JPH08301850A - 光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH08301850A JPH08301850A JP10747595A JP10747595A JPH08301850A JP H08301850 A JPH08301850 A JP H08301850A JP 10747595 A JP10747595 A JP 10747595A JP 10747595 A JP10747595 A JP 10747595A JP H08301850 A JPH08301850 A JP H08301850A
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- methyl
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アルツハイマー病の治療薬としての用途が期
待される光学活性（−）−フパチンＡの重要合成中間体
である、光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン誘導体の工業的に実施可能で簡便な製造法を提供
する。 【構成】 一般式 ［Ｉ］で表される６−ヒドロキシ−
７，８−ジヒドロキノリン誘導体を光学活性塩基の存在
下、メタクロレインと反応させて、一般式［ＩＩ］で表
される光学活性な付加物を得る。次いでこの付加物をス
ルホニル化して、一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性
なスルホニル体を得、さらにスルホン酸を脱離させるこ
とを特徴とする、一般式［ＩＶ］で表される光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製
造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。また、Ｘ
はスルホニル基を表す。）
待される光学活性（−）−フパチンＡの重要合成中間体
である、光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン誘導体の工業的に実施可能で簡便な製造法を提供
する。 【構成】 一般式 ［Ｉ］で表される６−ヒドロキシ−
７，８−ジヒドロキノリン誘導体を光学活性塩基の存在
下、メタクロレインと反応させて、一般式［ＩＩ］で表
される光学活性な付加物を得る。次いでこの付加物をス
ルホニル化して、一般式［ＩＩＩ］で表される光学活性
なスルホニル体を得、さらにスルホン酸を脱離させるこ
とを特徴とする、一般式［ＩＶ］で表される光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製
造方法。 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。また、Ｘ
はスルホニル基を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強力なアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の治療薬
としての用途が期待される光学活性（−）−フパチンＡ
の重要合成中間体である、一般式
ステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の治療薬
としての用途が期待される光学活性（−）−フパチンＡ
の重要合成中間体である、一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なり、
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の新規製造方法に関する。
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の新規製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】近年大きな社会問題となりつつある老人
性痴呆症の原因の一つであるアルツハイマー病において
は、脳内で情報伝達の働きをしている神経伝達物質の合
成に異常を来たして痴呆症状が進行すると言われてい
る。この観点から神経伝達物質、特に、アセチルコリン
を標的として、アセチルコリンエステラーゼを阻害する
物質、アセチルコリン合成酵素の働きを高める物質など
をアルツハイマー病の治療薬として開発する試みが盛ん
に行われている（窪田実、ファルマシア、２８、３５４
（１９９２） および 朝長正徳、化学と生物、２７、
１４（１９８９））。光学活性（−）−フパチンＡは、
強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性により、ア
ルツハイマー病治療薬として注目を集めている化合物で
ある(D. Rai, Pure & Appl. Chem., 65, 1103 (199
3).)。
性痴呆症の原因の一つであるアルツハイマー病において
は、脳内で情報伝達の働きをしている神経伝達物質の合
成に異常を来たして痴呆症状が進行すると言われてい
る。この観点から神経伝達物質、特に、アセチルコリン
を標的として、アセチルコリンエステラーゼを阻害する
物質、アセチルコリン合成酵素の働きを高める物質など
をアルツハイマー病の治療薬として開発する試みが盛ん
に行われている（窪田実、ファルマシア、２８、３５４
（１９９２） および 朝長正徳、化学と生物、２７、
１４（１９８９））。光学活性（−）−フパチンＡは、
強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性により、ア
ルツハイマー病治療薬として注目を集めている化合物で
ある(D. Rai, Pure & Appl. Chem., 65, 1103 (199
3).)。
【０００５】この化合物は、従来、６−ヒドロキシ−２
−メトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（１´
−メチル−１´−フェニル）エチル−５−メチルシクロ
ヘキサン−１−イル］オキシカルボニル−７，８−ジヒ
ドロキノリンのメタクロレインへの不斉マイケル付加反
応を鍵反応として合成されていた (A. P. Kozikowskiet
al., J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (1991).)。しか
しながら、この製造法は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
（１´−メチル−１´−フェニル）エチル−５−メチル
シクロヘキサン−１−イルエステルの合成や、そのカル
ボン酸への変換に長い合成工程を要し、しかも高価な
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（１´−メチル−１´−フ
ェニル）エチル−５−メチルシクロヘキサン−１−オー
ルを当量必要とするものであり、この製造法で光学活性
（−）−フパチンＡを安価に大量合成することは困難で
あった。
−メトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（１´
−メチル−１´−フェニル）エチル−５−メチルシクロ
ヘキサン−１−イル］オキシカルボニル−７，８−ジヒ
ドロキノリンのメタクロレインへの不斉マイケル付加反
応を鍵反応として合成されていた (A. P. Kozikowskiet
al., J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (1991).)。しか
しながら、この製造法は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
（１´−メチル−１´−フェニル）エチル−５−メチル
シクロヘキサン−１−イルエステルの合成や、そのカル
ボン酸への変換に長い合成工程を要し、しかも高価な
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（１´−メチル−１´−フ
ェニル）エチル−５−メチルシクロヘキサン−１−オー
ルを当量必要とするものであり、この製造法で光学活性
（−）−フパチンＡを安価に大量合成することは困難で
あった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー病の治療薬としての用途が期待される光学活
性（−）−フパチンＡの重要合成中間体である光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の工
業的に実施可能で簡便な製造方法を提供することであ
る。
ツハイマー病の治療薬としての用途が期待される光学活
性（−）−フパチンＡの重要合成中間体である光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の工
業的に実施可能で簡便な製造方法を提供することであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、光学活性
（−）−フパチンＡの重要合成中間体である光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の簡
便な製造法について鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ
−７，８−ジヒドロキノリン誘導体を光学活性塩基存在
下、メタクロレインと反応させることにより得られる光
学活性な付加物の水酸基をスルホニル化し、得られる光
学活性なスルホニル体よりスルホン酸を脱離させること
により、目的化合物を簡便に製造し得ることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
（−）−フパチンＡの重要合成中間体である光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の簡
便な製造法について鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ
−７，８−ジヒドロキノリン誘導体を光学活性塩基存在
下、メタクロレインと反応させることにより得られる光
学活性な付加物の水酸基をスルホニル化し、得られる光
学活性なスルホニル体よりスルホン酸を脱離させること
により、目的化合物を簡便に製造し得ることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本反応は、一般式［Ｉ］
