CN109369649B - 苦参碱酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苦参碱酰胺衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。本发明合成的一系列新化合物具有抗癌活性，该方法以苦参碱为原料，碱性条件水解开环，经过酯化反应，水解反应，酰胺偶联反应，最终得到一系列新的苦参碱衍生物。由于苦参碱本身具有一定的药理作用，本发明用MTT比色法对合成的新衍生物进行抗癌活性测试，新衍生物抗癌活性明显优于苦参碱。
Description
技术领域
本发明涉及一系列的苦参碱酰胺新衍生物的合成，并对所合成化合物进行生物活性测试，属于药物化学领域。
背景技术
肿瘤是目前临床常见疾病,肿瘤的难治性就在于肿瘤的复发和转移,而肿瘤新生血管的生成是肿瘤复发和转移的重要条件之一。因此通过抑制肿瘤血管的生成从而来控制肿瘤疾病的发展已经成为当今抗肿瘤治疗的热点。苦参碱(Matrine，式1)是从传统的药用植物苦参中分离出的一种活性成分，由于其广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗病毒等而备受关注。在中国，苦参碱注射液临床上用于治疗肝炎和肝癌，苦参栓可治疗***炎和慢性***。然而，到目前为止，因为其中等的抗肿瘤活性,苦参碱衍生物或类似物还没有成为抗癌药物。因此本方法对苦参碱的结构修饰合成一系列的衍生物，以期发现可能成为候选药物的化合物。本方法是基于苦参碱的母体结构进行改造修饰。
苦参碱在碱性条件下开环形成苦参酸，然后用苄基对16位N进行苄基保护，然后再水解，得到N-苄基苦参酸，最后羧基通过连接基团与NO供体呋喃氮氧化合物进行偶联，得到NO供体型苦参碱衍生物13个(式2)，其抗癌活性均优于苦参碱(L.Q.He,et al.,ChineseChemical Letters，2010,381–384)。
1957年，Tsuda等人(K.Tsuda,et al.,J.Org.Chem.,1958,23(8),1179–1183)将苦参碱在氢氧化钾中水解得到苦参酸钾盐；苦参碱经过氢化铝锂或催化氢化还原得到苦参次碱，然后分别对二者进行甲基化反应，制备了两种苦参碱衍生物的季铵盐(式3)，但活性未见报道。
发明内容
本发明通过苦参碱水解开环，酯化以及酰胺偶联反应，合成了一系列苦参碱酰胺类新衍生物，并对这些化合物进行抗癌活性测试,所合成的苦参碱酰胺衍生物具有抗癌活性，能用于抑制癌细胞增殖。
苦参碱酰胺衍生物的结构式为：
其中，结构式R1为3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-硝基苯基，2-萘基或2-吡啶。
苦参碱酰胺新衍生物的合成路线如下所示：
苦参碱酰胺衍生物的合成方法，具体合成步骤为：
(1)在碱作用下，将苦参碱加入溶剂中，加热回流反应，后处理得到产物化合物2；所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述溶剂为四氢呋喃或水。
(2)将氯化亚砜加入溶剂中，低温搅拌反应，再将化合物2加入其中，低温搅拌后加热回流，后处理得到产物化合物3；溶剂为甲醇，二氯甲烷，三氯甲烷或四氢呋喃；所述低温搅拌温度为-20-0℃；回流温度为50-70℃。
(3)将化合物3与4-二甲氨基吡啶加入二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌反应，然后将二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷溶液后加入其中，室温搅拌反应，得到16-Boc苦参酸甲酯，化合物4；先对16位N用叔丁氧羰基保护，再进行酰胺偶联反应，能有效提高反应选择性，使在偶联反应时优先与16-Boc苦参酸的羧基发生反应；然后进行脱Boc反应，反应操作简便，体系副反应较少。
(4)在碱性条件下，将16-Boc苦参酸甲酯加入溶剂中，室温搅拌反应，得到化合物5；步骤(4)所述溶剂为水，四氢呋喃或甲醇。
(5)将化合物5与酰胺偶联试剂溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌后在冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺，随后继续室温搅拌，加入芳香族胺类化合物，室温搅拌18h，得到酰胺化合物6。
