KR101707246B1 - 고체 형태의 (2ｓ,3ｒ,4ｒ,5ｓ,6ｒ)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2ｈ-피란-3,4,5-트리올 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고체 형태의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 및 다양한 질병 및 장애의 치료에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

고체 형태의 (2Ｓ,3Ｒ,4Ｒ,5Ｓ,6Ｒ)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2Ｈ-피란-3,4,5-트리올 및 그의 사용 방법 {SOLID FORMS OF (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-CHLORO-3-(4-ETHOXYBENZYL)PHENYL)-6-(METHYLTHIO)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-3,4,5-TRIOL AND METHODS OF THEIR USE}

본 출원은 본원에 참고로 인용한 2008년 7월 17일에 출원된 미국 가출원 제 61/081,423호를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

본 발명은 고체 형태의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

동일한 화합물의 상이한 고체 형태들은 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 약물의 무정형 형태는 그 약물의 결정형(들)과 비교하여 상이한 용해 특성 및 상이한 생체이용률 패턴을 나타낼 수 있으며, 이러한 특성들은 최적의 효과를 달성하기 위해 약물을 어떻게 투여해야 하는가에 영향을 미칠 수 있는 특성들이다. 또한, 약물의 무정형 및 결정질 형태는 상이한 취급성(예를 들면, 유동성, 압착성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있으며, 이러한 성질들은 모두 투여 형태의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다양한 이유로 약물의 여러 가지 형태에 대해 접근할 필요가 있다. 더욱이, 규제 기관(예를 들면, 미국 식품 의약국)은 신규 약물을 함유하는 제품에 앞서 신규 약물의 모든 고체(예를 들면, 다형체 형태)를 확인할 필요가 있을 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)]을 참조할 수 있다.

화합물들은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있지만, 이러한 형태들의 존재 및 특성은 전혀 확실하게 예측할 수 없다. 또한, 화합물의 모든 가능한 다형체 형태를 제조하기 위한 표준 절차도 존재하지 않는다. 심지어, 하나의 다형체가 확인된 후에도, 다른 형태들의 존재 및 특성은 추가의 실험을 통해서만 결정될 수 있을 뿐이다 (상기 문헌 참조).

본 발명은, 무정형 및 결정질 고체 형태의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올에 관한 것이며, 상기 화합물은 나트륨 글루코스 코트랜스포터(co-transporter) 2의 억제제이다.

본 발명의 한 실시양태는 전술한 바와 같은 고체 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 전술한 바와 같은 고체 형태를 사용하여, SGLT2 활성을 억제하는 방법, 및 다양한 질병과 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법을 제공한다.

도 1은 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다. 이 회절도는 반텍(VANTEC)-1 검출기를 구비한 브루커(Bruker) D8 어드밴스 시스템(Advance System)(Cu Kα선)을 사용하여 얻은 것이다.
도 2는 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1의 FT-라만 스펙트럼이다. 이 스펙트럼은 브루커 RFS100을 사용해서 1064 nm 여기에 의해 얻은 것이다.
도 3은 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 XRPD 패턴이다. 이 회절도는 반텍-1 검출기를 구비한 브루커 D8 어드밴스 시스템(Cu Kα선)을 사용하여 얻은 것이다.
도 4는 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 FT-라만 스펙트럼이다. 이 스펙트럼은 브루커 RFS100을 사용해서 1064 nm 여기에 의해 얻은 것이다.

본 발명은 한편으로 고체(예를 들면, 결정질) 형태의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올에 관한 것이다:

상기 화합물은 나트륨 글루코스 코트랜스포터 2의 억제제이며, 당뇨병 및 여러 가지 기타 질병과 증상의 치료에 유용하다. 이에 관해서는 2007년 9월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/862,690호를 참조할 수 있다.

또한, 본 발명은 고체 형태의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 포함하는 투여 형태 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

용어의 정의

특별한 언급이 없는 한, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는 특정 질병 또는 장애에 이미 걸린 환자에서 상기 질병 또는 장애의 재발을 예방하고/하거나, 상기 질병 또는 장애에 걸린 환자가 차도를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질병 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속을 조절하거나, 환자가 질병 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것도 포함한다.

특별한 언급이 없는 한, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸리기 시작하기 전에 일어나는, 상기 질병 또는 장애의 정도를 억제 또는 감소시키는 작용으로 이해된다. 다시 말해서, 상기 용어는 예방법을 포함한다.

특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 증상, 상기 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 예방하거나 그것의 재발을 방지하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 질병 또는 증상의 예방에 있어 예방학적으로 유리한 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전반적인 예방 효과를 개선시키거나 다른 예방제의 예방학적 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하거나, 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 지연 또는 최소화시키는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "치료적 유효량"이란 용어는 전반적인 치료 효과를 개선하거나, 질병 또는 증상의 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸린 동안에 일어나는, 질병 또는 장애 또는 이것의 하나 이상의 징후의 정도를 감소시키거나, 질병 또는 장애의 진전을 지연시키거나 늦추는 작용을 의미한다.

특별한 언급이 없는 한, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, "~와 같은"이라는 용어는 "~와 같지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다.

