JP5635727B2 - チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法 - Google Patents

チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法 Download PDF

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Description

本発明は、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとして高い活性を有する特定の複素環化合物及び、さらに、これらの複素環の特定の塩の発見に関する。さらに、本発明は、様々な疾病及び状態の治療及び予防のためのこれらの化合物の治療上の使用方法に関する。
不飽和複素環化合物には幅広い利用がある。例えば、この群の化合物には、リガンド活性化受容体が介在する生理的プロセスの調節因子としての利用がある。リガンドにより活性化される受容体は、とりわけ、神経、心臓、腎臓、消化器及び気管支系にわたって存在する。神経系において、例えば、複素環化合物は、神経伝達物質、神経ホルモン及び神経調節因子に対する受容体の、アゴニスト又はアンタゴニストとして機能できる。ヒト、その他の哺乳動物及び脊椎動物ならびに無脊椎動物種を含む多岐にわたる種において、リガンド活性化受容体が同定されている。したがって、この群の化合物はまた、系統発生全体にわたり受容体介在性プロセスを調節することもでき、多様な用途、例えば医薬、殺虫剤、抗真菌剤及びその他の使用において利用がある。
アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（グルタメート）などの興奮性アミノ酸により活性化される受容体は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体群である。解剖学的、生化学的及び電気生理学的分析から、グルタミン酸作動性系は、速い興奮性シナプス伝達、神経伝達物質放出の制御、長期増強、長期抑圧、学習及び記憶、発生的シナプス可塑性、低酸素虚血性障害及び神経細胞死、てんかん様発作、視覚処理ならびにいくつかの神経変性疾患の病理を含む多岐にわたる神経プロセスに関与することが示唆されている。全般的に、Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２６：２３０−２３５（１９９８）；Ｍｏｎａｇｈａｎら、Ａｎｎ，Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２９：３６５−４０２（１９８０）を参照のこと。この幅広い機能（特に、学習、神経毒性及び神経病理に関するもの）が刺激となり、グルタミン酸がその効果を示す機構を説明し定義するための研究が近年行われてきた。
グルタミン酸は、２種類の主要な群（イオンチャネル型及び代謝調節型）に分類されている受容体を介してその効果を媒介することが観察されている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は一般に、２つの群に分けられる（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）及び非ＮＭＤＡ受容体）。両群の受容体には、不可欠の陽イオンチャネルに連結し、これらの受容体は一部アミノ酸配列相同性がある。ＧｌｕＲ１−４はＡＭＰＡ（ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸）受容体と呼ばれるが、これは、ＡＭＰＡがこれらのサブユニットから構成される受容体を選択的に活性化するためであり、一方、ＧｌｕＲＳ−７及びＫＡ１−２はカイニン酸受容体と呼ばれるが、これらがカイニン酸に対して選択的に感受性があるためである。したがって、「ＡＭＰＡ受容体」は、ＡＭＰＡにより活性化され得る非ＮＭＤＡ受容体である。ＡＭＰＡ受容体にはＧｌｕＲ１−４ファミリーが含まれるが、これらは、様々な電流−電圧関係及びカルシウム透過性を示すホモオリゴマー及びヘテロオリゴマー複合体を形成する。ＧｌｕＲ１−４核酸配列によりコードされるポリペプチドは、機能的なリガンド依存性イオンチャネルを形成し得る。ＡＭＰＡ受容体には、ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３及び／又はＧｌｕＲ４サブユニットを有する受容体が含まれる。ＮＭＤＡ受容体には、ＮＭＤＡＲ１、ＮＭＤＡＲ２ａ、ＮＭＤＡＲ２ｂ、ＮＭＤＡＲ２ｃ、ＮＭＤＡＲ２ｄ及び／又はＮＭＤＡＲ３サブユニットを有する受容体が含まれる。
代謝調節型グルタミン酸受容体は、アミノ酸配列相同性、伝達機構及び薬理学的特性に基づき、３つの群（即ち、Ｇｒｏｕｐ Ｉ、Ｇｒｏｕｐ ＩＩ及びＧｒｏｕｐ ＩＩＩ）に分けられる。受容体の各グループは、１以上のタイプの受容体を含有する。例えば、Ｇｒｏｕｐ Ｉは、代謝調節型グルタミン酸受容体１及び５（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）を含み、Ｇｒｏｕｐ ＩＩは、代謝調節型グルタミン酸受容体２及び３（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）を含み、Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩは、代謝調節型グルタミン酸受容体４、６、７及び８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）を含む。特定のｍＧｌｕＲタイプにはいくつかのサブタイプが存在し得る。例えば、ｍＧｌｕＲ１のサブタイプには、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂ、ｍＧｌｕＲ１ｃ及びｍＧｌｕＲ１ｄが含まれる。
解剖学的研究から、哺乳動物神経系における代謝調節型グルタミン酸受容体の幅広く選択的な分布が明らかである。例えば、ｍＧｌｕＲ１は、小脳、嗅球、海馬、外側中隔、視床、淡蒼球、脚内核、腹側淡蒼球及び黒質において発現される（Ｐｅｔｒａｌｉａら、（１９９７）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．，１３：７７−９３；Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏら、（１９９２）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３２２：１２１−１３５）。一方、ｍＧｌｕＲ５は小脳では発現が弱いが、線条体及び皮質では発現レベルがより高いことが分かっている（Ｒｏｍａｎｏら、（１９９５）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３５５：４５５−４６９）。海馬において、ｍＧｌｕＲ５は、広く分布し、散在性に発現されると思われる。
代謝調節型グルタミン酸受容体は、通常、前に大きな推定細胞外アミノ末端ドメインがあり、後に大きな推定細胞内カルボキシ末端ドメインがある、７個の推定膜貫通ドメインを特徴とする。この受容体は、Ｇ−タンパク質に共役し、受容体群に依存して、ある種の二次メッセンジャーを活性化する。このように、例えば、Ｇｒｏｕｐ ＩのｍＧｌｕＲは、ホスホリパーゼＣを活性化する。この受容体の活性化の結果、膜ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェートがジアシルグリセロールに加水分解され、これによりタンパク質キナーゼＣが活性化され、続いて、イノシトールトリホスフェートがイノシトールトリホスフェート受容体を活性化し、２０細胞内カルシウムの放出を促進する。
ｍＧｌｕ５アンタゴニストとしての活性を有する多岐にわたる複素環化合物が、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を調節することについて、及び、ｍＧｌｕＲ５介在状態の治療における使用について、発明者らの国際公開ＷＯ０１／１６１２１並びに第０９／３８７，０７３号（放棄）及び米国特許第６，７７４，１３８号として発行されている第１０／２１７，８００号などの関連国内段階出願に記載されている。一般に興奮性アミノ酸受容体及び、特に代謝調節型グルタミン酸受容体は生理的及び病理的に重要であることから、興奮性アミノ酸受容体が介在するプロセスを調節するより一層効果的な方法ならびに疾患のより効果的な治療方法及び予防方法を特定することが必要である。したがって、当技術分野において、興奮性アミノ酸受容体を調節することができる化合物群の、新しく益々強力なメンバーが現在もなお必要とされている。
ＷＯ０１／１６１２１及び米国特許第６，７４４，１３８号に記載され主張される化合物群の範囲に包含されるが、そこでは具体的には開示されておらず、一連の化合物が薬物様の特性に関して特別な長所を有する、一連の化合物の同定。即ち、本明細書中に記載の化合物は、効力及び／又は選択性及び／又は薬物動態特性及び／又はインビボ受容体占有特性に関する比類なく有利な特性を有するため、薬物としての使用について高い可能性を示す。具体的に、ピリジル環の３位又はピリミジニル環の５位においてエチニレンが連結している１，３−チアゾール−２−イル環部分の選択（この環は、選択された置換基で置換される。）の結果、優れた薬物様特性を有する化合物が得られる。本発明はまた、これらの複素環化合物の医薬的に許容される塩形態、特に塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩も開示する。
本発明の化合物は、多岐にわたる用途に対して有用である。例えばこれらの化合物は、神経系においてグルタミン酸受容体のアンタゴニストとして機能することで、生理的プロセスを調節する作用を示し得る。本発明の化合物はまた、殺虫剤及び殺真菌剤として作用し得る。本発明の化合物を含有する医薬組成物にも、広い用途がある。