所述酰胺偶联试剂为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种。优选为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)作为酰胺偶联试剂，是由于该反应在HATU作为偶联试剂时，体系副反应较少，产率较高。
(6)将酰胺化合物6溶于二氯甲烷中，加入酸，搅拌反应，得到苦参酸酰胺化合物7；所述酸为氯化氢气体或三氟乙酸。
(7)将化合物7溶于二氯甲烷中，加入碱，然后滴加苯甲酰氯，室温搅拌反应，浓缩，柱层析纯化，得苦参碱酰胺衍生物8a；所述碱为三乙胺、乙二胺或氢氧化钾。
或将化合物7和三乙胺溶于溶剂中，逐滴加入苯甲醛，搅拌回流反应后，再将还原剂缓慢分批加入反应液中，继续回流，冷却至室温，浓缩萃取，柱层析纯化，得苦参碱酰胺衍生物8b。所述溶剂为1,2-二氯乙烷或二氯甲烷；所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。
本发明的有益效果为：
本方法的优点是：制备了一系列全新的苦参碱酰胺新衍生物，并且对其进行生物活性检测结果表明，新衍生物抗癌活性明显优于苦参碱。
具体实施方式
现在结合实例对本发明做进一步的说明。
步骤一：4-(十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丁酸(化合物2)的制备
实施例1：将化合物1(20g,80.5mmol)溶于水(456mL)中，继续加入氢氧化钠(9.1g,228mmol)溶解，在90℃下，加热回流12h。反应完毕，用2N盐酸溶液调pH 5-7，将溶剂浓缩，再加入460mL乙醇，室温搅拌30min，抽滤得白色固体21g，产率99％。1H NMR(300MHz,D2O):δ1.61-1.80(m,9H),1.83-2.01(m,4H),2.16-2.20(t,1H),2.26-2.34(m,4H),2.90-2.97(q,J1＝12.6Hz,J2＝4.5Hz,1H),2.71(s,1H),3.23-3.31(t,J＝12.9Hz,1H),3.37-3.41(q,1H).13C NMR(75MHz,D2O):δ22.00,22.26,23.16,27.27,28.33,32.52,35.32,39.68,40.25,46.18,58.64,58.70,64.32.HRMS(ESI):m/z[M-H]-calcd for C15H25N2O2:265.1922；found:265.1924.
实施例2：其他条件同实施例1，将所用碱由氢氧化钠改变为氢氧化钾，所得产物的产率为70％。
实施例3：其他条件同实施例1，将反应溶剂由水改为四氢呋喃，所得产物的产率为70％。
步骤二：4-(十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丁酸甲酯(化合物3)的制备
实施例4：0℃下，将SOCl2(29.5mL，40.7mmol)溶于MeOH(336mL)中，搅拌1h。后将溶于MeOH(168mL)的化合物2(13g，48.8mmol)的混合物加入其中，冰浴反应2h，后回流3h。反应结束，冷却至室温，加入356mL CHCl3，50g NaHCO3，室温搅拌0.5h，抽滤，母液浓缩。得到9g白色固体，产率为66％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.44-1.64(m,5H),1.71-1.64(m,5H),1.74-1.80(m,3H),1.91-1.94(d,1H),2.00-2.08(m,3H),2.26(s,1H),2.26(s,1H),2.41-2.37(m,2H),2.37-2.41(m,2H),2.94-2.98(dd,J1＝6.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),3.40-3.46(t,J＝12.8Hz,1H),3.54-3.60(m,1H),3.65-3.63(d,3H).13CNMR(75MHz,CD3OD):δ20.44,20.63,25.63,26.66,30.47,33.68,33.90,38.51,44.51,48.15,49.85,49.85,53.92,57.27,62.93,175.06.HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C16H28O2Na:303.2043；found:303.2039.