특별한 언급이 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 나오는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석하여야 한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"이라는 표현은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.

또한, 도면에 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 도시한 원자는 원자가를 충족하는데 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정해야 한다. 또한, 하나의 점선에 평행한 하나의 실선으로 도시한 화학 결합은, 원자가가 허용한다면, 단일 결합과 이중(예를 들면, 방향족) 결합을 모두 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 표시하였지만 입체화학을 (예를 들면 굵은 선 또는 점선으로) 표시하지 않은 구조는 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물(예를 들면, 라세미 혼합물)을 포함한다. 유사하게, 하나 이상의 키랄 중심을 갖되 해당하는 중심의 입체화학을 특별히 표시하지 않은 화합물들의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 이들의 화합물을 포함한다.

고체 형태

본 발명은 고체 형태의 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올에 관한 것이다:

한 실시양태는 고체 무정형 형태에 관한 것이다. 다른 실시양태는 고체 결정질 형태에 관한 것이다.

본 명세서에 형태 1로 언급된 특정의 결정질 형태는 약 124℃에서 시차 주사 열량분석(DSC) 흡열을 나타낸다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±5.0℃를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 형태는 약 4.0, 8.1, 9.8, 14.0 및/또는 19.3도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 함유하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±0.3도를 의미한다. 당업자라면, XRPD 패턴에서 피크의 상대적인 강도가 샘플을 제조한 방법 및 데이터를 수집한 방법에 따라 달라질 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 이러한 사실을 염두에 두고, 상기 형태의 XRPD 패턴의 일례를 도 1에 도시하였다.

한 실시양태에서, 상기 형태는 약 3068, 2929, 2888, 2881, 1615, 1603, 1244, 1037, 692 및/또는 372 cm^-1 중 하나 이상에서 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±2 cm^-1을 의미한다. 당업자라면, 라만 스펙트럼에서 피크의 상대적인 강도가 샘플을 제조한 방법 및 데이터를 수집한 방법에 따라 달라질 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 이러한 사실을 염두에 두고, 상기 형태의 FT-라만 스펙트럼의 일례를 도 2에 도시하였다.

본 명세서에서 형태 2로 언급한 특정의 결정질 형태는 약 134℃에서 시차 주사 열량분석(DSC) 흡열을 나타낸다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±5.0℃를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 형태는 약 4.4, 4.8, 14.5, 14.7, 15.5, 21.2, 22.1 및/또는 23.8도 2θ 중 하나 이상에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±0.3도를 의미한다. 상기 형태의 XRPD 패턴의 일례가 도 3에 도시되어 있다.

한 실시양태에서, 상기 형태는 약 3061, 2927, 2877, 2864, 1605, 1038, 842 및/또는 719 cm^-1 중 하나 이상에서 피크를 갖는 라만 스펙트럼을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±2 cm^-1을 의미한다. 상기 형태의 FT-라만 스펙트럼의 일례가 도 4에 도시되어 있다.

본 발명은 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 상이한 결정질 형태들을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 무정형 및 결정질 형태의 혼합물인 고체를 포함한다. 이와 같은 고체 중 일부는 결정질 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올을 약 50, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 중량% 이상의 양으로 포함한다.

사용 방법

본 발명은 SGLT2를 유효량의 본 발명의 화합물(즉, 본 명세서에 개시된 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, SGLT2 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 단백질은 생체내 단백질이다. 다른 실시양태에서, 상기 단백질을 생체외 단백질이다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 환자(예를 들면, 포유류, 예컨대 인간, 개 또는 고양이)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 혈중 글루코스를 감소시키는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 뇨에서 글루코스의 분비를 증가시키는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인슐린 감도를 회복 또는 증가시키는 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질병 또는 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이와 같은 질병 및 장애의 예로서는, 아테롬성 동맥경화증, 심혈관 질환, 당뇨병(타입 1 및 2), 고혈당증, 고혈압, 지질 장애, 비만 및 X 증후군을 들 수 있다. 특정의 질병은 타입 2 당뇨병이다.

화합물의 양, 투여 경로 및 투약 스케쥴은 치료, 예방 또는 관리하고자 하는 특별한 증상, 및 환자의 연령, 성별 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이와 같은 인자들이 하는 역할은 당분야에 잘 알려져 있으며, 통상의 실험을 통해서 수용될 수 있다.

제약 제제

본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부의 제약 조성물은 환자에게 경구 투여, 점막(예를 들면, 코, 설하, 질, 협측 또는 직장) 투여, 비경구(예를 들면, 피하, 정맥내, 환괴 주사, 근육내 또는 동맥내) 투여, 또는 경피 투여하는데 적합한 단일의 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예로서는, 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키; 마름모형정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포제(찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 경고제(plaster); 용액; 패취; 에어로졸(예를 들면, 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태, 예를 들면 현탁액(예를 들면, 수성 또는 비수성 액상 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들면, 결정질 또는 무정형 고체)를 들 수 있다.

