本發明的目的在於提供了一種(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉類化合物的製備方法，採用手性鹼代替超臨界液相色譜(SFC)進行手性拆分，生產規模升高到適於商業規模製備的批次量大小，實現了工業化大生產的目的。較已公開工藝提高了總反應收率，總生產率提高了約7倍，並且，本發明工藝更加安全。
為了達到上述目的，本發明嘗試了一系列手性純化的方法，例如酶催化水解、手性酸/鹼拆分、手性基團誘導、模擬流動床色譜(SMB)拆分、不對稱衍生物的結晶分離、不對稱衍生物的矽膠柱分離。其中，手性鹼拆分有比較好的拆分效果，其他拆分方法都沒有達到拆分目的。對於手性鹼拆分的方法，嘗試了幾十種手性鹼試劑，其中(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物的拆分效果較好。對於上述有明顯拆分效果的手性鹼，嘗試了多種實驗溶劑，其中酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃的拆分效果較好。所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。例如，(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺在丙酮中拆分效果比較好，奎寧(Quinine)或奎尼丁(Quinidine)在乙酸乙酯中拆分效果比較好。
本發明旨在保護下述技術方案：
方案1、一種製備式(III)化合物的方法，將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案2、如方案1所述的方法，在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應。
方案1和2的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第1方面。
方案3、一種製備式(VIII)化合物的方法，該方法包括以下路線：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C
1-6
烷基。
方案3的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第6方面。
方案4、如方案1所述的方法，該方法包括以下路線：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C
1-6
烷基；
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物；
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物；
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物；
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物；
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物。
方案4的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第8方面。
方案5、一種製備式(I)化合物的方法，包括以下步驟：
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案5的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第2和3方面。
方案6、如方案5所述的方法，包括如下步驟：
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物；
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案6的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第1、2和3方面。
方案7、一種製備式(I)化合物的方法，包括以下步驟：
所述方法包括，將式(III)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案7的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第4方面。
方案8、式(III)化合物，具有下式結構，
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案8的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第5方面。
方案9、如方案6所述的方法，包括以下步驟：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C
1-6
烷基；
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物；
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物；
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物；
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物；
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物；
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案9的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第10方面。
方案10、一種製備式(I)化合物的方法，包括以下步驟：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C
1-6
烷基；
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物；
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物；
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物；
(f’)將式(V)化合物通過SFC拆分得式(V’)化合物；
(g’)將式(V’)化合物通過水解反應得式(II)化合物；
(h’)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案10的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第12方面。
根據本發明的第1方面，公開了通過拆分式(IV)化合物獲得式(III)化合物的方法。
所述方法包括，將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應，所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
所述方法，採用加入手性鹼Y實現了異構體的拆分，相比現有技術中的超臨界液相色譜(SFC)拆分方法，解決了SFC方法拆分批次量太小的限制，解決了工業化大生產規模的擴大，大大降低了生產成本，並且拆分純度高。
根據本發明的第2方面，公開了製備式(II)化合物的方法。
所述方法包括，將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等。
根據本發明的第3方面，公開了製備式(I)化合物的方法。
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
根據本發明的第4方面，公開了另一種製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括，將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
根據本發明的第5方面，公開了中間體式III化合物，其結構式如下，用於製備式(I)化合物或式(II)化合物。
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
根據本發明的第6方面，公開了製備式(VIII)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
。
WO2014094664中公開了式(VIII)化合物的製備方法，但收率很低，而且反應物間氯過氧苯甲酸(mCPBA)有***風險，危險性高，另外，反應物三甲基氰矽烷有劇毒。
上述式(VIII)化合物的製備方法，不僅提高了收率，而且避免了使用危險性高的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)和劇毒反應物三甲基氰矽烷。
根據本發明的第7方面，公開了製備式(IV)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，例如0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
根據本發明的第8方面，公開了製備式(III)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