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なり、
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキ
ノリン誘導体に光学活性塩基の存在下、メタクロレイン
を反応させて、一般式［ＩＩ］
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキ
ノリン誘導体に光学活性塩基の存在下、メタクロレイン
を反応させて、一般式［ＩＩ］
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であ
る。）で表される光学活性な付加物を得、次いでこの付
加物をスルホニル化して、一般式［ＩＩＩ］
る。）で表される光学活性な付加物を得、次いでこの付
加物をスルホニル化して、一般式［ＩＩＩ］
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、
Ｘはスルホニル基を表す。）で表される光学活性なスル
ホニル体を得、さらにスルホン酸を脱離させることを特
徴とする、一般式［ＩＶ］
Ｘはスルホニル基を表す。）で表される光学活性なスル
ホニル体を得、さらにスルホン酸を脱離させることを特
徴とする、一般式［ＩＶ］
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であ
る。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法に関する。
る。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法に関する。
【００１７】前記一般式［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩ
Ｉ］、及び［ＩＶ］中の置換基を有してもよいアルキル
基とは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などの炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル基；メ
トキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−
エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル
基、シクロヘキシルメチル基、アリル基などの置換アル
キル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、トリチル基、
２，４−ジメトキシフェニルメチル基、２，４，６−ト
リメチルフェニルメチル基、ペンタフロロフェニルメチ
ル基、２−フラニルメチル基、２−チオフェニルメチル
基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２
−フェニルエチル基などのアリールアルキル基などが例
示され、シリル基としてはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基などが例示される。
Ｉ］、及び［ＩＶ］中の置換基を有してもよいアルキル
基とは、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などの炭素
数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の低級アルキル基；メ
トキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２
−トリクロロエトキシメチル基、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、１−
エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル
基、シクロヘキシルメチル基、アリル基などの置換アル
キル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−ブロモベンジル基、トリチル基、
２，４−ジメトキシフェニルメチル基、２，４，６−ト
リメチルフェニルメチル基、ペンタフロロフェニルメチ
ル基、２−フラニルメチル基、２−チオフェニルメチル
基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２
−フェニルエチル基などのアリールアルキル基などが例
示され、シリル基としてはトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基などが例示される。
【００１８】一般式［ＩＩＩ］中のスルホニル基として
は、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパ
ンスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、トリフロロ
メタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分
岐鎖状のアルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基等のア
レーンスルホニル基などが例示される。
は、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパ
ンスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、トリフロロ
メタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または分
岐鎖状のアルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基等のア
レーンスルホニル基などが例示される。
【００１９】本発明の製造方法は前記のように３工程よ
りなるものである。最初の工程は、一般式［Ｉ］で表さ
れる６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体
を光学活性塩基の存在下、メタクロレインと反応させ、
一般式［ＩＩ］で表される光学活性な付加物を得る工程
である。
りなるものである。最初の工程は、一般式［Ｉ］で表さ
れる６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体
を光学活性塩基の存在下、メタクロレインと反応させ、
一般式［ＩＩ］で表される光学活性な付加物を得る工程
である。
【００２０】原料となる一般式［Ｉ］で表される６−ヒ
ドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体のうち
Ｒ1、Ｒ2がともにメチル基である６−ヒドロキシ−２−
メトキシ−５−メトキシカルボニル−７，８−ジヒドロ
キノリンは、文献記載の化合物であり (A. P. Kozikows
ki et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 4116 (1989), A.
P. Kozikowski et al., J. Chem. Soc., Perkin Tran
s. 1, 195 (1990).)、また、Ｒ1、Ｒ2がメチル基以外の
化合物も同文献を参考に同様の方法で製造することがで
きる。
ドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体のうち
Ｒ1、Ｒ2がともにメチル基である６−ヒドロキシ−２−
メトキシ−５−メトキシカルボニル−７，８−ジヒドロ
キノリンは、文献記載の化合物であり (A. P. Kozikows
ki et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 4116 (1989), A.
P. Kozikowski et al., J. Chem. Soc., Perkin Tran
s. 1, 195 (1990).)、また、Ｒ1、Ｒ2がメチル基以外の
化合物も同文献を参考に同様の方法で製造することがで
きる。
【００２１】光学活性塩基としては、シンコニジン、シ
ンコニン、キニジン、キニン，Ｏ−アセチルシンコニ
ン、１０，１１−ジヒドロシンコニン等のキノリンアル
カロイド系光学活性塩基；（Ｓ）−（＋）−１−（２−
ピロリジニルメチル）ピロリジン，（Ｒ）−（＋）−２
−メトキシメチルピロリジン、（Ｓ）−２−ピロリジン
メタノール、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリ
ジンメタノール、（Ｓ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシメチルピロリジン、（２Ｓ，２Ｓ´）−（−）−
２−ヒドロキシメチル−１−［（１−メチルピロリジン
−２−イル）メチル］ピロリジン等のピロリジン系光学
活性塩基；（Ｒ）−α−フェネチルアミン、（Ｒ）−Ｎ
−メチル−α−フェネチルアミン等のフェネチルアミン
系光学活性塩基；Ｎ−メチルエフェドリン等の２−アミ
ノエタノール系光学活性塩基；（１Ｒ，１´Ｒ）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−ビス（１−メトキシメチルブタノ）グ
アニジン等のグアニジン系光学活性塩基等が例示され
る。
ンコニン、キニジン、キニン，Ｏ−アセチルシンコニ
ン、１０，１１−ジヒドロシンコニン等のキノリンアル
カロイド系光学活性塩基；（Ｓ）−（＋）−１−（２−
ピロリジニルメチル）ピロリジン，（Ｒ）−（＋）−２
−メトキシメチルピロリジン、（Ｓ）−２−ピロリジン
メタノール、（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリ
ジンメタノール、（Ｓ）−２−ｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシメチルピロリジン、（２Ｓ，２Ｓ´）−（−）−
２−ヒドロキシメチル−１−［（１−メチルピロリジン
−２−イル）メチル］ピロリジン等のピロリジン系光学
活性塩基；（Ｒ）−α−フェネチルアミン、（Ｒ）−Ｎ
−メチル−α−フェネチルアミン等のフェネチルアミン
系光学活性塩基；Ｎ−メチルエフェドリン等の２−アミ
