JP2016041701A - （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態及びその使用方法 - Google Patents
（２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】インスリン感受性を回復させる等のＮａ・グルコース共輸送体２の阻害剤である、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態、さらには様々な疾患及び障害の治療におけるその使用方法の提供。【解決手段】下記式で表される化合物の非結晶及び結晶化合物、更に前記化合物を活性医薬成分として、薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む医薬剤。【選択図】なし
Description
１． 発明の分野
本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態及びその使用方法に関する。
本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態及びその使用方法に関する。
本願は、２００８年７月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／０８１，４２３号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
２． 発明の背景
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる性質を有し得る。例えば、或る薬物の非晶形態は、その結晶形態（複数可）とは異なる溶解特性及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち、最適な効果を達成するための薬物の投与方法に影響を及ぼす可能性のある性質を有する場合がある。薬物の非晶形態及び結晶形態はまた、異なる取扱性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これら全てが剤形の製造に影響を及ぼす可能性がある。結果的に、様々な理由から、薬物の複数の形態を利用することができることが望ましい。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新規の薬物物質を含有する製品の前に、新規の薬物物質の全ての固体（例えば、多形）形態の同定を要求する場合がある（非特許文献１）。
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる性質を有し得る。例えば、或る薬物の非晶形態は、その結晶形態（複数可）とは異なる溶解特性及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち、最適な効果を達成するための薬物の投与方法に影響を及ぼす可能性のある性質を有する場合がある。薬物の非晶形態及び結晶形態はまた、異なる取扱性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これら全てが剤形の製造に影響を及ぼす可能性がある。結果的に、様々な理由から、薬物の複数の形態を利用することができることが望ましい。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新規の薬物物質を含有する製品の前に、新規の薬物物質の全ての固体（例えば、多形）形態の同定を要求する場合がある（非特許文献１）。
化合物は１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特性を確実に予測することはできない。さらに、化合物の考えられる全ての多形形態の調製に関する標準的な手順は存在しない。また、一多形が同定された後であっても、他の形態の存在及び特性はさらなる実験作業によって求めることしかできない（同上）。
A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)
３． 発明の概要
本発明は、一部には、ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害剤である、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの非晶及び結晶固体形態に関する。
本発明は、一部には、ナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害剤である、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの非晶及び結晶固体形態に関する。
本発明の一実施の形態は、本明細書中に記載の固体形態を含む医薬組成物を包含する。
別の実施の形態は、本明細書中に記載の固体形態を用いる、ＳＧＬＴ２活性を阻害する方法並びに様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する方法を包含する。
４． 図面の簡単な説明
結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えたBruker製のＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｕ Ｋα放射）を用いて回折グラフ（diffractogram）を得た。
結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。Bruker製のＲＦＳ１００を用いて励起波長１０６４ｎｍでスペクトルを得た。
結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２のＸＲＰＤパターンを示す図である。ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えたBruker製のＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｕ Ｋα放射）を用いて回折グラフを得た。
結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２のＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。Bruker製のＲＦＳ１００を用いて励起波長１０６４ｎｍでスペクトルを得た。
５． 発明の詳細な説明
本発明は、一部には、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール：
本発明は、一部には、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール：
の固体（例えば、結晶）形態に関する。この化合物はナトリウム・グルコース共輸送体２の阻害剤であり、糖尿病並びに他の様々な疾患及び病態の治療において有用であり得る。２００７年９月２８日に出願された米国特許出願第１１／８６２，６９０号を参照されたい。
本発明は、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体形態を含む剤形及びその使用方法にも関する。
５．１． 定義
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及
び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。
び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の「治療的有効量」は、単独で又は他の治療法と組み合わせて、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的効力を高める量を包含し得る。
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「
治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う
処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度又はその症状の１つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。
治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う
処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度又はその症状の１つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「限定するものでは
ないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「限定するものではないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「例えば、限定するものではないが、〜等」という用語と同じ
意味を有する。
ないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「限定するものではないが、〜が挙げられる」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「例えば、限定するものではないが、〜等」という用語と同じ
意味を有する。
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
満たされていない原子価を有する図中に示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測されることにも留意すべきである。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。１つ又は複数のキラル中心を有する化合物を表すが、（例えば、太線又は破線で）立体化学を示さない構造は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。同様に、１つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定しない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。
５．２． 固体形態
本発明は、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール：
本発明は、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール：
の固体形態に関する。一実施形態は固体非晶形態に関する。別の実施形態は固体結晶形態に関する。
本明細書中で形態１と称される特定の結晶形態は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）吸熱が約１２４℃にある。この文脈で、「約（about）」という用語は±５．０℃を意味する。一
実施形態において、この形態は、約４．０°、８．１°、９．８°、１４．０°及び／又は１９．３°の２θのうちの１つ又は複数のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。この文脈で、「約」という用語は±０．３°を意味する。当業者が十分に認識しているように、ＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この形態のＸＲＰＤパターンの例を図１に示す。