实施例5：其他条件同实施例4，将反应溶剂由甲醇改为二氯甲烷，所得产物的产率为50％。
实施例6：其他条件同实施例4，将反应溶剂由甲醇改为四氢呋喃，所得产物的产率为55％。
实施例7：其他条件同实施例4，将反应温度由0℃改为-10℃，所得产物的产率为45％。
实施例8：其他条件同实施例4，将反应温度由0℃改为-20℃，所得产物的产率为54％。
实施例9：其他条件同实施例4，将回流温度由70℃改为50℃，所得产物的产率为48％。
步骤三：叔丁基-1-(4-甲氧基-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1,6]二氮杂萘-2(3H)-羧酸(化合物4)的制备
实施例10：将化合物3(6.5g，23.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(650mg)溶于二氯甲烷(116mL)中，后将二碳酸二叔丁酯(7.6g，34.8mmol)的二氯甲烷(23mL)溶液溶入其中，室温搅拌反应16h。TLC监测反应，浓缩。二氯甲烷：甲醇＝50:1柱层析，得到7.3g黄色粘稠状液体，产率为83％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.42-1.34(m,3H),1.45(s,11H),1.61-1.58(m,2H),1.83-1.63(m,9H),1.96-1.95(t,J＝4.1Hz,1H),2.31-2.38(m,2H),2.67-2.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.33(dd,J1＝9.8Hz,J2＝18.2Hz,1H),3.50-3.55(dd,1H,J1＝10.9Hz,J2＝18.0Hz),3.65(s,3H),3.78-3.86(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ20.81,20.97,21.67,27.95,28.22,28.90,31.15,33.50,34.70,40.14,43.89,51.04,53.81,56.48,56.67,63.01,78.53,155.45,173.71.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H37N2O4:381.2748；found:381.2749.
步骤四：4-((3aS，3a1S，10aR)-2-(叔丁氧基羰基)十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)丁酸(化合物5)的制备
实施例11：将化合物4(5g，13.1mmol)溶于甲醇(59mL)中，加入4N氢氧化钠溶液(13.2mL)，室温搅拌反应4h。TLC监测，浓缩。二氯甲烷：甲醇＝10:1过柱，得到白色固体4g，产率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26-1.22(m,1H),1.30(s,10H),1.36(m,2H),1.40-1.52(m,5H),1.66-1.68(m,2H),1.75-1.78(d,3H),1.91(s,1H),2.02-2.07(t,J＝5.9Hz,2H),2.18-2.20(m,1H),2.30(m,1H),2.48(s,1H),3.12-3.20(q,J＝11.2Hz,2H),3.27-3.34(m,1H),3.51-3.55(dd,J1＝5.0Hz,J2＝6.8Hz,1H),3.66-3.73(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ19.90,20.19,21.93,26.47,27.37,28.56,29.45,34.51,35.92,39.60,47.72,54.89,56.09,56.20,65.28,79.75,156.12,177.82.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC20H35N2O4:367.2591；found:367.2593.
实施例12：其他条件同实施例11，将反应溶剂换为水，产率为54％。
实施例13：其他条件同实施例11，将反应溶剂换为四氢呋喃，产率为32％。
步骤五：16-Boc苦参碱衍生物(化合物6)的制备
实施例14：叔丁基(1R,3aS,3a1S,10aR)-1-(4-((3-氟苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6a)的制备
将化合物5(100mg，0.27mmol)和HATU(124mg)，室温搅拌30min。然后冰浴条件下，加入DIEA(67μL)，室温搅拌1h，加入3-氟苯胺(32μL),室温搅拌18h。TLC监测反应，浓缩柱层析。得到110mg白色固体，产率为88％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.19-1.24(t,1H,J＝7.0Hz),1.32(s,1H),1.52(s,9H),1.66-1.78(m,4H),1.85-1.88(t,5H,J＝3.7Hz),1.91(s,1H),2.05(S,1H),2.33-2.34(d,1H),2.44-2.49(m,2H),3.38(s,1H),3.44-3.50(m,3H),3.81-3.88(dd,1H,J1＝13.0Hz,J2＝6.8Hz),6.80-6.87(m,1H),7.24-7.36(m,2H),7.55-7.60(dd,1H,J1＝11.4Hz,J2＝2.1Hz).13C NMR(75MHz,CD3OD)δ19.81,20.28,23.46,26.77,27.92,28.60,32.50,34.33,37.38,42.27,54.86,56.05,56.36,64.14,82.30,107.80,108.15,111.15,111.43,116.32,116.36,129.66,130.57,131.07,131.20,141.56,141.70,151.70,157.28,162.60,165.82,174.12.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H39FN3O3:460.2970；found:460.2973.