本発明によれば、具体的に定義される複素環化合物群を用いて、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節する方法も提供される。ある実施形態において、代謝調節型グルタミン酸受容体の調節方法が提供される。本発明はまた、複素環化合物を用いた疾患の治療方法も提供する。想到される疾患としては、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚血及び星状細胞腫が挙げられる。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、精神遅滞（脆弱Ｘ症候群に関する精神遅滞を含む。）、消化器系の疾患（逆流性食道炎及び過敏性腸症候群など）、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌及び眼科系の疾患に関係する疾患状態の予防方法を開示する。
本発明によると、式：
Figure 0005635727
 の化合物（式中、ＸはＨであり、Ｙは、
Figure 0005635727
Figure 0005635727
Figure 0005635727
から選択されるか、
又は、ＹはＨであり、Ｘは、
Figure 0005635727
 から選択され、
前記化合物は、放射性同位体を含まない。）
及び医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
また、本発明によれば、式：
Figure 0005635727
 の化合物（式中、Ｙは、
Figure 0005635727
Figure 0005635727
から選択され、
前記化合物は、放射性同位体を含まない。）
及び医薬的に許容されるそれらの塩が提供される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、約１から１２個の範囲の炭素原子を有する、直鎖又は分枝のアルキル基を指し、「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン、アミド、カルボキシル、カルボキサミド、カーバメート、エステル、スルホニル、スルホンアミドなどの１以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。
本明細書で使用される「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を指す。
当業者にとって、本発明の化合物が１以上のキラル中心を有し得、従ってラセミ混合物として存在し得ることは明らかである。多くの用途において、立体選択的合成を実施すること及び／又は実質的に光学的に純粋な物質を製造するために反応生成物を適切な精製段階に供することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するのに適切な立体選択的合成手段は、ラセミ混合物を精製して光学的に純粋な分画を得る手段のように、当技術分野で周知である。さらに、化合物が様々な形態で結晶化することが可能な多形体で本発明の化合物が存在し得ることは、当業者にとって明らかである。多形を同定及び分離するための適切な方法は当技術分野で公知である。
本発明の別の実施態様によれば、医薬的に許容される担体と組み合わせて、上記の複素環化合物を含む医薬組成物が提供される。場合によっては、本発明の化合物は、それが有する置換基に依って、無毒性の酸付加塩に変換することができる。従って、上記の化合物（場合によっては医薬的に許容される担体と組み合わせて）は、各種適応症の治療に有用な医薬品の製造において使用可能である。
本発明の実施での使用に対して想到される医薬的に許容される担体としては、経口、舌下、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、硬膜内、硬膜外、眼球内、頭蓋内、吸入、直腸、経膣などの投与に適切な担体が挙げられる。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉剤、顆粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、注射剤、無菌の水性もしくは非水性液剤、懸濁液もしくはエマルジョン、パッチなどの形態での投与が想到される。医薬的に許容される担体としては、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストランなどが挙げられる。
本発明の化合物は、場合によっては、無毒性の酸付加塩に変換することができる。このような塩は通常、本発明の化合物を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより調製することできる。代表的な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などが挙げられる。硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの塩を用いて無機酸を用いて形成することもできる。塩基性塩の例としては、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。このような塩は、当技術分野で公知の方法を用いて容易に調製することができる。
本発明の別の実施形態によると、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節する方法が提供され、この方法は、前記受容体を少なくとも１個の上記化合物と接触させることを含む。したがって、本発明の調節方法に従う使用に想到される化合物としては、前記興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するのに十分な量での、構造Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−Ｚ（上述及び本明細書中に記載のように）を有する化合物もしくは鏡像異性体、ジアステレオマー異性体又はこれらの何れか２つ以上の混合物又は医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
本明細書で用いる場合、「興奮性アミノ酸受容体」とは、中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質受容体群である細胞表面受容体群を指す。さらにこの種の受容体は、阻害反応にも介在する。興奮性アミノ酸受容体は、アミノ酸であるグルタミン酸及びおそらくは他の内因性酸性アミノ酸の刺激作用に介在する膜貫通タンパク質である。興奮性アミノ酸は、速い及び遅い神経伝達において不可欠であり、アルツハイマー病、卒中、統合失調症、頭部外傷、てんかんなどを含む様々な疾患に関連している。さらに興奮性アミノ酸は、学習及び記憶の基礎となるシナプス機構である長期増強及び抑圧のプロセスにおいて非常に重要である。興奮性アミノ酸受容体には、（１）代謝調節型受容体、（２）イオンチャネル型ＮＭＤＡ受容体及び（３）ＡＭＰＡ受容体及びカイニン酸受容体を含む非ＮＭＤＡ受容体という、３種類の主要なサブタイプがある。
本明細書で使用する場合、「活性の調節」という表現は、本発明を用いない場合の活性と比較して、本発明を用いた場合に活性が異なるような活性レベルの変化を指す。興奮性アミノ酸受容体の活性の調節には、受容体の活性の抑制又は増強などがある。受容体活性の抑制は、リガンド結合部位の遮断、リガンド結合部位の生化学的及び／又は物理化学的修飾、アゴニスト認識ドメインの結合、受容体におけるリガンド活性化配座変化の阻止、活性化受容体によるＧ−タンパク質などの二次メッセンジャーの刺激阻止などの様々な手段によって行うことができる。受容体活性の増強は、リガンド結合部位の安定化、リガンド結合部位の生化学的及び／又は物理化学的修飾、アゴニスト認識ドメインの結合、受容体におけるリガンド活性化配座変化の促進などの様々な手段によって行うことができる。
興奮性アミノ酸受容体の活性は、多くの病態に関与し得る。従って受容体活性の調節はまた、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚血又は星状細胞腫の治療などの様々な治療用途も指す。
本発明の調節方法による使用に想到される化合物は、不安、抑うつ、精神病、薬物禁断症状、煙草禁断症状、記憶喪失、認識障害、認知症、アルツハイマー病などの気分障害；パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−トゥレット症候群、遅発性ジスキネジアなどの錐体外路運動機能障害の治療に特に有用である。
本発明による使用に想到される化合物はまた、神経因性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、疼痛性糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、癌に伴う疼痛、化学療法に伴う疼痛、脊髄損傷に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、灼熱痛及び反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛、卒中後（中枢）疼痛、ＨＩＶ又はＡＩＤＳに伴う疼痛、三叉神経痛、腰痛、顔面筋障害、片頭痛、骨関節痛、術後疼痛、歯痛、火傷後疼痛、全身性エリテマトーデスに伴う疼痛、エントラップメント神経障害、有痛性多発性神経障害、眼痛、炎症に伴う疼痛、組織損傷による疼痛などの疼痛障害治療に対しても特に有用でもある。
さらに、本発明による使用に対して想到される化合物は、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚血又は星状細胞腫の治療に対して特に有用である。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、精神遅滞（脆弱Ｘ症候群に関する精神遅滞を含む。）、消化器系の疾患（逆流性食道炎及び過敏性腸症候群など）、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌及び眼科系の疾患に関係する病態の予防方法を開示する。
「接触」とは、溶液又は固相での接触を含み得る。
「医薬的に許容される塩」とは、所望の薬理活性を有し、生理的に適切である、治療に使用される化合物の塩を指す。このような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩など、有機酸を用いて形成することができる。このような塩は、硫酸塩、重硫酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸と形成することもできる。さらにこのような塩は、２２アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など、塩基性塩を用いて形成することができる。
