KR20080000584A - 카나비노이드 수용체 길항제로서의 벤조트리아졸 유도체 - Google Patents

카나비노이드 수용체 길항제로서의 벤조트리아졸 유도체 Download PDF

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모니크 제니 마리 베르바에르
조앤 테오도루스 마리아 린더스
피터 존 킹
헥케 기르트 마리아 로베르트 판
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달 (Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004 7(4):498-506)을 포함한 다른 질환의 치료에 유용한 강력한 카나비노이드 CB1 수용체 모듈레이터 (길항제 또는 역작용제로서 공지됨)인 하기 벤조트리아졸 유도체 그룹, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 이의 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112007072951308-PCT00048
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이고;
R2는 수소, 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
R3는 수소, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬이고;
Ar1은 페닐 또는 3개 이하의 할로 치환기로 치환된 페닐이며;
Het는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환이고; 복소환은 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.

Description

카나비노이드 수용체 길항제로서의 벤조트리아졸 유도체 {BENZOTRIAZOLE DERIVATIVES AS CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 벤조트리아졸 유도체 그룹, 이들 화합물의 제조방법, 및 활성성분으로서 하나 이상의 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(1H-아졸-1-일메틸)치환된 벤조트리아졸 유도체는 에스트로겐 의존성 질환을 치료하는데 유용한 아로마타제 저해제로서 문헌 [참조:
Figure 112007072951308-PCT00001
]에 기재되어 있다. 최근에 융합된 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 피라졸 유도체는 가능한 CB1 길항제로서 기재되어 있다 (참조 문헌: Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004 7(4):498-506).
현재, 놀랍게도 공지되거나 신규한 일반식 (I)의 벤조트리아졸 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체 이성질체가 강력한 카나비노이드 CB1 수용체 모듈레이터 (길항제 또는 역작용제로서 공지됨)이므로, 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다 (참조 문헌: Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004 7(4):498-506).
본 발명은 일반식 (I)의 벤조트리아졸 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 입체 이성질체에 관한 것이다:
Figure 112007072951308-PCT00002
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로이고;
R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
R3는 수소, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬이며;
Ar1은 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐, 티아졸릴, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1-6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로 또는 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이며;
Het는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환이고; 복소환은 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 -6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 특정 실시형태에 있어서, Het는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
특히, 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 유용한 CB1 수용체 모듈레이터로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. CB1 수용체 길항제는 신경 염증성 질환, 인식력이나 기억력 장애, 비만, 정신병, 위장 질환 및 중독 (예를 들면, 금연 보조제) 등의 다수의 질환의 치료에 있어서 가능성이 있다. 또한, 기니피그 폐의 노르아드레날린 방출 억제에 대한 시냅스전 CB1 수용체 매개 작용의 발견에 따라, CB1 수용체 길항제가 천식의 치료에 유용할 것으로 제안되었다. 이러한 화합물이 치료 가능성을 갖는 또 하나의 질환은 간경변이다. 장간막의 혈류 및 간맥압의 저하와 관련하여, CCl4 유발성 간경변을 갖는 래트의 저혈압 역전이 관찰된다. 따라서, 본 발명의 목적은 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조, 특히 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV 1형 치매, 전두측두엽 치매, 및 각종 프라이언병 등의 신경 염증성 질환; 예를 들면, 치매 및 정신분열증 등의 인식력이나 기억력 장애; 비만; 정신병; 금연 보조제 등의 중독; 및 예를 들면, 오심 및 구토, 위궤양, 과민성 장 증후군, 크론병, 분비성 설사, 마비성 장폐색증 및 위식도 역류 등의 위장 질환의 치료에 유용한 CB1 수용체 모듈레이터로서의 일반식 (I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상술한 정의에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내는 총칭이고; 용어 "C1 - 4알킬"은 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필 등의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄상 및 분지상 포화 탄화수소 라디칼을 포함하는 것을 의미하며; "C1 - 6알킬"은 상술한 C1 - 4알킬 라디칼, 및 예를 들면, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소 원자수가 5 내지 6인 이의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하고; "C1 - 10알킬"은 상술한 C1 - 6알킬 라디칼, 및 탄소 원자수가 7 내지 10인 이의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며; 용어 "C3 - 7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타내는 총칭이고; "C2 - 6알케닐"은 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등의 1개의 이중 결합을 포함하고 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄상 및 분지상 탄화수소 라디칼을 정의하며; "C2 - 6알키닐"은 예를 들면, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 등의 1개의 삼중 결합을 포함하고 탄소 원자수가 2 내지 6인 직쇄상 및 분지상 탄화수소 라디칼을 정의하고; C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐이 헤테로원자로 치환되면, 헤테로원자에 결합되는 C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐의 탄소 원자는 바람직하게는 포화된다.
상술하거나 후술하는 복소환은 모든 가능한 이의 이성질체를 포함하는 것을 의미하며, 예를 들면 트리아졸릴은 또한 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하고; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하며; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함한다.
또한, 상술하거나 후술하는 복소환은 필요에 따라, 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 일반식 (I)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면복소환이 이미다졸릴인 경우에는, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우에는, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 1-Het-1-일메틸 부분이 벤조트리아졸 복소환의 5 또는 6 위치에 치환되고, Het가 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴 중에서 선택되는 단환식 5원 부분 포화 또는 방향족 복소환인 화합물이다.
본 발명의 목적 화합물은 Het가 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴이고; R1이 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이며; R2가 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬인 목적으로 하는 일반식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 목적 화합물은 또한 R2가 수소이고; 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 푸라닐, C1 - 4알킬푸라닐, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; 페닐; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; 페닐로 임의로 치환된 C2 - 6알케닐옥시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(페닐)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시; 또는 할로, 하이드록실, 아미노, 모노- 및 디(C1-4알킬)아미노, 트리플루오로메틸, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리디닐, 페녹시, 페닐티오, C3 - 7사이클로알킬, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-벤즈이미다졸릴, C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴, (1,1'-비페닐)-4-일, 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 -6알킬옥시인 화합물이다.
특정 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물이다:
- R1은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐-이고; 특히 R1은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이며;
- R2는 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 특히 R2는 페닐, 사이클로헥실, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
- Ar1은 페닐 또는 3개 이하의 할로 치환기로 치환된 페닐이고; 특히 Ar1은 페닐 또는 클로로-페닐이며, 클로로 치환기는 분자의 나머지 부분에 대한 페닐환의 결합에 대하여 파라 위치에 있으며;
- Het는 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 복소환은 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며; 특정 실시형태에 있어서, Het는 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 중에서 선택되는 단환식 5원 부분 포화 또는 방향족 복소환을 나타내고; 특정 실시형태에 있어서, Het는 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴을 나타낸다.