実施形態において、この形態は、約４．０°、８．１°、９．８°、１４．０°及び／又は１９．３°の２θのうちの１つ又は複数のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。この文脈で、「約」という用語は±０．３°を意味する。当業者が十分に認識しているように、ＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この形態のＸＲＰＤパターンの例を図１に示す。
一実施形態において、この形態は、約３０６８ｃｍ−１、２９２９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、２８８１ｃｍ−１、１６１５ｃｍ−１、１６０３ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０３７ｃｍ−１、６９２ｃｍ−１及び／又は３７２ｃｍ−１のうちの１つ又は複数のピークを有するラマンスペクトルを与える。この文脈で、「約」という用語は±２ｃｍ−１を意味する。当業者が十分に認識しているように、ラマンスペクトルにおけるピークの相対的強度はサンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この形態のＦＴ−ラマンスペクトルの例を図２に示す。
本明細書中で形態２と称される特定の結晶形態は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）吸熱が約１３４℃にある。この文脈で、「約」という用語は±５．０℃を意味する。一実施形態において、この形態は、約４．４°、４．８°、１４．５°、１４．７°、１５．５°、２１．２°、２２．１°及び／又は２３．８°の２θのうちの１つ又は複数のピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。この文脈で、「約」という用語は±０．３°を意味する。この形態のＸＲＰＤパターンの例を図３に示す。
一実施形態において、この形態は、約３０６１ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８７７ｃｍ−１、２８６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１及び／又は７１９ｃｍ−１のうちの１つ又は複数のピークを有するラマンスペクトルを与える。この文脈で、「約」という用語は±２ｃｍ−１を意味する。この形態のＦＴ−ラマンスペクトルの例を図４に示す。
本発明は、無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの異なる結晶形態を含む組成物を包含する。本発明は、化合物の非晶形態及び結晶形態の両方の混合物である固体も包含する。或る特定のかかる固体は、結晶（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを少なくとも約５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量
％又は９９重量％の量で含む。
％又は９９重量％の量で含む。
５．３． 使用方法
本発明は、ＳＧＬＴ２活性を阻害する方法であって、ＳＧＬＴ２と有効量の本発明の化合物（すなわち、本明細書中で開示した化合物）とを接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態において、タンパク質はｉｎ ｖｉｖｏにある。別の実施形態において、タンパク質はｅｘ ｖｉｖｏにある。
本発明は、ＳＧＬＴ２活性を阻害する方法であって、ＳＧＬＴ２と有効量の本発明の化合物（すなわち、本明細書中で開示した化合物）とを接触させることを含む、方法を包含する。一実施形態において、タンパク質はｉｎ ｖｉｖｏにある。別の実施形態において、タンパク質はｅｘ ｖｉｖｏにある。
本発明は、患者（例えば、ヒト、イヌ又はネコ等の哺乳動物）における血中グルコースを減少させる方法であって、該患者に対し有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も包含する。
本発明は、患者の尿中グルコース***を増加させる方法であって、該患者に対し有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も包含する。
本発明は、患者におけるインスリン感受性を回復又は増加させる方法であって、該患者に対し有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も包含する。
本発明は、患者における疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、該患者に対し治療的有効量又は予防的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法も包含する。疾患及び障害の例としては、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、糖尿病（１型及び２型）、高血糖、高血圧、脂質障害、肥満及びＸ症候群が挙げられる。特定の疾患は２型糖尿病である。
化合物の量、投与経路及び投薬スケジュールは、治療、予防又は管理対象の特定の適用症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子に応じて決定することができる。かかる因子が果たす役割は当該技術分野において既知であり、日常実験によって適合させることができる。
５．４． 医薬製剤
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、腟、頬側又は直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内）又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定するものではないが、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば、結晶固体又は非晶固体）が挙げられる。
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、腟、頬側又は直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内）又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定するものではないが、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば、結晶固体又は非晶固体）が挙げられる。
製剤は投与方式に合わせる必要がある。例えば、経口投与は、本発明の化合物を消化管内での分解から保護するために腸溶性コーティングを必要とする。同様に、製剤は作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通って細胞内部位へ至る送達を行うために、リポソーム製剤で投与され得る。
剤形の組成、形状及び種類はその用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療で用いる剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性期治療で用いる剤形よりも多量
に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有していてもよい。これらの方法及び他の方法において本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるものは当業者には容易に明らかとなる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」
第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少量含有していてもよい。これらの方法及び他の方法において本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるものは当業者には容易に明らかとなる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」
第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
５．４．１． 経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）等として提供することができる。かかる剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定するものではないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）等として提供することができる。かかる剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。
典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な種類の形態をとることができる。
投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望により、錠剤は、標準的な水性技法又は非水性技法によってコーティングすることができる。かかる剤形は、従来の製薬法により調製することができる。概して、医薬組成物及び医薬剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一かつ密接に混和した後、生成物を必要に応じて所望の形状（presentation）に成形することによって調製する。崩壊剤を固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にする（facility）こともできる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることもできる。
５．４．２． 非経口剤形
非経口剤形は、様々な経路、例えば、限定するものではないが、皮下経路、静脈内経路（ボーラス注射を含む）、筋肉内経路及び動脈内経路等によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は具体的には無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、限定するものではないが、すぐに注射することができる溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥品、すぐに注射することができる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
非経口剤形は、様々な経路、例えば、限定するものではないが、皮下経路、静脈内経路（ボーラス注射を含む）、筋肉内経路及び動脈内経路等によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は具体的には無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、限定するものではないが、すぐに注射することができる溶液、薬学的に許容される注射用ビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥品、すぐに注射することができる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる好適なビヒクルは当業者に既知である。例としては、限定するものではないが、注射用水（ＵＳＰ）；水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液等；水混和性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール；並びに非水性ビヒクル、例えば、限定するものではないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等が挙げられる。