根據本發明的第9方面，公開了製備式(II)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，例如0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，優選鹽酸。
根據本發明的第10方面，公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，優選鹽酸。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷。
根據本發明的第11方面，公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷。
根據本發明的第12方面，公開了製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物通過SFC拆分得式(V’)化合物；
將式(V’)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(II)化合物；
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
R代表C
1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
在沒有相反指出的情況下，本發明的製備方法的任何步驟都是在常壓下進行的。
在本發明中，室溫是指10-30℃，例如26℃。
具體來說，本發明提供了下述實施方案：
1. 一種製備式(III)化合物的方法，其特徵在於，所述式(III)化合物是通過下述步驟(g)獲得的：
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，
所述手性鹼Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物，優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或(1
R
,2
R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1
S
,2
S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
2. 如實施方案1所述的方法，其特徵在於，所述步驟(g)是在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；
優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃；反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時；
更優選地，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1；
進一步更優選地，所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
3. 如實施方案1或2所述的方法，其特徵在於，所述式(IV)化合物是通過下述步驟(f)獲得的：
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物
其中R是C
1-6
烷基；
優選地，步驟(f)是將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；
更優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
4. 如實施方案3所述的方法，其特徵在於，所述式(V)化合物是通過下述步驟(e)獲得的：
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物
其中R是C
1-6
烷基；
優選地，步驟(e)是將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
5. 如實施方案4所述的方法，其特徵在於，所述式(VI)化合物是通過下述步驟(d)獲得的：
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物
；
優選地，步驟(d)是將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
6. 如實施方案4所述的方法，其特徵在於，所述式(VII)化合物是通過下述步驟(c)獲得的：
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物
其中R是C
1-6
烷基；
優選地，步驟(c)是將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；
更優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選吡咯烷。
7. 如實施方案6所述的方法，其特徵在於，所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(b)獲得的：
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物
其中R是C
1-6
烷基；
優選地，步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺；所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
8. 如實施方案7所述的方法，其特徵在於，所述式(IX)化合物是通過下述步驟(a)獲得的：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物
；
優選地，醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
9. 如實施方案6所述的方法，其特徵在於，所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(a)和(b)獲得的：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，
其中R是C
1-6
烷基；
優選地，步驟(a)是將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；
更優選地，步驟(a)：反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時；步驟(b)：反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺；所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
、Pd(dppf)Cl
2
、Pd(PPh
3
)
4
、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
、Pd(OAc)
2
、Pd
2
(dba)
3
或Pd(dba)
2
等，優選Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
。
10. 如實施方案1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(II)化合物，其包括以下步驟：
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物，
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物；
優選地，步驟(h)是將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；
更優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，優選鹽酸。
11. 如實施方案1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(I)化合物，其包括以下步驟：
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物；
優選地，步驟(h)是將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；步驟(i)是將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物；
更優選地，步驟(h)：反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時；步驟(i)：反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，優選鹽酸；所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
12. 如實施方案1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(I)化合物，其包括以下步驟：
將式(III)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物；
優選地，上述步驟是將式(III)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物；
