KR20230008767A - 거대고리형 티로신 키나제 억제제의 결정형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

거대고리형 티로신 키나제 억제제의 결정형 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 거대고리형 티로신 키나제 억제제의 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이고, 구체적으로 식 (I) 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법, 및 상기 결정형을 포함하는 약물 제제, 약물 조성물, 및 이의 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 통증, 염증, 암, 신경퇴행성 질환 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
Figure pct00024

（I）

Description

거대고리형 티로신 키나제 억제제의 결정형 및 그의 제조 방법
본 출원은 CN 출원 번호가 202010382192.2이고 출원일이 2020년 5월 8일인 출원의 우선권을 주장하며 본 CN 출원의 공개 내용은 참조로서 본 출원에 원용된다.
본 발명은 거대고리형 티로신 키나제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 그 약물 조성물 또는 제제에 관한 것이고, 여기서, 상기 티로신 키나제는 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상이다. 본 발명은 또한 이의 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 통증, 염증, 암, 신경퇴행성 질환 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
분자 표적 치료는 최근 몇 년 동안 암 치료의 주요 돌파구이다. 분자 표적 치료는 수술, 방사선 치료, 화학 요법 등의 기존 치료법에 비해 특이성이 높고 독성이 상대적으로 낮음으로 암 치료에 대해 새로운 영역을 열었고, 점차 말기 암 환자의 표준 치료법이 되었다. 표적 치료의 넓은 영역으로서 단백질 키나제는 세포 성장, 증식 및 생존의 핵심 조절제이며 유전적 및 후성유전적 변화 모두 암 발병을 초래할 수 있다.
역형성 림프종 키나제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)는 수용체 티로신 키나제의 인슐린 수용체 슈퍼패밀리에 속하며 뇌 발달 및 특정 뉴런에서 중요한 역할을 한다. 현재 ALK 돌연변이는 역형성 대세포 림프종(ALCL), 비-소세포 폐암, 염증성 근섬유모세포종, 결장직장암, 유방암 및 기타 여러 암을 비롯한 다양한 암에서 발견되었다.
트로미오신 관련 수용체 티로신 키나제(TRK)는 뉴로트로핀(NT)에 대한 고친화성 수용체이다. TRK 패밀리의 구성원은 신경 기원 세포에서 고도로 발현된다. TRK는 통증 인식, 및 종양 세포의 성장과 생존 신호의 전달에서 중요한 역할을 하기 때문에 TRK 수용체 키나제의 억제제는 통증 및 암 치료제로서 유용하다.
ROS1 키나제 역시 현재 많은 주목을 받는 티로신 키나제 수용체이다. ROS1 키나제는 교모세포종, 비-소세포 폐암, 결장직장암, 유방암 등을 포함하는 다수의 인간 암에서 구성적으로 활성인 융합 단백질을 생성하기 위해 유전자 재배열을 겪는 것으로 보고되었다.
상기 3종류의 티로신 키나제는 강한 상동성을 갖는다. ROS1 유전자와 ALK 유전자는 티로신 키나제 영역 서열에서 49%의 상동성을 갖고, 키나제의 촉매 영역의 ATP 결합 부위에서 양자의 상동성은 최대 77%에 달하며, TRK A/B/C의 키나제 영역 서열은 80% 이상의 상동성을 갖고, TRK A 유전자, ROS1 유전자 및 ALK 유전자는 티로신 키나제 영역 서열에서 약 40%의 상동성을 갖는다. 시판되는 ALK 억제제 크리조티닙(Crizotinib)은 ROS1과 TRK에 대해 모두 억제 활성을 갖고 있고, TRK 억제제 엔트렉티닙(Entrectinib)도 ALK와 ROS1에 대해 억제 활성을 갖고 있다.
현재 시판되는 ALK/ROS1 억제제와 2017년 시판을 선언한 NTRK 억제제 모두 장기 투약 과정에서 약물 내성 현상이 발생했다. 따라서, 강력한 효능, 저독성, 선택적 억제 활성 및 약물 내성 문제 해결 능력을 갖는 항종양 약물을 개발하는 것은 매우 중요한 임상적 가치와 의의가 있다. 동시에 결정형에 대한 연구는 약물 연구 및 개발 과정에서 중요한 역할을 한다. 동일한 약물의 상이한 결정형은 용해도, 안정성, 생체이용률 등에서 현저한 차이가 있다. 약물의 품질을 더 잘 제어하고, 제제, 생산, 운송, 보관 등 상황의 요구 사항을 충족시키도록 우수한 특성을 가진 결정형을 찾기 위해 화합물의 결정형을 연구했다.
본 출원은 티로신 키나제 억제제를 제공하고, 즉
(22 R,6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리디닐시클로옥탄-8-온(식 (I) 화합물)을 제공하며, 상기 화합물은 TRK, ALK 및 ROS1 중 하나 이상의 키나제에 대하여 모두 우수한 억제 활성을 갖고, 생체내 노출도와 생체이용률이 높으며 임상적 효능이나 적응증, 안전성 등 면에서 모두 개선되었다.
Figure pct00001
(I)
다른 양태에 따르면, 본 발명은 또한 식 (I) 화합물 (22 R,6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리디닐시클로옥탄-8-온의 결정형 II에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법, 결정형 II를 포함하는 약물 제제, 결정형 II를 포함하는 약물 조성물, 및 식 (I) 화합물의 결정형 II, 결정형 II를 포함하는 약물 제제, 결정형 II를 포함하는 약물 조성물의 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 통증, 염증, 암, 신경퇴행성 질환 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 식 (I) 화합물의 결정형 II를 제공하고, Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절 패턴에서, 상기 결정형 II는 10.07±0.2°, 11.01±0.2°, 12.54±0.2°, 14.13±0.2°, 15.96±0.2°, 16.70±0.2° 및 21.60±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절 패턴에서, 상기 결정형 II는 상기 특징 피크를 포함하는 기초상에서, 또한 8.86±0.2°, 13.43±0.2°, 15.06±0.2°, 18.66±0.2°, 19.10±0.2°, 19.71±0.2°, 20.42±0.2° 및 22.95±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절 패턴에서, 상기 결정형 II는 8.86±0.2°, 10.07±0.2°, 11.01±0.2°, 12.54±0.2°, 13.43±0.2°, 14.13±0.2°, 15.06±0.2°, 15.96±0.2°, 16.70±0.2°, 18.66±0.2°, 19.10±0.2°, 19.71±0.2°, 20.42±0.2°, 21.60±0.2° 및 22.95±0.2°에서 특징 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 결정형 II는 도 1과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, DSC 서모그램에 따르면, 상기 결정형 II는 약 155℃-170℃에서 하나의 흡열 전이피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, DSC 서모그램에 따르면, 상기 결정형 II는 160℃-165℃에서 흡열 전이피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, DSC 서모그램에 따르면, 상기 결정형 II의 최대 흡열시 전이온도(상변이 온도), 즉 흡열 피크의 피크 온도는 162.25±3℃이다.