이하에서 일반식 (Ia)의 화합물로 명명되는 일반식 (I)의 화합물의 또 하나의 그룹은 상술한 EP 293 978 및
Figure 112007072951308-PCT00003
에 개시된 화합물과 상이한 화합물이다. 상술한 문헌 (Venet M. et al.)은 2개의 화합물, 즉 6-[(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 및 6-[(4-클로로-페닐)-피리미딘-5-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸이며, Het'는 각각 피리디닐 및 피리미디닐을 나타내나, 상기 문헌은 CB-1 길항제로서의 이들 화합물의 이용가능성을 완전히 무시하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식 (Ia)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 이의 입체 이성질체를 제공하는 것이다:
Figure 112007072951308-PCT00004
상기식에서,
R1은 수소, 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로이고;
R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
R3는 수소, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬이며;
Ar1은 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐, 티아졸릴, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1-6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로 또는 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이며;
Het'는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환이고; 복소환은 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 -6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되며; 특정 실시형태에 있어서, Het'는 C1 - 6알킬로 임의로 치환되나;
단, 일반식 (Ia)의 화합물은 6-[(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 또는 6-[(4-클로로-페닐)-피리미딘-5-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸을 나타내지 않는다.
특정 그룹의 화합물은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (Ia)의 화합물이다:
- R1은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐-이고; 특히 R1은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이며;
R2는 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이고; 특히 R2는 페닐, 사이클로헥실, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
- Ar1은 페닐 또는 3개 이하의 할로 치환기로 치환된 페닐이고; 특히 Ar1은 페닐 또는 클로로-페닐이며, 클로로 치환기는 분자의 나머지 부분에 대한 페닐환의 결합에 대하여 파라 위치에 있으며;
- Het'는 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 복소환은 C1 - 4알킬로 임의로 치환되며; 특정 실시형태에 있어서, Het'는 티아졸릴을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 일반식 (Ia)의 화합물, 특히 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조, 특히 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV 1형 치매, 전두측두엽 치매, 및 각종 프라이언병 등의 신경 염증성 질환; 예를 들면, 치매 및 정신분열증 등의 인식력이나 기억력 장애; 비만; 정신병; 금연 보조제 등의 중독; 및 예를 들면, 오심 및 구토, 위궤양, 과민성 장 증후군, 크론병, 분비성 설사, 마비성 장폐색증 및 위식도 역류 등의 위장 질환의 치료에 있어서의 일반식 (Ia)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Het가 5원 또는 6원 단환식 부분 포화 또는 방향족 N을 포함하는 복소환을 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 EP 293 978에 개시된 바와 같이, 즉 일반식 (III)의 복소환 또는 이의 알칼리 금속염을 일반식 (II)의 벤조트리아졸로 N 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007072951308-PCT00005
(II)와 (III)의 반응에 사용되는 W는 예를 들면, 할로, 예를 들면 클로로, 술포닐옥시기, 예를 들면 4-메틸벤젠술포닐옥시 등의 적절한 이탈기이다.
상술한 N 알킬화는 예를 들면 방향족 탄화수소, 예를 들면 메틸벤젠; 케톤, 예를 들면 4-메틸-2-펜타논; 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란; 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드; 및 이들 용매의 혼합물 등의 적절한 유기 용매의 존재하에 반응물을 교반함으로써 편리하게 행해진다. 약간 고온이 반응 속도를 향상시키는데 적절할 것이다.
예를 들면 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 아미드 또는 수소화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수소화나트륨 등의 적절한 염기; 또는 예를 들면, 피리딘 또는 N,N-디에틸에탄아민 등의 유기 염기가 첨가될 수 있다.
또는, Het가 5원 또는 6원 단환식 부분 포화 또는 방향족 N을 포함하는 복소환을 나타내는 일반식 (I)의 화합물은:
i) 일반식 (III)의 복소환 또는 이의 알칼리 금속염을 일반식 (IV)의 아릴아민으로 N 알킬화하고;
Figure 112007072951308-PCT00006
ii) 일반식 (VI)의 이차 아민을 일반식 (V)의 화합물로 N 알킬화하여, 일반식 (VII)의 니트로아릴아민을 얻으며;
Figure 112007072951308-PCT00007
iii) 환원 및 N 니트로소화를 행하여, 일반식 (I)의 화합물을 얻는다.
Figure 112007072951308-PCT00008
상술한 단계 i) 및 ii)에서의 W의 사용은 예를 들면 할로, 예를 들면 클로로, 술포닐옥시기, 예를 들면 4-메틸벤젠술포닐옥시 등의 적절한 이탈기를 말한다. 상술한 단계 i) 및 ii)에서의 N 알킬화는 상술한 바와 같이 편리하게 행해진다.
방향족 니트로 화합물 (VII)의 환원은 예를 들면, 문헌 [Advanced Organic Chemistry - Jerry March - third edition - section 9-48]에 기재된 것 등의 당업계에 공지된 환원제를 사용하여 편리하게 행해진다. 다수의 환원제는 방향족 니트로 화합물, 그 중에서도 Zn, Sn 또는 Fe 및 산; Pt/C 5% 등의 촉매 수소화; AlH3-AlCl3; 하이드라진 및 촉매; 도데카카보닐트리아이런[Fe3(CO)12]-메탄올; TiCl3; 고온 유동 파라핀; 포름산 및 Pd/C; 및 NaHS, (NH4)2S 또는 폴리술파이드 등의 술파이드를 환원하도록 사용되었다. 이하의 실시예에 기재되는 바와 같이, 바람직한 환원 반응은 Pt/C 5%를 이용한 촉매 수소화이다.
N 니트로소화 반응은 예를 들면 문헌 [참조: Advanced Organic Chemistry - Jerry March - third edition - section 2-50]에 기재된 것 등의 당업계에 공지된 절차를 이용하여 행해진다. 이 반응은 전형적으로 염산 수용액 또는 아세트산 중에서 아질산나트륨으로부터 그 위치에서 생성된 아질산으로 행해진다.
이하, 일반식 (Ib)의 화합물로 불리우는, 5원 또는 6원 단환식 부분 포화 또는 방향족 N을 포함하는 복소환 (Het)이 N 원자를 통해 나머지 부분에 결합되어 있지 않는 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 저온에서 일반식 (VIII)의 벤조트리아졸을 유기 금속 반응제로서의 일반식 (III)의 복소환으로 알킬화함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007072951308-PCT00009
.
상술한 알킬화는 저온에서, 전형적으로 -70℃에서 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등의 적절한 유기 용매의 존재하에 부틸리튬을 복소환에 가해, 제 1 단계의 복소환을 아릴리튬 시약으로 전환시킴으로써 편리하게 행해진다. 후속 단계에서, 이렇게 하여 얻어진 유기 금속 반응제는 저온에서, 전형적으로 -70℃에서 동일한 적절한 유기 용매 중에서 1 내지 6 시간 동안, 전형적으로 2 시간 동안 일반식 (VIII)의 벤조트리아졸과 함께 교반된다.
이렇게 하여 얻어진 트리아릴카보놀은 LiAlH4-AlCl3; F3CCOOH 중의 NaBH4; 디요오도메틸실란 (Me2SiI2), Fe(CO)5, P2I4; 또는 주석 및 염산 등의 수소화제로 용이하게 환원될 수 있다. 이하 실시예에 주어진 바와 같이, 트리아릴카보놀은 전형적으로 SnCl2 및 HCl (12 N)를 이용하여 환원된다.