更優選地，上述步驟的反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時；
進一步優選地，
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)；
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷；
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
13. 式(III)化合物，其特徵在於，具有下式結構
，
其中Y選自(1
S
,2
S
)-環己二胺、(1
R
,2
R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
在本發明(包括上述實施方案的任一個)中，C
1-6
烷基指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
特別地，本發明還提供了下述技術方案：
技術方案1：製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1
S
,2
S
)-環己二胺(不低於0.4 莫耳當量，例如0.4-10莫耳當量，1-4莫耳當量，如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量，例如8.42-210.45升/1莫耳當量，21.04-84.18升/1莫耳當量，如42089毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，濾餅用丙酮洗滌得到(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽。
技術方案2：製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
R
,2
R
)-環己二胺鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1
R
,2
R
)-環己二胺(不低於0.4莫耳當量，例如0.4-10莫耳當量，1-4莫耳當量，如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量，例如8.42-210.45升/1莫耳當量，21.04-84.18升/1莫耳當量，如42089毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，收集母液後蒸餾制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
R
,2
R
)-環己二胺鹽。
技術方案3：製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎寧(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量，例如5.05-126.27升/1莫耳當量，例如12.63-50.51升/1莫耳當量，如25253.4毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾餅經過烘乾後制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽。
技術方案4：製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎尼丁(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量，例如5.05-126.27升/1莫耳當量，例如12.63-50.51升/1莫耳當量，如25253.4毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，收集母液後蒸餾制得(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽。
技術方案5：根據技術方案1-4中任一項的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯(1莫耳當量)，甲醇(不低於0.18升/1莫耳當量，例如0.18-4.49升/1莫耳當量，0.45-1.80升/1莫耳當量，如898毫升/1莫耳當量)和四氫呋喃(不低於0.36升/1莫耳當量，例如0.36-8.98升/1莫耳當量，0.90-3.59升/1莫耳當量，如1796毫升/1莫耳當量)混合，將所得的混合物降溫至0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)；
向所得的混合物中滴加10%氫氧化鈉水溶液(不低於0.40莫耳當量，例如0.40-10.02莫耳當量，1.00-4.01莫耳當量，如2莫耳當量)，在0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)下攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時， 0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時)；
向所得的混合物中滴加稀鹽酸至pH值為3-5，
將所得的混合物升溫至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，攪拌，過濾，
濾餅用甲醇洗滌，真空乾燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案6：根據技術方案5的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯(1莫耳當量)，2-氯-4-肼基苯甲腈(不低於0.21莫耳當量，例如0.21-5.22莫耳當量，0.52-2.09莫耳當量，如1.05莫耳當量)，乙醇(不低於0.19升/1莫耳當量，例如0.19-4.79升/1莫耳當量，0.48-1.92升/1莫耳當量，如958毫升/1莫耳當量)和氯化氫乙醇溶液(在2.0莫耳/升的濃度下，不低於0.11升/1莫耳當量，例如0.11-2.75升/1莫耳當量，0.28-1.10升/1莫耳當量，如551毫升/1莫耳當量)混合，將所得的混合物升溫至40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，避光反應不低於3小時(例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時)；
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，攪拌，抽濾，
濾餅用無水乙醇洗滌，真空乾燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸乙酯。
技術方案7：根據技術方案6的方法，其中2-氯-4-肼基苯甲腈是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將2-氯-4-氟苯甲腈(1莫耳當量)，水合肼(不低於0.60莫耳當量，例如0.60-15.04莫耳當量，1.5-6.01莫耳當量，如3莫耳當量)和無水乙醇(不低於156克/1莫耳當量，例如156-3892克/1莫耳當量，389-1557克/1莫耳當量，如778克/1莫耳當量)混合，
將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時)，
向所得的混合物中加入水(不低於311克/1莫耳當量，例如311-7783克/1莫耳當量，778-3113克/1莫耳當量，如1557克/1莫耳當量)，
將所得的混合物降溫至5-40℃(例如10-30℃，如20℃)，攪拌，抽濾，
濾餅用乙醇淋洗，濕濾餅真空乾燥，得到2-氯-4-肼基苯甲腈。
技術方案8：根據技術方案6的方法，其中6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，向高壓釜內加入2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮(1莫耳當量)、無水乙醇(不低於0.18升/1莫耳當量，例如0.18-4.54升/1莫耳當量，0.45-1.82升/1莫耳當量，如908毫升/1莫耳當量)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(不低於18毫升/1莫耳當量，例如18-454毫升/1莫耳當量，45-182毫升/1莫耳當量，如91毫升/1莫耳當量)、三乙胺(不低於1莫耳當量，例如1-4莫耳當量，0.4-10莫耳當量，如2莫耳當量)和Pd(dppf)Cl
2
•CH
2
Cl
2
(不低於3克/1莫耳當量，例如3-73克/1莫耳當量，7-29克/1莫耳當量，如15克/1莫耳當量)，高壓釜用一氧化碳氣體轉換，加壓至0.5-8MPa(例如1-4MPa，如2 MPa)，升溫至內溫40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，反應0.5-15小時(例如不低於0.5小時，1-5小時，如3小時)，
將反應體系降溫至35-80℃(例如50-70℃，如60℃)左右，減壓蒸餾至無餾分，濃縮完畢，得到濃縮液，
向濃縮液中加入乙酸乙酯，將所得的混合物在室溫攪拌，抽濾，濾餅用乙酯乙酯淋洗，加入鹽酸，攪拌靜置分液，得到水相和有機相，乙酸乙酯加入水相，攪拌靜置分液，合併有機相，有機相減壓蒸餾至無餾分，得到油狀物直接用於下一步反應；