일부 실시형태에서, 상기 결정형 II는 도 2와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량 분석 다이어그램을 갖는다.
일부 실시형태에서, TGA 패턴에 따르면, 상기 결정형 II는 0℃-250℃에서 현저한 중량 손실 현상이 없다.
일부 실시형태에서, 상기 결정형 II는 도 3과 실질적으로 동일한 TGA 곡선 패턴을 갖는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 식 (I) 화합물과 유기 용매를 혼합하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 빈용매를 적가하고 고체를 석출시키며, 여과, 건조를 거쳐, 결정형 II를 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법은 냉각 작업을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업 전에 수행한다.
일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업 후에 수행한다.
일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업과 동시에 수행한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 제공되는 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법은, 식 (I) 화합물과 유기 용매를 혼합하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 30-80℃까지 가열하고, 0-30℃까지 냉각시키고 빈용매를 적가하며, 일정한 온도에서 교반하고, 고체를 석출시키며, 여과, 건조를 거쳐, 결정형 II를 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명에서 제공되는 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법은, 식 (I) 화합물과 유기 용매를 혼합하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반하면서 30-80℃까지 가열하고, 빈용매를 적가하고 0-30℃까지 냉각시키며, 일정한 온도에서 교반하고, 고체를 석출시키며, 여과, 건조를 거쳐, 결정형 II를 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 40-70℃까지 가열하고, 예를 들어 40-45℃까지 가열하고, 예를 들어 45-50℃까지 가열하고, 예를 들어 50-55℃까지 가열하고, 예를 들어 55-60℃까지 가열하고, 예를 들어 60-65℃까지 가열하고, 예를 들어 65-70℃까지 가열하고, 예를 들어 샘플이 용해되고 투명해질 때까지 가열한다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 0-30℃까지 냉각하고, 예를 들어 0-10℃까지 냉각하고, 예를 들어 10-15℃까지 냉각하고, 예를 들어 10-20℃까지 냉각하고, 예를 들어 15-20℃까지 냉각하고, 예를 들어 20-30℃까지 냉각한다. 냉각 과정에서 선택적으로 상이한 온도에서 여러 차례 냉각할 수 있고, 냉각 방식은 자연 냉각, 아이스 배스 냉각, 오일 배스 냉각, 냉동 장비를 사용한 냉각 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 바람직하게 자연 냉각, 오일 배스 냉각 및 냉동 장비를 사용한 냉각을 수행한다.
본 발명에서, “빈용매 적가 시의 온도”는 상기 빈용매를 적가 시 용매의 온도가 아니라 빈용매를 적가 시 반응 시스템의 온도를 의미한다.
일부 실시형태에서, 결정이 석출될 때까지 냉각한 후 빈용매를 적가한다. 일부 실시형태에서, 냉각하였으나 결정이 석출되지 않을 때 빈용매를 적가하기 시작한다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업보다 먼저 완료된다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업보다 늦게 완료된다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업과 빈용매 적가 작업은 동시에 완료된다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 빈용매 적가 시의 온도는 0-30℃로부터 선택되고, 예를 들어 0-10℃, 예를 들어 10-15℃, 예를 들어 15-20℃, 예를 들어 20-30℃이다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업 전에 수행되고, 빈용매 적가 시, 반응 시스템의 온도는 예를 들어 0-30℃, 예를 들어 0-10℃, 예를 들어 10-15℃, 예를 들어 10-20℃, 예를 들어 15-20℃, 예를 들어 20-30℃이다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 빈용매 적가 시의 온도는 10-70℃로부터 선택되고, 예를 들어 20-60℃, 예를 들어 55-65℃, 예를 들어 45-55℃, 예를 들어 35-45℃, 예를 들어 20-30℃이다.
일부 실시형태에서, 빈용매 적가 작업이 완료된 후 냉각을 시작한다. 일부 실시형태에서, 빈용매 적가 작업이 시작되었으나 완료되기 전에 냉각을 시작한다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업보다 먼저 완료된다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업보다 늦게 완료된다. 일부 실시형태에서, 냉각 작업과 빈용매 적가 작업은 동시에 완료된다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 냉각 작업은 빈용매 적가 작업 후에 수행되고, 빈용매 적가 시의 온도는 10-70℃로부터 선택되며, 예를 들어 20-60℃, 예를 들어 55-65℃, 예를 들어 45-55℃, 예를 들어 35-45℃, 예를 들어 20-30℃이다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 상기 유기 용매는 케톤계 용매 및 에스테르계 용매 중으로부터 선택된 하나, 또는 둘 또는 둘 이상의 용매 사이의 특정 비율의 조합으로 형성된 혼합 용매이다. 일부 실시형태에서, 상기 케톤계 용매는 지방족 케톤계 및 사이클릭 케톤계 용매로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 지방족 케톤계 용매는 바람직하게 메틸에틸케톤, 메틸이소아세톤, 아세톤, 메틸부틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤이고, 보다 바람직하게 아세톤이다. 상기 사이클릭 케톤계 용매는 바람직하게 시클로아세톤, 시클로헥사논, 이소포론 또는 N-메틸피롤리돈이고, 보다 바람직하게 N-메틸피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 상기 에스테르계 용매는 지방족 에스테르계 및 방향족 에스테르계 용매로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 지방족 에스테르계 용매는 바람직하게 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 아세트산부틸, 아세트산이소부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸, 프로피온산프로필 또는 프로피온산이소프로필이고, 보다 바람직하게 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸 또는 아세트산프로필이며, 더욱 바람직하게 아세트산에틸이고, 상기 방향족 에스테르계 용매는 디메틸 프탈레이트이다.
상술한 케톤계 용매 및 에스테르계 용매는 열거된 구체 예에 제한되지 않고, 식 (I) 화합물의 결정형 II를 제조하는데 사용될 수 있는 상기 분류에 속하는 용매라면 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.