实施例15：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-((3-氯苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6b)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为3-氯苯胺，产率为78％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.29-1.32(d,1H),1.49(s,9H),1.59-1.76(m,4H),1.81-1.94(m,8H),2.03(s,1H),2.28(s,1H),2.44-2.48(t,2H,J＝6.9Hz),2.87-3.03(m,3H),3.37(s,1H),3.44-3.47(t,1H,J＝3.8Hz),3.49-3.50(d,1 1H),3.52-3.53(d,1H),3.83-3.90(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.26-7.31(t,1H,J＝8.1Hz),7.42-7.46(m,1H),7.81-7.82(t,1H,J＝2.0Hz).13CNMR(75MHz,CD3OD)δ19.86,20.18,23.35,26.71,27.52,28.61,32.17,33.49,37.20,39.01,43.41,54.99,56.12,56.44,64.47,82.18,119.00,120.79,124.76,131.07,135.28,141.31,157.29,174.19.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H39ClN3O3:476.2674；found:476.2678.
实施例16：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-((3-溴苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6c)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为3-溴苯胺产率为85％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.49(s,9H),1.56-1.87(m,12H),1.95(s,2H),2.23(s,1H),2.42-2.47(m,2H),2.78-2.86(m,2H),3.23(s,2H),3.26(s,1H),3.45-3.48(d,2H),3.81-3.88(m,1H),7.22-7.24(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.95-7.99(m,1H).13C NMR(75MHz,CD3OD)δ20.12,20.51,23.44,17.19,27.98,28.64,33.14,33.83,37.32,39.28,42.95,54.92,56.29,56.55,64.22,81.99,119.43,123.21,123.70,127.75,141.41,157.28,174.17.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H39BrN3O3:520.2169；found:520.2164.
实施例17：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6d)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为3-甲氧基苯胺，产率为88％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.47(s,9H),1.52-1.59(m,1H),1.67-1.89(m,9H),1.94-2.01(m,3H),2.16(s,1H),2.41-2.54(m,2H),2.92-3.00(dd,2H,J1＝20.8Hz,J2＝9.4Hz),2.32-3.36(m,2H),3.47(s,1H),3.51-3.64(m,2H),3.77(s,3H),3.90-3.96(dd,1H,J1＝15.0Hz,J2＝9.0Hz),6.64-6.67(m,1H),7.16-7.22(m,2H),7.38(s,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ19.92,19.95,23.23,26.53,26.68,31.85,34.41,36.99,39.19,45.55,55.16,55.70,56.23,56.55,65.07,81.85,106.97,11.39,113.25,130.49,141.05,157.23,161.32,174.06.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C27H42N3O4:472.3170；found:472.3171.
实施例18：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-((3-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6e)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为3-甲基苯胺，产率为95％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.24(d,1H),1.29-1.34(m,1H),1.42(s,9H),1.62-1.65(d,7H),1.77-1.80(d,2H),1.87(s,2H),1.96-2.04(m,2H),2.28(s,3H),2.34-2.42(dd,1H,J1＝14.9Hz,J2＝7.4Hz),2.45-2.54(m,1H),2.62-2.65(d,2H),3.07-3.17(m,3H),3.32-3.40(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.59-3.65(m,1H),6.88-6.90(d,1H),7.12-7.17(t,1H,J＝7.7Hz),7.30-7.33(d,1H),7.37(s,1H),8.26(s,1H).13C NMR(75MHz,CD3OD):δ19.40,21.48,26.02,26.21,28.38,31.10,33.44,36.50,38.47,44.34,53.57,54.07,55.59,64.31,80.88,118.06,121.62,125.40,128.76,137.91,138.78,155.73,172.42.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC27H42N3O3:456.3221；found:456.3219.