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將所得的油狀物和無水乙醇(不低於127毫升/1莫耳當量，例如127-3178毫升/1莫耳當量，318-1271毫升/1莫耳當量，如636毫升/1莫耳當量)混合并控溫在0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中加入環戊基甲醛(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)，
將所得的混合物攪拌2-50分鐘(例如不低於2分鐘，5-20分鐘，如10分鐘)，控溫0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中滴加吡咯烷(不低於0.12莫耳當量，例如0.12-3莫耳當量，0.3-1.2莫耳當量，如0.6莫耳當量)，升溫至0-40℃(例如10-30℃，如25℃)，
將所得的混合物避光反應不低於2小時(例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時)，
向所得的混合物中加入水，
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時，0.5-2小時，如1小時)，抽濾，濾餅用乙醇/水混合溶劑洗滌，真空乾燥，得到6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯。
技術方案9：根據技術方案8的方法，其中2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮是通過如下步驟獲得：
在室溫下，向7,8-二氫-1
H
,6
H
-喹啉-2,5-二酮(1莫耳當量)和乙腈(不低於261克/1莫耳當量，例如261-6527克/1莫耳當量，653-2611克/1莫耳當量，如1305克/1莫耳當量)的混合物中加入三氯氧磷(不低於0.34莫耳當量，例如0.34-8.51莫耳當量，0.85-3.4莫耳當量，如1.7莫耳當量)，將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時)，然後將所得的混合物冷卻至30-65℃(例如50-60℃，如55℃)，減壓蒸餾出25-100wt%(例如50-85wt%，如75wt%)的溶劑後，將混合物降溫至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，加入水淬滅反應，在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)繼續攪拌，用氫氧化鈉水溶液調節混合物pH值到5-7，將所得的混合物降溫到0-10℃，攪拌，過濾，
濾餅用水淋洗，真空乾燥，得到2-氯-7,8-二氫-6
H
-喹啉-5-酮。
技術方案10：根據技術方案1的方法，其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽用於製備(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)和乙醇(不低於0.64升/1莫耳當量，例如0.64-16.05升/1莫耳當量，1.61-6.42升/1莫耳當量，如3210毫升/1莫耳當量)被加入1莫耳/升鹽酸(不低於0.21莫耳當量，例如0.21-5.35莫耳當量，0.54-2.14莫耳當量，如1.07莫耳當量)中；所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.5小時(例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時)，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空乾燥，得到(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案11：根據技術方案11的方法，其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸用於製備2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量，例如0.42-10.52升/1莫耳當量，1.05-4.21升/1莫耳當量，如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量，例如84-2104毫升/1莫耳當量，210-842毫升/1莫耳當量，如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量，例如0.3-7.5莫耳當量，0.75-3莫耳當量，如1.5莫耳當量)混合，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘，15-60分鐘，如30分鐘)；
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量，例如168-4209毫升/1莫耳當量，421-1684毫升/1莫耳當量，如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時)；
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
有機相蒸乾得到油狀物，將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量，例如1.01-25.26千克/1莫耳當量，2.53-10.10千克/1莫耳當量，如5.05千克/1莫耳當量)混合，加熱至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷卻至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)後，攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時，1.5-6小時，如3小時)，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空乾燥，得到2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
技術方案12：根據技術方案1的方法，其中
所製備的(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽用於製備2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將(3
S
,3a
R
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-7-羧酸(1
S
,2
S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量，例如0.42-10.52升/1莫耳當量，1.05-4.21升/1莫耳當量，如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量，例如84-2104毫升/1莫耳當量，210-842毫升/1莫耳當量，如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量，例如0.3-7.5莫耳當量，0.75-3莫耳當量，如1.5莫耳當量)混合，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘，15-60分鐘，如30分鐘)；
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量，例如168-4209毫升/1莫耳當量，421-1684毫升/1莫耳當量，如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時)；
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
有機相蒸乾得到油狀物，將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量，例如1.01-25.26千克/1莫耳當量，2.53-10.10千克/1莫耳當量，如5.05千克/1莫耳當量)混合，加熱至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷卻至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)後，攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時，1.5-6小時，如3小時)，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空乾燥，得到2-氯-4-[(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
本發明公開的(3
S
,3a
R
)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2
H
-吡唑并[3,4-
f
]喹啉類化合物的製備方法，拆分步驟採用手性鹼拆分的方法替代超臨界液相色譜拆分，實現了工業化大生產，降低了成本；工藝總收率提高了約7倍；工藝後處理操作簡化，安全，有利於品質控制和降低成本。