ノエタノール系光学活性塩基；（１Ｒ，１´Ｒ）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−ビス（１−メトキシメチルブタノ）グ
アニジン等のグアニジン系光学活性塩基等が例示され
る。
【００２２】メタクロレインの付加反応は通常溶媒中で
行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないもの
であれば如何なるものも使用できるが、メタノール、エ
タノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素系溶媒が用いられ、好適にはジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用い
られ、さらに好適にはジクロロメタンが用いられる。ま
た、反応は−５０℃から１５０℃で進行するが、好適に
は−３０℃から２５℃で円滑に進行する。
行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しないもの
であれば如何なるものも使用できるが、メタノール、エ
タノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素系溶媒が用いられ、好適にはジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用い
られ、さらに好適にはジクロロメタンが用いられる。ま
た、反応は−５０℃から１５０℃で進行するが、好適に
は−３０℃から２５℃で円滑に進行する。
【００２３】本発明の方法の第二の工程は、一般式［Ｉ
Ｉ］で表されるを付加体をスルホニル化して、一般式
［ＩＩＩ］で表されるスルホニル体を得る工程である。
Ｉ］で表されるを付加体をスルホニル化して、一般式
［ＩＩＩ］で表されるスルホニル体を得る工程である。
【００２４】スルホニル化は、一般に、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチ
ルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン等の３級アミン存在下、ス
ルホニル化剤を用いて行われる。用いられるスルホニル
化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ｔ−ブチルスル
ホニル基、塩化トリフロロメタンスルホニル等の炭素数
１〜６の直鎖状または分岐鎖状の塩化アルカンスルホニ
ル；塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、塩化ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル等の塩化アレーンスルホニ
ル；メタンスルホン酸無水物、トリフロロメタンスルホ
ン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物等のスルホン酸
無水物等が例示される。反応は通常、溶媒中で行われ、
用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば
如何なるものも使用できるが、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が
用いられ、好適にはジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−７８
℃から１５０℃で進行するが、好適には０℃から２５℃
で円滑に進行する。
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチ
ルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン等の３級アミン存在下、ス
ルホニル化剤を用いて行われる。用いられるスルホニル
化剤としては、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスル
ホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ｔ−ブチルスル
ホニル基、塩化トリフロロメタンスルホニル等の炭素数
１〜６の直鎖状または分岐鎖状の塩化アルカンスルホニ
ル；塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、塩化ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル等の塩化アレーンスルホニ
ル；メタンスルホン酸無水物、トリフロロメタンスルホ
ン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物等のスルホン酸
無水物等が例示される。反応は通常、溶媒中で行われ、
用いられる溶媒としては反応に関与しないものであれば
如何なるものも使用できるが、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が
用いられ、好適にはジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−７８
℃から１５０℃で進行するが、好適には０℃から２５℃
で円滑に進行する。
【００２５】本発明の方法における最終工程は、一般式
［ＩＩＩ］で表されるスルホニル体よりスルホン酸を脱
離させ、目的とする一般式［ＩＶ］で表される光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製
造する工程である。
［ＩＩＩ］で表されるスルホニル体よりスルホン酸を脱
離させ、目的とする一般式［ＩＶ］で表される光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体を製
造する工程である。
【００２６】スルホニル体からのスルホン酸の脱離は、
カルボン酸中、そのカルボン酸のアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩を用いて行われる。用いられるカルボン
酸としては、蟻酸、酢酸、イソ酪酸等の炭素数１〜６の
直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸；安息香酸等
の芳香族カルボン酸などが例示されるが、好適には脂肪
族カルボン酸が用いられる。カルボン酸のアルカリ金属
塩としては、蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、イソ酪酸ナトリウム等の炭素数１〜６の直鎖状
または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸塩；安息香酸ナトリ
ウム、ｍ−クロロ安息香酸カリウム等の芳香族カルボン
酸塩などが例示されるが、好適には脂肪族カルボン酸ナ
トリウムが用いられる。反応は０℃から１８０℃で進行
するが、好適には１００℃から１３０℃で円滑に進行す
る。
カルボン酸中、そのカルボン酸のアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩を用いて行われる。用いられるカルボン
酸としては、蟻酸、酢酸、イソ酪酸等の炭素数１〜６の
直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸；安息香酸等
の芳香族カルボン酸などが例示されるが、好適には脂肪
族カルボン酸が用いられる。カルボン酸のアルカリ金属
塩としては、蟻酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、イソ酪酸ナトリウム等の炭素数１〜６の直鎖状
または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸塩；安息香酸ナトリ
ウム、ｍ−クロロ安息香酸カリウム等の芳香族カルボン
酸塩などが例示されるが、好適には脂肪族カルボン酸ナ
トリウムが用いられる。反応は０℃から１８０℃で進行
するが、好適には１００℃から１３０℃で円滑に進行す
る。
【００２７】以上のようにして製造される一般式［Ｉ
Ｖ］で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体は、公知の方法に従って光学活性
（−）−フパチンＡへと変換できる (A. P. Kozikowski
et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 4116 (1989).)。
Ｖ］で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体は、公知の方法に従って光学活性
（−）−フパチンＡへと変換できる (A. P. Kozikowski
et al., J. Am. Chem. Soc., 111, 4116 (1989).)。
【００２８】以下、実施例および参考例で本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない
ことは言うまでもない。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない
ことは言うまでもない。
【００２９】
実施例１
【００３０】
【化１０】
【００３１】１）メタクロレインとの反応 アルゴン雰囲気下、６−ヒドロキシ−２−メトキシ−5
−メトキシカルボニル−７，８−ジヒドロキノリン（２
５．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０
ｍｌ）溶液にトルエン（１．０ｍｌ）、メタクロレイン
（８８．０μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びシンコニジ
ン（３１．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を加え、−１０℃
にて２５３時間攪拌した。反応混液を減圧下濃縮し得ら
れた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を用いて精製しメチ
ル ７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ
−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（１４．６ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、４５
％）を無色透明のオイルとして得た。