제제는 투여 방식에 잘 맞아야 한다. 예를 들면, 경구 투여는 본 발명의 화합물이 위장관내에서 분해되는 것을 막기 위해 장용성 코팅을 필요로 한다. 유사하게, 제제는 작용 부위로의 활성 성분(들)의 전달을 촉진하는 성분들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 리포좀 제제로 투여하여 제제를 분해성 효소로부터 보호하고, 순환계에서 운반을 촉진하며, 세포막을 가로질러 세포내 부위까지 전달을 수행할 수 있다.

투여 형태의 조성, 형태 및 유형은 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 1종 이상의 활성 성분들을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질병을 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 1종 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해서 제공되는 특정의 투여 형태들이 서로 구분될 수 있는 상기 방법 및 다른 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조할 수 있다.

1. 경구 투여 형태

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분할된 투여 형태로 제공될 수 있으며, 이와 같은 투여 형태의 예로서는 정제(예를 들면, 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐 및 액제(예를 들면, 향첨가 시럽)를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 투여 형태는 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조할 수 있다.

전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기법에 따라서 활성 성분(들)을 1종 이상의 부형제와의 친밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하는데 바람직한 제제의 제형에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다.

투여하기에 용이하다는 이유때문에, 정제와 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 제형을 대표한다. 필요에 따라서, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다. 이와 같은 투여 형태는 통상적인 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분과 액상 담체, 미분쇄된 고형 담체 또는 이들 두가지 담체와 균일하고 친밀하게 혼합한 후에, 그 생성물을 필요에 따라서 바람직한 형태로 성형함으로써 제조된다. 고형 투여 형태에 붕해제를 혼입시켜서 신속한 용해를 도모할 수 있다. 또한, 윤활제를 혼입시켜서 투여 형태(예를 들면, 정제)의 제조를 도모할 수도 있다.

2. 비경구 투여 형태

비경구 투여 형태는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있으며, 이와 같은 경로의 예로서는 피하, 정맥내(환괴 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여 형태의 투여는 일반적으로 환자의 오염물질에 대한 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 특수 멸균되거나 환자에게 투여하기에 앞서 멸균될 수 있어야 한다. 비경구 투여 형태의 예로서는, 즉시 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 즉시 용해 또는 현탁되는 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀젼을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적당한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로서는, 주사용수(USP); 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로오스 주사, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

3. 경피 , 국소 및 점막 투여 형태

경피, 국소 및 점막 투여 형태로서는 안과 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 알려진 다른 제형들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]를 참조할 수 있다. 경피 투여 형태로서는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 들 수 있으며, 이와 같은 패치는 피부에 부착되어 정해진 기간동안 소모되어 소정량의 활성 성분의 침투를 가능하게 한다.

경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적당한 부형제(예를 들면, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태를 적용할 특정한 조직에 따라 좌우된다.

치료하고자 하는 특정의 조직에 따라서, 추가의 성분들을 본 발명의 활성 성분으로 치료하기 전에, 이와 병행하여, 또는 이후에 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 증강제를 사용해서 활성 성분을 조직으로 전달하는 것을 도울 수 있다.

제약 조성물 또는 투여 형태, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 형태를 적용하는 조직의 pH를 조절하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 스테아르산염과 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하여 전달을 향상시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르산염은 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또한 전달 증강제 또는 침투 증강제로서 작용할 수 있다. 상이한 염, 수화물 또는 활성 성분의 수화물을 사용하여 형성되는 조성물의 특성을 더 조절할 수 있다.

실시예

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명의 특징을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

1. ((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로 [2,3-d][1,3] 디옥솔-5-일)( 모르폴리노 ) 메탄온의 합성

기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 마개 및 기체 발포장치를 구비한 12L 3목 둥근 바닥 플라스크에 L-(-)-크실로오스(504.40 g, 3.360 몰), 아세톤(5L, 시약 등급) 및 무수 MgSO₄ 분말(811.23 g, 6.740 몰/2.0 당량)을 넣었다. 현탁액을 주위 온도에서 교반한 후에 진한 H₂SO₄ (50 mL, 0.938 몰/0.28 당량)을 첨가하였다. 느리고 온화한 발열이 관찰되었고(온도는 약 1 시간에 걸쳐 24℃로 상승함), 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. 16.25 시간 경과후에, TLC 확인 결과 모든 L-크실로오스가 소모된 것으로 나타났으며, 주요 생성물은 비스-아세토니드와 약간의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d] [1,3]디옥솔-6-올이었다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤으로 2회 세척하였다(1회 세척당 500 mL). 교반중인 황색 여과액을 진한 NH₄OH 용액(39 mL)으로 pH=8.7까지 중화시켰다. 10분 동안 교반시킨 후에, 현탁된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜서 미정제 비스-아세토니드 중간체를 황색 오일로서 수득하였다(725.23 g). 황색 오일을 기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 마개 및 기체 발포장치를 구비한 5L 3목 둥근 바닥 플라스크에서 교반중인 물 2.5 L에 현탁시켰다. 1N 수성 HCl(142 mL)을 사용해서 pH를 9에서 2로 조정하고, 실온에서 6 시간 동안 GC에 의해 비스-아세토니트 중간체가 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올로 충분히 전환된 것으로 확인될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 50% w/w 수성 K₂HPO₄를 첨가하여 pH=7이 될 때까지 중화시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(1.25 L)를 첨가하여 백색 현탁액을 얻었으며, 이를 여과하였다. 여과액을 진공중에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었으며, 이것을 1L의 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시켰다. 이 용액은 KF 0.23 중량% 물을 함유하였으며, 이를 농축하여 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올을 오렌지색 오일로서 수득하였다(551.23 g, 86% 수율, GC에 의해 96.7 면적% 순도 확인).