实施例19：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-((3-硝基苯基)氨基)-4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6f)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为3-硝基苯胺，产率为77％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.49(s,10H),1.63-1.77(m,5H),1.80-1.91(m,8H),2.04-2.05(d,1H),2.31(s,1H),2.47-2.51(m,2H),2.94-3.02(m,2H),3.43-3.45(t,1H,J＝3.6Hz),3.47-3.49(dd,2H,J1＝8.7Hz,J2＝3.9Hz),3.82-3.88(dd,1H,J1＝14.0Hz,J2＝6.7Hz),7.52-7.56(t,J＝8.2Hz),7.83-7.85(m,1H),8.67-8.68(t,1H,J＝1.9Hz),7.91-7.94(m,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ19.84,20.26,23.28,26.76,27.78,28.59,32.74,34.01,37.28,38.93,42.69,54.91,56.07,56.38,64.23,82.22,115.21,119.24,126.36,130.84,141.23,149.76,157.29,174.36.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H39N4O5:487.2915；found:487.2919.
实施例20：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-氧代-4-(吡啶-2-基氨基)丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6g)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为2-氨基吡啶，产率为97％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.49(s,10H),1.68-1.75(m,5H),1.79-1.86(m,8H),2.01(s,1H),2.31(s,1H),2.47-2.52(dd,2H,J1＝7.5Hz,J2＝6.8Hz),2.91-2.98(m,2H),3.39(s,1H),3.44-3.46(d,2H),3.79-3.84(m,1H),7.09-7.12(m,1H),7.74-7.78(t,1H,J＝7.8Hz),8.07-8.09(d,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ19.87,20.35,23.38,26.88,28.02,28.60,32.49,34.42,38.98,42.16,54.85,56.07,56.37,64.07,82.27,115.60,116.77,120.93,130.04,139.42,149.02,157.30.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C25H39N4O3:443.3017；found:443.3017.
实施例21：叔丁基(1R，3aS，3a1S，10aR)-1-(4-(萘-2-基氨基)4-氧代丁基)八氢-1H，4H-吡啶并[1，6]萘啶-2(3H)-羧酸叔丁酯(6h)的制备
其他条件同实施例14，将3-氟苯胺换为2-萘胺，产率为81％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.27-1.46(m,1H),1.50(s,9H),1.62-1.65(d,2H),1.71-1.85(m,11H),2.16(s,1H),2.46-2.52(m,2H),2.81-2.89(m,2H),3.29(s,1H),3.35-3.41(m,2H),3.77-3.81(t,1H,J＝6.7Hz),7.40-7.52(m,2H),7.61-7.65(dd,1H,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz),7.79-7.88(dd,3H,J1＝15.1Hz,J2＝8.7Hz).13C NMR(75MHz,CD3OD):δ19.65,20.13,23.55,26.61,27.77,28.55,32.25,34.30,37.44,38.71,42.02,54.65,55.88,56.19,63.88,82.18,117.76,121.37,126.02,127.54,128.46,128.59,129.56,131.91,135.08,137.30,157.15,174.16.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C30H42N3O3:492.3221；found:492.3224.
实施例22：其他条件同实施例14，将偶联试剂换为HBTU，产率为20％。
实施例23：其他条件同实施例14，将偶联试剂换为TBTU，产率为54％。
实施例24：其他条件同实施例14，将偶联试剂换为PyBOP，产率为60％。
步骤六：16-H苦参酸酰胺的制备
实施例25：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-氟苯基)丁酰胺(7a)的制备
0℃下，将化合物6a(1g，2.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，通入氯化氢气体，直至反应结束，加入10％碳酸钠溶液调节至pH＝7-8，将反应液过滤浓缩，得到产率95％。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.44-1.58(m,4H),1.66-1.67(m,5H),1.73-1.87(m,3H),1.90-2.10(m,5H),2.25(s,1H),2.47-2.52(m,2H),2.82-2.88(dd,J1＝12.1Hz,J2＝4.7Hz),3.35-3.41(m,3H),6.82-6.89(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.61-7.66(m,1H).13C NMR(75MHz,CD3OD):δ21.64,21.71,21.96,27.18,28.39,31.99,36.16,37.50,40.91,45.99,53.24,58.15,58.24,64.54,107.79,108.14,111.11,111.40,116.32,116.36,121.04,128.41,131.05,131.17,141.61,144.76,148.73,162.59,165.80,174.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H31FN3O:360.2446；found:360.2451.