本明細書中の化合物の塩形態はいくつかの長所を有する。本明細書に記載の複素環化合物のある種の医薬的に許容される塩形態は、非塩形態のものと比較して溶解度が高い。さらにある種の塩形態は、医薬用途に対する適合性がより高い。例えば、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩酸塩は油状物であるが、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールのトルエンスルホン酸塩型は、水性媒体に対して可溶性である固体である。化合物の塩形態の特性は、そのように処理される化合物の特性及び使用される特定の塩に依存する。
本発明の別の実施形態によると、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性調節方法が提供され、この方法は、興奮性アミノ酸受容体活性の調節のための本発明の方法に従って、前記代謝調節型グルタミン酸受容体の活性を調節するのに十分な濃度の上述のような複素環化合物と、代謝調節型グルタミン酸受容体を接触させることを含む。
本明細書で使用する場合、「代謝調節型グルタミン酸受容体」という語句は、グルタミン酸作動性リガンドに対する細胞のＧ−タンパク質共役応答に関与するある種の細胞表面受容体を指す。アミノ酸配列相同性、伝達機構及び結合選択性に基づいて同定される、３群の代謝調節型グルタミン酸受容体が現在知られており、各群が１種類以上の受容体を含む。例えばＧｒｏｕｐ Ｉには、代謝調節型グルタミン酸１及び５（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）が含まれ、Ｇｒｏｕｐ ＩＩには、代謝調節型グルタミン酸２及び３（ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３）が含まれ、Ｇｒｏｕｐ ＩＩＩには、代謝調節型グルタミン酸４，６、７及び８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）が含まれる。各ｍＧｌｕＲ型にはいくつかのサブタイプが存在し得る。例えばｍＧｌｕＲ１のサブタイプには、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂ及びｍＧｌｕＲ１ｃなどが含まれる。
本発明の別の実施形態によれば、多岐にわたる病態の治療方法が提供されるが、この方法は、興奮性アミノ酸受容体活性を調節するための本発明の方法に従って、上記複素環化合物の少なくとも１種類の治療上有効量を、病態にある患者に投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「治療」とは、疾患、障害又は状態の進行を阻害する又は停止させること、及び／又は疾患、障害又は状態の軽減、寛解又は退行を起こすことを指す。様々な方法及びアッセイを用いて疾患、障害又は状態の進行を評価し得ること、同様に、様々な方法及びアッセイを用いて、疾患、障害又は状態の軽減、寛解又は退行を評価し得ることは、当業者にとって明らかであろう。
本発明による治療に対して想到される疾患状態としては、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、統合失調症、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節及び機能の障害、注意欠陥障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、てんかん、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑うつ障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植に伴う障害、喘息、虚血、星状細胞腫などが挙げられる。
本発明による治療において想到される疾患状態としては、さらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化器系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌及び眼球系の疾患などが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「投与」とは、経口、舌下、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、硬膜内、硬膜外、眼内、頭蓋内、吸入、直腸、経膣などの投与を用いて、本明細書に記載の複素環化合物及び／又はその塩を患者に与える手段を指す。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉剤、顆粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、注射液、無菌の水性もしくは非水性液剤、懸濁液もしくはエマルジョン、パッチなどの形態での投与も想到される。グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストランなどの無毒性で医薬的に許容される担体と有効成分を混合することができる。
経口投与のためには、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの様々な賦形剤を含有する、錠剤、カプセル、トローチ、水性もしくは油系の懸濁液、分散性粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップ、エリキシル剤及びトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）を、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの、様々な造粒剤及び崩壊剤とともに、トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤と組み合わせて用い得る。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤も添加することができる。経口用製剤は、医薬製剤の製造に関して当業界で公知の何らかの方法に従って調製することができ、このような製剤は、医薬的に口当たりの良い製剤を提供するために、スクロース、ラクトース、サッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油などの香味料、着色料及び保存料からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。
経口用製剤はまた、適切な担体を含むこともでき、このような製剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁２４剤、甘味料、香味料及び香料などの添加剤を場合によっては含有する、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップなどが挙げられる。錠剤はコーティングされていないものでも良く、又は、公知の技術によってコーティングを施して、消化管での崩壊及び吸収を遅延させて、長期間にわたって持続的作用が得られるようにすることができる。
非経口投与用液体の調製の場合、適切な担体としては、無菌の水性もしくは非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョンが挙げられる。非経口投与の場合、本発明の実施のための溶液は、無菌の生理食塩水溶液又は前述の相当する水溶性で医薬的に許容される金属塩などを含み得る。非経口投与の場合、本発明の実施に使用される化合物の溶液はまた、非水性の溶液、懸濁液、エマルジョンなども含み得る。非水性溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。このような剤形はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの助剤も含有し得る。これらは、例えば細菌捕捉フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらはまた、使用の直前に、滅菌水又は他の何らかの無菌注射用媒体の形態で製造することもできる。
水溶液はまた、静脈内、筋肉内、硬膜内、皮下及び腹腔内注射にも適切であり得る。使用される無菌水性媒体はいずれも、当業者には周知の標準的な技術によって容易に得ることができる。これらは例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射又は組成物の加熱などによって滅菌することができる。これらは、使用の直前に、滅菌水又は他の何らかの無菌の注射可能な媒体の形態で製造することもできる。
本発明による使用で想到される化合物は、直腸投与又は経膣投与のための坐剤の形態で投与することもできる。このような組成物は、周囲温度で固体であるが、体内腔部で液化及び／又は溶解して薬剤を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより調製することができる。
好ましい注射ための治療組成物及び用量は、臨床的適応症によって変動する。用量の若干の変動は、治療対象の患者の状態に依存して必要に応じて行われるものであり、いずれの場合も、医師が個々の患者に対する適切な用量を決定する。単位用量当たりの化合物の有効量は、特に体重、生理機能及び選択される注射法によって決まる。化合物の単位用量とは、担体重量を除く（担体を用いている場合）化合物重量を指す。
本発明の実施に対して使用される化合物及び組成物の投与経路は、治療が必要な疾患及び部位によって決まる。本明細書に記載の化合物及び組成物の薬物動態及び薬力学は若干変動することから、組織において治療濃度を得るために最も好ましい方法は、用量を徐々に上昇させ、臨床効果をモニタリングするというものである。そのような用量漸増の治療投与方法での初期用量は、投与経路によって決まる。