５．４．３． 経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、限定するものではないが、点眼溶液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１６版及び第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1980 & 1990）及び「医薬剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」第４
版、Lea & Febiger、Philadelphia（1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に
貼付し特定の期間装用することにより、所望量の活性成分を透過させることができる、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、限定するものではないが、点眼溶液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられる。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１６版及び第１８版、Mack Publishing、Easton PA（1980 & 1990）及び「医薬剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」第４
版、Lea & Febiger、Philadelphia（1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に
貼付し特定の期間装用することにより、所望量の活性成分を透過させることができる、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形を提供するために用いることができる好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、医薬分野の当業者に既知であり、所与の医薬組成物又は医薬剤形が適用される特定の組織によって決定される。
治療対象の特定の組織に応じて、本発明の活性成分による治療の前に、治療と同時に、又は治療後に、さらなる構成成分を用いることができる。例えば、組織への活性成分の送達を補助するために透過亢進剤を用いることができる。
医薬組成物若しくは医薬剤形のｐＨ、又は医薬組成物若しくは医薬剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を改善することができる。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は医薬剤形に添加して、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に改変することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達亢進剤又は透過亢進剤として機能し得る。活性成分の種々の塩、水和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
６． 実施例
本発明の態様は以下の実施例から理解することができる。
本発明の態様は以下の実施例から理解することができる。
６．１． （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた１２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、Ｌ−（−）−キシロース（５０４．４０ｇ、３．３６０ｍｏｌ）、アセトン（５Ｌ、試薬グレード）及び無水ＭｇＳＯ４粉末（８１１．２３ｇ、６．７４０ｍｏｌ／２．０当量）を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ、０．９３８ｍｏｌ／０．２８当量）を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め（約１時間かけて温度は２４℃に上昇した）、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。１６．２５時間後、ＴＬＣから全てのＬ−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールと共に存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで２回洗浄した（１回の洗浄につき５００ｍＬ）。撹拌中の黄色の濾液を濃ＮＨ４ＯＨ溶液（３９ｍＬ）で中和してｐＨ＝８．７にした。１０分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油（７２５．２３ｇ）として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水２．５Ｌに懸濁させた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４２ｍＬ）で９から２に調整し、ＧＣがビスアセトニド中間体から（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールへの十分な変換を示すまで室温で６時間撹拌した。反応液を５０％（ｗ／ｗ）Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を添加してｐＨ＝７まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１．２５Ｌ）を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル１Ｌに溶解させた。この溶液はＫＦが水分０．２３重量％であり、これを濃縮することにより、（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールを橙色の油（５５１．２３ｇ、収率８６％、ＧＣによる純度９６．７面積％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．４８、２７．０２、５９．３０、７３．８８、８１．７１、８５．４８、１０４．６９、１１０．７３。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた１２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、Ｌ−（−）−キシロース（５０４．４０ｇ、３．３６０ｍｏｌ）、アセトン（５Ｌ、試薬グレード）及び無水ＭｇＳＯ４粉末（８１１．２３ｇ、６．７４０ｍｏｌ／２．０当量）を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ、０．９３８ｍｏｌ／０．２８当量）を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め（約１時間かけて温度は２４℃に上昇した）、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。１６．２５時間後、ＴＬＣから全てのＬ−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールと共に存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで２回洗浄した（１回の洗浄につき５００ｍＬ）。撹拌中の黄色の濾液を濃ＮＨ４ＯＨ溶液（３９ｍＬ）で中和してｐＨ＝８．７にした。１０分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油（７２５．２３ｇ）として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水２．５Ｌに懸濁させた。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１４２ｍＬ）で９から２に調整し、ＧＣがビスアセトニド中間体から（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールへの十分な変換を示すまで室温で６時間撹拌した。反応液を５０％（ｗ／ｗ）Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を添加してｐＨ＝７まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１．２５Ｌ）を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテ
ル１Ｌに溶解させた。この溶液はＫＦが水分０．２３重量％であり、これを濃縮することにより、（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールを橙色の油（５５１．２３ｇ、収率８６％、ＧＣによる純度９６．７面積％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．４８、２７．０２、５９．３０、７３．８８、８１．７１、８５．４８、１０４．６９、１１０．７３。
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（２５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のアセトン（３７５ｍＬ、１５×）及びＨ２Ｏ（１２５ｍＬ、５×）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３３．０ｇ、３．０当量）、ＮａＢｒ（２．８ｇ、２０ｍｏｌ％）及びＴＥＭＰＯ（０．４０ｇ、２ｍｏｌ％）を２０℃で添加した。混合物を０℃〜５℃に冷却した後、固体トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ、３０．５ｇ、１．０当量）を数回に分けて添加した。懸濁液を２０℃で２４時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。この時点で白色の懸濁液が形成された。混合物を濾過し、アセトン（５０ｍＬ、２×）で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１２× ３回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮することにより、固体残渣を幾らか含む油状混合物を得た。アセトン（１２５ｍＬ、５×）を添加し、混合物を濾過した。次いでアセトン溶液を濃縮することにより、所望の酸（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸）を黄色の固体（２１．０ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）、δ６．００（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ、２０×）溶液に、ＴＢＴＵ（１１．８ｇ、１．５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、４．１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いでモルホリン（３．２ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を２０℃でさらに６時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ、２× ２回）で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４から４：１）で精製することにより、所望のモルホリンアミド４．３ｇ（６４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ６．０２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、８Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