아세톤(375 mL, 15X) 및 H₂O(125 mL, 5X) 중의 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올(25.0 g, 131 mmol)의 용액에, 20℃에서 NaHCO₃(33.0 g, 3.0 당량), NaBr(2.8 g, 20 몰%) 및 TEMPO(0.40 g, 2 몰%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 고체 트리클로로이소시아누린산(TCCA, 30.5 g, 1.0 당량)을 나누어 첨가하였다. 이 현탁액을 20℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 메탄올(20 mL)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이 시점에서 백색 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다(50 mL, 2X). 유기 용매를 진공하에 제거하고 수성 층을 EtOAc(300 mL, 12X x3)로 추출한 다음에, 유기 층을 합쳐서 농축시켜 약간의 고체 잔류물을 함유한 유상 혼합물을 수득하였다. 아세톤(125 mL, 5X)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 이어서, 아세톤 용액을 농축시켜서, 목적하는 산 ((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산)을 황색 고체로서 수득하였다(21.0 g, 79%).

THF(100 mL, 20X) 중의 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산(5.0 g, 24.5 mmol)의 용액에 TBTU(11.8 g, 1.5 당량), N-메틸모르폴린(NMM, 4.1 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 그 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 모르폴린(3.2 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 추가로 6 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 여과 제거하고, 케이크를 THF(10 mL, 2X x2)로 세척하였다. 유기 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:4에서 4:1)로 정제하여 목적하는 모르폴린 아미드(64%)를 백색 고체로서 4.3 g 수득하였다.

2. ((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디 옥솔-5-일)( 모르폴리노 ) 메탄온의 다른 합성법

아세토니트릴(5.38 kg, 65% w/w, 3.50 kg 활성, 18.40 몰), 아세토니트릴(10.5 L) 및 TEMPO(28.4 g, 1 몰%) 중의 디올 (3aS,5S,6R,6aS)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-6-올의 용액을, 물(10.5 L) 중의 K₂HPO₄(0.32 kg, 1.84 몰) 및 KH₂PO₄(1.25 kg, 9.20 몰)의 용액에 첨가하였다. 물(7.0 L) 중의 NaClO₂(3.12 kg, 80% w/w, 27.6 몰, 1.50 당량)의 용액 및 물(3.0 L) 중의 K₂HPO₄(2.89 kg, 0.90 당량)의 용액을 냉각하에 제조하였다. 표백제(3.0 L, 약 6% 가정용 등급)을 상기 K₂HPO₄ 용액과 혼합하였다. 약 20%의 NaClO₂ 용액(1.6 L) 및 표백제/K₂HPO₄ 용액(400 mL, 약 1 몰%)을 첨가하였다. 상기 두 용액의 잔량을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 암적갈색으로 변하였으며, 완만한 발열이 관찰되었다. NaClO₂ 용액의 첨가 속도는 약 40 mL/분(3-4 시간 첨가)이었으며, 표백제/K₂HPO₄ 용액의 첨가 속도는 약 10-12 mL/분(10 시간 첨가)이었고, 첨가하는 동안에 배치는 15-25℃로 유지시켰다. TEMPO(14.3 g, 0.5 몰%)의 추가 공급을, 반응이 완료될 때까지 5-6 시간마다 수행하였다(보통 2회 공급이면 충분하다). 수성 분위기를 갖는 스크러버에 대해 상부공간을 질소로 소제하여 용기내에 녹황색 기체가 축적되는 것을 방지하였다. 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 1 시간에 걸쳐서 Na₂SO₃(1.4 kg, 0.6 당량)으로 3번 급냉시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 5-15℃에서 pH가 2.0-2.1이 될 때까지 H₃PO₄로 산성화시켰다(2.5-2.7L). 층들을 분리시키고, 수성 층을 아세토니트릴로 추출하였다(10.5 L x 3). 유기 층을 합쳐서 진공하에(약 100-120 토르) 35℃ 미만에서 (28-32℃ 증기, 45-50℃ 조) 소량(약 6-7 L)으로 농축시킨 후에, 아세토니트릴을 사용해서 약 12-15 L의 부피로 희석하였을 때 용액의 KF가 1% 미만이 될 때까지 아세토니트릴(40 L)로 세정하였다. 모르폴린(1.61 L, 18.4 몰, 1.0 당량)을 4-6 시간에 걸쳐서 첨가하고, 슬러리를 밤새 질소하에 숙성시켰다. 그 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 3 시간 동안 숙성시킨 후에 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴(10 L)로 세척하였다. 유동하는 질소하에서 건조시켜 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염 4.13 kg을 백색 고체로서 수득하였으며(1,4-디메톡시벤젠을 내부 표준 물질로 사용한 ¹H NMR에 근거한 순도 92-94%), 순도에 대해 보정한 수율은 72-75%이었다.