本発明の方法によれば医薬製剤は、いずれかの医薬品製剤又は組成物で、非経口投与、皮膚投与などで投与することができる。これは、単独薬剤として、あるいは他の医薬製剤との併用で用いる。単回及び複数回治療投与計画が治療プロトコールで有用となり得る。
本明細書で用いる場合、複素環化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩を用いる本発明の方法に関して使用する場合の「治療上有効量」という語句は、受容者に対して有用な効果を与えるのに十分な高さの循環濃度を与えるのに十分な化合物用量を指す。何らかの特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害、障害の重度、使用される具体的な化合物の活性、投与経路、具体的な化合物のクリアランス速度、投与期間、具体的な化合物と併用又は同時投与される薬剤、患者の年齢、体重、性別、食事及び全身の健康状態ならびに医学及び科学の分野で周知の同様の要素などを含む様々な要素によって決まる。用量レベルは通常、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のレベルが好ましい。
本発明のさらに別の実施態様では、疾患の危険のある対象者における病態の予防方法が提供されるが、この方法は、興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するための本発明の方法に従って、上記複素環化合物の少なくとも１種類の治療上有効量を前記対象者に投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「病態の予防」という語句は、疾患の危険性があり得るが、まだその疾患があると診断されていない対象者において、疾患、障害又は状態が生じるのを阻止することを指す。様々な方法を用いて疾患の危険性のある対象者を決定し得ること、ならびに対象者に疾患の危険性があるか否かが、対象者の遺伝的素因、対象者の年齢、体重、性別、食事、全身の健康状態、職業、環境条件への曝露、結婚歴などを含む、当業者にとって公知の様々な要素によって決まることは、当業者にとって明らかである。
当業者は、興奮性アミノ酸受容体の活性を評価するために使用できる様々なアッセイを容易に確認できる。二次メッセンジャー経路を活性化する受容体種に対して、細胞内二次メッセンジャーにおける受容体活性化変化を測定するアッセイを用いて、受容体活性をモニタリングすることができる。例えば、放射性リガンド結合アッセイを用いたＧ−タンパク質カップリング代謝調節型グルタミン酸受容体の阻害である（実施例１０９参照。）。
同様に、細胞内カルシウムの放出又は細胞内カルシウム濃度の変化を生じさせる興奮性アミノ酸受容体の活性化を用いて、興奮性アミノ酸受容体活性を評価することもできる。細胞内カルシウム濃度における一時的上昇を検出する方法も当技術分野において周知である（例えば、Ｉｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５６：５３１−５４０（１９９１）及び実施例１０８参照）。Ｇ−タンパク質カップリング受容体はまた、ホスファチジルイノシトール加水分解などの他の二次メッセンジャー系ともカップリングする（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅら、（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０；及びＮａｋａｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２）及び実施例１１０参照。）。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる形でも本発明を限定することを明示及び示唆するものではない。これらは、使用されると考えられるものを代表するものではあるが、当業者にとって公知の他の手段、方法又は技術を代用し得る。
中間体１
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−ヨードピリジン（４０ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）、２−メチル−４−[（トリメチルシリル）エチニル]−１，３−チアゾール（４０ｍｍｏｌ、７．８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II)（２ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、ヨウ化銅（I)（４ｍｍｏｌ、７６０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２００ｍｍｏｌ、２８ｍL)を、脱酸素ＤＭＦ（２００ｍL)へ室温で添加した。次いで、反応物を６０℃に温め、フッ化テトラブチルアンモニウム（４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液４０ｍＬ）をシリンジを通して滴下した。攪拌を２．５時間継続し、続いて反応内容物を分液漏斗中に注ぎ、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）に分配した。次いで、有機層を５回分の５％ＮａＣｌ（各２５０ｍＬ）で洗浄した。混合水層を、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチニル]ピリジンを褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
中間体２
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−ブロモピリミジン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−エチニル−１，３−チアゾール（３．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、脱酸素トルエン（５０ｍＬ）へ室温で添加した。次いで反応物を６０℃に温めた。攪拌を２．５時間継続し、続いて、反応内容物を分液漏斗中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分配した。次いで、有機層を水で２回（各２５０ｍＬ）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジンを褐色の固体として獲た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１）
３−フルオロ−５−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}ベンゾニトリル
Figure 0005635727
段階１：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 0005635727
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（３０．０ｍｍｏｌ、９．２３ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３０．０ｍｍｏｌ、７．６２ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（ジクロロメタンを伴い１：１の複合体、１．２ｍｍｏｌ、９８０ｍｇ）及び酢酸カリウム（１０５ｍｍｏｌ、１０．３ｇ）を、脱酸素ジオキサン（１５０ｍＬ）中で混合し、８０℃で４時間加熱し、その間にＧＣ／ＭＳ分析によって反応が完了したことを決定した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で逆抽出し、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。更なる精製又は性質決定せずに、未精製残留物を次の段階で使用した。
段階２：３−フルオロ−５−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}ベンゾニトリル
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（３０ｍｍｏｌ、７．０２ｇ）及び３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｍｏｌ、粗製物質、上記方法）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）並びに炭酸カリウム（１２０ｍｍｏｌ、１６．６ｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、３００ｍＬ）に室温で添加した。反応物を８０℃に温め、窒素下で一晩攪拌し、次いで分液漏斗中でＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（１００ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．８９（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−フルオロ−５−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}ベンゾニトリルを、塩化メチレン中で溶解し、エーテル中のＨＣｌの等モル量を滴下した。溶媒を真空蒸発し、オフホワイトの固体を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２）
２−（２−フルオロフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（０．４３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．４７ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．７２ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、３ｍＬ）へ室温で添加した。１５０℃で５分間、マイクロ波照射を通して反応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９５．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３）