상기 “혼합 용매”는 상기 유기 용매에 동종 또는 이종 용매를 일정 비율로 혼합하여 형성된 용매를 말한다. 동종 용매에 의해 형성된 혼합 용매는 포름산메틸/아세트산에틸, 아세트산메틸/아세트산에틸, 아세트산이소부틸 /아세트산에틸 또는 메틸에틸케톤/아세톤 등 구체 예를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 이종 용매에 의해 형성된 혼합 용매는 에스테르계/케톤계를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 상기 유기 용매는 아세톤 및 아세트산에틸 중 하나 또는 둘로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 상기 빈용매는 물 및 n-헵탄으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 식 (I) 화합물의 결정형 II의 제조 방법에서, 상기 건조 방식은 실온에서의 자연 건조, 적외선 램프 건조, 오븐 건조 및 건조기 건조를 포함하나 이에 제한되지 않고, 바람직하게 진공 조건에서 건조하고, 바람직한 건조 온도는 30℃-100℃이며, 바람직하게 30℃-80℃이고, 바람직하게 35℃-70℃이며, 바람직하게 40℃-65℃이고, 바람직하게 45℃-55℃이며, 건조 과정에서 선택적으로 상이한 온도에서 여러 차례 건조할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 약물 제제 또는 약물 조성물을 더 제공하고, 이는 전술한 식 (I) 화합물의 결정형 II, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 식 (I) 화합물의 결정형 II는 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 약물과 병용되어 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제로 매개되는 질환 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 상기 약물 조성물은 하나 이상의 제2 치료 활성제를 더 포함한다, 일부 실시형태에서, 상기 제2 치료 활성제는 통증 치료용 약물, 암 치료용 약물, 염증 치료용 약물, 신경퇴행성 질환 치료용 약물 및 자가면역 질환 치료용 약물로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 통증 치료용 약물은 Nav1.7 채널 조절제, 아편계 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 진정제, 선택적/비선택적 에폭시다제 억제제, 항간질제, 항우울제, 국소 마취제, 5-HT 수용체 차단제, 5-HT 수용체 작용제, 맥각류 알칼로이드, β-수용체 차단제, M 수용체 차단제, 질산염류, 비타민 K 등으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 암 치료용 약물은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 항종양 항생제, 성장 인자 억제제, 신호전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 호르몬 약물, 혈관신생 억제제, 세포 성장 억제제, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이소프레닐 단백질 트랜스퍼라제 억제제 등으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 염증 치료용 약물은 스테로이드계 항염증제 및 비스테로이드계 항염증제로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환 치료용 약물은 도파민 유사 약물, 도파민 수용체 작용제, 도파민 대사에 영향을 미치는 약물, NMDA 수용체 길항제, 아데노신 A2A 수용체 억제제, DA 방출 및 재흡수에 영향을 미치는 약물, 중추 항콜린제, 콜린에스테라제 억제제, 5-HT 작용제, α2 아드레날린 수용체 길항제, 항우울제, 콜린 수용체 작용제, β/γ 세크레타제 억제제, H3 수용체 길항제 또는 항산화제 등으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 자가면역 질환 치료용 약물은 증상을 개선하는 항류마티스 약물, 비스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드 약물, TNF 길항제, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로스포린 등으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조합될 각 성분(예를 들어, 본 발명의 식 (I) 화합물의 결정형 II와 제2 치료 활성제)는 동시에 투여되거나 순차적으로 및 개별적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식 (I) 화합물의 결정형 II의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에, 제2 치료 활성제를 투여할 수 있다. 이 밖에, 조합될 각 성분은 동일한 제형으로 또는 개별적인 상이한 제형으로 조합하여 투여될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약물 조성물은 임의의 임상적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 제형, 예컨대 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 주사제(주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액 포함), 좌제, 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 약물 제제 또는 약물 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 경구, 비경구, 직장, 또는 폐 투여 등의 방식을 통해 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 약물 조성물은 경구 제제로 제조될 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제 등과 같은 통상적인 경구 고형 제제로 제조될 수 있고, 또한 경구 용액제, 경구 현탁제 또는 시럽제 등과 같은 경구 액상 제제로 제조될 수 있다. 경구 제제로 제조될 경우, 적절한 충전제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제 등이 첨가될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 상기 약물 제제는 또한 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액 포함하는 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로 제조될 경우, 기존 제약 분야의 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며, 주사제의 제조 시 첨가제를 첨가하지 않거나 약물의 특성에 따라 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다. 직장 투여의 경우, 상기 약물 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 폐 투여의 경우, 상기 약물 조성물은 흡입제 또는 스프레이 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약물 조성물 또는 약물 제제에 사용 가능한 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제는 약물 제제 분야에서 임의의 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제일 수 있다. 특정 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정 환자를 치료하기 위한 투여 방식 또는 질환 유형 및 상태에 따라 결정된다. 특정 투여 방식에 적합한 약물 조성물 또는 약물 제제의 제조 방법은 약제 분야의 당업자의 지식 범위 내에 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 전술한 식 (I) 화합물의 결정형 II의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 용도에 관한 것이고, 상기 약물은 하나 이상의 기타 약물과 병용하여 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증을 예방 또는 치료할 수 있다. 상기 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증은 바람직하게 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증이다. 상기 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 및 감염성 질환 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 통증은 염증성 통증, 내장 통증, 암으로 인한 통증, 화학요법 통증, 외상 통증, 수술 및 수술후 통증, 진통 통증, 급성 통증, 만성 통증, 난치성 통증, 체성 통증, 침해성 통증, 신경병성 통증, 혈관성 통증, 면역성 통증, 내분비성 통증, 대사 병변으로 인한 통증, 심장 통증, 두통, 환상지통 및 치통 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 기원성 또는 병인성 통증일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 암은 폐암, 결장암, 전립선암, 유방암, 간암, 림프종, 갑상선암, 다발성 골수종, 연조직 육종, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 신세포암, 위암, 위장관기질종양, 골종양, 기저세포암, 복막암, 피부섬유종, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유모세포종, 역형성 대세포 림프종 및 신경모세포종 중 하나 이상으로부터 선택되며, 상기 폐암은 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 염증은 죽상동맥경화증, 알레르기, 및 감염 또는 손상으로 인한 염증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 및 헌팅턴병 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병 및 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 감염성 질환은 트리파노소마증 등이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 필요한 대상체에게 유효량의 전술한 식 (I) 화합물의 결정형 II, 전술한 제제 또는 약물의 조합을 투여하는 단계를 포함하고; 상기 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증은 앞에서 정의된 바와 같다.
본 출원에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 한편, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 일부 용어에 대한 정의 및 설명은 아래와 같다.