(3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-카르복실산의 모르폴린 염(7.85 kg, 26.9 몰), 모르폴린(2.40 L, 27.5 몰) 및 붕산(340 g, 5.49 몰, 0.2 당량)을 톨루엔(31 L)에 첨가하였다. 수득한 슬러리를 탈기시키고 질소하에 딘-스타크 트랩으로 환류하에 12 시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과 케이크를 톨루엔(5 L)으로 세척하였다. 여과액을 약 14 L로 농축시키고 톨루엔(약 80 L)으로 세정하여 과량의 모르폴린을 제거하였다. 최종 부피가 약 12 L가 되었을 때, 헵탄(14 L)을 서서히 60-70℃에서 첨가하였다. 수득한 슬러리를 서서히 실온으로 냉각시키고 3 시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 이를 여과하고 헵탄(12 L)으로 세척하고 질소하에 건조시켜서 연분홍색 고체를 수득하였다(6.26 kg, 97% 순도, 98% 수율). m.p.: 136℃(DSC).

3. 1- 클로로 -2-(4- 에톡시벤질 )-4- 요오도벤젠의 합성

기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 마개 및 기체 발포 장치를 갖는 균압 부가 깔대기를 구비한 2L 3목 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-요오도벤조산(199.41 g, 0.706 몰), 디클로로메탄(1.2L, KF = 0.003 중량% 물)을 넣고, 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(0.6 mL, 1.1 몰%)를 첨가한 후에, 옥살릴 클로라이드(63 mL, 0.722 몰, 1.02 당량)을 11 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고 나서 용액이 되었다. 18.75 시간 후에, 추가량의 옥살릴 클로라이드(6 mL, 0.069 몰, 0.10 당량)을 첨가하여 미반응된 출발 물질을 소모하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜서 미정제 2-클로로-5-요오도벤질 클로라이드를 담황색 포옴으로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.

기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 마개 및 기체 발포 장치를 갖는 균압 부가 깔대기를 구비한 쟈켓이 있는 2L 3목 둥근 바닥 플라스크에, 염화알루미늄(97.68 g, 0.733 몰, 1.04 당량), 디클로로메탄(0.65 L, KF = 0.003 중량% 물)을 넣고, 현탁액을 질소하에 교반한 후에 약 6℃로 냉각시켰다. 이어서, 에톡시벤젠(90 mL, 0.712 몰, 1.01 당량)을 내부 온도를 9℃ 아래로 유지시키면서 7분에 걸쳐 첨가하였다. 수득한 오렌지색 용액을 디클로로메탄(75 mL)으로 희석하고 -7℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 350 mL중의 2-클로로-5-요오도벤조일 클로라이드(≤ 0.706 몰)의 용액을 내부 온도를 +3℃ 아래로 유지시키면서 13분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약간 가온시키고 +5℃에서 2 시간 동안 유지하였다. HPLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타났으며, 반응 혼합물을 쟈켓이 있는 둥근 바닥 플라스크에서 교반시키면서 사전 냉각된(약 5℃) 2N 수성 HCl 450 mL내로 급냉시켰다. 이와 같은 급냉 과정을 내부 온도를 28℃ 아래로 유지시키면서 10분에 걸쳐 조금씩 수행하였다. 급냉된 2상 혼합물을 20℃에서 45분 동안 교반시키고 하부의 유기 상을 1N 수성 HCl(200 mL)로, 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회(1회 세척당 200 mL), 및 포화 수성 염화나트륨(200 mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전식 증발기상에서 농축시켜서 미정제 (2-클로로-5-요오도페닐)(4-에톡시페닐)메탄온을 회백색 고체로서 수득하였다(268.93 g, 220 nm에서 HPLC에 의해 99.0 면적% 확인, 200 nm에서 1.0 면적% 위치이성질체 확인, 그 자체로 수율 98.5%).

기계적 교반기, 온도 탐침을 갖는 고무 마개 및 기체 발포 장치를 구비한 1L 3목 둥근 바닥 플라스크에 미정제 (2-클로로-5-요오도페닐)(4-에톡시페닐)메탄온(30.13 g, 77.93 mmol), 아세토니트릴(300 mL, KF = 0.004 중량% 물)을 넣고, 현탁액을 질소하에 교반시킨 다음 약 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸실란(28 mL, 175.30 mmol, 2.25 당량)을 첨가한 후에, 보론 트리플루오라이드-디에틸에테레이트(24 mL, 194.46 mmol, 2.50 당량)을 약 30초에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐서 주위 온도로 가온시키고 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 에테르(150 mL)로 희석한 후에, 포화 수성 중탄산나트륨(150 mL)를 약 1 분에 걸쳐서 첨가하였다. 온화한 기체 발포가 관찰되었으며, 2상 용액을 주위 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 상부 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로, 및 포화 수성 염화나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 세척된 추출물을 회전식 증발기상에서 그 원래 부피의 대략 1/2로 농축시키고, 물(70 mL)로 희석하였다. 45℃하에 진공중에서 백색 프릴(prill)이 형성될 때까지 추가로 농축시킨 후에, 형성된 백색 프릴을 교반시키면서 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 온도에서 약 30분 후에, 현탁된 고체를 여과에 의해 분리하여, 물(30 mL)로 세척하고, 45℃하에 진공중에서 건조시켰다. 약 2.5 시간 후에, 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠을 약간 왁스질인 백색 과립형 분말로서 수득하였다(28.28 g, 220 nm에서 HPLC에 의해 98.2 면적% 확인, 그 자체로 수율 97.4%).