−メトキシカルボニル−７，８−ジヒドロキノリン（２
５．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０
ｍｌ）溶液にトルエン（１．０ｍｌ）、メタクロレイン
（８８．０μｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びシンコニジ
ン（３１．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を加え、−１０℃
にて２５３時間攪拌した。反応混液を減圧下濃縮し得ら
れた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）を用いて精製しメチ
ル ７，８，９，１０−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ
−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（１４．６ｍｇ、４７．８μｍｏｌ、４５
％）を無色透明のオイルとして得た。
【００３２】この付加体のプロトンＮＭＲにおいて、３
種のアロマティックプロトンが観測された。したがっ
て、得られた付加体は３種の異性体の混合物であり、そ
れらのピーク（δ：７．０２（ｄ）、７．０６（ｄ）、
７．１０（ｄ））の強度から、異性体の比率は１：１
０：７であることがわかった。
種のアロマティックプロトンが観測された。したがっ
て、得られた付加体は３種の異性体の混合物であり、そ
れらのピーク（δ：７．０２（ｄ）、７．０６（ｄ）、
７．１０（ｄ））の強度から、異性体の比率は１：１
０：７であることがわかった。
【００３３】主成績体のスペクトルデータ1 H NMR (200MHz, CDCl3) δ: 7.06 (d, J=7.00 Hz, 1H,
Ar-H), 6.62 (d, J=7.00 Hz, 1H, Ar-H), 3.91 (s, 3
H, -OCH3), 3.81 (s, 3H, -CO2CH3), 3.60-3.90 (m, 1
H, C8-H), 3.47 (dd, J=12.6, 6.65 Hz, 1H, C10-H),
3.16 (d, J=12.6 Hz,1H, C10-H), 2.95 (dd, J=6.65,
2.63Hz, 1H, C9-H), 1.60-2.20 (m, 4H, -OH,C6-H x2,
C7-H), 1.02 (d, J=5.25 Hz, 3H, C7-CH3)
Ar-H), 6.62 (d, J=7.00 Hz, 1H, Ar-H), 3.91 (s, 3
H, -OCH3), 3.81 (s, 3H, -CO2CH3), 3.60-3.90 (m, 1
H, C8-H), 3.47 (dd, J=12.6, 6.65 Hz, 1H, C10-H),
3.16 (d, J=12.6 Hz,1H, C10-H), 2.95 (dd, J=6.65,
2.63Hz, 1H, C9-H), 1.60-2.20 (m, 4H, -OH,C6-H x2,
C7-H), 1.02 (d, J=5.25 Hz, 3H, C7-CH3)
【００３４】２）スルホニル化 アルゴン雰囲気下、メチル ７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−
１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１４．６ｍｇ、
４７．８μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液
にトリエチルアミン（７０．０μｌ、５０２μｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ、４
０．９μｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（１５．
０μｌ、１９４μｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で２時
間攪拌した。反応混液にエーテル（１０ｍｌ）及び飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え分液し、水層をエーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせて飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：２）を用いて精製しメチル ７，８，９，
１０−テトラヒドロ−８−メタンスルホニルオキシ−２
−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキ
シレート（１４．１ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、７７％）
を無色透明のオイルとして得た。
ヒドロ−８−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−
１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１４．６ｍｇ、
４７．８μｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液
にトリエチルアミン（７０．０μｌ、５０２μｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．０ｍｇ、４
０．９μｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（１５．
０μｌ、１９４μｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で２時
間攪拌した。反応混液にエーテル（１０ｍｌ）及び飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え分液し、水層をエーテル
（１０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせて飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：２）を用いて精製しメチル ７，８，９，
１０−テトラヒドロ−８−メタンスルホニルオキシ−２
−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタ
ノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキ
シレート（１４．１ｍｇ、３６．８μｍｏｌ、７７％）
を無色透明のオイルとして得た。
【００３５】主成績体のスペクトルデータ1 H-NMR (200MHz, CDCL3) δ: 7.08 (d, J=7.00 Hz, 1H,
Ar-H), 6.66 (d, J=7.00 Hz, 1H, Ar-H), 5.00-5.10
(m, 1H, C8-H), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.83 (s,3H, -C
O2CH3), 3.51 (dd, J=14.4, 6.30 Hz, 1H, C10-H), 3.1
5-3.35 (m, 1H, C 9-H), 3.22 (d, J=14.4 Hz, 1H, C10-
H), 3.10 (s, 3H, -SO2CH3), 1.85-2.20 (m, 3H, C6-H
x2, C7-H), 1.06 (d, J=5.25 Hz, 3H, C7-CH3)
Ar-H), 6.66 (d, J=7.00 Hz, 1H, Ar-H), 5.00-5.10
(m, 1H, C8-H), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.83 (s,3H, -C
O2CH3), 3.51 (dd, J=14.4, 6.30 Hz, 1H, C10-H), 3.1
5-3.35 (m, 1H, C 9-H), 3.22 (d, J=14.4 Hz, 1H, C10-
H), 3.10 (s, 3H, -SO2CH3), 1.85-2.20 (m, 3H, C6-H
x2, C7-H), 1.06 (d, J=5.25 Hz, 3H, C7-CH3)
【００３６】３）スルホン酸の脱離 アルゴン雰囲気下、メチル ７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−８−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシ−
７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１
４．１ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍｌ）
溶液に酢酸ナトリウム（４．０ｍｇ、４８．８μｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃にて２４時間攪拌した後、減圧下
溶媒を留去し残渣を得た。残渣に酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を
加え分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し
た。有機層は合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
残渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用
いて精製し（＋）−メチル９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレ
ート（６．３０ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、６０％、６
４．１％ｅｅ）を無色透明のオイルとして得た。光学純
度は高速液体クロマトグラフィーで光学活性カラム（ダ
イセル（株）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ヘキサ
ン：２−プロパノール＝２０：１、０．５ｍｌ／ｍｉ
ｎ）を用いて決定した。リテンションタイムは（−）−
体が１３．２ｍｉｎ、（＋）−体が１６．９ｍｉｎであ
る。
ヒドロ−８−メタンスルホニルオキシ−２−メトキシ−