６．２． （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの代替的な合成
ジオールである（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールのアセトニトリル溶液（５．３８ｋｇ、６５％（ｗ／ｗ）、３．５０ｋｇ活性、１８．４０ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．５Ｌ）及びＴＥＭＰＯ（２８．４ｇ、１ｍｏｌ％）を、Ｋ
２ＨＰＯ４（０．３２ｋｇ、１．８４ｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１．２５ｋｇ、９．２０ｍｏｌ）の水（１０．５Ｌ）溶液に添加した。ＮａＣｌＯ２（３．１２ｋｇ、８０％（ｗ／ｗ）、２７．６ｍｏｌ、１．５０当量）の水（７．０Ｌ）溶液及びＫ２ＨＰＯ４（２．８９ｋｇ、０．９０当量）の水（３．０Ｌ）溶液を冷却しながら調製した。漂白剤（３．０Ｌ、６％程度の家庭用グレード）をＫ２ＨＰＯ４溶液と混合した。ＮａＣｌＯ２溶液（１．６Ｌ）及び漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液（４００ｍＬ、約１ｍｏｌ％）の２０％程度を添加した。２つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを１５℃〜２５℃に維持しながら、ＮａＣｌＯ２溶液は約４０ｍＬ／分の速度で添加し（３時間〜４時間添加）であり、漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液は約１０ｍＬ／分〜１２ｍＬ／分の速度で添加した（１０時間添加）。反応が完結に至るまで、ＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を５時間〜６時間毎にさらに投入した（通常２回の投入で十分である）。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水（aqueous）を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物
を１０℃未満に冷却し、３回に分けたＮａ２ＳＯ３（１．４ｋｇ、０．６当量）で１時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を５℃〜１５℃でｐＨが２．０〜２．１に達するまでＨ３ＰＯ４で酸性化した（２．５Ｌ〜２．７Ｌ）。層を分離し、水層をアセトニトリル（１０．５Ｌ ３回）で抽出した。合わせた有機層を、３５℃未満（蒸気２８℃〜３２℃、浴４５℃〜５０℃）の真空下（約１００ｔｏｒｒ〜１２０ｔｏｒｒ）で濃縮して、低体積にした（約６Ｌ〜７Ｌ）後、アセトニトリルで体積を約１２Ｌ〜１５Ｌに希釈した場合に溶液のＫＦが１％未満に達するまでアセトニトリル（４０Ｌ）でフラッシュした。モルホリン（１．６１Ｌ、１８．４ｍｏｌ、１．０当量）を４時間〜６時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を０℃〜５℃に冷却し、３時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１０Ｌ）で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩４．１３ｋｇを白色固体（内部標準として１，４−ジメトキシベンゼンを用いた１Ｈ ＮＭＲに基づく純度９２％〜９４％）、純度に関して補正した収率７２％〜７５％として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１７４．５、１１２．５、１０４．６、８４．２、８１．７、７５．０、６３．６、４３．１、２５．６、２５．１。
ジオールである（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールのアセトニトリル溶液（５．３８ｋｇ、６５％（ｗ／ｗ）、３．５０ｋｇ活性、１８．４０ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．５Ｌ）及びＴＥＭＰＯ（２８．４ｇ、１ｍｏｌ％）を、Ｋ
２ＨＰＯ４（０．３２ｋｇ、１．８４ｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１．２５ｋｇ、９．２０ｍｏｌ）の水（１０．５Ｌ）溶液に添加した。ＮａＣｌＯ２（３．１２ｋｇ、８０％（ｗ／ｗ）、２７．６ｍｏｌ、１．５０当量）の水（７．０Ｌ）溶液及びＫ２ＨＰＯ４（２．８９ｋｇ、０．９０当量）の水（３．０Ｌ）溶液を冷却しながら調製した。漂白剤（３．０Ｌ、６％程度の家庭用グレード）をＫ２ＨＰＯ４溶液と混合した。ＮａＣｌＯ２溶液（１．６Ｌ）及び漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液（４００ｍＬ、約１ｍｏｌ％）の２０％程度を添加した。２つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを１５℃〜２５℃に維持しながら、ＮａＣｌＯ２溶液は約４０ｍＬ／分の速度で添加し（３時間〜４時間添加）であり、漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液は約１０ｍＬ／分〜１２ｍＬ／分の速度で添加した（１０時間添加）。反応が完結に至るまで、ＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を５時間〜６時間毎にさらに投入した（通常２回の投入で十分である）。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水（aqueous）を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物
を１０℃未満に冷却し、３回に分けたＮａ２ＳＯ３（１．４ｋｇ、０．６当量）で１時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を５℃〜１５℃でｐＨが２．０〜２．１に達するまでＨ３ＰＯ４で酸性化した（２．５Ｌ〜２．７Ｌ）。層を分離し、水層をアセトニトリル（１０．５Ｌ ３回）で抽出した。合わせた有機層を、３５℃未満（蒸気２８℃〜３２℃、浴４５℃〜５０℃）の真空下（約１００ｔｏｒｒ〜１２０ｔｏｒｒ）で濃縮して、低体積にした（約６Ｌ〜７Ｌ）後、アセトニトリルで体積を約１２Ｌ〜１５Ｌに希釈した場合に溶液のＫＦが１％未満に達するまでアセトニトリル（４０Ｌ）でフラッシュした。モルホリン（１．６１Ｌ、１８．４ｍｏｌ、１．０当量）を４時間〜６時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を０℃〜５℃に冷却し、３時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１０Ｌ）で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩４．１３ｋｇを白色固体（内部標準として１，４−ジメトキシベンゼンを用いた１Ｈ ＮＭＲに基づく純度９２％〜９４％）、純度に関して補正した収率７２％〜７５％として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１７４．５、１１２．５、１０４．６、８４．２、８１．７、７５．０、６３．６、４３．１、２５．６、２５．１。
（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩（７．８５ｋｇ、２６．９ｍｏｌ）、モルホリン（２．４０Ｌ、２７．５ｍｏｌ）及びホウ酸（３４０ｇ、５．４９ｍｏｌ、０．２当量）をトルエン（３１Ｌ）に添加した。得られたスラリーを脱気し、窒素下でディーン・スタークトラップを用いて１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を濾過して不溶物を除去し、濾過ケーキをトルエン（５Ｌ）で洗浄した。濾液を約１４Ｌに濃縮し、トルエン（約８０Ｌ）で洗い流して過剰のモルホリンを除去した。最終体積が約１２Ｌになると、ヘプタン（１４Ｌ）を６０℃〜７０℃でゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温に徐々に冷却し、３時間寝かせた。次いで濾過し、ヘプタン（１２Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させることにより、僅かにピンク色の固体（６．２６ｋｇ、純度９７％、収率９８％）を得た。融点：１３６℃（ＤＳＣ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ６．０２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、８Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２６．８４、２７．６１、４４．２４、４７．４５、６８．１６、７７．１４、８１．１４、８６．８０、１０６．８７、１１３．６８、１６９．０５。
６．３． １−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンの合成