4. (4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메 틸테트라히드로푸로[ 2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일) 메탄온의 합성

THF(5.0 mL) 중의 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오도벤젠(500 mg, 1.34 mmol)의 용액에, 0-5℃에서 i-PrMgCl(THF중 2.0M, 1.0 mL, 2.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. THF(1.0 mL) 중의 (3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)(모르폴리노)메탄온(146.5 mg, 0.536 mmol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 다음, 20℃로 가온시키고, 20℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 수성 NH₄Cl로 급냉시키고, MTBE로 추출한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 케톤(178 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.

5. (4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )((3 aS ,5R,6S,6 aS )-6-히드록시-2,2- 디메 틸테트라히드로푸로[ 2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일) 메탄온의 다른 합성법

기계적 교반기, 온도계 조절기 및 질소 유입구가 구비된 20L 반응기에 요오다이드(3.00 kg, 8.05 몰) 및 THF(8 L, 모르폴리노아미드에 대하여 4X)를 실온에서 넣고, -5℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF(알드리치 2M, 4.39 L, 8.82 몰) 중의 i-PrMgCl의 용액을 -5℃에서 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 그리냐르(Grignard) 용액은 이하의 케톤 제조에 사용하였다.

기계적 교반기, 온도계 조절기 및 질소 유입구를 구비한 50L 반응기에, 모르폴리노아미드(HPLC 순도= 97 중량%, 2.01 kg, 7.34 몰) 및 THF(11L, 5.5X)를 실온에서 넣고 45분 동안 실온에서, 및 15분 동안 30℃에서 교반하였다. 이어서, 균일한 용액을 -25℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 THF(알드리치 1M, 7.32 L, 7.91 몰) 중의 t-BuMgCl의 용액을 -25℃에서 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 상기 그리냐르 용액을 상기 용액에 -20℃에서 41분에 걸쳐 첨가하였다. 수득한 용액을 -20℃에서 더 교반시킨 후에 급냉시켰다. 반응 혼합물을 10 중량% 수성 NH₄Cl(10L, 5X)에 0℃에서 강력한 교반하에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 0℃에서 6N HCl(4L, 2X)을 서서히 첨가하여 투명한 용액을 얻고, 이 용액을 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리시킨 후에, 유기 층을 25 중량% 수성 NaCl(5L, 2.5X)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 200 mbar, 조 온도 50℃의 조건하에 3X 용액으로 농축시켰다. EtOAc(24L, 12X)를 첨가하고, 150 mbar, 조 온도 50℃의 조건하에 3X 용액으로 증발시켰다. 폴리싱 여과에 의해서 고체를 제거한 후에, EtOAc(4L, 2X)를 첨가하고 농축 건고시켰다(150 mbar, 조 온도 50℃). 이어서, 습윤된 케이크를 기계적 교반기, 온도계 조절기 및 질소 유입구를 구비한 50L 반응기로 옮겼다. EtOAc를 첨가한 후에, 현탁액을 70℃로 가열하여 2.5X 균일한 용액을 얻었다. 형성된 균일한 용액에 동일한 온도에서 헵탄(5L, 2.5X)을 서서히 첨가하였다. 균일한 용액에 종결정을 첨가하고, 헵탄(15 L, 7.5X)를 70℃에서 약간 흐린 용액에 서서히 첨가하였다. 0.5 시간 동안 70℃에서 교반시킨 후에, 현탁액을 서서히 60℃로 냉각시키고, 60℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 같은 온도에서 14 시간 동안 교반시켰다. 결정을 수집하고, 헵탄(8L, 4X)으로 세척한 후에 진공하에 45℃에서 건조시켜 목적하는 케톤을 솜털같은 고체로서 수득하였다(2.57 kg, HPLC에 의해 100 중량%, 순도 조정 수율: 81%).

6. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 합성

MeOH(2L, 17X) 중의 케톤 (4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)((3aS,5R,6S,6aS)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로푸로[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일)메탄온(114.7 g, 0.265 몰)의 용액에, CeCl₃.7H₂O(118.5 g, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 20℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, NaBH₄(12.03 g, 1.2 당량)를 반응 온도가 -70℃를 초과하지 않도록 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 서서히 0℃로 가온시킨 후에 포화 수성 NH₄Cl(550 mL, 5X)로 급냉시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켜서 MeOH를 제거한 후에 EtOAc(1.1 L, 10X x2)로 추출하고, 염수(550 mL, 5X)로 세척하였다. 유기층을 합쳐서 진공하에 농축시켜 목적하는 알코올을 무색 오일로서 수득하였다(미정제, 115 g). 상기 무색 오일에 AcOH(650 mL) 및 H₂O(450 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고 15 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 실온(20℃)으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜서 황색 오일을 수득하였다(미정제, 약 118 g). 상기 미정제 오일에, 피리딘(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, Ac₂O(195 mL, 약 8.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온시키고 20℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H₂O(500 mL)로 급냉시키고 EtOAc(1000 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고 진공하에 농축시켜서 EtOAc와 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(1000 mL)로 희석하고 수성 NaHSO₄(1N, 500 mL, x2) 및 염수(300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜서 목적하는 테트라아세테이트 중간체를 황색 포옴으로서 수득하였다(약 133 g).

디옥산(530 mL, 4X) 중의 테트라아세테이트(133 g, 0.237 몰, 순수하다고 가정) 및 티오우레아(36.1 g, 2.0 당량)의 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)(64.5 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 MeI(37 mL, 2.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DiPEA)(207 mL, 5.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(1.3L, 10X)로 희석하고 H₂O(650 mL, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 진공하에 농축시켜서 황색 고체를 수득하였다. 이 황색 고체에 MeOH(650 mL, 5X)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 다시 슬러리로 만든 후에, 0℃로 냉각시키고 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH(0℃, 70 mL, x3)로 세척하였다. 케이크를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 목적하는 트리아세테이트 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트를 담황색 고체로서 수득하였다(88 g, 4 단계에 걸쳐 60%).

7. (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트 라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트의 다른 합성법

질소 대기하의 50L 반응기에, MeOH 40 L를 넣은 후에, 상기 케톤(2.50 kg, 5.78 mmol) 및 CeCl₃.7H₂O(2.16 kg, 1.0 당량)을 넣었다. 메탄올(7.5 L)을 세정제로서 첨가하였다(총 47.5 L, 19X). 수성 1N NaOH(250 mL) 중의 제조 직후의 NaBH₄ 용액(87.5 g, 0.4 당량)을 15-25℃에서 서서히(35 분) 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 결과 부분입체이성질체 비율이 대략 90:10으로 나타났다. 10 중량% 수성 NH₄Cl(2.5L, 1X)로 반응을 급냉시키고, 혼합물을 진공하에 5X로 농축시키고, 물(10 L, 4X)과 MTBE(12.5 L, 5X)로 희석하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 6N 수성 HCl을 혼합물의 pH가 2.0이 될 때까지 첨가하였다. 10분 동안 교반을 계속하고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 H₂O(5 L, 2X)로 세척하였다. 수성 층을 합쳐서 MTBE(12.5 L, 5X)로 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 염수(2.5 L, 1X)로 세척하고, 진공하에서 3X로 농축시켰다. MeCN(15L, 6X)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 10 L(4X)로 농축시키고, 고체 잔류물을 폴리싱 여과에 의해 제거하였다. 케이크를 극소량의 MeCN으로 세척하였다.

유기 여과액을 50L 반응기로 옮기고, 미리 제조한 20 몰% 수성 H₂SO₄ 용액(61.8 mL 98% 진한 H₂SO₄와 5 L H₂O)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 80℃로 가열한 후에, 20℃로 냉각시켰다. 반응을 포화 수성 K₂CO₃(5L, 2X)로 급냉시키고 MTBE(15 L, 6X)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수(5 L, 2X)로 세척하고 진공하에서 5 L(2X)로 농축시켰다. MeCN(12.5 L, 5X)을 첨가하고 혼합물을 7.5 L(3X)로 농축시켰다.

상기 (3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올의 MeCN 용액을 10℃로 냉각시키고, 디메틸아미노피리딘(17.53 g, 2.5 몰%)을 첨가한 후에, 무수아세트산(3.23 L, 6.0 당량) 및 트리에틸아민(5 L, 2X, 6.0 당량)을 혼합물의 온도가 20℃ 아래로 유지되도록 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고 1 시간 동안 교반시킨 후에 MTBE(15 L, 6X)로 희석하였다. 혼합물을 물(7.5 L, 3X)로 서서히 급냉시켰다. 유기 층을 분리시키고 포화 수성 KHCO₃(5L, 2X), 1N NaHSO₄(5L, 2X) 및 염수(5L, 2X)를 사용해서 연속하여 세척하였다.

이어서, 유기 층을 진공하에서 5 L(2X)로 농축시켰다. MeCN(12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.5 L(3X)(KF = 0.08%)로 농축시켰다. 디옥산(12.5 L, 5X)을 첨가하고, 용액을 7.50 L(3X)(KF = 0.02%)로 농축시켰다. 잔류하는 고체를 폴리싱 여과에 의해서 제거하고, 케이크를 극소량의 디옥산(500 mL)으로 세척하였다.