方案2、如方案1所述的方法，在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應。
方案1和2的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第1方面。
方案3、一種製備式(VIII)化合物的方法，該方法包括以下路線：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C1-6
烷基。
方案3的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第6方面。
方案4、如方案1所述的方法，該方法包括以下路線：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，其中R是C1-6
烷基；
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物；
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物；
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物；
(f)將式(V)化合物通過水解反應得式(IV)化合物；
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物。
方案4的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第8方面。
方案5、一種製備式(I)化合物的方法，包括以下步驟：
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，其中Y選自(1S
,2S
)-環己二胺、(1R
,2R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案5的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第2和3方面。
方案6、如方案5所述的方法，包括如下步驟：
(g)將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物；
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物。
方案6的反應的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第1、2和3方面。
方案7、一種製備式(I)化合物的方法，包括以下步驟：
其中Y選自(1S
,2S
)-環己二胺、(1R
,2R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物。
方案8的具體實例可以參見下述本發明的第1-12方面，特別是第5方面。
方案9、如方案6所述的方法，包括以下步驟：
所述方法包括，將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
所述手性鹼Y選自(1S
,2S
)-環己二胺、(1R
,2R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1S
,2S
)-環己二胺或(1R
,2R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1S
,2S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應，所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
所述方法，採用加入手性鹼Y實現了異構體的拆分，相比現有技術中的超臨界液相色譜(SFC)拆分方法，解決了SFC方法拆分批次量太小的限制，解決了工業化大生產規模的擴大，大大降低了生產成本，並且拆分純度高。
根據本發明的第2方面，公開了製備式(II)化合物的方法。
所述方法包括，將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等。
所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等。
根據本發明的第3方面，公開了製備式(I)化合物的方法。
將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物。優選地，反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
根據本發明的第4方面，公開了另一種製備式(I)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，例如0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時。
R代表C1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(PPh3
)2
Cl2
、Pd(OAc)2
、Pd2
(dba)3
或Pd(dba)2
等，優選Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
根據本發明的第8方面，公開了製備式(III)化合物的方法。
所述方法包括：
將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
將式(IV)化合物與手性鹼Y反應得式(III)化合物，所述方法在酮類溶劑、酯類溶劑或四氫呋喃中反應；優選地，反應溫度為10-70℃，例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃，反應時間為不低於1小時，例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時，所述式(IV)化合物與手性鹼Y的比例小於或等於1：1。
R代表C1-6
烷基，指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。
所述醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸。
所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。
所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等。
所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(PPh3
)2
Cl2
、Pd(OAc)2
、Pd2
(dba)3
或Pd(dba)2
等，優選Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
。
所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
所述手性拆分試劑選自(1S
,2S
)-環己二胺、(1R
,2R
)-環己二胺、奎寧(Quinine)、奎尼丁(Quinidine)或其氘代衍生物等，優選(1S
,2S
)-環己二胺或(1R
,2R
)-環己二胺或其氘代衍生物，更優選(1S
,2S
)-環己二胺或其氘代衍生物。
所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮或甲基異丁酮等，優選丙酮。
所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸叔丁酯等，優選乙酸乙酯。
根據本發明的第9方面，公開了製備式(II)化合物的方法。
其中R是C1-6
烷基；
優選地，步驟(f)是將式(V)化合物溶解於醇類溶劑和四氫呋喃溶液中，滴入無機鹼溶液，反應制得式(IV)化合物；
更優選地，反應溫度為0-40℃，例如0-20℃，0-10℃，如5℃，反應時間為不低於0.1小時，例如0.1-10小時，0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述無機鹼選自NaOH、KOH或LiOH等，優選NaOH或KOH。
4. 如實施方案3所述的方法，其特徵在於，所述式(V)化合物是通過下述步驟(e)獲得的：
(e)將式(VII)化合物與式(VI)化合物反應得式(V)化合物
其中R是C1-6
烷基；
優選地，步驟(e)是將式(VII)化合物與式(VI)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF和氯化氫條件下反應得式(V)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，75℃，反應時間為不低於3小時，例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
5. 如實施方案4所述的方法，其特徵在於，所述式(VI)化合物是通過下述步驟(d)獲得的：
(d)將2-氯-4-氟苯甲腈與水合肼反應得式(VI)化合物
；
優選地，步驟(d)是將2-氯-4-氟苯甲腈在醇類溶劑、乙腈或THF中與水合肼混合，反應得式(VI)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇。
6. 如實施方案4所述的方法，其特徵在於，所述式(VII)化合物是通過下述步驟(c)獲得的：
(c)將式(VIII)化合物與環戊基甲醛反應得式(VII)化合物
其中R是C1-6
烷基；