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロートを備えた２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１９９．４１ｇ、０．７０６ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２Ｌ、ＫＦ＝水分０．００３重量％）を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、１．１ｍｏｌ％）を添加した後、塩化オキサリル（６３ｍＬ、０．７２２ｍｏｌ、１．０２当量）を１１分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。１８．７５時間後、未反応の出発原料がなくなるように、さらなる塩化オキサリル（６ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロートを備えた２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１９９．４１ｇ、０．７０６ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２Ｌ、ＫＦ＝水分０．００３重量％）を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、１．１ｍｏｌ％）を添加した後、塩化オキサリル（６３ｍＬ、０．７２２ｍｏｌ、１．０２当量）を１１分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。１８．７５時間後、未反応の出発原料がなくなるように、さらなる塩化オキサリル（６ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロートを備えたジャケット付き２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（９７．６８ｇ、０．７３３ｍｏｌ、１．０４当量）、ジクロロメタン（０．６５Ｌ、ＫＦ＝水分０．００３重量％）を投入し、窒素下で懸濁液を撹拌状態にして、約６℃に冷却した。次いで９℃未満に内温を保ちながらエトキシベンゼン（９０ｍＬ、０．７１２ｍｏｌ、１．０１当量）を７分かけて添加した。得られた橙色の溶液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、−７℃に冷却した。次いで２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（０．７０６ｍｏｌ以下）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液を、内温を＋３℃未満に保ちながら１３分間かけて添加した。反応混合物を僅かに加温し、＋５℃で２時間保持した。ＨＰＬＣ分析から反応の完結が示唆され、ジャケット付き丸底フラスコ内を攪拌しながら、予め冷却した（約５℃）２Ｎ ＨＣｌ水溶液４５０ｍＬ中に反応液をクエンチした。このクエンチは内温を２８℃未満に保ちながら１０分かけて数回に分けて行った。クエンチした二相性混合物を２０℃で４５分間撹拌し、下部の有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回（１回の洗浄につき２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、未精製の（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンをオフホワイト色の固体（２６８．９３ｇ、２２０ｎｍでのＨＰＬＣにより９９．０面積％、２００ｎｍでの位置異性体１．０面積％、「そのままの（）“as-is”」収率９８．５％）として得た。
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えたジャケット付き１Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、未精製の（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（３０．１３ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３００ｍＬ、ＫＦ＝水分０．００４重量％）を投入し、窒素下で懸濁液を撹拌状態にして、約５℃に冷却した。次いでトリエチルシラン（２８ｍＬ、１７５．３０ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテラート（２４ｍＬ、１９４．４６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を約３０秒かけて添加した。反応液を３０分かけて周囲温度に加温し、１７時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を約１分かけて添加した。穏やかなガス発生を認め、二相性溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出液をロータリーエバポレーターで元の体積の約半分に濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈した。白色の小粒が形成されるまで４５℃の真空下でさらに濃縮し、これを撹拌しながら周囲温度に冷却した。周囲温度で約３０分後、懸濁した固体を濾過により単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させた。約２．５時間後、これにより、１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンを僅かに蝋様である白色の顆粒粉末（２８．２８ｇ、２２０ｎｍでのＨＰＬＣによ
り９８．２面積％、「そのままの」収率９７．４％）として得た。
り９８．２面積％、「そのままの」収率９７．４％）として得た。
６．４． （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの合成
１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で添加し、混合物を０℃〜５℃で１．５時間撹拌した。（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１４６．５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃〜５℃で滴下により添加し、混合物を１時間続けて撹拌し、２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン（１７８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で添加し、混合物を０℃〜５℃で１．５時間撹拌した。（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１４６．５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を０℃〜５℃で滴下により添加し、混合物を１時間続けて撹拌し、２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン（１７８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
６．５． （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの代替的な合成
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた２０Ｌ容の反応器に、ヨウ化物（３．００ｋｇ、８．０５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（８Ｌ、モルホリノアミドに対して４×）を室温で投入し、−５℃に冷却した。上記溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich ２Ｍ、４．３９Ｌ、８．８２ｍｏｌ）を−５℃で３時間かけて滴下により添加
した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた２０Ｌ容の反応器に、ヨウ化物（３．００ｋｇ、８．０５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（８Ｌ、モルホリノアミドに対して４×）を室温で投入し、−５℃に冷却した。上記溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich ２Ｍ、４．３９Ｌ、８．８２ｍｏｌ）を−５℃で３時間かけて滴下により添加
した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた５０Ｌ容の反応器に、モルホリノアミド（ＨＰＬＣ純度＝９７重量％、２．０１ｋｇ、７．３４ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１Ｌ、５．５×）を室温で投入し、室温で４５分間、３０℃で１５分間撹拌した。次いで均質溶液を−２５℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich １Ｍ、７．３２Ｌ、７．９１ｍｏｌ）を−２５℃で３時間かけて添加した。次いで
この溶液に上記グリニャール溶液を−２０で４１分かけて添加した。得られた溶液をさらに−２０℃で撹拌した後、クエンチした。反応混合物を激しく撹拌しながら１０重量％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ、５×）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（４Ｌ、２×）を０℃でゆっくりと添加して清澄な溶液を得て、１０℃で３０分間撹拌した。相分離後、有機層を２５重量％ ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ、２．５×）で洗浄した。次いで有機層を２００ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下、３×溶液に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ、１２×）を添加し、１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下、３×溶液に蒸発させた。清澄（polish）濾過によって固体を除去した後、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ、２×）を添加し、濃縮乾固した（１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃）。次いで湿ケーキをメカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた５０Ｌ容の反応器に移した。ＥｔＯＡｃを添加した後、懸濁液を７０℃で加熱して２．５×均質溶液を得た。得られた均質溶液に、同じ温度でヘプタン（５Ｌ、２．５×）をゆっくりと添加した。均質溶液に種結晶を添加し、ヘプタン（１５Ｌ、７．５×）を７０℃で僅かに濁った溶液にゆっくり
と添加した。７０℃で０．５時間撹拌した後、懸濁液を６０℃にゆっくりと冷却し、６０℃で１時間撹拌した。次いで懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、同じ温度で１４時間撹拌した。結晶を回収し、ヘプタン（８Ｌ、４×）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させることにより、所望のケトンをふわふわした固体（２．５７ｋｇ、ＨＰＬＣにより１００重量％、純度調整収率：８１％）として得た。