상기 여과액에 티오우레아(880 g, 2.0 당량) 및 TMSOTf(1.57 L, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 80℃로 가열하였다(>97% 전환율). 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(541 mL, 1.5 당량) 및 디에틸이소프로필아민(3.02 L, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가량의 요오다이드 공급원료(90 mL, 0.25 당량)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 MTBE(25 L, 10X)로 희석하고 물(12.5 L, 5X x2)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 진공하에서 약 5L(2X)로 농축시켰다. MeOH(12.5 L, 5X)를 첨가하고 혼합물을 5X로 농축시켜서 슬러리를 수득하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간 동안 60℃로 가열하고 0℃로 냉각시킨 후에 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH(0℃, 2.5 L, 1X x2, 1.0 L, 0.4X)로 세척하였다. 케이크를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜서 목적하는 트리아세테이트(1.49 kg, 4 단계에 걸쳐서 47%)를 담황색/회백색 고체로서 수득하였다.

8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5- 트리올의 합성

MeOH(900 mL, 10X) 중의 (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리일 트리아세테이트(90.0 g, 0.164 몰)의 슬러리에, 20℃에서 MEOH(25 중량%, 18 mL, 0.2X) 중의 NaOMe를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 모든 고체가 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 혼합물을 300 mL로 농축시키고, H₂O(1 L)에 첨가한 후에 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 H₂O(100 mL, X3)으로 세척한 후에 케이크를 진공하에 45℃에서 밤새 교반시켜 목적하는 메틸 티올레이트(67.0 g, 95%)를 수득하였다.

9. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-( 메틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1의 제조

약간의 양의 질소 압력하에서, 50L 반응기에 MeOH(12 L) 및 상기 트리아세테이트(1.70 kg, 3.09 몰)을 넣었다. 메탄올(5L)을 세정제로서 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 20℃에서 15분내에 MeOH(25 중량%, 340 mL, 0.2X) 중의 NaOMe에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 모든 고체가 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물에 물(25.5 L, 15X)을 45분내에 서서히 첨가하고 5g의 종결정을 첨가하였다(DSC 123℃). 고체가 석출되었으며 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후에 0℃로 냉각시키고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물(1.7 L, 1X, x2)로 세척한 후에, 케이크를 진공하에 45℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(m.p.= 약 123℃, DSC 피크에 의함; 1.28 Kg, 97.7% 수율).

10. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-(메 틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 제조

약간의 양의 질소 압력하에서, 50L 반응기에 MEK(2-부탄온, 4L) 및 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 형태 1(1.49 Kg)을 넣었다. MEK(3.45 L)를 세정제로서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 헵탄(14.9 L, 10X)을 서서히 1.5 시간내에 첨가하였다. 고체가 석출되었으며 혼합물을 6 시간내에 헵탄(14.9 L, 10X)에 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 3 시간내에 20℃로 냉각시키고 20℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 케이크를 MEK/헵탄(2.5:7.5, v/v, 1.49 L, 1X x2)로 세척하고, 질소하에 12 시간 동안, 및 진공하에 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(m.p.= 약 134℃, DSC 피크에 의함; 1.48 Kg, 98% 회수율).

11. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- 클로로 -3-(4- 에톡시벤질 ) 페닐 )-6-(메 틸티오 ) 테트라히드로 -2H-피란-3,4,5-트리올 형태 2의 다른 제조법

250L 반응기에, 상기 트리아세테이트(10 kg) 및 메탄올(75 kg)을 넣었다. 나트륨 메톡사이드(1.6 kg, 30% 용액)을 5 kg의 메탄올 세정제와 함께 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 이상 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 석탄(다르코(Darco) G-60, 1 kg)을 5 kg의 메탄올 세정제와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 케이크를 메탄올(10 kg)로 세척하였다. 물(100 kg)을 첨가하고 혼합물을 진공하에 농축시켰다. MTBE(200 kg) 및 물(50 kg)을 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기 층을 물(100 kg)로 세척하고 진공하에 농축시켰다. MEK(100 kg)를 첨가하고 용매를 진공하에 증류시켰다. 이와 같은 MEK 첨가 및 증류 과정을 반복하여 용액을 건조시켰다. 충분한 양의 MEK를 첨가하여 50L MEK 중의 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올의 용액을 생성하였다. 상기 용액을 폴리싱 여과하고 헵탄(100 L)을 약 80℃에서 첨가하였다. 형태 2의 종결정(0.1 kg)을 첨가한 후에 헵탄(100 L)을 서서히 80℃에서 첨가하였다. 80℃에서 8 시간 넘게 더 가열을 계속하고 3 시간 이상에 걸쳐서 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2 시간 이상 동안 유지시킨 후에 여과하고 MEK/헵탄으로 세척하였다. 케이크를 50℃에서 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.6 kg, 86% 수율).

앞에서 인용한 모든 참고문헌(예를 들면, 특허 및 특허 출원)은 본 명세서에 그 자체 그대로 인용하였다.

Claims (22)

1. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이고, 4.0±0.3, 8.1±0.3, 9.8±0.3, 14.0±0.3 및 19.3±0.3도 2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
2. 결정질 무수 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-6-(메틸티오)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이고, 4.4±0.3, 4.8±0.3, 14.5±0.3, 14.7±0.3, 15.5±0.3, 21.2±0.3, 22.1±0.3 및 23.8±0.3도 2θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
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