본 출원에서, 각 결정형 X선 분말 회절 패턴에서 흡수 피크의 위치는 상기 발명의 구체적인 수치의 ±0.2°의 범위 내, 예를 들어, ±0.1°의 범위 내일 수 있다. 시차 주사 열량법에 의해 측정되는 열 흡수 전이 온도는 상기 구체적인 수치의 ±3.0℃(예: ±1.0℃ 또는 ±2.0℃) 범위 내일 수 있다.
장비의 유형이 다르거나 테스트 조건이 다르면 X선 분말 회절(줄여서 XRPD 또는 XRD) 패턴과 피크 값이 약간 다를 수 있음을 이해해야 한다. 다양한 결정형에 대한 패턴, 피크 값 및 각 회절 피크의 상대적 강도는 화합물 순도, 샘플 전처리, 스캔 속도, 입자 크기, 테스트 장비의 교정 및 유지 관리의 영향을 받는다. 제공된 수치는 절대값으로 간주될 수 없다.
장비의 유형이 다르거나 테스트 조건이 다르면 열 흡수 전이 온도의 판독 값이 약간 다를 수 있음을 이해해야 한다. 상기 수치는 화합물 순도, 샘플 중량, 가열 속도, 입자 크기, 테스트 장비의 교정 및 유지 관리의 영향을 받는다. 제공된 수치는 절대값으로 간주될 수 없다.
본 발명은 또한 열 중량 분석(TGA)을 사용하여 결정형의 분해 또는 승화, 증발 정도(중량 손실)와 온도 사이의 관계를 분석하였다. TGA는 일정한 속도로 온도를 올려 온도에 따른 시료의 중량 변화를 측정하는 방법을 말한다. 동일한 결정형은 샘플 순도, 입자 크기, 다른 유형의 장비, 다른 테스트 방법 등에 의해 영향을 받으며 얻은 수치에 어느 정도 오차가 있음을 이해해야 한다. 결정형이 분해, 승화 또는 증발되는 온도는 상기에 기재된 구체적인 수치의 ±3.0℃ 범위 내, 예를 들어 ±2.0℃ 범위 내일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "실온" 및 "상온"은 실내 환경 온도, 일반적으로 20-30℃, 예를 들어 20-25℃를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 건강한 개체, 특정 질환을 앓거나 앓는 것으로 의심되는 개체를 지칭하며, 인간 또는 인간이 아닌 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간이다. 일반적으로 건강한 지원자, 환자, 테스트 대상 및 치료 대상 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 효과를 얻거나 적어도 부분적으로 얻기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 이미 질환을 앓고 있는 환자에서 질환 및 그 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 말하며, 예방 유효량은 질환의 발병을 예방, 차단 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 유효량을 결정하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 예를 들어, 치료적 용도의 유효량은 치료할 질환의 중증도, 환자 자신의 면역 체계의 전반적인 상태, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 환자의 일반적인 상태, 약물의 투여 방식, 동시에 투여되는 치료제 등에 따라 결정된다.
대상체에게 투여되는 약물의 양은 상기 질환 또는 상태의 유형 및 중증도 및 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성과 같은 대상체의 특성에 따라 결정되고, 또한 제제의 제형 및 약물의 투여 방식, 투여 주기 또는 시간 간격과 같은 요인에 따라 결정된다. 당업자는 이들 및 다른 요인에 기초하여 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 식 (I) 화합물의 결정형, 특히 결정형 II의 주요 이점은 하기 중 하나 이상을 포함한다.
(1) 제조 방법이 조작하기 쉽고 공업적 생산에 적합하다.
(2) 좋은 특성을 갖고 생산, 테스트, 제제 준비, 운송 및 보관에 편리하다.
(3) 고순도, 더 적은 잔류 용매, 우수한 안정성 및 쉬운 품질 관리의 이점이 있다.
(4) TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 대해 우수한 억제 활성을 갖고 생체내 노출도 및/또는 생체이용률이 높다.
(5) 시험관내 및 생체내 효능이 우수하고 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
여기에서 소개되는 첨부 도면은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 사용되며, 본 출원의 일부를 구성한다. 본 발명의 예시적인 실시예 및 그 설명은 본 발명을 설명하기 위해 사용되며, 본 발명의 부적절한 제한을 구성하지 않는다.
도 1은 식 (I) 화합물의 결정형 II의 X선 분말 회절 패턴이고, 세로축은 회절 강도(Intensity)를 나타내고 가로축은 회절각(2θ)을 나타낸다.
도 2는 식 (I) 화합물의 결정형 II의 DSC 분석 다이어그램이고, 세로축은 열 흐름(W/g)을 나타내고 가로축은 온도 T(℃)를 나타낸다.
도 3은 식 (I) 화합물의 결정형 II의 TGA 분석 다이어그램이고, 세로축은 중량(%)을 나타내고 가로축은 온도 T(℃)를 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시예에서 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 있어서의 기술적 해결방안을 명확하고 완전하게 설명한다. 설명된 실시예는 본 발명의 전부가 아니라 일부 실시예임은 자명하다. 적어도 하나의 예시적인 실시예에 대한 다음의 설명은 본질적으로 단지 예시적인 것이며 본 발명, 그의 적용 또는 사용을 제한하려는 의도가 결코 아니다. 본 발명의 실시예에 기초하여, 당업자가 창의적인 작업 없이 획득한 다른 모든 실시예는 본 발명의 보호 범위에 속할 것이다.
실시예 1: (22 R,6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리디닐시클로옥탄-8-온의 제조(식 (I) 화합물)
Figure pct00002
1.(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00003
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(1.0 g, 5.1 mmol) 및 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(886 mg, 5.1 mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(1.98 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 70℃까지 가열하여 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 건조시키고 물(30mL)을 첨가하고 여과하였다. 고체는 아세트산에틸(30mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 목적 생성물을 얻었다(1.65 g, 수율 97.0％).
LC-MS(M/e): 334.1(M+H + )
2.(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민의 제조
Figure pct00004
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3-니트로피리딘-2-아민(1.65 g, 4.94 mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 라니니켈(1 g)을 첨가하고, 20℃의 수소 분위기에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 회전 건조시키며, 잔류물은 직접 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS(M/e): 304.1(M+H + )
3.(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘의 제조
Figure pct00005
(R)-6-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피리딘-2,3-디아민(앞 단계의 조품, 약 3.0 mmol)을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트(5.2 g, 49 mmol) 및 p-톨루엔술폰산(170 mg, 0.99 mmol)을 첨가하고, 110℃까지 가열하고 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 탄산수소나트륨 용액(100mL) 및 아세트산에틸(100mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수상을 아세트산에틸(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 회전 건조하며, 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(1.5 g, 수율 96.8％).