２−（３−フルオロフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（０．４３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．４７ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｍｍｏｌ、１８ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．７２ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、３ｍＬ）へ室温で添加した。１５０℃で５分間、マイクロ波照射を通して反応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の１０−４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９５．１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４）
２−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}ベンゾニトリル
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、２−シアノフェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ、１７６ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、５ｍＬ）へ室温で添加した。１５０℃で５分間、マイクロ波照射を通して反応物を加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。ＭＳ（ＥＳＩ）３０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例５）
２−（２−メチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、２−メチルフェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ、２７２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、５ｍＬ）へ室温で添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６）
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、５ｍＬ）へ室温で添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例７）
２−（２−クロロフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ、３１２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、５ｍＬ）へ室温で添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を褐色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８）
２−（２−メトキシフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を、脱酸素ＤＭＥ：水（１：１、５ｍＬ）へ室温で添加した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで分液漏斗中で、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を追加分の水（２０ｍＬ）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をクロマトグラフにかけ、表題化合物を淡黄色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（２−メトキシフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジンに対する実施例８に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製した。
（実施例９）
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
Figure 0005635727
 ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１０）
２−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）。８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１）
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
Figure 0005635727
 ＭＳ（ＥＳＩ）３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２）
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
Figure 0005635727
 ＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１３）
２−（２−メチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（２５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、[２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル−２−イル]ジメチルアミン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びフッ化ナトリウム（１．７２ｍｍｏｌ、２３８ｍｇ）を、脱酸素ジオキサン（３ｍＬ）へ添加した。反応物を１００℃で４時間加熱した。粗反応物を、ＨＰＬＣ上でクロマトグラフにかけた(Ｃ１８カラム)。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９２．０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（２−メチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジンに対する実施例１３に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製した。
（実施例１４）
５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]−２−[２−（メチルチオ）フェニル]ピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３２３．９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５）
２−（２−クロロフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１．８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６）
２−（２，３−ジメチルフェニル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．１−７．５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３０５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７）
１−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
Figure 0005635727
６０℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（２．０ｍｍｏｌ、２３６ｍｇ）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ、鉱物油中の６０重量％分散液１００ｍｇ）を添加した。３０分後、２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（０．５ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）を添加し、反応物を７５℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１、１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を５％ＮａＣｌ（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物をフラッシュクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色の固体として取得し、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．８８（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１８）
１−{５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｃ]ピリジン
Figure 0005635727
６−アザインドールヒドロブロミド（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１．０ｍｍｏｌ、２３４ｍｇ）及び炭酸セシウム（３．２ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、分液漏斗中で、１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を５％ＮａＣｌ（４×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＤＣＭ中の０−６％ｉＰｒＯＨ勾配で溶出するＳｉＯ２上で、未精製残留物を精製し、表題化合物を白い固体として取得して、エーテル中で溶解し、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌで塩酸塩として沈殿した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ１０．１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１９）
５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]−２−ピペリジン−１−イルピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン０．２５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＦ２ｍＬを混合した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、ｐＨ１０のＰＢＳで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]−２−ピペリジン−１−イルピリジン（Ｌ−００１１０６４５５）を得た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解し、ＨＣｌ１当量を添加することにより、モノＨＣｌ塩を生成し、ろ過により単離した。ＬＣ−ＭＳがＣ１６Ｈ１７Ｎ３Ｓを２８３と算出し、ｍ／ｅ２８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，６Ｈ）。
（実施例２０）
２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチル]ピリジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルピロリジン０．３０ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＮＭＰ２ｍＬを混合した。１８０℃で３０分間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、ｐＨ１０のＰＢＳで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（Ｌ−００１１２０９７０）を得た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解し、ＨＣｌ１当量を添加することにより、モノＨＣｌ塩を生成し、ろ過により単離した。ＬＣ−ＭＳがＣ１６Ｈ１７Ｎ３Ｓを２８３と算出し、ｍ／ｅ２８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。
（実施例２１）
２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン１１７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルピロリジン０．５０ｍＬ（５ｍｍｏｌ、１０当量）及びＮＭＰ１ｍＬを混合した。反応混合物を２００℃で１５分間加熱し、ｐＨ１０のＰＢＳで反応停止して、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン（Ｌ−００１１５２８６３）を得た。ＬＣ−ＭＳがＣ１５Ｈ１６Ｎ４Ｓを２８４と算出し、ｍ／ｅ２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。
（実施例２２）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン−２−アミン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン１１７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ブチルアミン０．５０ｍＬ（５ｍｍｏｌ、１０当量）及びＮＭＰ１ｍＬを混合した。反応混合物を１８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を処理せずに精製した。分取逆相ＨＰＬＣ（勾配３０％−１００％ＭｅＣＮ／水）により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳがＣ１４Ｈ１６Ｎ４Ｓを２７２と算出し、ｍ／ｅ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン−２−アミンに対する実施例２２に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製した。
（実施例２３）
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｓ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９９．１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２４）
５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]−２−ピペリジン−１−イルピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．４６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８５．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２５）
２−イソプロポキシ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン５０ｍｇ、炭酸カリウム２００ｍｇ及びイソプロパノール５ｍＬを混合した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。ＲＰＨＰＬＣにより、５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]−２−イソプロポキシ−１−イルピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５９．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−イソプロポキシ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジンに対する実施例２５に記載の同様の方法を使用し、次の化合物を調製した。
（実施例２６）
２−イソプロポキシ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]トリフルオロ酢酸ピリジニウム
Figure 0005635727
 ＭＳ（ＥＳＩ）２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例２７）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．３１５−８．３１０（ｄ，１Ｈ），７．６４４−７．６２２（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．６０（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２７３．０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２８）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５８０−８．５７６（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１７（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ２８９．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２９）
白色の固体として２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４ ５００ＭＨｚ）８．７３（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９０．０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例３０）
２−シクロヘキシル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び０．５Ｍ臭化シクロヘキシル亜鉛２ｍＬを混合した。１５０℃で５分間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、ｐＨ７のＰＢＳで反応停止して、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−シクロヘキシル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（Ｌ−００１１０６４４９）を得た。遊離塩基をジエチルエーテル中に溶解し、ＨＣｌ１当量を添加することにより、モノＨＣｌ塩を生成し、ろ過により単離した。ＬＣ−ＭＳがＣ１７Ｈ１８Ｎ２Ｓを２８２と算出し、ｍ／ｅ２８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．９１（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例３１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン
Figure 0005635727
ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び０．５Ｍ臭化ｔ−ブチル亜鉛２ｍＬ混合した。１５０℃で５分間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、ｐＨ１０のＰＢＳで反応停止して、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配５％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（Ｌ−００１１０９５５５）を得た。ＬＣ−ＭＳがＣ１５Ｈ１６Ｎ２Ｓを２５６と算出し、ｍ／ｅ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，９Ｈ）。
（実施例３２）
２−シクロヘキシル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン
Figure 0005635727
ＴＨＦ（１ｍｍｏｌ、１．１当量）中の２−クロロ−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン２００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び０．５Ｍ臭化シクロヘキシル亜鉛２ｍＬを混合した。１５０℃で５分間、反応混合物をマイクロ波中で加熱し、ｐＨ１０のＰＢＳで反応停止して、ＤＣＭで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−シクロヘキシル−５−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリミジン（Ｌ−００１１５２７４４）を得た。ＬＣ−ＭＳがＣ１６Ｈ１７Ｎ３Ｓを２８３と算出し、ｍ／ｅ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋を観察した。
（実施例３３−１０７）
上記及び当該技術分野の当業者には周知の同様の合成方法を使用し、次の化合物を調製した。
Figure 0005635727
Figure 0005635727
Figure 0005635727
Figure 0005635727
Figure 0005635727
（表中、実施例は、左から右の列にかけて読まれる。）
（実施例１０８）
カルシウムフラックスアッセイ
マウスの繊維芽Ｌｔｋ−細胞中で安定して発現するｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対し、化合物の活性を調べた（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞株）。一般的には、Ｄａｇｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６（１９９５）を参照されたい。蛍光性カルシウム感受性色素を使用して測定した細胞内カルシウム（[Ｃａ２＋]）中の変化により、受容体活性を検出し、ｆｕｒａ−２、ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を、９６ウェルプレート上に播種し、３Ｍ ｆｕｒａ−２を１時間にわたって与えた。取り込まれなかった色素を細胞から洗浄し、全自動プレート処理及び液体配送システム中に組み込まれた特注の９６チャンネル蛍光光度計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）ヘ、細胞プレートを移した。光学フィルターと結合したキセノン源を用い、細胞が３５０ｎｍ及び３８５ｎｍにて活性化した。２色性反射鏡及び５１０ｎｍの干渉フィルターを通して、放射光を試料から集光し、冷却されたＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｄｔｒｕｍｅｎｔｓ）中に誘導した。映像対を、およそ１秒ごとに捕捉し、背景を差し引いた後に比率イメージを得た。２０秒の基底の読み取り後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸（１０ Ｍ）をウェルに加え、更なる６０秒間、反応を評価した。化合物のスクリーニングの下で、[Ｃａ２＋]ｉのグルタミン酸誘発の増加を、グルタミン酸のみの反応と比較した（陽性対照）。
（実施例１０９）
齧歯動物の脳膜へ結合する[３Ｈ]−ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト
Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＪＪ、Ｒａｏ ＳＰ、Ｒｏｗｅ Ｂ、Ｇｉｒａｃｅｌｌｏ ＤＲ、Ｈｏｌｔｚ Ｇ、Ｃｈａｐｍａｎ ＤＦ、Ｔｅｈｒａｎｉ Ｌ、Ｂｒａｄｂｕｒｙ ＭＪ、Ｃｏｓｆｏｒｄ ＮＤ、Ｖａｒｎｅｙ ＭＡ、[３Ｈ]Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３−[（２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ]ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ５ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ（齧歯動物の脳における代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５へ結合する[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン：インビトロ及びインビボの性質決定）、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００２年１２月；３０３（３）：１０４４−５１に従って、全ラット脳、或いはｍＧｌｕ５＋／＋又はｍＧｌｕ５−／−全マウス脳を使用し、膜を調製した（Ｒａｎｓｏｍ ＲＷ及びＳｔｅｃ ＮＬ（１９８８）Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ［３Ｈ］ＭＫ−８０１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｙ Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ， ｇｌｙｃｉｎｅ ａｎｄ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５１：８３０−８３６に記載どおり）。
結合アッセイを、室温で、僅かな修正を用いて実行した（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ Ｈ、Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＪＧ、Ｃａｒｔｍｅｌｌ Ｊ、Ｃｈａｂｏｚ Ｓ、Ｋｅｍｐ ＪＡ，Ｋｌｉｎｇｅｌｓｃｈｍｉｄｔ Ａ、Ｍｅｓｓｅｒ Ｊ、Ｓｔａｄｌｅｒ Ｈ、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ Ｔ及びＭｕｔｅｌ Ｖ（１９９８）Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ＩＩ ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ，［３Ｈ］ＬＹ３５４７４０（ラット脳における新しい選択グループＩＩの代謝調節型グルタミン酸受容体の放射性リガンドにおけるインビトロ結合特性の[３Ｈ]ＬＹ３５４７４０）、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３：２２８−２３３に記載どおり）。簡単に言うと、膜を解凍し、アッセイバッファ（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で一回洗浄し、続いて４０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。アッセイバッファ中にて、ペレットを再懸濁し、簡単にポリトロンを用いて均質化した。
タンパク質の線形性実験の場合、上昇濃度の膜タンパク質を３つの９６ウェルプレートへ加え、２０ｎＭの[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジンの添加により、結合を開始した。アッセイを２時間インキュベートし、１０μＭのＭＰＥＰを使用して、非特異的結合を決定した。９６ウェルプレートＢｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用し、ガラス繊維フィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂプレート、Ｐａｃｋａｒｄ）を通した急速ろ過により、結合を停止した。シンチラントの添加に続き、液体シンチレーション分光測光法によって放射能を決定した。標準として、ウシ血清アルブミンを使用し、ＢｉｏＲａｄ−ＤＣタンパク質アッセイにより、タンパク質の測定を実行した。
上昇濃度の[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン（１ｐＭ〜１００ｎＭ）を用い、飽和結合の実験を３回実行した。異なる時点において（０−２４０分）、１０ｎＭの[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジンを膜へ添加し、続いてろ過することにより、会合の経時変化を測定した。異なる時点において、１０ｎＭの[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチニル]ピリジンで前もって３時間インキュベートした膜へ、１００μＭの未標識メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジンを添加することにより、解離を測定した。競争実験の場合、１００μｇの膜タンパク質及び１０ｎＭの[３Ｈ]メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジンを、２つの上昇濃度の試験化合物を含有するウェルへ添加した（メトキシメチル−３−[（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル]ピリジン又はＭＰＥＰ）。また、上記の方法で、[３Ｈ]−３−メトキシ−５−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジンも放射性リガンドとして利用し得る（Ｃｏｓｆｏｒｄ， Ｎ．Ｄ．Ｐ．，Ｒｏｐｐｅ Ｊ、Ｔｅｈｒａｎｉ Ｌ、Ｓｅｉｄｅｒｓ Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ＭＴＥＰ ａｎｄ ［３Ｈ］−ｍｅｔｈｏｘｙ−ＰＥＰｙ：Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｓｕｂｔｙｐｅ ５（ｍＧｌｕ５）（[３Ｈ]−メトキシメチル−ＭＴＥＰ及び[３Ｈ]−メトキシ−ＰＥＰｙ：代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５（ｍＧｌｕ５）受容体に対する強力及び選択的な放射性リガンド）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、３５１−３５４を参照）。