EP 293 978은 또한 일반식 (Ic)의 제법, 제제, 및 에스트로겐 의존성 질환을 치료하는데 유용한 아로마타제 저해제의 약제학적 성질을 제공한다. 하기 일반식 (Ic)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 입체화학적 이성질체를 제공한다:
Figure 112007072951308-PCT00010
상기식에서,
A1=A2-A3=A4는 식 -CH=N-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=N- (a2), 또는 -CH=N-N=CH- (a3)를 갖는 2가 라디칼이고;
R은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R1은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, Ar1, Ar2-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
R3는 수소, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 할로, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이다.
의외로, 본 발명자들은 하기에서 본 발명의 화합물로 명명될 수 있는 상술한 아로마타제 저해제가 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료, 특히 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, HIV 1형 치매, 전두측두엽 치매, 및 각종 프라이언병 등의 신경 염증성 질환; 예를 들면, 치매 및 정신분열증 등의 인식력이나 기억력 장애; 비만; 정신병; 금연 보조제 등의 중독; 및 예를 들면, 오심 및 구토, 위궤양, 과민성 장 증후군, 크론병, 분비성 설사, 마비성 장폐색증 및 위식도 역류 등의 위장 질환의 치료에 유용한 강력한 카나비노이드 CB1 수용체 모듈레이터 (길항제 또는 역작용제로서 공지됨)이다.
EP 293 978에 개시된 화합물 중 하나, 즉 라세미체 1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-에 관해서는, 놀랍게도 단 하나의 에난티오머, 즉 1H-벤조트리아졸, (-)-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-이 CB1 모듈레이터로서의 활성을 나타낸다는 것을 알아냈다. 따라서, 본 발명의 목적은 에난티오머 1H-벤조트리아졸, (-)-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-로 구성되고; 특히 약제로서 사용하기 위한, 특히 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 에난티오머 1H-벤조트리아졸, (-)-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-로 구성되는 일반식 (Ic)의 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명은 상술한 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 일반식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물의 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함한 포유동물의 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환을 예방하는 방법을 포함한다
특히, 본 발명은 염증성 장 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 아로마타제 저해제의 용도에 관한 것으로, 아로마타제 저해제는 일반식 (I)의 (1H-아졸-1-일메틸)치환된 벤조트리아졸 유도체이다.
일반식 (I)의 화합물 및 본 발명의 일부의 중간체는 이들의 구조에 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 키랄 중심은 R 배열 및 S 배열로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 다이어스테레오머는 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예를 들면 향류 분배법 등의 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 에난티오머는 이들의 다이어스테레오머 염과 광학 활성산의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 이들은 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성질체는 매우 흥미로운 약리학적 특성을 갖고 있다. 이들은 카나비노이드-CB1 수용체의 작용을 조절한다.
카나비노이드 수용체는 G 단백질 결합 수용체 부류에 속하며, CB1의 기능적 자극은 Gi /o 단백질의 활성화를 통해 통상 이들 G 단백질 결합 수용체 (GPCRs)에 결합되는 세포내 시그널링 이벤트를 트리거한다. 즉:
(i) 자극에 의해 유발되는 아데닐산 시클라제의 저해 및 이어서 일어나는 cAMP/단백질 키나제 A 매개된 단기 및 장기 효과의 저하;
(ii) 미토겐에 의해 활성화된 단백질 키나제 시그널링의 자극;
(iii) 전위 의존성 P, Q 및 N형 Ca2 + 채널의 억제 및 내향 정류성 G-단백질 결합 K+ 채널의 자극; 및
(iv) Gi /o 단백질의 βγ 서브유닛에 의한 외관상의 PLC-γ의 활성화를 통한 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 자극 및 세포내 Ca2 + 이동의 자극.
이러한 세포내 시그널링 효과에 의거하여, 예를 들면, 샘플에 함유된 유리 cAMP가 안티-cAMP 크립테이트/cAMP-XL665 컨쥬게이션계와 경합하는 시간 분해 형광 측정법을 이용하는 것 등의 CB1 수용체를 발현하는 세포에 있어서의 cAMP 생산량을 측정함으로써, CB1 수용체의 조절을 시험관 내에서 평가할 수 있다. 또는, 가능한 CB1 수용체 모듈레이터는 예를 들면, 하기 실시예에 주어진 것 등의 실험 동물의 막 제조 또는 그 위치에서의 뇌 절편에 대한 수용체 결합 분석을 이용하여 확인될 수 있다. CB1 수용체 모듈레이터의 생체 내 효과는 예를 들면, 수컷 스프래그 다우리 래트 (Sprague Dawley rat)의 음식물 섭취에 대한 급성 용량-반응에 있어서의 화합물의 효과를 측정함으로써 입증될 수 있다. 이하의 실시예에 주어진 시험관 내 cAMP 분석 및 CB1 결합 분석 및 생체 내 급식 실험은 CB1 수용체 활성을 조절하는 일반식 (I)의 화합물의 능력을 예시한다.
이들의 유용한 약리학적 특성을 고려하여, 본 발명의 화합물은 투여 용도를 위한 각종 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서의 유효량의 특정 화합물은 산부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여에 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 달리 지적하지 않는 한, 본 명세서의 모든 부는 중량으로 나타낸 것이다.
실험 부분:
이하, 용어 'MP'는 융점을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하며, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 의미하고, 'DIPE'는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'MgSO4'는 황산마그네슘을 의미하고, 'CH2Cl2'는 디클로로메탄을 의미하며, 'DMA'는 디메틸아세트아미드를 의미하고, 'DMSO'는 디메틸술폭사이드를 의미하며, 'NaBH4'는 테트라하이드로붕산나트륨 (-1)을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure 112007072951308-PCT00011
5-클로로-N-사이클로헥실-2-니트로벤젠아민 (0.244 mol)을 THF (400 ml) 중에서 교반하였다. 그 다음에, 4-클로로벤젠아세토니트릴 (0.244 mol), 10 N 수산화나트륨 용액 (78.8 ml) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (6.4 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2). 원하는 분획을 모아, 용매를 증발시켜, 중간체 1을 45 g (49.9%) 얻었다.
b) 중간체 2의 제조
Figure 112007072951308-PCT00012
중간체 1 (0.07 mol)을 DMA (250 ml) 중에서 교반하였다. N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (1.3 g)을 가한 후, 탄산칼륨 (13 g)을 가하였다. 압축공기를 실온에서 48 시간 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 얻어진 검을 여과하여, 수세한 다음, 메탄올로 재결정하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 2를 20.5 g (81.3%) 얻었다.
c) 중간체 3의 제조
Figure 112007072951308-PCT00013
메탄올 (250 ml) 중의 중간체 2 (0.07 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈 (25 g)을 사용하여, 실온에서 수소화하였다. H2 (3 당량, 압력: 3 바)를 취입한 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜, 중간체 3을 23 g 얻었다.