LC-MS(M/e): 314.1(M+H + )
4.(R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올의 제조
Figure pct00006
(R)-5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.5 g, 4.79 mmol)을 염화수소 에탄올 용액(30mL)에 첨가하고, 90℃까지 가열하여 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 회전 건조시키고, 트리에틸아민(5mL)을 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조절하고, 회전 건조하며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올＝10:1)로 정제하여, 목적 생성물을 얻었다(1.4 g, 수율 97.9％).
LC-MS(M/e): 300.1(M+H + )
5.((R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)카르바메이트 tert-부틸 에스테르
Figure pct00007
(R)-3-(1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-올(700 mg, 2.34 mmol), (R)-(1-히드록시프로프-2-일)카르바메이트 tert-부틸 에스테르(410 mg, 2.34 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀(945 mg, 4.68 mmol)을 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고, 질소 보호 하에 아조디카르보닐디피페리딘(1.18 g, 4.68 mmol)을 첨가하고, 30℃에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다(500 mg, 수율 46.7％).
LC-MS(M/e): 457.0(M+H + )
6.(R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민의 제조
Figure pct00008
((R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)카르바메이트 tert-부틸 에스테르(500 mg, 1.1 mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트(20mL)를 첨가하고, 20℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 트리에틸아민으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 회전 건조하며, C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 조품(400 mg)을 얻었다.
LC-MS(M/e): 357.0(M+H + )
7.(22 R,6R)-35-플루오로-6-메틸-13 H-4-옥사-7-아자-1(5,3)-이미다조[4,5-b]피리딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리디닐시클로옥탄-8-온의 제조
Figure pct00009
(R)-1-((3-((R)-1-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)피롤리딘-2-일)-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민(앞 단계의 조품, 400 mg, 약 1.1 mmol)을 자일렌(50mL)에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸(535 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 온도를 130℃로 높이고 2 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸＝1:1)로 정제하여 목적 생성물 조품(300 mg)을 얻고, 추가적으로 HPLC 고압 역상 분취 크로마토그래피(아세토니트릴: 물＝10％-70％)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다(100 mg, 23.8％).
분자식: C19H19FN6O2; 분자량: 382.4; LC-MS(M/e): 383.2(M+H+).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ10.50(m,1H), 8.36(s,1H), 7.86-7.90(m,2H), 7.31-7.35(m,1H), 6.51(d,J＝8.8Hz, 1H), 5.63-5.60(m,1H), 5.13-5.17(m,1H), 4.39-4.42(m,1H), 4.15-4.19(m,1H), 3.92-3.98(m,1H), 3.65-3.60(m,1H), 2.50-2.59(m,2H), 2.40-2.50(m,1H), 1.95-2.01(m,1H), 1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
실시예 2: 식 (I) 화합물 결정형 II의 제조
제조 방법 1:
식 (I) 화합물 10.00 g과 12.5 g 아세톤을 혼합하고, 교반하면서 50-55℃까지 가열하여 투명해지도록 용해시키고, 냉각하여 결정이 석출되도록 하며, 고체가 석출된 후 계속하여 10℃까지 냉각한다. 10℃에서 60mL 물을 적가하고 적가 완료 후 일정한 온도에서 0.5 h 동안 교반하고, 흡입 여과하며, 45-50℃에서 진공 건조하여 제품을 얻었다. XRD 검출 결과 식 (I) 화합물의 결정형 II로 검출되었다.
제조 방법 2:
식 (I) 화합물 50.00 g과 62.50 g 아세톤을 혼합하고, 교반하면서 50-55℃까지 가열하여 투명해지도록 용해시키고, 10-15℃까지 냉각하여 결정이 석출되도록 하며, 10-15℃에서 n-헵탄 375mL을 적가하고, 일정한 온도에서 교반하고, 흡입 여과하며, 50℃에서 진공 건조하여 제품을 얻었다. XRD 검출 결과 식 (I) 화합물의 결정형 II로 검출되었다.
제조 방법 3:
3-1: 식 (I) 화합물 600.00 g과 900mL 아세트산에틸을 혼합하고, 60-70℃까지 가열하여 투명해지도록 용해시키고, 20℃까지 냉각하여, 20±5℃에서 6L n-헵탄을 적가하고, 일정한 온도에서 교반하고, 흡입 여과하며, 50℃에서 진공 건조하여 제품을 얻었다. XRD 검출 결과 식 (I) 화합물의 결정형 II로 검출되었다.
3-2: 식 (I) 화합물 1.45 kg과 2.2L 아세트산에틸을 혼합하고, 60-70℃까지 가열하여 투명해지도록 용해시키고, 온도를 60-65℃로 제어하고, n-헵탄(15L)을 적가하며, 10-20℃까지 냉각하여 결정이 석출되도록 하며, 일정한 온도에서 교반하고, 흡입 여과하며, 45-50℃에서 진공 건조하여 제품을 얻었다. XRD 검출 결과 식 (I) 화합물의 결정형 II로 검출되었다.
XRPD 테스트
X선 반사 매개변수: Cu, Kα; 입사 슬릿: 0.6mm; 발산 슬릿: 1mm; 스캔 모드: 연속; 스캔 범위: 3.0-45.0도; 샘플링 폭: 0.02도; 폭 당 스캔 시간: 0.3s.
결정형 II의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같고, 상기 결정형은 아래 회절 각 2θ에서 피크를 갖는다. 8.86±0.2°, 10.07±0.2°, 11.01±0.2°, 12.54±0.2°, 13.43±0.2°, 14.13±0.2°, 15.06±0.2°, 15.96±0.2°, 16.70±0.2°, 18.66±0.2°, 19.10±0.2°, 19.71±0.2°, 20.42±0.2°, 21.60±0.2°, 22.95±0.2°.
시차 주사 열량 테스트
시차 주사 열량법(DSC)을 통해 식 (I) 화합물의 결정형 II의 고체 상태 열적 특성을 연구하였다. DSC 테스트 조건: 50mL/min의 질소로 퍼지하고, 100℃ 내지 200℃ 사이에서 3℃/min의 가열 속도로 데이터를 수집하며, 흡열 피크가 아래를 향한 상황에서 플로팅(plotting)하였다. 결정형 II의 DSC 곡선은 도 2에 도시된 바와 같다. DSC 서모그램에 따르면, 상기 결정형 II는 160℃~165℃에서 흡열 전이피크를 갖고, 최대 흡열 시 전이온도(상변이 온도), 즉 흡열 피크의 피크 온도는 162.25±3℃이다.