７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオク
タ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１
４．１ｍｇ、３６．８μｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍｌ）
溶液に酢酸ナトリウム（４．０ｍｇ、４８．８μｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃にて２４時間攪拌した後、減圧下
溶媒を留去し残渣を得た。残渣に酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を
加え分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し
た。有機層は合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
残渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用
いて精製し（＋）−メチル９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタノシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレ
ート（６．３０ｍｇ、２１．９μｍｏｌ、６０％、６
４．１％ｅｅ）を無色透明のオイルとして得た。光学純
度は高速液体クロマトグラフィーで光学活性カラム（ダ
イセル（株）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ヘキサ
ン：２−プロパノール＝２０：１、０．５ｍｌ／ｍｉ
ｎ）を用いて決定した。リテンションタイムは（−）−
体が１３．２ｍｉｎ、（＋）−体が１６．９ｍｉｎであ
る。
【００３７】得られたオイルをヘキサンから再結晶する
ことにより光学的に純粋な（＋）−メチル ９，１０−
ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボキシレートを得た。
ことにより光学的に純粋な（＋）−メチル ９，１０−
ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【００３８】無色透明針状結晶 mp 139.5-141.0 ℃ [α]D 20 = +69.9゜ (c=1.37, CHCl3) IR(neat, cm-1): 2960, 1740, 1730, 1605, 1570, 148
0, 1430, 1320, 1285, 1260, 1025, 8301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J=8.57 Hz, 1H,
Ar-H), 6.62 (br d, J=8.57 Hz, 1H, Ar-H), 5.40-5.4
6 (m, 1H, C8-H), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.76 (s, 3H,
-CO2CH3), 3.37-3.66 (m, 1H, C6-H), 3.38 (dd, J=1
7.4, 5.10 Hz, 1H,C10-H), 3.18 (dd, J=17.4, 1.92 H
z, 1H, C10-H), 3.12-3.18 (m, 1H, C9-H),2.54 (d, J=
17.5 Hz, 1H, C6-H), 1.62 (d, J=0.54 Hz, 3H, C7-C
H3) MS (m/z): 287 (M+), 255 (M-MeOH+) HRMS (m/z): M+ (C16H17NO4) 計算値 287.1157；測定
値 287.1183 元素分析 (C16H17NO4, %) 計算値 C, 66.89; H, 5.96; N, 4.88；測定値 C, 66.
85; H, 5.90; N, 4.75以上のIR、1H-NMR、マススペクト
ルは文献 (A. P. Kozikowski et al., J. Am.Chem. So
c,, 111, 4116 (1989))記載の値とよく一致した。
0, 1430, 1320, 1285, 1260, 1025, 8301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J=8.57 Hz, 1H,
Ar-H), 6.62 (br d, J=8.57 Hz, 1H, Ar-H), 5.40-5.4
6 (m, 1H, C8-H), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.76 (s, 3H,
-CO2CH3), 3.37-3.66 (m, 1H, C6-H), 3.38 (dd, J=1
7.4, 5.10 Hz, 1H,C10-H), 3.18 (dd, J=17.4, 1.92 H
z, 1H, C10-H), 3.12-3.18 (m, 1H, C9-H),2.54 (d, J=
17.5 Hz, 1H, C6-H), 1.62 (d, J=0.54 Hz, 3H, C7-C
H3) MS (m/z): 287 (M+), 255 (M-MeOH+) HRMS (m/z): M+ (C16H17NO4) 計算値 287.1157；測定
値 287.1183 元素分析 (C16H17NO4, %) 計算値 C, 66.89; H, 5.96; N, 4.88；測定値 C, 66.
85; H, 5.90; N, 4.75以上のIR、1H-NMR、マススペクト
ルは文献 (A. P. Kozikowski et al., J. Am.Chem. So
c,, 111, 4116 (1989))記載の値とよく一致した。
【００３９】上記実施例と同様の反応を光学活性塩基、
溶媒、時間、温度、当量等の条件を変えて行った。それ
らの結果を表１に示す。
溶媒、時間、温度、当量等の条件を変えて行った。それ
らの結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】参考例１
【００４３】
【化１１】
【００４４】アルゴン雰囲気下、エチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）に懸濁させ、室温に
てｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｎ ヘキサン溶液、
２．９０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下し７０分攪拌
した。反応混液に（＋）−メチル ９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（７．０ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温
に昇温し２時間攪拌後、水（２１ｍｌ）を加え減圧下テ
トラヒドロフランを留去した。得られた水層をエーテル
（２×３０ｍｌ）で抽出し、その有機層は飽和食塩水
（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）を用いて精製し（＋）−メチル １１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝１：
４、３２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９３％）を無色透
明のオイルとして得た。
スホニウムブロミド（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）に懸濁させ、室温に
てｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｎ ヘキサン溶液、
２．９０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下し７０分攪拌
した。反応混液に（＋）−メチル ９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（７．０ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温
に昇温し２時間攪拌後、水（２１ｍｌ）を加え減圧下テ
トラヒドロフランを留去した。得られた水層をエーテル
（２×３０ｍｌ）で抽出し、その有機層は飽和食塩水
（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）を用いて精製し（＋）−メチル １１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝１：
４、３２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９３％）を無色透
明のオイルとして得た。
【００４５】純粋な（＋）−メチル （１１Ｚ）−１１
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレートのデータ [α]D 20 = +46.6゜ (c=1.83, CHCl3) IR(neat, cm-1): 2940, 2910, 1720, 1595, 1575, 147
0, 1420, 1320, 1300, 1260, 1200, 1030, 830, 6301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J=8.56 Hz, 1H,
Ar-H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1H, Ar-H), 5.51 (q, J=
7.29 Hz, 1H, C11=CH-Me), 5.39-5.44 (m, 1H, C 8-H),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.71 (s, 3H, -CO2CH3), 3.15
(dd, J=16.9, 5.17Hz, 1H, C10-H), 3.04-3.10 (m, 1H,
C9-H), 3.02 (dd, J=17.0, 0.97 Hz, 1H,C6-H), 2.81
(dd, J=16.9, 1.35 Hz, 1H, C10-H), 2.21 (d, J=17.0
Hz, 1H, C 6-H), 1.54 (s, 3H, C7-CH3), 1.51 (d, J=7.
29 Hz, 3H, C11=C-CH3) MS (m/z): 299 (M+), 240 (M-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H21NO3) 計算値 299.1520；測定
値 299.1524 以上のIR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレートのデータ [α]D 20 = +46.6゜ (c=1.83, CHCl3) IR(neat, cm-1): 2940, 2910, 1720, 1595, 1575, 147
0, 1420, 1320, 1300, 1260, 1200, 1030, 830, 6301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.09 (d, J=8.56 Hz, 1H,
Ar-H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1H, Ar-H), 5.51 (q, J=
7.29 Hz, 1H, C11=CH-Me), 5.39-5.44 (m, 1H, C 8-H),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.71 (s, 3H, -CO2CH3), 3.15
(dd, J=16.9, 5.17Hz, 1H, C10-H), 3.04-3.10 (m, 1H,
C9-H), 3.02 (dd, J=17.0, 0.97 Hz, 1H,C6-H), 2.81
(dd, J=16.9, 1.35 Hz, 1H, C10-H), 2.21 (d, J=17.0
Hz, 1H, C 6-H), 1.54 (s, 3H, C7-CH3), 1.51 (d, J=7.
29 Hz, 3H, C11=C-CH3) MS (m/z): 299 (M+), 240 (M-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H21NO3) 計算値 299.1520；測定
値 299.1524 以上のIR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。
【００４６】参考例２
【００４７】
【化１２】
【００４８】アルゴン雰囲気下、（＋）−メチル １１
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝
１：４、３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン
（３．０ｍｌ）溶液に室温にてアゾビス（イソブチロニ
トリル）（１２５ｍｇ、７６１μｍｏｌ）およびチオフ
ェノール（１６５μｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８
５℃にて２４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し残渣
を得た。その残渣にエーテル（１５ｍｌ）および飽和食
塩水（１５ｍｌ）を加え分液し、水層をエーテル（１５
ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し（＋）−メ
チル １１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１
Ｅ：１１Ｚ＝７：１、３０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、
９５％）を白色固体として得た。その白色固体の一部を
ヘキサンから再結晶することにより純粋な（＋）−メチ
ル（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを
無色透明の針状結晶として得た。
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝
１：４、３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン
（３．０ｍｌ）溶液に室温にてアゾビス（イソブチロニ
トリル）（１２５ｍｇ、７６１μｍｏｌ）およびチオフ
ェノール（１６５μｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８
５℃にて２４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し残渣
を得た。その残渣にエーテル（１５ｍｌ）および飽和食
塩水（１５ｍｌ）を加え分液し、水層をエーテル（１５
ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し（＋）−メ
チル １１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１
Ｅ：１１Ｚ＝７：１、３０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、
９５％）を白色固体として得た。その白色固体の一部を
ヘキサンから再結晶することにより純粋な（＋）−メチ
ル（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを
無色透明の針状結晶として得た。
【００４９】無色透明針状結晶 mp 145.5-147.0 ℃ [α]D 20 = +45.0゜ (c=0.80, CHCl3) IR(KBr, cm-1) 2895, 1730, 1600, 1580, 1475, 1430,
1320, 1270, 1240, 1075, 1020, 8251 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J=8.51 Hz, 1H,
Ar-H), 6.53 (d, J=8.51 Hz, 1H, Ar-H), 5.38-5.43
(m, 1H, C8-H), 5.05 (q, J=6.70 Hz, 1H, C11=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.74 (s, 3H, -CO2CH3), 3.56-
3.63 (m, 1H, C9-H), 3.02-3.12 (m, 2H, C6-H and C10
-H), 2.85 (dd, J=17.0, 1.72 Hz, 1H, C10-H), 2.15
(d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.70 (d, J=6.70 Hz, 3H,
C11=C-CH3),1.54 (s, 3H, C7-CH3) MS (m/z): 299 (M+), 240 (M-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H21NO3) 計算値 299.1520；測定
値 299.1528 元素分析 (C18H21NO3, %): 計算値 C, 72.22; H, 7.0
7; N, 4.68；測定値 C,72.43; H, 7.35; N, 4.59 以上のIR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。
1320, 1270, 1240, 1075, 1020, 8251 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.08 (d, J=8.51 Hz, 1H,
Ar-H), 6.53 (d, J=8.51 Hz, 1H, Ar-H), 5.38-5.43
(m, 1H, C8-H), 5.05 (q, J=6.70 Hz, 1H, C11=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.74 (s, 3H, -CO2CH3), 3.56-
3.63 (m, 1H, C9-H), 3.02-3.12 (m, 2H, C6-H and C10
-H), 2.85 (dd, J=17.0, 1.72 Hz, 1H, C10-H), 2.15
(d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.70 (d, J=6.70 Hz, 3H,
C11=C-CH3),1.54 (s, 3H, C7-CH3) MS (m/z): 299 (M+), 240 (M-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H21NO3) 計算値 299.1520；測定
値 299.1528 元素分析 (C18H21NO3, %): 計算値 C, 72.22; H, 7.0
7; N, 4.68；測定値 C,72.43; H, 7.35; N, 4.59 以上のIR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。
【００５０】参考例３
【００５１】
【化１３】
【００５２】（＋）−メチル １１−エチリデン−９，
１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝７：１、２５０ｍｇ、
８３５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液にメタノ
ール（２．０ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１．０ｍｌ）を加え３６時間還流させた。反応混液
に１Ｎ−塩酸を加えｐＨを５〜６にした後、減圧下有機
溶媒を留去した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で
抽出し、有機層は合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の留
分より純粋なＺ−体の（＋）−メチル （１１Ｚ）−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−
７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２９．１ｍｇ、９
７．２μｍｏｌ、１２％）を無色透明のオイルとして、
酢酸エチルの留分より純粋なＥ−体である（＋）−（１
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１５３ｍ
ｇ、５３６μｍｏｌ、６４％）を白色のアモルファス固
体として得た。
１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝７：１、２５０ｍｇ、
８３５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液にメタノ
ール（２．０ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１．０ｍｌ）を加え３６時間還流させた。反応混液
に１Ｎ−塩酸を加えｐＨを５〜６にした後、減圧下有機