（実施例１１０）
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＩＰ）アッセイ
Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８２）（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０及びＮａｋａｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２））に記載どおり、僅かな修正を用い、イノシトールリン酸アッセイを実行した。ｈｍＧｌｕＲ５（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を発現するマウスの繊維芽Ｌｔｋ細胞を、８×１０５細胞／ウェルの密度にて、２４ウェルプレート中に播種した。[３Ｈ]−イノシトール１Ｃｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、比活性度＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を各ウェルに加え、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、標準的Ｈｅｐｅｓ緩衝生理的食塩水バッファ０．５ｍＬ中（ＨＢＳ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２Ｍ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ グルコース、ｐＨを７．４へ）で、４５分間インキュベートした。細胞を１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＢＳで洗浄し、４００ｉｉｌのバッファを各ウェルに加えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。検査に対し、１０×本発明の実施において使用される化合物５０Ｌ[ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で生成]を添加し、１０分間インキュベートした。１０ｐＭのグルタミン酸を添加することにより、細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。
１ｍＬの氷冷エタノールを各ウェルに添加することにより、インキュベーションを停止した。イノシトールリン酸（ＩＰ）を単離するため、細胞をウェルからすくい取り、番号が付されたガラス試験管内に入れた。クロロホルム（１ｍＬ）を各試験管に加え、試験管を混合させ、遠心分離により相を分離した。Ｄｏｗｅｘ陰イオン交換カラム（ＡＧ１−Ｘ８ １００−２００メッシュのギ酸形態）上で、ＩＰを分離した。上位の水層（７５０Ｌ）をＤｏｗｅｘカラムに加え、ＰＣＴ／ＵＳ００／２３９２３の１０９のカラムを蒸留水（３ｍＬ）で溶出した。溶出剤を捨て、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭホウ砂（１０ｍＬ）で洗浄し、この液体も廃液として捨てた。最後に、カラムを８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸（４ｍＬ）で溶出し、シンチレーション瓶中に試料を収集した。シンチラントを各瓶に加え、瓶を振盪し、シンチレーションカウンター中で２時間後に計数した。特定の代表的化合物で処理した細胞中でのホスファチジルイノシトール加水分解を、対照物で処理した細胞中のホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。この方法を使用し、実施例１に対して３３ｎＭのＩＣ５０値を取得し、実施例１８に対しては２ｎＭのＩＣ５０値を得た。
（実施例１１１）
代表的な化合物の活性
前述の実施例で開示された特定の化合物の活性が下記に示されている（Ｎ．Ｄ．＝測定なし）：
Figure 0005635727
Figure 0005635727
Figure 0005635727
実施例１８に対し、カルシウムフラックス及び結合アッセイの比較的高い値を、ＩＰアッセイのアッセイ結果につり合う（実施例１１０中で報告どおり）ことに注意する。
本発明を、その特定の好ましい実施態様を具体的に参照しながら詳説したが、記載及び請求される本発明の精神及び範囲内で修正及び変更があることを理解されたい。

Claims (2)

  1. 式：
    Figure 0005635727
    の化合物又は医薬的に許容されるその塩及び医薬上許容される賦形剤を含む経口投与に適した医薬組成物であって、前記化合物又はその塩が放射性同位体を含まない前記医薬組成物。
  2. 錠剤、カプセル又は分散性粉剤若しくは顆粒剤の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015013885A (ja) * 2004-10-07 2015-01-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
TW201124391A (en) * 2009-10-20 2011-07-16 Lundbeck & Co As H 2-substituted-ethynylthiazole derivatives and uses of same
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) * 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
EP2702050B1 (en) * 2011-04-26 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolidin-3-one derivatives
HUE025031T2 (en) * 2011-04-26 2016-02-29 Hoffmann La Roche Ethinyl derivatives as positive allosteric modulators of MGLUR5
WO2014121883A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
WO2015188368A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles
CN107849006B (zh) 2015-06-03 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 乙炔基衍生物
SG10202002990XA (en) 2017-08-04 2020-05-28 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
CN114007613A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
US7462619B2 (en) * 1999-08-31 2008-12-09 Merck & Co., Inc. Pyridazine, pyrimidine and pyrazine ethyne compounds
US7365074B2 (en) * 1999-08-31 2008-04-29 Merck & Co., Inc. Pyridazine, pyrimidine and pyrazine ethyne compounds
US6774138B2 (en) 1999-08-31 2004-08-10 Merck & Co., Inc. Thiazolyl(pyridyl)ethyne compounds
CA2383524C (en) * 1999-08-31 2010-09-28 Merck & Co., Inc. Thiazolyl alkynyl compounds and methods of use thereof
US6551270B1 (en) 2000-08-30 2003-04-22 Snowden Pencer, Inc. Dual lumen access port
US6903005B1 (en) 2000-08-30 2005-06-07 Micron Technology, Inc. Method for the formation of RuSixOy-containing barrier layers for high-k dielectrics
CA2503245A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
EP2380889B1 (en) 2004-10-07 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazolyl MGLUR5 antagonists and methods for their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015013885A (ja) * 2004-10-07 2015-01-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法

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