優選地，步驟(c)是將式(VIII)化合物在醇類溶劑、乙腈或THF中加入環戊基甲醛，然後加入有機鹼反應得式(VII)化合物；
更優選地，反應溫度為0-40℃，例如10-30℃，如25℃，反應時間為不低於2小時，例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選吡咯烷。
7. 如實施方案6所述的方法，其特徵在於，所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(b)獲得的：
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物
其中R是C1-6
烷基；
優選地，步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺；所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(PPh3
)2
Cl2
、Pd(OAc)2
、Pd2
(dba)3
或Pd(dba)2
等，優選Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
。
8. 如實施方案7所述的方法，其特徵在於，所述式(IX)化合物是通過下述步驟(a)獲得的：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物
；
優選地，醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；
更優選地，反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時。
9. 如實施方案6所述的方法，其特徵在於，所述式(VIII)化合物是通過下述步驟(a)和(b)獲得的：
(a)通過式(X)化合物製備得式(IX)化合物，優選地通過式(X)化合物與醯氯類化合物製備得式(IX)化合物，
(b)式(IX)化合物與ROH製備得式(VIII)化合物，優選地式(IX)化合物與ROH在CO的存在下製備得式(VIII)化合物，
其中R是C1-6
烷基；
優選地，步驟(a)是將式(X)化合物與醯氯類化合物反應得式(IX)化合物，優選地，將式(X)化合物與三氯氧磷反應得式(IX)化合物；其中醯氯類化合物選自磷醯氯、碳醯氯、硫醯氯，如三氯氧磷、乙醯氯、二氯亞碸；步驟(b)是將式(IX)化合物在ROH、極性溶劑、有機鹼和催化劑溶劑中，通入一氧化碳，反應得式(VIII)化合物；
更優選地，步驟(a)：反應溫度為40-90℃，例如75-85℃，如80℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時；步驟(b)：反應溫度為40-90℃，例如70-80℃，如75℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時；
進一步優選地，所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺；所述催化劑選自鈀催化劑，包括Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
、Pd(dppf)Cl2
、Pd(PPh3
)4
、Pd(PPh3
)2
Cl2
、Pd(OAc)2
、Pd2
(dba)3
或Pd(dba)2
等，優選Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
。
10. 如實施方案1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(II)化合物，其包括以下步驟：
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物，
(h)將式(III)化合物加入酸溶液反應得式(II)化合物；
(i)將式(II)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，其中Y選自(1S
,2S
)-環己二胺、(1R
,2R
)-環己二胺、奎寧、奎尼丁或其氘代衍生物；
優選地，步驟(h)是將式(III)化合物與醇類溶劑混合，加入過量酸溶液，反應得式(II)化合物；步驟(i)是將式(II)化合物、縮合試劑、極性溶劑和非極性溶劑混合，然後分別加入有機鹼和4-羥基呱啶，反應得式(I)化合物；
更優選地，步驟(h)：反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.5小時，例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時；步驟(i)：反應溫度為0-40℃，例如20-30℃，如25℃，反應時間為不低於0.2小時，例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時；
進一步優選地，所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇；所述酸溶液選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸或三氟乙酸等，優選鹽酸；所述縮合試劑選自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺/1-羥基苯并***(EDCI/HOBT)、N,N’-二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)等，優選2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；所述極性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N,N-二甲基乙醯胺(DMA)等，優選N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所述非極性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或氯仿等，優選二氯甲烷；所述有機鹼選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺、吡咯烷、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N-甲基嗎啡啉(NMM)等，優選三乙胺。
12. 如實施方案1-8中任一項所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括使用式(III)化合物製備式(I)化合物，其包括以下步驟：
將式(III)化合物和4-羥基呱啶反應得式(I)化合物，
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1S
,2S
)-環己二胺(不低於0.4 莫耳當量，例如0.4-10莫耳當量，1-4莫耳當量，如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量，例如8.42-210.45升/1莫耳當量，21.04-84.18升/1莫耳當量，如42089毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，濾餅用丙酮洗滌得到(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽。
技術方案2：製備(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1R
,2R
)-環己二胺鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和(1R
,2R
)-環己二胺(不低於0.4莫耳當量，例如0.4-10莫耳當量，1-4莫耳當量，如2莫耳當量)被加入丙酮(不低於8.42升/1莫耳當量，例如8.42-210.45升/1莫耳當量，21.04-84.18升/1莫耳當量，如42089毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，收集母液後蒸餾制得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1R
,2R
)-環己二胺鹽。
技術方案3：製備(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎寧(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量，例如5.05-126.27升/1莫耳當量，例如12.63-50.51升/1莫耳當量，如25253.4毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾餅經過烘乾後制得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽。
技術方案4：製備(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽的方法，包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)和奎尼丁(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)被加入乙酸乙酯(不低於5.05升/1莫耳當量，例如5.05-126.27升/1莫耳當量，例如12.63-50.51升/1莫耳當量，如25253.4毫升/1莫耳當量)中，所得到的混合物在10-70℃(例如10-50℃，10-40℃，20-30℃，如25℃)攪拌不低於1小時(例如1-48小時，4-24小時，8-16小時，如不低於10小時)，過濾，收集母液後蒸餾制得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽。
