:100. Желательный (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон (120 мг, выход 94%) получали в виде белого твердого вещества, МС: т/е равно 356,6/358,6 (М+Н+).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Υ представляет собой N или СН;
    К1 представляет собой фтор- или хлор-;
    К2 представляет собой водород или метил;
    или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой N.
  3. 3. Соединение формулы I по п.2, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3хлорфенилэтинил)пиримидин-2-ил]метанон.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой СН.
  5. 5. Соединение формулы I по п.4, которое представляет собой (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-фторфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон, [5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]морфолин-4-ил-метанон или (3,3-диметилморфолин-4-ил)-[5-(3-хлорфенилэтинил)пиридин-2-ил]метанон.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью антагониста рецептора тО1иК 5а.
  7. 7. Способ получения соединения формулы I, как описано в п.1, включающий проведение взаимодействия соединения формулы с соединением формулы с образованием соединения формулы I где заместители описаны в п.1.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения расстройств, опосредованных рецептором тС1иК5, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и терапевтически активный носитель.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (ΟΕΚΌ).
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (ΟΕΚΌ).
  11. 11. Способ лечения тревожности и боли, депрессии, синдрома Мартина-Белл, расстройств аутического спектра, болезни Паркинсона и гастроэзофагеального рефлюкса (ΟΕΚΌ), который включает введение эффективного количества соединения, как определено по любому из пп.1-5.
EA201590699A 2012-10-18 2013-10-15 ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5 EA025667B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12188940 2012-10-18
PCT/EP2013/071500 WO2014060398A1 (en) 2012-10-18 2013-10-15 Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590699A1 EA201590699A1 (ru) 2015-07-30
EA025667B1 true EA025667B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=47049067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590699A EA025667B1 (ru) 2012-10-18 2013-10-15 ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9227959B2 (ru)
EP (1) EP2909180B1 (ru)
JP (1) JP5989250B2 (ru)
KR (1) KR101684816B1 (ru)
CN (1) CN104718192B (ru)
AR (1) AR093042A1 (ru)
AU (1) AU2013333988B2 (ru)
BR (1) BR112015006454A8 (ru)
CA (1) CA2882520A1 (ru)
CL (1) CL2015000891A1 (ru)
CO (1) CO7200248A2 (ru)
CR (1) CR20150144A (ru)
EA (1) EA025667B1 (ru)
ES (1) ES2599553T3 (ru)
HK (1) HK1207639A1 (ru)
IL (1) IL237380A (ru)
MA (1) MA38012B1 (ru)
MX (1) MX2015004898A (ru)
MY (1) MY168937A (ru)
NZ (1) NZ705144A (ru)
PE (1) PE20150629A1 (ru)
PH (1) PH12015500398B1 (ru)
SG (1) SG11201501392TA (ru)
TW (1) TWI490208B (ru)
UA (1) UA114529C2 (ru)
WO (1) WO2014060398A1 (ru)
ZA (1) ZA201500856B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20150733A1 (es) * 2012-10-18 2015-05-17 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores de la actividad del receptor mglur5
KR102035048B1 (ko) 2015-06-03 2019-10-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 에틴일 유도체
CN108271370B (zh) * 2015-09-25 2021-03-19 (由卫生与公众服务部部长代表的)***合众国 作为p2y14受体拮抗剂的***衍生物
SI3720855T1 (sl) 2017-12-08 2021-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopiridinski derivati in njihova uporaba kot zdravilo
WO2020079042A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
MX2021004418A (es) * 2018-10-17 2021-07-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 4 pirazin 2 ilmetil-morfolina y su uso como medicamento.
EP3867245B1 (en) 2018-10-17 2022-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH 4-pyrimidin-5-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
TW202112378A (zh) 2019-06-04 2021-04-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090042855A1 (en) * 2007-06-03 2009-02-12 Conn P Jeffrey BENZAMIDE mGluR5 POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
WO2011051201A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Positive allosteric modulators (pam)
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
SG185285A1 (en) * 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090042855A1 (en) * 2007-06-03 2009-02-12 Conn P Jeffrey BENZAMIDE mGluR5 POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
WO2011051201A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Positive allosteric modulators (pam)
WO2013049255A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Vanderbilt University Substitued 5-(prop-1-yn-1-yl)picolinamide analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2882520A1 (en) 2014-04-24
JP2015531392A (ja) 2015-11-02
CL2015000891A1 (es) 2015-09-11
TW201420571A (zh) 2014-06-01
PE20150629A1 (es) 2015-05-11
MA38012B1 (fr) 2016-12-30
BR112015006454A8 (pt) 2019-08-20
WO2014060398A1 (en) 2014-04-24
KR101684816B1 (ko) 2016-12-20
US9227959B2 (en) 2016-01-05
JP5989250B2 (ja) 2016-09-07
IL237380A (en) 2017-02-28
US20150225385A1 (en) 2015-08-13
MA38012A1 (fr) 2016-05-31
CR20150144A (es) 2015-04-30
AR093042A1 (es) 2015-05-13
MX2015004898A (es) 2015-07-21
CN104718192A (zh) 2015-06-17
PH12015500398A1 (en) 2015-04-27
KR20150055044A (ko) 2015-05-20
ES2599553T3 (es) 2017-02-02
SG11201501392TA (en) 2015-05-28
MY168937A (en) 2019-01-10
PH12015500398B1 (en) 2015-04-27
EP2909180A1 (en) 2015-08-26
AU2013333988B2 (en) 2017-03-09
NZ705144A (en) 2018-09-28
UA114529C2 (uk) 2017-06-26
EA201590699A1 (ru) 2015-07-30
EP2909180B1 (en) 2016-10-05
CO7200248A2 (es) 2015-02-27
IL237380A0 (en) 2015-04-30
HK1207639A1 (zh) 2016-02-05
ZA201500856B (en) 2016-08-31
CN104718192B (zh) 2016-08-31
AU2013333988A1 (en) 2015-02-26
BR112015006454A2 (pt) 2017-07-04
TWI490208B (zh) 2015-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025667B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
MX2013012125A (es) 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/ 2-pirimidina-carboxamidas como moduladores del receptor de glutamato metabotropico del subtipo 5 (mglur5).
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
EA027882B1 (ru) Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
EA023146B1 (ru) Производные пиразолидин-3-она
EA025668B1 (ru) Производные этинила в качестве модуляторов активности метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5
EP2882742B1 (en) Arylethynyl pyrimidines
EA025482B1 (ru) Производные арилэтинила
EA026593B1 (ru) Арилэтиниловые производные
TWI589571B (zh) 乙炔基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU