UA106048C2 - Тверді форми (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-хлор-3(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2h-піран-3,4,5-тріолу і їх застосування - Google Patents
Тверді форми (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-хлор-3(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2h-піран-3,4,5-тріолу і їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA106048C2 UA106048C2 UAA201101832A UAA201101832A UA106048C2 UA 106048 C2 UA106048 C2 UA 106048C2 UA A201101832 A UAA201101832 A UA A201101832A UA A201101832 A UAA201101832 A UA A201101832A UA 106048 C2 UA106048 C2 UA 106048C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- added
- mixture
- chloro
- solution
- ethoxybenzyl
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 48
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 poultices Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZFRIPGHKLGMEU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-4-iodobenzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC(I)=CC=C1Cl CZFRIPGHKLGMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIZXADDGOCJZAL-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCOO1 XIZXADDGOCJZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- BGRJXWMKCUZBIG-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-iodophenyl)-(4-ethoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl BGRJXWMKCUZBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ILRCGYURZSFMEG-RKQHYHRCSA-N Salidroside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OCCC1=CC=C(O)C=C1 ILRCGYURZSFMEG-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEMMESQJOZVCAX-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxyoxan-3-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1COCC(OC(C)=O)C1OC(C)=O NEMMESQJOZVCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQBHPJLLIJASD-UHFFFAOYSA-N 3,3',4',5-tetrachlorosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SJQBHPJLLIJASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується кристалічної форми (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-тріолу, а також її застосування для лікування різних захворювань і розладів.
Description
опис
Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою США Мо 61/081423, поданою 17 липня 2008 р., яка повністю включена в цей документ шляхом посилання. 1. Галузь ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується твердих форм (25, ЗК, 4, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу і способів їх застосування. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Різні тверді форми однієї і тієї самої сполуки можуть мати властивості, що значно розрізнюються.
Наприклад, аморфна форма лікарської речовини може мати властивості розчинності і характеристики біодоступності, відмінні від властивості її кристалічної форми (форм), властивості, які можуть впливати на те, як слід вводити лікарську речовину, щоб одержати оптимальний ефект. Аморфні і кристалічні форми лікарської речовини також можуть мати властивості, що розрізнюються при обробці (наприклад, текучість, стисливість), швидкості розчинення, розчинності і стабільностей, які можуть впливати на виготовлення препаративних форм. Відповідно, одержання різних форм лікарської речовини є бажаним з ряду причин. Крім того, регулюючі органи (наприклад, Управління по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських речовин США) можуть вимагати ідентифікації всіх твердих (наприклад, поліморфних) форм нової лікарської субстанції раніше продуктів, які їх містять. А. опо,
Зсіепсе Мем 166(8): 122-123 (2004).
Сполуки можуть існувати в одній або більше кристалічних формах, але існування і характеристики вказаних форм не можна передбачити з цілковитою певністю. Крім цього, не існує стандартної процедури для одержання всіх можливих поліморфних форм сполуки. Навіть після ідентифікації одного поліморфа існування і характеристики інших форм можна визначити тільки після додаткового експериментування. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований частково на аморфні і кристалічні форми безводного (25, ЗЕ, 4, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5--риолу, який являє собою інгібітор натрій-глюкозного співтранспортера 2.
Один варіант здійснення даного винаходу охоплює фармацевтичні композиції, включаючи тверді форми, описані в цьому документі.
Інший варіант здійснення даного винаходу охоплює способи інгібування активності 501 12, а також способи лікування, профілактики і контролю різних захворювань і розладів з використанням твердих форм, описаного в цьому документі. 4. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
Фігура 1 являє собою порошкову рентгенограму аналізу (ХАРО) форми 1 кристалічного безводного (25, ЗВ, 48, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу.
Рентгенограму отримували з використанням ВгиКег 8 Адмапсе Зузіет (випромінювання Си Ка) з детектором МАМТЕС-1.
Фігура 2 являє собою ЕТ-раманівський спектр форми 1 кристалічного безводного (25, ЗК, 4К, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу. Спектр отримували з використанням Вгикег КЕ5100 із збудженням при 1064 нм.
Фігура З являє собою рентгенограму ХКРО форми 2 кристалічного безводного (25, ЗЕ, 4, 55, 6К)- 2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу. Рентгенограму отримували з використанням Вгикег 08 Аймапсе буз(ет (випромінювання Си Ка) з детектором
МАМТЕС-1.
Фігура 4 являє собою ЕТ-раманівський спектр форми 2 кристалічного безводного (25, ЗВ, 4В, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу. Спектр отримували з використанням Вгикег КЕ5100 із збудженням на 1064 нм. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований частково на тверді (наприклад, кристалічні) форми безводного (25,
ЗА, 48, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу:
Зеши зи шк ра в "он
ОН
Сполука являє собою інгібітор натрій-глюкозного співтранспортера 2 і може застосовуватися для лікування діабету і ряду інших захворювань і станів. Див. патентну заявку США Мо 11/862690, подану 28 вересня 2007 р.
Даний винахід спрямований також на препаративні форми, що включають в себе тверді форми безводного (25, ЗЕ, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-
3,4,5-триолу, і на способи їх застосування. 5.1. Визначення
Якщо не вказано інше, терміни "контролювати", "контролювання" і "контроль" означають запобігання рецидивам конкретного захворювання або розладу у пацієнта, який вже страждав вказаним захворюванням або розладом, і/або подовження терміну, протягом якого у пацієнта, який страждав вказаним захворюванням або розладом, зберігається ремісія. Терміни охоплюють модулювання порога, розвитку і/або тривалості захворювання або розладу або зміну характеру реакції пацієнта на захворювання або розлад.
Якщо не вказано інше, терміни "запобігати", "запобігання" і "профілактика" мають на увазі дію, яка має місце до того, як пацієнт почне страждати від конкретного захворювання або розладу, яке інгібує або зменшує тяжкість захворювання або розладу. Іншими словами, всі вказані терміни означають профілактику.
Якщо не вказано інше, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для запобігання захворюванню або розладу або одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, або для запобігання його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає таку кількість терапевтичного агента, окремо або в комбінації з іншими агентами, яка забезпечує профілактичну сприятливу дію для запобігання захворюванню або розладу.
Термін "профілактично ефективна кількість" може включати в себе кількість, яка поліпшує загальну профілактику або посилює профілактичну ефективність іншого профілактичного агента.
Якщо не вказано інше, "герапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для забезпечення терапевтично сприятливого ефекту для лікування або контролю захворювання або розладу, або для затримки або зведення до мінімуму одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає таку кількість терапевтичного агента, окремо або в комбінації з іншими агентами, яка забезпечує терапевтичну сприятливу дію для лікування або контролю захворювання або розладу. Термін "герапевтично ефективна кількість" може включати в себе кількість, яка поліпшує загальну терапію, зменшує або допомагає уникнути симптомів або випадків захворювання або розладу або посилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента.
Якщо не вказано інше, терміни "лікувати", "спосіб лікування" і "лікування" мають на увазі дію, яка має місце під час того, як пацієнт страждає від конкретного захворювання або розладу, який зменшує тяжкість захворювання або розладу або одного або більше з його симптомів, або затримує або сповільнює прогресування захворювання або розладу.
Якщо не вказано інше, термін "включають" має те ж значення, що "включають, без обмеження", а термін "включає" має те ж значення, що "включає, без обмеження". Подібно цьому термін "такий як" має те ж значення, що "такий як, без обмеження".
Якщо не вказано інше, один або більше прикметників, безпосередньо попередні ряду іменників, потрібно тлумачити як такі, що застосовуються до кожного з іменників. Наприклад, фраза "необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил" має те ж значення, що "необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил".
Потрібно зазначити також, що будь-який атом, показаний на кресленні, з вільними валентностями передбачає зв'язок з атомами водню в кількості, достатній, щоб зайняти валентності. Крім цього хімічні зв'язки, зображені однією суцільною лінією, паралельною одній пунктирній лінії, охоплюють як одинарний, так і подвійний (наприклад, ароматичний) зв'язки, якщо дозволяють валентності.
Структури, які представляють сполуки з одним або більше хіральними центрами, але які не означають стереохімію (наприклад, жирні або пунктирні лінії), охоплюють чисті стереоіїзомери і їх суміші (наприклад, рацемічні суміші). Подібно цьому назви сполук, що мають один або більше хіральних центрів, які не відображають стереохімію вказаних центрів, охоплюють чисті стереоізомери і їх суміші. 5.2. Тверді форми
Даний винахід спрямований на тверді форми безводного (25, ЗК, 48, 55, 6Н8)-2-(4-хлор-3-(4- ет иетитвттиттт
Я ль біде Ї мар об оту он
Он
Один варіант здійснення даного винаходу спрямований на тверді аморфні форми. Інший спрямований на тверді кристалічні форми.
Окрема кристалічна форма, яка називається в цьому документі формою 1, має ендотерму диференціальної скануючої калориметрії (050) приблизно 124 "С. У даному контексті термін
З
"приблизно" означає ж5,0 "С. В одному варіанті здійснення даного винаходу форма дає порошкову рентгенограму (ХКРОБ), яка містить піки при одному або більше значеннях, що становлять приблизно 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 і/або 19,3 градусів 26. У даному контексті термін "приблизно" означає ж0,3 градуси.
Як добре відомо фахівцям, відносна інтенсивність піків в картині ХКРО може варіюватися в залежності від того, як був виготовлений зразок і як здійснювався збір даних. З урахуванням вищесказаного приклад рентгенограми ХКРО вказаної форми приводиться на фігурі 1.
В одному варіанті здійснення даного винаходу форма дає раманівський спектр з піками при одному або більше значеннях, що становлять 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 і/або 372 см". У даному контексті термін "приблизно" означає 2 см". Як добре відомо фахівцям, відносна інтенсивність піків в раманівському спектрі може варіюватися в залежності від того, як був виготовлений зразок і як здійснювався збір даних. З урахуванням вищесказаного приклад ЕТ- раманівського спектра вказаної форми приводиться на фігурі 2.
Окрема кристалічна форма, яка називається в цьому документі формою 2, має ендотерму диференціальної скануючої калориметрії (050) приблизно 134 "С. У даному контексті термін "приблизно" означає ж5,0 "С. В одному варіанті здійснення даного винаходу форма дає картину ХКРО, яка містить піки при одному або більше значеннях, що становлять 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 221 і/або 23,8 градусах 260. У даному контексті термін "приблизно" означає ж0,3 градуси. Приклад картини
ХЕРО вказаної форми приводиться на фігурі 3.
В одному варіанті здійснення даного винаходу форма дає раманівський спектр з піками на одному або більше приблизно 3061, 2927, 2877, 2864, 1605, 1038, 842 і/або 719 см". У даному контексті термін "приблизно" означає х2 см". Приклад ЕТ-раманівського спектра вказаної форми приводиться на фігурі 4.
Даний винахід охоплює композиції, що включають в себе різні кристалічні форми безводного (25,
ЗА, 48, 55, 6Н8)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу.
Даний винахід охоплює також тверді речовини, які являють собою суміші як аморфної, так і кристалічної форм сполуки. Деякі вказані тверді речовини включають в себе кристалічний (25, ЗЕ, 4К, 55, 6Н8)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5--риол в кількості щонайменше приблизно 50, 75, 80, 85, 90, 95 або 99 масових процентів. 5.3. Способи застосування
Даний винахід охоплює спосіб інгібування активності 50 12, який включає в себе контактування
ЗОЇ Т2 з ефективною кількістю сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, сполуки, описаної в цьому документі). В одному варіанті здійснення даного винаходу білок знаходиться іп мімо. В іншому він знаходиться ех мімо.
Винахід охоплює також спосіб зниження рівня глюкози в крові пацієнта (наприклад, ссавця, такого як людина, собака або кішка), який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом.
Винахід охоплює також спосіб підвищення екскреції глюкози з сечею пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом.
Винахід охоплює також спосіб відновлення або підвищення чутливості до інсуліну у пацієнта, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом.
Винахід охоплює також спосіб лікування, контролю або запобігання захворюванню або розладу у пацієнта, який включає в себе введення пацієнту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Приклади захворювань і розладів включають в себе атеросклероз, серцево-судинне захворювання, діабет (1 і 2 типів), гіперглікемію, розлади ліпідного обміну, ожиріння і синдром Х. Особливим захворюванням є діабет 2 типу.
Кількість, шлях введення і схема введення сполуки можуть залежати від таких чинників, як конкретне показання для лікування, профілактики або контролю, а також віку, статі і стану пацієнта.
Ролі, які грають вказані чинники, добре відомі фахівцям і можуть підбиратися шляхом звичайного експериментування. 5.4. Фармацевтичні композиції
Даний винахід охоплює фармацевтичні композиції, що включають в себе одну або більше сполук згідно з даним винаходом. Певні фармацевтичні композиції являють собою препаративні форми, відповідні для перорального, черезслизового (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного, болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального) або черезшкірного введення пацієнту.
Приклади препаративних форм включають, без обмеження, таблетки, капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули, крохмальні капсули, пастилки, коржики, дисперсії, супозиторії, мазі, припарки, пасти, порошки, пов'язки, креми, пластири, розчини, накладки, аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори), гелі, рідкі препаративні форми, відповідні для перорального або черезслизового введення пацієнту, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу "масло у воді" або рідкі емульсії типу "вода в маслі"), розчини і еліксири, рідкі препаративні форми, відповідні для парентерального введення пацієнту, і стерильні тверді речовини (наприклад,
кристалічні або аморфні тверді речовини), які можна розчиняти з одержанням рідких препаративних форм, відповідних для парентерального введення пацієнту.
Композиція повинна відповідати способу введення. Наприклад, пероральне введення вимагає наявності ентеросолюбільних покриттів, щоб захистити сполуку згідно з даним винаходом від розкладання в шлунково-кишковому тракті. Подібно цьому композиція може містити інгредієнти, які полегшують доставку активного інгредієнта (інгредієнтів) до місця дії. Наприклад, сполуку можна вводити в ліпосомальних композиціях з метою захистити їх від розкладаючих ферментів, полегшити транспорт в кровоносну систему і вплинути на доставку через клітинні мембрани до внутрішніх дільниць клітини.
Композиція, форма і тип препаративної форми буде залежати від її застосування. Наприклад, препаративна форма, яку використовують при невідкладному лікуванні захворювання, може містити більш високі кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж ті кількості, які вона містить, коли препаративна форма використовується для постійного лікування того ж захворювання. Подібно цьому парентеральна препаративна форма може містити більш низькі кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж ті кількості, які вона містить, коли пероральна препаративна форма використовується для лікування того ж захворювання. Вказані і інші чинники, внаслідок яких конкретні препаративні форми згідно з даним винаходом будуть відрізнятися одна від одної, будуть очевидними для фахівця.
Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешііса! Зсіепсев, 18-е вид., Маск Рибіїєпіпу, Еазіоп РА (1990). 5.4.1. Пероральні препаративні форми
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних препаративних форм, таких як, без обмеження, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), таблетки в формі капсул, капсули і рідин (наприклад, сиропи з коригентами). Вказані препаративні форми містять заздалегідь визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути виготовлені способами, добре відомими фахівцям в галузі фармації. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 18-е вид., Маск Рибіїхпіпо, Еавіоп РА (1990).
Типові пероральні препаративні форми виготовляють комбінуванням активного інгредієнта (інгредієнтів) в ретельній суміші з щонайменше одним наповнювачем, згідно із звичайними фармацевтичними технологіями виготовлення лікарських речовин. Наповнювачі можуть мати цілий ряд форм в залежності від форми препарату, бажаної для введення.
Внаслідок простоти введення таблетки і капсули являють собою найбільш вигідні пероральні дозовані препаративні форми. Якщо це бажано, на таблетки можна наносити покриття з використанням стандартних водних або неводних технологій. Вказані препаративні форми можна виготовляти звичайними фармацевтичними способами. Звичайно фармацевтичні композиції і препаративні форми виготовляють шляхом однорідного і ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, високодисперсними твердими носіями або і з тими, і з іншими, а потім шляхом надання продукту бажаної форми, якщо це необхідно. Розпушувачі можна включати в тверді препаративні форми для полегшення швидкого розчинення. Змащувальні агенти також можна включати для полегшення виготовлення препаративних форм (наприклад, таблеток). 5.4.2. Парентеральні препаративні форми
Парентеральні препаративні форми можна вводити пацієнтам різними шляхами, включаючи, без обмеження, підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. Оскільки їх введення звичайно мине природні захисні бар'єри проти контамінантів, парентеральні препаративні форми спеціально виготовляються стерильними або здатними до стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних препаративних форм включають в себе, без обмеження, розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, суспензії, готові для ін'єкції, і емульсії.
Відповідні носії, які можна використати для виготовлення парентеральних препаративних форм, добре відомі фахівцям. Приклади включають в себе, без обмеження, воду для ін'єкцій О5ЗР; водні носії, такі як, без обмеження, фізіологічний розчин, розчин Рінгера, розчин декстрози, розчин декстрози і хлориду натрію і розчин Рінгера з лактатом; носії, що змішуються з водою, такі як, без обмеження, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, без обмеження, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 5.4.3. Черезшкірне, місцеве і черезслизове введення
Черезшкірні, місцеві і черезслизові препаративні форми включають в себе, без обмеження, офтальмологічні розчини, спреї, аерозолі, креми, лосьйони, мазі, гелі, розчини, емульсії, суспензії або інші форми, відомі фахівцям. Див., наприклад, Кептіпдіоп'є Рпагтасешііса! Зсіепсев5, 16-е і 18-е вид.,
Маск Рибіїзпіпо, Еабіоп РА (1980 8. 1990) і Іпігодисійоп о Ріаптасешіса! Созаде Еогтзв, 4-е вид., Іі еа б
Еебідег, РПйЙадеї!рпіа (1985). Черезшкірні препаративні форми включають в себе накладки "резервуарного типу" або "матриксного типу", які можна закріпляти на шкірі ії носити протягом певного періоду часу, щоб здійснювалося проникнення бажаної кількості активних інгредієнтів.
Відповідні наповнювачі (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можна використати для виготовлення черезшкірних, місцевих і черезслизових препаративних форм, добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики і залежать від конкретної тканини, на яку наносять дану фармацевтичну композицію або препаративну форму.
У залежності від конкретної тканини, що піддається лікуванню, можна використати додаткові компоненти до лікування, в поєднанні з лікуванням або після лікування активними інгредієнтами згідно з даним винаходом. Наприклад, підсилювачі проникнення можна використати, щоб сприяти доставці активних інгредієнтів в тканину. рН фармацевтичної композиції або препаративної форми або тканини, на яку наносять фармацевтичну композицію або препаративну форму, також можна підбирати таким чином, щоб поліпшити доставку одного або більше активних інгредієнтів. Подібно цьому полярність розчинника, що служить носієм, його іонну силу або тонічність можна підбирати таким чином, щоб поліпшити доставку. Такі сполуки як стеарати, також можна додавати в фармацевтичні композиції або препаративні форми для зміни у вигідну сторону гідрофільності або ліпофільності одного або більше активних інгредієнтів таким чином, щоб поліпшувати доставку. З цієї точки зору стеарати можуть служити як ліпідний носій для композиції, як емульгуючий агент або поверхнево-активний агент і як агент, поліпшуючий доставку або поліпшуючий проникнення. Різні солі, гідрати або гідрати активних інгредієнтів можна використати для подальшого підбору властивостей композиції, що одержується. 6. ПРИКЛАДИ
Особливості даного винаходу можна зрозуміти з наступних прикладів. 6.1. Синтез (За5, 5К, 65, бабз)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої(2,3-4|10П1,З|діоксол-5- ілууморфоліно)метанону
У 12 л тригорлу колбу з круглим дном з механічної мішалкою, гумовою пробкою з температурним датчиком і газовим барботером вміщували І -(-)ксилозу (504,40 г, 3,360 моль), ацетон (5 л, реагентний сорт) і порошок безводного МаЗО»х (811,23 г, 6,740 моль/2,0 екв.). Суспензію починали перемішувати при кімнатній температурі, а потім додавали концентровану Н25О4 (50 мл, 0,938 моль/0,28 екв.).
Спостерігалася повільна слаба екзотермічна реакція (температура зростала до 24 "С протягом приблизно 1 год.), і реакцію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Через 16,25 години ТШХ показала, що вся І -ксилоза прореагувала, а основним продуктом був біс-ацетонід з деякою кількістю (За5, 55, 6К, баб)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилтетрагідрофуро/|2,3-4111,3|діоксол-6- ола. Реакційну суміш фільтрували, а зібрані тверді речовини двічі промивали ацетоном (по 500 мл).
Фільтрат жовтого кольору, що перемішується, нейтралізували концентрованим розчином МНАОН (39 мл) до рн-8,7. Після перемішування протягом 10 хв. суспендовані тверді речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували з одержанням сирої проміжної речовини біс-ацетоніду у вигляді масла жовтого кольору (725,23 г). Масло жовтого кольору суспендували в 2,5 л води при перемішуванні в 5 л тригорлій колбі з круглим дном з механічною мішалкою, гумовою пробкою з температурним датчиком і газовим барботером. рН з 9 доводили до 2 з використанням 1Н водної НСІ (142 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год., поки ГХ не показувала достатню конверсію проміжної речовини біс-ацетоніду в (За5, 55, 6, бабз)-5-(гідроксиметил)-2,2- диметилтетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-6-ол. Реакційну суміш нейтралізували доданням 50 95 мас. водного розчину К"НРО»х до рН-7. Розчинник потім випаровували і додавали етилацетат (1,25 л), з одержанням суспензії білого кольору, яку потім фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах вакууму, з одержанням масла оранжевого кольору, яке розчиняли в 1 л метилтрет-бутилового ефіру.
Вказаний розчин мав КЕ 0,23 95 мас. води і був сконцентрований з одержанням (Заз, 55, 6К, баб)-о- (гідроксиметил)-2,2-диметилтетрагідрофуро|2,3-4|11,3|діоксол-6-ола у вигляді масла оранжевого кольору (551,23 г, вихід 86 95, 96,7 95 чистоти по ГХ). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 1,22 (с, ЗН) 1,37 (с,
ЗН) 3,51 (дд, 9У-11,12, 5,81 Гц, 1Н), 3,61 (дд, 9У-11,12, 5,05 Гц, 1Н), 3,93-4,00 (м, 1Н), 3,96 (с, 1Н), 4,36 (д, 9У-3,79 Гц, 1Н), 4,86 (шир.с, 2Н), 5,79 (д, 9У-3,54 Гц, 1Н). С ЯМР (101 МГц, ДМСО-ав) б 26,48, 27,02, 59,30, 73,88, 81,71, 85,48, 104,69, 110,73.
До розчину (За5, 55, 68, баб5)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилтетрагідрофурої|2,3-411И1,З|діоксол-б- ола (25,0 г, 131 ммоль) в ацетоні (375 мл, 15Х) їі НгО (125 мл, 5Х) додавали МанНсоз (33,0 г, 3,0 екв.),
Мавг (2,8 г, 20 мольоо) і ТЕМРО (0,40 г, 2 мольобо) при 20 "С. Суміш охолоджували до 0-5 "С, а потім по частинах додавали тверду трихлорізоціанурову кислоту (ТССА, 30,5 г, 1,0 екв.). Суспензію перемішували при 20 "С протягом 24 год. Додавали метанол (20 мл) і суміш перемішували при 20 С протягом 1 год. На даній стадії утворювалася суспензія білого кольору. Суміш фільтрували, промивали ацетоном (50 мл, 2Х). Органічний розчинник видаляли в умовах вакууму, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАс (300 мл, 12Хх3), і об'єднані органічні шари концентрували з одержанням маслянистої суміші з деякою кількістю твердого залишку. Ацетон (125 мл, 5Х) додавали і суміш перемішували. Розчин в ацетоні потім концентрували з одержанням бажаної кислоти (Заб5, 5, 65, баб)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої2,3-4|11,З)диоксол-5-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини жовтого кольору (21,0 г, 79 95). "Н ЯМР (метанол-да), б 6,00 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,72 д, 9-3,2 ГЦ, 1Н), 4,53 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,38 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 1,44 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН).
б
До розчину (Заб5, 5К, 65, баб)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої2,3-410П,З|діоксол-5- карбонової кислоти (5,0 г, 24,5 ммоль) в ТНЕ (100 мл, 20Х) додавали ТВТИ (11,8 г, 1,5 екв.), М- метилморфолін (МММ, 4,1 мл, 1,5 екв.), і суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв. Потім додавали морфолін (3,2 мл, 1,5 екв.), і реакційну суміш перемішували при 20 "С ще протягом 6 год.
Тверду речовину відфільтровували, а осад, що залишився на фільтрі, промивали з використанням
ТОБ (10 мл 2Хх2). Органічний розчин концентрували в умовах вакууму і залишок очищали з використанням хроматографії на колонці з силікагелем (гексани: ЕІЮОАсС, від 1:4 до 4:1), з одержанням 4,3 г бажаного морфолінового аміду (64 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІ») б 6,02 (д, 9-3,2 Гу, 1Н), 5,11 (шир.с, 1Н), 4,62 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 3,9-3,5 (м, 8Н), 1,51 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН). 6.2. Альтернативний синтез (За5, 5К, 65, баб)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофуро|2,3- 4ІЙИ1,З|діоксол-5-іл)ух(морфоліно)метанону
Розчин діола (За5, 55, 6К, баз)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилтетрагідрофурої|2,3-4|11,3)діоксол-6- ола в ацетонітрилі (5,38 кг, 65 95 мас., 3,50 кг активного, 18,40 моль), ацетонітрил (10,5 л) і ТЕМРО (28,4 г, 1 мольоо) додавали в розчин КаНРО»х (0,32 кг, 1,84 моль) і КНгРОх (1,25 кг, 9,20 моль) у воді (10,5 л). Розчин Масіо» (3,12 кг, 80 95 мас., 27,6 моль, 1,50 екв.) у воді (7,0 л) і розчин КаНРО: (2,89 кг, 0,90 екв.) у воді (3,0 л) готували при охолоджуванні. Хлорне вапно (3,0 л, приблизно 6 95 побутового сорту) змішували з розчином КагНРО». Додавали приблизно 20 95 розчини МасіОг (1,6 л) і розчину хлорного вапна/КаНРО»х (400 мл, «1 мольоо). Залишки двох розчинів додавали одночасно. Реакційна суміш набувала темного червоно-коричневого кольору, і спостерігалася повільна екзотермічна реакція. Швидкість додання розчину МасіОг становила приблизно 40 мл/хв. (додання протягом 3-4 годин), а швидкість додання розчину хлорного вапна/КгНРО. становила приблизно 10-12 мл/хв. (додання протягом 10 годин), при підтримці температури реакційної суміші 15-25 70. Додатково здійснювали додання ТЕМРО (14,3 г, 0,5 мольбо) кожні 5-6 годин, аж до закінчення реакції (звичайно досить двох додатків). Заповнювали азотом вільний простір над продуктом з використанням водного газоочисника, щоб запобігти накопиченню газу жовтувато-зеленого кольору в посудині. Реакційну суміш охолоджували до «10 "С і гасили з використанням Маг5О»5 (1,4 кг, 0,6 екв.) трьома порціями протягом 1 год. Реакційну суміш потім підкисляли з використанням НзРоОх до рнН 2,0-2,1 (2,5-2,7 л) при 5-15 "С. Шари розділяли, і водний шар екстрагували ацетонітрилом (10,5 лх3). Об'єднаний органічний шар концентрували в умовах вакууму (7100-120 тор) при «35 "С (пар 28-32 "С, баня 45-50 С) до малого об'єму (6-7 л), а потім промивали ацетонітрилом (40 л) до КЕ розчину «1 95 після розбавлення ацетонітрилом до об'єму приблизно 12-15 л. Морфолін (1,61 л, 18,4 моль, 1,0 екв.) додавали протягом 4-6 год., і суспензію витримували протягом ночі в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 0-5 "С і витримували З години, а потім фільтрували. Осад, одержаний на фільтрі, промивали ацетонітрилом (10 л). Після сушіння потоком азоту отримували 4,13 кг морфолінової солі (Заб, 5, 65, баб)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої2,3-4111,3|діоксол-5-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (92-94 95 чистоти на основі "Н ЯМР з використанням 1,4- диметоксибензола як внутрішнього стандарту), вихід 72-75 95 з поправкою на чистоту. "Н ЯМР (020) б 5,96 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,58 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,30 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 1,40 (с, 1Н), 1,25 (с, 1Н), ЗН ЯМР (0200) б 174,5, 112,5, 104,6, 84,2, 81,7, 75,0, 63,6, 431, 25,6, 25,1.
Морфолінову сіль (За5, 5К, 65, баб5)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої|2,3-4111,З|діоксол-5- карбонової кислоти (7,85 кг, 26,9 моль), морфолін (2,40 л, 27,5 моль) і борну кислоту (340 г, 5,49 моль, 0,2 екв.) додавали в толуол (31 л). Одержану суміш дегазували і нагрівали із зворотним холодильником з пасткою Старка в атмосфері азоту протягом 12 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували для видалення нерозчинених речовин, і осад, одержаний на фільтрі, промивали толуолом (5 л). Фільтрат концентрували приблизно до 14 л і промивали толуолом (80 л) для видалення надлишку морфоліну. Коли кінцевий об'єм досягав «12 л, повільно додавали гептан (14 л) при 60-70"С. Одержану суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і витримували З год. Потім її фільтрували і промивали гептаном (12 л) і сушили в атмосфері азоту з одержанням твердої речовини рожевуватого кольору (6,26 кг, чистота 97 95, вихід 98 95). т. пл.: 136 "С (0542). "Н ЯМР (СОСІ») 6 6,02 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 5,11 (шир.с, 1Н), 4,62 (д 9-32 Гу, 1Н), 4,58 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 3,9-3,5 (м, 8Н), 1,51 (с, ЗН), 1,35 (с, ЗН). С ЯМР (метанол-да) б 26,84, 27,61, 44,24, 47,45, 68,16, 77,14, 81,14, 86,80, 106,87, 113,68, 169,05. 6.3. Синтез 1-хлор-2-(4-етоксибензил)-4-йодбензолу
У 2 л тригорлу колбу з круглим дном з механічною мішалкою, гумовою пробкою з температурним датчиком і зрівняною по тиску лійкою для додання з газовим барботером вміщували 2-хлор-5- йодбензойну кислоту (199,41 г, 0,706 моль), дихлорметан (1,2 л, КЕ-0,003 95 мас. води), і починали перемішування суспензії при кімнатній температурі. Потім додавали М, М-диметилформамід (0,6 мл, 1,1 мольбо), з подальшим доданням протягом 11 хв. оксалілхлориду (63 мл, 0,722 моль, 1,02 екв.).
Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ночі, після чого вона перетворювалася в розчин. Через 18,75 години, додавали додаткову кількість оксалілхлориду (6 мл,
0,069 моль, 0,10 екв.), щоб витратити початковий матеріал, який не прореагував. Через 2 години, реакційну суміш концентрували в умовах вакууму з одержанням сирого 2-хлор-5--йодбензоилхлориду у вигляді піни блідо-жовтого кольору, яку переносили безпосередньо на наступний етап.
У забезпечену кожухом 2 л тригорлу колбу з круглим дном з механічною мішалкою, гумовою пробкою з температурним датчиком і зрівняною по тиску лійкою для додання з газовим барботером вміщували хлорид алюмінію (97,68 г, 0,733 моль, 1,04 екв.), дихлорметан (0,65 л, КЕ-О0,003 95 мас. води), і суспензію починали перемішувати в атмосфері азоту і охолоджували приблизно до 6 "С. Потім додавали етоксибензол (90 мл, 0,712 моль, 1,01 екв.) протягом 7 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче 9 "С. Одержаний розчин оранжевого кольору розбавляли дихлорметаном (75 мл) і охолоджували до -7"С. Потім розчин 2-хлор-5-йодбензоїлхлориду (х:0,706 моль) в 350 мл дихлорметану додавали протягом 13 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру нижче «3 "б.
Реакційну суміш злегка підігрівали і тримали при 5 "С протягом 2 годин. Аналіз ВЕРХ передбачав, що реакція завершена, і реакційну суміш гасили в 450 мл заздалегідь охолодженої (5 7С) 2Н НСЇ при перемішуванні в забезпеченій кожухом колбі з круглим дном. Вказане гасіння здійснювали порціями протягом 10 хвилин при внутрішній температурі, яка залишалася нижче 28 "С. Гашену двофазну суміш перемішували при 20 "С протягом 45 хвилин, і більш низьку органічну фазу промивали 1Н водн. НСІ (200 мл), двічі насиченим водн. бікарбонатом натрію (по 200 мл) і насиченим водн. хлоридом натрію (200 мл). Промитий екстракт концентрували в роторному випарнику з одержанням сирого (2-хлор-5- йодфеніл)(4-етоксифеніл)метанону у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (268,93 г, 99,0 95 площі по ВЕРХ на 220 нм, 1,0 95 площі регіоізомеру на 200 нм, вихід 98,5 95 "як є").
У забезпечену кожухом 1 л тригорлу колбу з круглим дном з механічною мішалкою, гумовою пробкою з температурним датчиком і газовим барботером вміщували сирий (2-хлор-5-йодфеніл)(4- етоксифеніл)метанон (30,13 г, 77,93 ммоль), ацетонітрил (300 мл, КЕ-0,004 95 мас. води), і суспензію починали перемішувати в атмосфері азоту і охолоджували приблизно до 5 "С. Потім додавали триетилсилан (28 мл, 175,30 ммоль, 2,25 екв.), з подальшим доданням трифторида-дієтилетерата бору (24 мл, 194,46 ммоль, 2,50 екв.) протягом приблизно 30 секунд. Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом 30 хвилин і перемішували протягом 17 годин. Реакційну суміш розбавляли метилтрет-бутиловим ефіром (150 мл), з подальшим доданням насиченого водн. бікарбонату натрію (150 мл) протягом приблизно 1 хвилини. Спостерігалося невелике виділення газу, і двофазний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Верхню органічну фазу промивали насиченим водн. бікарбонатом натрію (100 мл) і насиченим водн. хлоридом натрію (50 мл). Промитий екстракт концентрували в роторному випарнику приблизно до половини його початкового об'єму і розбавляли водою (70 мл). Проводили подальшу концентрацію в умовах вакууму при 45 "С до утворення гранул білого кольору, яким дозволяли охолодитися до кімнатної температури при перемішуванні. Через приблизно 30 хвилин при кімнатній температурі, суспендовані тверді речовини ізолювали фільтруванням, промивали водою (30 мл) і сушили в умовах вакууму при 45 "С.
Приблизно через 2,5 години отримували 1-хлор-2-(4-етоксибензил)-4-йодбензол у вигляді дещо воскоподібного гранульованого порошку білого кольору (28,28 г, 98,2 95 чистоти по ВЕРХ при 220 нм, вихід 97,4 90 "як є"). 6.4. Синтез (4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)(Заз, БЕ, 65, бабз)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-5-іл)уметанону
До розчину 1-хлор-2-(4-етоксибензил)-4-йодбензола (500 мг, 1,34 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) додавали
Іі-РІМОСІ (2,0 М в ТНЕ, 1,0 мл, 2,00 ммоль) при 0-5 "С, і суміш перемішували протягом 1,5 годин при 0- 5Б"С. Розчин (Заб5, 5К, 65, баб)-6-гідрокси-2,2-диметилтетрагідрофурої2,3-410П1,3З|діоксол-5- іл)ууморфоліно)метанону (146,5 мг, 0,536 ммоль) в ТНЕ (1,0 мл) додавали по краплях при 0-5 С, і суміш продовжували перемішувати протягом 1 год., підігрівали до 20 "С і перемішували при 207 протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водн. МНАСІ, екстрагували МТВЕ, промивали сольовим розчином. Органічний шар концентрували, а залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з одержанням бажаного кетону (178 мг, 76 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІ») б 7,88 (дд, 9-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,12 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,86 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,07 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 5,21 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,16 (д, 9-72 Гц, 2Н), 4,03 (кв., У-7,2 Гц, 2Н), 1,54 (с, ЗН), 1,42 (т,
У-7,2 Гц, ЗН), 1,37 (с, ЗН). 6.5. Альтернативний синтез (4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)(Заз, 5, 65, баб5)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-5-іл)уметанону
У 20 л реактор, обладнаний механічною мішалкою, температурним контролером і входом для азоту, вміщували йодид (3,00 кг, 8,05 моль) і ТНЕ (8 л, 4Х до морфолінаміду) при кімнатній температурі і охолоджували до -57С. До описаного вище розчину по краплях додавали розчин і-
РІМОСІ в ТНЕ (Аїагісп 2М, 4,39 л, 8,82 моль) при -5"7С протягом З годин. Вказаний розчин Гріньяра використали для одержання кетону нижче.
У 50 л реактор, обладнаний механічною мішалкою, температурним контролером і входом для азоту, вміщували морфоліноамід (чистота по ВЕРХ-97 95 мас, 2,01 кг, 7,34 моль) і ТНЕ (11 л, 5,5 Х)
при кімнатній температурі і перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі і протягом 15 хвилин при 30 "С. Гомогенний розчин потім охолоджували до -25 "С. До вказаного розчину додавали розчин І1-ВиМасІі в ТНЕ (Аїагісп 1М, 7,32 л, 7,91 моль) при -25 "С протягом З годин. Потім до даного розчину додавали вказаний вище розчин Гріньяра при -20 "С протягом 41 хвилини. Одержаний розчин продовжували перемішувати при -20 "С перед гасінням. Реакційну суміш додавали в 10 95 мас. водний
МН:СІ (10 л, 5Х) при 0 "С при інтенсивному перемішуванні і перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. До вказаної суміші повільно додавали 6Н НСІ (4 л, 2Х) при 0 "С з одержанням прозорого розчину і перемішували протягом 30 хвилин при 10 "С. Після розділення фаз органічний шар промивали 25 95 мас. водн. Масі (5 л, 2,5 Х). Потім органічний шар концентрували до ЗХ розчину в умовах: 200 мбар, темп. бані 50 "С. Додавали ЕЮАсС (24 л, 12Х) і випаровували до ЗХ розчину в умовах: 150 мбар, темп. бані 50 "С. Після видалення твердих речовин стерильним фільтруванням додавали ЕЮАс (4 л, 2Х) і концентрували до сухої речовини (150 мбар, темп. бані 50 "С). Вологий осад, одержаний на фільтрі, потім переносили в 50 л реактор, обладнаний механічною мішалкою, температурним контролером і входом для азоту. Після додання Е(ОАс суспензію нагрівали до 70 "С з одержанням 2,5 Х гомогенного розчину. До одержаного гомогенного розчину повільно додавали гептан (5 л, 2,5 Х) при тій же температурі. Гомогенний розчин затравляли, і повільно додавали гептан (15 л, 7,5 Х) до одержання дещо каламутного розчину при 70 "С. Після перемішування протягом 0,5 год. при 70 "С суспензію повільно охолоджували до 60 "С і перемішували протягом 1 год. при 60 "С. Потім суспензію повільно охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 14 год. при тій же температурі.
Кристали збирали і промивали гептаном (8 л, 4Х), сушили в умовах вакууму при 45 "С з одержанням бажаного кетону у вигляді пухнастої твердої речовини (2,57 кг, 10095 мас. по ВЕРХ, вихід, скоригований по чистоті: 81 95). 6.6. Синтез (25, 35, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-3,4,5-тріл триацетату
До розчину кетону (4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)(Заз, 5К, 65, баб)-6-гідрокси-2,2- диметилтетрагідрофурої2,3-4|11,3|діоксол-5-іл)уметанону (114,7 г, 0,265 моль) в Меон (2 л, 17Х) додавали СесСізх7Н2гО (118,5 г, 1,2 екв.), і суміш перемішували при 20 "С до розчинення всіх твердих речовин. Потім суміш охолоджували до -78 "С і по частинах додавали Мавн» (12,03 г, 1,2 екв.) таким чином, щоб температура реакційної суміші не перевищувала -70 "С. Суміш перемішували при -78 С протягом 1 години, повільно нагрівали до 0 "С і гасили насиченим водн. МНАСІ (550 мл, 5Х). Суміш концентрували в умовах вакууму для видалення Меон, а потім екстрагували ЕІЮАс (1,1 л, 10Х хг) і промивали сольовим розчином (550 мл, 5Х). Об'єднані органічні фази концентрували в умовах вакууму з одержанням бажаного спирту у вигляді безбарвного масла (сире, 115 г). До вказаного безбарвного масла додавали АсСОН (650 мл) і НгО (450 мл), і суміш нагрівали до 100сС і перемішували протягом 15 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури (2089) і концентрували в умовах вакууму з одержанням масла жовтого кольору (сире, «118 г). До вказаного сирого масла додавали піридин (500 мл), і суміш охолоджували до 0 "С. Потім додавали АсгО (195 мл, «8 екв.), і суміш нагрівали до 20 "С і перемішували при 20 "С протягом 2 год. Реакцію гасили з використанням НгО (500 мл) і розбавляли ЕІЮАс (1000 мл). Органічний шар відділяли і концентрували в умовах вакууму для видалення Ес і піридину. Залишок розбавляли ЕОАс (1000 мл) і промивали водн. МанН5зОї (ІН, 500 мл, х2) і сольовим розчином (300 мл). Органічний шар концентрували з одержанням бажаної тетраацетатної проміжної сполуки у вигляді піни жовтого кольору (-133 г).
До розчину тетраацетату (133 г, 0,237 моль, приблизно чистого) і тіосечовини (36,1 г, 2,0 екв.) в діоксані (530 мл, 4Х) додавали триметилсиліл трифторметансульфонат (ТМ5ОТІ) (64,5 мл, 1,5 екв.), і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 3,5 годин. Суміш охолоджували до 20 "С і додавали Меї (37 мл, 2,5 екв.) і М, М-діїзопропілетиламін (ОіРЕА) (207 мл, 5,0 екв.), і суміш перемішували при 20 С протягом З год. Потім суміш розбавляли метилтрет-бутиловим ефіром (МТВЕ) (1,3 л, 10ОХ) і промивали
НгО (650 мл, 5Х х2). Органічний шар відділяли і концентрували в умовах вакууму з одержанням твердої речовини жовтого кольору. До вказаної твердої речовини жовтого кольору додавали МеОоНнН (650 мл, 5Х), і суміш ресуспендували при 60 "С протягом 2 год., а потім охолоджували до 0 с і перемішували при 0 С протягом 1 години. Суміш фільтрували, і осад, одержаний на фільтрі, промивали з використанням МеонН (0 "С, 70 мл, х3). Осад сушили в умовах вакууму при 45"7С протягом ночі, з одержанням бажаного триацетату (25, 35, 4, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4- етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-тріїл триацетату (88 г, 60 95 в 4 етапи) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІ»в) б 7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 3-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 5,32 (т, 9У-9,6 Гц, 1Н), 5,20 (т, У-9,6 Гц, 1Н), 5,05 (т, У-9,6
Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 4,38 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,02 (с, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,42 (т, 9У-7,2 Гу, ЗН). 6.7. Альтернативний синтез (25, 35, 4, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-тріїл триацетату
У 50 л реактор в атмосфері азоту вміщували 40 л Меон, а потім кетон (2,50 кг, 5,78 моль) і
СеСізх7Н2О (2,16 кг, 1,0 екв.-). Метанол (7,5 л) додавали як ополіскувач (всього 47,5 л, 19Х).
Свіжоприготований розчин Мавна (87,5 г, 0,4 екв.) у водному 1Н Маон (250 мл) повільно додавали (35 мін.) при 15-25 "С. Потім суміш перемішували протягом 15 хв. Аналіз ВЕРХ реакційної суміші показав діастереоізомерне співвідношення приблизно 90:10. Реакцію гасили 10 95 мас. водн. МНАСІ (2,5 л, 1Х), і суміш концентрували в умовах вакууму до 5Х, розбавляли водою (10 л, 4Х) і МТВЕ (12,5 л, 5Х).
Суміш охолоджували до 10"С і додавали бН водн. НСІ до досягнення сумішшю рН 2,0.
Перемішування продовжували протягом 10 хвилин, і шари розділяли. Органічний шар промивали НгО (5 л, 2Х). Об'єднаний водний шар екстрагували з використанням МТВЕ (12,5 л, 5Х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2,5 л, 1Х) і концентрували в умовах вакууму до ЗХ. Додавали
Месм (15 л, 6Х). Суміш знову концентрували до 10 л (4Х), і твердий залишок видаляли стерильним фільтруванням. Осад з фільтра промивали мінімальною кількістю МЕеЕСМ.
Органічний фільтрат переносили в 50 л реактор і додавали заздалегідь виготовлений 20 мольоо водний розчин Н2г5О. (61,8 мл 98 95 концентрованої На5О»х і 5 л Нг2О). Суміш нагрівали до 80 С протягом 2 годин, а потім охолоджували до 20 "С. Реакцію гасили насиченим водним розчином КгСОз (5 л, 2Х) і розбавляли МТВЕ (15 л, 6Х). Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином (5 л, 2Х) і концентрували в умовах вакууму до 5 л (2Х). МесмМ (12,5 л, 5Х) додавали, і суміш концентрували до 7,5 л (ЗХ).
Одержаний вище розчин (35, 4К, 5К, 65)-6-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)тетрагідро-2Н-піран- 2,3,4,5-тетраолу в МесМ охолоджували до 10 "С, додавали диметиламінопіридин (17,53 г, 2,5 мольоб), з подальшим повільним доданням оцтового ангідриду (3,23 л, 6,0 екв.) і триетиламіну (5 л, 2Х, 6,0 екв.), таким чином, щоб температура реакційної суміші зберігалася нижче 20 "С. Реакційну суміш потім нагрівали до 20 "С і перемішували протягом 1 години і розбавляли МТВЕ (15 л, 6Х). Суміш повільно гасили водою (7,5 л, ЗХ). Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним КНСО:з (5 л, 2Х), ІН Манзох (5 л, 2Х) і сольовим розчином (5 л, 2Х) послідовно.
Органічний шар потім концентрували в умовах вакууму до 5 л (2Х). Додавали МесмМ (12,5 л, 5Х), і розчин концентрували до 7,5 л (ЗХ) (КЕ-0,08 95). Додавали діоксан (12,5 л, 5Х), і розчин концентрували до 7,50 л (ЗХ) (КЕ-0,02 95). Всі тверді речовини, що залишилися, видаляли стерильним фільтруванням, і осад з фільтра промивали мінімальною кількістю діоксану (500 мл).
До одержаного вище фільтрату додавали тіосечовину (880 г, 2,0 екв.) і ТМ5ОТІ (1,57 л, 1,5 екв.).
Реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом З годин (297 95 перетворення). Суміш охолоджували до "С ії додавали метилйодид (541 мл, 1,5 екв.) і діетилізопропіламін (3,02 л, 3,0 екв.), і суміш перемішували при 20 "С протягом 18 годин. Додавали додаткову кількість метилиодиду (90 мл, 0,25 екв.), і суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Потім суміш розбавляли МТВЕ (25 л, 10Х) і промивали водою (12,5 л, 5Х хг). Органічний шар відділяли і концентрували в умовах вакууму до 5 л (2Х). Додавали МеОнН (12,5 л, 5Х), і суміш концентрували до 5Х з одержанням суспензії. Суміш потім нагрівали до 60 "С протягом 1 години і охолоджували до 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш фільтрували, і осад з фільтра промивали Меон (0 "С, 2,5 л, 1Х х2, 1,0 л, 04 Х). Осад сушили в умовах вакууму при 45 "С протягом ночі, з одержанням бажаного триацетату (1,49 кг, 47 95 в 4 етапи), у вигляді твердої речовини блідо-жовтого/не зовсім білого кольору. 6.8. Синтез (25, ЗЕ, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-3,4,5-триолу
До суспензії (25, 35, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н- піран-3,4,5-тріїл триацетату (90,0 г, 0,164 моль) в МеонН (900 мл, 10Х) додавали МаОМе в меон (25 95 мас., 18 мл, 0,2 Х) при 20 "С, і суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин до зникнення всіх твердих речовин. Потім суміш концентрували до 300 мл, додавали до НгО (1 л) і перемішували протягом 1 години. Тверду речовину відфільтровували і промивали НгО (100 мл, х3), і осад сушили в умовах вакууму при 45 "С протягом ночі з одержанням бажаного метилтіолату (67,0 г, 95 95). "Н ЯМР (СОСІ») б 7,38 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,11 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,35 (д, У-9,6
Гц, 1Н), 4,15 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,10-3,95 (м, ЗН), 3,64 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,42 (шир.с, 1Н), 2,95 (шир.с, 1Н), 2,57 (шир.с, 1Н), 2,17 (с, ЗН), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН).) 6.9. Одержання кристалічного безводного (25, ЗЕ, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)- б-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу форми 1
При невеликому надмірному тиску азоту в 50 л реактор вміщували Месон (12 л) і триацетат (1,70 кг, 3,09 моль). Як ополіскувач додавали метанол (5 л). Потім додавали суспензію МаОМе в Меон (25 9о мас., 340 мл, 0,2 Х) протягом 15 хвилин при 20 "С, і суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин до зникнення всіх твердих речовин. До суміші повільно додавали воду (25,5 л, 15Х) протягом 45 хвилин з 5 г затравки (052 123 "С). Тверді речовини випадали в осад, і суміш перемішували при 207 протягом 1 години, охолоджували до 0 "С і перемішували протягом 30 хвилин. Тверду речовину відфільтровували і промивали водою (1,7 л, 1Х, хг), і осад з фільтра сушили в умовах вакууму при
С протягом ночі з одержанням вказаної в заголовку сполуки (т. пл. «123 "С по піку ОС; 1,28 кг, вихід 97,7 Уо). 6.10. Одержання кристалічного безводного (25, ЗК, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4- етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу форми 2
Під невеликим позитивним тиском азоту в 50 л реактор вміщували МекК (2-бутанон, 4 л) і (25, ЗЕ, 48, 55, 68)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триол форму 1 (1,49 кг). Як ополіскувач додавали МЕК (3,45 л). Суміш нагрівали до 80 "С і повільно додавали гептан (14,9 л, 10Х) протягом 1,5 годин. Тверді речовини починали випадати в осад, і суміш вивільняла гептан (14,9 л, 10Х) протягом б год. Суміш перемішували при 80 "С протягом 15 годин. Суміш охолоджували до 20 "С протягом З годин і перемішували при 20 "С протягом 1 години. Тверді речовини відфільтровували, і осад з фільтра промивали МЕК/гептаном (2,5:7,5, об./об., 1,49 л, 1Х хг), сушили в атмосфері азоту протягом 12 годин і в умовах вакууму при 50 "С протягом 24 годин з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (т. пл. «134 "С по піку ОС; 1,48 кг, відновлення 98 95). 6.11. Альтернативне одержання кристалічного безводного (25, ЗК, 4, 55, 6Н8)-2-(4-хлор-3-(4- етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу форми 2
У 250 л реактор завантажували триацетат (10 кг) і метанол (75 кг). Додавали метоксид натрію (1,6 кг, 30 9о розчин) з 5 кг метанолу як ополіскувача. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом щонайменше 2 годин або до завершення реакції. Додавали деревне вугілля (Оагсо (3-60, 1 кг) з 5 кг метанолу для промивання. Вказану суміш нагрівали при 40 "С протягом 1 год., охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Осад з фільтра промивали метанолом (10 кг).
Додавали воду (100 кг), і суміш концентрували в умовах вакууму. Додавали МТВЕ (200 кг) і воду (50 кг), ії фази розділялися. Органічний шар промивали водою (100 кг) і концентрували в умовах вакууму.
Додавали МЕК (100 кг), і приблизно така ж кількість розчинника відганялася в умовах вакууму.
Вказане додання МЕК і дистиляцію повторювали для сушіння розчину. Додавали МЕК в кількості, достатній для одержання розчину (25, ЗК, 4К, 55, 6К)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6- (метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-триолу в 50 л МЕК. Вказаний розчин стерильно фільтрували і додавали гептан (100 л) приблизно при 80 "С. Додавали затравку форму 2 (0,1 кг), з подальшим повільним доданням гептану (100 л) при 80 "С. Нагрівання до 80 "С продовжували ще протягом 8 годин, охолоджували до 20 "С протягом щонайменше З годин, підтримували вказану температуру протягом щонайменше 2 годин, фільтрували і промивали МЕК/гептаном. Осад з фільтра сушили при "С в умовах вакууму з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (6,6 кг, вихід 86 95).
Всі посилання (наприклад, патенти і патентні заявки), приведені вище, цілком включені в цей документ у вигляді посилань.
ЕЕ
КЗ , І я у. й КОЛА ик мя ш М м ни певно ін вив пий а вових кн пис злим кві во ння плклловтрттдтллртучвях ж х то ХА «Кк че
ГАМК еВ мг, і
; що
ВЕ і ке З І ї и І
Зі ї
ВН В а ВІ ж и тя М ої НИ ї НЕ : ІЙ о Ме Ж щя Я ЕМВ. ії | ЕН : КІ
БИ В
Зі п ї МНН 51 Е ! Б шт ї Е і ; ПІ
І Н ті
І ії ж З ї 3 ! ОК ї
Н І х. ві 5 4 Я : І 15.1 щі р її 5 я ! У ЧЕ
Бк ши те шин меш У 5 хх прі - ц ї
З Н КЕ ія В ? їх БАЯН Н ! МА ОНИ ПЕНІ у М і
Щоки Ходив ще ши квй КАР З ша кА ї щ кн в в в ч сенс пода деле ке тех ще
Ку ККУ 2КЮ МИХ жи ме МЕ
ХЕНИКОВЕ чол других у
МГ ї їх 4 Н
З ї
Н ЇЇ і Н
З ЕК
З ;
Я 3 шо ї
М З НІ
ВУ 3 1 ї : 3
З ї 3 я Е х -х ї КУ
Б ї й
КЕ І ! щі В : і - ЩЕ Щі НЕ А я ЦІ її ї ; хе З п її сок а
У З НЕ І х тА ня х п: КІ КО Її 4 Ні ге копа ї МЕ І ; СУННЕУНИн ї- : г НЕО НАВ х ї ЕН 115 ї Чіа пу - щи НЕ п о г хм ЕЕ ог Ж у БУ ї щи їх ОМ аоО У ко А х 1Х В пом ТТ жо Но ще ща х х РІ їх М РУК. її Оу хх -- о
З ЧИ х прю Ж Л о ЗИ З БАН т ее й МЕ маш ач КО ВЕ і Ху В й
В друк М МИХ й нон нн а нн зн мон вас ник мас нин нс сн нн нн ї 33 КО КЗ М раху тети сіл й
НГ, З ба хід ; їх хх і і
І х ї в Ї 155 ЕН
Бо : ІЙ ! Ії : КЕ хо НЕ ща ; Що х і і
Її і ї ї й : ЕК ї з ї і
Щі ш. ; і м ПУЕ: | Б
ШЕ ! 15 КБ ; а) ця ї ів. Я В, Мая 1
Н ТІ В Я ГК: В НУ :
Н Я ЗНЗ мА ОО : 4 ГИ. ї і і: з сх ІК я ке ї ші пе в ее ЕМ АС дова ни я нак ї
Мн нн КК в в
ЖЖ З МАК ВЕК 1 Кк в хапимави махи чнг. а
Claims (4)
1. Кристалічна форма сполуки, яка являє собою безводний (25,3К.4К,55,6К)-2-(4- хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2Н-піран-3,4,5-тріол, яка має порошкову рентгенограму з піками при одному або більше значеннях, що становлять приблизно 4.4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 1/або 23,8 градусів 29.
2. Кристалічна форма сполуки за п. 1, яка має ендотерму ДСК приблизно при 124 С,
3. Кристалічна форма сполуки за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, яка є по суті такою ж, як показано на фігурі 3.