d) 중간체 4의 제조
Figure 112007072951308-PCT00014
중간체 3 (0.07 mol)를 6 N HCl 용액 (250 ml) 중에서 교반하여, 0℃로 냉각하였다. 물 (20 ml) 중의 아질산나트륨 (0.104 mol)의 용액을 적가하여 (0℃에서), 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 암모니 아로 알칼리화한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 수세하여, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켜, 중간체 4를 20 g (84%, 오일) 얻었다.
e) 중간체 5의 제조
Figure 112007072951308-PCT00015
메탄올 (200 ml) 중의 중간체 4 (0.059 mol)의 용액을 O℃에서 교반하였다. 물 (20 ml) 중의 NaBH4 (0.06 mol)의 용액을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (13 g, 오일)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/메탄올 98/2). 생성물 분획을 모아, 용매를 증발시켜, 중간체 5를 8 g (40%) 얻었다.
f) 중간체 6의 제조
Figure 112007072951308-PCT00016
염화티오닐 (8 ml)을 CH2Cl2 (100 ml) 중의 중간체 5 (0.023 mol)에 가해, 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 중간체 6를 8.5 g 얻었다.
g) 중간체 7의 제조
Figure 112007072951308-PCT00017
아세토니트릴 (200 ml) 중의 중간체 6 (0.023 mol), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.117 mol) 및 탄산칼륨 (0.117 mol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반 환류하였다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시킨 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 수세한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 (1O g, 오일)를 실리카 겔 상에서 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/메탄올 98/2). 여러 개의 생성물 분획을 모아, 용매를 증발시켰다. 한 분획을 2.4 g 얻어, 디에틸에테르로 재결정하여, 여과, 건조시켜, 중간체 7을 1.8 g (20%; MP: 154℃) 얻었다.
실시예 A2
a) 중간체 8의 제조
Figure 112007072951308-PCT00018
수산화칼륨 (300 g)을 메탄올 (1500 ml) 중에서 교반하였다 (7O℃로 발열 온 도 상승). 혼합물을 55℃로 냉각시켰다. 4-클로로벤젠아세토니트릴 (1.38 mol)을 가해, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 메탄올 (250 ml) 중의 1-클로로-2-니트로벤젠 (1.25 mol)의 용액을 가하였다 (5O℃로 발열 온도 상승). 물 (2000 ml)을 가해, 균일한 현탁액이 될 때까지 혼합물을 교반하였다. 현탁액을 얼음 (1250 g)과 빙초산 (545 ml)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, 2-프로판올로 결정화하였다. 침전물을 여과한 다음, DIPE 중에서 교반하고, 여과하여 건조시켜, 중간체 8을 80.5 g (22.0%, MP: 181.6℃; (E+Z)) 얻었다.
b) 중간체 9의 제조
Figure 112007072951308-PCT00019
물 (1200 ml) 중의 중간체 8 (0.172 mol), 수산화칼륨 (120 g) 및 메탄올 (400 ml)의 혼합물을 균일한 적색 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 30% 과산화수소 (240 g) 용액을 가해, 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과하여, 수세한 다음, 에탄올로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 9를 22 g (43.2%; MP: 12O℃) 얻었다.
c) 중간체 10의 제조
Figure 112007072951308-PCT00020
메탄올 (250 ml) 중의 중간체 9 (0.1 mol)의 혼합물을 1O℃에서 교반하였다. NaBH4 (0.05 mol)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 10℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에 이르게 하여, 물 (20 ml) 중의 아세트산 (3 ml)을 적가하였다. 혼합물을 증발시켜, 물 (50 ml)을 가해, 생성물을 DIPE로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4), 증발시켜, 중간체 10을 27 g (90%) 얻었다.
d) 중간체 11의 제조
Figure 112007072951308-PCT00021
48% HBr (250 ml) 수용액을 교반하고, 중간체 10 (0.1 mol)를 조금씩 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 냉각시켰다. 생성물을 톨루엔으로 추출하여, 수세하였다. 유기층을 건조 (MgSO4), 증발시켜, 중간체 11을 24 g (70%) 얻었다.
e) 중간체 12의 제조
Figure 112007072951308-PCT00022
아세토니트릴 (250 ml) 중의 중간체 11 (0.0735 mol) 및 1H-이미다졸 (0.397 mol)의 혼합물을 8 시간 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (200 ml)을 가해, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 HCl 1 N으로 2회 추출하였다. 수층을 냉각하에 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4) 증발시켰다. 유리 염기 잔사를 2-프로파논 중에서 에탄디산염 (1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 12를 15 g (58%; .C2H2O4 (1:1)) 얻었다.
f) 중간체 13의 제조
Figure 112007072951308-PCT00023
DMSO (62.5 ml) 중의 중간체 12의 유리 염기 (0.047 mol) 및 사이클로헥산아민 (0.25 mol)의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 (28.8 g)를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메탄올/트리클로로메탄 2/98). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사를 다시 톨루엔으로 증발시켰다. 얻어진 잔사 (2.0 g)를 2-프로판올 중에서 에탄 디산염 (1:1)으로 전환시켰다. 생성물을 DIPE로 침전시켜 디캔테이션하였다. 잔사를 2-프로파논으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 2-프로파논으로 세정하여, 50℃에서 진공하에 건조시켜, 중간체 13을 0.2 g (MP: 114.4℃; C2H2O4 (1:1)) 얻었다.
g) 중간체 14의 제조
Figure 112007072951308-PCT00024
4% 티오펜 용액 (2 ml) 및 메탄올 (250 ml) 중의 중간체 13의 유리 염기 (0.026 mol)의 혼합물을, 촉매로서 Pt/C (5%) (2 g)를 사용하여 실온에서 수소화하였다. H2 (3 당량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 다시 톨루엔으로 증발시켜, 중간체 14를 7.9 g (77%) 얻었다.
실시예 A3
a) 중간체 15의 제조
Figure 112007072951308-PCT00025
DMSO (62.5 ml) 중의 중간체 12의 유리 염기 (0.047 mol) 및 3-메틸-1-부탄 아민 (0.24 mol)의 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 (25.5 g)를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로 정제하였다 (용리제: 트리클로로메탄). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (15.9 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 메탄올/트리클로로메탄 2/98). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 얻어진 잔사 (2.8 g)를 EtOAc (10 ml) 중에서 질산염 (1:1)으로 전환시켰다. 생성물을 DIPE로 침전시켜 디캔테이션하였다. 잔사를 EtOAc (15 ml)로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, EtOAc, DIPE로 세정하여, 60℃에서 진공하에 건조시켜, 중간체 15를 2.1 g (69%; MP: 150.5℃; .HNO3 (1:1)) 얻었다.
b) 중간체 16의 제조
Figure 112007072951308-PCT00026
4% 티오펜 용액 (1 ml), 메탄올 (200 ml) 및 NH3/메탄올 (50 ml) 중의 중간체 15의 유리 염기 (0.015 mol)의 혼합물을 촉매로서 Pt/C (5%) (1 g)를 사용하여, 실온에서 수소화하였다. H2 (3 당량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켰다. 잔사를 다시 톨루엔으로 증발시켜, 중간체 16을 9.6 g (100%) 얻었다.