技術方案5：根據技術方案1-4中任一項的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸乙酯(1莫耳當量)，甲醇(不低於0.18升/1莫耳當量，例如0.18-4.49升/1莫耳當量，0.45-1.80升/1莫耳當量，如898毫升/1莫耳當量)和四氫呋喃(不低於0.36升/1莫耳當量，例如0.36-8.98升/1莫耳當量，0.90-3.59升/1莫耳當量，如1796毫升/1莫耳當量)混合，將所得的混合物降溫至0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)；
向所得的混合物中滴加10%氫氧化鈉水溶液(不低於0.40莫耳當量，例如0.40-10.02莫耳當量，1.00-4.01莫耳當量，如2莫耳當量)，在0-40℃(例如0-20℃，0-10℃，如5℃)下攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時， 0.1-5小時，0.5-2小時，如1小時)；
向所得的混合物中滴加稀鹽酸至pH值為3-5，
將所得的混合物升溫至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，攪拌，過濾，
濾餅用甲醇洗滌，真空乾燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案6：根據技術方案5的方法，其中2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯(1莫耳當量)，2-氯-4-肼基苯甲腈(不低於0.21莫耳當量，例如0.21-5.22莫耳當量，0.52-2.09莫耳當量，如1.05莫耳當量)，乙醇(不低於0.19升/1莫耳當量，例如0.19-4.79升/1莫耳當量，0.48-1.92升/1莫耳當量，如958毫升/1莫耳當量)和氯化氫乙醇溶液(在2.0莫耳/升的濃度下，不低於0.11升/1莫耳當量，例如0.11-2.75升/1莫耳當量，0.28-1.10升/1莫耳當量，如551毫升/1莫耳當量)混合，將所得的混合物升溫至40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，避光反應不低於3小時(例如3-80小時，8-48小時，8-32小時，如16小時)；
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，攪拌，抽濾，
濾餅用無水乙醇洗滌，真空乾燥，得到2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸乙酯。
技術方案7：根據技術方案6的方法，其中2-氯-4-肼基苯甲腈是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將2-氯-4-氟苯甲腈(1莫耳當量)，水合肼(不低於0.60莫耳當量，例如0.60-15.04莫耳當量，1.5-6.01莫耳當量，如3莫耳當量)和無水乙醇(不低於156克/1莫耳當量，例如156-3892克/1莫耳當量，389-1557克/1莫耳當量，如778克/1莫耳當量)混合，
將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-15小時，1-5小時，如3小時)，
向所得的混合物中加入水(不低於311克/1莫耳當量，例如311-7783克/1莫耳當量，778-3113克/1莫耳當量，如1557克/1莫耳當量)，
將所得的混合物降溫至5-40℃(例如10-30℃，如20℃)，攪拌，抽濾，
濾餅用乙醇淋洗，濕濾餅真空乾燥，得到2-氯-4-肼基苯甲腈。
技術方案8：根據技術方案6的方法，其中6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯是通過如下步驟獲得：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，向高壓釜內加入2-氯-7,8-二氫-6H
-喹啉-5-酮(1莫耳當量)、無水乙醇(不低於0.18升/1莫耳當量，例如0.18-4.54升/1莫耳當量，0.45-1.82升/1莫耳當量，如908毫升/1莫耳當量)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(不低於18毫升/1莫耳當量，例如18-454毫升/1莫耳當量，45-182毫升/1莫耳當量，如91毫升/1莫耳當量)、三乙胺(不低於1莫耳當量，例如1-4莫耳當量，0.4-10莫耳當量，如2莫耳當量)和Pd(dppf)Cl2
•CH2
Cl2
(不低於3克/1莫耳當量，例如3-73克/1莫耳當量，7-29克/1莫耳當量，如15克/1莫耳當量)，高壓釜用一氧化碳氣體轉換，加壓至0.5-8MPa(例如1-4MPa，如2 MPa)，升溫至內溫40-90℃(例如70-80℃，如75℃)，反應0.5-15小時(例如不低於0.5小時，1-5小時，如3小時)，
將反應體系降溫至35-80℃(例如50-70℃，如60℃)左右，減壓蒸餾至無餾分，濃縮完畢，得到濃縮液，
向濃縮液中加入乙酸乙酯，將所得的混合物在室溫攪拌，抽濾，濾餅用乙酯乙酯淋洗，加入鹽酸，攪拌靜置分液，得到水相和有機相，乙酸乙酯加入水相，攪拌靜置分液，合併有機相，有機相減壓蒸餾至無餾分，得到油狀物直接用於下一步反應；
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將所得的油狀物和無水乙醇(不低於127毫升/1莫耳當量，例如127-3178毫升/1莫耳當量，318-1271毫升/1莫耳當量，如636毫升/1莫耳當量)混合并控溫在0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中加入環戊基甲醛(不低於0.2莫耳當量，例如0.2-5莫耳當量，0.5-2莫耳當量，如1莫耳當量)，
將所得的混合物攪拌2-50分鐘(例如不低於2分鐘，5-20分鐘，如10分鐘)，控溫0℃±5℃(例如0℃±2℃，如0℃)左右，
向所得的混合物中滴加吡咯烷(不低於0.12莫耳當量，例如0.12-3莫耳當量，0.3-1.2莫耳當量，如0.6莫耳當量)，升溫至0-40℃(例如10-30℃，如25℃)，
將所得的混合物避光反應不低於2小時(例如2-40小時，4-24小時，4-16小時，如8小時)，
向所得的混合物中加入水，
將所得的混合物降溫至0-20℃(例如0-10℃，如5℃)，攪拌不低於0.1小時(例如0.1-10小時，0.5-2小時，如1小時)，抽濾，濾餅用乙醇/水混合溶劑洗滌，真空乾燥，得到6-環戊基亞甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羧酸乙酯。
技術方案9：根據技術方案8的方法，其中2-氯-7,8-二氫-6H
-喹啉-5-酮是通過如下步驟獲得：
在室溫下，向7,8-二氫-1H
,6H
-喹啉-2,5-二酮(1莫耳當量)和乙腈(不低於261克/1莫耳當量，例如261-6527克/1莫耳當量，653-2611克/1莫耳當量，如1305克/1莫耳當量)的混合物中加入三氯氧磷(不低於0.34莫耳當量，例如0.34-8.51莫耳當量，0.85-3.4莫耳當量，如1.7莫耳當量)，將所得的混合物升溫至40-90℃(例如75-85℃，如80℃)並且反應不低於0.5小時(例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時)，然後將所得的混合物冷卻至30-65℃(例如50-60℃，如55℃)，減壓蒸餾出25-100wt%(例如50-85wt%，如75wt%)的溶劑後，將混合物降溫至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，加入水淬滅反應，在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)繼續攪拌，用氫氧化鈉水溶液調節混合物pH值到5-7，將所得的混合物降溫到0-10℃，攪拌，過濾，
濾餅用水淋洗，真空乾燥，得到2-氯-7,8-二氫-6H
-喹啉-5-酮。
技術方案10：根據技術方案1的方法，其中
所製備的(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽用於製備(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)和乙醇(不低於0.64升/1莫耳當量，例如0.64-16.05升/1莫耳當量，1.61-6.42升/1莫耳當量，如3210毫升/1莫耳當量)被加入1莫耳/升鹽酸(不低於0.21莫耳當量，例如0.21-5.35莫耳當量，0.54-2.14莫耳當量，如1.07莫耳當量)中；所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.5小時(例如0.5-10小時，1-5小時，如2小時)，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空乾燥，得到(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸。