열중량 분석
TGA 테스트 조건: 60mL/min의 질소로 퍼지하고, 실온 내지 350℃ 사이에서 10℃/min의 가열 속도로 데이터를 수집하였다. 결정형 II의 TGA 곡선은 도 3에 도시된 바와 같다. TGA 패턴에 따르면, 상기 결정형 II는 0℃-250℃에서 현저한 중량 손실 현상이 없다.
특성 테스트 실험예:
1. 안정성 시험
시료: 식 (I) 화합물의 결정형 II
실험 방법: 시료 적당량을 각각 칭량하고 다음과 같은 조건에서 방치한 후 시료의 성상, 수분, 함량, 관련 물질, XRD, DSC를 조사하며, 방치 조건은 다음과 같다.
60℃±2℃의 조건 또는 25℃ RH92.5％의 조건에서 10일 동안 방치하고, 입구를 개방/폐쇄하고 10일차에 샘플링하여 검출하였다(개방 포장은 평평한 평량병(Flat weighing bottle )이고 폐쇄 포장은 저밀도 폴리에틸렌 백 및 저밀도 폴리에틸렌 백+복합 필름 백임).
40℃ RH75％의 조건에서 1개월 방치하고, 입구를 개방/폐쇄하고, 1개월차에 샘플링하여 검출하였다(개방 포장은 평평한 평량병이고 폐쇄 포장은 저밀도 폴리에틸렌 백 및 저밀도 폴리에틸렌 백+복합 필름 백임).
수분: 《중국 약전》 2015년판 4부 일반 규칙 0832의 수분 측정법 제1법 2 쿨롱 적정 방법에 따라 측정하였다.
XRD: 《중국 약전》 2015년판 4부 일반 규칙 0451의 X선 회절에 따라 측정하였다.
DSC: 3℃/min의 승온 속도로 100℃에서 200℃까지 승온하면서 측정하였다.
관련 물질 및 함량:《중국 약전》 2015년판 4부 일반 규칙 0512의 고성능 액체 크로마토그래피법에 의한 측정에 따라 측정하였다.
실험 결과:
표 1 결정형 II의 안정성 조사 결과
Figure pct00010
실험 결과: 60℃ 개방/폐쇄 조건에서 10일 동안 방치하거나, 25℃ RH92.5％ 개방/폐쇄 조건에서 10일 동안 방치하거나, 40℃ RH75％ 개방/폐쇄 조건에서 1개월 동안 방치한 경우, 이의 성상, 전체 관련 물질, 함량, 수분, XRD, DSC 등은 모두 변화가 없었고 결정형의 안정성이 우수함을 나타낸다.
2. 결정형 II의 흡습성 테스트
시료: 식 (I) 화합물의 결정형 II;
실험 방법: 《중국 약전》 2015년판 4부 일반 규칙 9103의 약물 흡습성 테스트 가이드 원칙에 따라 측정하였다. 시료를 25℃, RH80％의 조건에서 24 h 동안 방치하였고(샘플병을 먼저 상기 조건에서 24h 동안 방치하였음), 결과는 표 2에 나타내었다.
표 2 흡습성 조사 결과
Figure pct00011
실험 결과: 본 제품은 흡습성이 없거나 거의 없다. 활성 테스트
본 발명의 화합물의 유익한 활성 및 유익한 기술적 효과를 보여주기 위해 본 발명의 화합물의 예시적인 활성 테스트를 하기에서 제공한다. 그러나, 하기 실험 방식은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라 본 발명의 내용을 예시하는 것에 불과함을 이해하여야 한다.
실험예 1. 본 발명의 화합물의 시험관내 세포학적 억제 활성
실험 재료
테스트 화합물: 식 (I) 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
실험에 사용된 세포주의 의미:
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R 세포계:
Ba/F3 세포는 LMNA-NTRK1 G595R의 안정한 발현 세포주로 감염됨;
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 세포계:
Ba/F3 세포는 ETV6-NTRK3-G623R의 안정한 발현 세포주로 감염되었다.
실험 방법(CelltiterGlo assay)
1. 세포 배양 및 접종
모든 세포는 현탁 세포이고, 배지는 모두 RPMI-1640+10％FBS이며, 세포는 대수 성장기에서 테스트되었다.
대수 성장기의 세포를 수득하고 혈소판 계수기를 사용하여 세포를 계수하였다. 트리판 블루 배제 방법으로 세포 활성을 검출하여 세포 활성이 90% 이상이 되도록 보장하였다. 적절한 농도로 조정하고 96웰 플레이트에 90μL의 세포 현탁액을 각각 첨가하였다.
표 3 세포 접종 수
Figure pct00012
2. 테스트 화합물의 조제2.1 테스트 화합물 DMSO 저장 용액의 농도는 표 4에 나타내었다.
표 4 테스트 화합물의 저장 용액 농도(mM)
Figure pct00013
2.2 테스트 화합물의 작업 저장 용액의 조제DMSO를 사용하여 테스트 화합물 저장 용액을 10 mM에서 1 mM으로 희석한 다음, DMSO 3배 연속 구배로 희석하여 총 9개의 농도를 얻었다. 각각 2 μL DMSO 구배 희석된 화합물 용액을 취하여 198 μL 배양액에 첨가하여 테스트 화합물의 작업 저장 용액을 얻었다(화합물 농도는 최종 농도의 10배이고, DMSO 농도는 1％, 최고 농도는 10 μM임).
최대값은 DMSO 용매 대조군이며, 블랭크 웰은 세포를 접종하지 않고 배지만 첨가하였다.
2.3 화합물의 처리
세포가 접종된 96웰 플레이트에 10 μL의 화합물의 작업 저장 용액(10배 희석, DMSO 최종 농도는 0.1％)을 각 웰에 첨가하였다.
테스트 화합물의 최종 농도는 1000 nM, 333.33 nM, 111.11 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.12 nM, 1.37 nM, 0.46 nM, 0.15 nM이었다.
5％ CO2 세포 인큐베이터에서 72 시간 배양하였다.
3. 검출
CTG 시약을 해동하고 세포 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형을 유지하고 60 μL의 시약(Celltiter Glo 분석 키트)을 각 웰에 첨가하고 잘 혼합되도록 2분 동안 진탕기로 흔든 다음(빛 차단) 실온에서 10분 동안(빛 차단) 배양하였다. 다기능 마이크로플레이트 리더로 광학 신호 값을 판독하였다.