实施例26：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-氯苯基)丁酰胺(7b)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6b，产率为97％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.44-1.72(m,9H),1.75-1.88(m,4H),1.92-1.97(m,1H),2.04-2.06(d,3H),2.27(s,1H),2.46-2.49(t,2H,J＝6.5Hz),2.80-2.86(m,2H),2.99-3.03(dd,1H,J1＝12.3Hz,J2＝4.2Hz),3.42-3.49(t,1H,J＝12.8Hz),3.59-3.63(m,1H),7.05-7.07(dd,1H,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz),7.24-7.28(t,1H,J＝8.1Hz),7.39-7.41(m,1H),7.78-7.79(t,1H,J＝1.9Hz).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ20.84,21.17,26.66,27.64,30.62,34.39,36.91,39.26,44.97,54.12,57.74,57.81,63.12,116.52,119.05,119.43,120.86,124.81,131.04,135.28,141.22,173.75.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H31ClN3O:376.2150；found:376.2155.
实施例27：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-溴苯基)丁酰胺(7c)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6c，产率为95％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.35(s,3H),1.43-1.52(m,5H),1.71-1.83(m,7H),1.98-2.01(d,2H),2.31-2.39(m,2H),2.68-2.71(d,2H),2.87-2.90(d,1H),3.22-3.28(t,1H,J＝3.1Hz),3.44-3.48(m,3H),7.17-7.25(m,2H),7.49-7.51(d.1H),7.97(s,1H),10.31(s,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ20.17,21.08,26.51,27.56,29.81,30.91,35.39,36.81,40.25,45.25,52.22,57.20,57.29,63.16,118.73,122.50,123.13,127.08,130.29,139.74,172.55.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H31BrN3O:420.1645；found:420.1640.
实施例28：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)丁酰胺(7d)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6d，产率为98％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.19-1.31(m,1H),1.41-1.49(m,3H),1.51-1.55(m,1H),1.59-1.62(m,3H),1.66-1.70(m,2H),1.73-1.87(m,3H),1.92-2.04(m,4H),2.20(s,1H),2.29(s,3H),2.42-2.45(m,2H),2.76-2.88(m,4H),3.34-3.35(d,1H),3.40-3.45(m,1H),6.87-6.90(d,1H),7.14-7.18(t,1H,J＝2.0Hz),7.30-7.38(m,2H).13C NMR(100MHz,d6-DMSO):δ19.73,19.98,20.29,25.51,26.44,29.08,32.43,36.02,52.39,55.01,56.37,56.46,61.56,105.11,108.49,111.56,115.72,118.69,129.53,140.60,171.05.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC22H34N3O2:372.2646；found:372.2651.
实施例29：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-甲基苯基)丁酰胺(7e)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6e，产率为95％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.35-1.39(d,3H),1.45-1.56(m,5H),1.66-1.76(m,4H),1.80-1.87(m,3H),1.99-2.01(d,2H),2.28-2.40(m,2H),2.72(s,2H),2.87-2.91(m,1H),3.23-3.28(t,2H,J＝2.5Hz),3.70(s,3H),6.58-6.60(m,1H),7.13-71.8(m,2H),7.30-7.31(d,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ21.50,21.58,21.79,27.01,28.13,31.52,35.51,37.31,40.33,45.64,53.57,58.01,58.10,64.02,118.39,121.81,129.59,139.65,173.88.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H34N3O:356.2696；found:356.2696.