실시예 A4
a) 중간체 17의 제조
Figure 112007072951308-PCT00027
DMSO (62.5 ml) 중의 중간체 12의 유리 염기 (0.047 mol) 및 4-클로로벤젠메탄아민 (0.21 mol)의 혼합물을 8O℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 가해, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로 정제하였다 (용리제 1: 트리클로로메탄) (용리제 2: (메탄올/NH3)/트리클로로메탄 2.5/97.5). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: (메탄올/NH3)/트리클로로메탄 1/99). 순수한 분획을 모아, 증발시켜, 중간체 17을 16.5 g (78%) 얻었다.
b) 중간체 18의 제조
Figure 112007072951308-PCT00028
실온에서 물 (250 ml) 중의 하이드로아황산나트륨 (0.18 mol)을, 에탄올 (600 ml) 중의 중간체 17 (0.036 mol)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하여, 증발시켰다. 잔사를 수 중에서 교반하여, 탄산나트륨으로 알칼 리화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4), 증발시켜, 중간체 18을 7.8 g (50%) 얻었다.
실시예 A5
a) 중간체 19의 제조
Figure 112007072951308-PCT00029
4-클로로벤젠아세토니트릴 (0.562 mol)을, THF (620 ml) 중의 5-클로로-N-메틸-2-니트로벤젠아민 (0.536 mol)에 가하였다. N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (14 g)를 가하였다. 10 N 수산화나트륨 (173.2 ml)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어, 진한 염산으로 산성화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 수세한 다음, 건조 (MgSO4), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DIPE 중에서 교반하여, 여과하고, DIPE로 세정한 다음에, 건조시켜, 중간체 19를 108 g (66.8%) 얻었다.
b) 중간체 20의 제조
Figure 112007072951308-PCT00030
중간체 19 (0.358 mol)를 DMA (800 ml) 중에서 교반하였다. 탄산칼륨 (54 g) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드 (5.4 g)를 가하였다. 압축공기 (O2)를 실온에서 48 시간 동안 혼합물을 통해 버블링하였다. 혼합물을 물에 부었다. 전체를 여과하여, 여과된 잔사를 수세한 다음, DIPE (3 x)에 용해시키고, 여과, 건조시켜, 중간체 20을 100 g (97%) 얻었다.
c) 중간체 21의 제조
Figure 112007072951308-PCT00031
메탄올 (500 ml) 중의 중간체 20 (0.206 mol)의 혼합물을, 촉매로서 라니 니켈 (50 g)을 사용하여 2 시간 동안 수소화하였다. H2 (3 당량)를 취입한 후에, 촉매를 여과하여, 여액을 증발시켜, 중간체 21을 38 g (70.6%) 얻었다.
d) 중간체 22의 제조
Figure 112007072951308-PCT00032
중간체 21 (0.146 mol)을 6 N HCl (400 ml) 중에서 교반하여, 5℃로 냉각시켰다. 온도를 5℃로 유지하면서, 물 (적량) 중의 아질산나트륨 (0.218 mol)의 용액을 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 22를 32 g (80.8%; MP: 169.9℃) 얻었다.
e) 중간체 23의 제조
Figure 112007072951308-PCT00033
-70℃에서 N2 하에 n-부틸리튬 (29 3 ml)을, THF 중의 티아졸 (0.0375 mol)의 용액에 적가하여, 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF 중의 중간체 22 (0.0312 mol)의 용액을 적가하여, 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭 (quenching)하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 잔사 (11.3 g)를 CH2Cl2로 결정화하여, 중간체 23을 10.88 g (98%; MP: 162.1℃) 얻었다.
B. 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1 및 2의 제조
Figure 112007072951308-PCT00034
중간체 7 (0.350 g, 0.00089 mol)을 분리하여, 키랄팩 (ChiralPak) AD 상에서 키랄 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (500 g, 용리제: 100% 에탄올; 유량: 110 ml/min). 2개의 생성물 분획 그룹을 모아, 이들의 용매를 증발시켜, 화합물 1을 120 g (
Figure 112007072951308-PCT00035
= +15 (c: 1 mg/ml, 메탄올)), 화합물 2를 0.120 g (
Figure 112007072951308-PCT00036
= -17 (c: 1 mg/ml, 메탄올)) 얻었다.
따라서, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007072951308-PCT00037
Co. No.: 화합물 번호
실시예 B2
화합물 3의 제조
Figure 112007072951308-PCT00038
5 N HCl (100 ml) 중의 중간체 14 (0.021 mol)를 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물 (20 ml) 중의 아질산나트륨 (0.105 mol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 탄산나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사 (8.9 g)를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로 2회 정제하였다 (용리제 1: 메탄올/트 리클로로메탄 2/98) (용리제 2: (메탄올-NH3)/트리클로로메탄 1/99). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (7.2 g)를 EtOAc (40 ml)로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, EtOAc, DIPE로 세정하고, 5O℃에서 진공하에 건조시켜, 화합물 3을 4.8 g (59 %; MP: 162.O℃) 얻었다.
따라서, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112007072951308-PCT00039
실시예 B3
화합물 4의 제조
Figure 112007072951308-PCT00040
5 N HCl (100 ml) 중의 중간체 16 (0.026 mol)을 0 내지 5℃에서 교반하였 다. 물 (20 ml) 중의 아질산나트륨 (0.13 mol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부어, 탄산나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사 (8.4 g)를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로 정제하였다 (용리제: 메탄올/트리클로로메탄 2/98). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (7.4 g)를 EtOAc (20 ml) 중에서 염산염 (1:1)으로 전환시켰다. 생성물을 DIPE로 침전시켜 디캔테이션하였다. 잔사를 2-프로파논 (15 ml)으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, 2-프로파논, DIPE으로 세정하고, 5O℃에서 진공하에 건조시켜, 화합물 4를 4.5 g (41.5%; MP: 163.8℃; .HCl (1:1)) 얻었다.
실시예 B4
화합물 5의 제조
Figure 112007072951308-PCT00041
5 N HCl (100 ml) 및 아세트산 (35 ml) 중의 중간체 18 (0.0185 mol)을 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물 (20 ml) 중의 아질산나트륨 (0.0204 mol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부어, 탄산나트륨으로 알칼리화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사 (7.2 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 2회 정제하 였다 (용리제 1: 메탄올/CH2Cl2 5/95) (용리제 2: (메탄올/NH3)/EtOAc 2.5/97.5). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (4.5 g)를 실리카 겔 상에서 글래스 필터로 정제하였다 (용리제: (메탄올/NH3)/EtOAc 2.5/97.5). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (4 g)를 EtOAc (20 ml) 중에서 질산염 (1:1)으로 전환시켰다. 생성물을 DIPE로 침전시켜 디캔테이션하였다. 잔사를 2-프로파논 (25 ml)으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여, DIPE로 세정하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜, 화합물 5를 3.5 g (38%; MP: 185.9℃; .HNO3 (1:1)) 얻었다.