溶媒を留去した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で
抽出し、有機層は合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の留
分より純粋なＺ−体の（＋）−メチル （１１Ｚ）−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−
７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２９．１ｍｇ、９
７．２μｍｏｌ、１２％）を無色透明のオイルとして、
酢酸エチルの留分より純粋なＥ−体である（＋）−（１
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１５３ｍ
ｇ、５３６μｍｏｌ、６４％）を白色のアモルファス固
体として得た。
【００５３】[α]D 25 = +42.8゜ (c=1.01, CHCl3) （文
献値；[α]D 25 = +40.9゜ (c=4.4×10- 3, CHCl3) IR(KBr, cm-1): 3700-2200 (br), 2940, 1710, 1600, 1
580, 1480, 1430, 1325,1270, 1255, 1035, 820, 7601 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1H,
Ar-H), 6.57 (d, J=8.54 Hz, 1H, Ar-H), 5.39-5.45
(m, 1H, C8-H), 5.31 (q, J=6.70 Hz, 1H, C11=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.60-3.66 (m, 1H, C9-H), 3.0
8 (dd, J=17.1, 5.13 Hz, 1H, C10-H), 3.03 (br d, J=
17.0 Hz, 1H, C6-H), 2.87 (dd, J=17.1, 1.53 Hz, 1H,
C10-H), 2.18 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.74 (d, J
=6.70 Hz, 3H, C11=C-CH3), 1.54 (s, 3H, C7-CH3) MS (m/z): 285 (M+), 240 (M-CO2H+) HRMS (m/z): M+ (C17H19NO3) 計算値 285.1363；測定
値 285.1345 以上の旋光度、IR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。
献値；[α]D 25 = +40.9゜ (c=4.4×10- 3, CHCl3) IR(KBr, cm-1): 3700-2200 (br), 2940, 1710, 1600, 1
580, 1480, 1430, 1325,1270, 1255, 1035, 820, 7601 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1H,
Ar-H), 6.57 (d, J=8.54 Hz, 1H, Ar-H), 5.39-5.45
(m, 1H, C8-H), 5.31 (q, J=6.70 Hz, 1H, C11=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.60-3.66 (m, 1H, C9-H), 3.0
8 (dd, J=17.1, 5.13 Hz, 1H, C10-H), 3.03 (br d, J=
17.0 Hz, 1H, C6-H), 2.87 (dd, J=17.1, 1.53 Hz, 1H,
C10-H), 2.18 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.74 (d, J
=6.70 Hz, 3H, C11=C-CH3), 1.54 (s, 3H, C7-CH3) MS (m/z): 285 (M+), 240 (M-CO2H+) HRMS (m/z): M+ (C17H19NO3) 計算値 285.1363；測定
値 285.1345 以上の旋光度、IR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。
【００５４】参考例４
【００５５】
【化１４】
【００５６】アルゴン雰囲気下、（＋）−（１１Ｅ）−
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ
−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１４５ｍｇ、５０８μ
ｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてト
リエチルアミン（７１．０μｌ、５０９μｍｏｌ）およ
びジフェニルホスフォリルアジド（１１０μｌ、５１０
μｍｏｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。反応混液
を減圧下濃縮し、メタノール（２．０ｍｌ）を加え、７
５℃にて２７時間攪拌した。反応混液を減圧下で濃縮し
て得られる残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：エーテル＝２０：１）を用いて精
製し、（＋）−メチル （１１Ｅ）−１１−エチリデン
−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルバメート（１０６ｍｇ、３３７μｍｏｌ、６
６％）を無色透明のオイルとして得た。
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ
−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１４５ｍｇ、５０８μ
ｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてト
リエチルアミン（７１．０μｌ、５０９μｍｏｌ）およ
びジフェニルホスフォリルアジド（１１０μｌ、５１０
μｍｏｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。反応混液
を減圧下濃縮し、メタノール（２．０ｍｌ）を加え、７
５℃にて２７時間攪拌した。反応混液を減圧下で濃縮し
て得られる残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：エーテル＝２０：１）を用いて精
製し、（＋）−メチル （１１Ｅ）−１１−エチリデン
−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルバメート（１０６ｍｇ、３３７μｍｏｌ、６
６％）を無色透明のオイルとして得た。
【００５７】[α]D 25 = +20.5゜ (c=1.20, CHCl3) （文
献値；[α]D 25 = +20.6゜ (c=8.2×10- 3, CHCl3) IR(neat, cm-1): 3320, 2940, 1710, 1650, 1630, 159
5, 1525, 1470, 1420, 1320, 1300, 1255, 1030, 825,
7301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.56 (d, J=8.58 Hz, 1H,
Ar-H), 6.55 (d, J=8.58 Hz, 1H, Ar-H), 5.43-5.49
(m, 1H, C8-H), 5.36 (q, J=6.75 Hz, 1H, C11=CH-Me),
4.90-5.02 (m, 1H, >NH), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.60
-3.70 (m, 1H, C9-H), 3.62 (br s, 3H, -CO2CH3), 3.0
7 (br dd, J=16.7, 1H, C10-H), 2.83 (dd,J=16.7, 1.8
7 Hz, 1H, C10-H), 2.58 (br d, J=16.9 Hz, 1H, C6-
H), 2.23 (d,J=16.9 Hz, 1H, C6-H), 1.72 (d, J=6.75
Hz, 3H, C11=C-CH3), 1.51 (s, 3H,C7-CH3) MS (m/z): 314 (M+), 224 (M-CH3O-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H22N2O3) 計算値 314.1628；測
定値 314.1608 以上の旋光度、IR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。
献値；[α]D 25 = +20.6゜ (c=8.2×10- 3, CHCl3) IR(neat, cm-1): 3320, 2940, 1710, 1650, 1630, 159
5, 1525, 1470, 1420, 1320, 1300, 1255, 1030, 825,
7301 H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.56 (d, J=8.58 Hz, 1H,
Ar-H), 6.55 (d, J=8.58 Hz, 1H, Ar-H), 5.43-5.49
(m, 1H, C8-H), 5.36 (q, J=6.75 Hz, 1H, C11=CH-Me),
4.90-5.02 (m, 1H, >NH), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.60
-3.70 (m, 1H, C9-H), 3.62 (br s, 3H, -CO2CH3), 3.0
7 (br dd, J=16.7, 1H, C10-H), 2.83 (dd,J=16.7, 1.8
7 Hz, 1H, C10-H), 2.58 (br d, J=16.9 Hz, 1H, C6-
H), 2.23 (d,J=16.9 Hz, 1H, C6-H), 1.72 (d, J=6.75
Hz, 3H, C11=C-CH3), 1.51 (s, 3H,C7-CH3) MS (m/z): 314 (M+), 224 (M-CH3O-CO2CH3 +) HRMS (m/z): M+ (C18H22N2O3) 計算値 314.1628；測
定値 314.1608 以上の旋光度、IR、1H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。
【００５８】参考例５
【００５９】
【化１５】
【００６０】アルゴン雰囲気下、（＋）−メチル （１
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルバメート（１００ｍ
ｇ、３１８μｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液