4. 데이터 처리
1) 억제율(％) ＝ (DMSO 용매 대조군 웰 판독값－테스트 물질 웰 판독값)/(DMSO 용매 대조군 웰 판독값－블랭크 웰 판독값)×100％;
2) GraphPad Prism 5.0에 입력하여 곡선 및 IC50을 얻었다.
실험 결과 및 결론
표 5 본 발명의 화합물의 시험관내 세포학적 활성(IC50, nM)
Figure pct00014
표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R, Ba/F3 ETV6-NTRK3-G623R 등 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 이는 본 발명의 화합물이 NTRK 유전자 돌연변이에 의해 유발된 약물 내성 암 질환을 치료하는 임상적 적용 가능성이 있음을 나타낸다.
실험예 2: 본 발명의 화합물의 시험관내 세포학적 억제 활성
실험 재료
테스트 화합물: 식 (I) 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
실험에 사용된 세포주의 의미:
Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R 세포계:
Ba/F3 세포는 SLC34A2/ROS1-G2032R의 안정한 발현 세포주로 감염되었다.
실험 방법(Celltiter-Glo assay)
1. 세포 배양 및 접종
모든 세포는 현탁 세포이고, 배지는 모두 RPMI-1640+10％FBS이며, 세포는 대수 성장기에서 테스트되었다.
대수 성장기의 세포를 수득하고 혈소판 계수기를 사용하여 세포를 계수하였다. 트리판 블루 배제 방법으로 세포 활성을 검출하여 세포 활성이 90% 이상이 되도록 보장하였다. 적절한 농도로 조정하고 96웰 플레이트에 90μL의 세포 현탁액을 각각 첨가하였다.
표 6 세포 접종 수
Figure pct00015
2. 테스트 화합물의 조제2.1 테스트 화합물 DMSO 저장 용액의 농도는 표 7에 나타내었다.
표 7 테스트 화합물의 저장 용액 농도(mM)
Figure pct00016
2.2 테스트 화합물의 작업 저장 용액의 조제DMSO를 사용하여 테스트 화합물 저장 용액을 10 mM에서 1 mM으로 희석한 다음, DMSO 3.16배 연속 구배로 희석하여 총 9개의 농도를 얻었다. 각각 2 μL DMSO 구배 희석된 화합물 용액을 취하여 198 μL 배양액에 첨가하여 테스트 화합물의 작업 저장 용액을 얻었다(화합물 농도는 최종 농도의 10배이고, DMSO 농도는 1％, 최고 농도는 10 μM임).
최대값은 DMSO 용매 대조군이며, 블랭크 웰은 세포를 접종하지 않고 배지만 첨가하였다.
2.3 화합물의 처리
세포가 접종된 96웰 플레이트에 10 μL의 화합물의 작업 저장 용액(10배 희석, DMSO 최종 농도는 0.1％)을 각 웰에 첨가하였다.
테스트 화합물의 최종 농도는 1000 nM, 316 nM, 100 nM, 31.6 nM, 10 nM, 3.16 nM, 1 nM, 0.316 nM, 0.1 nM이었다.
5％ CO2 세포 인큐베이터에서 72 시간 배양하였다.
3. 검출
CTG 시약을 해동하고 세포 플레이트를 실온에서 30분 동안 평형을 유지하고 100 μL의 시약(Celltiter Glo 분석 키트)을 각 웰에 첨가하고 잘 혼합되도록 5분 동안 진탕기로 흔든 다음(빛 차단) 실온에서 20분 동안(빛 차단) 배양하였다. 다기능 마이크로플레이트 리더로 광학 신호 값을 판독하였다.
4. 데이터 처리
1) 세포 생존률(％) ＝ (테스트 물질 웰 판독값－블랭크 웰 판독값)/(DMSO 용매 대조군 웰 판독값－블랭크 웰 판독값)×100％;
2) GraphPad Prism 5.0에 입력하여 곡선 및 IC50을 얻었다.
실험 결과 및 결론
표 8 본 발명의 화합물의 시험관내 세포학적 활성(IC50, nM)
Figure pct00017
표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Ba/F3 SLC34A2/ROS1-G2032R 세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 이는 본 발명의 화합물이 ROS유전자 돌연변이에 의해 유발된 약물 내성 암 질환을 치료하는 임상적 적용 가능성이 있음을 나타낸다.
실험예 3: BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정한 형질감염 세포주의 피하 이종이식 모델에 대한 본 발명의 화합물의 효능 연구 실험
테스트 물품: 식 (I) 화합물은 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
양성 대조군 약물: 화합물 LOXO-195, 구입하거나 선행기술 WO2011146336에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 구조는 다음과 같다.
Figure pct00018
실험 방법
3.1 세포 접종
RPMI1640 무혈청 배지에 재현탁된 BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 안정한 형질감염 세포주를 1×106 cell/마우스(0.1mL/마우스)로 마우스(NOD-SCID)의 오른쪽 견갑골에 피하 접종하였다.
3.2 그룹화 및 투여
평균 종양 용적이 약 500 mm3일 경우, 무작위로 Vehicle 군, 식 (I) 화합물(10/5/3/1 mg/kg, bid) 군, LOXO-195 군(30/10/3 mg/kg, bid)으로 나누었다.
자세한 투여 방법, 투여 용량 및 투여 경로는 표 9와 같다.
표 9-1 BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 모델 효능 실험 1의 투여 경로, 용량 및 방안
Figure pct00019
표 9-2 BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 모델 효능 실험 2의 투여 경로, 용량 및 방안
Figure pct00020
참고: n: 동물의 수; 그룹화 당일 투여됨.
3.3 실험적 평가 지표
1) 종양 성장 억제율 TGI(％)
종양 성장 억제율 TGI(％) ＝ (1－T/C)×100％
2) 치료군/대조군 종양 용적 비율 T/C(％)
T/C(％) ＝ TRTV/CRTV×100％
* RTV＝Vt/V0, 상기 식에서 Vt는 그룹화 후 t일차의 종양 용적이고, V0은 그룹화 당일의 종양 용적이며; TRTV: 투여군 평균 상대 종양 용적; CRTV: 용매 대조군 평균 상대 종양 용적이다.
3) 치료 효과 평가 표준: T/C(％)＞40％는 무효, T/C(％)≤40％는 유효; 종양 성장 억제율≥60％는 유효이다.