실시예 B5
화합물 6의 제조
Figure 112007072951308-PCT00042
아세트산 (40 ml) 및 12 N HCl (40 ml) 중의 중간체 23 (0.0248 mol) 및 염화주석 (28.25 g)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반 환류하였다. 혼합물을 냉각시켜, 빙수에 부어, 수산화암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 10% 탄산칼륨 용액 및 물로 세정하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하여 증발시켰다. 잔사 (6.45 g)를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2/메탄올/수산화암모늄 99.25/0.75/0.1) (15 내지 40 ㎛). 순수한 분획을 모아, 증발시켰다. 잔사 (4.21 g)를 질산염 (1:1)으로 전환시키고, 메탄올/디에틸에테르로 재결정하여, 화합물 6을 2.54 g (50%; MP: 113.3℃; .HNO3 (1:1)) 얻었다.
C. 약리학적 실시예
CB1 수용체 활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력은 하기 시험방법으로 입증될 수 있다.
시약:
CP-55,940 [측쇄 2,3,4(N)-3H]-(168 Ci/mmol) 및 [3H]-마이크로스케일을 각각 퍼킨엘머 라이프 사이언스, 인코포레이티드 (PerkinElmer Life Sciences, Inc. (Boston, MA, USA)) 및 아머샴 바이오사이언스 유럽 게엠베하 (Amersham Biosciences Europe GmbH (Benelux, Roosendaal, Nederland)로부터 구입하였다. CP55,940, JWH133, 아난드아미드 (Anandamide)를 토크리스 쿡슨 (Tocris Cookson (Bristol, UK))으로부터 구입하였다. 사노피 (Sanofi)의 리모나밴트 (Rimonabant) 및 JNJ 화합물을 센트럴 파머시 (central pharmacy)로부터 '사내'에서 얻었다. 모든 다른 시약은 고순도를 가지며, Merck (Darmstadt, Germany) 또는 Sigma-Aldrich NV/SA (Bornem, Belgium)로부터 얻었다.
세포:
인간 Cb-1을 트랜스펙트한 CHO-K1 세포 (Euroscreen; Cat # ES-110-C; hCB1- D1; accession nO Swissprot X54937)를 상술한 바와 같이 유지하였다 (Felder et al., 1995 & 1998). 막 제조를 위해서는, 롤러 바틀에서 37℃에서 5% CO2 하에, 10% (v/v) 가열 불활성화한 FCS, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신, 100 ㎍/ml 피루베이트 및 292 ㎍/ml L-글루타민을 함유하는 DMEM/Ham의 F12 배지에서, 배지를 1 주일에 3회 변경시키면서, 세포를 배양하였다. 90% 컨플루언시 (confluency)일 때에, 세포를 트립신 처리로 수집하여, 새로운 롤러 바틀에 1:10 또는 1:20 희석률로 리시딩하였다. cAMP 생성량을 측정하기 위해, 세포를 팔콘 (Falcon) T175 플라스크에서 90% 컨플루언시로 배양하였다.
막 제조:
막 제조에 앞서, 컨플루언트 세포를 5 mM 부티레이트로 24 시간 동안 처리하였다. 배지를 흡입하고, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA 및 1 mM EGTA를 함유하는 15 mM 트리스-HCl, pH 7,4로 구성되는 50 ml 균질화 완충액 중에서 세포를 바틀로부터 긁어내었다. 그 다음에, 세포를 1700 x g으로 4℃에서 10 분간 원심분리하여, 울트라 투락스 (Ultra Turrax)를 사용하여 20 ml의 동일 완충액 중에 균질화하였다. 조제의 막 펠릿을 각각 20,000 x g으로 10 분간, 25,000 x g으로 20 분간 2개의 연속 원심분리 단계에 의해 수집하여, 10 ml 균질화 완충액 중에서 세정/균질화 단계에 의해 분리하였다. 최종 세포 펠릿을, 12.5 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 250 mM 수크로스를 함유하는 7.5 mM 트리스-HCl, pH 7.4로 구성되는 스톡 버퍼 중에서 6 ml/롤러 바틀의 용적으로 재현탁시켰다. 단백질 함유량을 바이오래드법 (BioRad method (Bradford, 1976))으로 평가하였다.
동물:
수컷 스프래그 다우리 래트 (실험 시의 체중 250 내지 300 g)를 찰스 리버 (Charles River (Sulzfeld, Kisslegg, Germany))로부터 얻었다. 수컷 C57Bl/6J Rj 마우스 (실험 시의 체중 25 내지 30 g)를 장비에 (Janvier (Le Genest-St-Isle, France))로부터 얻었다. 모든 동물을 물에 자유로이 액세스시키고, 개별적으로 외부 푸드 호퍼 (food hopper)에 적합하도록 구성된 테크니플라스트 (Techniplast) IVC 케이지 (cage)에서 12 시간의 명암 사이클 (22:00 시에는 라이트 온) 하에 19 내지 22 ℃의 온도 및 35 내지 40% 습도로 수용하였다. 래트 및 마우스에게 10% kcal 패트를 함유하는 표준 정제 다이어트 (Dyets, Inc. Bethlehem, USA; 또는 리서치 다이어트 (Research diet), New Brunswick, NJ, USA)를 공급하였다. 모든 실험은 유럽 공동체 이사회 지침 (European Communities Council Directives (86/609/EEC))에 따라 행해지고, 지역 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
실시예 C1: 세포막에 있어서의 Cb-1 경합 수용체 결합
시험 화합물의 존재 또는 부재하에, 배양 완충액 (2.5 mM EDTA 및 0.5% (w/v) BSA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4), 50 ㎕ 3H-CP55,940 (0.5 nM 최종), 0.4 ml를 트랜스펙트한 CHO-K1 막 단백질 (60 ㎍/ml)을 함유하는 0.5 ml의 최종 용적으로 경합 결합 분석을 삼중으로 행하였다. 비특이적 결합을 1 μM CP55,940을 사용하여 측정하였다. 샘플을 25℃에서 1 시간 동안 배양하고, 유니필터 (Unifilter)-96 하베스터 (Harvester) (PerkinElmer N.V./S.A. Belgium)를 사용 하여, 0.1% 폴리에틸렌이민에 미리 침지된 GF/C 필터에서 급속 여과로 종결하였다. 필터를 냉각 세정 완충액 (0.1% BSA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 6회 세정하고, 결합된 [3H]CP55,940를 탑카운트 (TopCount) NXT 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (microplate scintillation counter (Packard BioScience/ PerkinElmer N.V./S.A. Belgium))를 이용하여, 액체 신틸레이션 계수로 측정하기 전에, 플레이트를 하룻밤 동안 자연건조시켰다. IC50 값을 싱글 사이트 결합 방정식 (single-site binding equation (GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.A.))에 의해 측정하였다.