に、室温にてヨウ化トリメチルシラン（４５３μｌ、
３．１８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。反応混
液にメタノール（１２ｍｌ）を加え、さらに１２時間還
流した。反応混液より減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。水層に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、塩化
メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残
渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：３）を
用いて精製し（−）−フパチンＡ（６２．６ｍｇ、２５
８μｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルバメート（１００ｍ
ｇ、３１８μｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液
に、室温にてヨウ化トリメチルシラン（４５３μｌ、
３．１８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。反応混
液にメタノール（１２ｍｌ）を加え、さらに１２時間還
流した。反応混液より減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。水層に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、塩化
メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残
渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：３）を
用いて精製し（−）−フパチンＡ（６２．６ｍｇ、２５
８μｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。
【００６１】mp 228.5-230.0 ℃ （文献値；mp 230℃) [α]D 25 = -148.7゜ (c=1.78, CHCl3) （文献値；[α]D
25 = -150.0゜ (c=1.2×10-3, CHCl3) IR(KBr, cm-1)3430, 3380, 2930, 1655, 1615, 1555, 1
460, 1310, 1120, 930,835, 660, 5201H NMR (400MHz,
CDCl3) δ:12.89 (br s, 1H, >NH), 7.90 (d, J=9.44 H
z, 1H, Ar-H), 6.42 (d, J=9.44 Hz,1H, Ar-H), 5.49
(q, J=6.74 Hz, 1H, C11=CH-Me), 5.41 (br d, J=4.96
Hz, 1H, C8-H), 3.58-3.64 (m, 1H, C9-H), 2.89 (dd,
J=16.9, 5.15 Hz, 1H, C10-H), 2.73 (dd, J=16.9, 1.5
0 Hz, 1H,C10-H), 2.15 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 2.
11 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.68 (d, J=6.74 Hz, 3
H, C11=C-CH3), 1.55 (s, 3H, C7-CH3), 1.25-1.57 (b
r, 2H, -NH2) MS (m/z)242 (M+), 227, 213, 187 HRMS (m/z)M+ (C15H18N2O) 計算値 242.1419；測定値
242.1423
25 = -150.0゜ (c=1.2×10-3, CHCl3) IR(KBr, cm-1)3430, 3380, 2930, 1655, 1615, 1555, 1
460, 1310, 1120, 930,835, 660, 5201H NMR (400MHz,
CDCl3) δ:12.89 (br s, 1H, >NH), 7.90 (d, J=9.44 H
z, 1H, Ar-H), 6.42 (d, J=9.44 Hz,1H, Ar-H), 5.49
(q, J=6.74 Hz, 1H, C11=CH-Me), 5.41 (br d, J=4.96
Hz, 1H, C8-H), 3.58-3.64 (m, 1H, C9-H), 2.89 (dd,
J=16.9, 5.15 Hz, 1H, C10-H), 2.73 (dd, J=16.9, 1.5
0 Hz, 1H,C10-H), 2.15 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 2.
11 (d, J=17.0 Hz, 1H, C6-H), 1.68 (d, J=6.74 Hz, 3
H, C11=C-CH3), 1.55 (s, 3H, C7-CH3), 1.25-1.57 (b
r, 2H, -NH2) MS (m/z)242 (M+), 227, 213, 187 HRMS (m/z)M+ (C15H18N2O) 計算値 242.1419；測定値
242.1423
【００６２】以上の融点、旋光度、IR、1H-NMR、マスス
ペクトルは文献 (Liu Jia-Sen et al., Acta Chimica S
inica, 44, 1035 (1986), W. A. Ayer et al., Can. J.
Chem., 67, 1538 (1989), A. P. Kozikowski et al.,
J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (1991))記載の値とよく
一致した。
ペクトルは文献 (Liu Jia-Sen et al., Acta Chimica S
inica, 44, 1035 (1986), W. A. Ayer et al., Can. J.
Chem., 67, 1538 (1989), A. P. Kozikowski et al.,
J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (1991))記載の値とよく
一致した。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。）で表さ
れる６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体
を光学活性塩基の存在下、メタクロレインと反応させ
て、一般式 【化２】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一である。）で表される
光学活性な付加物を得、次いでこの付加物をスルホニル
化して、一般式 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一であり、Ｘはスルホニ
ル基を表す。）で表される光学活性なスルホニル体を
得、さらにスルホン酸を脱離させることを特徴とする、
一般式 【化４】 （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同一である。）で表される
光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘
導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10747595A JPH08301850A (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10747595A JPH08301850A (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301850A true JPH08301850A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=14460154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10747595A Pending JPH08301850A (ja) | 1995-05-01 | 1995-05-01 | 光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08301850A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066524A3 (en) * | 2000-03-08 | 2002-02-28 | Univ Georgetown | Intermediates useful for the synthesis of huperzine a |
| CN105399672A (zh) * | 2014-09-16 | 2016-03-16 | 上海虹晶生物科技有限公司 | 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法 |
| CN113874371A (zh) * | 2019-03-01 | 2021-12-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 一种三并环化合物的制备方法及其中间体 |
-
1995
- 1995-05-01 JP JP10747595A patent/JPH08301850A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066524A3 (en) * | 2000-03-08 | 2002-02-28 | Univ Georgetown | Intermediates useful for the synthesis of huperzine a |
| CN105399672A (zh) * | 2014-09-16 | 2016-03-16 | 上海虹晶生物科技有限公司 | 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的合成方法 |
| CN113874371A (zh) * | 2019-03-01 | 2021-12-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 一种三并环化合物的制备方法及其中间体 |
| JP2022522489A (ja) * | 2019-03-01 | 2022-04-19 | 山東亨利醫藥科技有限責任公司 | 縮合三環式化合物を調製するための方法、及びその中間体 |
| CN113874371B (zh) * | 2019-03-01 | 2024-04-16 | 诺和诺德股份有限公司 | 一种三并环化合物的制备方法及其中间体 |
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