3.4 실험 결과
표 10-1. 효능 실험 1의 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정한 형질감염 세포주의 피하 이종이식 종양에 대한 억제 효과
Figure pct00021
표 10-2. 효능 실험 2의 BaF3-LMNA-NTRK1-G595R 안정한 형질감염 세포주의 피하 이종이식 종양에 대한 억제 효과
Figure pct00022
실험 결론실험 데이터는 본 발명의 화합물의 경구 투여가 NTRK 융합 유전자-함유 세포계 BaF3 LMNA-NTRK1-G595R 종양 약력학 모델을 유의하게 억제할 수 있음을 보여주며, 즉, 본 발명의 화합물은 NTRK 융합 유전자 돌연변이로 유발된 종양에 대해 매우 우수한 종양 억제 효과가 있으며 임상 적용 가능성이 높다.
본 명세서에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 또한 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 각 참조문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 기사, 책 및 기타 공개물 포함)은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (11)

  1. 식 (I) 화합물의 결정형 II에 있어서,
    Cu-Kα 방사선을 사용하여, 2θ 각도로 표시되는 X선 분말 회절 패턴에서, 10.07±0.2°, 11.01±0.2°, 12.54±0.2°, 14.13±0.2°, 15.96±0.2°, 16.70±0.2° 및 21.60±0.2°에서 특징 피크를 갖는 식 (I) 화합물의 결정형 II.
    Figure pct00023

    (I)
  2. 제1항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴은 또한 8.86±0.2°, 13.43±0.2°, 15.06±0.2°, 18.66±0.2°, 19.10±0.2°, 19.71±0.2°, 20.42±0.2° 및 22.95±0.2°에서 특징 피크를 갖는 결정형 II.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X선 분말 회절 패턴은 기본적으로 도 1에 도시된 바와 같은 결정형 II.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    DSC 서모그램에 따르면, 155℃-170℃에서 하나의 흡열 전이피크를 갖고; 바람직하게, 160℃-165℃에서 흡열 전이피크를 갖고; 바람직하게, 최대 흡열량 발생시의 전이온도는 162.25±3℃이고; 바람직하게, 결정형 II의 시차 주사 열량 분석 다이어그램은 기본적으로 도 2에 도시된 바와 같은 결정형 II.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 II의 제조 방법에 있어서,
    식 (I) 화합물과 유기 용매를 혼합하고 화합물이 완전히 용해될 때까지 가열하고, 빈용매를 적가하고 고체를 석출시키며, 여과, 건조를 거쳐, 결정형 II를 얻는 단계를 포함하는 결정형 II의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    (1) 상기 유기 용매는 아세톤 및 아세트산에틸 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    (2) 상기 빈용매는 물 및 n-헵탄 중 하나 이상으로부터 선택되며;
    (3) 30℃-80℃까지 가열하고, 바람직하게 40℃-70℃까지 가열하고, 바람직하게 40-45℃까지 가열하고, 바람직하게 45-50℃까지 가열하고, 바람직하게 50-55℃까지 가열하고, 바람직하게 55-60℃까지 가열하고, 바람직하게 60-65℃까지 가열하고, 바람직하게 65-70℃까지 가열하고, 보다 바람직하게, 샘플이 용해되고 투명해질 때까지 가열하는 것 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정형 II의 제조 방법.
  7. 약물 제제 또는 약물 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 화합물의 결정형 II, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약물 제제 또는 약물 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    바람직하게, Nav1.7 채널 조절제, 아편계 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 진정제, 선택적/비선택적 에폭시다제 억제제, 항간질제, 항우울제, 국소 마취제, 5-HT 수용체 차단제, 5-HT 수용체 작용제, 맥각류 알칼로이드, β-수용체 차단제, M 수용체 차단제, 질산염류 및 비타민 K로부터 선택되는 통증 치료용 약물;
    바람직하게, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 항종양 항생제, 성장 인자 억제제, 신호전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아좀 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 호르몬 약물, 혈관신생 억제제, 세포 성장 억제제, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제 및 이소프레닐 단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택되는 암 치료용 약물;
    바람직하게, 도파민 유사 약물, 도파민 수용체 작용제, 도파민 대사에 영향을 미치는 약물, NMDA 수용체 길항제, 아데노신 A2A 수용체 억제제, DA 방출 및 재흡수에 영향을 미치는 약물, 중추 항콜린제, 콜린에스테라제 억제제, 5-HT 작용제, α2 아드레날린 수용체 길항제, 항우울제, 콜린 수용체 작용제, β/γ 세크레타제 억제제, H3 수용체 길항제 및 항산화제로부터 선택되는 신경퇴행성 질환 치료용 약물;
    바람직하게, 증상을 개선하는 항류마티스 약물, 비스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드 약물, TNF 길항제, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸 및 시클로스포린으로부터 선택되는 자가면역 질환 치료용 약물; 및
    바람직하게, 스테로이드계 항염증제 및 비스테로이드계 항염증제로부터 선택되는 염증 치료용 약물 중 하나 이상의 제2 치료 활성제를 더 포함하는 약물 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 화합물의 결정형 II, 및 제7항에 따른 약물 제제, 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 용도에 있어서,
    상기 질환 및 관련 병증은 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환 중 하나 이상으로부터 선택되는 용도.
  10. TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 관련 병증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서,
    필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 화합물의 결정형 II, 및 제7항에 따른 약물 제제, 또는 제8항에 따른 약물 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 TRK, ALK 및/또는 ROS1 중 하나 이상의 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환은 암이고, 상기 암은 폐암, 결장암, 직장암, 전립선암, 유방암, 간암, 담낭암, 담관암, 백혈병, 흑색종, 림프종, 갑상선암, 다발성 골수종, 연조직 육종, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 신세포암, 위암, 위장관기질종양, 골종양, 기저세포암, 복막암, 피부섬유종, 췌장암, 식도암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유모세포종, 역형성 대세포 림프종 및 신경모세포종으로부터 선택되며;
    바람직하게, 상기 폐암은 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암으로부터 선택되는 용도 또는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MX2011002470A (es) * 2008-09-08 2011-04-05 Merck Patent Gmbh Pirimidinas macrociclicas como inhibidores de aurora cinasa.
EP2918588B1 (en) 2010-05-20 2017-05-03 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
ES2907071T3 (es) * 2011-05-19 2022-04-21 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas
ES2735729T3 (es) * 2014-01-24 2019-12-20 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo como moduladores de proteínas cinasas
EP3706749B1 (en) * 2017-11-10 2024-03-13 Angex Pharmaceutical, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors and uses thereof
SG11202104609SA (en) * 2018-11-09 2021-06-29 Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd Macrocyclic tyrosine kinase inhibitor and uses thereof

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