실시예 C2: 사이클릭 AMP 축적
시판용 다이내믹 호모지너스 시간 분해 형광 cAMP 분석을 이용하여, Cb-1 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포에 대한 cAMP 측정을 행하였다. 3 ml EDTA (PBS 중의 0.04% (w/v))를 사용하여, 세포를 플라스크로부터 분리하여, PBS (Ca2 + 및 Mg2 + 함유하지 않음)에 재현탁시켜, 500 x g으로 5 분간 원심분리하였다. 세포 펠릿을 자극 완충액 (stimulation buffer (1 mM IBMX, 5 mM Hepes, 10 mM MgCl2 및 0.1% (w/v) BSA를 함유하는 HBSS 배지)에 재현탁시켜, 웰당 20000개의 세포의 세포 밀도로 블랙 96 웰 플레이트에 분배시켰다. 25℃에서 30분 후에, 포스콜린 및 CP55940 (작용제) 및/또는 Cb-1 길항제를 함유하는 동일 용적의 자극 완충액을 세포에 가하였다. 25℃에서 30 분간 배양한 후에, 동일 용적의 cAMP-XL665 및 안티- cAMP-크립테이트 컨쥬게이트를 가해, cAMP 검출을 행하였다. 플레이트를 25℃에서 추가로 60 분간 배양한 다음, 디스커버리 (Discovery (PerkinElmer N.V./S.A. Belgium))로 측정하였다.
실시예 C3: 급식 실험
각 화합물에 대한 급성 용량-반응 분석을 행하였다. 모든 래트 및 마우스를 랜덤하게 배정하고, 약물 투여 시각과 라이트 아웃 (lights out)으로부터의 평균 잠복시간이 45 분간이 되도록 그룹당 6마리의 동물에게 비히클 (0.9% (w/v) 생리식염수를 함유하는 10% 사이클로덱스트란) 또는 화합물의 단일 농도를 포함하는 비히클 (10 ml/kg로 0.16, 0.63, 2.50, 10.0, 40.0 mg/kg)을 경구 투여하였다. 음식물 섭취량을, 라이트 아웃 후 1, 2, 4, 6 및 24 시간 후에 측정하였다.
실시예 C4: 수용체 점유 실험
보완 실험에 있어서, 상이한 뇌 영역에서 각종 화합물에 의한 Cb-1 수용체의 점유율을 측정하기 위해, 래트 및 마우스를 상술한 동일 조건하에서 0.6 내지 40 mg/kg 범위의 5개의 용량으로 처리하였다. 동물을 라이트 아웃 후 1 또는 2 시간 후에 참수시켰다. 뇌를 신속하게 제거하여, 드라이 아이스 상에 냉각된 2-메틸부탄에서 동결시켰다 (-30 내지 -40℃). 관상 절편 (10 ㎛ 두께)을 Reichert Jung 2800R 크라이어스태트-마이크로톰 (cryostat-microtome) (Cambridge Instruments, Cambridge, UK)을 이용하여 절단하고, 해부학적 기준에 관한 입체정위도감 (Paxinos & Watson, 1998)을 이용하여, 선조체/측좌핵, 전 시상하부 및 중간 시상하부의 레벨에서 절단하여 (각각, 브레그마의 문측에서 0.70, -1.80, 3.30 mm), 폴 리리신으로 코팅된 현미경용 슬라이드
Figure 112007072951308-PCT00043
상에서 해동 고정시켰다. 절편을 사용할 때까지 -80℃로 보관하였다.
시험관 내 수용체 결합:
본 방법은 이미 개시되어 있다 (Glass et al., 1997; Adams et al., 1998; Harrold et al., 2002). 처음에 [3H]CP55,940의 Kd를 측정하도록, 포화 및 관련 실험을 행하였다. 측좌핵 및 미상핵 피각 (브레그마에서 0.70)을 포함하는 관상 절편을 미처리 동물의 스캐차드 분석 (Scatchard analysis)에 사용하였다. 간략하면, 슬라이드를 실온에 이르게 하여, 실온에서 120 분간 부재시 (전체 결합)에 여러 농도의 [3H]CP55,940 (0.01, 0.1, 1, 10, 100 nM) 또는 10 μM CP55,940 (비특이적 결합)를 함유하는 200 ㎕ 결합 버퍼 (50 μM PMSF를 함유하는 50 mM 트리스-HCl, 5% (w/v) BSA, pH 7.4)에 배양하였다. 배양 후에, 4℃에서 워시 당 10 분간 워시 버퍼 (50 mM 트리스-HCl, 1% (w/v) BSA, pH 7.4)로 2회 린스하여, 비결합 리간드를 제거한 다음에, 냉각 (4℃) 탈이온수에 신속하게 침지시켜 염을 제거하였다. 그 다음에, 절편을 와트만 (Whatman) GF/C 필터로 슬라이드로부터 긁어내어, 3 ml 신틸레이션 칵테일 (Ultra Gold, PerkinElmer N.V./S.A. Belgium)을 포함하는 신틸레이션 바이알에 넣어, 액체 신틸레이션 (Tri-Carb 1900CA 액체 신틸레이션 분석기, Packard/PerkinElmer N.V./S.A. Belgium)으로 계측하였다. 또는, 절편을 [3H]CP55,940 오토라디오그래피 (하기 참조)에 관하여 처리하였다. 데이터 변환 및 Kd 값의 계산은 싱글 사이트 결합 방정식 (GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.A.)에 의해 측정되었다.
실시예 C5: 뇌 절편에서의 Cb-1 경합 수용체 결합
경합 결합 실험에 관해서는, 배양 및 워시 시간/온도와 함께 반응 버퍼는 상술한 인시튜 (in-situ) 결합 분석과 동일하였다. 측좌핵 및 미상핵 피각 (브레그마에서 0.70)을 포함하는 관상 절편을 미처리 동물로부터 사용하였다. 10 pM 내지 10 μM 범위의 각 화합물의 여러 농도를, 10 μM CP55,940를 이용하여 측정된 비특이적 결합으로 분석하고, 전체 결합을 10 nM [3H]CP55,940를 이용하여 측정하였다. 각 실험을 3회 반복하였다. IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software (San Diego, CA, U.S.A.))를 이용하여 측정하였다.
뇌 절편에서의 생체 외 수용체 결합:
3개의 상이한 평면을 통해 슬라이드 당, 동일하게 처리된 동물의 3개의 인접 뇌 절편 (급식 및 수용체 점유 실험 참조)을 수집하였다 (브레그마의 문측에서 0.70, -1.80, 3.30 mm). 반응 버퍼 및 워시 온도/시간은 상술한 인시튜 결합 분석과 동일하였다. 배양을 실온에서 20 분간으로 제한하여, 수용체로부터 약물이 해리되는 것을 최소화하였다. 생체 외 수용체 라벨링은 생리식염수로 처리된 동물의 대응하는 뇌 영역에 있어서의 수용체 라벨링의 비율로 나타내었다. 비점유 수용체만이 방사성 리간드로 사용할 수 있기 때문에, 생체 외 수용체 라벨링은 생체 내로 투여된 약물에 의한 수용체 점유율에 반비례한다. 동물에게 투여된 약물에 의한 수용체 점유율은 100% - 처리 동물에 있어서의 수용체 라벨링의 비율에 해당한다. 수용체 점유율은 투여량에 대하여 플롯되며, 적합도 (best fit)의 시그모이드 로그 용량 효과 곡선은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (San Diego, CA, U.S.A.)를 이용한 비선형 회귀 분석을 이용하여 계측하였다.