この溶液に上記グリニャール溶液を−２０で４１分かけて添加した。得られた溶液をさらに−２０℃で撹拌した後、クエンチした。反応混合物を激しく撹拌しながら１０重量％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ、５×）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（４Ｌ、２×）を０℃でゆっくりと添加して清澄な溶液を得て、１０℃で３０分間撹拌した。相分離後、有機層を２５重量％ ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ、２．５×）で洗浄した。次いで有機層を２００ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下、３×溶液に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ、１２×）を添加し、１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下、３×溶液に蒸発させた。清澄（polish）濾過によって固体を除去した後、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ、２×）を添加し、濃縮乾固した（１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃）。次いで湿ケーキをメカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた５０Ｌ容の反応器に移した。ＥｔＯＡｃを添加した後、懸濁液を７０℃で加熱して２．５×均質溶液を得た。得られた均質溶液に、同じ温度でヘプタン（５Ｌ、２．５×）をゆっくりと添加した。均質溶液に種結晶を添加し、ヘプタン（１５Ｌ、７．５×）を７０℃で僅かに濁った溶液にゆっくり
と添加した。７０℃で０．５時間撹拌した後、懸濁液を６０℃にゆっくりと冷却し、６０℃で１時間撹拌した。次いで懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、同じ温度で１４時間撹拌した。結晶を回収し、ヘプタン（８Ｌ、４×）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させることにより、所望のケトンをふわふわした固体（２．５７ｋｇ、ＨＰＬＣにより１００重量％、純度調整収率：８１％）として得た。
６．６． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの合成
ケトンである（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（１１４．７ｇ、０．２６５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ、１７×）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１１８．５ｇ、１．２当量）を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで２０℃で撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２．０３ｇ、１．２当量）を反応の温度が−７０℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃にゆっくりと加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ、５×）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ、１０× ２回）で抽出し、ブライン（５５０ｍＬ、５×）で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油（未精製、１１５ｇ）として得た。この無色の油にＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温（２０℃）に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油（未精製、約１１８ｇ）を得た。この未精製の油にピリジン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでＡｃ２Ｏ（１９５ｍＬ、約８．０当量）を添加し、混合物を２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してＥｔＯＡｃ及びピリジンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ、２回）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体（約１３３ｇ）として得た。
ケトンである（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（１１４．７ｇ、０．２６５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ、１７×）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１１８．５ｇ、１．２当量）を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで２０℃で撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２．０３ｇ、１．２当量）を反応の温度が−７０℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃にゆっくりと加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ、５×）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ、１０× ２回）で抽出し、ブライン（５５０ｍＬ、５×）で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油（未精製、１１５ｇ）として得た。この無色の油にＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温（２０℃）に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油（未精製、約１１８ｇ）を得た。この未精製の油にピリジン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでＡｃ２Ｏ（１９５ｍＬ、約８．０当量）を添加し、混合物を２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してＥｔＯＡｃ及びピリジンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ、２回）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体（約１３３ｇ）として得た。
テトラアセテート（１３３ｇ、０．２３７ｍｏｌ、純粋と仮定）及びチオ尿素（３６．１ｇ、２．０当量）のジオキサン（５３０ｍＬ、４×）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（６４．５ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃に３．５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＩ（３７ｍＬ、２．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）（２０７ｍＬ、５．０当量）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．３Ｌ、１０×）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６５０ｍＬ、５×
２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、黄色の固体を得た。この黄色の固体にＭｅＯＨ（６５０ｍＬ、５×）を添加し、混合物を６０℃で２時間再度スラリー化した後、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃、７０ｍＬ、３回）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテートである（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８８ｇ、４工程を通じて６０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ
）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、黄色の固体を得た。この黄色の固体にＭｅＯＨ（６５０ｍＬ、５×）を添加し、混合物を６０℃で２時間再度スラリー化した後、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃、７０ｍＬ、３回）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテートである（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８８ｇ、４工程を通じて６０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ
）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
６．７． （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの代替的な合成
窒素雰囲気下の５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ ４０Ｌ、その後ケトン（２．５０ｋｇ、５．７８ｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．１６ｋｇ、１．０当量）を投入した。メタノール（７．５Ｌ）をリンスとして添加した（合計で４７．５Ｌ、１９×）。新たに調製したＮａＢＨ４（８７．５ｇ、０．４当量）の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を１５℃〜２５℃でゆっくりと（３５分）添加した。次いで混合物を１５分間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析から９０：１０程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を１０重量％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５Ｌ、１×）でクエンチし、混合物を真空下で５×に濃縮し、水（１０Ｌ、４×）及びＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、混合物のｐＨが２．０に達するまで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。撹拌を１０分間継続し、層を分離させた。有機層をＨ２Ｏ（５Ｌ、２×）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ、１×）で洗浄し、真空下で３×に濃縮した。ＭｅＣＮ（１５Ｌ、６×）を添加した。混合物を再度１０Ｌ（４×）に濃縮し、清澄濾過によっていかなる固体残渣も除去した。ケーキを最少量のＭｅＣＮで洗浄した。