实施例30：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(3-硝基苯基)丁酰胺(7f)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6f，产率为94％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.52-1.67(m,9H),1.82-1.94(m,5H),2.19(s,3H),2.51(s,3H),2.93(s,2H),3.04-3.07(m,1H),3.44-3.52(m,1H),3.63-3.68(m,1H),7.46-7.50(t,1H,J＝2.0Hz),7.85-7.90(t,2H,J＝1.4Hz),8.61(s,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ20.87,30.46,33.87,36.97,38.79,44.69,49.84,53.89,57.43,63.05,113.55,115.43,116.46,119.35,122.26,126.77,130.68,149.48,174.30.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H31N4O3:387.2391；found:387.2401.
实施例31：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)丁酰胺(7g)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6g，产率为90％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ1.34-1.37(dd,4H,J1＝6.0Hz,J2＝5.5Hz),1.50-1.56(m,6H),1.63-1.89(m,8H),2.02(s,2H),2.38-2.46(m,2H),2.73-2.79(d,2H),2.89-2.93(t,1H,J＝10.0Hz),7.04-7.07(m,1H),7.72-7.76(m,1H)，8.05-8.07(d,1H),8.27-8.28(dd,1H,J1＝3.8Hz,J2＝0.9Hz).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ26.46,28.01,29.90,35.95,38.54,41.85,45.27,46.60,52.89,61.82,63.76,65.83,71.06,75.52,125.57,128.84,130.32,147.68,157.63,161.66.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H31N4O:343.2492；found:343.2494.
实施例32：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(萘-2-基)丁酰胺(7h)的制备
其他条件同实施例25，将化合物6a换为化合物6h，产率为94％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.13(s,1H),1.32-1.49(m,8H),1.66-1.89(m,8H),2.09(s,1H),2.63-2.69(m,2H),2.85-2.87(d,1H),3.17-3.28(m,1H),3.48(s,1H),7.24-7.30(dd,2H,J1＝4.1Hz,J2＝1.8Hz),7.41-7.43(d,1H),7.61-7.65(m,3H),8.08(s,1H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ20.93,21.21,21.47,26.71,27.67,30.71,34.49,36.95,39.36,44.99,54.17,57.76,57.85,63.12,117.84,121.26,126.00,127.47,128.49,128.57,129.53.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C25H34N3O:392.2696；found:392.2694.
实施例33：室温下，将化合物6a(500mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2h。反应结束，加入10％碳酸钠溶液调至pH＝7-8，过滤浓缩，产率78％。
实施例34：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6b，产率为60％。
实施例35：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6c，产率为75％。
实施例36：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6d，产率为45％。
实施例37：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6e，产率为50％。
实施例38：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6f，产率为47％。
实施例39：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6g，产率为65％。
实施例40：其他条件同实施例33，将化合物6a换为化合物6h，产率为60％。
步骤七：4-((1R，3aS，3a1S，10aR)-2-苯甲酰十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(间甲苯基)丁酰胺(8a)的制备
实施例41：将化合物7e(400mg，1.13mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(117μL)，然后滴加苯甲酰氯(156μL)，室温搅拌1h。浓缩，柱层析纯化得到450mg白色固体，产率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.16-1.19(t,1H,J＝1.8Hz),1.36(s,1H),1.44-1.53(m,4H),1.58-1.70(m,3H),1.77-1.91(m,4H),2.11(s,1H),2.25(s,3H),2.29-2.34(t,2H,J＝2.5Hz),2.46-2.49(m,2H),2.98-3.03(q,1H,J＝1.8Hz),3.07-3.12(t,2H,J＝2.5Hz),3.41-3.46(dd,1H,J1＝3.5Hz,J2＝1.7Hz),3.61-3.67(m,1H),4.18(s,1H),6.84-6.86(s,1H),7.10-7.13(t,1H,J＝2.0Hz),7.35-7.50(m,7H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ1.14,8.67,19.96,21.59,22.31,26.82,27.09,35.58,36.39,38.46,46.66,56.31,63.98,117.04,120.58,124.72,127.23,128.31,128.69,128.81,129.80,130.35,132.07,136.66,138.57,138.69,172.14,173.53.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H38N3O2:460.2959；found:460.2960.