4. Кристалічна сполука за п. 1, яка має раманівський спектр, який є по суті таким же, як показано на фігурі 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8142308P | 2008-07-17 | 2008-07-17 | |
| PCT/US2009/050636 WO2010009197A1 (en) | 2008-07-17 | 2009-07-15 | Solid forms of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol and methods of their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA106048C2 true UA106048C2 (uk) | 2014-07-25 |
Family
ID=41137707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201101832A UA106048C2 (uk) | 2008-07-17 | 2009-07-15 | Тверді форми (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-хлор-3(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2h-піран-3,4,5-тріолу і їх застосування |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8217156B2 (uk) |
| EP (1) | EP2332947B1 (uk) |
| JP (2) | JP2011528366A (uk) |
| KR (2) | KR101707246B1 (uk) |
| CN (2) | CN102112483A (uk) |
| AR (1) | AR072807A1 (uk) |
| AU (1) | AU2009270973B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0916191A2 (uk) |
| CA (1) | CA2730931A1 (uk) |
| CL (1) | CL2009001595A1 (uk) |
| CO (1) | CO6351797A2 (uk) |
| DK (1) | DK2332947T3 (uk) |
| ES (1) | ES2656357T3 (uk) |
| HK (1) | HK1243713A1 (uk) |
| HU (1) | HUE035400T2 (uk) |
| IL (1) | IL210269A (uk) |
| MX (1) | MX2011000503A (uk) |
| NO (1) | NO2332947T3 (uk) |
| NZ (1) | NZ590184A (uk) |
| PE (1) | PE20100260A1 (uk) |
| PL (1) | PL2332947T3 (uk) |
| PT (1) | PT2332947T (uk) |
| RU (1) | RU2505543C2 (uk) |
| SG (1) | SG185317A1 (uk) |
| TW (1) | TWI472521B (uk) |
| UA (1) | UA106048C2 (uk) |
| UY (1) | UY31992A (uk) |
| WO (1) | WO2010009197A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201100175B (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2009014970A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| AU2009270936B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-12-18 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| TWI472521B (zh) | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
| TWI562775B (en) * | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| CN102453026A (zh) | 2010-10-27 | 2012-05-16 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用 |
| TWI631963B (zh) * | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法 |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| SG11201503923XA (en) | 2012-11-20 | 2015-06-29 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
| WO2015058084A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Medivation Technologies, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of use |
| WO2015069441A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-05-14 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrazolo-, imidazolo- and pyrrolo-pyridine or -pyrimidine derivatives as inhibitors o brutons kinase (btk) |
| MY186959A (en) | 2015-07-30 | 2021-08-26 | Microbial Chem Res Found | New effective aminoglycoside antibiotic for multidrug-resistant bacteria |
| EP3466958B1 (en) * | 2016-05-25 | 2020-04-29 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | New crystal forms of sodium-glucose co-transporter inhibitor, processes for preparation and use thereof |
| WO2018067805A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of sotagliflozin |
| AU2017344882A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations comprising an SSAO/VAP-1 inhibitor and a SGLT2 inhibitor, uses thereof |
| WO2019201752A1 (en) | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN110818722B (zh) * | 2018-08-14 | 2022-12-02 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 三种化合物及其制备方法和在合成索格列净中的用途 |
| WO2020068661A1 (en) * | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis |
| CN109824687B (zh) * | 2019-03-26 | 2022-03-22 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 呋喃木糖衍生物的新合成方法 |
| US20220324897A1 (en) * | 2019-07-05 | 2022-10-13 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of sglt inhibitor and application thereof |
| EP3771480A1 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Continuous process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
| EP3771718A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing the crystalline form ii of sotagliflozin |
| WO2022144465A1 (en) | 2021-01-04 | 2022-07-07 | Charité-Universitätsmedizin Berlin | Sotagliflozin for improving left atrial function |
| US20220370485A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-11-24 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating or preventing cardiovascular diseases and conditions |
| CN113880701A (zh) * | 2021-10-10 | 2022-01-04 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种抗糖尿病药物中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870699A (en) * | 1973-03-06 | 1975-03-11 | Upjohn Co | Lincomycin analogs |
| NZ519984A (en) * | 2000-01-07 | 2004-03-26 | Transform Pharmaceuticals Inc | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
| WO2006018150A1 (de) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES2334940T3 (es) | 2005-02-23 | 2010-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2). |
| CN1820858A (zh) * | 2006-03-10 | 2006-08-23 | 广西中医学院制药厂 | 多相物料喷雾方法及装置 |
| TWI499414B (zh) * | 2006-09-29 | 2015-09-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 |
| WO2008109591A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 |
| WO2009014970A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors |
| TWI472521B (zh) | 2008-07-17 | 2015-02-11 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法 |
-
2009
- 2009-07-01 TW TW98122274A patent/TWI472521B/zh active
- 2009-07-15 SG SG2012077681A patent/SG185317A1/en unknown
- 2009-07-15 JP JP2011518868A patent/JP2011528366A/ja active Pending
- 2009-07-15 PT PT111551008T patent/PT2332947T/pt unknown
- 2009-07-15 UA UAA201101832A patent/UA106048C2/uk unknown
- 2009-07-15 BR BRPI0916191A patent/BRPI0916191A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 MX MX2011000503A patent/MX2011000503A/es active IP Right Grant
- 2009-07-15 EP EP11155100.8A patent/EP2332947B1/en active Active
- 2009-07-15 DK DK11155100.8T patent/DK2332947T3/da active
- 2009-07-15 AR ARP090102685A patent/AR072807A1/es unknown
- 2009-07-15 US US12/503,225 patent/US8217156B2/en active Active
- 2009-07-15 NO NO11155100A patent/NO2332947T3/no unknown
- 2009-07-15 CN CN2009801279245A patent/CN102112483A/zh active Pending
- 2009-07-15 NZ NZ590184A patent/NZ590184A/xx unknown
- 2009-07-15 RU RU2011105797/04A patent/RU2505543C2/ru active
- 2009-07-15 PL PL11155100T patent/PL2332947T3/pl unknown
- 2009-07-15 PE PE2009000944A patent/PE20100260A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 CA CA2730931A patent/CA2730931A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-15 HU HUE11155100A patent/HUE035400T2/en unknown
- 2009-07-15 AU AU2009270973A patent/AU2009270973B2/en active Active
- 2009-07-15 ES ES11155100.8T patent/ES2656357T3/es active Active
- 2009-07-15 KR KR1020117001024A patent/KR101707246B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-15 CL CL2009001595A patent/CL2009001595A1/es unknown
- 2009-07-15 KR KR1020177001061A patent/KR20170010069A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-07-15 CN CN201710477527.7A patent/CN107629097A/zh not_active Withdrawn
- 2009-07-15 WO PCT/US2009/050636 patent/WO2010009197A1/en active Application Filing
- 2009-07-16 UY UY0001031992A patent/UY31992A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-26 IL IL210269A patent/IL210269A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-06 ZA ZA2011/00175A patent/ZA201100175B/en unknown
- 2011-02-09 CO CO11014849A patent/CO6351797A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-06-22 US US13/530,645 patent/US9067962B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-30 JP JP2015193990A patent/JP6283337B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-02 HK HK18103068.1A patent/HK1243713A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA106048C2 (uk) | Тверді форми (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-хлор-3(4-етоксибензил)феніл)-6-(метилтіо)тетрагідро-2h-піран-3,4,5-тріолу і їх застосування | |
| TWI506024B (zh) | 用於製備鈉及葡萄糖共同轉運蛋白２之抑制劑的方法及化合物 | |
| EP2324002B1 (en) | Processes for the preparation of sglt2 inhibitors | |
| SK286744B6 (sk) | Deriváty 1,4-benzotiazepín-1,1-dioxidu substituované cukornými zvyškami, spôsob ich prípravy, liečivá, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| EA020428B1 (ru) | Кристаллические сольваты производных (1s)-1,5-ангидро-1-с-(3-((фенил)метил)фенил)-d-глюцитола в качестве ингибиторов sglt2 для лечения диабета | |
| KR20150081220A (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
| WO2012025857A1 (en) | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors | |
| RU2678327C2 (ru) | Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций | |
| JP2013224263A (ja) | ４−イソプロピルフェニルグルシトール化合物 | |
| JP6667008B2 (ja) | 融合フェニル環が含まれたｃ−グルコシド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物 | |
| WO2000023437A1 (fr) | Composes azotes hererocycliques condenses; procede de fabrication et agents les renfermant | |
| FI105270B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-1H-1-pyrindiini-4,5,6,7-terolien valmistamiseksi | |
| ES2202212T3 (es) | Benzofenona-a-d.glicopiranosidos, preparacion y uso terapeutico. | |
| WO2014070988A1 (en) | Compounds and methods to enhance the oral availability of glycomimetics |