窒素雰囲気下の５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ ４０Ｌ、その後ケトン（２．５０ｋｇ、５．７８ｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．１６ｋｇ、１．０当量）を投入した。メタノール（７．５Ｌ）をリンスとして添加した（合計で４７．５Ｌ、１９×）。新たに調製したＮａＢＨ４（８７．５ｇ、０．４当量）の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を１５℃〜２５℃でゆっくりと（３５分）添加した。次いで混合物を１５分間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析から９０：１０程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を１０重量％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５Ｌ、１×）でクエンチし、混合物を真空下で５×に濃縮し、水（１０Ｌ、４×）及びＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、混合物のｐＨが２．０に達するまで６Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加した。撹拌を１０分間継続し、層を分離させた。有機層をＨ２Ｏ（５Ｌ、２×）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ、１×）で洗浄し、真空下で３×に濃縮した。ＭｅＣＮ（１５Ｌ、６×）を添加した。混合物を再度１０Ｌ（４×）に濃縮し、清澄濾過によっていかなる固体残渣も除去した。ケーキを最少量のＭｅＣＮで洗浄した。
有機濾液を５０Ｌ容の反応器に移し、予め調製した２０ｍｏｌ％ Ｈ２ＳＯ４水溶液（９８％濃Ｈ２ＳＯ４ ６１．８ｍＬ及びＨ２Ｏ ５Ｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した後、２０℃に冷却した。反応液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５Ｌ、２×）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６×）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５Ｌ、２×）で洗浄し、真空下で５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、混合物を７．５Ｌ（３×）に濃縮した。
上記の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオールのＭｅＣＮ溶液を１０℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（１７．５３ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加した後、無水酢酸（３．２３Ｌ、６．０当量）及びトリエチルアミン（５Ｌ、２×、６．０当量）を混合物の温度が２０℃未満に保たれるようにゆっくりと添加した。次いで反応液を２０℃に加温し、１時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６×）で希釈した。混合物を水（７．５Ｌ、３×）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、飽和ＫＨＣＯ３水溶液（５Ｌ、２×）、１Ｎ ＮａＨＳＯ４（５Ｌ、２×）及びブライン（５Ｌ、２×）で順に洗浄した。
次いで有機層を真空下で５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、溶液を７．５Ｌ（３×）（ＫＦ＝０．０８％）に濃縮した。ジオキサン（１２．５Ｌ、５×）を添加し、溶液を７．５０Ｌ（３×）に濃縮した（ＫＦ＝０．０２％）。清澄濾過によっていかなる固体残渣も除去し、ケーキを最少量のジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。
上記濾液にチオ尿素（８８０ｇ、２．０当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．５７Ｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した（９７％超の変換）。混合物を２０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５４１ｍＬ、１．５当量）及びジエチルイソプロピルアミン（３．０２Ｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。追加のヨウ化メチル投入分（９０ｍＬ、０．２５当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＭＴＢＥ（２５Ｌ、１０×）で希釈し、水（１２．５Ｌ、５× ２
回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＯＨ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、混合物を５×に濃縮することにより、スラリーを得た。次いで混合物を６０℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをでＭｅＯＨ（０℃、２．５Ｌ、１× ２回、１．０Ｌ、０．４×）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテート（１．４９ｋｇ、４工程通じて４７％）を淡黄色／オフホワイト色の固体として得た。
回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＯＨ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、混合物を５×に濃縮することにより、スラリーを得た。次いで混合物を６０℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをでＭｅＯＨ（０℃、２．５Ｌ、１× ２回、１．０Ｌ、０．４×）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテート（１．４９ｋｇ、４工程通じて４７％）を淡黄色／オフホワイト色の固体として得た。
６．８． （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９００ｍＬ、１０×）スラリーに、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、１８ｍＬ、０．２×）を２０℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を３００ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に添加し、１時間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、３回）で洗浄し、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート（６７．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９００ｍＬ、１０×）スラリーに、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、１８ｍＬ、０．２×）を２０℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を３００ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に添加し、１時間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、３回）で洗浄し、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート（６７．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
６．９． 結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１の調製
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ（１２Ｌ）及びトリアセテート（１．７０Ｋｇ、３．０９ｍｏｌ）を投入した。メタノール（５Ｌ）をリンスとして添加した。次いでスラリーをＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、３４０ｍＬ、０．２×）に２０℃で１５分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２５．５Ｌ、１５×）を４５分かけてゆっくりと添加し、５ｇの種結晶（ＤＳＣ １２３℃）を添加した。固体が析出し（crashed out）、混合物を２０
℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１．７Ｌ、１×、２回）で洗浄して、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物（ＤＳＣピークによる融点約１２３℃；１．２８Ｋｇ、収率９７．７％）を得た。
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ（１２Ｌ）及びトリアセテート（１．７０Ｋｇ、３．０９ｍｏｌ）を投入した。メタノール（５Ｌ）をリンスとして添加した。次いでスラリーをＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、３４０ｍＬ、０．２×）に２０℃で１５分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２５．５Ｌ、１５×）を４５分かけてゆっくりと添加し、５ｇの種結晶（ＤＳＣ １２３℃）を添加した。固体が析出し（crashed out）、混合物を２０
℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１．７Ｌ、１×、２回）で洗浄して、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物（ＤＳＣピークによる融点約１２３℃；１．２８Ｋｇ、収率９７．７％）を得た。
６．１０． 結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の調製
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭＥＫ（２−ブタノン、４Ｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１（１．４９Ｋｇ）を投入した。ＭＥＫ（３．４５Ｌ）をリンスとして添加した。混合物を８０℃に加熱し、ヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を１．５時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を６時間かけて投入した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをＭＥＫ／ヘプタン（２．５：７．５（ｖ／ｖ）、１．４９Ｌ、１× ２回）で洗浄し、窒素下で１２時間及び５０℃の真空下で２