技術方案11：根據技術方案11的方法，其中
所製備的(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸用於製備2-氯-4-[(3S
,3aR
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-2-基]苯甲腈，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量，例如0.42-10.52升/1莫耳當量，1.05-4.21升/1莫耳當量，如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量，例如84-2104毫升/1莫耳當量，210-842毫升/1莫耳當量，如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量，例如0.3-7.5莫耳當量，0.75-3莫耳當量，如1.5莫耳當量)混合，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘，15-60分鐘，如30分鐘)；
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量，例如168-4209毫升/1莫耳當量，421-1684毫升/1莫耳當量，如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在0-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時)；
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
有機相蒸乾得到油狀物，將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量，例如1.01-25.26千克/1莫耳當量，2.53-10.10千克/1莫耳當量，如5.05千克/1莫耳當量)混合，加熱至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷卻至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)後，攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時，1.5-6小時，如3小時)，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空乾燥，得到2-氯-4-[(3S
,3aR
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
技術方案12：根據技術方案1的方法，其中
所製備的(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽用於製備2-氯-4-[(3S
,3aR
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-2-基]苯甲腈，該製備過程包括如下步驟：
在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)，將(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽(1莫耳當量)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)、二氯甲烷(不低於0.42升/1莫耳當量，例如0.42-10.52升/1莫耳當量，1.05-4.21升/1莫耳當量，如2104毫升/1莫耳當量)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)(不低於84毫升/1莫耳當量，例如84-2104毫升/1莫耳當量，210-842毫升/1莫耳當量，如421毫升/1莫耳當量)和三乙胺(不低於0.3莫耳當量，例如0.3-7.5莫耳當量，0.75-3莫耳當量，如1.5莫耳當量)混合，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於3分鐘(例如3-300分鐘，15-60分鐘，如30分鐘)；
然後將4-羥基呱啶(不低於0.24莫耳當量，例如0.24-6莫耳當量，0.6-2.4莫耳當量，如1.2莫耳當量)在二氯甲烷(不低於168毫升/1莫耳當量，例如168-4209毫升/1莫耳當量，421-1684毫升/1莫耳當量，如842毫升/1莫耳當量)中的溶液滴入上述的混合物，所得的混合物在10-40℃(例如20-30℃，如25℃)攪拌不低於0.2小時(例如0.2-20小時，0.5-10小時，1-5小時，如2小時)；
向所得的混合物中加入鹽酸水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入碳酸鈉水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
向所得的有機相中加入水溶液攪拌，靜置分相，得到有機相；
有機相蒸乾得到油狀物，將該油狀物和異丙醇(不低於1.01千克/1莫耳當量，例如1.01-25.26千克/1莫耳當量，2.53-10.10千克/1莫耳當量，如5.05千克/1莫耳當量)混合，加熱至50-90℃(例如75-85℃，如80℃)溶液澄清，冷卻至10-40℃(例如20-30℃，如25℃)後，攪拌不低於0.3小時(例如0.3-30小時，1.5-6小時，如3小時)，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空乾燥，得到2-氯-4-[(3S
,3aR
)-3-環戊基-7-(4-羥基呱啶-1-羰基)-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-2-基]苯甲腈。
本發明公開的(3S
,3aR
)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉類化合物的製備方法，拆分步驟採用手性鹼拆分的方法替代超臨界液相色譜拆分，實現了工業化大生產，降低了成本；工藝總收率提高了約7倍；工藝後處理操作簡化，安全，有利於品質控制和降低成本。
在25℃下，向反應釜中加入5.0 g 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1.0 eq)和2.71 g(1S
,2S
)-環己二胺(2.0 eq)，加入500 ml丙酮，反應液在25℃攪拌不低於10 h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，濾餅取樣，HPLC測試 PSC/1手性純度不低於95%，真空乾燥，得到2.3 g黃色固體(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1S
,2S
)-環己二胺鹽，收率約35%。產物做液相，與對照品一致。
質譜(M+1)：4211
H-NMR(CDCl3
-d3
, 400MHz)：δ 8.35(1H, d), 8.04(1H, d), 7.43(1H, d), 7.27(1H, s), 6.96(1H, d), 4.60-4.64(1H, m), 2.90-3.84(5H, m), 1.01-2.41(23H, m)。實施例 8 ( 3S
,3aR
)-2-(3- 氯 -4- 氰基 - 苯基 )-3- 環戊基 -3,3a,4,5- 四氫 -2H
- 吡唑并 [3,4-f
] 喹啉 -7- 羧酸 (1R
,2R
)- 環己二胺鹽的製備 
按照實施例7所述方法，過濾, 收集母液後蒸餾製得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸(1R
,2R
)-環己二胺鹽，HPLC測試 PSC/1手性純度不低於95%。實施例 9 ( 3S
,3aR
)-2-(3- 氯 -4- 氰基 - 苯基 )-3- 環戊基 -3,3a,4,5- 四氫 -2H
- 吡唑并 [3,4-f
] 喹啉 -7- 羧酸 奎寧鹽的製備
在25℃下，向反應釜中加入5.0 g 2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-羧酸(1 eq)和3.8 g 奎寧(1 eq)，加入乙酸乙酯(300 mL)，反應液在25℃攪拌不低於10 h，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾餅經過烘乾後制得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎寧鹽，HPLC測試 PSC/1手性純度不低於75%。實施例 10 ( 3S
,3aR
)-2-(3- 氯 -4- 氰基 - 苯基 )-3- 環戊基 -3,3a,4,5- 四氫 -2H
- 吡唑并 [3,4-f
] 喹啉 -7- 羧酸 奎尼丁鹽的製備
按照實施例9所述方法，過濾，收集母液後蒸餾制得(3S
,3aR
)-2-(3-氯-4-氰基-苯基)-3-環戊基-3,3a,4,5-四氫-2H
-吡唑并[3,4-f
]喹啉-7-羧酸奎尼丁鹽，HPLC測試 PSC/1手性純度不低於75%。實施例 11 ( 3S
,3aR
)-2-(3- 氯 -4- 氰基 - 苯基 )-3- 環戊基 -3,3a,4,5- 四氫 -2H
- 吡唑并 [3,4-f
] 喹啉 -7- 羧酸 的製備 