[3H]CP55,940 오토라디오그래피
세정 후에, 슬라이드가 장착된 트리튬 마이크로스케일 스탠더드 (RPA 501 및 RPA 505; Amersham)를 갖춘 X선 카세트에 배치하여, 트리튬 하이퍼필름 (tritium-Hyperfilm (RPN 535B))에 10 주간 노출시키기 전에, 절편을 난기류하에 신속하게 건조시켰다. 그 다음에, 필름을 실온에서 3 분간 코닥 (Kodak) D19에서 현상하고, 세정하여, 고정시켰다. 모든 오토라디오그램을 컴퓨터 농도계 (AIS system, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catherines, Ontario, Canada)로 분석하였다. 원하는 해부학적 영역의 광학 농도를, 3H-마이크로스케일로 발생된 결합 방사능 (fmol/mg 조직 등가)의 레벨로 변환하였다.
CB1 경합 수용체 결합 실험 및 cAMP 분석에 대한 pIC50 값은 표 I에 주어진다. 이 표의 결과는 본 발명을 이것에 한정하는 것이 아니라, 다만 일반식 (I)의 범위내에서의 모든 화합물의 유용한 약리학적 특성을 예시하기 위해 주어진다.
(표 I)
Figure 112007072951308-PCT00044

Claims (15)

  1. 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 하기 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 이의 입체화학적 이성질체의 용도:
    Figure 112007072951308-PCT00045
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로이고;
    R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록 실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
    R3는 수소, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬이며;
    Ar1은 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐, 티아졸릴, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1-6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로 또는 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리 플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이며;
    Het는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리다지닐, 2H-피라닐 또는 4H-피라닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환이고; 복소환은 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐-이고;
    R2가 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    Ar1이 페닐 또는 3개 이하의 할로 치환기로 치환된 페닐이고;
    Het가 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환을 나타내고, 복소환이 C1 - 4알킬로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Het가 이미다졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴이고;
    R1이 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 트리플루오로메틸이며;
    R2가 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬인 일반식 (I)의 화합물의 용도.
  4. 제 1 항에 있어서, 1H-벤조트리아졸, (-)-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-(1-메틸에틸)-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-;
    1H-벤조트리아졸, 1-부틸-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1-페닐-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-((4-클로로페닐)메틸)-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[페닐-1H-이미다졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1-(3-메틸부틸)-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-(페닐에틸)-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-(페닐메틸)-;
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-1-(1-메틸에틸)-; 및
    1H-벤조트리아졸, 6-[(4-클로로페닐)-2-티아졸릴메틸]-1-메틸-로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물; 이의 입체 이성질체 또는 이의 입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 염기 부가염의 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 CB1 수용체 모듈레이터의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 질환을 치료하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 CB1 수용체 모듈레이터의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 질환을 예방하는 방법.
  7. 일반식 (Ia)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 이의 입체 이성질체:
    Figure 112007072951308-PCT00046
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1-6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로이고;
    R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치 환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
    R3는 수소, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬이며;
    Ar1은 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐, 티아졸릴, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1-6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로 또는 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 또는 니트로 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이며;
    Het'는 티아졸릴, 피리미디닐 또는 피리디닐 중에서 선택되는 단환식 5원 또는 6원 부분 포화 또는 방향족 복소환이고; 복소환은 C1 - 6알킬로 임의로 치환되나;
    단, 일반식 (Ia)의 화합물은 6-[(4-클로로-페닐)-피리딘-3-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 또는
    6-[(4-클로로-페닐)-피리미딘-5-일-메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸을 나타내지 않는다.
  8. 제 7 항에 있어서, R1이 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 C1 - 4알킬옥시카보닐이고;
    R2가 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬이며;
    Ar1이 페닐 또는 3개 이하의 할로 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, Het'가 티아졸릴이고;
    R1이 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시- 또는 트리플루오로메틸이며;
    R2가 페닐, C3 - 7사이클로알킬, 또는 Ar1으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬인 화합물.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 CB1 수용체 모듈레이터의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 질환을 치료하는 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 CB1 수용체 모듈레이터의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 질환을 예방하는 방법.
  14. 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 하기 일반식 (Ic)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 입체화학적 이성질체의 용도:
    Figure 112007072951308-PCT00047
    상기식에서,
    A1=A2-A3=A4는 식 -CH=N-CH=CH- (a-1),
    -CH=N-CH=N- (a2), 또는
    -CH=N-N=CH- (a3)를 갖는 2가 라디칼이고;
    R은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
    R1은 수소, C1 - 10알킬, C3 - 7사이클로알킬, Ar1, Ar2-C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
    R2는 수소; Ar1, C3 - 7사이클로알킬, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시로 임의로 치 환된 C1 - 10알킬; Ar1; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; C3 - 7사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2,3-디하이드로-1H-인데닐; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐; 하이드록실; Ar2로 임의로 치환된 C2 - 6알케녹시; C2 - 6알키닐옥시; 피리미디닐옥시; 디(Ar2)메톡시; (1-C1 - 4알킬-4-피페리디닐)옥시이거나; R2는 할로; 하이드록실; C1 - 6알킬옥시; 아미노; 모노- 및 디(C1 - 6알킬)아미노; 트리플루오로메틸; 카복실; C1 - 6알킬옥시카보닐; Ar1; Ar2-O-; Ar2-S-; C3 - 7사이클로알킬; 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐; 1H-벤즈이미다졸릴; C1 - 4알킬 치환된 1H-벤즈이미다졸릴; (1,1'-비페닐)-4-일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴로 임의로 치환된 C1 - 10알킬옥시이며;
    R3는 수소, 니트로, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 할로, 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
    Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈레닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 할로티에닐, 푸라닐, C1 - 6알킬푸라닐, 할로푸라닐 또는 티아졸릴이며;
    Ar2는 페닐, 피리디닐, 또는 각각 할로, 하이드록실, 하이드록시메틸, 트리 플루오로메틸, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시-, C1 - 6알킬옥시카보닐-, 카복실, 포르밀, (하이드록시이미노)메틸, 시아노, 아미노, 니트로, 모노- 및 디-(C1 - 6알킬)아미노 중에서 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이다.
  15. 비만, 정신 및 신경 질환, 및 카나비노이드-CB1 신경 전달을 포함한 다른 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서의 1H-벤조트리아졸, (-)-6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-사이클로헥실-의 용도.
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