４時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（ＤＳＣピークによる融点約１３４℃；１．４８Ｋｇ、回収率９８％）として得た。
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭＥＫ（２−ブタノン、４Ｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１（１．４９Ｋｇ）を投入した。ＭＥＫ（３．４５Ｌ）をリンスとして添加した。混合物を８０℃に加熱し、ヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を１．５時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を６時間かけて投入した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをＭＥＫ／ヘプタン（２．５：７．５（ｖ／ｖ）、１．４９Ｌ、１× ２回）で洗浄し、窒素下で１２時間及び５０℃の真空下で２
４時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（ＤＳＣピークによる融点約１３４℃；１．４８Ｋｇ、回収率９８％）として得た。
６．１１． 結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の代替的な調製
２５０Ｌ容の反応器に、トリアセテート（１０ｋｇ）及びメタノール（７５ｋｇ）を投入した。ナトリウムメトキシド（１．６ｋｇ、３０％溶液）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも２時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、１ｋｇ）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。水（１００ｋｇ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｋｇ）及び水（５０ｋｇ）を添加し、相を分離させた。有機層を水（１００ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮した。ＭＥＫ（１００ｋｇ）を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このＭＥＫの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なＭＥＫを添加して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールのＭＥＫ（５０Ｌ）溶液を生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン（１００Ｌ）を約８０℃で添加した。形態２の種結晶（０．１ｋｇ）を添加した後、約８０℃でヘプタン（１００Ｌ）をゆっくりと添加した。８０℃で８時間以上加熱を継続し、少なくとも３時間かけて２０℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間保持し、濾過し、ＭＥＫ／ヘプタンで洗浄した。ケーキを５０℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（６．６ｋｇ、収率８６％）として得た。
２５０Ｌ容の反応器に、トリアセテート（１０ｋｇ）及びメタノール（７５ｋｇ）を投入した。ナトリウムメトキシド（１．６ｋｇ、３０％溶液）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも２時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ−６０、１ｋｇ）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。水（１００ｋｇ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｋｇ）及び水（５０ｋｇ）を添加し、相を分離させた。有機層を水（１００ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮した。ＭＥＫ（１００ｋｇ）を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このＭＥＫの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なＭＥＫを添加して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールのＭＥＫ（５０Ｌ）溶液を生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン（１００Ｌ）を約８０℃で添加した。形態２の種結晶（０．１ｋｇ）を添加した後、約８０℃でヘプタン（１００Ｌ）をゆっくりと添加した。８０℃で８時間以上加熱を継続し、少なくとも３時間かけて２０℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間保持し、濾過し、ＭＥＫ／ヘプタンで洗浄した。ケーキを５０℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（６．６ｋｇ、収率８６％）として得た。
上記で引用した全ての参考文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が参照により本明細書中に援用される。
Claims (22)
- 非晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール。
- 無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、結晶化合物。
- ＤＳＣ吸熱が約１２４℃にある、請求項２に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが約４．０°、８．１°、９．８°、１４．０°及び／又は１９．３°の２θのうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項２に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが約１４．０°の２θのピークを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが図１に示すものと実質的に同じである、請求項２に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが約３０６８ｃｍ−１、２９２９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、２８８１ｃｍ−１、１６１５ｃｍ−１、１６０３ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１０３７ｃｍ−１、６９２ｃｍ−１及び／又は３７２ｃｍ−１のうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項２に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが図２に示すものと実質的に同じである、請求項２に記載の結晶化合物。
- ＤＳＣ吸熱が約１３４℃にある、請求項２に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが約４．４°、４．８°、１４．５°、１４．７°、１５．５°、２１．２°、２２．１°及び／又は２３．８°の２θのうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項２に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが約４．４°の２θのピークを有する、請求項１０に記載の結晶化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが図３に示すものと実質的に同じである、請求項２に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが約３０６１ｃｍ−１、２９２７ｃｍ−１、２８７７ｃｍ−１、２８６４ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１０３８ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１及び／又は７１９ｃｍ−１のうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項２に記載の結晶化合物。
- ラマンスペクトルが図４に示すものと実質的に同じである、請求項２に記載の結晶化合物。
- 活性医薬成分と薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む、医薬剤形であって、該活性医薬成分が結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（
４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、医薬剤形。 - 前記活性医薬成分のＸ線粉末回折パターンが約４．０°、８．１°、９．８°、１４．０°及び／又は１９．３°の２θのうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項１５に記載の医薬剤形。
- 前記活性医薬成分のＸ線粉末回折パターンが約４．４°、４．８°、１４．５°、１４．７°、１５．５°、２１．２°、２２．１°及び／又は２３．８°の２θのうちの１つ又は複数のピークを有する、請求項１５に記載の医薬剤形。
- 患者における血中グルコースを減少させる方法であって、該患者に対し有効量の結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを投与することを含む、方法。
- 患者の尿中グルコース***を増加させる方法であって、該患者に対し有効量の結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを投与することを含む、方法。
- 患者におけるインスリン感受性を回復させる方法であって、それを必要とする患者に対し有効量の結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの化合物を投与することを含む、方法。
- 患者における疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に対し治療的有効量又は予防的有効量の結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを投与することを含み、前記疾患又は前記障害がアテローム性動脈硬化症、循環器疾患、糖尿病（１型又は２型）、高血糖、高血圧、脂質障害、肥満又はＸ症候群である、方法。
- 前記疾患又は前記障害が２型糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
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