实施例42：其他条件如例41，将碱换为乙二胺，产率为56％。
实施例43：其他条件如例41，将碱换为氢氧化钾，产率为30％。
步骤八：4-((3aS，3a1S，10aR)-2-苄基十氢-1H，4H-吡啶并[1,6]萘啶-1-基)-N-(间甲苯基)丁酰胺(8b)的制备
实施例44：将化合物7e(604mg，1.7mmol)和三乙胺(236μL)溶于1,2-二氯乙烷(7mL)中，逐滴加入苯甲醛(260μL)，反应液回流2h后，再将三乙酰氧基硼氢化钠(540mg)缓慢分批加入反应液中，继续回流6h。冷却至室温。浓缩萃取。用20mL的乙酸乙酯萃取3次，再用15mL的水洗涤3次，15mL的饱和食盐水洗涤3次，将有机相倒入干净的锥形瓶中，加入适量的无水硫酸钠干燥半小时。柱层析纯化后，得到白色固体，产率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.84-0.90(m,1H),1.24-1.28(m,2H),1.40-1.46(m,3H),1.51-1.61(m,4H),1.83-2.13(m,6H),2.29(s,3H),2.41-2.50(m,2H),2.55-2.59(dd,1H,J1＝3.4Hz,J2＝0.9Hz),2.75(s,1H),2.87-2.95(d,1H),3.23-3.42(d,3H),3.67-3.70(d,1H),3.85-3.92(d,1H),6.83-6.85(d,1H),7.11-7.15(t,1H,J＝1.9Hz),7.25-7.33(m,3H),7.38-7.39(d,2H),7.55＝7.57(d,1H),7.67(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ14.22,18.98,19.51,20.36,21.67,22.78,25.64,26.19,29.45,29.78,31.53,32.01,35.49,36.60,56.55,117.09,120.58,124.44,128.00,128.52,128.72,138.48,139.00,162.65,172.17.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H40N3O:446.3166；found:446.3165.
实施例45：其他条件如实施例44，将溶剂由1,2-二氯乙烷改为二氯甲烷，产率为60％。
实施例46：其他条件如实施例44，将三乙酰氧基硼氢化钠改为硼氢化钠，产率为65％。
2、抗癌活性测定
选取HepG2(人肝癌细胞)，A549(人肺癌细胞)细胞株，运用MTT法，对苦参碱类衍生物做体外抗癌活性测试，选用苦参碱做对照组。取对数期生长期的癌细胞，离心后用RPM1640培养液稀释成1×104/mL，接种于96孔板。37℃培养24h，加入梯度浓度的21个样品，孵育72h，加入50μL 10％MTT溶液，37℃培养箱孵化4h后，每孔加入100μL DMSO。震荡30min，后将96孔板置于自动微孔板分光光度计上，在570nm处测定吸收度值，并用Biss法计算半数有效抑制浓度(IC50)，每组样品进行3次平行测试，测试结果如表1所示。
表1苦参碱酰胺衍生物的抗癌活性
a注明：ND＝not determined
用MTT法测定新合成的19个化合物对HepG2和A549两种癌细胞的增殖抑制作用，结果见表1。测试结果表明，苯环上取代基为吸电子基，如Cl，Br，NO2时，对两种癌细胞均有明显抗癌作用；而当为给电子基CH3时，也对两种细胞具有较明显的抗癌活性。16-Boc苦参碱衍生物中，苯环上取代基为Cl，CH3，NO2时，对A549癌细胞有明显抑制作用；当苯环上取代基为F，Cl，NO2时，对HepG2细胞的增殖有抑制作用。16-H苦参碱衍生物中，取代基为萘环时，对A549细胞系增殖有一定抑制作用；苯环上基团是Br,CH3时，对A549和HepG2细胞均有抑制作用。上述合成的衍生物与苦参碱进行对比，表明当苯环上取代基为吸电子基时，能提高其对癌细胞增殖的抑制作用。
Claims (1)
1.苦参碱酰胺衍生物用于制备抑制肺癌细胞增殖药物的应用，其特征在于：所述苦参碱酰胺衍生物为以下结构式中的一种：
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